EA032443B1

EA032443B1 - Тетрагидропиридопиразины в качестве модуляторов gpr6

Info

Publication number: EA032443B1
Application number: EA201691272A
Authority: EA
Inventors: Джейсон Браун; Стефен Хичкок; Мария Хопкинс; Шота Кикучи; Холгер Моненскейн; Холли Рейчард; Кристин Шляйхер; Хукай Сунь; Тодд Маклин
Original assignee: Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date: 2013-12-20
Filing date: 2014-12-19
Publication date: 2019-05-31
Also published as: DOP2016000144A; EP3083620A1; UA120427C2; WO2015095728A1; UY35908A; KR102441531B1; IL246177A0; ZA201604703B; AR129635A2; TW201605854A; EA201691272A1; GEP201706783B; BR112016014020B1; TR201900038T4; US20180346464A1; HUE042443T2; PL3083620T4; PH12016501192B1; JO3466B1; EP3453709A1

Abstract

Изобретение представляет соединения формулы Iкоторые полезны в качестве модуляторов GPR6, их фармацевтические композиции, способы лечения состояний, связанных с GPR6, способы получения соединений и их промежуточные соединения.

Description

Настоящее изобретение касается медицинской химии, фармакологии и медицины.

Уровень техники

Настоящее изобретение предлагает соединения, которые являются модуляторами О-белоксвязывающего рецептора 6 (далее ОРК6). ОРК6 является ОРСК, который передает сигналы с помощью пути О8. ОРК6 рецепторы экспрессируются с высокими уровнями в центральной нервной системе (ЦНС), в частности в медиальных шиповатых нейронах (Μ0Ν) стриатума, и минимально экспрессируются в периферических тканях. Основные стриарные цели допаминэргической иннервации находятся в медиальных шиповатых нейронах (Μ0Ν) стриопаллидарных (непрямых) и стриатонигральных (прямых) путей выхода. ΜΟΝ прямых путей выхода экспрессируют допаминовые рецепторы Ώ1, тогда как те, что расположены в непрямом пути, экспрессируют рецепторы Ώ2. ОРК6 преобладает в 1)2 рецепторе, экспрессирующем ΜΟΝ в стриатуме, где активность ОРК6 функционально противоположна сигнализации Ώ2 рецептора. Антагонизм или обратный агонизм О§ связанных ОРК6 уменьшает цАМФ в ΜΟΝ и обеспечивает функциональную альтернативу допаминопосредованной активации рецепторов 1)2. Поэтому соединения настоящего изобретение полезны для лечения различных неврологических и психических расстройств, включая болезнь Паркинсона.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение предлагает соединение формулы I

где К₁ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного С_3-8 циклоалкила, необязательно замещенного С_3-6 гетероциклила, необязательно замещенного С₆.₁о арила и необязательно замещенного С_1-10 гетероарила;

Х₁ представляет собой N и Х₂ представляет собой СН; или

Х₁ представляет собой СН и Х₂ представляет собой Ν; или

Х₁ представляет собой N и Х₂ представляет собой Ν;

когда Х₁ представляет собой Ν, Ζ выбирают из группы, состоящей из С_1-6 алкилена, С_1-6 галогеналкилена, -С(О)- и -8(О)₂-;

когда Х₁ представляет собой СН, Ζ выбирают из группы, состоящей из С_1-6 алкилена, С_1-6 галогеналкилена, -О-, -С(О)-, -ΝΗ-, -8-, -8(О)- и -8(О)₂-;

ц представляет собой 0, 1 или 2;

представляет собой 0, 1 или 2;

К₂ представляет собой -ОК₅ или -\К,К₇;

К₃, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из С_1-6 алкила, С_3-8 циклоалкила и трифторметила;

р представляет собой 0, 1 или 2;

Кд, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из С_1-6 алкила, гидрокси и гало;

г представляет собой 0 или 1;

К₅ выбирают из группы, состоящей из С_1-6 алкила и С_3-8 циклоалкила;

Κ^ выбирают из группы, состоящей из водорода и С_1-6 алкила;

К₇ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного С_1-6 алкила, С_3-8 циклоалкила, необязательно замещенного С_6-10 арила, необязательно замещенного С_1-10 гетероарила и необязательно замещенного С3-6 гетероциклила;

Х₃ выбирают из группы, состоящей из СН и СК_д, и Х_д представляет собой ΝΚ₈ или

Х₃ представляет собой ΝΚ₈ и Хд выбирают из группы, состоящей из СН и СКд;

К₈ выбирают из группы, состоящей из С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, -8(О)₂-К₉, -С(О)-Кю, -С(О)-ХК_П)(К1₂) и -С(О)-ОК1₃;

К₉ выбирают из группы, состоящей из С_1-6 алкила, С_3-8 циклоалкила и необязательно замещенного фенила;

К₁₀ выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С_1-6 алкила, С_3-8 циклоалкила, необязательно замещенного С_6-10 арила, необязательно замещенного С_1-10 гетероарила и необязательно замещенного С3-6 гетероциклила;

К₁₁ выбирают из группы, состоящей из водорода и С_1-6 алкила;

К₁₂ выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила и С_3-8 циклоалкила или

К₁₁ и К₁₂, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Д-7-членное, насыщенное кольцо, необязательно имеющее 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы Ν, О, и 8, и необязательно замещенное по любому кольцевому атому углерода 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, амино, необязательно

- 1 032443 замещенного С_3-6 гетероциклила, С_1-9 амида, необязательно замещенного С_1-6 алкила и С_1-4 алкокси, и замещенного по любому дополнительному кольцевому азоту заместителем, выбираемым из группы, состоящей из водорода, С_3-8 циклоалкила и необязательно замещенного С_1-6 алкила;

К₁₃ выбирают из группы, состоящей из С_1-6 алкила и С_3-8 циклоалкила; или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Соединения настоящего изобретения модулируют 6РК.6 и полезны для лечения разнообразных неврологических и психиатрических расстройств, например двигательных расстройств, включая болезнь Паркинсона, леводопавызванной дискинезии и болезни Хантингтона, наркомании, расстройств пищевого поведения, когнитивных расстройств, шизофрении, биполярного расстройства и депрессии. Таким образом, настоящее изобретение также предлагает способы лечения состояний, связанных с СРИ6. описанных в настоящем документе, включающие, введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединений изобретения. Настоящее изобретение предлагает применение соединений настоящего изобретения в качестве лекарственного средства, в том числе и для лечения состояний, связанных с 6РК.6, описанных в настоящем документе, и в том числе для изготовления лекарственного средства для лечения состояний, связанных с 6РК.6, описанных в настоящем документе.

Настоящее изобретение также предлагает способы получения модуляторов СРИ6 и их промежуточные соединения.

Подробное описание сущности изобретения

Термин С_1-4 алкил касается прямой или разветвленной алкильной цепи, содержащей от одного до четырех атомов углерода.

Термин необязательно замещенный С_1-4 алкил касается С_1-4 алкила, необязательно замещенного 16 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного С_1-4 алкокси, С_1-4 тиоалкокси, С_1-9 амидом, С_1-7 амидом, амино, С_1-8 алкиламино, С_1-5 оксикарбонилом, С_1-5 карбонилокси, С_1-8 сульфонилом, циано, необязательно замещенным С_3-8 циклоалкилом, С_3-8 циклоалкокси, гало, гидрокси, нитро, оксо, необязательно замещенным С_3-6 гетероциклилом, необязательно замещенным С_1-10 гетероарилом и необязательно замещенным С_6-10 арилом.

Более особенно, необязательно замещенный С_1-4 алкил касается С_1-4 алкила, необязательно замещенного 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-4 алкокси, С_1-9 амида, амино, С1-8 алкиламино, С1-5 оксикарбонила, циано, С3-8 циклоалкила, гало, гидрокси, С3-6 гетероциклила, необязательно замещенного по любому кольцевому азоту С_1-4 алкилом, С_1-10 гетероарилом и необязательно замещенным фенилом.

Даже более особенно, необязательно замещенный С_1-4 алкил касается С_1-4 алкила, необязательно замещенного 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-4 алкокси, циано, С3-8 циклоалкила, гало, гидрокси, С3-6 гетероциклила, необязательно замещенного по любому кольцевому азоту С1-4 алкилом и необязательно замещенным фенилом.

Термин С_1-6 алкил касается прямой или разветвленной алкильной цепи, содержащей от одного до шести атомов углерода.

Термин необязательно замещенный С_1-6 алкил касается С_1-6 алкила, необязательно замещенного 17 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из амино, С_1-8 алкиламино, необязательно замещенного С_1-4 алкокси, С_1-4 тиоалкокси, С_1-9 амида, С_1-7 амидо, С_1-5 оксикарбонила, С_1-5 карбонилокси, С1-8 сульфонила, циано, необязательно замещенного С3-8 циклоалкила, гало, гидрокси, оксо, необязательно замещенного С1-10 гетероарила, необязательно замещенного С3-6 гетероциклила и необязательно замещенного С6-10 арила.

Более особенно, необязательно замещенный С1-6 алкил касается С1-6 алкила, необязательно замещенного 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-9 амида, амино, С_1-8 алкиламино, С_1-5 оксикарбонила, циано, С_3-8 циклоалкила, гало, гидрокси, С_3-6 гетероциклила, необязательно замещенного по любому кольцевому азоту С1-4 алкилом, С1-10 гетероарилом и необязательно замещенным фенилом.

Даже более особенно, необязательно замещенный С_1-6 алкил касается С_1-6 алкила, необязательно замещенного 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-4 алкокси, циано, С3-8 циклоалкила, гало, гидрокси, С3-6 гетероциклила, необязательно замещенного по любому кольцевому азоту С_1-4 алкилом, и необязательно замещенным фенилом.

Термин С1-6 галогеналкил касается прямой или разветвленной алкильной цепи, содержащей от одного до шести атомов углерода, замещенной 1-3 атомами галогена. Более особенно, термин С_1-6 галогеналкил касается фторметила и дифторметила.

Термин С_1-8 сульфонил касается сульфонила, присоединенного к С_1-6 алкильной группе, С_3-8 циклоалкилу или необязательно замещенному фенилу. Термин С1-6 алкилен касается прямой или разветвленной, дивалентной, алкиленовой цепи, содержащей от одного до шести атомов углерода. Термин С1-6 галогеналкилен касается прямой или разветвленной, дивалентной, алкиленовой цепи, содержащей от одного до шести атомов углерода, замещенной 1-3 атомами галогена. Более особенно, термин С_1-6 гало

- 2 032443 геналкилен касается фторметилена и дифторметилена.

Термин С_1-4 алкокси касается С_1-4 алкила, присоединенного через атом кислорода.

Термин необязательно замещенный С_1-4 алкокси касается С_1-4 алкокси, необязательно замещенного 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-4 алкокси, С_1-9 амида, С_1-5 оксикарбонила, циано, необязательно замещенного С_3-8 циклоалкила, галогена, гидрокси, необязательно замещенного С_1-10 гетероарила и необязательно замещенного С_6-10 арила. Понятно, что когда необязательный заместитель представляет собой С_1-4 алкокси или гидрокси, тогда заместитель, как правило, не находится в альфа-положении к точке присоединения алкокси, термин необязательно замещенный С_1-4алкокси включает стабильные заместители и особенно включает трифторметокси, дифторметокси и фторметокси. Более особенно, необязательно замещенный С_1-4 алкокси касается С_1-4 алкокси, необязательно замещенного 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, циано, С_3-8 циклоалкила, галогена, гидрокси и необязательно замещенного фенила. Даже более особенно, необязательно замещенный С_1-4 алкокси касается трифторметокси, дифторметокси и фторметокси.

Термин С_1-9 амид касается -Ο(Θ)ΝΡ_ΗΡ|, группы, в которой К_а выбирают из группы, состоящей из водорода и С_1-4 алкила, и К_ь выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-3 алкила и необязательно замещенного фенила.

Термин С_1-7 амидо касается -ΝΗί.'(ϋ)Ρ₀ группы, в которой Кс выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила и необязательно замещенного фенила.

Термин С_1-5 карбамоил касается О- или Ν-присоединенного карбамата, замещенного терминальным С_1-4 алкилом.

Термин С_1-5 уреидо касается мочевины, необязательно замещенной С_1-4 алкилом.

Термин С_1-8 алкиламино касается -ΝΚ,Κ,. группы, в которой К_б представляет собой С_1-4 алкил и К_евыбирают из группы, состоящей из водорода и С_1-4 алкила.

Термин С_6-10 арил касается моноциклического и полициклического ненасыщенного конъюгированного углеводорода, имеющего от пяти до десяти атомов углерода и включающего фенил и нафтил.

Более особенно, С_6-10 арил касается фенила.

Термин необязательно замещенный С_6-10 арил касается С_6-10 арила, необязательно замещенного 15 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из необязательно замещенного С_1-4алкила, необязательно замещенного С_1-4 алкокси, С_1-4 тиоалкокси, амино, С_1-8 алкиламино, С_1-9 амида, С_1-7амидо, С_1-5 оксикарбонила, С_1-5 карбонилокси, С_1-8 сульфонила, С_1-5 карбамоила, С_1-6 сульфониламидо, аминосульфонила, С_1-10 аминосульфонила, С_1-5 уреидо, циано, гало и гидроксила.

Более особенно, необязательно замещенный С_6-10 арил касается С_6-10 арила, необязательно замещенного 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, циано, гало, гидрокси, амино, трифторметила и трифторметокси.

Даже более особенно, необязательно замещенный С_6-10 арил касается фенила, необязательно замещенного 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, циано, гало, трифторметила и трифторметокси.

Термин С_1-5 оксикарбонил касается оксикарбонильной группы (-СО₂Н) и ее сложного С₁ ^алкилового эфира.

Термин С_1-5 карбонилокси касается карбонилокси группы (-О₂СК_£), в которой К_£ выбирают из группы, состоящей из водорода и С_1-4 алкила, например ацетокси.

Термин С_3-8 циклоалкил касается моноциклического или бициклического, насыщенного или частично (но не полностью) ненасыщенного алкильного кольца, содержащего от трех до восьми атомов углерода, и включающего циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное. Понятно, что термин включает бензоконденсированный циклопентил и циклогексил. Термин необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил касается С_3-8 циклоалкила, необязательно замещенного 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного С_1-4 алкокси, С_1-9 амида, С_1-7 амидо, амино, С_1-8 алкиламино, С_1-5 оксикарбонила, циано, С_3-8 циклоалкила, С_3-8 циклоалкокси, гало, гидрокси, нитро, оксо, необязательно замещенного С_1-10 гетероарила и необязательно замещенного фенила.

Более особенно, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил касается С_3-8 циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-4 алкокси, гало, гидрокси и С_1-4 алкила, необязательно замещенного С_1-4 алкокси, гало и гидрокси.

Термин С_3-8 циклоалкокси касается С_3-8 циклоалкила, присоединенного через кислород.

Термины галоген и гало касаются атома хлора, фтора, брома или йода. Термин С_3-6 гетероциклил касается 4-8-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или частично (но не полностью) ненасыщенного кольца, имеющего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и кольцо необязательно включает карбонил с образованием лактама или лактона. Понятно, что когда включена сера, тогда сера может быть и -8-, -8О- и -8О₂-. Также очевидно, что термин включает спироконденсированные бициклические системы. Например, но не ограничиваясь ими, термин включает азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксетанил, диоксоланил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофурил,

- 3 032443 гексагидропиримидинил, тетрагидропиримидинил, дигидроимидазолил и тому подобное. Понятно, что Сз_б гетероциклил может быть присоединен как заместитель через кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота.

Более особенно, С_3-6 гетероциклил выбирают из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, оксетанила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила и тетрагидрофурила.

Термин необязательно замещенный С_3-6 гетероциклил касается С_3-6 гетероциклила, необязательно замещенного по кольцевым атомам углерода 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного С_1-4 алкила, необязательно замещенного С_1-4 алкокси, С_1-9 амида, С_1-7 амидо, амино, С_1-8 алкиламино, С_1-5 оксикарбонила, циано, необязательно замещенного С_3-8 циклоалкила, С_3-8 циклоалкокси, гало, гидрокси, нитро, оксо и необязательно замещенного фенила; и необязательно замещенного по любому кольцевому атому азота заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенного С_1-4 алкила, С_3-8 циклоалкила, необязательно замещенного С_3-6 гетероциклила, необязательно замещенного С_1-10 гетероарила и необязательно замещенного фенила.

Более особенно необязательно замещенный С_3-6 гетероциклил касается С_3-6 гетероциклила, необязательно замещенного по кольцевым атомам углерода 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, гало и гидрокси и необязательно замещенного по любому кольцевому атому азота С_1-4 алкилом.

Термин С_1-10 гетероарил касается 5-13-членного, моноциклического или полициклического полностью ненасыщенного кольца или кольцевой системы, содержащей от одного до десяти атомов углерода и один или более, обычно от одного до четырех, гетероатомов выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Например, но не ограничиваясь ими, термин включает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, азепинил, диазепинил, бензазепинил, бензодиазепинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолили, бензоксадиазолил, бензоксазолил, бензопиразинил, бензопиразолил, имидазопиридил, пиразолопиридил, пирролопиридил, хиназолил, тиенопиридил, имидазопиридил, хинолил, изохинолил, бензотиазолил и тому подобное. Понятно, что С_1-10 гетероарил может быть присоединен как заместитель через кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота, когда такой способ присоединения возможен, например, для пирролила, индолила, имидазолила, пиразолила, азепенила, триазолила, пиразинила и т.д.

Более особенно, С_1-10 гетероарил выбирают из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, триазолила, пиридила и пиримидила.

Термин необязательно замещенный С_1-10 гетероарил касается С_1-10 гетероарила, необязательно замещенного 1-5 заместителями по атому углерода, независимого выбранными из группы, состоящей из амино, С_1-8 алкиламино, С_1-9 амида, С_1-7 амидо, С_1-5 карбамоила, С_1-6 сульфониламидо, аминосульфонила, С_1-10 аминосульфонила,С_1-5 уреидо, необязательно замещенного С_1-4 алкила, необязательно замещенного С_1-4 алкокси, циано, гало, гидроксила, оксо, нитро, С_1-5 карбонилокси, С_1-5 оксикарбонила и С_1-8 сульфонила и необязательно замещенного заместителем по каждому атому азота независимого выбранного из группы, состоящей из необязательно замещенного С_1-4 алкила, С_1-8 сульфонила, необязательно замещенного С3-6 гетероциклила и необязательно замещенного фенила.

Более особенно, необязательно замещенный С_1-10 гетероарил касается С_1-10 гетероарила, необязательно замещенного 1-3 заместителями по атому углерода, независимого выбранными из группы, состоящей из амино, С_1-8 алкиламино, С_1-9 амида, С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, циано, гало, гидроксила, оксо, трифторметила и трифторметокси и необязательно замещенного по атому азота С_1-4 алкилом. Даже более особенно, необязательно замещенный С_1-10 гетероарил касается С_1-10 гетероарила, выбранного из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, диазолила, пиридила, пиримидила и триазолила, каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, циано, гало, трифторметила и трифторметокси и необязательно замещен по кольцевому атому азота метилом.

Термин оксо касается атома кислорода, дважды связанного по атому углерода, к которому он присоединен, с образованием карбонила кетона или альдегида. Например, пиридоновый радикал рассматривается как оксозамещенный С_1-10 гетероарил.

Термин необязательно замещенный фенил касается фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, С_1-9амида, амино, С_1-8 алкиламино, С_1-5 оксикарбонила, циано, гало, гидроксила, нитро, С_1-8 сульфонила и трифторметила.

Более особенно, необязательно замещенный фенил касается фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, С_1-9 амино, С_1-8 алкиламино, С_1-5 оксикарбонила, циано, гало, гидроксила, нитро и трифторметила.

Термин С_1-6 сульфониламидо касается -ΝΗ8(Θ)₂-Β₆ группы, где В₆ выбирают из группы, состоя

- 4 032443 щей из С1_₆ алкила и необязательно замещенного фенила.

Термин аминосульфонил касается -8(Ο)₂ΝΗ₂.

Термин С_1-10 аминосульфонил касается -8(Ο)₂ΝΚηΚ группы, где К_ь выбирают из группы, состоящей из водорода и С_1-4 алкила, и К_; выбирают из группы, состоящей из С_1-4 алкила и необязательно замещенного фенила.

Термин С_1-4 тиоалкокси касается С_1-4 алкила, присоединенного через атом серы.

Термин фармацевтически приемлема соль касается соли фармацевтически приемлемых органических кислот и оснований или неорганических кислот и оснований. Такие соли хорошо известны в этой области техники и включают соли описанные в 1оигпа1 о£ Рйагшасеийса1 8с1епсе, 66, 2-19 (1977). Примером является гидрохлоридная соль.

Термин замещенный, в том числе и когда используется в необязательно замещенный, касается одного или более водородных радикалов, замененных неводородными радикалами (заместителем(ями)). Понятно, что заместители могут быть одинаковыми или разными в каждом замещенном положении. Комбинациями групп и заместителей, предусмотренных в настоящем изобретении, являются те, которые являются стабильными или химически возможными.

Термин стабильное касается соединений, которые, по существу, не изменяются, когда подвергают воздействию условий, обеспечивающих их получение. В неограничивающем примере стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое представляет собой соединение, по существу, не изменяемое, когда хранится при температуре 40°С или меньше, в отсутствии влаги или других химически активных условий, в течение приблизительно недели.

Следует понимать, что когда термины, определенные в данном документе, указывают количество атомов углерода, упомянутое количество касается упомянутых групп и не включает каких-либо углеродных атомов, которые могут присутствовать в любом дополнительном заместителе(ях).

Средний специалист в данной области должен понимать, что некоторые соединения настоящего изобретения существуют как изомеры. Все стереоизомеры соединений изобретения, включая геометрические изомеры, энантиомеры и диастереомеры, в любом соотношении, рассматриваются как попадающие в рамки настоящего изобретения.

Средний специалист в данной области должен понимать, что некоторые соединения настоящего изобретения существуют как таутомеры. Все таутомерные формы соединений изобретения рассматриваются как попадающие в рамки настоящего изобретения.

Соединения изобретения также включают все фармацевтически приемлемые изотопные вариации, в которых по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим такой же атомный номер, но атомную массу отличную от преобладающей атомной массы. Изотопами, пригодными для включения в соединения формулы I, являются радиоактивные изотопы.

Термины соединения изобретения и соединение изобретения и соединения настоящего изобретения и тому подобное включают вариант реализации формулы I и другие более особенные варианты реализации, охватываемые формулой I, описанной в данном документе, и приведенных в качестве примеров соединений, описанных в данном документе, и фармацевтически приемлемую соль каждого из этих вариантов реализации.

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы II

II где К₁ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного С_3-8 циклоалкила, необязательно замещенного С_3-6 гетероциклила, необязательно замещенного С_6-10 арила и необязательно замещенного С_1-10 гетероарила;

Х₁ представляет собой Ν и Х₂ представляет собой Ν;

когда Х₁ представляет собой Ν, Ζ выбирают из группы, состоящей из С_1-6 алкилена, С_1-6 галогеналкилена, -С(О)- и -8(Ο)₂-;

когда Х₁ представляет собой СН, Ζ выбирают из группы, состоящей из С_1-6 алкилена, С_1-6 галогеналкилена, -О-, -С(О)-, -ΝΗ-, -8-, -8(0)- и -8(Ο)₂-;

с| представляет собой 0, 1 или 2;

представляет собой 0, 1 или 2;

К₂ представляет собой -ΟΚ₅ или -ΝΚ₆Κ₇;

- 5 032443 р представляет собой 0, 1 или 2;

К4, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из С_4-6 алкила, гидрокси и галогена;

г представляет собой 0 или 1;

Кб выбирают из группы, состоящей из водорода и С_1-6 алкила;

К- выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного С_1-6 алкила, С_3-8 циклоалкила, необязательно замещенного С_6-10 арила, необязательно замещенного С_1-10 гетероарила и необязательно замещенного С3-6 гетероциклила;

Х₅ выбирают из группы, состоящей из СН и СК₄, и Х₆ выбирают из группы, состоящей из ΝΗ и ΝСН₂-(необязательно замещенного фенила); или

Х₅ выбирают из группы, состоящей из ΝΗ и №СН₂-(необязательно замещенного фенила) и

Х₆ выбирают из группы, состоящей из СН и СК₄;

или его фармацевтически приемлемую соль.

(la) . Один из вариантов реализации касается соединения формулы I, где Х₁ представляет собой СН и Х₂ представляет собой Ν.

(lb) . Один из вариантов реализации касается соединения формулы I, где Х₁ представляет собой N и Х₂ представляет собой Ν.

(lc) . Один из вариантов реализации касается соединения формулы I и варианта реализации (1а) и (1Ь), где Х₃ выбирают из группы, состоящей из СН и СК₄, и Х₄ представляет собой ΝΒ₈.

(И). Один из вариантов реализации касается соединения формулы I и варианта реализации (1а) и (1Ь), где Х₃ представляет собой ΝΚ₈ и Х₄ выбирают из группы, состоящей из СН и СК₄.

(Л). Один из вариантов реализации касается соединения формулы I и вариантов реализации (I;·!)(И), где В₁ представляет собой необязательно замещенный С_6-10 арил.

(И). Один из вариантов реализации касается соединения формулы I и вариантов реализации (I;)(И), где Ζ представляет собой С_1-6 алкилен.

Од). Один из вариантов реализации касается соединений формулы I и вариантов реализации (I;)(И), где Ζ представляет собой С_1-6 галогеналкилен.

(Ш). Один из вариантов реализации касается соединений формулы I и вариантов реализации Да), Дс) и (И), где Ζ представляет собой -О-.

(Е). Один из вариантов реализации касается соединения формулы I и вариантов реализации Да)-Дб), где Ζ представляет собой -С(О)-.

(Г)). Один из вариантов реализации касается соединения формулы I и вариантов реализации Да)-Д1), где К₂ представляет собой -ΝΚ₆Β_-. В другом варианте реализации в рамках варианта реализации (Ц) Кб представляет собой водород и К₇ представляет собой С_1-6 алкил. В еще одном другом варианте реализации в рамках варианта реализации (Ц) Кб представляет собой водород и К- представляет собой С_3-8 циклоалкил. В еще одном другом варианте реализации в рамках варианта реализации (Ц) К₆ представляет собой водород и К- представляет собой С3-6 гетероциклил.

Дк). Один из вариантов реализации касается соединения формулы I и вариантов реализации (Iа)-(I^), где 8 представляет собой 1.

(II). Один из вариантов реализации касается соединения формулы I и вариантов реализации Да)-Дк), где с.| представляет собой 1.

Дш). Один из вариантов реализации касается соединения формулы I и вариантов реализации Да)(II), где К₈ выбран из группы, состоящей из -С(О)-К1₀, -0(0)-Ν(Κ_ιι)(Κ|₂) и -С(О)-ОК₁₃.

Дп). Один из вариантов реализации касается соединения формулы I и вариантов реализации (Ш)-^!), где К₈ представляет собой -С(О)-К₁₀ и Кю представляет собой С_4-6 алкил.

(Па). Один из вариантов реализации касается соединения формулы II, где Х₄ представляет собой СН и Х2 представляет собой Ν.

(ПЬ). Один из вариантов реализации касается соединения формулы II, где Х₄ представляет собой N и Х₂ представляет собой Ν.

(Пс). Один из вариантов реализации касается соединения формулы II и варианта реализации (Па) и (ПЬ), где Х₃ представляет собой ΝΒ₈ и Х₄ выбирают из группы, состоящей из СН и СК₄.

(Пб). Один из вариантов реализации касается соединения формулы II и вариантов реализации (Па), (ПЬ) и (Пс), где К₁ представляет собой необязательно замещенный С_6-40 арил.

(Пе). Один из вариантов реализации касается соединения формулы II и вариантов реализации (Па)(Пб), где Ζ представляет собой С_4-6 алкилен.

(ΠΣ). Один из вариантов реализации касается соединений формулы II и вариантов реализации (Па)(Пб), где Ζ представляет собой С_4-6 галогеналкилен.

(Пд). Один из вариантов реализации касается соединений формулы II и вариантов реализации (Па)(Пб), где Ζ представляет собой -О-.

(ПЬ). Один из вариантов реализации касается соединения формулы II и вариантов реализации (Па)(Пб), где Ζ представляет собой -С(О)-.

- 6 032443 (Ιίί). Один из вариантов реализации касается соединения формулы II и вариантов реализации (11а)(1Ш), где К₂ представляет собой -ΝΚ₆Κ₇. В другом варианте реализации в рамках варианта реализации (Щ) Кб представляет собой водород и К₇ представляет собой С_3-6 алкил. В еще одном другом варианте реализации в рамках варианта реализации (Щ) К₆ представляет собой водород и К₇ представляет собой С_3-8 циклоалкил. В еще одном другом варианте реализации в рамках варианта реализации (Щ) К₆ представляет собой водород и К₇ представляет собой С_3-6 гетероциклил.

(Щ). Один из вариантов реализации касается соединения формулы II и вариантов реализации (11а)(ΙΙΐ), где 8 представляет собой 1.

(Пк). Один из вариантов реализации касается соединения формулы II и вариантов реализации (Па)(Щ), где ς представляет собой 1.

(III). Один из вариантов реализации касается соединения формулы II и вариантов реализации (Па)(Пк), где Х₅ выбирают из группы, состоящей из СН и СК4, и Х₆ представляет собой ΝΗ.

(Пт). Один из вариантов реализации касается соединения формулы II и вариантов реализации (Па)(Пк), где Х₅ выбирают из группы, состоящей из ΝΗ, и Х₆ выбирают из группы, состоящей из СН и СК₄.

(Пп). Один из вариантов реализации касается соединения формулы II и вариантов реализации (Па)(Пк), где Х₅ выбирают из группы, состоящей из СН и СК₄, и Х₆ представляет собой Ν-ίΊ 1₂- (необязательно замещенный фенил).

(По). Один из вариантов реализации касается соединения формулы II и вариантов реализации (Па)(III), где Х₅ выбирают из группы, состоящей из СН и СК₄, и Х₆ представляет собой №СН₂- (необязательно замещенный фенил).

(ау). Другой вариант реализации касается фармацевтически приемлемой соли каждого из упомянутых выше вариантов реализации.

(а/). Другой вариант реализации касается фармацевтически приемлемой соли каждого из приведенных в качестве примеров соединений.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью различных методик, некоторые из которых описаны ниже. Все заместители, если не указано иное, являются такими, как определено ранее. Продукты каждой стадии можно выделить обычными способами, включающими экстракцию, выпаривание, осаждение, хроматографию, фильтрацию, растирание, кристаллизацию и тому подобное.

Методики могут требовать защиты определенных групп, например для гидрокси-, амино- или карбоксигрупп, чтобы свести к минимуму нежелательные реакции. Выбор, использование и удаление защитных групп хорошо известны и оценены как стандартная практика, например, в Т.^. Огеепе и Ρ.Θ.Μ. Ши18 в Рго1ееИуе Огоирз ίη Огдаше Сйет181гу (1ойп Ш|1еу апб 8опз, 1991). На схемах ниже исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо могут быть легко получены способами, хорошо известными в данной области техники.

На схеме А показано образование соединений, в которых Х₂ представляет собой Ν.

На схеме А, стадия 1, приемлемое соединение формулы 1 приводят в контакт с приемлемым соединением формулы 2 с получением соединения формулы 3. Приемлемым соединением формулы 1 является соединение, в котором На1 представляет собой галоген и К₄ и г являются такими как желательно в конечном соединении формулы I. Приемлемым соединением формулы 2 является соединение, в котором К_ь Ζ, К₃, р, 8 и с] являются такими как желательно в конечном соединении формулы I или дают начало К_ь Ζ, и К₃ как желательно в конечном соединении формулы I. Соединения формулы 2 являются либо коммерчески доступными, либо они могут быть легко получены с помощью способов хорошо известных в этой области техники. Например, соединения формулы 2, в которых Ζ представляет собой кислород, можно

- 7 032443 получить с помощью реакции Мицунобу между пиперидинолом и ариловым спиртом.

Реакцию проводят в пригодном органическом растворителе, таком как диоксан, н-бутанол, диметилсульфоксид и тому подобное, с или без основания, такого как диизопропилэтиламин и триэтиламин. Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 80°С.

Понятно, что соединение формулы 1 также можно обработать пиперазином с получением впоследствии соединений, в которых Х₁ представляет собой N. Пиперазиновое производное может быть впоследствии модифицировано с помощью восстановительного аминирования, алкилирования, арилирования, амидирования, сульфонилирования и тому подобное с получением соединения формулы 3. Также пиперазин может быть защищен и обработан, как упомянуто выше, после снятия защиты на последней стадии, при желании.

На схеме А, стадия 2, соединение формулы 3 приводят в контакт с приемлемым соединением формулы 4 с получением соединения формулы 6, в котором Х₃· и Х₂ дают начало Х₃ и Х₄, при желании, в конечном продукте формулы I. Приемлемое соединение формулы 4 представляет собой НОК₅ или ΗΝΚ₆Κ₇, в котором К₅ или К₆ и К₇ являются такими как желательно в конечном соединении формулы I.

Когда соединение формулы 4 представляет собой амин, ΗΝΚ₆Κ₇, реакцию проводят в пригодном органическом растворителе, таком как диоксан, этанол, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, Ν,Νдиметилформамид и тому подобное, с или без основания, такого как гидроксид натрия, диизопропилэтиламин или триэтиламин. Реакцию обычно проводят при температуре между 20 и 150°С.

Когда соединение формулы 4 представляет собой спирт, НОИ₅. реакцию проводят в пригодном органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, Ν,Νдиметилформамид и тому подобное, с или без основания, такого как гидрид натрия, гидрид лития, тбутоксид калия и тому подобное. Реакцию обычно проводят при температуре между 0 и 150°С.

Альтернативно, как показано на схеме А, стадия 3, используя методику, описанную выше, приемлемое соединение формулы 1 может быть приведено в контакт с приемлемым соединением формулы 2 с получением соединение формулы 5. Как показано на схеме А, стадия 4, соединение формулы 5 может быть приведено в контакт с соединением формулы 2 с получением соединения формулы 6.

На схеме А, стадия 5, соединение формулы 6 частично восстанавливают до соединения формулы 7, в котором переменные являются такими как определено выше и Х₅. выбирают из группы, состоящей из СН, СК.₄ и ΝΗ, и Х₆' выбирают из группы, состоящей из СН, СЯ₄ и ΝΗ, при условии, что один из Х₅· или Х₆ представляет собой ΝΗ и другой представляет собой СН или СК₄.

Такие частичные восстановления хорошо известны в этой области техники. Реакцию проводят в пригодном органическом растворителе, таком как диоксан, этанол, метанол, изопропанол, тетрагидрофуран и тому подобное. Реакцию обычно проводят, используя водород и катализатор, такой как платиновый или палладиевый катализатор. На схеме А, стадия 6, соединение формулы 7 алкилируют, циклоалкилируют, сульфонилируют, ацилируют или превращают в мочевину или карбамат, используя пригодные реагенты, которые обеспечивают К₈, такой как С₁.₆ алкил, С₁.₆ галогеналкил, С_3-8 циклоалкил, -8(О)₂К₉, -С(О)-К.ю, Α(Ο)-Ν(Κιι)(Κ.ι₂), или -С(О)-ОК1₃, при желании, в конечном соединении формулы I. Такие трансформации легко проводят с помощью восстановительного аминирования, алкилирования, сульфонилирования, реакций образования амида, реакций образования мочевины и конденсаций карбамилирования, которые хорошо известны в этой области.

Должно быть понятно среднему специалисту в данной области техники, что стадии на схеме А могут быть изменены для получения соединения формулы I. В частности, порядок стадий необходимый для получения соединения формулы I зависит от конкретного соединения, которые синтезируется, исходного соединения и относительной лабильности замещающих фрагментов. Возможны другие вариации, и они понятны среднему специалисту. Пример вариаций схемы А показан на схеме В ниже.

- 8 032443

На схеме В показано образование соединений, в которых Х₂ представляет собой N.

На схеме В, стадия 1, приемлемое соединение формулы 5 или 3, как описано выше, частично восстанавливают до соединения формулы 8 или 9 соответственно. Такие частичные восстановления описаны выше на схеме А, стадия 5. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предлагается соединение формулы 8, в котором На1 представляет собой галоген и К₂, Кд и г являются такими как описано для формулы I. В другом варианте реализации настоящего изобретения предлагаются соединения формулы 9, в которых На1 представляет собой галоген и К₁, Ζ, К3, К4, р, г, ς и 8 являются такими как описано для формулы I.

На схеме В, стадия 2, приемлемое соединение формулы 8 или 9 защищают с получением соединений формулы 10 или 11 соответственно, в которых Рд представляет собой аминозащитную группу. Выбор, применение и удаление защитных групп хорошо известно и воспринимается как стандартная практика, например Т.^. Огеепе и Р.О.М. Шв18 в Рго1есйуе Огоир8 ίη Огдашс Сйеш181гу (Гойи ШИеу апб 8оп8, 1991). В одном из вариантов реализации настоящее изобретение предлагает соединения формулы 10, в которых Рд представляет собой -СН₂-(необязательно замещенный фенил) и К₂, К₄ и г являются такими как описано для формулы I. В другом варианте реализации настоящего изобретения предлагаются соединения формулы 11, в которых Рд представляет собой -СН₂-(необязательно замещенный фенил) и К₁, Ζ, К₃, К₄, р, г, ς и 8 являются такими, как описано для формулы I. В другом варианте реализации вариантов реализации формул 10 и 11 являются соединениями, в которых Рд представляет собой бензил.

На схеме В, стадия 3, соединение формулы 10 приводят в контакт с приемлемым соединением формулы 2, как описано выше, с получением соединения формулы 12, в котором Х₅ представляет собой защищенный амин и Х₆ представляет собой СН или СК₄. Реакцию проводят, как описано на схеме А, стадия 1. На схеме В, стадия 4, соединение формулы 11 приводят в контакт с приемлемым соединением формулы 4 с получением соединения формулы 12, в котором Х₅„ представляет собой СН или СК₄ и Х₆представляет собой защищенный амин. Приемлемое соединение формулы 4, как описано выше. Реакцию проводят, как описано на схеме А, стадия 2.

- 9 032443

На схеме В, стадия 5, с соединения формулы 12 снимают защиту с получением соединения формулы 7, как описано выше.

На схеме В, стадия 6, соединение формулы 7 алкилируют, циклоалкилируют, сульфонилируют, ацилируют или превращают в мочевину или карбамат, используя пригодные реагенты, которые обеспечивают К₈, такой как С_1-6 алкил, С_1-6 галогеналкил, С_3-8 циклоалкил, -8(О)₂-В₉, -С(О)-К₁₀, -С(О)Ν(Κ₁₁)(Κ₁₂) или -С(О)-ОК₁₃, при желании, в конечном соединении формулы I, как описано на схеме А, стадия 6, выше.

На схеме С показано получение соединений, в которых Х₂ представляет собой СН.

На схеме С, стадия 1, приемлемое соединение формулы 1, как описано выше, приводят в контакт с приемлемым соединением формулы 13 с получением соединения формулы 9. Приемлемое соединение формулы 13 представляет собой соединение, в котором К₁, Ζ, К₃, р, 8 и ς являются такими как желательно в конечном соединении формулы I или дают начало К₁, Ζ и К₃, при желании, в конечном соединении формулы I и Υ представляет собой бороновую кислоту или бороновый эфир. Также понятно, что группу, изображенную как Κ₁-Ζ-, можно заменить приемлемой защитной группой, такой как метил, бензил, 1ВОС или СЬ/, впоследствии удаляемой защитной группой и ввести Κ₁-Ζ-, при желании, в конечный продукт формулы I.

Такие реакции обычно известны как реакция Сузуки и хорошо известны в данной области техники. В то время как реакция Сузуки изображена на схеме С, понятно, что могут быть использованы другие реакции конденсации для образования связи углерод-углерод с соединением формулы 13, имеющим Υ другой, нежели бороновая кислота или сложные эфиры, для получения соединения формулы I. На схеме С, стадия 2, соединение формулы 14 приводят в контакт с приемлемым соединением формулы 4 с получением соединения формулы 15. Приемлемое соединение формулы 4 и обычные условия реакции изображены на схеме А, стадия 2.

Альтернативно, на схеме С, стадия 3, показана реакция Сузуки с приемлемым соединением формулы 13 и приемлемым соединением формулы 5, как описано выше, с получением соединения формулы 15.

На схеме С, стадия 4, соединение формулы 15 восстанавливают до соединения формулы 11, в котором переменные являются такими, как определено выше, и Х₅· выбирают из группы, состоящей из СН, СК₄ и ΝΗ, и Х₆' выбирают из группы, состоящей из СН, СК₄ и ΝΗ, при условии, что один из Х₅· или Х₆представляет собой ΝΗ, а другой представляет собой СН или СК₄. Условия подобны тем, что описаны выше на схеме А, стадия 7.

На схеме С, стадия 5, соединение формулы 7 алкилируют, циклоалкилируют, сульфонилируют, ацилируют или превращают в мочевину или карбамат, используя пригодные реагенты, которые обеспечивают К₈, такой как С_1-6 алкил, С_1-6 галогеналкил, С_3-8 циклоалкил, -8(О)₂-В₉, -С(О)-В₁₀, -С(О)Ν(Β₁₁)(Β₁₂) или -С(О)-ОВ₁₃, при желании, в конечном соединении формулы I. Такие трансформации легко проводят с помощью восстановительного аминирования, алкилирования, сульфонилирования, реакций образования амида, реакций образования мочевины и конденсаций карбамилирования, которые хорошо известны в этой области.

Будет понятно среднему специалисту в данной области техники, что стадии на схеме С могут быть изменены для получения соединений формулы I. В частности, порядок стадий, необходимый для получения соединений формулы I, зависит от конкретного синтезируемого соединения, исходного соединения и относительной лабильности замещающих фрагментов. Например, соединение формулы 9 или 5 может быть подвергнуто стадии 4 и МН в Х₃. или Х₄. может быть защищен с последующим приведением

- 10 032443 в контакт с соединением формулы 13 или 4 с получением соединения формулы 11, которое, как показано выше, может быть переработано до соединения формулы I. Альтернативно, двойная связь кольца, несущего Я₁-Ζ-, может быть восстановлена отдельно от частичного восстановления кольца, в конечном счете несущего Х₃ и Х₄. Возможны другие вариации и это понятно среднему специалисту. Также понятно, что некоторые соединения формулы I могут быть переработаны в другие соединения формулы I на дополнительных непоказанных стадиях. Соединения формулы I могут быть изменены различными путями. Такие реакции включают гидролиз, окисление, восстановление, алкилирование, амидирования и тому подобное. Также на необязательной стадии, непоказанной на схемах выше, соединения формулы I могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли с помощью способов, хорошо известных и приемлемых в данной области техники.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации, не для ограничения и раскрытия специфических вариантов реализации настоящего изобретения. Спектры ядерного магнитного резонанса на протонах (ЯМР) снимали для множества соединений, приведенных в следующих примерах. Характеристические химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях относительно тетраметилсилана, используя обычные сокращения для обозначения основных пиков, включая с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), м (мультиплет) и уш (уширенный). Другие сокращения имеют их обычное значение, если не указано иное. Масс-спектр, если не указано иное, снимали, используя или электроспрей ионизацию (ЭСИ), или химическую ионизацию при атмосферном давлении.

Примеры ниже осуществляли в приемлемых сосудах и обычно перемешивали. Когда указано, продукты некоторых приготовлений и примеров очищали с помощью ВЭЖХ. Когда указано, продукты приготовлений и примеров очищали с помощью ВЭЖХ.

ВЭЖХ.

Способ А: насос: ΑίιηαΕζιι ЬС-8А; УФ/вид: 8ΡΌ-20Α; программное обеспечение: ЬС8о1икюп. Использовали колонку Рйепотепех Сетш1® С18, 5 мкм, ВД 30x100 мм и элюировали градиентами АСЫ (содержит 0,035% ТФК) и воды (содержит 0,005% ТФК). Использовали градиент 10-100% АСЫ, если не указано иное.

ВЭЖХ, способ В: насос: пакете 2525 или 2545; МС: Ζφ; программное обеспечение: МаввЬупх. Использовали колонку ХЬпЕде™ С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм и элюировали градиентами АСЫ (содержит 0,035% ТФК) и воды (содержит 0,005% ТФК).

После выделения с помощью хроматографии растворитель удаляли и продукт получали выпариванием фракций, содержащих продукт (например, СепеУае™), роторный испаритель, вакуумирование колбы, лиофилизация и т.д.

Сокращения, использованные по тексту, имеют их обычные значения, если не указано иное. Например, использовали следующие сокращения: АСЫ (ацетонитрил); вод (водный); Вос или к-ВОС (третбутоксикарбонил); ί'Τζ (карбобензилокси); ДХМ (дихлорметан); ДМСО (диметилсульфоксид); ТФК (трифторуксусная кислота); НОАс (уксусная кислота), МеОН (метанол), ПЭ (петролейный эфир), ЕА или ЕкОАс (этилацетат) и тому подобное.

Приготовление 1. (5-Хлор-2-фторфенил)(пиперидин-4-ил)метанон.

Раствор 2-бром-4-хлор-1-фторбензола (175 мкл, 1,377 ммоль) в ТГФ (4,59 мл) при -78°С обрабатывали н-ВиЫ (2,6 М, 741 мкл, 1,928 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. К ней добавляли трет-бутил 4-(метокси(метил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (250 мг, 0,918 ммоль) одной порцией. Охлаждающую баню удаляли и полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Очистка с помощью автоматизированной флеш-хроматографии на силикагеле, используя 10% ЕкОАс в гексанах, обеспечивала получение третбутил 4-(5-хлор-2-фторбензоил)пиперидин-1-карбоксилата (287,9 мг, 92%), в виде желтого масла. ЭСИМС т/ζ [М+Ыа]⁺ 364,20.

Раствор трет-бутил 4-(5-хлор-2-фторбензоил)пиперидин-1-карбоксилата (287,9 мг, 0,843 ммоль) в диоксане (2,41 мл) обрабатывали НС1 (2,11 мл, 8,43 ммоль) при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разводили гексанами и фильтровали с помощью отсасывания с получением (5-хлор-2-фторфенил)(пиперидин-4-ил)метанона как его НС1 соли (146 мг, 62,3%) в виде желтого твердого вещества. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 242,20.

Приготовление 2. 4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин.

К раствору 2,4-дифторфенола (10 г, 77 ммоль), РРй₃ (30,2 г, 115 ммоль) и трет-бутил 4гидроксипиперидин-1-карбоксилата (30,9 г, 154 ммоль) в ТГФ (400 мл) по капле добавляли ЭЕАЭ (18,3 мл, 115 ммоль) при 0°С. После завершения добавления полученную смесь оставляли перемешиваться при 40°С в течение 16 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали ЕкОАс (3x400 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Очистка с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элююировали 80:1 ПЭ:ЕкОАс, обеспечивала получение трет-бутил 4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-карбоксилата в виде масла (20 г, 83%). Раствор трет-бутил 4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (20 г, 63,8 ммоль) в 4:1 НС1/ЕкОАс (250 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заго

- 11 032443 ловке соединения, как его НС1 соли, в виде белого твердого вещества (15,4 г, 97%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,84 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 8,95 (уш д, 2Н).

Приготовление 3. 3-Фтор-4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрил.

Раствор 3,4-дифторбензонигрила (28 г, 201 ммоль) и трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1карбоксилата (40,5 г, 201 ммоль) в ТГФ (500 мл) обрабатывали гидридом натрия (4 г, 100 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали водой, экстрагировали ЕЮАс и неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с получением грег-бугил 4-(4-циано-2-фторфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (25 г, 39%).

Раствор грег-бугил 4-(4-циано-2-фторфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (42 г, 131 ммоль) растворяли в 4:1 НС1/ЕЮАс (100 мл) перемешивали в течение 5 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения как его НС1 соли (12 г, 36%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,89 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н); 3,08 (м, 2Н), 3,21 (м, 2Н), 4,86 (м, 1Н), 7,48 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,89 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]+ 220,7.

Приготовление 4. 4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин.

К 0°С раствору грег-бугил 4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-карбоксилата (1,28 г, 3,93 ммоль) в МеΟΗ (15,7 мл) добавляли NаΒΗ₄ (0,372 г, 9,84 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем гасили насыщенным водным Ν^Ο. Органический слой экстрагировали ЕЮАс, промывали НЮ и сушили над Μ§8Ο₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-((2,4-дифторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1карбоксилата в виде белого гигроскопичного твердого вещества.

К -78°С раствору трет-бутил 4-((2,4-дифторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,611 ммоль) в ДХМ (3,055 мл) добавляли ΌΑ8Τ (242 мкл, 1,833 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем гасили ΜеΟΗ. Флеш-хроматография на силикагеле с использованием градиента 0-100% ЕЮАс в гексанах обеспечивала получение трет-бутил 4-((2,4дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла.

К раствору рацемического трет-бутил 4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-карбоксилата (148 мг, 0,449 ммоль) в диоксане (1,50 мл) добавляли НС1 (4 М в диоксане, 337 мкл, 1,348 ммоль). Смесь нагревали при 45°С в течение 16 ч, затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, как его НС1 соли (109 мг, 91%), в виде белого твердого вещества.

Приготовление 5. (К)-4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин трет-бутил 4-((2,4дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-карбоксилат в виде бесцветного масла.

трет-Бутил 4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-карбоксилат подвергали хиральному 8ГС разделению с получением (К)-трет-бутил 4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-карбоксилата.

(К)-трет-Бутил 4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-карбоксилат (2,8 г, 8,50 ммоль) растворяли в ЕЮАс (20 мл) и добавляли НС1 (4 М в ЕЮАс, 21 мл). Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 2 ч. Упаривание растворителя обеспечивало получение указанного в заголовке соединения как его НС1 соли (2,1 г, 93%). ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 229,9.

Приготовление 6. (8)-4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин.

НС1 соль.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично приготовлению 5а, используя (8)-третбутил 4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-карбоксилат. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 229,9.

Приготовление 7. 4-((2-Фторфенил)сульфонил)пиперидин.

Смесь 2-фторбензолтиола (0,764 мл, 7,15 ммоль), трет-бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин1-карбоксилата (1,816 г, 6,5 ммоль) и Ι<₂ί.Ό₃ (1,348 г, 9,75 ммоль) в ΑСN (16,25 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические растворы сушили над №₂8Ο₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-((2-фторфенил)тио)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла (1,98 г, 98%), которое использовали далее без очистки. Раствор трет-бутил 4-((2-фторфенил)тио)пиперидин-1карбоксилата (1,98 г, 6,36 ммоль) в ТГФ (54,5 мл) и ΜеΟΗ (18,2 мл) при 0°С обрабатывали холодным раствором Οχοικ® (9,77 г, 15,9 ммоль) в воде (54,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические растворы промывали водой и затем насыщенным водным №С1, сушили над Ν;·ι₂8Ο.·|. фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента 10-50% ЕЮАс с 0,1% триэтиламина в гептанах с получением трет-бутил 4-((2-фторфенил)сульфонил)пиперидин-1карбоксилата в виде бледно-желтого масла (1,31 г, 60%).

Раствор трет-бутил 4-((2-фторфенил)сульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (1,31 г, 3,82 ммоль) в диоксане (12,7 мл) при комнатной температуре обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (9,55 мл, 38,2 ммоль).

- 12 032443

Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное белое твердо вещество растирали с гексанами, фильтровали, собирали и лиофилизировали в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения, как его НС1 соли, в виде белого твердого вещества (815,1 мг, 76%). ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 243,95.

Приготовление 8. 4-((2-Фтор-4-метоксифенил)сульфонил)пиперидин.

Смесь 2,4-дифторбензолтиола (0,810 мл, 7,15 ммоль), трет-бутил 4((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (1,816 г, 6,5 ммоль) и К₂СО₃ (1,348 г, 9,75 ммоль) в ΑСN (16,25 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали Е1ОАс. Органический слой сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-((2,4-дифторфенил)тио)пиперидин-1-карбоксилата (2,141 г), в виде желтого масла, которое использовали далее без очистки.

Раствор трет-бутил 4-((2,4-дифторфенил)тио)пиперидин-1-карбоксилата (2,141 г, 6,50 ммоль) в ТГФ/МеОН (3:1, 74 мл) при 0°С обрабатывали холодным раствором Охопе® (9,99 г, 16,25 ммоль) в воде (56 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические растворы промывали водой и затем насыщенным водным №С1, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флешхроматографии на силикагеле с использованием градиента 10-40% Е1ОАс с 0,1% триэтиламина в гептанах с получением трет-бутил 4-((2,4-дифторфенил)сульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (1,32 г, 56%) в виде белого твердого вещества. ЭСИ-МС т/ζ |М+№|' 383,80.

К суспензии трет-бутил 4-((2,4-дифторфенил)сульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (50 мг, 0,138 ммоль) в МеОН (461 мкл) добавляли метоксид натрия (25,6 мкл, 0,138 ммоль, 5,4 М в МеОН) по капле. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 45°С в течение 20 мин, затем концентрировали в вакууме. Удаление Вос проводили путем добавления НС1 (138 мкл, 0,553 ммоль, 4 М в диоксане) к неочищенной реакционной смеси в 300 мкл диоксана. Перемешивание при 50°С в течение 24 ч с последующим концентрированием в вакууме обеспечивало получение указанного в заголовке соединения как его НС1 соли (57 мг) в виде белого твердого вещества (10:1 смесь региоизомеров). ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 274,00.

Приготовление 9. 4-((3-Фторфенил)сульфонил)пиперидин.

Смесь трет-бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,58 ммоль), К₂СО₃(0,742 г, 5,37 ммоль) и 3-фторбензолтиола (0,363 мл, 4,30 ммоль) в АСN (7,5 мл) перемешивали при 23°С в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 17 ч, охлаждали до 23°С и разделяли между Е1ОАс и водой. Слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над №₂8О₄, фильтровали, промывали Е1ОАс и сушили в вакууме с получением трет-бутил 4-((3-фторфенил)тио)пиперидин-1-карбоксилата (1,115 г, 100%), в виде желтого масла. ЭСИМС т/ζ [М+Н]⁺ 255,9. Смесь основного оксида алюминия (3,0 г, 29,4 ммоль) в воде (0,6 мл) перемешивали при 23°С в течение 5 мин. Далее, добавляли АСN (12 мл) и затем раствор трет-бутил 4-((3фторфенил)тио)пиперидин-1-карбоксилата (1,115 г, 3,58 ммоль) в СНС1 ₃(8 мл). Далее, добавляли Охопе® (6,60 г, 10,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, фильтровали, промывали СНС1₃ и фильтрат промывали водой (10 мл). Органический слой сушили над №₂8О₄, фильтровали, промывали СНС1₃ и сушили в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в толуоле (5 мл) и очищали с помощью хроматографии со средним давлением с использованием градиента 10-100% Е1ОАс с 0,1% триэтиламина в гептане на 80 г колонке с силикагелем (81пд1е 81ер™) с получением трет-бутил 4-((3-фторфенил)сульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (0,769 г, 62,5%) в виде белого твердого вещества. ЭСИ-МС т/ζ |М+№-1|' 365,9. К раствору трет-бутил 4-((3фторфенил)сульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (756 мг, 2,201 ммоль) в диоксане (5,0 мл) добавляли НС1 (4 М в диоксане, 5,50 мл, 22,01 ммоль) при 23°С. Реакцию перемешивали при 23°С в течение 21 г с получением белой суспензии. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали диоксаном и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения как его НС1 соли (582,6 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 243,9.

Приготовление 10. 4-((3-Метоксифенил)сульфонил)пиперидин.

Указанное в заголовке соединение как его НС1 соль получали аналогично приготовлению 11, за исключением того, что дополнительный хлороформ использовали вместо АСN на второй стадии. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 255,9.

Приготовление 12. 4-((4-Фторфенил)сульфонил)пиперидин.

Смесь трет-бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (1,42 г, 5,08 ммоль), 4фторбензолтиола (0,663 мл, 6,10 ммоль) и К₂СО₃ (1,054 г, 7,62 ммоль) в АСN (12,71 мл) перемешивали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали с помощью отсасывания и растворитель удаляли с получением трет-бутил 4-((4-фторфенил)тио)пиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, 95%) в виде белого твердого вещества.

Раствор трет-бутил 4-((4-фторфенил)тио)пиперидин-1-карбоксилата (1,5 г) в воде (16,06 мл) и

- 13 032443

МеОН (16,06 мл) обрабатывали Охопе® (5,92 г, 9,63 ммоль) при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Раствор фильтровали с помощью отсасывания и растворитель удаляли с получением трет-бутил Д-((Д-фторфенил)сульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (1,6 г, 4,66 ммоль, выход 97%) в виде белого твердого вещества.

Раствор трет-бутил Д-((Д-фторфенил)сульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (32,7 мг, 0,095 ммоль) в диоксане (238 мкл) при комнатной температуре обрабатывали НС1 (Д М в диоксане, 190 мкл, 0,762 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение Д ч. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения как его НС1 соли (25 мг, 9Д%) в виде белого твердого вещества.

ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 2Д3,95.

Приготовление 13. 1-(2,Д-Дифторбензил)пиперазин.

Смесь пиперазина (26,5 г, 308 ммоль) в ТГФ (350 мл) нагревали до 70°С и добавляли 1-(хлорметил)2,Д-дифторбензол (5 г, 30,8 ммоль). Суспензию нагревали при 70°С в течение ночи. Твердое вещество (пиперазин) отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разделяли между Е1ОЛе и водой.

Органический слой сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (6 г, 92%). ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 213,0Д.

Приготовление 1Д. Д-(2-Фтор-Д-метоксифенокси)пиперидин.

Раствор трет-бутил Д-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (2,Д96 г, 12,03 ммоль) в ТГФ (33,Д мл) при комнатной температуре обрабатывали 2-фтор-Д-метоксифенолом (1,181 мл, 10,03 ммоль) и трифенилфосфином (3,16 г, 12,03 ммоль).

Реакционную смесь охлаждали до 0°С и ΌΕΆΌ (Д0 мас.%, в толуоле, 5,95 мл, 15,0Д ммоль) добавляли по капле через шприц. Полученную реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 5 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Флеш-хроматография на силикагеле с использованием градиента 10-100% ЕЮАс в гексанах обеспечивала получение трет-бутил Д-(2-фтор-Дметоксифенокси)пиперидин-1-карбоксилата (2,78 г, 85%) в виде светло-желтого масла. ЭСИ-МС т/ζ |М+№1|' 3Д8,2.

Раствор трет-бутил Д-(2-фтор-Д-метоксифенокси)пиперидин-1-карбоксилата (2,78 г, 8,5Д ммоль) в диоксане (21,36 мл) обрабатывали НС1 (Д М в диоксане, 21,36 мл, 85 ммоль) при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Флеш-хроматография на силикагеле с использованием градиента 5-30% МеОН в ДХМ обеспечивала получение указанного в заголовке соединения как его НС1 соли (1,7 г, 76%) в виде белого твердого вещества. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 226,20.

Приготовление 15. 3 -Хлор-2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)пиридо [3,Д-Ь]пиразин.

Раствор 2,3-дихлорпиридо[3,Д-Ь]пиразина (Д92 мг, 2,Д60 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С обрабатывали Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидина гидрохлоридом (676 мг, 2,71 ммоль) и Э1РЕА (1,29 мл, 7,38 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного Ν^Ο и экстрагировали ДХМ.

Органический слой сушили над №ь8О_Д. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента 2060% ЕЮАс в гептанах с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (736,2 мг, 79%). ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 377,Д.

Приготовление 16. Д-((1 -(3 -Хлорпиридо [3,Д-Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-Д-ил)окси)-3 -фторбензонитрил.

К раствору 2,3-дихлорпиридо[3,Д-Ь]пиразина (1,00 г, 5,00 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) при 0°С добавляли Э1РЕА (2,62 мл, 15,00 ммоль) и 3-фтор-Д-(пиперидин-Д-илокси)бензонитрила гидрохлорид (1,283 г, 5,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, постепенно нагревали до комнатной температуры.

Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным Ν^ίΤ Органический слой, содержащий желтое твердое вещество, собирали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество фильтровали, промывали водой и лиофилизировали в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,325 г, 69%). ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 38Д,3.

Приготовление 17. (К)-3 -Хлор-2-(Д-((2,Д-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1 -ил)пиридо [3 ,ДЬ]пиразин.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично приготовлению 18, используя (К)-Д-((2,Ддифторфенил)фторметил)пиперидина гидрохлорид вместо Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидина гидрохлорида. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 393,Д.

Приготовление 19. (8)-3 -Хлор-2-(Д-((2,Д-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1 -ил)пиридо [3 ,ДЬ]пиразин.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично приготовлению 20, используя (8)-Д-((2,Ддифторфенил)фторметил)пиперидина гидрохлорид вместо Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидина гидрохлорида. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 393,Д.

- 1Д 032443

Приготовление 21. 3 -Хлор-2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)пиридо [3,4-Ь]пиразин.

К смеси 2,3-дихлорпиридо[3,4-Ь]пиразина (8 г, 40,0 ммоль) и 1-(2,4-дифторбензил)пиперазина (8,49 г, 40,0 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли триэтиламин (16,72 мл, 120 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разводили 30 мл ДХМ, дважды промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным №ь8О₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элююировали градиентом 50:1-5:1 ПЭ:ЕкОАс с получением указанного в заголовке соединения (12 г, 80%). ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 376,0.

Приготовление 22. 3 -Хлор-2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1 -ил)пиридо [3,4-Ь]пиразин.

Смесь 4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидина гидрохлорида (144 мг, 0,550 ммоль), 2,3дихлорпиридо[3,4-Ь]пиразина (100 мг, 0,500 ммоль) и ЭФЕЛ (260 мкл, 1,500 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь затем разделяли между ЕкОАс и насыщенным водным ИН₄С1. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над №₂8О₄, фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в ЕкОАс и фильтровали через слой диоксида кремния. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (200,7 мг, 100%), в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 389,2.

Приготовление 23. трет-Бутил 4-(3-хлорпиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.

Объединяли 2,3-дихлорпиридо[3,4-Ь]пиразин (2,0 г, 10,00 ммоль), трет-бутил пиперазин-1карбоксилат (1,955 г, 10,50 ммоль) и ДХМ (25 мл) с получением желто-оранжевой суспензии. Далее, ΌΓ РЕА (5,22 мл, 30,0 ммоль) добавляли к колбе в течение 1 мин при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч под азотом, медленно нагревали до 23°С и перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь разделяли между насыщенным водным Ν^Ο (20 мл) и ЕкОАс (80 мл) с получением двух слоев. Слои разделяли и водную фазу промывали ЕкОАс (80 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали, промывали ЕкОАс и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,35 г, 96%) как оранжевого полутвердого вещества. ^!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д₆) δ м.д. 1,44 (с, 9Н), 3,51-3,58 (м, 4Н), 3,62-3,68 (м, 4Н), 7,67 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 9,15 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 350,5.

Приготовление 24. трет-Бутил 4-(3-(изопропиламино)пиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)пиперазин-1карбоксилат.

В колбу загружали трет-бутил 4-(3-хлорпиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (3,35 г, 9,58 ммоль) и фторид калия (0,723 г, 12,45 ммоль) в ДМСО (25 мл) добавляли ЭФЕЛ (3,34 мл, 19,15 ммоль) и пропан-2-амин (2,468 мл, 28,7 ммоль) при 23°С. Реакцию перемешивали при 23°С в течение 22 ч и разводили водой (100 мл) с получением оранжевого маслянистого остатка. Смесь охлаждали до 0°С с получением желто-оранжевой суспензии. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме. Неочищенный материал растворяли в ЕкОАс, адсорбировали на ИН силикагель (11 г) и очищали с помощью хроматографии со средним давлением с использованием градиента 10-100% ЕкОАс в гептане на NΗ 60 мкМ 400 колонке (81юко 8с1еик1йс Рил£-Раск™) с получением указанного в заголовке соединения (2,105 г, 59,0%) как светло-желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСОά₆) δ м.д. 1,26 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,43 (с, 9Н), 3,30-3,33 (м, 4Н), 3,52-3,60 (м, 4Н), 4,32-4,42 (м, 1Н), 6,54 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,43-7,46 (м, 1Н), 8,29 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 373,0.

Приготовление 25. (15,38)-3-((2-(4-(2,4-Дифторбензил)пиперазин-1 -ил)пиридо [3,4-Ь]пиразин-3 ил)амино)циклобутан-1-ол.

Объединяли 3-хлор-2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин (0,75 г, 1,996 ммоль), (1а,3а)-3-аминоциклобутанола гидрохлорид (0,740 г, 5,99 ммоль) и фторид калия (0,151 г, 2,59 ммоль) в ДМСО (7,5 мл) и добавляли ЭФЕЛ (1,738 мл, 9,98 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 5 дней и разводили водой (30 мл) с получением желто-оранжевой суспензии. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (690 мг, 81%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д₆) δ м.д. 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,61-2,70 (м, 6Н), 3,38 (уш с, 4Н), 3,60 (с, 2Н), 3,90-3,98 (м, 1Н), 3,994,07 (м, 1Н), 5,08 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 6,93-6,98 (м, 1Н), 7,09 (тд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 7,20-7,25 (м, 1Н), 7,417,45 (м, 1Н), 7,47-7,53 (м, 1Н), 8,28 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 427,0.

Приготовление 26. (15,38)-3-((2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридо [3,4-Ь]пиразин-3 ил)амино)циклобутан-1-ол.

Объединяли 3-хлор-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин (0,75 г, 1,991 ммоль), (18,38)-3-аминоциклобутанола гидрохлорид (0,738 г, 5,97 ммоль) и фторид калия (0,150 г, 2,59 ммоль) в ДМСО (7,5 мл) и добавляли ЭФЕЛ (1,734 мл, 9,95 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 5 дней и разводили водой (30 мл) с получением желто-оранжевой суспензии. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (784 мг, 92%) как желто-оранжевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д₆) δ м.д. 1,87-2,03 (м, 4Н), 2,07-2,18 (м, 2Н), 2,61-2,73 (м, 2Н), 3,19-3,29 (м, 2Н), 3,63-3,73

- 15 032443 (м, 2Н), 3,89-3,99 (м, 1Н), 3,99-4,10 (м, 1Н), 4,62 (тт, 1=7,9, 3,8 Гц, 1Н), 5,08 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 6,99-7,10 (м, 2Н), 7,26-7,38 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺427,9.

Приготовление 27. (1г,3г)-3-((2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)амино)циклобутан- 1-ол.

Объединяли 3-хлор-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин (0,75 г, 1,991 ммоль), (1г,3г)-3-аминоциклобутанола гидрохлорид (0,738 г, 5,97 ммоль) и фторид калия (0,150 г, 2,59 ммоль) в ДМСО (7,5 мл) и добавляли ЭЛЕА (1,734 мл, 9,95 ммоль) при 23°С. Реакцию перемешивали при 23°С в течение 5 дней и разводили водой (30 мл) с получением вязкой коричневой суспензии. Суспензию охлаждали на льду, перемешивали в течение 30 мин при 0°С, фильтровали, промывали водой и полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (802 мг, 94%) как светло-коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,86-1,96 (м, 2Н), 2,07-2,15 (м, 2Н), 2,23 (ддд, 1=12,6, 7,9, 4,4 Гц, 2Н), 2,33-2,40 (м, 2Н), 3,23-3,30 (м, 2Н), 3,67-3,74 (м, 2Н), 4,30-4,37 (м, 1Н), 4,56-4,65 (м, 2Н), 5,03 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,00-7,07 (м, 2Н), 7,29-7,37 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 427,9.

Приготовление 28. №Циклобутил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин3-амин.

К раствору 3-хлор-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразина (10 г, 26,5 ммоль) в ДМФ (150 мл) добавляли циклобутанамин (15,10 г, 212 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 70°С в течение 15 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливали в воду/ΑСN (200 мл, 7:3). Суспензию фильтровали и промывали ΑСN с получением указанного в заголовке соединения (8,5 г, 78%). ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 412,1.

Приготовление 28. №(3,3-Дифторциклобутил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1ил)пиридо [3,4-Ь] пиразин-3 -амин.

Объединяли 3-хлор-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин (0,46 г, 1,221 ммоль), 3,3-дифторциклобутанамина гидрохлорид (0,526 г, 3,66 ммоль) и фторид калия (0,092 г, 1,587 ммоль) в ДМСО (5 мл) и добавляли ЭРЕА (1,063 мл, 6,10 ммоль) при 23°С. Реакцию перемешивали при 23°С в течение 5 дней и разводили водой (20 мл) с получением желто-оранжевой суспензии. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (516,4 мг, 95%) как желто-оранжевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСОб₆) δ м.д. 1,87-1,98 (м, 2Н), 2,07-2,18 (м, 2Н), 2,77-2,91 (м, 2Н), 2,96-3,07 (м, 2Н), 3,23-3,32 (м, 2Н), 3,693,78 (м, 2Н), 4,35-4,45 (м, 1Н), 4,63 (тт, 1=7,9, 3,8 Гц, 1Н), 7,00-7,07 (м, 1Н), 7,24-7,40 (м, 3Н), 7,48 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 447,9.

Приготовление 30. 2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропилпиридо[3,4-Ь]пиразин-3амин.

Раствор 3-хлор-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразина (2 г, 5,31 ммоль), пропан-2-амина (1,36 мл, 15,92 ммоль) и ЭРЕА (1,85 мл, 10,62 ммоль) в диоксане (10,62 мл) нагревали при 95°С в течение ночи. После концентрации остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% ЕЮАс в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 71%) как почти белого твердого вещества. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 400,00.

Приготовление 319. (§)-2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидии-1-ил)-№(тетрагидрофуран-3ил)пиридо [3,4-Ь] пиразин^ -амин.

К смеси 3-хлор-2-(4-(2,4-дифторфеиокси)пиперидии-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразииа (2,5 г, 6,64 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли (8)-тетрагидрофураи-3-амииа гидрохлорид (4,10 г, 33,2 ммоль) и Εΐ₃Ν (9,25 мл, 66,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 14 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и разводили ЕЮАс (80 мл), промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (2x30 мл). Органический слой сушили над №₂8О₄ и коицентрировали в вакууме, затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс от 10:1 до 1:1) на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,0 г). ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 428,1.

Приготовление 32. (Κ)-2-(4-(2,4-Дифторбеизил)пиперазии-1-ил)-N-(тетрагидрофураи-3ил)пиридо [3,4-Ь] пиразин^ -амин.

К смеси 3-хлор-2-(4-(2,4-дифторбеизил)пиперазии-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразииа (5,06 г, 13,46 ммоль) в ДМСО (40 мл) добавляли (Κ)-тетрагидрофураи-3-амииа гидрохлорид (4,16 г, 33,7 ммоль) и Βί₃Ν (24,40 мл, 175 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 14 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и разводили ЕЮАс (80 мл), промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (2x30 мл). Органический слой сушили над №ь8О₄ и концентрировали в вакууме, затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс от 10:1 до 1:1) на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (5,0 г). ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 427,1.

- 16 032443

Приготовление 33. (8)-2-(4-(2,4-Дифторбензил)пиперазин-1-ил)-к-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин.

К раствору 3-хлор-2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразина (3,0 г, 7,98 ммоль) и Εΐ₃Ν (10 мл, 71,7 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли (8)-тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорид (2,96 г, 23,95 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч и затем разделяли между водой и ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и водой, затем сушили и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колонки с получением указанного в заголовке соединения (800 мг), в виде желтого масла. ЭСИМС т/ζ [М+Н]⁺ 427,1.

Приготовление 34. 2-(4-(2,4-Дифторбензил)пиперазин-1 -ил)-ТСизопропилпиридо[3,4-Ь]пиразин-3амин.

В колбу загружали 3-хлор-2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин (2,34 г, 6,23 ммоль) и фторид калия (0,470 г, 8,09 ммоль) в ДМСО (12 мл), добавляли ΌΙΡΕΑ (2,169 мл, 12,45 ммоль) и пропан-2-амин (1,605 мл, 18,68 ммоль) при 23°С. Реакцию перемешивали при 23°С в течение 22 ч и разводили водой (48 мл) с получением оранжевого маслянистого остатка. Неочищенный продукт экстрагировали ЕЮАс (25 мл) с получением суспензии. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали ЕЮАс и фильтрат оставляли разделяться на два слоя. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над №₂8О₄, фильтровали, промывали ЕЮАс и сушили в вакууме. Неочищенный материал растворяли в толуоле (5 мл) и очищали с помощью хроматографии со средним давлением, используя 20-100% градиент элюента ЕЮАс в гептане на колонке ΝΗ 60 мкМ, размер 400 (81юко 8с1Сп1|Пс РштГ-Раск™) с получением указанного в заголовке соединения (1,489 г, 60,0%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,24 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 2,62 (т, 1=4,9 Гц, 4Н), 3,34-3,41 (м, 4Н), 3,59 (с, 2Н), 4,22-4,42 (м, 1Н), 6,46 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,04-7,17 (м, 1Н), 7,22 (тд, 1=10,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 7,49 (тд, 1=8,5, 6,8 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н); ЭСИМС т/ζ [М+Н]⁺ 399,0.

Приготовление 3 5. ТСЦиклобутил-2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1 -ил)пиридо [3,4-Ь]пиразин-3 амин.

Объединяли 3-хлор-2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин (0,7226 г, 1,923 ммоль), циклобутанамин (0,493 мл, 5,77 ммоль) и фторид калия (0,145 г, 2,500 ммоль) в ДМСО (7,2 мл) и Э1РЕА (0,670 мл, 3,85 ммоль) при 23°С. Реакцию перемешивали при 23°С в течение 16 ч и разводили водой (30 мл) с получением желто-оранжевой суспензии. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г, 79%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,68-1,77 (м, 2Н), 2,12 (квинд, 1=9,3, 2,7 Гц, 2Н), 2,27-2,35 (м, 2Н), 2,56-2,68 (м, 4Н), 3,35-3,42 (м, 4Н), 3,60 (с, 2Н), 4,57 (секстет, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,06-7,12 (м, 1Н), 7,22 (тд, 1=9,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,467,53 (м, 1Н), 8,27 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 411,0.

Приготовление 36. 6-Бензил-3-хлор-2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин.

Смесь 3-хлор-2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразина (93 мг, 0,239 ммоль) и (бромметил)бензол (29 мкл, 0,239 ммоль) в ΑСN (1,2 мл) нагревали при 80°С в течение 14 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры к смеси при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (152 мг, 0,718 ммоль). Через 1 ч к смеси добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (1 мл). После прекращения выделения газа смесь затем очищали непосредственно ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (71,2 мг, 49,9%), в виде желтого масла. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 483,3.

Приготовление 37. 3-Хлор-2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин.

Указанное в заголовке соединение, как ТФК соль (30,9 мг, 24,8%), получали аналогично приготовлению 38, используя йодметан. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 407,3.

Приготовление 39. 6-Бензил-3-хлор-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин.

Смесь 4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидина гидрохлорида (247 мг, 0,929 ммоль), 2,3дихлорпиридо[3,4-Ь]пиразина (169 мг, 0,845 ммоль) и Э1РЕА (441 мкл, 2,53 ммоль) в ДХМ (1,69 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 мин затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь затем разделяли между ЕЮАс и насыщенным водным N^01. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над №ь8О₊ фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс и фильтровали через слой диоксида кремния. Фильтрат концентрировали с получением 3-хлор-2-(4-((2,4дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь] пиразина (338,4 мг) в виде желтой пены. ЭСИМС т/ζ [М+Н]⁺ 393,2.

Смесь 3-хлор-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразина (338,4 мг, 0,861 ммоль), бензилбромида (103 мкл, 0,861 ммоль) в ΑСN (4,31 мл) нагревали при 80°С в течение 14 ч.

- 17 032443

После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли триацетоксиборгидрид натрия (548 мг, 2,58 ммоль). Через 1 ч добавляли к смеси насыщенный раствор хлорида натрия (1 мл). После прекращения выделения газа смесь затем очищали непосредственно с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения как его ТФК соли (141,7 мг, 27,4%) как оранжевое масло. ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺ 487,3.

Приготовление 40. 6-Бензил-3-хлор-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин.

Объединяли 2,3-дихлор-5-метилпиридо[3,4-Ь]пиразин (1 г, 4,67 ммоль), ΌΙΡΕΑ (2,04 мл, 11,68 ммоль) и 4-(2,4-дифторфенокси)пиперидина гидрохлорид (1,225 г, 4,91 ммоль) в ДХМ (9,34 мл) на бане со льдом и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 1 М ΝαΟΗ, экстрагировали ЕЮАс (2х), фильтровали через Мд§0₄, концентрировали в вакууме и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением 3-хлор-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5метилпиридо[3,4-Ь]пиразина, как ТФК соли (1,6 г).

Объединяли 3 -хлор-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-5 -метилпиридо [3,4-Ь]пиразин (400 мг, 1,024 ммоль) и бензилбромид (122 мкл, 1,024 ммоль) в ΑСN (5,12 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (651 мг, 3,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакцию выливали в 1 М ΝαΟΗ, экстрагировали ЕЮАс (2х), фильтровали через Мд§О₄, концентрировали в вакууме и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (150 мг).

Приготовление 41. 6-Бензил-3-хлор-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь] пиразин.

Бензилбромид перед использованием очищали с помощью пропускания через слой основного оксида алюминия. Раствор 3-хлор-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразина (736,2 мг, 1,954 ммоль) в ΑСN (9,77 мл) разделяли на две эквивалентные порции. Каждый раствор обрабатывали половиной порции бензилбромида (232 мкл, 1,954 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционные смеси оставляли охлаждаться до комнатной температуры и каждый раствор обрабатывали половиной порции триацетоксиборгидрида натрия (1,242 г, 5,86 ммоль). Реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем гасили насыщенным водным ЫаС1. Реакционные смеси объединяли и разделяли между ЕЮАс с ЕьО, добавленным для помощи в разделении фаз, и насыщенным водным ЫаС1. Органический слой сушили над Να₂8Ο.₁, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, используя 20-60% градиент ЕЮАс в гептанах, с получением указанного в заголовке соединения (522,2 мг, 56,8%). ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 471,4.

Приготовление 42. 4-((1-(6-Бензил-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)пиперидин4-ил)окси) -3 -фторбензонитрил.

Бензилбромид перед использованием очищали с помощью пропускания через слой основного оксида алюминия. Раствор 4-((1-(3-хлорпиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-3фторбензонитрила (200 мг, 0,521 ммоль) и бензилбромида (0,062 мл, 0,521 ммоль) в АСЫ (2,60 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (331 мг, 1,563 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили насыщенным водным ЫаС1 (1 мл). После прекращения выделения газа реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку \Уа1сг5 8ипЕ1ге™ С18, 5 мкм, ВД 30х75 мм, используя 35-70% АСЫ градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого масла (117,9 мг, 38,2%). ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺ 478,5.

Приготовление 43. (В)-6-Бензил-3 -хлор-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1 -ил)-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично приготовлению 44, используя (В)-3-хлор2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин. Продукт дважды очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, используя 10-60% градиент ЕЮАс в гептанах. ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺ 487,4.

Приготовление 45. (8)-6-Бензил-3 -хлор-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1 -ил)-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично приготовлению 46, используя (8)-3-хлор-2(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин. Продукт дважды очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, используя 10-50% градиент ЕЮАс в гептанах. ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺ 487,3.

Приготовление 47. 6-Бензил-Х-(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин.

Раствор 6-бензил-3-хлор-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4

- 18 032443

Ь]пиразина (261,1 мг, 0,554 ммоль) и 2,2-дифторэтанамина (156 мкл, 2,22 ммоль) в толуоле (1,85 мл) обрабатывали трет-бутоксидом натрия (107 мг, 1,11 ммоль), ΒΓΝΆΡ (69,0 мг, 0,111 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (50,8 мг, 0,055 ммоль). Азот (баллон) барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин. Реакционную смесь закрывали и перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и открывали для доступа воздуха и раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в МеОН, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, используя 35-60% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого масла (181,2 мг, 51,9%). ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 516,4.

Приготовление 48. 6-Бензил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-Ы-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин.

К желто-оранжевой суспензии 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-Ы-изопропилпиридо[3,4Ь]пиразин-3-амина (5,1 г, 12,77 ммоль) в ΑСN (63,8 мл) добавляли бензилбромид (2,184 г, 12,77 ммоль) в течение 1 мин при 23°С. Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч с получением красно-коричневого раствора, охлаждали до 23°С и затем концентрировали путем упаривания на роторном испарителе с получением 6-бензил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)пиридо[3,4-Ь]пиразин6-ий бромида (7,30 г) как красно-коричневого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

К раствору 6-бензил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-3 -(изопропиламино)пиридо [3,4Ь]пиразин-6-ий бромида (7,2 г, 12,62 ммоль) в ДХМ (126 мл) добавляли NаΒΗ(ОΑс)₃ (16,05 г, 76 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После удаления ДХМ в вакууме добавляли Е1ОАс (200 мл) для растворения остатка. Затем добавляли насыщенный NаΗСО₃(150 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Органический слой промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл) и сушили над безводным №₂8О₄ в течение ночи. Удаление растворителя обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (6,43 г) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 494,10.

Приготовление 50. 6-Бензил-Ы-циклобутил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин.

Указанное в заголовке соединение, как ТФК соль, получали аналогично приготовлению 51, используя циклобутанамин вместо 2,2-дифторэтанамина и ВЭЖХ, способ А. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 506,00.

Приготовление 52. (8)-6-Бензил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-Ы-(1-метоксипропан-2ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин.

Указанное в заголовке соединение, как ТФК соль, получали аналогично приготовлению 53, используя (8)-1-метоксипропан-2-амин вместо 2,2-дифторэтанамина и ВЭЖХ, способ А. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺524,00.

Приготовление 54. (В)-6-Бензил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-Ы-(1-метоксипропан-2ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин.

Указанное в заголовке соединение, как ТФК соль, получали аналогично приготовлению 55, используя (В)-1-метоксипропан-2-амина гидрохлорид вместо 2,2-дифторэтанамина и ВЭЖХ, способ А. ЭСИМС т/ζ [М+Н]⁺ 524,00.

Приготовление 56. (8)-6-Бензил-Ы-(втор-бутил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин.

Указанное в заголовке соединение, как ТФК соль, получали аналогично приготовлению 57, используя (8)-бутан-2-амин вместо 2,2-дифторэтанамина и ВЭЖХ, способ А. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 508,00.

Приготовление 58. (В)-6-Бензил-Ы-(втор-бутил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин.

Указанное в заголовке соединение, как ТФК соль, получали аналогично приготовлению 59, используя (В)-бутан-2-амин вместо 2,2-дифторэтанамина и ВЭЖХ, способ А. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 508,00.

Приготовление 60. 4-((1-(6-Бензил-3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2ил)пиперидин-4-ил)окси)-3-фторбензонитрил.

Раствор ТФК соли 4-((1-(6-бензил-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)пиперидин4-ил)окси)-3-фторбензонитрила (213,9 мг, 0,361 ммоль) в толуоле (1,44 мл) обрабатывали пропан-2амином (0,118 мл, 1,445 ммоль), трет-бутоксидом натрия (69,4 мг, 0,723 ммоль), ΒΓΝΑΡ (22,5 мг, 0,036 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (16,5 мг, 0,018 ммоль). Азот барботировали через раствор в течение 5 мин. Реакционную смесь затем закрывали и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку Аа1ег§ 8ииЕ1ге™ С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 40-70% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого масла (105 мг, 47,3%). ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 501,5.

Приготовление 61. (В)-6-Бензил-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-Ы-изопропил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин.

Раствор (В)-6-бензил-3-хлор-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразина (293 мг, 0,602 ммоль) и пропан-2-амина (197 мкл, 2,407 ммоль) в то

- 19 032443 луоле (2,01 мл) обрабатывали трет-бутоксидом натрия (116 мг, 1,203 ммоль), ΒΙΝΑΡ (74,9 мг, 0,120 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (55,1 мг, 0,060 ммоль). Азот (баллон) барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин. Реакционную смесь закрывали и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакцию открывали и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в МеОН, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, используя 40-65% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (183,1 мг, 48,8%), в виде желтого масла. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 510,4.

Приготовление 62. (8)-6-Бензил-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-№изопропил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин.

Раствор (8)-6-бензил-3-хлор-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразина (500 мг, 1,027 ммоль) и пропан-2-амина (350 мкл, 4,11 ммоль) в толуоле (3,42 мл) обрабатывали трет-бутоксидом натрия (197 мг, 2,054 ммоль), ΒΙΝΑΡ (102 мг, 0,164 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (75 мг, 0,082 ммоль). Азот (баллон) барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин. Реакционную смесь затем закрывали и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и открывали для доступа воздуха.

Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и переносили в МеОН, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соль (266 мг), как оранжевое масло. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 510,4.

Приготовление 63. 3-Фтор-4-((1-(3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил.

К раствору ТФК соли 4-((1-(6-бензил-3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-

2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-3-фторбензонитрила (98,8 мг, 0,161 ммоль) в ТГФ (1,61 мл) добавляли Рб(ОН)₂ (20 мас.%, 33,9 мг, 0,048 ммоль). Водород (баллон) барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере водорода в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой СеШе™, элююировали МеОН. Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку \Уа1ег5 8ипЕ!ге™ С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 25-60% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого масла (12,8 мг), которое использовали далее без дополнительной очистки. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 411,5.

Приготовление 64. №(2,2-Дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин.

Раствор ТФК соли 6-бензил-№(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (132,5 мг, 0,210 ммоль) в ТГФ (2,1 мл) обрабатывали Рб(ОН)₂(20 мас.%, 29,6 мг, 0,042 ммоль). Водород (баллон) барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин. Иглу для введения удаляли и реакцию перемешивали в атмосфере водорода 1 ч. Реакционную смесь открывали для доступа воздуха и фильтровали через слой Се1йе™, элююировали ЕЮАс и МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (114 мг), которую использовали без дополнительной очистки. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 426,5.

Приготовление 65. №Циклобутил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин.

Указанное в заголовке соединение, как ТФК соль, получали аналогично приготовлению 66, за исключением того, что реакцию перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺416,5.

Приготовление 67. (К)-2-(4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин.

Указанное в заголовке соединение, как ТФК соль, получали аналогично приготовлению 68, за исключением того, что реакцию перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. ТФК соль растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным К₂СО₃. Органические части сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения как свободного основания. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 420,5.

Приготовление 69. (8)-2-(4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин.

Указанное в заголовке соединение, как ТФК соль, получали аналогично приготовлению 70. ТФК соль растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным К₂СО₃. Органические части сушили над №ь8О₄. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения как свободного основания. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 420,5.

Приготовление 71. №Циклобутил-2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин.

Смесь циклобутанамина (49,9 мкл, 0,584 ммоль), ТФК соли 6-бензил-3-хлор-2-(4-(2-фтор-4метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразина (116,2 мг, 0,195 ммоль), третбутоксида натрия (56,1 мг, 0,584 ммоль), ΒΙΝΑΡ (18,2 мг, 0,029 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (26,7 мг, 0,029 ммоль)

- 20 032443 в толуоле (649 мкл) нагревали при 90°С в закрытой пробирке в течение 16 ч. Смесь непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением 6-бензил-№циклобутил-2-(4-(2-фтор-4метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина как его ТФК соли (103,4 мг, 84%) в виде желтой пены. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 518,4.

Смесь ТФК соли 6-бензил-№циклобутил-2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (103,4 мг, 0,164 ммоль) и Рб(ОН)₂ на угле (10 мг, 0,014 ммоль) в ТГФ (818 мкл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон) в течение 4 ч. Смесь фильтровали через слой СеЛе™, промывали МеОН и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения как его ТФК соли (89 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 428,4.

Приготовление 72. 1-(3-(Изопропиламино)-2-(пиперазин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин6(5Н)-ил)этан-1 -он.

В колбу загружали трет-бутил 4-(6-ацетил-3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (1,015 г, 2,425 ммоль) и добавляли НС1 (4 М в диоксане, 4,85 мл, 19,40 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 1 ч, разводили диоксаном (20 мл), фильтровали, промывали диоксаном и сушили в вакууме с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (0,861 г, 100%) в виде желтого твердого вещества. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺319,5.

Приготовление 73. 2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин.

Объединяли ТФК соль 6-бензил-3-хлор-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразина (280 мг, 0,467 ммоль), изопропиламин (200 мкл, 2,337 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (42,8 мг, 0,047 ммоль), ВШЛР (58,2 мг, 0,093 ммоль) и трет-бутоксид натрия (112 мг, 1,169 ммоль) в толуоле (2,34 мл) и нагревали при 100°С в течение 30 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением 6-бензил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина как ТФК соли (175 мг) в виде коричневого масла.

50-мл круглодонную колбу, содержащую ТФК соль 6-бензил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин1-ил)-№изопропил-5-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (175 мг, 0,282 ммоль) и Рб(ОН)₂ (20 мас.%, 39,5 мг, 0,056 ммоль) в ТГФ (2,82 мл) промывали и помещали в атмосферу водорода (баллон) на 3 ч.

Фильтрование через Се1бе™ (промывали ЕЮЛс) и концентрирование в вакууме обеспечивало получение указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (150 мг), в виде коричневого масла.

Приготовление 74. №(2,2-Дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин.

Указанное в заголовке соединение (98 мг) получали аналогично приготовлению 75, используя 2,2дифторэтан-1-амин.

Приготовление 76. (5-Хлор-2-фторфенил)(1-(3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон.

Смесь (5-хлор-2-фторфенил)(пиперидин-4-ил)метанона гидрохлорида (153 мг, 0,550 ммоль), 2,3дихлорпиридо[3,4-Ь]пиразина (100 мг, 0,500 ммоль) и ЭШЕЛ (261 мкл, 1,500 ммоль) в ДХМ (1,67 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разделяли между водным ΝΠ·|Ο и ЕЮАс. Органический слой фильтровали через слой диоксида кремния, промывали ЕЮЛс и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (5-хлор-2-фторфенил)(1-(3-хлорпиридо[3,4Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанона (205,5 мг) в виде оранжевого твердого вещества. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 405,2.

Смесь (5-хлор-2-фторфенил)(1-(3-хлорпиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанона (205,5 мг, 0,507 ммоль) и бензилбромида (63,7 мкл, 0,532 ммоль) в АСN (1,69 мл) нагревали при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (537 мг, 2,54 ммоль). Через 1 ч смесь гасили насыщенным раствором хлорида натрия, экстрагировали ЕЮАс, концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением (1-(6-бензил3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-хлор-2-фторфенил)метанона, как его ТФК соли (112,4 мг, 36,1%), в виде желтого масла. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 499,2.

Смесь пропан-2-амина (31,5 мкл, 0,366 ммоль), ТФК соли (1-(6-бензил-3-хлор-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-хлор-2-фторфенил)метанона (112,4 мг, 0,183 ммоль), трет-бутоксида натрия (35,2 мг, 0,366 ммоль), ВШЛР (17,1 мг, 0,027 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (8,4 мг, 9,16 мкмоль) в толуоле (611 мкл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением (1-(6-бензил-3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-хлор-2-фторфенил)метанона, как его ТФК соли (41,7 мг, 35,8%), в виде желтой пены. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 522,4. Смесь ТФК соли (1-(6-бензил-3-(изопропиламино)-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-хлор-2-фторфенил)метанона (41,7 мг,

- 21 032443

0,066 ммоль) и РЕ(ОН)₂ на угле (20 мас.%, 5 мг, 0,036 ммоль) в ТГФ (328 мкл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон). Через 3 ч смесь разводили МеОН, фильтровали через слой Сейке™, промывали МеОН и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, как его ТФК соли (36 мг, 100%), в виде желтой пены, которую использовали без дополнительной очистки. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 432,3.

Приготовление 77. 3-Хлор-Ы-изопропилпиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин.

К раствору 2,3-Дихлорпиридо[3,4-Ь]пиразина (2,5 г, 12,50 ммоль) и Э!РЕА (6,53 мл, 37,5 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли пропан-2-амин (1,065 мл, 12,50 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, медленно нагревали до 23°С и перемешивали в течение 12 ч. Неочищенную смесь разделяли между ЕкОАс (100 мл) и насыщенным водным ЫН₄С1 (100 мл). Слои разделяли и водную фазу промывали ЕкОАс (4x100 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали, промывали ЕкОАс и сушили в вакууме. Неочищенный материал растворяли в толуоле (5 мл) и очищали с помощью хроматографии со средним давлением, используя градиент элюента 50-75% ЕкОАс в гептане на 80-г колонке с силикагелем (8тд1е 8кер™), с получением указанного в заголовке соединения (1,828 г, 65,7%) как желто-оранжевого твердого вещества. '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-Е₆) δ м.д. 1,28 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 4,39-4,49 (м, 1Н), 7,49 (дд, 1=5,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1=0,8 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺223,1.

Приготовление 78. 3-Хлор-Ы-циклопропилпиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Раствор 2,3-дихлорпиридо[3,4-Ь]пиразина (3,55 г, 17,75 ммоль) в диоксане (71,0 мл) при комнатной температуре обрабатывали циклопропанамином (1,63 мл, 23,07 ммоль), после чего по капле добавляли ОГРЕА (6,51 мл, 37,3 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Очистка с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента 25-100% ЕкОАс в гексанах обеспечивала получение указанного в заголовке соединения (3,15 г, 80%) в виде оранжевого твердого вещества. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 221,1.

Приготовление 79. 3-Хлор-Ы-(2,2-дифторэтил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Раствор 2,3-дихлорпиридо[3,4-Ь]пиразина (50 мг, 0,250 ммоль) в диоксане (250 мкл) обрабатывали 2,2-дифторэтанамином (21,0 мкл, 0,275 ммоль) и ЭШЕА (131 мкл, 0,750 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч, затем очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-60% ЕкОАс в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 85%) как светло-желтого твердого вещества.

Приготовление 80. 6-Бензил-3-хлор-Ы-циклопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2амин.

Смесь 3-хлор-Ы-циклопропилпиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (301,8 мг, 1,368 ммоль) и (бромметил)бензола (170 мкл, 1,436 ммоль) в АСЫ (4,5 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. К смеси при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1449 мг, 6,8 ммоль). Через 30 мин к смеси добавляли насыщенный раствор хлорида натрия. После перемешивания в течение 1 ч слои разделяли и органический слой очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (290,6 мг, 49,5%) в виде желтого твердого вещества. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 315,2.

Приготовление 81. 3-Хлор-Ы-циклопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2амин.

Указанное в заголовке соединение как ТФК соль (22 мг, 17,2%) получали аналогично приготовлению 82, используя йодметан. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 239,2.

Приготовление 83. 6-Бензил-3-хлор-Ы-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Указанное в заголовке соединения, как ТФК соль (240 мг, 41,3%), получали аналогично приготовлению 84, используя 3-хлор-Ы-изопропилпиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 317,3.

Приготовление 85. 6-Бензил-3-хлор-Ы-(2,2-дифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2амин

Раствор 3-хлор-Ы-(2,2-дифторэтил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (200 мг, 0,818 ммоль) и бензилбромида (99 мкл, 0,818 ммоль) в АСЫ (4,09 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали триацетоксигидроборатом натрия (520 мг, 2,453 ммоль).

Через 1 ч раствор выливали в 0,5 М ЫаОН и дважды экстрагировали ЕкОАс. Экстракты объединяли, концентрировали, разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТБЕ 0,45-мкм фильтр (М1Шроге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (150 мг, 40,5%).

Приготовление 86. 6-Бензил-Ы-(трет-бутил)-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин. Ы-(трет-Бутил)-3 -хлорпиридо [3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Объединяли 2,3-дихлорпиридо[3,4-Ь]пиразин (1 г, 5,00 ммоль) и ЭШЕА (1,75 мл, 10,00 ммоль) в ДХМ (10,00 мл) и охлаждали до 0°С и добавляли трет-бутиламин (1,590 мл, 15,00 ммоль) и перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный ЫН₄С1 и дважды экстрагировали

- 22 032443

Е1ОАс. Органические экстракты объединяли, фильтровали через Мд§О₄ и концентрировали в вакууме.

Остаток растворяли в Е1ОАс, фильтровали через слой диоксида кремния высотой один дюйм, промывали Е1ОАс и концентрировали с получением №(трет-бутил)-3-хлорпиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (1,04 г, 88%).

Раствор №(трет-бутил)-3-хлорпиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (200 мг, 0,845 ммоль) и бензилбромида (145 мг, 0,845 ммоль) в АСN (4,22 мл) нагревали до 80°С в течение 3 ч. Реакцию охлаждали и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (537 мг, 2,53 ммоль). Через 1 ч реакцию выливали в 0,5 М №ЮН и дважды экстрагировали Е1ОАс. Экстракты объединяли, концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (125 мг, 33,3%).

Приготовление 87. 6-Бензил-3-(4-((2-фторфенил)сульфонил)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Суспензию 6-бензил-3-хлор-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (117,2 мг, 0,370 ммоль) и 4-((2-фторфенил)сульфонил)пиперидина гидрохлорида (124 мг, 0,444 ммоль) в толуоле (1,85 мл) обрабатывали трет-бутоксидом натрия (107 мг, 1,110 ммоль), ВШАР (34,6 мг, 0,055 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (16,9 мг, 0,018 ммоль). Азот (баллон) барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин. Реакционную смесь затем закрывали и нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь открывали для доступа воздуха и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в ДМФ/МеОН, фильтровали через 0,45-мкм фильтр-шприц и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения (99,7 мг, 42,3%). ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 523,90.

Приготовление 88. 6-Бензил-№циклопропил-3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-

5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Смесь 4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидина гидрохлорида (73,2 мг, 0,280 ммоль), ТФК соли 6бензил-3-хлор-№циклопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (100 мг, 0,233 ммоль), трет-бутоксида натрия (67,2 мг, 0,700 ммоль), ВШАР (21,8 мг, 0,035 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (10,7 мг, 0,012 ммоль) в толуоле (1,2 мл) нагревали при 90°С в течение 14 ч. Смесь непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (114,2 мг, 97%) в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 0,53-0,60 (м, 2Н), 0,78-0,85 (м, 2Н), 1,84-1,95 (м, 2Н), 1,99-2,09 (м, 2Н), 2,65-2,73 (м, 1Н), 2,90-2,98 (м, 1Н), 3,08-3,23 (м, 3Н), 3,33-3,42 (м, 2Н), 3,55-3,68 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 4,16-4,24 (м, 1Н), 4,28-4,40 (м, 2Н), 4,50-4,59 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,73 (дд, 1=12,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 7,52-7,61 (м, 5Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 504,4.

Приготовление 88. 6-Бензил-№циклопропил-2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-

5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин.

Смесь циклопропанамина (27,2 мг, 0,477 ммоль), ТФК соли 6-бензил-3-хлор-2-(4-(2-фтор-4метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразина (71,2 мг, 0,119 ммоль), третбутоксида натрия (22,9 мг, 0,239 ммоль), ВШАР (11,1 мг, 0,018 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (5,5 мг, 5,96 мкмоль) в толуоле (400 мкл) нагревали при 90°С в течение 14 ч. Смесь непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (49,2 мг, 66,8%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 0,50-0,55 (м, 2Н), 0,76 (дд, 1=7,0, 1,9 Гц, 2Н), 1,86-1,96 (м, 2Н), 2,01-2,10 (м, 2Н), 2,63 (тт, 1=7,0, 3,6 Гц, 1Н), 2,93-3,01 (м, 2Н), 3,07 (уш с, 2Н), 3,34-3,41 (м, 2Н), 3,56 (уш с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 4,23 (уш с, 2Н), 4,30-4,37 (м, 1Н), 4,53 (уш с, 2Н,) 6,63-6,68 (м, 1Н), 6,73 (дд, 1=12,8, 2,9 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,52-7,61 (м, 5Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 504,4.

Приготовление 90. №Циклопропил-3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Смесь ТФК соли 6-бензил-№циклопропил-3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (5 мг, 8,10 мкмоль) и Рб(ОН)₂ на угле (20 мас.%, 1 мг, 7,12 мкмоль) в ТГФ (80 мкл) перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (4,6 мг, 100%), в виде желтой пены; ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 414,4.

Приготовление 91. №Циклопропил-2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин.

Смесь ТФК соли 6-бензил-№циклопропил-2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (46,8 мг, 0,076 ммоль) и Рб(ОН)₂ на угле (20 мас.%, 5 мг, 0,036 ммоль) в ТГФ (760 мкл) перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре. Через 2 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (39,6 мг, 99%), в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 0,52-0,59 (м, 2Н), 0,75-0,83 (м, 2Н), 1,84-1,97 (м, 2Н), 2,02-2,12 (м, 2Н), 2,64-2,71 (м, 1Н), 2,93-3,16 (м, 4Н), 3,35 (с, 2Н), 3,52-3,63 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 4,20-4,31 (м, 2Н), 4,32-4,40 (м, 1Н), 6,63-6,69 (м, 1Н), 6,73 (дд, 1=12,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,03-7,10 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 414,3.

Приготовление 92. 6-Бензил-№циклопропил-3-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-

5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Смесь 4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидина гидрохлорида (101 мг, 0,381 ммоль), 6-бензил- 23 032443

3-хлор-N-циклопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (100 мг, 0,318 ммоль), третбутоксида натрия (92 мг, 0,953 ммоль), ВШАР (29,7 мг, 0,048 ммоль) и Рд₂(дЬа)₃ (14,5 мг, 0,016 ммоль) в толуоле (1,6 мл) нагревали при 90°С в течение 14 ч. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (135,9 мг, 68,8%), в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-д₄) δ м.д. 0,55 (дт, 1=3,5, 1,4 Гц, 2Н), 0,77-0,84 (м, 2Н), 1,35-1,43 (м, 1Н), 1,501,71 (м, 2Н), 1,91-2,11 (м, 2Н), 2,56-2,72 (м, 3Н), 3,06-3,15 (м, 2Н), 3,36-3,51 (м, 3Н), 3,52-3,76 (м, 1Н), 4,17 (уш с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 5,50 (дд, 1=46,2, 7,6 Гц, 1Н) 6,96-7,07 (м, 2Н), 7,44-7,60 (м, 6Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 508,4.

Приготовление 93. 6-Бензил-N-циклопропил-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-

5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин.

Смесь циклопропанамина (65 мкл, 0,943 ммоль), ТФК соли 6-бензил-3-хлор-2-(4-((2,4дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразина (141,7 мг, 0,236 ммоль), трет-бутоксида натрия (45,3 мг, 0,472 ммоль), ВШАР (22,0 мг, 0,035 ммоль) и Рд₂(дЬа)₃ (10,8 мг, 0,012 ммоль) в толуоле (800 мкл) нагревали при 90°С в течение 14 ч. Смесь непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (98,1 мг, 66,9%), в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-д₄) δ м.д. 0,48-0,54 (м, 2Н), 0,71-0,78 (м, 2Н), 1,36-1,45 (м, 1Н), 1,50-1,72 (м, 2Н), 1,92-2,12 (м, 2Н), 2,57-2,71 (м, 3Н), 2,97-3,10 (м, 2Н), 3,39-3,55 (м, 3Н), 3,75-3,89 (м, 1Н), 4,22 (уш с, 2Н), 4,53 (уш с, 2Н), 5,50 (дд, 1=46,5, 7,6 Гц, 1Н), 6,96-7,07 (м, 2Н), 7,457,61 (м, 6Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 508,4.

Приготовление 94. N-Циклопропил-3-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Смесь ТФК соли 6-бензил-N-циклопропил-3-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-

5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (132,1 мг, 0,213 ммоль) и Рд(ОН)₂ (20 мас.%, 15 мг, 0,021 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон). Через 2 ч смесь непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (91,1 мг, 81%), в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-д₄) δ м.д. 0,55-0,61 (м, 2Н), 0,80-0,86 (м, 2Н), 1,41 (уш д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,52-1,73 (м, 2Н), 1,93-2,13 (м, 2Н), 2,60-2,73 (м, 3Н), 3,05 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,39-3,52 (м, 2Н), 3,55 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,98 (с, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 5,51 (дд, 1=46,7, 7,6 Гц, 1Н), 6,97-7,08 (м, 2Н), 7,45-7,54 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 418,3.

Приготовление 95. N-Циклопропил-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин.

Смесь ТФК соли 6-бензил-N-циклопропил-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-

5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (93,5 мг, 0,150 ммоль) и Рд(ОН)₂ (20 мас.%, 10 мг, 0,014 ммоль) в ТГФ (750 мкл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон). Через 2 ч смесь непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (67,7 мг, 85%), в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-д₄) δ м.д. 0,51-0,57 (м, 2Н), 0,75-0,81 (м, 2Н), 1,43 (уш д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,52-1,72 (м, 2Н), 1,94-2,13 (м, 2Н), 2,59-2,72 (м, 3Н), 2,97 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,40-3,50 (м, 2Н), 3,51-3,56 (м, 2Н), 3,98 (с, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 5,51 (дд, 1=46,2, 7,3 Гц, 1Н), 6,96-7,08 (м, 2Н), 7,46-7,54 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 418,3.

Приготовление 96. 6-Бензил-3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Смесь 4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидина гидрохлорида (72,9 мг, 0,279 ммоль), ТФК соли 6бензил-3-хлор-N-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (100 мг, 0,232 ммоль), третбутоксида натрия (66,9 мг, 0,696 ммоль), ВШАР (21,7 мг, 0,035 ммоль) и Рд₂(дЬа)₃ (10,6 мг, 0,012 ммоль) в толуоле (1,16 мл) нагревали при 100°С в закрытой пробирке в течение 14 ч. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (122,1 мг, 85%), в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-д₄) δ м.д. 1,24 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,86-1,97 (м, 2Н), 2,03-2,12 (м, 2Н), 2,95 (уш с, 2Н), 3,01-3,12 (м, 2Н), 3,33-3,38 (м, 2Н), 3,53 (уш с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 4,13-4,24 (м, 3Н), 4,31-4,38 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 6,63-6,69 (м, 1Н), 6,73 (дд, 1=12,8, 2,9 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,51-7,60 (м, 5Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 506,4.

Приготовление 97. 6-Бензил-3-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-

5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Смесь 4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидина гидрохлорида (74,0 мг, 0,279 ммоль), ТФК соли 6-бензил-3-хлор-N-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (100 мг, 0,232 ммоль), трет-бутоксида натрия (66,9 мг, 0,696 ммоль), ВШАР (21,7 мг, 0,035 ммоль) и Рд₂(дЬа)₃ (10,6 мг, 0,012 ммоль) в толуоле (1,2 мл) нагревали при 100°С в закрытой пробирке в течение 14 ч. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (108,3 мг, 74,8%), в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-д₄) δ м.д. 1,23 (дд, 1=6,4, 2,4 Гц, 6Н), 1,39-1,47 (м, 1Н), 1,51-1,72 (м, 2Н), 1,95-2,12 (м, 2Н), 2,58-2,70 (м, 2Н), 3,04 (уш с, 2Н), 3,36-3,83 (м, 4Н), 4,09-4,21 (м, 3Н), 4,51 (уш с, 2Н), 5,52 (дд, 1=46,2, 7,3 Гц, 1Н), 6,97-7,07 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 6Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 510,4.

- 24 032443

Приготовление 98. 3-(Д-(2-Фтор-Д-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,Д-Ь]пиразин-2-амин.

Смесь ТФК соли 6-бензил-3-(Д-(2-фтор-Д-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-2-амина (122 мг, 0,197 ммоль) и Рб(ОН)₂ на угле (20 мас.%, 12 мг, 0,017 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре. Через 2 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (83,2 мг, 80%), в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-б_Д) δ м.д. 1,25 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,88-1,98 (м, 2Н), 2,0Д-2,13 (м, 2Н), 2,93-3,03 (м, ДН), 3,35-3,Д1 (м, 3Н), 3,5Д (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), Д,1Д-Д,18 (м, 2Н), Д,18-Д,23 (м, 1Н), Д,32-Д,Д0 (м, 1Н), 6,67 (ддд, 1=9,0, 3,0, 1,Д Гц, 1Н), 6,7Д (дд, 1=12,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1=9,2 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ Д16,3.

Приготовление 99. 3-(Д-((2,Д-Дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,Д-Ь]пиразин-2-амин.

Смесь ТФК соли 6-бензил-3-(Д-((2,Д-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-№изопропил-

5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-2-амина (108,3 мг, 0,17Д ммоль) и Рб(ОН)₂ на угле, (20 мас.%, 11 мг, 0,016 ммоль) в ТГФ (1,7 мл) перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре. Через 2 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (67,5 мг, 72,9%), в виде желтой пены. 'Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-б_Д) δ м.д. 1,2Д (дд, 1=6,6, 2,3 Гц, 6Н), 1,Д1-1,Д8 (уш м, 1Н), 1,52-1,7Д (м, 2Н), 1,97-2,1Д (м, 2Н), 2,61-2,73 (м, 2Н), 2,99 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,38-3,Д9 (м, 2Н), 3,50-3,55 (м, 2Н), Д,1Д (с, 2Н), Д,1Д-Д,21 (м, 1Н), 5,53 (дд, 1=Д6,5, 7,3 Гц, 1Н), 6,95-7,10 (м, 2Н), 7,Д6-7,55 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ Д20,3.

Приготовление 100. 6-Бензил-2-(Д-(2-фтор-Д-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-

5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-3-амин.

Смесь пропан-2-амина (71 мкл, 0,827 ммоль), ТФК соли 6-бензил-3-хлор-2-(Д-(2-фтор-Дметоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразина (123,Д мг, 0,207 ммоль), третбутоксида натрия (39,7 мг, 0,Д13 ммоль), ВШАР (19,3 мг, 0,031 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (9,5 мг, 10,33 мкмоль) в толуоле (690 мкл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь затем очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (5Д,7 мг, Д2,7%), в виде желтой пены. ^!Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-б_Д) δ м.д. 1,22 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,87-2,13 (м, ДН), 2,9Д-3,10 (м, ДН), 3,35-3,53 (м, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,79-3,88 (м, 1Н), Д,07-Д,27 (м, 3Н), Д,31-Д,39 (м, 1Н), Д,52 (уш с, 2Н), 6,66 (ддд, 1=8,9, 3,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=12,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,03-7,10 (м, 1Н), 7,51-7,60 (м, 5Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 506,Д.

Приготовление 101. 6-Бензил-2-(Д-((2,Д-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-№изопропил-

5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-3-амин.

Смесь пропан-2-амина (82 мкл, 0,95Д ммоль), ТФК соли 6-бензил-3-хлор-2-(Д-((2,Ддифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразина (1Д3,3 мг, 0,238 ммоль), трет-бутоксида натрия (Д5,8 мг, 0,Д77 ммоль), ВШАР (22,3 мг, 0,036 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (10,9 мг, 0,012 ммоль) в толуоле (800 мкл) при 100°С в течение 16 ч. Смесь затем очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (63,8 мг, Д2,9%), в виде желтой пены. ^!Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-б_Д) δ м.д. 1,21 (дд, 1=6,Д, 2,Д Гц, 6Н), 1,Д0-1,Д8 (м, 1Н), 1,51-1,7Д (м, 2Н), 1,95-2,16 (м, 2Н), 2,61-2,73 (м, 2Н), 3,00 (уш с, 2Н), 3,Д0-3,57 (м, 3Н), Д,06-Д,13 (м, 2Н), Д,15-Д,20 (уш м, 1Н), Д,51 (уш с, 2Н), 5,52 (дд, 1=Д6,0, 7,3 Гц, 1Н), 6,97-7,08 (м, 2Н), 7,Д6-7,62 (м, 6Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 510,Д.

Приготовление 102. 2-(Д-(2-Фтор-Д-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-3-амин.

Смесь ТФК соли 6-бензил-2-(Д-(2-фтор-Д-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-3-амина (51 мг, 0,082 ммоль) и Рб(ОН)₂ на угле (20 мас.%, 5 мг, 7,12 мкмоль) в ТГФ (820 мкл) перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре. Через 2 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (Д1,2 мг, 95%) в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-б_Д) δ м.д. 1,2Д (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,88-1,98 (м, 2Н), 2,05-2,1Д (м, 2Н), 2,9Д-3,03 (м, ДН), 3,35-3,Д3 (м, 2Н), 3,5Д (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), Д,10-Д,21 (м, 3Н), Д,32-Д,39 (м, 1Н), 6,67 (ддд, 1=8,9, 3,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,7Д (дд, 1=12,8, 2,9 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1=9,2 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ Д16,3.

Приготовление 103. 2-(Д-((2,Д-Дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,Д-Ь]пиразин-3 -амин.

Смесь ТФК соли 6-бензил-2-(Д-((2,Д-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-№изопропил-

5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-3-амина (60 мг, 0,096 ммоль) и Рб(ОН)₂ на угле (20 мас.%, 6 мг, 8,5Д мкмоль) в ТГФ (960 мкл) перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре. Через 2 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (Д7,6 мг, 93%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-б_Д) δ м.д. 1,23 (дд, 1=6,Д, 2,Д Гц, 6Н), 1,Д1-1,Д9 (м, 1Н), 1,52-1,7Д (м, 2Н), 1,98-2,1Д (м, 2Н), 2,68 (кд, 1=12,6, 2,5 Гц, 2Н), 2,96 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,Д0-3,51 (м, 2Н), 3,52 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), Д,10-Д,16 (м, 1Н), Д,16 (с, 2Н), 5,53 (дд, 1=Д6,5, 7,6

- 25 032443

Гц, 1Н), 6,97-7,08 (м, 2Н), 7,47-7,55 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 420,3.

Приготовление 104. 2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин.

Смесь 6-бензил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (6,43 г, 13,03 ммоль) и 10% Р6/С (640 мг) в ΜеΟΗ (86 мл) под Н₂ в баллоне перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаление растворителя обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (4,4 г, 84%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол64) δ м.д. 1.24 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,89-1,99 (м, 2Н), 2,09-2,17 (м, 2Н), 2,74 (т, 6=5,9 Гц, 2Н), 2,95 (ддд, 1=12,3, 8,7, 3,4 Гц, 2Н), 3,11 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 4,14 (септет, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,46 (тт, 1=7,7, 3,5 Гц, 1Н), 6,85-6,92 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,4, 8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 404,0.

Приготовление 105. 2-(4-(2,4-Дифторбензил)пиперазин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин.

К раствору 1 -(2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1 -ил)-3 -(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо [3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанона (0,367 г, 0,826 ммоль) в ΜеΟΗ (4 мл) добавляли №ЮН, 15% раствор (2,201 г, 8,26 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 16 ч, охлаждали до 23°С и нейтрализовали 1 Ν НС1 (9,5 мл) с получением суспензии. Неочищенную смесь концентрировали путем упаривания на роторном испарителе, охлаждали до 23°С и перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (253 мг, 76%) в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 1,15 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,42 (уш с, 1Н), 2,51-2,61 (м, 6Н), 2,89-3,00 (м, 6Н), 3,58 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 4,00-4,10 (м, 1Н), 5,15 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,04-7,11 (м, 1Н), 7,21 (тд, 1=10,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,44-7,52 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 403,0.

Приготовление 106. 4-((1-(6-Бензил-2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-4-ил)окси)-3-фторбензонитрил.

Смесь ацетата 6-бензил-3-хлор-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (2,765 г, 2,93 ммоль), 3-фтор-4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила гидрохлорида (0,904 г, 3,52 ммоль), трет-бутоксида натрия (1,128 г, 11,74 ммоль), ВШАР (0,274 г, 0,440 ммоль) и Р6₂(6Ьа)₃ (0,134 г, 0,147 ммоль) в толуоле (25 мл) перемешивали при 100°С в течение 22 ч. К колбе добавляли еще порции ВШАР (0,219 г, 0,352 ммоль) и Р6₂(6Ьа)₃ (0,107 г, 0,117 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 дней при 100°С. Смесь охлаждали до 23°С, фильтровали через СеШе™, промывали толуолом и фильтрат концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал растворяли в ДМСО (10 мл), фильтровали, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали \Уа1ег5 Х8е1ес1® С8Н С18, 5 мкм, ВД 4,6x50 мм, используя ΑСN градиент 30-70%, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (581 мг, выход 32,2%), в виде желтого масла. ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 1,05-1,33 (м, 6Н), 1,81-1,96 (м, 2Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,84-3,00 (м, 3Н), 3,01-3,17 (м, 1Н), 3,18-3,32 (м, 2Н), 3,33-3,46 (м, 1Н), 3,65-3,77 (м, 1Н), 3,95-4,06 (м, 1Н), 4,08-4,30 (м, 2Н), 4,43-4,57 (м, 2Н), 4,80-4,87 (м, 1Н), 5,91 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,44-7,60 (м, 6Н), 7,66-7,70 (м, 1Н), 7,84-7,90 (м, 1Н), 10,13 (уш с, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 501,5.

Приготовление 107. 3-Фтор-4-((1-(2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил.

Смесь 4-((1-(6-бензил-2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-ил)пиперидин-4-ил)окси)-3-фторбензонитрил 2,2,2-трифторацетата (579 мг, 0,942 ммоль) и Р6ЩН)₂ (20 мас.%. Р6 (сухое вещество) на угле, влажный, тип Дегусса Е101 Νϋ/ν, 198 мг, 0,283 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали под Н₂ (1,899 мг, 0,942 ммоль) при 23°С в течение 4 ч. Смесь фильтровали, промывали ТГФ, концентрировали путем упаривания на роторном испарителе и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (494 мг, 100%), в виде коричневого масла. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 411,4.

Приготовление 108. (5-Хлор-2-фторфенил)(1-(2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанон.

Смесь (5-хлор-2-фторфенил)(пиперидин-4-ил)метанона гидрохлорида (69,7 мг, 0,251 ммоль), ТФК соли 6-бензил-3-хлор-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (90 мг, 0,209 ммоль), трет-бутоксида натрия (60,2 мг, 0,627 ммоль), ВШАР (19,5 мг, 0,031 ммоль) и Р6₂(6Ьа)₃ (9,6 мг, 10,4 мкмоль) в толуоле (1,04 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением (1-(6-бензил-2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-4-ил)(5-хлор-2-фторфенил)метанона, как его ТФК соли (48,9 мг, 36,8%), в виде желтого масла. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 523,4.

Смесь ТФК соли (1-(6-бензил-2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-4-ил)(5-хлор-2-фторфенил)метанона (48,9 мг, 0,077 ммоль) и Р6ЩН)₂ на угле (20 мас.%, 5 мг, 0,036 ммоль) в ТГФ (384 мкл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон). Через 3 ч смесь разводили ΜеΟΗ, фильтровали через слой Се1йе™, промывали ΜеΟΗ и концентри

- 26 032443 ровали с получением указанного в заголовке соединения, как его ТФК соли (37,1 мг, 88%), в виде желтой пены, которую использовали без дополнительной очистки. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 432,3.

Приготовление 109. 3-(4-(2,4-Дифторфеиокси)пиперидии-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь] пиразин-2 -амин.

Смесь 4-(2,4-дифторфеиокси)пиперидииа гидрохлорида (62,6 мг, 0,251 ммоль), ТФК соли 6-бензил-

3- хлор-N-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразии-2-амииа (90 мг, 0,209 ммоль), третбутоксида натрия (60,2 мг, 0,627 ммоль), ВШАР (19,5 мг, 0,031 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (9,6 мг, 10,4 мкмоль) в толуоле (1,04 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением 6-беизил-3-(4-(2,4-дифторфеиокси)пиперидии-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразии-2-амииа, как его ТФК соли (73,0 мг, 57,5%), в виде желтого масла. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 494,4.

Смесь ТФК соли 6-беизил-3-(4-(2,4-дифторфеиокси)пиперидии-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразии-2-амииа (73,0 мг, 0,120 ммоль) и Рб(ОН)₂ на угле (20 мас.%, 7 мг, 9,97 мкмоль) в ТГФ (601 мкл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон). Через 3 ч смесь разводили МеОН, фильтровали через слой СеШе™. промывали МеОН и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, как его ТФК соли (62,3 мг, 100%), в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺404,3.

Приготовление 110. N-(2,2-Дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфеиокси)пиперидии-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Раствор ТФК соли 6-беизил-3-хлор-N-(2,2-дифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразии-2амина (150 мг, 0,331 ммоль), 4-(2,4-дифторфеиокси)пиперидииа гидрохлорида (99 мг, 0,398 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (15,2 мг, 0,017 ммоль), ВШАР (20,63 мг, 0,033 ммоль) и трет-бутоксида натрия (96 мг, 0,994 ммоль) в толуоле (1104 мкл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Растворитель удаляли и неочищенный продукт разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТЕЕ 0,45-мкм фильтр (М1Шроге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением 6-беизил-N-(2,2-дифторэтил)-3-(4(2,4-дифторфеиокси)пиперидии-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразии-2-амииа, как ТФК соли (152 мг). Раствор ТФК соли 6-беизил-N-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфеиокси)пиперидии-1-ил)-

5,6,7,8-теΊрагидропиридо[3,4-Ь]пиразии-2-амииа (152 мг, 0,241 ммоль) и Рб(ОН)₂ на угле (33,9 мг, 0,048 ммоль) в ТГФ (2,41 мл) промывали и помещали в атмосферу водорода (баллон) при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем фильтровали через Се1йе™ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (115 мг, 0,213 ммоль).

Приготовление 111. N-(трет-Бутил)-3-(4-(2,4-дифторфеиокси)пиперидии-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразии-2-амии.

Раствор трет-бутоксида натрия (81 мг, 0,843 ммоль), ТФК соли 6-беизил-N-(трет-бутил)-3-хлор-

5,6,7,8-теΊрагидропиридо[3,4-Ь]пиразии-2-амииа (125 мг, 0,281 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (12,86 мг, 0,014 ммоль),

4- (2,4-дифторфеиокси)пиперидииа гидрохлорида (84 мг, 0,337 ммоль) и ВШАР (17,50 мг, 0,028 ммоль) в толуоле (937 мкл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТЕЕ 0,45-мкм фильтр (М1Шроге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением 6-беизил-N-(трет-бутил)-3-(4-(2,4-дифторфеиокси)пиперидии1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразии-2-амииа, как ТФК соли (155 мг). Раствор ТФК соли 6беизил-N-(трет-бутил)-3-(4-(2,4-дифторфеиокси)пиперидии-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-2-амина (155 мг, 0,249 ммоль) и Рб(ОН)₂ на угле (35,0 мг, 0,050 ммоль) в ТГФ (2,49 мл) промывали и помещали в атмосферу водорода (баллон) в течение 2 ч. Фильтрование через Се1йе™ и концентрирование обеспечивало получение указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (125 мг).

Приготовление 112. N-Циклобутил-3-(4-(2-фтор-4-метоксифеиокси)пиперидии-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Смесь 2,3-дихлорпиридо[3,4-Ь]пиразииа (100 мг, 0,500 ммоль), циклобутаиамииа (47,0 мкл, 0,550 ммоль) и ОГРЕА (260 мкл, 1,500 ммоль) перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли насыщенный водный №Н₄С1 и продукт экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои фильтровали через слой диоксида кремния (промывали ЕЮАс) и фильтрат концентрировали с получением 3-хлор-N-циклобутилпиридо[3,4-Ь]пиразии-2-амииа (116,1 мг, 99%), в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЭСИМС т/ζ [М+Н]⁺ 235,2.

Смесь 3-хлор-N-циклобутилпиридо[3,4-Ь]пиразии-2-амииа (116 мг, 0,494 ммоль) и бензилбромида (59,1 мкл, 0,494 ммоль) в ΑСN (2,47 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (314 мг, 1,483 ммоль) при комнатной температуре. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением 6-бензил-3-хлор-№ циклобутил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразии-2-амииа как его ТФК соли (135,3 мг, 61,8%) в виде желтого твердого вещества. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 329,3.

Смесь 4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидина гидрохлорида (56,7 мг, 0,217 ммоль), ТФК соли 6беизил-3-хлор-N-циклобутил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразии-2-амииа (80 мг, 0,181 ммоль), трет

- 27 032443 бутоксида натрия (52,1 мг, 0,542 ммоль), В1ЫАР (16,9 мг, 0,027 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (24,8 мг, 0,027 ммоль) в толуоле (602 мкл) нагревали при 90°С в закрытой пробирке в течение 16 ч. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением 6-бензил-Ы-циклобутил-3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина как его ТФК соли (85,2 мг, 74,7%) в виде желтой пены. ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺ 518,4.

Смесь ТФК соли 6-бензил-Ы-циклобутил-3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (85,2 мг, 0,135 ммоль) и Ρά(ΟΗ)₂ на угле (10 мг, 0,071 ммоль) в ТГФ (674 мкл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон). Через 4 ч, смесь фильтровали, промывали ΜеΟΗ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, как его ТФК соли (73 мг, 100%), в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺ 428,4.

Приготовление 113. Ы-Циклопропил-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин.

2,3-Дихлор-5-метилпиридо[3,4-Ь]пиразин (1,700 г, 7,94 ммоль) добавляли к диоксану (15,88 мл), затем последовательно добавляли циклопропанамин (0,864 мл, 12,71 ммоль) и Б1РЕА (2,24 мл, 13,50 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография с использованием градиента 10-75% ЕЮАс в гексанах обеспечивала получение 3-хлор-Ы-циклопропил-5-метилпиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (1,3 г), в виде коричневого твердого вещества.

Объединяли 3-хлор-Ы-циклопропил-5-метилпиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин (350 мг, 1,491 ммоль) и бензилбромид (177 мкл, 1,491 ммоль) в АСЫ (5,97 мл) нагревали при 80°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (948 мг, 4,47 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь выливали в 1 М ΝαΟΗ, экстрагировали этилацетатом (2х), концентрировали в вакууме и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением 6-бензил-3хлор-N-циклопропил-5-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина, как ТФК соли (424 мг).

Объединяли ТФК соль 6-бензил-3-хлор-N-циклопропил-5-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-2-амина (106 мг, 0,239 ммоль), 4-(2,4-дифторфенокси)пиперидина гидрохлорида (65,7 мг, 0,263 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (21,9 мг, 0,024 ммоль), трет-бутоксид натрия (57,5 мг, 0,598 ммоль) и ВШАР (29,8 мг, 0,048 ммоль) в толуоле (798 мкл) нагревали при 90°С в течение ночи. Очистка с помощью ВЭЖХ, способ А, обеспечивала получение 6-бензил-М-циклопропил-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-

5-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина, как ТФК соли (110 мг).

Объединяли ТФК соль 6-бензил-М-циклопропил-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (110 мг, 0,178 ммоль) и Ρά(ΟΗ)₂ (20 мас.%, 12,5 мг, 0,018 ммоль) в ТГФ (888 мкл) промывали водородом и оставляли перемешиваться под водородом (баллон) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через СеШе™, промывали ЕЮАс и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (78 мг).

Приготовление 114. 3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-М-изопропил-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Раствор ТФК соли 6-бензил-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-М-изопропил-5-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (150 мг, 0,241 ммоль) и Ρά(ΟΗ)₂ на угле (16,9 мг, 0,024 ммоль) в ТГФ (1,21 мл) промывали и помещали в атмосферу водорода (баллон) на ночь. Смесь затем фильтровали через Се111е™ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, как его ТФК соли (132 мг).

Приготовление 115. М-(2,2-Дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Раствор ТФК соли 6-бензил-М-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (160 мг, 0,249 ммоль) и Ρά(ΟΗ)₂ на угле (17,5 мг, 0,025 ммоль) в ТГФ (1,24 мл) промывали и помещали в атмосферу водорода (баллон) на ночь. Смесь фильтровали через Се111е™ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, как его ТФК соли (136 мг).

Приготовление 116. М-(2,2-Дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин.

Раствор 2,3-дихлор-7-метилпиридо[3,4-Ь]пиразина (125 мг, 0,584 ммоль), 2,2-дифторэтанамина (53,6 мкл, 0,701 ммоль) и Б1РЕА (306 мкл, 1,752 ммоль) в ДХМ (1,17 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем выливали в насыщенный водный раствор ΝΗ₄Ο и дважды экстрагировали ЕЮАс. Экстракты объединяли, фильтровали через Μ§8Ο₄ и концентрировали с получением 3-хлорМ-(2,2-дифторэтил)-7-метилпиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (143 мг, 95%).

Раствор 3-хлор-М-(2,2-дифторэтил)-7-метилпиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (143 мг, 0,553 ммоль) и бензилбромида (65,8 мкл, 0,553 ммоль) в АСМ (2,76 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, затем обрабатывали триацетоксигидроборатом натрия (352 мг, 1,659

- 28 032443 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Смесь выливали в 1 М ΝηΟΙ I, дважды экстрагировали ЕЮАс и ЕЮАс экстракты объединяли и концентрировали. Неочищенный материал разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТТЕ 0,45-мкм фильтр (МШ1роге® МШех-БСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением 6-бензил-№(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина, как ТФК соли (120 мг, 46,5%). Раствор ТФК соли 6-бензил-3-хлор-№(2,2-дифторэтил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (120 мг, 0,257 ммоль), 4-(2,4-дифторфенокси)пиперидина гидрохлорида (77 мг, 0,308 ммоль), Рб₂(^Ьа)₃ (23,5 мг, 0,026 ммоль), БШАР (32,0 мг, 0,051 ммоль) и трет-бутоксида натрия (74,1 мг, 0,771 ммоль) в толуоле (1,28 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТБЕ 0,45-мкм фильтр (МШ1роге® МШех-БСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением 6-бензил-№(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина, как ТФК соли (135 мг, 82%). Раствор ТФК соли 6-бензил-№(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (135 мг, 0,210 ммоль) и Рб(ОН)₂ на угле (14,7 мг, 0,021 ммоль) в ТГФ (1,05 мл) промывали и перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через СеШе™ и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (107 мг, 92%).

Пример 1. Циклопропил(2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)метанон

К раствору ТФК соли 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (18,0 мг, 0,035 ммоль) в ДХМ (348 мкл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (14,5 мкл, 0,104 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (6,4 мкл, 0,070 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку ^а!ег§ 8ипТ1ге™ С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 50-90% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтой пены (3,3 мг, 16%). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 0,81-0,96 (м, 4Н), 1,29 (м, 7Н), 1,90-2,18 (м, 4Н), 2,73 (м, 0,7Н), 2,87 (м, 1,3Н), 3,07 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,88 (м, 0,7Н), 4,06 (т, 1=5,7 Гц, 1,3Н), 4,14 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,62 (с, 1,3Н), 4,80 (с, 0,7Н), 6,88 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 м.д. (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 472,5.

Пример 2. 1-(2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксиэтан-1-он

К раствору ТФК соли 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (39,0 мг, 0,075 ммоль) в ДХМ (754 мкл) при 0°С добавляли триэтиламин (31,5 мкл, 0,226 ммоль) и 2-метоксиацетилхлорид (13,8 мкл, 0,151 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку ^а!ег§ 8ипТ1ге™ С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 55-80% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого масла (14,0 мг, 31,5%). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,30 (м, 6Н), 1,96 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,75 (т, 1=5,7 Гц, 0,7Н), 2,83 (т, 1=5,7 Гц, 1,3Н), 3,08 (м, 2Н), 3,44 (м, 5Н), 3,77 (т, 1=5,8 Гц, 1,3Н), 3,88 (т, 1=5,9 Гц, 0,7Н), 4,14 (м, 1Н), 4,24 (с, 0,7Н), 4,28 (с, 1,3Н), 4,49 (тд, 1=7,1, 3,5 Гц, 1Н), 4,56 (с, 0,7Н), 4,63 (с, 1,3Н), 6,88 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 476,5.

- 29 032443

Пример 3. 2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-^изопропил-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин

Раствор ТФК соли 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-^изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (735,3 мг, 1,421 ммоль) в ДХМ (14,2 мл) при 0°С обрабатывали триэтиламином (0,594 мл, 4,26 ммоль), после чего метансульфонилхлоридом (0,221 мл, 2,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в МеОН, фильтровали через МПИроге® 0,45-мкм фильтр-шприц и очищали с помощью ВЭЖХ Способ А. Соответствующие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток переносили в ДХМ и промывали насыщенным водным К₂СО₃с получением свободного основания. Органический слой отделяли, сушили над Νβ₂8Ο| и фильтровали. Упаривание фильтрата и лиофилизация обеспечивала получение указанного в заголовке соединения как почти белого твердого вещества (229,6 мг, 33,6%). ²Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д₆) 1,18 (д, 1=6,3 Гц, 6Н),

1,88 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 2,75 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 3,29 (м, 2Н), 3,45 (т, 1=5,9 Гц,

ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 481,90. ’

Пример 4. 2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-^(2-метоксиэтил)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид н₃с сн₃

К раствору ТФК соли 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-^изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (39,0 мг, 0,075 ммоль) в ДХМ (754 мкл) при 0°С добавляли триэтиламин (31,5 мкл, 0,226 ммоль) и 1-изоцианато-2-метоксиэтан (11,8 мкл, 0,113 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку Ша1ег8 8ипТ1ге™ С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 45-70% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого масла (24,5 мг, 52,6%). ²Н ЯМР (400 МГц, метанол ά₄) δ м.д. 1,32 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,97 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н), 2,77 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 3,37 (м, 5Н), 3,46 (м, 4Н), 3,71 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 4,50 (м, 3Н), 6,88 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц,

1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 505,6.

Пример 5. (2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон н₃с сн₃

К раствору тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (10,9 мкл, 0,113 ммоль) в ЭМА (0,35 мл) при комнатной температуре добавляли Э1РЕА (39,5 мкл, 0,226 ммоль), после чего НАТи (43,0 мг, 0,113 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь обрабатывали раствором ТФК соли 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (39,0 мг, 0,075 ммоль) в ЭМА (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и очищали непосредственно с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку Ша1егз 8ипТ1ге™ С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 55-80% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого масла (16,0 мг, 34,5%). 'И ЯМР (400 МГц, метанол-д₄) δ м.д. 1,31 (м, 6Н),

1,97 (м, 4Н), 2,16 (м, 4Н) 2,82 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 3,89 (м, 4Н), 4,14 (м, 1Н), 4,44-4,87 (м, 4Н), 6,88 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺502,6.

- 30 032443

Пример 6. 3-(2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-3-оксопропаннитрил

К раствору 2-цианоуксусной кислоты (8,3 мг, 0,097 ммоль) в ЭМА (0,3 мл) при комнатной температуре добавляли ЭШЕА (33,9 мкл, 0,194 ммоль), после чего НАТИ (36,9 мг, 0,097 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 5 мин, затем обрабатывали раствором ТФК соли 2-(4-(2,4дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (33,5 мг, 0,065 ммоль) в ЭМА (0,35 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали непосредственно с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку Ша1ег8 8ипЕ1ге™ С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 55-80% АСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого масла (5,5 мг, 14%). ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,27 (м, 6Н), 1,96 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 2,75 (т, 1=5,9 Гц, 0,8Н), 2,85 (м, 1,2Н), 3,01 (м, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 3,75 (т, 1=5,8 Гц, 1,2Н), 3,89 (т, 1=5,9 Гц, 0,8Н), 4,00 (м, 2Н); 4,14 (м, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,50 (с, 0,8Н), 4,60 (с, 1,2Н), 6,88 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,4, 8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 471,5.

Пример 7. 4-((1-(6-Ацетил-3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-3-фторбензонитрил

К раствору ТФК соли 3-фтор-4-((1-(3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила (33,5 мг, 0,064 ммоль) в ДХМ (639 мкл) при 0°С добавляли пиридин (15,5 мкл, 0,192 ммоль), после чего уксусный ангидрид (12,0 мкл, 0,128 ммоль). Реакцию оставляли перемешиваться в течение 45 мин, постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакцию концентрировали при пониженном давлении и очищали непосредственно с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку Ша1ег8 8ипТ1ге™ С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 4070% АСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого твердого вещества (7,1 мг, 20%). ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,31 (м, 6Н), 2,02 (м, 2Н), 2,20 (м, 5Н), 2,74 (т, 1=5,9 Гц, 0,7Н), 2,85 (м, 1,3Н), 3,14 (м, 2Н), 3,43 (м, 2Н), 3,83 (т, 1=5,9 Гц, 1,3Н), 3,87 (т, 1=5,9 Гц, 0,7Н), 4,14 (м, 1Н), 4,60 (с, 0,7Н), 4,64 (с, 1,3Н), 4,80 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,54 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 453,5.

Пример 8. 1-(2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксипропан-1-он

К раствору 2-метоксипропановой кислоты (10,8 мкл, 0,113 ммоль) в ЭМА (0,4 мл) при комнатной температуре добавляли ЭШЕА (45,5 мкл, 0,261 ммоль) и НАТи (42,9 мг, 0,113 ммоль). К ней добавляли раствор ТФК соли 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-3-амина (45,0 мг, 0,087 ммоль) в ЭМА (0,47 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 45 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и очищали непосредственно с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку Ша1ег8 8ипЕ1ге™ С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 50-80% АСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде бледно-желтого твердого вещества (11,2 мг, 21,4%). ²Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 1,36 (м, 9Н), 1,98 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н), 2,83 (м, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,49 (м, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 3,93 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 4,59-4,79 (м, 2Н), 6,88 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,4, 8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 490,5.

- 31 032443

Пример 9. Циклопропил(3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)метанон

К раствору 2ТФК соли 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (34,2 мг, 0,059 ммоль) и триэтиламина (0,025 мл, 0,178 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляли хлорид циклопропанкарбоновой кислоты (10,8 мкл, 0,119 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал разводили ДМСО, фильтровали, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали Ша1ег8 Х8е1ес1® С8Н

С18, 5 мкм, ВД 4,6x50 мм, используя ΑСN градиент 30-70%, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (17,7 мг, 51,0%), в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆, смесь ротамеров) δ м.д. 0,67-0,81 (м, 4Н), 1,19 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,80-1,95 (м, 2Н), 2,01-2,07 (м, 2Н), 2,51-2,56 (м, 1Н), 2,57-2,66 (м, 0,9Н), 2,72-2,79 (м, 1,1Н), 2,84-2,94 (м, 2Н), 3,23-3,33 (м, 2Н), 3,70-3,79 (м, 0,9Н), 3,92-

3,98 (м, 1,1Н), 4,08-4,18 (м, 1Н), 4,42 (уш с, 1,1Н), 4,48-4,56 (м, 1Н), 4,67 (уш с, 0,9Н), 5,71 (уш с, 1Н), 6,99-7,05 (м, 1Н), 7,26-7,34 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 472,5.

Пример 10. 1-(3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксиэтан-1-он

К раствору ТФК соли 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (34,2 мг, 0,059 ммоль) и триэтиламина (0,025 мл, 0,178 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляли метоксиацетилхлорид (10,8 мкл, 0,119 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал разводили ДМСО, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали Ша1ег8 Х8е1ес1® С8Н С18, 5 мкм, ВД 4,6x50 мм, используя ΑСN градиент 30-70%, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (19,0 мг, 54,4%), в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,18 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,83-1,93 (м, 2Н), 2,03-2,11 (м, 2Н), 2,63 (т, 1=5,8 Гц, 0,9Н), 2,72 (т, 1=5,3 Гц, 1,1Н), 2,84-2,93 (м, 2Н), 3,22-3,36 (м, 5Н), 3,66 (т, 1=5,8 Гц, 1,1Н), 3,74 (т, 1=6,1 Гц, 0,9Н), 4,10-4,16 (м, 1Н), 4,17 (уш с, 0,9Н), 4,19 (с, 1,1Н), 4,49-4,56 (м, 1Н), 5,65-5,72 (м, 1Н), 6,99-7,05 (м, 1Н), 7,26-7,35 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺476,5.

Пример 11. 3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-2-амин

Е

Н₃С^СН₃

К раствору ТФК соли 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (34,2 мг, 0,059 ммоль) и триэтиламина (0,025 мл, 0,178 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (6,9 мкл, 0,089 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал разводили ДМСО, фильтровали, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали Ша1ег8 Х8е1ес1® С8Н С18, 5 мкм, ВД

4,6x50 мм, используя ΑСN градиент 30-70%, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (14,7 мг, 41,6%), в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ м.д. 1,19 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,82-1,93 (м, 2Н), 2,02-2,08 (м, 2Н), 2,77 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,84-2,93 (м, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,24-3,32 (м, 2Н), 3,45 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,10-4,18 (м, 3Н), 4,50-4,55 (м, 1Н), 5,67 (уш с, 1Н), 6,99-7,04 (м, 1Н), 7,26-7,35 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 482,4.

- 32 032443

Пример 12. 2-(4-(4-Циано-2-фторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-Ы,Ы-диметил-7,8дигидропиридо [3,4-Ь] пиразин-6(5Н)-карбоксамид

Раствор ТФК соли 3-фтор-4-((1-(3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила (32,5 мг, 0,062 ммоль) в ДХМ (620 мкл) при 0°С обрабатывали триэтиламином (25,9 мкл, 0,186 ммоль) и хлорид диметилкарбаминовой кислоты (11,4 мкл, 0,124 ммоль). Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали непосредственно с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку Шакег§ 8ипР1ге™ С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 40-70% АСЫ градиент, с получением указанного в заголовке соединения (чистота около 90%) как ТФК соли в виде желтого твердого вещества (6,8 мг, 18%). ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ м.д. 1,29 (м, 6Н), 2,02 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 2,81 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,91 (с, 5Н), 3,17 (м, 3Н), 3,43 (м, 2Н), 3,56 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,54 (т, 1=10,9 Гц, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 482,5.

Пример 13. 3-Фтор-4-((1-(3-(изопропиламино)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил

Раствор ТФК соли 3-фтор-4-((1-(3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила (12,8 мг, 0,024 ммоль) и формальдегида (2,2 мг, 0,027 ммоль) в МеОН (244 мкл) при комнатной температуре обрабатывали ИШЕА (8,5 мкл, 0,049 ммоль) и триацетоксигидроборатом натрия (10,3 мг, 0,049 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смесь очищали непосредственно с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку Шакег§ 8ипР1ге™ С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 30-55% АСЫ градиент, с получением указанного в заголовке соединения (чистота около 90%), как ТФК соли, в виде бледно-желтого твердого вещества. (6,0 мг, 46%). ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-0₄) δ м.д. 1,24 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,98 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 3,08 (м, 7Н), 3,38 (м, 3Н), 3,76 (уш с, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 4,29 (м, 2Н), 4,79 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,53 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 425,5.

Пример 14. (2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)(морфолино)метанон

К раствору ТФК соли 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-Ы-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (38,1 мг, 0,074 ммоль) в ДХМ (736 мкл) при 0°С добавляли триэтиламин (30,8 мкл, 0,221 ммоль), после чего морфолин-4-карбонилхлорид (17,2 мкл, 0,147 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали непосредственно с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку Рйепотепех Сетт1® С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 50-75% АСЫ градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого твердого вещества (11,9 мг, 25,6%). ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-0₄) δ м.д. 1,31 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,96 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,81 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,33 (м, 4Н), 3,45 (м, 2Н), 3,59 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,70 (м, 4Н), 4,13 (м, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,50 (тт, 1=7,2, 3,5 Гц, 1Н), 6,88 (м, 1Н),

6,99 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 517,5.

- 33 032443

Пример 15. 3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-N-(2-метоксиэтил)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид

Е

К раствору ТФК соли 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (42,8 мг, 0,070 ммоль) и триэтиламина (0,029 мл, 0,211 ммоль) в ДХМ (0,75 мл) добавляли 1-изоцианато-2-метоксиэтан (11,0 мкл, 0,105 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал разводили ДМСО, фильтровали, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали Жа1ег8 Х8е1ес1® С8Н С18, 5 мкм, ВД 4,6x50 мм, используя АСN градиент 30-70%, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (26,3 мг, 60,5%), в виде гигроскопичного желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.д. 1,18 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,83-1,93 (м, 2Н), 2,02-2,11 (м, 2Н), 2,61 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,82-2,93 (м, 2Н), 3,14-3,21 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,24-3,31 (м, 2Н), 3,31-3,37 (м, 2Н), 3,60 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,08-4,17 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 4,49-4,56 (м, 1Н), 5,61-5,70 (м, 1Н), 6,66-6,73 (м, 1Н), 6,99-7,05 (м, 1Н), 7,26-7,34 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 505,0.

Пример 16. (3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон

К суспензии ТФК соли 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (42,8 мг, 0,070 ммоль), 2-тетрагидрофурановой кислоты (10,1 мкл, 0,105 ммоль), НАТи (40,0 мг, 0,105 ммоль) в ОМА (0,75 мл) добавляли ОП’ЕА (0,037 мл, 0,211 ммоль) при 23°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин, охлаждали до 23°С, фильтровали, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали Жа1ег8 Х8е1ес1® С8Н С18, 5 мкм, ВД 4,6x50 мм, используя АСN градиент 30-70%, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (20,8 мг, 48,1%), в виде гигроскопичного желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6, смесь ротамеров) δ м.д. 1,19 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,78-1,94 (м, 4Н), 1,972,13 (м, 4Н), 2,63 (т, 1=5,7 Гц, 0,9Н), 2,71-2,77 (м, 1,1Н), 2,85-2,95 (м, 2Н), 3,24-3,33 (м, 2Н), 3,69-3,85 (м, 4Н), 4,11 (дт, 1=12,9, 6,4 Гц, 1Н), 4,38-4,57 (м, 3Н), 4,75 (ддд, 1=14,0, 7,8, 5,7 Гц, 1Н), 5,81 (уш с, 1Н), 6,997,05 (м, 1Н), 7,25-7,34 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 502,5.

Пример 17. 3-(3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-3-оксопропаннитрил

К суспензии ТФК соли 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (42,8 мг, 0,070 ммоль), цианоуксусной кислоты (9,0 мг, 0,105 ммоль), НАТИ (40,0 мг, 0,105 ммоль) в ОМА добавляли ОП’ЕА (36,7 мкл, 0,211 ммоль) при 23°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин, охлаждали до 23°С, фильтровали, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали Жа1ег8 Х8е1ес1® С8Н С18, 5 мкм, ВД 4,6x50 мм, используя АСN градиент 30-70%, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (21,0 мг, 51,2%), в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,19 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,17 (м, 2Н), 2,64 (т, 1=5,6 Гц, 0,9Н), 2,76 (т, 1=5,7 Гц, 1,1Н), 2,84-2,97 (м, 2Н), 3,22-3,34 (м, 2Н), 3,64 (т, 1=5,8 Гц, 1,1Н), 3,75 (т, 1=5,9 Гц, 0,9Н), 4,08-4,14 (м, 1Н), 4,16 (с, 0,9Н), 4,17 (с, 1,1Н), 4,37 (с, 0,9Н), 4,43 (с, 1,1Н), 4,48-4,57 (м, 1Н), 5,76 (уш с, 1Н), 6,98-7,06 (м, 1Н), 7,24-7,36 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺471,5.

- 34 032443

Пример 18. (2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь] пиразин-6(5Н)-ил)(изоксазол-5 -ил)метанон

Раствор ТФК соли 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (38,1 мг, 0,074 ммоль) в ДХМ (736 мкл) при 0°С обрабатывали триэтиламином (30,8 мкл, 0,221 ммоль), после чего изоксазол-5-карбонилхлоридом (14,2 мкл, 0,147 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали непосредственно с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку Рйепотепех Сетт1® С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 55-90% ΆΟΝ градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде красно-коричневого масла (18,6 мг, 41,2%). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,30 (м, 6Н), 1,96 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,91-4,21 (м, 3Н), 4,49 (м, 1Н), 4,78 (уш с, 2Н), 6,87 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 499,5.

Пример 19. 4-((1-(6-Ацетил-2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-4-ил)окси)-3-фторбензонитрил

К раствору ТФК соли 3-фтор-4-((1 -(2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила (98,6 мг, 0,094 ммоль) и триэтиламина (0,039 мл, 0,283 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) добавляли ацетилхлорид (0,013 мл, 0,188 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал разводили ДМСО, фильтровали, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали Аа1ег8 Х8е1ес1® С8Н С18, 5 мкм, ВД 4,6x50 мм, используя ^Ν градиент 30-70%, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (8,7 мг, 16%), в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,18 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,86-1,96 (м, 2Н), 2,08 (с, 1,3Н), 2,09 (с, 1,7Н), 2,10-2,21 (м, 2Н), 2,61 (т, 1=5,6 Гц, 0,9Н), 2,73 (т, 1=5,2 Гц, 1,1Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,23-3,31 (м, 2Н), 3,66-3,76 (м, 2Н), 4,09-4,17 (м, 1Н), 4,40 (с, 1,1Н), 4,43 (с, 0,9Н) 4,80-4,87 (м, 1Н), 5,59-5,67 (м, 1Н), 7,50 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,68 (дк, 1=8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,86 (дт, 1=11,2, 1,7 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 453,5.

Пример 20. 4-((1-(6-(Циклопропанкарбонил)-2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-3-ил)пиперидин-4-ил)окси)-3-фторбензонитрил

К раствору ТФК соли 3-фтор-4-((1-(2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила (98,6 мг, 0,094 ммоль) и триэтиламина (0,039 мл, 0,283 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляли циклопропанкарбоновой кислоты хлорид (0,017 мл, 0,188 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал разводили ДМСО, фильтровали, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали Аа1ег8 Х8е1ес1® С8Н С18, 5 мкм,

ВД 4,6x50 мм, используя ΆСN градиент 30-70%, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (8,1 мг, 15%), в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, смесь ротамеров) δ м.д. 0,69-0,79 (м, 4Н), 1,18 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,91 (дд, 1=19,5, 5,6 Гц, 2Н), 2,13 (дд, 1=14,3, 6,2 Гц, 2Н), 2,52-2,53 (м, 1Н), 2,57-2,64 (м, 0,9Н), 2,75 (т, 1=6,2 Гц, 1,1Н), 2,88-2,99 (м, 2Н), 3,22-3,31 (м, 2Н), 3,72-3,77 (м, 0,9Н), 3,95 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,10-4,16 (м, 1Н), 4,42 (уш с, 1,1Н), 4,67 (уш с, 0,9Н), 4,80-4,87 (м, 1Н), 5,61-5,67 (м, 1Н), 7,50 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=11,2, 1,9 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 479,5.

- 35 032443

Пример 21. 2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-6-(изопропилсульфонил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин

Раствор ТФК соли 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (47 мг, 0,091 ммоль) в ДХМ (908 мкл) при 0°С обрабатывали триэтиламином (38,0 мкл, 0,272 ммоль), после чего пропан-2-сульфонилхлоридом (15,3 мкл, 0,136 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 45 мин, постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку Ша1егз 8ипЕ1ге™ С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 60-95% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого масла (16,4 мг, 29,0%). ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,29 (д, 1=6,6 Гц,

6Н), 1,35 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,82 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 3,42 (м, 3Н), 3,67 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,12 (септет, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,48 (дт, 1=7,5, 3,6 Гц, 1Н) 6,87 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,3, 8,5, 2,9 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 510,5.

Пример 22. 2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-6-(метил-Г-пролил)-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин

Раствор (8)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (16,8 мг, 0,130 ммоль) в ЭМА (0,4 мл) обрабатывали НАТО (49,6 мг, 0,130 ммоль) и ГИРЕА (45,6 мкл, 0,261 ммоль) при комнатной температуре. К ней добавляли раствор ТФК соли 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (45 мг, 0,087 ммоль) в ЭМА (0,47 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 45 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и очищали непосредственно с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку РГепотепех Оетт1® С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 25-60% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде белого твердого вещества (2,8 мг, 5,1%). ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,26 (дд, 1=6,6, 4,5 Гц, 6Н), 1,97 (м, 4Н), 2,09 (м, 3Н), 2,24 (м,

Пример 23. (2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)(пирролидин-1-ил)метанон

Е

Раствор ТФК соли 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (45 мг, 0,087 ммоль) в ДХМ (870 мкл) при 0°С обрабатывали триэтиламином (36,4 мкл, 0,261 ммоль), после чего пирролидин-1-карбонилхлоридом (19,2 мкл, 0,174 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин, постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали непосредственно с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку РГепотепех Оетт1® С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 50-80% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде бледно-желтого твердого вещества (10,6 мг, 19,8%). ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,33 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,89 (м, 4Н), 1,97 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н), 2,81 (т, 1=5,8

[М+Н]⁺ 501,6.

- 36 032443

Пример 24. 1 -(2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-3 -(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтан-1-он

Е

Раствор 2,2-дифторуксусной кислоты (8,2 мкл, 0,13 ммоль) в ЭМА (0,4 мл) обрабатывали НАТИ (49,6 мг, 0,130 ммоль) и ЭШЕА (45,6 мкл, 0,261 ммоль). К ней добавляли раствор ТФК соли 2-(4-(2,4дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-Ы-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (45 мг, 0,087 ммоль) в ЭМА (0,47 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 50 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и очищали непосредственно с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали колонку Рйепотепех Сетт1® С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм, используя 55-90% АСЫ градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого твердого вещества (10,0 мг, 19,3%). ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротаме ров) δ м.д. 1,28 (м, 6Н), 1,96 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 2,79 (т, 1=5,9 Гц, 0,7Н), 2,85 (т, 1=5,8 Гц, 1,3Н), 3,05 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,92 (дт, 1=11,3, 5,8 Гц, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 6,56 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,3, 8,5, 2,9 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 482,5.

Пример 25. 3-Фтор-4-((1-(2-(изопропиламино)-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-3-ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил

К раствору ТФК соли 3-фтор-4-((1-(2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила (98,6 мг, 0,094 ммоль) и триэтиламина (0,039 мл, 0,283 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) добавляли метансульфонилхлорид (10,9 мкл, 0,141 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал разводили ДМСО, фильтровали, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали Шакегз Х8е1еск® С8Н С18, 5 мкм, ВД 4,6x50 мм, используя АСЫ градиент 30-70%, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (3,5 мг, 6,2%), в виде желтого твердого вещества. ²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,18 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,881,96 (м, 2Н), 2,09-2,16 (м, 2Н), 2,76 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,89-2,96 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 3,24-3,30 (м, 2Н), 3,45 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,10-4,16 (м, 3Н), 4,81-4,85 (м, 1Н), 5,66 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (ддд, 1=8,6, 2,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=11,4, 2,0 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 489,5.

Пример 26. 3-Фтор-4-((1-(2-(изопропиламино)-6-(2-метоксиацетил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-3-ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил

К раствору 3-фтор-4-((1-(2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил 2,2,2-трифторацетата (98,6 мг, 0,094 ммоль) и триэтиламина (0,039 мл, 0,283 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) добавляли метоксиацетилхлорид (0,017 мл, 0,188 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал разводили ДМСО, фильтровали, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали Шакегз Х8е1еск® С8Н С18, 5 мкм,

ВД 4,6x50 мм, используя АСЫ градиент 30-70%, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (2,9 мг, 5,2%), в виде желтого твердого вещества. ²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,18 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,87-1,97 (м, 2Н), 2,08-2,16 (м, 2Н), 2,62 (т, 1=5,8 Гц, 0,9Н), 2,72 (т, 1=6,1 Гц, 1,1Н), 2,89-2,97 (м, 2Н), 3,22-3,28 (м, 1Н), 3,29 (уш с, 1,3Н), 3,30 (с, 1,7Н), 3,64-3,67 (м, 1,1Н), 3,723,75 (м, 0,9Н), 4,10-4,16 (м, 1Н), 4,17 (уш с, 0,9Н), 4,19 (с, 1,1Н), 4,36 (уш с, 0,9Н), 4,41 (с, 1,1Н), 4,80-4,86 (м, 1Н), 5,58-5,63 (м, 1Н), 7,50 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,66-7,70 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=11,2, 1,9 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 483,5.

- 37 032443

Пример 27. 3-Фтор-4-((1-(2-(изопропиламино)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил

ΗΝ N

НзС^СНз

К раствору ТФК соли 3-фтор-4-((1-(2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила (20,7 мг, 0,039 ммоль) и формальдегида (3,2 мкл, 0,043 ммоль) в ΜеΟΗ (0,5 мл) добавляли И!РЕА (0,014 мл, 0,079 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (16,7 мг, 0,079 ммоль) при 23°С. Смесь перемешивали при 23°С в течение 2 ч и затем концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал разводили ДМСО, фильтровали, промывали ДМСО и очищали, за исключением того, что использовали Ша1ег8 Х8е1ес1® С8Н С18, 5 мкм, ВД 4,6x50 мм, используя 30-40% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (5,3 мг, 25%), в виде светло-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆, смесь ротамеров) δ

м.д. 1,16-1,24 (м, 6Н), 1,87-1,96 (м, 2Н), 2,08-2,16 (м, 2Н), 2,74-2,85 (м, 0,9Н), 2,85-2,92 (м, 1,1Н), 2,95 (уш с, 1,3Н), 2,96 (уш с, 1,7Н), 2,97-3,00 (м, 1Н), 3,25-3,42 (м, 3Н), 3,65-3,71 (м, 1Н), 4,12-4,19 (м, 2Н), 4,254,31 (м, 1Н), 4,82-4,88 (м, 1Н), 5,89 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,66-7,71 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=11,4, 2,0 Гц, 1Н), 9,96 (уш с, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 425,5.

Пример 28. 3-(4-(4-Циано-2-фторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-Н^диметил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид

К раствору ТФК соли 3-фтор-4-((1-(2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила (20,7 мг, 0,039 ммоль) и триэтиламина (0,017 мл, 0,118 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляли диметилкарбамоилхлорид (7,3 мкл, 0,079 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал разводили ДМСО, фильтровали, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, за исключением того, что использовали Ша1ег8 Х8е1ес1® С8Н С18, 5 мкм, ВД 4,6x50 мм, используя 30-70% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (11,6 мг, 49,4%), в виде светло-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 1,13-1,26 (м, 6Н),

1,87-1,96 (м, 2Н), 2,08-2,16 (м, 2Н), 2,81-2,99 (м, 6Н), 3,25-3,42 (м, 3Н), 3,65-3,71 (м, 1Н), 4,12-4,19 (м, 2Н), 4,25-4,31 (м, 1Н), 4,82-4,88 (м, 1Н), 5,89 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,66-7,71 (м, 1Н),

7,87 (дд, 1=11,4, 2,0 Гц, 1Н), 9,96 (уш с, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 482,5.

Пример 29. 1-(3-(2,2-Дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Раствор ТФК соли №(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (15 мг, 0,027 ммоль), И!РЕА (14,20 мкл, 0,081 ммоль) и уксус ного ангидрида (3,8 мкл, 0,041 ммоль) в ДХМ (271 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка с помощью ВЭЖХ, способ А, обеспечивала получение указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (8,9 мг), в виде почти белой пленки. ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-6₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,45 (д, 1=6,8 Гц, 1,9Н), 1,58 (д, 1=6,8 Гц, 1,1Н), 1,93-2,02 (м, 2Н), 2,14 (дд, 1=12,7, 3,4 Гц, 2Н), 2,19-2,23 (м, 3Н), 2,62-2,83 (м, 1,5Н), 2,87-3,08 (м, 3,2Н), 3,35-3,43 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 0,7Н), 3,78 (секд, 1=14,4, 4,2 Гц, 2Н), 4,06 (дд, 1=14,2, 5,4 Гц, 0,6Н), 4,46 (дт, 1=7,6, 3,5, Гц, 1Н), 4,73 (дд, 1=13,2, 5,4

- 38 032443

Пример 30. №(2,2-Дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин

Раствор ТФК соли №(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (15 мг, 0,027 ммоль), И1РЕА (14,2 мкл, 0,081 ммоль) и метансульфонилхлорида (3,2 мкл, 0,041 ммоль) в ДХМ (271 мкл) перемешивали в течение ночи. Очистка с помощью ВЭЖХ, способ А, обеспечивала получение указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (6,4 мг), в виде белой пленки. ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-0₄) δ м.д. 1,54 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,91-2,02 (м, 2Н), 2,07-2,19 (м, 2Н), 2,66 (дд, 1=16,8, 3,2 Гц, 1Н), 2,91 (с, 3Н), 2,93-3,06 (м, 3Н), 3,34-3,48 (м, 3Н), 3,68-3,88 (м, 2Н), 3,98 (дд, 1=14,2, 6,4 Гц, 1Н), 4,45 (дт, 1=7,4, 3,8, Гц, 1Н), 4,77 (к, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,87-6,21 (м, 1Н), 6,82-6,92 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,4, 8,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺518,80.

Пример 31. 1-(3-(2,2-Дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксиэтанон

Раствор 2-метоксиуксусной кислоты (2,4 мг, 0,027 ммоль), НАТИ (10,3 мг, 0,027 ммоль) и И1РЕА (14,2 мкл, 0,081 ммоль) в ДМФ (271 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К нему затем добавляли ТФК соль ^(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (15 мг, 0,027 ммоль) в ДХМ (271 мкл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Очистка с помощью ВЭЖХ, способ А, обеспечивала получение указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, (7,4 мг), в виде почти белой пленки. ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-0₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,47 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,58 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,93-2,03 (м, 2Н), 2,10-2,18 (м, 2Н), 2,63-3,06 (м, 4, 1Н), 3,12 (тд, 1=12,9, 3,9 Гц, 0,3Н), 3,36-3,51 (м, 5,6Н), 3,70-3,88 (м, 2Н), 4,02 (дд, 1=13,9, 5,6 Гц, 0,7Н), 4,18-4,33 (м, 2Н), 4,46 (дт, 1=7,3, 3,7 Гц, 1Н), 4,71 (дд, 1=13,4, 5,6 Гц, 0,3Н), 4,79-4,84 (м, 0,3Н), 5,30 (к, 1=6,8 Гц, 0,7Н), 5,91-6,21 (м, 1Н), 6,85-6,92 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,3, 8,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺512,85.

Пример 32. 1-(2-(2,2-Дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали в виде почти белой пленки по способу, аналогичному примеру 29, используя ^(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин. ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-0₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,43 (д, 1=6,8 Гц, 1,8Н), 1,56 (д, 1=6,8 Гц, 1,2Н), 1,95-2,03 (м, 2Н), 2,10-2,23 (м, 5Н), 2,63-2,83 (м, 1,6Н), 2,88-3,10 (м, 3,2Н), 3,35-3,47 (м, 2Н), 3,48-3,57 (м, 0,5Н), 3,78 (тд, 1=14,4, 4,4 Гц, 2Н), 4,05 (дд, 1=13,9, 5,6 Гц, 0,6Н), 4,42-4,51 (м, 1Н), 4,73 (дд, 1=13,7, 5,9 Гц, 0,6Н), 5,35 (к, 1=6,7 Гц, 0,5Н), 5,92-6,20 (м, 1Н), 6,84-6,93 (м, 1Н), 6,96-7,04 (м, 1Н), 7,14-7,23 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 482.

Пример 33 №(2,2-Дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин

- 39 032443

Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пленки по способу, аналогичному примеру 30, используя N-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин. 'ίί ЯМР (500 МГц, метанол-д₄) δ м.д. 1,52 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,91-2,01 (м, 2Н), 2,08-2,19 (м, 2Н), 2,66 (дд, 1=17,1, 2,9 Гц, 1Н), 2,91 (с, 3Н), 2,93-3,08 (м, 3Н), 3,34-3,48 (м, 3Н), 3,77 (тд, 1=14,4, 4,4 Гц, 2Н), 3,97 (дд, 1=14,2, 6,4 Гц, 1Н), 4,40-4,51 (м, 1Н), 4,78 (к, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,88-6,21 (м, 1Н), 6,82-6,92 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,2, 8,3, 2,9 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 518,80.

Пример 34 1-(2-(2,2-Дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксиэтанон

Указанное в заголовке соединение получали в виде почти белой пленки по способу, аналогичному примеру 31, используя N-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин. ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-04, смесь ротамеров) δ м.д. 1,45 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,56 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,93-2,02 (м, 2Н), 2,11-2,18 (м, 2Н), 2,63-3,18 (м, 4,5Н), 3,35-3,51 (м, 5,5Н), 3,78 (тд, 1=14,5, 4,1 Гц, 2Н), 4,01 (дд, 1=13,7, 5,4 Гц, 0,7Н), 4,19-4,33 (м, 2Н), 4,47 (дд, 1=7,3, 3,9 Гц, 1Н), 4,70 (дд, 1=13,2, 5,9 Гц, 0,3Н), 4,80-4,84 (м, 0,3Н), 5,31 (к, 1=6,7 Гц, 0,7Н), 5,93-6,20 (м, 1Н), 6,85-6,92 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,3, 8,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 512,80.

Пример 35. 1-(3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-5-метил-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь] пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пленки по способу, аналогичному примеру 29, используя ТФК соль 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5-метил-

5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина. *Н ЯМР (500 МГц, метанол-д₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,30-1,36 (м, 6Н), 1,45 (д, 1=6,8 Гц, 1,8Н), 1,58 (д, 1=6,8 Гц, 1,2Н), 1,98 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,15 (дд, 1=8,5, 4,6 Гц, 2Н), 2,19-2,23 (м, 3Н), 2,70-2,85 (м, 1,4Н), 2,91-3,17 (м, 3,3Н), 3,44-3,57 (м, 2,7Н), 4,06-4,19 (м, 1,6Н), 4,48-4,55 (м, 1Н), 4,76 (дд, 1=13,7, 5,4 Гц, 0,4Н), 5,35 (к, 1=6,8 Гц, 0,6Н), 6,86-6,92 (м, 1Н), 7,00 (ддд, 1=11,3, 8,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,19 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 460,2.

Пример 36. 3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5-метил-6-(метилсульфонил)-

5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали в виде почти белой пленки по способу, аналогичному примеру 30, используя ТФК соль 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина. *Н ЯМР (500 МГц, метанол-д₄) δ м.д. 1,25-1,31 (м, 6Н), 1,52 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,90-2,02 (м, 2Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,70 (дд, 1=17,3, 3,2 Гц, 1Н), 2,88-3,13 (м, 6Н), 3,37-3,50 (м, 3Н), 3,98 (дд, 1=14,2, 6,4 Гц, 1Н), 4,15 (дт, 1=13,1, 6,4 Гц, 1Н), 4,48 (дт, 1=7,4, 3,8 Гц, 1Н), 4,77 (к, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,84-6,92 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,4, 8,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 496,90.

Пример 37. 1-(3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-5-метил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксиэтанон

- 40 032443

Указанное в заголовке соединение получали в виде почти белой пленки по способу, аналогичному примеру 31, используя ^(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин. ²Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,29-

(м, 1,5Н), 2,92-3,00 (м, 0,8Н), 3,09-3,17 (м, 2,5Н), 3,41-3,53 (м, 5,7Н), 4,06 (дд, 1=14,2, 5,4 Гц, 0,8Н), 4,104,33 (м, 3,2Н), 4,52 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 4,72 (дд, 1=13,4, 5,6 Гц, 0,4Н), 4,80-4,84 (м, 0,4Н), 5,31 (к, 1=6,3 Гц,

0,7Н), 6,89 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,00 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,2 Гц, 1Н), 7,19 (тд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 490,95.

Пример 38. Циклопропил(3-(2,2-дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение получали в виде почти белой пленки по способу, аналогичному примеру 31, используя ТФК соль №(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина. ²Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 0,81-1,05 (м, 4Н), 1,45 (д, 1=6,8 Гц, 1,6Н), 1,64 (д, 1=6,8 Гц, 1,4Н), 1,94-2,18 (м, 5,4Н), 2,61-2,83 (м, 1,6Н), 2,89-3,12 (м, 3,2Н), 3,35-3,44 (м, 2, 1Н), 3,51-3,60 (м, 0,6Н), 3,71-3,86 (м, 2Н), 4,42-4,51 (м, 1,6Н), 4,70 (дд, 1=13,2, 4,9 Гц, 0,5Н), 5,21-5,37 (м, 1Н), 5,91-6,20 (м, 1Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,3, 8,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 508,85.

Пример 39. Циклопропил(2-(2,2-дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пленки по способу, аналогичному примеру 31, используя ТФК соль №(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина. ²Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 0,80-1,06 (м, 4Н), 1,43 (д, 1=6,8 Гц, 1,5Н), 1,62 (д, 1=6,8 Гц, 1,5Н), 1,91-2,20 (м, 5,5Н), 2,62-2,83 (м, 1,6Н),

Пример 40. Циклопропил(3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-5-метил7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)метанон н₃с сн₃

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пленки по способу, аналогичному примеру 31, используя ТФК соль 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-^изопропил-5-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина. ²Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д.

0,79-1,05 (м, 4Н), 1,30 (т, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,44 (д, 1=6,8 Гц, 1,5Н), 1,63 (д, 1=6,8 Гц, 1,5Н), 1,92-2,18 (м, 5,

1Н), 2,67-2,84 (м, 1,5Н), 2,91-3,13 (м, 3Н), 3,44 (тд, 1=7,9, 3,7 Гц, 2Н), 3,53-3,61 (м, 0,5Н), 4,16 (дт, 1=11,8,

- 41 032443

Пример 41. 1-(3-(2,2-Дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон

Раствор 2,2-дифторуксусной кислоты (2,86 мг, 0,030 ммоль), НАТИ (11,3 мг, 0,030 ммоль) и ЭШЕА (14,2 мкл, 0,081 ммоль) в ДМФ (136 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли ТФК соль №(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (15 мг, 0,027 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. С помощью ЖХМС не детектировали желаемый продукт. К ней добавляли 2,2дифторуксусный ангидрид (7,08 мг, 0,041 ммоль) и через 1 ч очистка с помощью ВЭЖХ, способ А, обеспечивала получение указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (4,4 мг), в виде почти белой пленки. ²Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,51 (д, 1=6,8 Гц, 2, 1Н), 1,62 (д, 1=6,8 Гц, 0,9Н), 1,94-2,02 (м, 2Н), 2,10-2,18 (м, 2Н), 2,68-2,78 (м, 1Н), 2,82-3,06 (м, 3,2Н), 3,36-3,44 (м, 2Н), 3,533,61 (м, 0,7Н), 3,71-3,88 (м, 2, 1Н), 4,16 (дд, 1=14,2, 5,4 Гц, 0,7Н), 4,46 (дт, 1=7,4, 3,8 Гц, 1Н), 4,67 (дд, 1=13,2, 5,9 Гц, 0,3Н), 4,97 (к, 1=6,7 Гц, 0,3Н), 5,27 (к, 1=6,8 Гц, 0,7Н), 5,93-6,20 (м, 1Н), 6,43-6,70 (м, 1Н), 6,85-6,92 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,3, 8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺518,80.

Пример 42. 1-(2-(2,2-Дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон

Указанное в заголовке соединение получали в виде почти белой пленки по способу, аналогичному примеру 41, используя ТФК соль №(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина. ²Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,50 (д, 1=6,8 Гц, 2, 1Н), 1,60 (д, 1=6,8 Гц, 0,9Н), 1,92-2,03 (м, 2Н), 2,11-2,18 (м, 2Н), 2,68-2,77 (м, 1Н), 2,82-3,08 (м, 3Н), 3,26 (тд, 1=12,9, 12,9, 3,9 Гц, 0,4Н), 3,36-3,47 (м, 2Н), 3,53-3,62 (м, 0,6Н), 3,78 (тд, 1=14,4, 4,4 Гц, 2Н), 4,15 (дд, 1=13,9, 5,6 Гц, 0,7Н), 4,43-4,49 (м, 1Н), 4,66 (дд, 1=13,2, 5,9 Гц, 0,3Н), 4,98 (к, 1=6,8 Гц, 0,3Н), 5,28 (к, 1=6,8 Гц, 0,7Н), 5,93-6,19 (м, 1Н), 6,43-6,69 (м, 1Н), 6,86-6,91 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,2, 8,3, 2,9 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 518,85.

Пример 43. 1-(2-(2,2-Дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон

Указанное в заголовке соединение получали в виде почти белой пленки по способу, аналогичному примеру 41 использу ТФК солья 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-М-изопропил-5-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина. ²Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,25-1,30 (м, 6Н), 1,49 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,60 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 1,91-2,01 (м, 2Н), 2,10-2,18 (м, 2Н), 2,702,80 (м, 1Н), 2,81-3,09 (м, 3Н), 3,22-3,30 (м, 0,5Н), 3,37-3,47 (м, 2Н), 3,54-3,62 (м, 0,6Н), 4,12-4,21 (м, 1,6Н), 4,45-4,52 (м, 1Н), 4,66 (дд, 1=13,4, 6,1 Гц, 0,3Н), 4,93-4,99 (м, 0,3Н), 5,26 (к, 1=6,5 Гц, 0,7Н), 6,436,69 (м, 1Н), 6,86-6,92 (м, 1Н), 7,00 (ддд, 1=11,3, 8,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,19 (тд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 496,90.

- 42 032443

Пример 44. 1-(3-(4-(2-Фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Уксусный ангидрид (9 мкл, 0,095 ммоль) добавляли к раствору ТФК соли 3-(4-(2-фтор-4метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (25,2 мг, 0,048 ммоль) и пиридина (11,5 мкл, 0,143 ммоль) в ДХМ (500 мкл) при комнатной температуре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (25,2 мг, 93%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,32 (д, 1=6,6 Гц, 6Η), 1,89-2,00 (м, 2Η), 2,06-2,15 (м, 2Η), 2,19 (с, 1,4Н), 2,21 (с, 1,6Н), 2,77-2,83 (м, 0,9Н), 2,87-2,93 (м, 1,1Η), 3,04-3,14 (м, 2Η), 3,42-3,50 (м, 2Η), 3,75 (с, 3Η), 3,80-3,85 (м, 1,1Η), 3,85-3,90 (м, 0,9Н), 4,09-4,19 (м, 1Η), 4,35-4,42 (м, 1Η), 4,55 (уш с, 2Η), 6,67 (дт, 1=9,0, 1,4 Гц, 1Η), 6,74 (дд, 1=12,8, 2,9 Гц, 1Η), 7,08 (т, 1=9,2 Гц, 1Η); ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺ 458,4.

Пример 45. 1 -(2-(4-(2-Фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1 -ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь] пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали по способу, аналогичному примеру 29, используя ТФК соль 2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-3-амина. ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺458,40.

Пример 46. 2-(4-(2-Фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-N,N-диметил-

7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид

Хлорид диметилкарбаминовой кислоты (4,9 мг, 0,046 ммоль) добавляли к раствору ТФК соли 2-(4(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3амина (12,1 мг, 0,023 ммоль) и триэтиламина (10 мкл, 0,069 ммоль) в ДХМ (230 мкл) при комнатной температуре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (12,1 мг, 88%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 1,27-1,32 (м, 6Η), 1,89-1,99 (м, 2Η), 2,06-2,15 (м, 2Η), 2,81 (с, 2Η), 2,91 (с, 6Η), 3,00-3,09 (м, 2Η), 3,39-3,46 (м, 2Η), 3,55 (т, 1=5,8 Гц, 2Η), 3,75 (с, 3Η), 4,13 (квин, 1=6,4 Гц, 1Η), 4,30 (с, 2Η), 4,34-4,40 (м, 1Η), 6,67 (ддд, 1=8,9, 3,0, 1,5 Гц, 1Η), 6,74 (дд, 1=12,8, 2,9 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=9,2 Гц, 1Η); ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺487,4.

Пример 47. 1-(2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропири-

Смесь 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропилпиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (100 мг, 0,250 ммоль), уксусного ангидрида (0,09 мл, 1,00 ммоль) и 10% Рб/С (9,0 мг) в смесь диоксана (2,5 мл) и ацетона (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем, добавляли 4,0 эквивалента уксусного ангидрида и перемешивание продолжали в течение 2 дней. После фильтрации реакционный раствор гасили насыщенным \’а11С()₃ и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х5 мл). Объединенную органическую фазу сушили безводным Nа₂8Ο₄ и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 30-100% градиент ЕЮАс в гептане, обеспечивала получение указанного в заголовке соединения (57 мг, 51%) в виде белого твердого вещест- 43 032443 ва. ¹Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-й_Д, смесь ротамеров) δ м.д. 1,23 (д, 1=6,6 Гц, 3,3Н), 1,2Д (д, 1=6,6 Гц, 2,7Н), 1,93 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н), 2,18 (с, 1,3Н), 2,20 (с, 1,7Н), 2,71 (т, 1=6,1 Гц, 0,9Н), 2,80 (т, 1=6,1 Гц, 1,1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,3Д (м, 2Н), 3,79 (т, 1=5,9 Гц, 1,1Н), 3,8Д (т, 1=6,1 Гц, 0,9Н), Д,15 (м, 1Н), Д,ДД (тт, 1=7,5, 3,7 Гц, 1Н), Д,53 (с, 0,9Н), Д,5Д (с, 1, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,97 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,2 Гц, 1Н), 7,16 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ ДД6,00.

Пример Д9. 2-(2,2-Дифторэтиламино)-3-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-Н^диметил-7,8дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид

Е

Раствор ТФК соли №(2,2-дифторэтил)-3-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-2-амина (15 мг, 0,028 ммоль) в ДХМ (278 мкл) при комнатной температуре обрабатывали хлоридом диметилкарбаминовой кислоты (3,0 мг, 0,028 ммоль) и И1РЕА (Д,9 мкл, 0,028 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТГЕ 0,Д5-мкм фильтр (Мййроге® М111ех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (7 мг), в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-й_Д) δ м.д. 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,81-2,86 (м, 2Н), 2,90 (с, 6Н), 2,96-3,0Д (м, 2Н), 3,3Д-3,Д2 (м, 2Н), 3,5Д (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,7Д-3,8Д (м, 2Н), Д,28 (с, 2Н), Д,Д6 (тт, 1=7,7, 3,9 Гц, 1Н), 5,90-6,22 (м, 1Н), 6,88 (дддд, 1=9,1, 8,1, 3,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,Д, 8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ Д97,Д.

Пример 50. 1-(2-((2,2-Дифторэтил)амино)-3-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо [3 ,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксиэтанон

Раствор ТФК соли №(2,2-дифторэтил)-3-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-2-амина (17 мг, 0,032 ммоль), И1РЕА (12,2 мг, 0,095 ммоль) и 2метоксиацетилхлорида (5,1 мг, 0,0Д7 ммоль) в ДХМ (315 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТГЕ 0,Д5-мкм фильтр (Мййроге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (7 мг), в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-й_Д, смесь ротамеров) δ м.д. 1,92-2,03 (м, 2Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,77 (т, 1=5,8 Гц, 0,9Н), 2,8Д (т, 1=5,8 Гц, 1,1Н), 2,96-3,0Д (м, 2Н), 3,37 (д, 1=10,Д Гц, 2Н), 3,Д1 (с, 1,5Н), 3,Д2 (с, 1,5Н), 3,73-3,83 (м, 3Н), 3,88 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), Д,2Д (с, 0,9Н), Д,27 (с, 1,1Н), Д,Д1-Д,Д9 (м, 1Н), Д,50 (с, 0,9Н), Д,53 (с, 1,1Н), 5,89-6,21 (м, 1Н), 6,8Д-6,91 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ Д98,3.

Пример 51. (К)-1 -(2-(2,2-Дифторэтиламино)-3-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин- 1-ил)-7,8дигидропиридо [3 ,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксипропан-1 -он

[00Д55] Раствор ТФК соли №(2,2-дифторэтил)-3-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-2-амина (17 мг, 0,032 ммоль), И1РЕА (12,2 мг, 0,095 ммоль) и НАТИ (13,2 мг, 0,035 ммоль) в ДМФ (158 мкл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. К ней добавляли (К)-2-метоксипропановую кислоту (3,6 мг, 0,035 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ фильтровали через гидрофильный РТГЕ 0,Д5-мкм фильтр (Мййроге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (6 мг), в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-йД, смесь ротамеров) δ м.д. 1,32 (д, 1=6,8 Гц, 1,3 Н), 1,38 (д, 1=6,6 Гц, 1,7Н), 1,92-2,03 (м, 2Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,78 (т, 1=6,2 Гц, 0,9Н), 2,86 (м, 1,1Н), 2,97-3,06 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,35-3,Д3 (м, 2Н), 3,79 (тд, 1=1Д,5, Д,3 Гц, 2Н), 3,85-3,97 (м, 2Н), Д,36 (дк, 1=12,7, 6,5 Гц, 1Н), Д,Д2-Д,Д9 (м,

- ДД 032443

1Н), 4,58 (м, 0,9Н), 4,68 (м, 1, 1Н), 5,90-6,22 (м, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,4, 8,5, 3,0 Гц, 1Н),

7,18 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 512,4.

Пример 52. 1-(2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-5-метил-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены по способу, аналогичному примеру 29, используя ТФК соль 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина. ²Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,241,31 (м, 6Н), 1,46 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,59 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,92-2,00 (м, 2Н), 2,09-2,17 (м, 2Н), 2,19-2,23 (м, 3Н), 2,61-2,82 (м, 1,5Н), 2,87-2,96 (м, 0,7Н), 2,99-3,09 (м, 2,4Н), 3,40 (тд, 1=7,7, 3,7 Гц, 2Н), 3,49-3,57 (м, 0,6Н), 4,06 (дд, 1=13,9, 5,6 Гц, 0,6Н), 4,13-4,20 (м, 1Н), 4,48 (тд, 1=7,2, 3,7 Гц, 1Н), 4,73 (дд, 1=13,4, 5,6 Гц, 0,4Н), 4,84 (уш с, 0,2Н), 5,39 (к, 1=6,5 Гц, 0,6Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,2, 8,3, 2,9 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 460,90.

Пример 53. 1-(2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-5-метил-7,8дигидропиридо [3,4-Ь] пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон

Раствор ТФК соли 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (15 мг, 0,028 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (7,4 мг, 0,042 ммоль) и ПРЕЛ (10,94 мг, 0,085 ммоль) в ДХМ (141 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Очистка с помощью ВЭЖХ, способ А, обеспечивала получение указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (8,2 мг), в виде почти белой пленки. ²Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,27 (дд, 1=7,6, 6,6 Гц, 6Н), 1,51 (д, 1=6,8 Гц, 2, 1Н), 1,62 (д, 1=6,8 Гц, 0,9Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 2,09-2,17 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,80-3,03 (м, 3Н), 3,25 (тд, 1=12,9, 3,9 Гц, 0,3Н), 3,34-3,42 (м, 2Н), 3,52-3,61 (м, 0,7Н), 4,11-4,21 (м, 1,7Н), 4,46 (дт, 1=7,3, 3,7 Гц, 1Н), 4,66 (дд, 1=13,4, 5,6 Гц, 0,3Н), 4,91-4,98 (м, 0,3Н), 5,25 (к, 1=6,7 Гц, 0,7Н), 6,44-6,69 (м, 1Н), 6,84-6,92 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,3, 8,4, 3,2 Гц, 1Н),

7,18 (тд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 496,90.

Пример 54. 2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5-метил-6-(метилсульфонил)5,6,7,8 -тетрагидропиридо[3,4-Ь] пиразин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получали в виде почти белой пленки по способу, аналогичному примеру 30, используя ТФК соль 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина. ²Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,26 (дд, 1=10,7, 6,4 Гц, 6Н), 1,54 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,88-2,00 (м, 2Н), 2,07-2,18 (м, 2Н), 2,64 (дд, 1=16,6, 2,9 Гц, 1Н), 2,892,92 (м, 4Н), 2,94-3,03 (м, 3Н), 3,34-3,48 (м, 3Н), 3,97 (дд, 1=14,2, 6,4 Гц, 1Н), 4,15 (квин, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,46 (дт, 1=7,4, 3,8 Гц, 1Н), 4,76 (к, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,81-6,92 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,4, 8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 496,95.

Пример 55. 2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-N,N,5-триметил-7,8-

- 45 032443

Раствор ТФК соли 2-(4-(2,4-дифторфеиокси)пиперидии-1-ил)-N-изопропил-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразии-3-амииа (15 мг, 0,028 ммоль), хлорида диметилкарбаминовой кислоты (6,1 мг, 0,056 ммоль) и И^ЕА (10,9 мг, 0,085 ммоль) в ДХМ (282 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка с помощью ВЭЖХ, способ А, обеспечивала получение указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (6,1 мг), в виде почти белой пленки. ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол

64) δ м.д. 1,26 (дд, 1=9,3, 6,4 Гц, 6Н), 1,50 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,89-1,98 (м, 2Н), 2,12 (дк, 1=13,2, 3,6 Гц, 2Н),

2,55-2,64 (м, 1Н), 2,88 (с, 6Н), 2,94-3,03 (м, 3Н), 3,34-3,41 (м, 3Н), 3,72-3,82 (м, 1Н), 4,14 (квин, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,45 (дт, 1=7,4, 3,8 Гц, 1Н), 4,67 (к, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,83-6,91 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,4, 8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 489,90.

Пример 56. 3-(4-(2,4-Дифторфеиокси)пиперидии-1 -ил)-2-(изопропиламиио)-N,N,5-триметил-7,8дигидропиридо [3,4-Ь] пиразин^^^-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пленки по способу, аналогичному примеру 55, используя ТФК соль 3-(4-(2,4-дифторфеиокси)пиперидии-1-ил)-N-изопропил-5-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразии-2-амииа. ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,34 (дд, 1=6,4, 5,4 Гц, 6Н), 1,51 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,91-2,03 (м, 2Н), 2,10-2,18 (м, 2Н), 2,70 (дд, 1=17,1, 2,9 Гц, 1Н), 2,89 (с, 6Н), 3,03 (с, 1Н), 3,09-3,19 (м, 2Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,43-3,53 (м, 2Н), 3,79 (дд, 1=14,2, 5,8 Гц, 1Н), 4,08-

4,18 (м, 1Н), 4,46-4,57 (м, 1Н), 4,62 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,84-6,93 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,2, 8,3, 2,9 Гц, 1Н),

7,18 (тд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 489,95.

Пример 57. 2-(2,2-Дифторэтиламиио)-3-(4-(2,4-дифторфеиокси)пиперидии-1 -ил)-^^5-триметил-

Указанное в заголовке соединение получали в виде почти белой пленки по способу, аналогичному примеру 55, используя ТФК соль N-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфеиокси)пиперидии-1-ил)-5-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразии-2-амииа. ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,47 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,96 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 2,12 (д, 1=3,4 Гц, 2Н), 2,64 (с, 1Н), 2,88 (с, 6Н), 2,97 (д, 1=11,7 Гц, 3Н), 3,343,45 (м, 3Н), 3,71-3,83 (м, 3Н), 4,41-4,49 (м, 1Н), 4,67 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,95-7,02 (м, 1Н), 7,13-7,21 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 511,90.

Пример 58. 3-(4-(2-Фтор-4-метоксифеиокси)пиперидии-1-ил)-N-изопропил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь] пиразин^-амин

Триацетоксиборгидрид натрия (22,3 мг, 0,105 ммоль) добавляли к смеси ШРЕА (18 мкл, 0,105 ммоль), ТФК соли 3-(4-(2-фтор-4-метоксифеиокси)пиперидии-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразии-2-амииа (27,9 мг, 0,053 ммоль) и формальдегида (4 мкл, 0,053 ммоль) в МеОН (550 мкл) при комнатной температуре. Через 30 мин, смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (27,9 мг, 97%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,25 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,88-1,98 (м, 2Н), 2,04-2,14 (м, 2Н), 2,93-3,05 (м, 3Н), 3,07 (уш с, 4Н), 3,33-3,40 (м, 2Н), 3,41-3,69 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 4,15-4,32 (м, 3Н), 4,32-4,39 (м, 1Н), 6,66 (ддд, 1=8,9, 3,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=12,8, 2,9 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1=9,2 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺430,4.

- 46 032443

Пример 59. 1-(3-((2,2-Дифторэтил)амино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь] пиразин-6(5Н)-ил)этан-1 -он

Раствор ТФК соли №(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (114 мг, 0,211 ммоль) в ДХМ (2,11 мл) при 0°С обрабатывали пиридином (0,051 мл, 0,63 ммоль) и уксусным ангидридом (0,040 мл, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в МеОН, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, используя 4070% ΆСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого твердого вещества (39,7 мг, 32,3%). ²Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,96 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 2,18 (с, 1,3Н), 2,20 (с, 1,7Н), 2,73 (т, 1=5,9 Гц, 0,8Н), 2,83 (т, 1=5,9 Гц, 1,2Н), 3,01 (м, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 3,80 (м, 4Н), 4,45 (дт, 1=7,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,57 (приб д, 2Н), 6,05 (м, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,96 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,2 Гц, 1Н), 7,15 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 468,4.

Пример 60. №(2,2-Дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин

Раствор ТФК соли №(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (155 мг, 0,287 ммоль) в МеОН (2,87 мл) обрабатывали ПРЕА (0,100 мл, 0,575 ммоль), формальдегидом (0,021 мл, 0,29 ммоль) и после перемешивания в течение 5 мин триацетоксиборгидридом натрия (122 мг, 0,575 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (насос: Ша1ег8 2525 или 2545; МС: Ζ9; Программное обеспечение: Ма88Ьупх. Используемая колонка ХЬпбде™ С18, 5 мкм, ВД 30x75 мм и элюировали 40-95% 20/80 (об./об.) вода/ΆСN (10 ммоль КН₄НСО₃, рН 9,5-10) и водой (10 ммоль NН4НСОз, рН 9,5-10)) с получением указанного в заголовке соединения в виде почти белого полутвердого вещества (35,4 мг, 28,0%). ²Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,95 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,79 (м, 4Н), 2,96 (ддд, 1=12,4, 8,8, 3,2 Гц, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,75 (тд, 1=14,6, 4,4 Гц, 2Н), 4,43 (тт, 1=7,7, 3,5 Гц, 1Н), 6,03 (м, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,97 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,2 Гц, 1Н), 7,16 (тд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 440,4.

Пример 61. Метил 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксилат

К раствору ТФК соли 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (50 мг, 0,080 ммоль) и триэтиламина (0,026 мл, 0,185 ммоль) в ДХМ (0,75 мл) добавляли метилкарбонохлоридат (9,3 мкл, 0,121 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, нагревали до 23°С и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Полученный неочищенный материал восстанавливали в ДМСО, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, используя 30-70% ΆСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (11,0 мг, 23,8%), в виде желтого твердого вещества. ²Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,18 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,82-1,94 (м, 2Н), 2,02-2,12 (м, 2Н), 2,65 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,83-2,93 (м, 2Н), 3,21-3,33 (м, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 3,64-3,68 (м, 2Н), 4,06-4,17 (м, 1Н), 4,34 (уш с, 2Н), 4,51 (тт, 1=8,1, 3,9 Гц, 1Н), 5,51-5,65 (м, 1Н), 6,99-7,05 (м, 1Н), 7,25-7,35 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 462,4.

- 47 032443

Пример 62. 3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-6-(2-фторэтил)-N-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь] пиразин-2-амин

К суспензии ТФК соли 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (50 мг, 0,080 ммоль) и К₂СО₃ (44,4 мг, 0,322 ммоль) в ацетоне (2,0 мл) добавляли 1-бром-2-фторэтан (5,4 мкл, 0,072 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 1 ч и затем при 50°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, добавляли дополнительную порцию 1-бром-2-фторэтана (2,7 мкл, 0,036 ммоль) и реакционную смесь нагревали еще 1,5 ч при 50°С, охлаждали до 23°С и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Полученный неочищенный материал восстанавливали в ДМСО, фильтровали, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, используя 30-70% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (10,7 мг, 23,6%), в виде желтой пены. ²Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,19 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,83-1,92 (м, 2Н), 2,02-2,13 (м, 2Н), 2,79-2,96 (м, 3Н), 2,96-3,11 (м, 0,9Н), 3,24-3,36 (м, 2Н), 3,38-3,55 (м, 1,1 Н) 3,65 (уш с, 1,1Н), 3,71 (м, 0,9Н), 3,73-3,84 (м, 1Н), 4,12-4,19 (м, 1Н), 4,28 (уш с, 0,9Н), 4,30 (уш с, 1,1Н), 4,54 (ддд, 1=11,7, 7,8, 3,9 Гц, 1Н), 4,87 (т, 1=4,4 Гц, 0,9Н), 4,88-4,95 (м, 1Н), 4,97 (т, 1=4,4 Гц, 1,1Н), 5,86 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,97-7,08 (м, 1Н), 7,257,37 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 450,5.

Пример 63. (К)-1 -(2-(4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин-1 -ил)-3-(изопропиламино)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он

Уксусный ангидрид (14,1 мкл, 0,149 ммоль) и муравьиную кислоту (38,1 мкл, 0,994 ммоль) объединяли в ТГФ (99 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Данный раствор охлаждали до 0°С и добавляли к перемешиваемому раствору (К)-2-(4-((2,4дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (41,7 мг, 0,099 ммоль) в ТГФ (895 мкл) при 0°С. Через 10 мин, СВЭЖХ-МС не показала превращение в формулированный продукт, но в ацетилированный продукт. Реакционную смесь обрабатывали МеОН, концентрировали при пониженном давлении, переносили в МеОН, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде бледножелтого твердого вещества (17,5 мг, 30,6%). ²Н ЯМР (500 МГц, метанол-д₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,28 (м, 6Н), 1,45 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 2,01 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 2,18 (с, 1,1Н), 2,20 (с, 1,9Н), 2,76 (м, 4Н), 3,49 (м, 2Н), 3,81 (т, 1=6,1 Гц, 1,3Н), 3,85 (т, 1=5,9 Гц, 0,7Н), 4,13 (м, 1Н), 4,57 (с, 0,7Н), 4,61 (с, 1,3Н), 5,52 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 462,4.

Пример 65. N-Циклопропил-2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин

Смесь циклопропанамина (13,6 мг, 0,237 ммоль), ТФК соли 3-хлор-2-(4-(2-фтор-4метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразина (30,9 мг, 0,059 ммоль), трет-бутоксида натрия (11,4 мг, 0,119 ммоль), ΒΓΝΑΡ (5,5 мг, 8,90 мкмоль) и Рд₂(0Ьа)₃ (2,7 мг, 2,97 мкмоль) в толуоле (200 мкл) нагревали при 90°С в течение 14 ч. Смесь непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (12,9 мг, 40,2%), в виде желтой пены. ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-д₄) δ м.д. 0,53-0,58 (м, 2Н), 0,75-0,81 (м, 2Н), 1,86-1,96 (м, 2Н), 2,02-2,12 (м, 2Н), 2,64-2,70 (м, 1Н), 2,94-3,02 (м, 1Н), 3,08-3,12 (м, 3Н), 3,17-3,27 (м, 3Н), 3,34-3,42 (м, 2Н), 3,59-3,68 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 4,25-4,41 (м, 3Н), 6,64-6,69 (м, 1Н), 6,70-6,76 (м, 1Н), 7,03-7,10 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 428,4.

- 48 032443

Пример 66. Ы-Циклопропил-3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин

Смесь 4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидина гидрохлорида (15,8 мг, 0,060 ммоль), 3-хлор-Ыциклопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (12 мг, 0,050 ммоль), третбутоксида натрия (14,5 мг, 0,151 ммоль), ВШАР (4,7 мг, 7,54 мкмоль) и Рб₂(бЬа)₃ (2,3 мг, 2,51 мкмоль) в толуоле (250 мкл) нагревали при 90°С в течение 14 ч. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (14,4 мг, 52,9%), в виде желтой пены. 'ΐ I ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ м.д. 0,56-0,62 (м, 2Н), 0,79-0,87 (м, 2Н), 1,85-1,96 (м, 2Н), 2,02-2,11 (м, 2Н), 2,66-2,75 (м, 1Н), 2,94-3,02 (м, 2Н), 3,08-3,12 (м, 3Н), 3,13-3,27 (м, 2Н), 3,33-3,43 (м, 2Н), 3,53-3,69 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 4,19-4,42 (м, 3Н), 6,63-6,69 (м, 1Н) 6,73 (дд, 1=12,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,02-7,09 (м, 1Н); ЭСИМС т/ζ [М+Н]⁺ 428,4.

Пример 67. Ы-Циклопропил-3-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1 -ил)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин

Смесь 4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидина гидрохлорида (16,0 мг, 0,060 ммоль), 3-хлор-Ыциклопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (12 мг, 0,050 ммоль), третбутоксида натрия (14,5 мг, 0,151 ммоль), ВРЫАР (4,7 мг, 7,54 мкмоль) и Рб₂(бЬа)₃ (2,3 мг, 2,51 мкмоль) в толуоле (250 мкл) нагревали при 90°С в течение 14 ч. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (11,1 мг, 40,5%), в виде желтой пены. 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ м.д. 0,57 (дт, 1=3,5, 1,4 Гц, 2Н), 0,78-0,85 (м, 2Н), 1,36-1,45 (м, 1Н), 1,521,73 (м, 2Н), 1,93-2,15 (м, 2Н), 2,60-2,87 (м, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 3,09-3,15 (м, 2Н), 3,38-3,74 (м, 4Н), 4,26 (уш с, 2Н), 5,51 (дд, 1=46,2, 7,3 Гц, 1Н), 6,96-7,08 (м, 2Н), 7,45-7,53 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 432,4.

Пример 68. (8)-Ы-Циклопропил-3-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-6-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин

Смесь (8)-4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидина гидрохлорида (14,7 мг, 0,055 ммоль), 3хлор-Ы-циклопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (11 мг, 0,046 ммоль), трет-бутоксида натрия (13,3 мг, 0,138 ммоль), ВШАР (4,3 мг, 6,91 мкмоль) и Рб₂(бЬа)₃ (2,1 мг, 2,30 мкмоль) в толуоле (230 мкл) нагревали при 90°С в течение 14 ч. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (11,1 мг, 44,2%), в виде желтой пены. 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ м.д. 0,56-0,63 (м, 2Н), 0,84 (м, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,40 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 1,52-1,74 (м, 2Н), 1,92-2,14 (м, 2Н), 2,61-2,75 (м, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 3,09-3,16 (м, 2Н), 3,40-3,55 (м, 2Н),

3,55-3,80 (м, 2Н), 4,31 (уш с, 2Н), 5,50 (дд, 1=46,0, 7,6 Гц, 1Н), 6,96-7,08 (м, 2Н), 7,45-7,54 (м, 1н); ЭСИМС т/ζ [М+Н]⁺ 432,4.

Пример 69. (К)-Ы-Циклопропил-3-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-6-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин

Смесь (К)-4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидина гидрохлорида (14,7 мг, 0,055 ммоль), 3хлор-Ы-циклопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (11 мг, 0,046 ммоль), трет-бутоксида натрия (13,3 мг, 0,138 ммоль), ВРЫАР (4,3 мг, 6,91 мкмоль) и Рб₂(бЬа)₃ (2,1 мг, 2,30

- 49 032443 мкмоль) в толуоле (230 мкл) нагревали при 90°С в течение 14 ч. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (10,5 мг, 41,8%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 0,55-0,62 (м, 2Н), 0,79-0,87 (м, 2Н), 1,40 (уш д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,52-1,73 (м, 2Н), 1,93-2,14 (м, 2Н), 2,61-2,74 (м, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 3,10-3,15 (м, 2Н), 3,40-3,54 (м, 2Н),

3,55-3,81 (м, 2Н), 4,26 (уш с, 2Н), 5,50 (дд, 1=46,2, 7,8 Гц, 1Н), 6,97-7,08 (м, 2Н), 7,45-7,53 (м, 1Н); ЭСИМС т/ζ [М+Н]⁺ 432,3.

Пример 70. 3-(4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-^изопропил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь] пиразин-2-амин

Триацетоксиборгидрид натрия (15,3 мг, 0,072 ммоль) добавляли к смеси БТРЕА (9,4 мг, 0,072 ммоль), ТФК соли 3-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-^изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (19,3 мг, 0,036 ммоль) и формальдегида (3 мкл, 0,036 ммоль) в ΜеΟΗ (360 мкл) при комнатной температуре. Через 30 мин, смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (19,3 мг, 97%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-6|) δ м.д. 1,24 (дд, 1=6,4, 2,2 Гц, 6Н), 1,40-1,48 (м, 1Н), 1,53-1,74 (м, 2Н), 1,962,14 (м, 2Н), 2,60-2,73 (м, 2Н), 2,93-3,06 (уш м, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 3,39-3,54 (м, 3Н), 3,69-3,81 (м, 1Н), 4,18 (дт, 1=13,1, 6,4 Гц, 2Н), 4,16-4,36 (уш м, 1Н), 5,52 (дд, 1=46,2, 7,6 Гц, 1Н), 6,97-7,08 (м, 2Н), 7,47-7,54 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 434,4.

Пример 71. 1-(3-(4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Уксусный ангидрид (7 мкл, 0,075 ммоль) добавляли к раствору ТФК соли 3-(4-((2,4дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-^изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (20,1 мг, 0,038 ммоль) и пиридина (9 мкл, 0,113 ммоль) в ДХМ (380 мкл) при комнатной температуре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (20,1 мг, 93%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,29 (дд, 1=6,4, 1,9 Гц, 6Н), 1,46 (уш с, 1Н), 1,56-1,77 (м, 2Н), 2,00 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 2,04-2,15 (м, 1Н), 2,18 (с, 1,3Н), 2,20 (с, 1,7Н), 2,76 (кд, 1=12,8, 2,4 Гц, 3Н), 2,87 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,40-3,56 (м, 2Н), 3,78-3,83 (м, 1,1Н), 3,833,89 (м, 0,9Н), 4,09-4,17 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 5,53 (дд, 1=46,7, 7,6 Гц, 1Н), 6,97-7,08 (м, 2Н), 7,47-7,55 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 462,4.

Пример 72. 3-(4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-Н^

Хлорид диметилкарбаминовой кислоты (8,4 мг, 0,078 ммоль) добавляли к раствору ТФК соли 3-(4((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)^-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2амина (20,8 мг, 0,039 ммоль) и триэтиламина (16 мкл, 0,117 ммоль) в ДХМ (390 мкл) при комнатной температуре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (20,8 мг, 88%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,31 (дд, 1=6,6, 1,8 Гц, 6Н), 1,40-1,48 (м, 1Н), 1,58-1,78 (м, 2Н), 1,95-2,03 (м, 1Н), 2,03-2,18 (м, 1Н), 2,71-2,88 (м, 4Н), 2,90 (с, 6Н), 3,42-3,52 (м, 2Н), 3,54 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,07-4,16 (м, 1Н), 4,22-4,27 (м, 2Н), 5,53 (дд, 1=46,5, 7,3 Гц, 1Н), 6,97-7,08 (м, 2Н), 7,47-7,55 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 491,4.

- 50 032443

Пример 73. 3-(4-(2-Фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1 -ил)-2-(изопропиламино)-N,N-диметил7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид

Хлорид диметилкарбаминовой кислоты (10,5 мг, 0,097 ммоль) добавляли к раствору ТФК соли 3-(4(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2амина (25,8 мг, 0,049 ммоль) и триэтиламина (20,5 мкл, 0,146 ммоль) в ДХМ (500 мкл) при комнатной температуре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (25,8 мг, 88%), в виде желтой пены. А ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 1,33 (д, 1=6,3 Гц, 6Η), 1,89-2,00 (м, 2Η), 2,06-2,16 (м, 2Η), 2,85-2,89 (м, 2Η), 2,90 (с, 6Η), 3,04-3,13 (м, 2Η), 3,41-3,50 (м, 2Η), 3,55 (т, 1=5,8 Гц, 2Η), 3,76 (с, 3Η), 4,08-4,18 (м, 1Η), 4,27 (с, 2Η), 4,35-4,42 (м, 1Η), 6,67 (ддд, 1=9,0, 2,9, 1,5 Гц, 1Η), 6,74 (дд, 1=12,9, 3,0 Гц, 1Η), 7,08 (т, 1=9,2 Гц, 1Η); ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺487,4.

Пример 74. 2-(4-(2-Фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1 -ил)-N-изопропил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин

Триацетоксигидроборат натрия (9,7 мг, 0,046 ммоль) добавляли к раствору Э1РЕА (8 мкл, 0,046 ммоль), ТФК соли 2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-П-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (12,1 мг, 0,023 ммоль) и формальдегида (1,9 мкл, 0,023 ммоль) в ΜеΟΗ (229 мкл) при комнатной температуре. Через 30 мин, смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (12,1 мг, 97%), в виде желтой пены. А ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 1,24 (д, 1=6,3 Гц, 6Η), 1,88-1,99 (м, 2Η), 2,04-2,14 (м, 2Η), 2,93-3,04 (м, 3Η), 3,08 (уш с, 4Η), 3,35-3,53 (м, 3Η), 3,76 (уш с, 4Η), 4,10-4,19 (м, 1Η), 4,20-4,40 (м, 3Η), 6,64-6,69 (м, 1Η), 6,74 (дд, 1=12,8, 2,1 Гц, 1Η), 7,07 (т, 1=9,2 Гц, 1Η); ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺ 430,4.

Пример 75. 2-(4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин

Триацетоксигидроборат натрия (11,0 мг, 0,052 ммоль) добавляли к раствору Э1РЕА (9 мкл, 0,052 ммоль), ТФК соли 2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (13,9 мг, 0,026 ммоль) и формальдегида (2 мкл, 0,026 ммоль) в ΜеΟΗ (260 мкл) при комнатной температуре. Через 30 мин смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (13,9 мг, 97%), в виде желтой пены. А ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 1,23 (дд, 1=6,4, 2,4 Гц, 6Η), 1,41-1,49 (м, 1Η), 1,52-1,74 (м, 2Η), 1,972,15 (м, 2Η), 2,61-2,75 (м, 2Η), 2,89-3,04 (м, 2Η), 3,07 (с, 3Η), 3,40-3,56 (м, 3Η), 3,75 (уш с, 1Η), 4,13 (квин, 1=6,5 Гц, 1Η), 4,18-4,38 (м, 2Η), 5,53 (дд, 1=46,2, 7,6 Гц, 1Η), 6,97-7,08 (м, 2Η), 7,47-7,54 (м, 1Η); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 434,4.

Пример 76. 1-(2-(4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

ммоль) добавляли к раствору ТФК соли 2-(4-((2,4Уксусный ангидрид (5 мкл, 0,054 дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (14,3 мг, 0,027 ммоль) и пиридина (6,5 мкл, 0,080 ммоль) в ДХМ (270 мкл) при комнатной температу

- 51 032443 ре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (14,3 мг, 93%), в виде желтой пены. ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,23-1,31 (м, 6Н), 1,45 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 1,53-1,76 (м, 2Н), 1,96-2,15 (м, 2Н), 2,18 (с, 1,2Н), 2,21 (с, 1,8Н), 2,67-2,84 (м, 4Н), 3,38-3,55 (м, 2Н), 3,78-3,83 (м, 1,2Н), 3,83-3,87 (м, 0,8Н), 4,13 (дк, 1=12,6, 6,3 Гц, 1Н), 4,56 (с, 0,8Н), 4,59 (с, 1,2Н), 5,53 (дд, 1=46,2, 7,6 Гц, 1Н), 6,97-7,09 (м, 2Н), 7,47-7,55 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺462,4.

Пример 77. 2-(4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-К,Кдиметил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид

Хлорид диметилкарбаминовой кислоты (5,8 мг, 0,054 ммоль) добавляли к раствору ТФК соли 2-(4((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-К-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3амина (14,3 мг, 0,027 ммоль) и триэтиламина (11 мкл, 0,080 ммоль) в ДХМ (270 мкл) при комнатной температуре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (14,3 мг, 88%), в виде желтой пены. ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,29 (дд, 1=6,4, 1,9 Гц, 6Н), 1,40-1,49 (м, 1Н), 1,55-1,77 (м, 2Н), 2,01 (д, 1=13,1 Гц, 2Н), 2,70-2,84 (м, 4Н), 2,872,94 (м, 6Н), 3,40-3,52 (м, 2Н), 3,53-3,57 (м, 2Н), 4,11 (квин, 1=6,4 Гц, 1Н) 4,29 (с, 2Н) 5,53 (дд, 1=46,2, 7,3 Гц, 1Н), 6,97-7,09 (м, 2Н), 7,47-7,55 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 491,4.

Пример 78. (5-Хлор-2-фторфенил)(1-(2-(изопропиламино)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанон

Триацетоксигидроборат натрия (6,9 мг, 0,033 ммоль) добавляли к раствору Э1РЕА (6 мкл, 0,033 ммоль), ТФК соли (5-хлор-2-фторфенил)(1-(2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанона (8,9 мг, 0,016 ммоль) и формальдегида (1,5 мкл, 0,016 ммоль) в МеОН (160 мкл) при комнатной температуре. Через 30 мин, смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (2,2 мг, 24,1%), в виде желтой пены. ²Н

ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,24 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,81-1,94 (м, 2Н), 1,96-2,05 (м, 2Н), 2,85 (т, 1=11,5 Гц, 2Н), 3,00 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,44-3,53 (м, 4Н), 3,71-3,82 (м, 1Н), 4,14-4,23 (м, 2Н), 4,28-4,37 (м, 1Н), 7,28 (дд, 1=10,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,61 (ддд, 1=8,8, 4,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=6,1, 2,8 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺446,3.

Пример 79. 1-(3-(4-(5-Хлор-2-фторбензоил)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь] пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Уксусный ангидрид (3 мкл, 0,034 ммоль) добавляли к раствору ТФК соли (5-хлор-2-фторфенил)(1(2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанона (9,2 мг, 0,017 ммоль) и пиридина (4 мкл, 0,051 ммоль) в ДХМ (170 мкл) при комнатной температуре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (4,0 мг, 40,4%), в виде желтой пены. ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,301,34 (м, 6Н), 1,88-2,04 (м, 4Н), 2,19 (с, 1,4Н), 2,21 (с, 1,6Н), 2,77-2,83 (м, 0,9Н), 2,87-2,92 (м, 1,1Н), 2,933,02 (м, 2Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 3,50-3,59 (м, 2Н), 3,80-3,85 (м, 1,1Н), 3,85-3,90 (м, 0,9Н), 4,08-4,17 (м, 1Н), 4,54 (уш с, 2Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,59-7,63 (м, 1Н), 7,76 (дд, 1=6,1, 2,8 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺474,3.

- 52 032443

Пример 80. 3-(4-(5-Хлор-2-фторбензоил)пиперидин-1 -ил)-2-(изопропиламино)-^№диметил-7,8дигидропиридо [3,4-Ь] пиразин-6(5Н)-карбоксамид

Хлорид диметилкарбаминовой кислоты (3,8 мг, 0,036 ммоль) добавляли к раствору ТФК соли (5хлор-2-фторфенил)(1-(2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-ил)пиперидин-4ил)метанона (9,7 мг, 0,018 ммоль) и триэтиламина (7 мкл, 0,053 ммоль) в ДХМ (180 мкл) при комнатной температуре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (3,6 мг, 32,8%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,31-1,34 (м, 6Н), 1,89-2,06 (м, 4Н), 2,85-2,89 (м, 2Н), 2,90-2,92 (м, 6Н), 2,93-3,02 (м, 2Н), 3,35-3,41 (м, 1Н), 3,50-3,58 (м, 4Н), 4,08-4,16 (м, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 7,29 (дд, 1=10,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,61 (ддд, 1=8,8, 4,0, 2,8 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=6,1, 2,8 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 504,4.

Пример 81. 3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь] пиразин-2-амин

Триацетоксигидроборат натрия (12,3 мг, 0,058 ммоль) добавляли к раствору ОШЕА (10 мкл, 0,058 ммоль), ТФК соли 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (15,0 мг, 0,029 ммоль) и формальдегида (2 мкл, 0,029 ммоль) в МеОН (290 мкл) при комнатной температуре. Через 30 мин, смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (12,3 мг, 80%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄₎ δ м.д. 1,25 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 2,07-2,16 (м, 2Н), 2,96-3,05 (м, 3Н), 3,08 (уш с, 4Н), 3,33-3,42 (м, 2Н), 3,43-3,85 (м, 2Н), 4,14-4,38 (м, 3Н), 4,44-4,51 (м, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,957,02 (м, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 418,3.

Пример 82. 1-(3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Уксусный ангидрид (5 мкл, 0,058 ммоль) добавляли к раствору ТФК соли 3-(4-(2,4дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (15,1 мг, 0,029 ммоль) и пиридина (7 мкл, 0,088 ммоль) в ДХМ (290 мкл) при комнатной температуре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (12,7 мг, 78%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,33 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,91-2,02 (м, 2Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,19 (с, 1,4Н), 2,21 (с, 1,6Н), 2,77-2,83 (м, 0,9Н), 2,882,94 (м, 1,1Н), 3,12 (тд, 1=8,5, 4,0 Гц, 2Н), 3,43-3,51 (м, 2Н), 3,80-3,85 (м, 1,1Н), 3,86-3,91 (м, 0,9Н), 4,104,18 (м, 1Н), 4,47-4,54 (м, 1Н), 4,55 (уш с, 2Н), 6,85-6,92 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,4, 8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 446,4.

Пример 83. 3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-2-(изопропиламино)-^№диметил-7,8дигидропиридо [3,4-Ь] пиразин-6(5Н)-карбоксамид

Хлорид диметилкарбаминовой кислоты (6,4 мг, 0,059 ммоль) добавляли к раствору ТФК соли 3-(4(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (15,3 мг, 0,030 ммоль) и триэтиламина (12 мкл, 0,089 ммоль) в ДХМ (300 мкл) при комнатной температуре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соеди

- 53 032443 нения, как ТФК соли (11,1 мг, 63,8%), в виде желтой пены. ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,31 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,91-2,01 (м, 2Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,86 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,90 (с, 6Н), 3,03-3,11 (м, 2Н), 3,39-3,47 (м, 2Н), 3,55 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,14 (квин, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 4,49 (тт, 1=7,3, 3,6 Гц, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺475,4.

Пример 84. 2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-^изопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь] пиразин-3 -амин

Триацетоксигидроборат натрия (9,9 мг, 0,047 ммоль) добавляли к раствору Э1РЕА (8 мкл, 0,047 ммоль), ТФК соли 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-^изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (12,1 мг, 0,023 ммоль) и формальдегида (2 мкл, 0,023 ммоль) в МеОН (230 мкл) при комнатной температуре. Через 30 мин, смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (8,9 мг, 71,6%), в виде желтой пены. ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ м.д. 1,24 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 2,08-2,17 (м, 2Н), 2,95-3,06 (м, 3Н), 3,12 (уш с, 4Н), 3,35-3,53 (м, 3Н), 3,76 (уш с, 1Н), 4,15 (дт, 1=13,1, 6,5, 6,5 Гц, 1Н), 4,19-4,38 (м, 2Н), 4,48 (тт, 1=7,3, 3,7 Гц, 1Н), 6,85-6,92 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,4, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 418,3.

Пример 85. 2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-^№диметил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид

Хлорид диметилкарбаминовой кислоты (5,2 мг, 0,049 ммоль) добавляли к раствору ТФК соли 2-(4(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (12,6 мг, 0,024 ммоль) и триэтиламина (10 мкл, 0,073 ммоль) в ДХМ (240 мкл) при комнатной температуре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (8,0 мг, 55,8%), в виде желтой пены. ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,28 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 2,08-2,17 (м, 2Н), 2,77-2,84 (м, 2Н), 2,91 (с, 6Н), 2,99-3,08 (м, 2Н), 3,353,44 (м, 2Н), 3,55 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,09-4,17 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 4,44-4,51 (м, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 475,4.

Пример 86. (5-Хлор-2-фторфенил)(1-(3-(изопропиламино)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон

Триацетоксигидроборат натрия (6,5 мг, 0,031 ммоль) добавляли к раствору Э1РЕА (5 мкл, 0,031 ммоль), ТФК соли (5-хлор-2-фторфенил)(1-(3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанона (8,4 мг, 0,015 ммоль) и формальдегида (1,5 мкл, 0,015 ммоль) в МеОН (150 мкл) при комнатной температуре. Через 30 мин смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (4,7 мг, 54,6%), в виде желтого твердого вещества. ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,24 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,82-1,93 (м, 2Н), 1,97-2,05 (м, 2Н), 2,81-3,05 (м, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 3,35-3,54 (м, 4Н), 3,72-3,83 (м, 1Н), 4,10-4,18 (м, 1Н), 4,19-4,40 (м, 2Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,61 (ддд, 1=8,8, 4,3, 2,8 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=6,1, 2,8 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 446,3.

- 54 032443

Пример 87. 1 -(2-(4-(5-Хлор-2-фторбензоил)пиперидин-1 -ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Уксусный ангидрид (3 мкл, 0,029 ммоль) добавляли к раствору ТФК соли (5-хлор-2-фторфенил)(1(3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанона (8,0 мг,

0,015 ммоль) и пиридина (4 мкл, 0,044 ммоль) в ДХМ (150 мкл) при комнатной температуре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (3,6 мг, 42%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ

м.д. 1,26-1,32 (м, 6Н), 1,84-1,96 (м, 2Н), 1,97-2,06 (м, 2Н), 2,19 (с, 1,1Н), 2,21 (с, 1,9Н), 2,70-2,76 (м, 0,7Н), 2,80-2,86 (м, 1,3Н), 2,87-3,00 (м, 2Н), 3,34-3,41 (м, 1Н), 3,46-3,56 (м, 2Н), 3,79-3,84 (м, 1,3Н), 3,84-3,89 (м, 0,7Н), 4,07-4,18 (м, 1Н), 4,57 (с, 1,1Н), 4,62 (с, 0,9Н), 7,28 (дд, 1=10,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,61 (ддд, 1=8,9, 4,2, 2,9

Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=6,1, 2,8 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 474,3.

Пример 88. 2-(4-(5-Хлор-2-фторбензоил)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-N,N-диметил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид

Хлорид диметилкарбаминовой кислоты (3,2 мг, 0,029 ммоль) добавляли к раствору ТФК соли (5хлор-2-фторфенил)(1-(3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-4 ил)метанона (8,0 мг, 0,015 ммоль) и триэтиламина (6 мкл, 0,044 ммоль) в ДХМ (150 мкл) при комнатной температуре. Через 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (3,9 мг, 43,1%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,31 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,85-2,05 (м, 4Н), 2,77-2,84 (м, 2Н), 2,91 (с, 6Н), 2,93-3,01 (м, 2Н), 3,36-3,41 (м, 1Н), 3,51-3,59 (м, 4Н), 4,07-4,15 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 7,28 (дд, 1=10,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,61 (ддд, 1=8,8, 4,3, 2,8 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=6,1, 2,8 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 504,4.

Пример 89. 1-(2-(трет-Бутиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Раствор ТФК соли N-(трет-бутил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (16 мг, 0,030 ммоль), уксусного ангидрида (5,7 мкл, 0,060 ммоль) и ОТРЕА (15,8 мкл, 0,090 ммоль) в ДХМ (151 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТРЕ 0,45-мкм фильтр (М1Шроге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (15 мг), в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц,

3,80 (т, 1=5,9 Гц, 1,1Н), 3,85 (т, 1=5,9 Гц, 0,9Н), 4,43-4,51 (м, 1Н), 4,53 (д, 1=1,3 Гц, 2Н), 6,88 (ддддд, 1=9,1,

8,1, 2,9, 1,9, 0,8 Гц, 1Н), 6,95-7,02 (м, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 460,4.

Пример 90. 2-(трет-Бутиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-N,N-диметил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид

Е

Раствор ТФК соли N-(трет-бутил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (16 мг, 0,030 ммоль), хлорида диметилкарбаминовой кислоты

- 55 032443 (3,2 мг, 0,030 ммоль) и Б^ЕА (5,3 мкл, 0,030 ммоль) в ДХМ (151 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ фильтровали через гидрофильный РТЕЕ 0,45-мкм фильтр (МШ1роге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (10 мг), в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 1,48 (с, 9Н), 1,87-1,97 (м, 2Н), 2,07-2,17 (м, 2Н), 2,82 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,90 (с, 6Н), 2,95 (ддд, 1=12,2, 8,5, 3,3 Гц, 2Н), 3,29-3,35 (м, 2Н), 3,53 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 4,46 (тт, 1=7,5, 3,8 Гц, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,4, 8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 489,4.

Пример 91. 1-(2-((2,2-Дифторэтил)амино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Раствор ТФК соли ТО(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (15 мг, 0,028 ммоль), уксусного ангидрида (5,2 мкл, 0,056 ммоль) и ОП’ЕА (14,6 мкл, 0,083 ммоль) в ДХМ (139 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТЕЕ 0,45-мкм фильтр (МШ1роге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (13 мг), в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,91-2,03 (м, 2Н), 2,09-2,17 (м, 2Н), 2,19 (с, 1,3Н), 2,21 (с, 1,7Н), 2,75 (т, 1=5,9 Гц, 0,9Н), 2,85 (т, 1=5,9 Гц, 1,1Н), 2,95-3,05 (м, 2Н), 3,34-3,42 (м, 2Н), 3,73-3,79 (м, 2Н), 3,81 (т, 1=5,9 Гц, 1,2Н), 3,86 (т, 1=6,1 Гц, 0,8Н), 4,46 (тк, 1=7,9, 3,9 Гц, 1Н), 4,56 (д, 1=0,8 Гц, 2Н), 5,89-6,22 (м, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,98 (дддд, 1=11,4, 8,5, 3,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 468,3.

Пример 92. 1-(2-(Циклобутиламино)-3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Смесь ТФК соли ТОциклобутил-3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (10 мг, 0,018 ммоль), уксусного ангидрида (3,8 мг, 0,037 ммоль) и пиридина (4,4 мг, 0,055 ммоль) в ДХМ (190 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (6,4 мг, 59%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,76-1,86 (м, 2Н), 1,89-2,00 (м, 2Н), 2,01-2,15 (м, 4Н), 2,19 (с, 1,4Н), 2,20 (с, 1,6Н), 2,38-2,48 (м, 2Н), 2,73-2,79 (м, 0,9Н), 2,81-2,88 (м, 1,1Н), 2,99-3,08 (м, 2Н), 3,38-3,47 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,78-3,83 (м, 1,1Н), 3,83-3,88 (м, 0,9Н), 4,32-4,48 (м, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 6,64-6,70 (м, 1Н), 6,74 (дд, 1=12,8, 2,9 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=9,2 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 470,4.

Пример 93. 2-(Циклобутиламино)-3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-НТОдиметил-

Смесь ТФК соли ТОциклобутил-3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (10,6 мг, 0,020 ммоль), хлорида диметилкарбаминовой кислоты (4,2 мг, 0,039 ммоль) и триэтиламина (5,9 мг, 0,059 ммоль) в ДХМ (200 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (7,1 мг, 59,2%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 1,77-1,87 (м, 2Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 2,03-2,15 (м, 4Н), 2,39-2,49 (м, 2Н), 2,81-2,87 (м, 2Н), 2,90 (с, 6Н), 2,98-3,08 (м, 2Н), 3,38-3,47 (м, 2Н), 3,54 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 4,26 (с, 2Н), 4,33-4,47 (м, 2Н), 6,67 (дд, 1=9,1, 1,5 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=12,8, 2,9 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=9,2 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ

- 56 032443 [М+Н]⁺ Д99,Д.

Пример 9Д. 1-(3-(Циклобутиламино)-2-(Д-(2-фтор-Д-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-7,8дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Смесь ТФК соли №циклобутил-2-(Д-(2-фтор-Д-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-3-амина (10,1 мг, 0,019 ммоль), уксусного ангидрида (3,8 мг, 0,037 ммоль) и пиридина (Д мг, 0,056 ммоль) в ДХМ (190 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (9,7 мг, 89%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-й_Д, смесь ротамеров) δ м.д. 1,78-1,87 (м, 2Н), 1,91-2,01 (м, 2Н), 2,03-2,16 (м, ДН), 2,19 (с, 1,2Н), 2,21 (с, 1,8Н), 2,38-2,50 (м, 2Н), 2,70-2,76 (м, 0,8Н), 2,80-2,87 (м, 1,2Н), 3,00-3,11 (м, 2Н), 3,Д0-3,50 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,79-3,83 (м, 1,2Н), 3,8Д-3,88 (м, 0,8Н), Д,3Д-Д,Д8 (м, 2Н), Д,57 (с, 0,8Н), Д,61 (с, 1,2Н), 6,6Д-6,69 (м, 1Н), 6,7Д (дд, 1=12,8, 2,9 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=9,2 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ Д70,Д.

Пример 95. 3-(Циклобутиламино)-2-(Д-(2-фтор-Д-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-Н№диметил-

7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид

Смесь ТФК соли №циклобутил-2-(Д-(2-фтор-Д-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-3-амина (9,1 мг, 0,017 ммоль), хлорида диметилкарбаминовой кислоты (3,6 мг, 0,03Д ммоль) и триэтиламина (5,1 мг, 0,050 ммоль) в ДХМ (170 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (6,0 мг, 58,3%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-й_Д) δ м.д. 1,7Д-1,8Д (м, 2Н), 1,89-2,0Д (м, ДН), 2,06-2,15 (м, 2Н), 2,36-2,Д6 (м, 2Н), 2,79 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,90 (с, 6Н), 2,9Д-3,02 (м, 2Н), 3,3Д-3,Д3 (м, 2Н), 3,51-3,56 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), Д,26 (с, 2Н), Д,Д3 (с, 2Н), 6,6Д-6,69 (м, 1Н), 6,7Д (дд, 1=12,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=9,2 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ Д99,Д.

Пример 96. 3-(2,2-Дифторэтиламино)-2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-Н№диметил-7,8-

Раствор ТФК соли №(2,2-дифторэтил)-2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-3-амина (15 мг, 0,028 ммоль), хлорида диметилкарбаминовой кислоты (3,0 мг, 0,028 ммоль) и О1РЕА (Д,9 мкл, 0,028 ммоль) в ДХМ (278 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТГЕ 0,Д5-мкм фильтр (Мййроге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ Способ с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (5 мг), в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-й_Д) δ м.д. 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,82 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,90 (с, 6Н), 2,99 (ддд, >12,Д, 8,6, 3,Д Гц, 2Н), 3,3Д-3,Д1 (м, 2Н), 3,55 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,77 (тд, Й=1Д,5, Д,3 Гц, 2Н), Д,28 (с, 2Н), Д,Д2-Д,Д9 (м, 1Н), 5,89-6,21 (м, 1Н), 6,8Д-6,91 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,Д, 8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ Д97,Д.

- 57 032443

Пример 97. N-(2,2-Дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-6-(метилсульфонил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин

Раствор ТФК соли N-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (17 мг, 0,032 ммоль), 1ИРЕА (12,2 мг, 0,095 ммоль) и метансульфонилхлорида (4,9 мкл, 0,063 ммоль) в ДХМ (315 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТРЕ 0,45-мкм фильтр (МПНроге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (6 мг) в виде бесцветного масла. *Н ЯМР (400 МГц, метанол-4₄) δ м.д. 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,88 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 3,00 (ддд, 1=12,4, 8,8, 3,3 Гц, 2Н), 3,34-3,42 (м, 2Н), 3,57 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,78 (тд, 1=14,5, 4,3 Гц, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,46 (тт, 1=7,5, 3,6 Гц, 1Н), 5,89-6,22 (м, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,4, 8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 504,3.

Пример 98. 1 -(2-(2,2-Дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон

Раствор ТФК соли N-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (17 мг, 0,032 ммоль), 1ИРЕА (12,2 мг, 0,095 ммоль) и 2,2дифторуксусного ангидрида (8,2 мг, 0,047 ммоль) в ДХМ (315 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТРЕ 0,45-мкм фильтр (МПНроге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (5 мг), в виде бесцветного масла. *Н ЯМР (400 МГц, метанол-П₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,81 (т, 1=5,9 Гц, 0,8Н), 2,87 (т, 1=5,9 Гц, 1,2Н), 2,97-3,05 (м, 2Н), 3,35-3,43 (м, 2Н), 3,78 (тд, 1=14,5, 4,3 Гц, 2Н), 3,87-3,96 (м, 2Н), 4,42-4,50 (м, 1Н), 4,60 (с, 1,2Н), 4,62 (с, 0,8Н), 5,89-6,22 (м, 1Н), 6,41-6,71 (м, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,4, 8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 504,3.

Пример 99. (8)-1 -(2-(2,2-Дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксипропан-1-он

Раствор ТФК соли N-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (17 мг, 0,032 ммоль), НАТИ (13,2 мг, 0,035 ммоль) и 1ИРЕА (12,2 мг, 0,095 ммоль) в ДМФ (158 мкл) перемешивали в течение 10 мин. Затем при комнатной температуре добавляли (8)-2-метоксипропановую кислоту (3,6 мг, 0,035 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ фильтровали через гидрофильный РТРЕ 0,45-мкм фильтр (МПНроге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (6 мг) в виде бесцветного масла. *Н ЯМР (400 МГц, метанол-4₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,32 (д, 1=6,6 Гц, 1,3Н), 1,38 (д, 1=6,6 Гц, 1,7Н), 1,91-2,02 (м, 2Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,77 (т, 1=5,8 Гц, 0,9Н), 2,85 (т, 1=4,9 Гц, 1,1Н), 2,96-3,05 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,35-3,43 (м, 2Н), 3,78 (тд, 1=14,5, 4,3 Гц, 2Н), 3,84-3,97 (м, 2Н), 4,31-4,40 (м, 1Н), 4,42-4,49 (м, 1Н), 4,59 (м, 0,9Н), 4,67 (м, 1,1Н), 5,90-6,22 (м, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,4, 8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 512,4.

- 58 032443

Пример 100. 1-(3-(2,2-Дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон

Раствор ТФК соли Ы-(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (15 мг, 0,028 ммоль), ИШЕА (10,8 мг, 0,083 ммоль) и метансульфонилхлорида (4,3 мкл, 0,056 ммоль) в ДХМ (280 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТРЕ 0,45-мкм фильтр (Мййроге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (3 мг), в виде бесцветного масла. ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,87 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 2,96-3,04 (м, 2Н), 3,34-3,42 (м, 2Н), 3,57 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,76 (тд, 1=14,5, 4,3 Гц, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,42-4,49 (м, 1Н), 5,896,21 (м, 1Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 504,4.

Пример 101. 1-(3-(2,2-Дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон

Раствор ТФК соли Ы-(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (15 мг, 0,028 ммоль), ИШЕА (10,8 мг, 0,083 ммоль) и 2,2дифторуксусного ангидрида (7,3 мг, 0,042 ммоль) в ДХМ (278 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТРЕ 0,45-мкм фильтр (Мййроге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (3 мг), в виде бесцветного масла. ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,09-2,17 (м, 2Н), 2,80 (т, 1=5,9 Гц, 0,8Н), 2,86 (т, 1=5,4 Гц, 1,2Н), 2,96-3,04 (м, 2Н), 3,34-3,43 (м, 2Н), 3,77 (тд, 1=14,3, 4,0 Гц, 2Н), 3,90 (т, 1=5,8 Гц, 1,2Н), 3,93 (т, 1=6,1 Гц, 0,8Н), 4,46 (тт, 1=7,6, 3,7 Гц, 1Н), 4,61 (с, 0,8Н), 4,63 (с, 1,2Н), 5,89-6,21 (м, 1Н), 6,42-6,71 (м, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 504,4.

Пример 102. (8)-1 -(3-(2,2-Дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксипропан-1-он

Раствор (8)-2-метоксипропановой кислоты (2,9 мг, 0,028 ммоль), ИШЕА (3,9 мг, 0,028 ммоль) и НАТО (10,6 мг, 0,028 ммоль) в ДМФ (278 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин затем обрабатывали ТФК солью Ы-(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (15 мг, 0,028 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ фильтровали через гидрофильный

РТРЕ 0,45-мкм фильтр (Мййроге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (3 мг), в виде бесцветного масла. ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,32 (д, 1=6,6 Гц, 1,3Н), 1,38 (д, 1=6,6 Гц, 1,7Н), 1,91-2,04 (м, 2Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,76 (т, 1=6,2 Гц, 0,9Н), 2,84 (т, 1=5,4 Гц, 1,1Н), 2,95-3,05 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,35-3,43 (м, 2Н), 3,78 (тд, 1=14,6, 4,3 Гц, 2Н), 3,83-3,98 (м, 2Н), 4,32-4,41 (м, 1Н), 4,42-4,49 (м, 1Н), 4,56 (м, 1,1Н), 4,68 (м, 0,9Н), 5,89-6,22 (м, 1Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 512,4.

- 59 032443

Пример 103. (К)-1 -(3-(2,2-Дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксипропан-1-он

Раствор (К)-2-метоксипропановой кислоты (2,9 мг, 0,028 ммоль), ГТРЕА (10,8 мг, 0,083 ммоль) и НАТи (10,6 мг, 0,028 ммоль) в ДМФ (278 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин после чего добавляли ТФК соль №(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (15 мг, 0,028 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТТЕ 0,45-мкм фильтр (МИИроге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (3 мг), в виде бесцветного масла. ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1.32 (д, 1=6,8 Гц, 1,3Н), 1,38 (д, 1=6,6 Гц, 1,6Н), 1,90-2,04 (м, 2Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,76 (т, 1=6,6 Гц, 0,9Н), 2,84 (т, 1=6,1 Гц, 1,1Н), 3,00 (ддд, 1=12,3, 8,6, 3,3 Гц, 2Н), 3.33 (с, 3Н), 3,343,43 (м, 2Н), 3,72-3,84 (м, 2Н), 3,84-3,98 (м, 2Н), 4,32-4,41 (м, 1Н), 4,42-4,50 (м, 1Н), 4,51-4,55 (м, 0,6Н), 4,62-4,69 (м, 1,4Н), 5,89-6,22 (м, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 512,4.

Пример 104. 1-(2-(Циклопропиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали по способу, аналогичному примеру 29, используя ТФК соль №циклопропил-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-2-амина. ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 0,78-0,84 (м, 2Н), 1,01-1,07 (м, 2Н), 1,47 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,60 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,90-2,03 (м, 2Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,76 (тг, 1=6,9, 3,5 Гц, 1Н), 2,85-2,96 (м, 2Н), 2,99-3,20 (м, 3Н), 3,46-3,60 (м, 3Н), 4,14 (дд, 1=13,6, 5,6 Гц, 0,5Н), 4,52 (тд, 1=7,4, 3,4 Гц, 1Н), 5,38 (к, 1=6,6 Гц, 0,5Н), 6,86-6,94 (м, 1Н), 7,01 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,19 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 458,35.

Пример 105. 2-(Циклопропиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-НН5-триметил-

Указанное в заголовке соединение получали по способу, аналогичному примеру 55, используя ТФК соль №циклопропил-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-2-амина. ²Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 0,82-0,89 (м, 1Н), 1,05-1,12 (м, 1Н), 1,53-1,58 (м, 3Н), 1,92-2,04 (м, 2Н), 2,10-2,20 (м, 2Н), 2,63-2,87 (м, 2Н), 2,91-2,94 (м, 5Н), 3,02-3,25 (м, 3Н), 3,35-3,59 (м, 3Н), 3,78-3,86 (м, 1Н), 4,49-4,57 (м, 1Н), 4,66 (к, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,86-6,94 (м, 1Н), 6,97-7,05 (м, 1Н), 7,15-7,25 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 487,40.

Пример 106. №Циклопропил-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6-диметил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин

Е

Раствор ТФК соли №циклопропил-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (15 мг, 0,028 ммоль), формальдегида (1,5 мкл, 0,057 ммоль) и ЭЩЕА (5,0 мкл, 0,028 ммоль) в ДХМ (283 мкл) перемешивали в течение 10 мин. К нему затем добавляли

- 60 032443 триацетоксиборгидрид натрия (18,0 мг, 0,085 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Очистка с помощью ВЭЖХ, способ А, обеспечивала получение указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (4 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 0,60-0,67 (м, 2Η), 0,83-0,92 (м, 2Η), 1,64-1,80 (м, 3Η), 1,87-2,04 (м, 2Η), 2,05-2,21 (м, 2Η), 2,74 (тт, 1=7,0, 3,6 Гц, 1Η), 2,98-3,21 (м, 7Н), 3,35-3,51 (м, 2Η), 3,59 (д, 1=6,6 Гц, 1Η), 3,78 (уш с, 1Η), 4,42 (уш с, 1Η), 4,49 (тд, 1=7,4, 3,7 Гц, 1Η), 6,86-6,93 (м, 1Η), 6,967,05 (м, 1Η), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н).

Пример 107. 1-(2-(2,2-Дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Е

Раствор ТФК соли П-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (15 мг, 0,027 ммоль), уксусного ангидрида (5,1 мкл, 0,054 ммоль) и Б1РЕА (14,2 мкл, 0,081 ммоль) в ДХМ (136 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТРЕ 0,45-мкм фильтр (ΜΐΠΐρο^® Μΐ1Κχ-^Κ) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (8 мг) в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,13 (д, 1=6,8 Гц, 1,4Н), 1,23 (д, 1=6,8 Гц, 1,6Н), 1,92-2,03 (м, 2Η), 2,09-2,17 (м, 2Η), 2,18 (с, 1,4Н), 2,22 (с, 1,6Н), 2,54-2,67 (м, 1Η), 2,95-3,04 (м, 2,4Н), 3,13 (дд, 1=16,7, 6,3 Гц, 0,6Н), 3,34-3,44 (м, 2Η), 3,74-3,83 (м, 2,4Н), 3,99 (д, 1=18,2 Гц, 0,6Н), 4,40-4,49 (м, 1Η), 4,55 (квин, 1=6,6 Гц, 0,5Н), 4,66 (д, 1=16,7 Гц, 0,5Н), 5,07 (д, 1=17,7 Гц, 0,5Н), 5,18 (м, 0,5Н), 5,90-6,22 (м, 1Η), 6,846,91 (м, 1Η), 6,98 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Η), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Η); ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺ 481,9.

Пример 108. 2-(2,2-Дифторэтиламино)-3 -(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-ИН7-три\1етил-

7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид р

Р

Раствор ТФК соли П-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (15 мг, 0,027 ммоль), хлорида диметилкарбаминовой кислоты (5,8 мг, 0,054 ммоль) и Б1РЕА (14,2 мкл, 0,081 ммоль) в ДХМ (136 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ фильтровали через гидрофильный РТТЕ 0,45-мкм фильтр (ΜΐΠΐρο^® Μί^χ-^Κ) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (10 мг), в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ м.д. 1,19 (д, 1=6,8 Гц, 3Η), 1,92-2,02 (м, 2Η), 2,09-2,19 (м, 2Η), 2,53 (д, 1=17,2 Гц, 1Η), 2,88 (с, 6Η), 3,00 (ддд, 1=12,3, 8,6, 3,3 Гц, 2Η), 3,15 (дд, 1=16,8, 5,9 Гц, 1Η), 3,34-3,42 (м, 2Η), 3,73-3,84 (м, 2Η), 4,2-4,34 (м, 3Η), 4,46 (тт, 1=7,6, 3,6 Гц, 1Η), 5,89-6,22 (м, 1Н), 6,85-6,91 (м, 1Η), 6,98 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Η), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Η); ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺ 511,1.

Пример 109. П-(2,2-Дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-6,7-диметил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-2-амин

Раствор ТФК соли П-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (15 мг, 0,027 ммоль), формальдегида (4,0 мкл, 0,054 ммоль) и Б1РЕА (4,7 мкл, 0,027 ммоль) в ДХМ (136 мкл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (17,2 мг, 0,081 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТТЕ 0,45-мкм фильтр (ΜΐΠΐρο^® Μΐ1Κχ-^Κ) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (8 мг), в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,39-1,57 (м, 3Η), 1,92-2,03 (м, 2Η), 2,08-2,18 (м, 2Η), 2,82-3,09 (м, 6Η), 3,16 (д, 1=14,9 Гц, 1Η), 3,35-3,44 (м, 2Η), 3,67-3,85 (м, 3Η), 4,11-4,29 (м, 1Η), 4,37

- 61 032443

4,44 (м, 1Н), 4,44-4,52 (м, 1Н), 5,90-6,22 (м, 1Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 453,9.

Пример 110. 1-(2-(2,2-Дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-7,8дигидропиридо[4,3-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон

Раствор ТФК соли Х-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (10 мг, 0,018 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (4,7 мг, 0,027 ммоль) и И1РЕА (7,0 мг, 0,054 ммоль) в ДХМ (90 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТТЕ 0,45-мкм фильтр (МШ1роге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (5 мг), в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-0₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,21 (д, 1=7,1 Гц, 1,2Н), 1,29 (д, 1=6,6 Гц, 1,8Н), 1,92-2,03 (м, 2Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,58-2,69 (м, 1Н), 2,98-3,07 (м, 2,4Н), 3,11-3,17 (м, 0,6Н), 3,35-3,44 (м, 2Н), 3,78 (тд, 1=14,5, 4,3 Гц, 2Н), 4,11 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 4,42-4,51 (м, 1Н), 4,60-4,67 (м, 0,6Н), 4,73-4,77 (м, 0,4Н), 5,05 (д, 1=17,7 Гц, 0,6Н), 5,11-5,18 (м, 0,4Н), 5,89-6,22 (м, 1Н), 6,39-6,73 (м, 1Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,4, 8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 517,9.

Пример 111. 1-(2-(2,2-Дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксиэтанон

Раствор ТФК соли Х-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (10 мг, 0,018 ммоль), 2-метоксиацетилхлорида (2,9 мг, 0,027 ммоль) и И1РЕА (7,0 мг, 0,054 ммоль) в ДХМ (90 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТТЕ 0,45-мкм фильтр (МШ1роге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (4 мг), в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-4₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,16 (д, 1=6,8 Гц, 1,4Н), 1,24 (д, 1=6,6 Гц, 1,6Н), 1,91-2,04 (м, 2Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,59 (дд, 1=16,9, 10,6 Гц, 1Н), 2,97-3,00 (м, 2,4Н), 3,09-3,15 (м, 0,6Н), 3,35-3,41 (м, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,78 (тд, 1=14,6, 4,3 Гц, 2Н), 4,03 (д, 1=17,9 Гц, 0,6Н), 4,19-4,27 (м, 1,4Н), 4,29-4,39 (м, 1Н), 4,46-4,52 (м, 1,5Н), 4,58-4,62 (м, 0,5Н), 5,07 (д, 1=18,8 Гц, 0,5Н), 5,18 (т, 1=5,3 Гц, 0,5Н), 5,89-6,22 (м, 1Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺511,9.

Пример 112. Х-(2,2-Дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин

Раствор ТФК соли Х-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (10 мг, 0,018 ммоль), метансульфонилхлорида (3,1 мг, 0,027 ммоль) и И1РЕА (7,0 мг, 0,054 ммоль) в ДХМ (181 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТТЕ 0,45-мкм фильтр (МШ1роге® МШех-ЬСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (4 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ м.д. 1,25 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,92-2,03 (м, 2Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,57 (д, 1=16,9 Гц, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 3,01 (т, 1=10,9 Гц, 2Н), 3,14 (дд, 1=16,7, 6,3 Гц, 1Н), 3,34-3,43 (м, 2Н), 3,78 (тд, 1=14,5, 4,3 Гц, 2Н), 4,17-4,25 (м, 1Н), 4,43-4,55 (м, 3Н), 5,89-6,22 (м, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 517,9.

- 62 032443

Пример 113. (28)-1-(2-(2,2-Дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-

7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксипропан-1 -он

Е

Раствор (8)-2-метоксипропановой кислоты (1,9 мг, 0,018 ммоль), И^ЕА (7,0 мг, 0,054 ммоль) и НАТи (6,9 мг, 0,018 ммоль) в ДМФ (90 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин затем обрабатывали ТФК солью N-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (10 мг, 0,018 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ фильтровали через гидрофильный РТБЕ 0,45-мкм фильтр (МПИроге® МШех-БСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (5 мг), в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,17 (т, 1=6,7 Гц, 1,4Н), 1,27 (дд, 1=6,7, 2,7 Гц,

1,6Н), 1,33 (дд, 1=11,5, 6,7 Гц, 1,4Н), 1,38 (дд, 1=6,7, 2,7 Гц, 1,6Н), 1,92-2,03 (м, 2Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,58 (м, 0,6Н), 2,64 (м, 0,4Н), 2,95-3,05 (м, 2Н), 3,08-3,10 (м, 0,5Н), 3,12-3,14 (м, 0,5Н), 3,35 (с, 3Н), 3,37-3,44 (м, 2Н), 3,71-3,86 (м, 2Н), 4,03 (т, 1=18,3 Гц, 1Н), 4,30-4,41 (м, 1Н), 4,43-4,50 (м, 1Н), 4,70-4,83 (м, 1Н), 5,08 (м, 0,5Н), 5,21 (м, 0,5Н), 5,89-6,21 (м, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 525,9.

Пример 114. (2К)-1-(2-(2,2-Дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-

Раствор (К)-2-метоксипропановой кислоты (1,9 мг, 0,018 ммоль), БПЖА (7,0 мг, 0,054 ммоль) и НАТИ (6,9 мг, 0,018 ммоль) в ДМФ (90 мкл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем обрабатывали ТФК солью N-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (10 мг, 0,018 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ фильтровали через гидрофильный РТБЕ 0,45-мкм фильтр (МШ1роге® МШех-БСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (5 мг), в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-ф, смесь ротамеров) δ м.д. 1,17 (т, 1=6,6 Гц, 1,4Н), 1,27 (дд, 1=6,7,

2,7 Гц, 1,6Н), 1,33 (дд, 1=11,6, 6,8 Гц, 1,4Н), 1,38 (дд, 1=6,7, 2,7 Гц, 1,6Н), 1,92-2,03 (м, 2Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,53-2,68 (м, 1Н), 2,94-3,05 (м, 2Н), 3,08-3,10 (м, 0,5Н), 3,12-3,14 (м, 0,5Н), 3,35 (с, 3Н), 3,37-3,42 (м, 2Н), 3,78 (тд, 1=14,5, 4,2 Гц, 2Н), 4,03 (т, 1=18,8 Гц, 1Н), 4,30-4,41 (м, 1Н), 4,43-4,51 (м, 1Н), 4,70-4,82 (м,

Пример 115. Циклопропил(2-(2,2-дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)метанон

Раствор циклопропанкарбоновой кислоты (1,6 мг, 0,018 ммоль), БПЖА (7,0 мг, 0,054 ммоль) и НАТЕ¹ (6,9 мг, 0,018 ммоль) в ДМФ (181 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин после чего добавляли ТФК соль N-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (10 мг, 0,018 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТБЕ 0,45-мкм фильтр (МШ1роге® МШех-БСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (5 мг), в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 0,80-1,01 (м, 4Н), 1,13 (д, 1=6,6 Гц, 1,4Н), 1,27 (д,

1=6,3 Гц, 1,6Н), 1,91-2,04 (м, 2Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,56-2,60 (м, 0,5Н), 2,66-2,70 (м, 0,5Н), 3,02 (уш с, 2Н), 3,13-3,15 (м, 0,5Н), 3,16-3,20 (м, 0,5Н), 3,34-3,46 (м, 2Н), 3,72-3,87 (м, 2Н), 4,04 (д, 1=18,2 Гц, 1Н),

- 63 032443

4,41-4,58 (м, 2Н), 5,02 (д, 1=17,4 Гц, 1,4Н), 5,15-5,19 (м, 0,6Н), 5,90-6,23 (м, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,4, 8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,2, 5,3 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 507,9.

Пример 116. 6-(2,2-Дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-2-амин

К суспензии ТФК соли 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (50 мг, 0,080 ммоль) и С8₂СΟз (92 мг, 0,281 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавляли 1,1-дифтор-2-йодэтан (0,071 мл, 0,804 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Полученный неочищенный материал фильтровали, промывали ДМСО (2x0,5 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, используя 30-70% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (6,1 мг, 13%), в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 1,19 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,82-1,93 (м, 2Н), 2,03-2,10 (м, 2Н), 2,79-2,98 (м, 4Н), 3,24-3,32 (м, 2Н), 3,333,75 (м, 4Н), 4,05-4,18 (м, 3Н), 4,52-4,55 (м, 1Н), 5,76-5,82 (м, 1Н), 6,39-6,72 (м, 1Н), 7,00-7,04 (м, 1Н), 7,25-7,34 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 468,3.

Пример 117. (8)-1-(2-(4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он

Раствор ТФК соли (8)-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-^изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (56,0 мг, 0,105 ммоль) в ДХМ (1,05 мл) при 0°С обрабатывали уксусным ангидридом (19,8 мкл, 0,210 ммоль) и пиридином (25,5 мкл, 0,315 ммоль). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, переносили в ΜеΟΗ, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении. Материал повторно очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде бледно-желтого твердого вещества (5,4 мг, 8,9%). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-6₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,31 (м, 6Н), 1,45 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 1,67 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 2,19 (с, 1,1Н), 2,21 (с, 1,9Н), 2,80 (м, 4Н), 3,53 (м, 2Н), 3,82 (т, 1=5,9 Гц, 1,3Н), 3,86 (т, 1=5,9 Гц, 0,7Н), 4,11 (м, 1Н), 4,60 (с, 0,7Н), 4,64 (с, 1,3Н), 5,53 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 462,5.

Пример 118. (8)-2-(4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбальдегид

Раствор (8)-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (30,5 мг, 0,073 ммоль) в ТГФ (364 мкл) при комнатной температуре обрабатывали фенилформиатом (140 мкл, 1,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакцию очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, используя 50-80% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде бледно-желтого твердого вещества (9,4 мг, 23%). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-6₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,29 (м, 6Н), 1,45 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 1,66 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,77 (м, 4Н), 3,49 (м, 2Н), 3,76 (т, 1=5,9Гц, 1,4Н), 3,82 (т, 1=6,1 Гц, 0,6Н), 4,12 (м, 1Н), 4,48 (с, 0,6Н), 4,52 (с, 1,4Н), 5,53 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 7,50 (тд, 1=8,3, 6,3 Гц, 1Н), 8,18 (с, 0,7Н), 8,24 (с, 0,3Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 447,90.

- 64 032443

Пример 119. (К)-2-(4-((2,4-Дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8дигидропиридо [3,4-Ь] пиразин-6(5Н)-карбальдегид

Раствор (К)-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1 -ил)-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (50,5 мг, 0,120 ммоль) в ТГФ (602 мкл) при комнатной температуре обрабатывали фенилформиатом (232 мкл, 1,806 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 15 мин. Из реакционной смеси удаляли нагревание и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, используя 50-80% ΑСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде бледно-желтого твердого вещества (6,0 мг, выход 8,9%). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,30 (м, 7Н), 1,45 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,67 (м, 2Н), 2,01 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 2,79 (м, 4Н), 3,51 (м, 2Н), 3,77 (т, 1=5,9 Гц, 1,4Н), 3,83 (т, 1=6,1 Гц, 0,6Н), 4,13 (м, 1Н), 4,51 (с, 0,6Н), 4,56 (с, 1,4Н), 5,53 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 8,19 (с, 0,7Н), 8,24 (с, 0,3Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 447,95.

Пример 120. 1-(3-(4-(3-Фторфенилсульфонил)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропи-

Объединяли 6-бензил-3-хлор-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин (55 мг, 0,174 ммоль), 4-((3-фторфенил)сульфонил)пиперидин, НС1, (58,3 мг, 0,208 ммоль)), Рд₂(0Ьа)₃ (8,0 мг, 8,68 мкмоль), ВШАР (16,2 мг, 0,026 ммоль) и трет-бутоксид натрия (66,7 мг, 0,694 ммоль) и толуол (868 мкл). Суспензию нагревали при 100°С в течение 3,5 ч и затем разводили в ДМФ, фильтровали через гидрофильный РТРЕ 0,45-мкм фильтр (М1Шроге® МШех-БСК) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением 6-бензил-3-(4-((3-фторфенил)сульфонил)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина как ТФК соли (68 мг), в виде желтой пены.

К раствору ТФК соли 6-бензил-3-(4-((3-фторфенил)сульфонил)пиперидин-1-ил)-№изопропил-

5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (68 мг, 0,107 ммоль) в ТГФ (1333 мкл) добавляли Рб(ОН)₂ (20 мас.%, 22,5 мг, 0,032 ммоль). Колбу промывали азотом и затем оставляли перемешиваться в атмосфере водорода (баллон) в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через гидрофильный РТРЕ 0,45-мкм фильтр (М1Шроге® МШех-БСК) и промывали ЕЮАс. Неочищенный материал концентрировали в вакууме с получением 3-(4-((3-фторфенил)сульфонил)пиперидин-1-ил)-^изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина как ТФК соли (58 мг), в виде желтой пены.

К раствору ТФК соли 3-(4-((3-фторфенил)сульфонил)пиперидин-1-ил)-^изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (58 мг, 0,106 ммоль) в ДХМ (1059 мкл) при 0°С добавляли уксусный ангидрид (20,0 мкл, 0,212 ммоль) и пиридин (25,7 мкл, 0,318 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный материал растворяли в ДХМ и очищали с помощью автоматизированной флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% ЕЮАс в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (19,2 мг) в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, метанолШ₄) δ м.д. 0,85-0,94 (м, 3Н), 1,21-1,24 (м, 6Н), 1,90-1,99 (м, 2Н), 2,19 (д, 1=13,7 Гц, 3Н), 2,67-2,76 (м, 3Н), 2,81 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,34-3,42 (м, 1Н), 3,46-3,55 (м, 2Н), 3,78 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,84 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,16 (тд, 1=6,5, 3,7 Гц, 1Н), 4,49 (д, 1=2,4 Гц, 2Н), 7,51-7,57 (м, 1Н), 7,68-7,75 (м, 2Н), 7,76-7,80 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 476,90.

Пример 121. 1-(2-(Изопропиламино)-3-(4-(3-метоксифенилсульфонил)пиперидин-1-ил)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали по способу, аналогичному примеру 120, используя 4((3-метоксифенил)сульфонил)пиперидин, НС1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 0,82-0,94 (м, 2Н), 1,21-1,24 (м, 6Н), 1,87

- 65 032443

1,98 (м, 4Н), 2,19 (д, 1=13,2 Гц, 3Н), 2,66-2,75 (м, 3Н), 2,81 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,46-3,54 (м, 2Н), 3,78 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,84 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 4,15 (дд, 1=10,7, 4,4 Гц, 1Н), 4,46-4,50 (м, 2Н), 7,29-7,34 (м, 1Н), 7,42-7,44 (м, 1Н), 7,48-7,52 (м, 1Н), 7,56-7,61 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 488,90.

Пример 122. 1 -(3-(4-((2-Фторфенил)сульфонил)пиперидин-1 -ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь] пиразин-6(5Н)-ил)этан- 1-он

Указанное в заголовке соединение получали по способу, аналогичному примеру 120, используя 4((2-фторфенил)сульфонил)пиперидин с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде бледно-желтого твердого вещества (26,6 мг, 28,9% после двух стадий, смесь ротамеров). 'ΐ I ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,16 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,95 (м, 4Н), 2,07 (приб д, 3Н), 2,65 (м, 4Н), 3,49 (м, 3Н), 3,69 (м, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 4,37 (приб д, 2Н), 5,69 (уш с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,87 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 476,00.

Пример 123. 1-(3-(4-(4-Фторфенилсульфонил)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали по способу, аналогичному примеру 120, используя 4((4-фторфенил)сульфонил)пиперидин, НС1, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. *Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 0,90 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,20-1,24 (м, 6Н), 1,90-1,99 (м, 2Н), 1,99-2,06 (м, 2Н), 2,19 (д, 1=13,7 Гц, 3Н), 2,67-2,76 (м, 3Н), 2,82 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,45-3,55 (м, 2Н), 3,79 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,84 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,12-4,20 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,58 (с, 1Н), 7,42 (тд, 1=8,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,97-8,02 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 476,90.

Пример 124. 3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропири-

Смесь ТФК соли 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амина (36 мг, 0,058 ммоль), С8₂СО₃ (66,0 мг, 0,203 ммоль) и дифторйодметана (0,051 мл, 0,579 ммоль) в ОМА (0,5 мл) нагревали в микроволновке с высокой абсорбцией в течение 15 мин при 50°С. Полученный неочищенный материал фильтровали, промывали ДМСО (2x0,5 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, используя 30-70% АСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (11,2 мг, 35,5%), в виде желтого твердого вещества. 'И ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,29 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,90-2,01 (м, 2Н), 2,07-2,18 (м, 2Н), 2,78-2,89 (м, 2Н), 3,02-3,10 (м, 2Н), 3,39-3,45 (м, 2Н), 3,76-3,86 (м, 2Н), 4,14 (квин, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,46-4,49 (м, 3Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 6,95-7,01 (м, 1Н), 7,14-7,21 (м, 1Н), 8,16-8,27 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 432,4.

Пример 125. 1-(3-(4-(2-Фтор-4-метоксифенилсульфонил)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8дигидропиридо[4,3-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали по способу, аналогичному примеру 120, используя 4((2-фтор-4-метоксифенил)сульфонил)пиперидин, НС1, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. *Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 0,87-0,90 (м, 2Н), 1,23 (дд, 1=6,8, 1,0 Гц, 6Н), 1,95-2,02 (м, 3Н), 2,19 (д, 1=12,2 Гц, 3Н), 2,69-2,79 (м, 3Н), 2,82 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,35-3,42 (м, 1Н), 3,52 (тд, 1=8,3, 4,4 Гц, 2Н), 3,79 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,85 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 4,17 (дтт, 1=9,8, 6,4,

- 66 032443

3,3 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 6,95-7,02 (м, 2Н), 7,78-7,84 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 506,90.

Пример 126. (8)-1-(2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-((1-метоксипропан-2-ил)амино)-

7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он е

Раствор ТФК соли (8)-6-бензил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-(1-метоксипропан-2ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (127,7 мг, 0,200 ммоль) в ТГФ (2,00 мл) при комнатной температуре обрабатывали Рй(ОН)₂ (20 мас.%, 42,2 мг, 0,060 ммоль). Водород (баллон) барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин. Иглу для введения удаляли и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч. Реакционную смесь открывали для доступа воздуха и фильтровали через слой Се1Де™, элююировали ЕЮАс и МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (8)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-(1-метоксипропан-2ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина, как ТФК соли, в виде желтого масла, которое использовали далее без дополнительной очистки. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 434,5. Раствор ТФК соли (8)-2-(4(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-(1-метоксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина в ДХМ (2,009 мл) при 0°С обрабатывали пиридином (0,049 мл, 0,603 ммоль), после чего уксусным ангидридом (0,038 мл, 0,402 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч 30 мин при 0°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и переносили в МеОН, фильтровали через Мййроге® 0,45-мкм фильтр-шприц и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желто-оранжевого полутвердого вещества (46,7 мг, 39,4% после двух стадий). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-й₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,27 (м, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,19 (с, 1,1Н), 2,21 (с, 1,9Н), 2,79 (приб т, 0,7Н), 2,84 (приб т, 1,3Н), 3,05 (м, 2Н), 3,39 (м, 3Н), 3,43 (м, 2Н), 3,51 (дт, 1=5,5, 3,5 Гц, 2Н), 3,82 (приб т, 1,3Н), 3,86 (приб т, 0,7Н), 4,25 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,57 (с, 0,7Н), 4,60 (с, 1,3Н), 6,88 (м, 1Н), 6,99 (ддд, 1=11,2, 8,3, 2,9 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 476,00.

Пример 127. (К)-1-(2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-((1-метоксипропан-2-ил)амино)-

7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он

Е

^н^^со—сн₃ °

Раствор ТФК соли (К)-6-бензил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-(1-метоксипропан-2ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (161,4 мг, 0,253 ммоль) в ТГФ (2,53 мл) обрабатывали Рй(ОН)₂ (20 мас.%, 53,3 мг, 0,076 ммоль). Водород (баллон) барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин. Иглу для введения удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь открывали для доступа воздуха и фильтровали через слой Се1Де™, элююировали МеОН и ЕЮАс. Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением (К)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1ил)-N-(1-метоксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина, как ТФК соли, в виде желтого масла, которое использовали далее без дополнительной очистки. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 434,5. Раствор ТФК соли (К)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-(1-метоксипропан-2-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина в ДХМ (2,539 мл) при 0°С обрабатывали пиридином (0,062 мл, 0,762 ммоль), после чего уксусным ангидридом (0,048 мл, 0,508 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и переносили в МеОН, фильтровали через 0,45 мкм Мййроге® фильтр-шприц и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого полутвердого вещества (41,4 мг, 27,7% после двух стадий). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-й₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,29 (м, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,19 (с, 1,1Н), 2,21 (с, 1,9Н), 2,74 (т, 1=5,9 Гц, 0,7Н), 2,84 (приб т, 1,3Н), 3,09 (м, 2Н), 3,38 (м, 3Н), 3,47 (м, 4Н), 3,82 (т, 1=6,1 Гц, 1,3Н), 3,86 (т, 1=5,9 Гц, 0,7Н), 4,26 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,59 (уш с, 0,7Н), 4,62 (с, 1,3Н), 6,87 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,3, 8,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,27 (тд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 476,00.

- 67 032443

Пример 128. 1-(3-(Циклобутиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропири-

Раствор ТФК соли ТОциклобутил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (144 мг, 0,272 ммоль) в ДХМ (2,72 мл) при 0°С обрабатывали пиридином (66,0 мкл, 0,816 ммоль), после чего уксусным ангидридом (51,3 мкл, 0,544 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и переносили в МеОН, фильтровали через 0,45 мкм МПИроге® фильтр-шприц и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого твердого вещества (74,9 мг, 48,2%). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄, смесь ротамеров) δ м.д. 1,82 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 2,11 (м, 4Н), 2,19 (с, 1,1Н), 2,21 (с, 1,9Н), 2,45 (м, 2Н), 2,73 (т, 1=5,9 Гц, 0,7Н), 2,84 (т, 1=5,9 Гц, 1,3Н), 3,11 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 3,81 (т, 1=5,9 Гц, 1,3 Н), 3,85 (т, 1=5,9 Гц, 0,7Н), 4,40 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,59 (с, 0,7Н), 4,63 (с, 1,3Н), 6,87 (м, 1Н), 6,97 (ддд, 1=11,2, 8,5, 3,2 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 458,00.

Пример 128А. 1-(3-(Циклобутиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан- 1-он

К раствору ТОциклобутил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (12,0 г, 29,2 ммоль) в ацетон (200 мл) и диоксана (300 мл) добавляли Ас₂О (30 мл, 318 ммоль) и Рб/С (1,80 г, 16,91 ммоль). Реакцию затем перемешивали при 60°С в атмосфере Н₂ (345 кПа) в течение 72 ч. Затем смесь фильтровали через слой СеШе™, промывали ЕЮАс. Реакционный раствор разводили ЕЮАс (50 мл) и выливали в насыщенный водный №11СО₃ (50 мл), затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2x30 мл). Органический слой сушили над №₂8О₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт перекристаллизовали из ПЭ/ЕЮАс, лиофилизировали и промывали ПЭ/ЕЮАс (5:1) с получением чистого указанного в заголовке соединения (6,1 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,57-1,74 (м, 2Н), 1,85-1,95 (м, 2Н), 1,97-2,08 (м, 4Н), 2,08 (с, 1,3Н), 2,09 (с, 1,7Н), 2,192,30 (м, 2Н), 2,58 (т, 1=5,9 Гц, 0,9Н), 2,71 (т, 1=5,9 Гц, 1,1Н), 2,88 (т, 1=10,5 Гц, 2Н), 3,23-3,33 (м, 2Н), 3,70 (дт, 1=11,7, 5,9 Гц, 2Н), 4,32-4,47 (м, 3Н), 4,52 (тт, 1=8,1, 3,8 Гц, 1Н), 6,05 (д, 1=7,8 Гц, 0,4Н), 6,08 (д, 1=8,3 Гц, 0,6Н 6,96-7,07 (м, 1Н), 7,24-7,36 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 458,00.

Пример 129. (8)-1-(3-(втор-Бутиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан- 1-он

Раствор ТФК соли (8)-6-бензил-ТО(втор-бутил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (212,2 мг, 0,341 ммоль) в ТГФ (3,4 мл) обрабатывали Рб(ОН)₂(20 мас.%, 71,9 мг, 0,102 ммоль). Водород (баллон) барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин. Иглу для введения удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь открывали для доступа воздуха и фильтровали через слой СеШе™, элююировали ЕЮАс и МеОН. Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением (8)-ТО(втор-бутил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина, как ТФК соли (169,0 мг), в виде желтого масла, которое использовали далее без дополнительной очистки. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 418,5. Раствор ТФК соли (δ)-Ν(втор-бутил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (169,0 мг) в ДХМ (3,18 мл) при 0°С обрабатывали пиридином (0,077 мл, 0,954 ммоль), после чего уксусным ангидридом (0,060 мл, 0,636 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в МеОН, фильтровали через М1Шроге® 0,45-мкм фильтр-шприц и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в

- 68 032443 заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого полутвердого вещества (8Д,9 мг, Д3,Д% после двух стадий). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-й_Д, смесь ротамеров) δ м.д. 0,98 (м, 3Н), 1,27 (м, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,19 (с, 1,1Н), 2,21 (с, 1,9Н), 2,7Д (тд, 1=5,9, 1,5 Гц, 0,7Н), 2,8Д (тд, 1=5,9, 1,5 Гц, 1,3Н), 3,11 (м, 2Н), 3,Д5 (м, 2Н), 3,82 (т, 1=5,9 Гц, 1,3Н), 3,86 (м, 0,7Н), 3,97 (м, 1Н), Д,50 (м, 1Н), Д,61 (д, 1=3,9 Гц, 0,7Н), Д,6Д (с, 1,3Н), 6,87 (м, 1Н), 6,97 (ддд, 1=11,3, 8,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ Д60,00.

Пример 130. (К)-1-(3-(втор-Бутиламино)-2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо [3 ,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан- 1-он

Раствор ТФК соли (К)-6-бензил-^(втор-бутил)-2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-3-амина (17Д,6 мг, 0,281 ммоль) в ТГФ (2,81 мл) обрабатывали Рй(ОН)₂(20 мас.%, 59,2 мг, 0,08Д ммоль). Водород (баллон) барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин. Иглу для введения удаляли и реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 ч. Реакционную смесь открывали для доступа воздуха и фильтровали через слой СеШе™, элююировали ЕЮАс/МеОН. Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением (К)-№(втор-бутил)-2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-3-амина, как ТФК соли (136,Д мг), в виде желтого масла, которое использовали далее без дополнительной очистки. ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ Д18,5. Раствор ТФК соли (К)-Н(втор-бутил)-2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-3-амина (136,Д мг) в ДХМ (2,57 мл) при 0°С обрабатывали пиридином (0,062 мл, 0,770 ммоль), после чего уксусным ангидридом (0,0Д8 мл, 0,513 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в МеОН, фильтровали через МПНроге® 0,Д5-мкм фильтр-шприц и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли, в виде желтого твердого вещества (52,0 мг, 32,2% после двух стадий). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-ЙД) δ м.д. 0,98 (м, 3Н), 1,26 (м, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,19 (с, 1,1Н), 2,21 (с, 1,9Н), 2,73 (тд, 1=5,9, 1,5 Гц, 0,7Н), 2,8Д (тд, 1=5,9, 1,5 Гц, 1,3Н), 3,08 (м, 2Н), 3,Д3 (м, 2Н), 3,82 (т, 1=5,9 Гц, 1,3Н), 3,86 (м, 0,7Н), 3,97 (м, 1Н), Д,Д9 (м, 1Н), Д,59 (м, 0,7Н), Д,63 (с, 1,3Н), 6,87 (м, 1Н), 6,98 (ддд, 1=11,3, 8,Д, 3,2 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=9,3, 5,Д Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ Д60,0.

Пример 131. 1-(2-(Д-(2,Д-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо [3 ,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)пропан-1 -он

К раствору 2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,ДЬ]пиразин-3-амина (50 мг, 0,12Д ммоль) в ДХМ (1,2Д мл) при 0°С добавляли И1РЕА (32,5 мкл, 0,186 ммоль) и пропионовый ангидрид (19,2 мкл, 0,1Д9 ммоль). Полученный раствор перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 0100% ЕЮАс в гептанах, обеспечивала получение указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (53 мг, 93%). ¹Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-йД, смесь ротамеров) δ м.д. ¹Н ЯМР (Д00 МГц, метанол-йД, смесь ротамеров) δ м.д. 1,10-1,20 (м, 3Н), 1,25 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,26 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,902,00 (м, 2Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,Д7-2,58 (м, 2Н), 2,72 (т, 1=5,9 Гц, 0,8 Н), 2,81 (т, 1=5,9 Гц, 1,2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,81 (т, 1=5,9 Гц, 1,2Н), 3,87 (т, 1=6,1 Гц, 0,8Н), Д,13-Д,21 (м, 1Н), Д,Д6 (тт, 1=7,5, 3,7 Гц, 1Н), Д,55 (с, 0,8Н), Д,56 (с, 1,2Н), 6,85-6,92 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ |М-\а|' Д82,9.

Пример 132. Метил 2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксилат

К раствору 2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,ДЬ]пиразин-3-амина (Д5,6 мг, 0,113 ммоль) и триэтиламина (0,039 мл, 0,283 ммоль) в ДХМ (0,75 мл) до

- 69 032443 бавляли метил карбонохлоридат (0,013 мл, 0,170 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, нагревали до 23°С и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Полученный неочищенный материал разделяли между ЕкОАс и Н2О. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали, промывали ЕкОАс и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал растворяли в толуоле (0,5 мл) и очищали с помощью хроматографии со средним давлением, используя 2-80% градиент элюента ЕкОАс в гептане на 12-г колонке с силикагелем (8т§1е 8кер™), с получением указанного в заголовке соединения (48,7 мг, 93%) в виде белой пены. ²Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,17-1,19 (м, 6Н), 1,801,94 (м, 2Н), 2,06 (ддд, 1=9,5, 5,9, 3,2 Гц, 2Н), 2,64 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,82-2,94 (м, 2Н), 3,19-3,31 (м, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 3,64-3,69 (м, 2Н), 4,07-4,17 (м, 1Н), 4,35 (уш с, 2Н), 4,51 (тг, 1=8,1, 3,9 Гц, 1Н), 5,53 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,01 (дддд, 1=9,3, 8,1, 3,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,26-7,35 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 461,9.

Пример 133. 2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-6-(2-фторэтил)-Ы-изопропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин

К суспензии 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-Ы-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-3-амина (98,4 мг, 0,244 ммоль) и К₂СО₃ (135 мг, 0,976 ммоль) в ацетоне (4,0 мл) добавляли 1бром-2-фторэтан (0,020 мл, 0,268 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, добавляли дополнительную порцию 1-бром-2-фторэтана (8,2 мкл, 0,110 ммоль) и реакционную смесь нагревали еще 1,5 ч при 50°С, охлаждали до 23°С и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Полученный неочищенный материал восстанавливали в ДМСО, фильтровали, промывали ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, используя 3070% АСЫ градиент, с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 38,3%) в виде светложелтого масла. ²Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,17 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,82-1,93 (м, 2Н), 2,02-2,11 (м, 2Н), 2,62-2,69 (м, 2Н), 2,73-2,80 (м, 3Н), 2,81-2,91 (м, 3Н), 3,20-3,29 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 4,04-4,12 (м, 1Н), 4,47-4,54 (м, 1Н), 4,56 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,66 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 5,38 (д, 1=7,8 Гц, 1н),

6,98-7,05 (м, 1Н), 7,26-7,34 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 450,0.

Пример 134. 1-(2-(4-(2,4-Дифторбензил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1 -он

В автоклав загружали красно-оранжевый раствор 2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-Ыизопропилпиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (0,5 г, 1,255 ммоль) в ацетоне (25 мл) и диоксане (25 мл), добавляли палладий, 10 мас.%, на активированном угле (0,053 г, 0,502 ммоль) в виде суспензии в диоксане (3 мл) под азотом. Далее добавляли уксусный ангидрид (1,179 мл, 12,55 ммоль) при 23°С. Смесь перемешивали под водородом при 45°С и 310 кПа в течение 9,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через СеИке™, промывали ЕкОАс и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал растворяли в толуоле (5 мл) и очищали с помощью хроматографии со средним давлением, используя 10-100% градиент элюента ЕкОАс в гептане на колонке ЫН 60 мкМ размер 400 (8йоко 8с1епΙιΐ'ιο Ригй-Раск™), с получением указанного в заголовке соединения (341 мг, 61,1%) в виде почти белой пены. ²Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,14-1,19 (м, 6Н), 2,08 (с, 1,2Н), 2,09 (с, 1,8Н), 2,52-2,65 (м, 5Н), 2,70 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 2,98 (уш с, 4Н), 3,58 (с, 2Н), 3,70 (дт, 1=12,0, 5,7 Гц, 2Н), 4,00-4,15 (м, 1Н), 4,40 (с, 0,8Н), 4,43 (с, 1,2Н), 5,35 (д, 1=7,8 Гц, 0,4Н), 5,38 (д, 1=8,3 Гц, 0,6Н) 7,08 (тд, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,21 (тд, 1=10,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,44-7,51 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 445,0.

Пример 135. 1 -(3-(Циклобутиламино)-2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1 -ил)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1 -он

К Ы-циклобутил-2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амину (0,500 г,

- 70 032443

1,218 ммоль) в ацетоне (25 мл) и диоксане (25 мл) добавляли палладий, 10 мас.%, на активированном угле (0,052 г, 0,487 ммоль) в виде суспензии в диоксане (3 мл) под азотом. Далее добавляли уксусный ангидрид (1,144 мл, 12,18 ммоль) при 23°С. Смесь перемешивали под водородом при 310 кПа в течение 50 ч при 45°С. Неочищенную смесь фильтровали через СеШе™, промывали диоксаном и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии со средним давлением, используя 10-100% градиент элюента ЕЮАс в гептанах на колонке N11 60 мкМ размер 60 (8коко 8с1епИйс Ригй-Раск™), с получением указанного в заголовке соединения 1-(3(циклобутиламино)-2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)ил)этанона (284 мг, 51,1%) в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-4₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,56-1,72 (м, 2Н), 1,97-2,06 (м, 2Н), 2,07 (с, 1,3Н), 2,08 (с, 1,7Н), 2,18-2,27 (м, 2Н), 2,52-2,66 (м, 4,9Н), 2,69 (т, 1=5,9 Гц, 1,1Н), 2,99 (уш с, 4Н), 3,59 (с, 2Н), 3,69 (дт, 1=11,5, 6,0 Гц, 2Н), 4,27-4,46 (м, 3Н), 5,89 (д, 1=7,3 Гц, 0,4Н), 5,93 (д, 1=7,8 Гц, 0,6Н), 7,02-7,13 (м, 1Н), 7,17-7,27 (м, 1Н), 7,41-7,55 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 457,0.

Пример 136. 2-(4-(2,4-Дифторбензил)пиперазин-1-ил)-Х-изопропил-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь] пиразин-3 -амин

Е

К раствору 2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-Х-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-3-амина (50 мг, 0,124 ммоль) и И1РЕА (0,032 мл, 0,186 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (10,6 мкл, 0,137 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Полученный неочищенный материал разделяли между ЕЮАс (2 мл) и водой (1 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над №₂8О₄, фильтровали, промывали ЕЮАс и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал растворяли в ЕЮАс и МеОН, адсорбировали на силикагеле (0,75 г) и очищали с помощью хроматографии со средним давлением, используя градиент элюента 50-100% ЕЮАс в гептане на 4-г силикагелевой колонке (8ш§1е 81ер™), с получением указанного в заголовке соединения (50,6 мг, 85%) в виде почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,12-1,19 (м, 6Н), 2,53-2,61 (м, 4Н), 2,74 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 3,00 (д, 1=7,3 Гц, 4Н), 3,44-3,48 (м, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 4,02-4,10 (м, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 5,41 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,08 (тд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (тд, 1=9,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,44-7,54 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 480,9.

Пример 137. 1-(2-(4-(2,4-Дифторбензил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь] пиразин-6(5Н)-ил)пропан-1 -он

Е

К раствору 2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-Х-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-3-амина (50 мг, 0,124 ммоль) и И1РЕА (0,032 мл, 0,186 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли пропионовый ангидрид (0,019 мл, 0,149 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, нагревали до 23°С и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Полученный неочищенный материал разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Ш₂8О₄, фильтровали, промывали ЕЮАс и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал растворяли в ЕЮАс и МеОН, адсорбировали на силикагеле (0,75 г) и очищали с помощью хроматографии со средним давлением, используя 20-100% градиент ЕЮАс в гептане на 4-г силикагелей колонке (8ш§1е 81ер™), с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, выход 84%) в виде почти белой пены. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-4₆, смесь ротамеров) δ м.д. 0,94-1,05 (м, 3Н), 1,16-1,18 (м, 6Н), 2,41 (квин, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,52-2,65 (м, 5Н), 2,69 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 2,98 (уш с, 3Н), 3,58 (с, 2Н), 3,70 (т, 1=5,9 Гц, 1,1Н), 3,73 (т, 1=5,9 Гц, 0,9Н), 4,03 (к, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,06-4,15 (м, 1Н), 4,42 (уш с, 2Н), 5,34 (д, 1=7,8 Гц, 0,6Н), 5,37 (д, 1=8,3 Гц, 0,4Н), 7,08 (тд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,21 (тд, 1=9,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,44-7,52 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 459,0.

- 71 032443

Пример 138. трет-Бутил 4-(6-ацетил-3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2ил)пиперазин-1 -карбоксилат

В автоклав загружали красно-оранжевый раствор трет-бутил 4-(3-(изопропиламино)пиридо[3,4Ь]пиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2,0 г, 5,37 ммоль) в ацетоне (100 мл) и диоксане (100 мл) и добавляли палладий, 10 мас.%, на активированном угле (0,229 г, 2,148 ммоль) в виде суспензии в диоксане (3 мл) под азотом. Далее добавляли уксусный ангидрид (5,04 мл, 53,7 ммоль) при 23°С. Смесь перемешивали под водородом при 310 кПа в течение 17 ч при 45°С. Реакционную смесь фильтровали через СеШе™, промывали диоксаном и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии со средним давлением, используя 10-100% градиент ЕЮАс в гептане на колонке ΝΗ 60 мкМ размер 400 (Зйоко 8с1еп11йс РигИ-Раск™) с получением указанного в заголовке соединения (1,068 г, 47,5%) в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,16-1,21 (м, 6Η), 1,42 (с, 9Н), 2,08 (с, 1,3Н), 2,09 (с, 1,7Н), 2,58 (т, 1=5,9 Гц, 0,9Н), 2,70 (т, 1=5,6 Гц, 1,1Η), 2,87-2,98 (м, 4Η), 3,51 (уш с, 4Η), 3,67-3,75 (м, 2Η), 4,06-4,15 (м, 1Η), 4,41 (с, 1,1Η), 4,44 (с, 0,9Н), 5,50 (д, 1=7,8 Гц, 1Η), 5,53 (д, 1=7,8 Гц, 1Η); ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺ 419,0.

Пример 139. (1§,3§)-3-((6-Ацетил-2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -ил)амино)циклобутилацетат

(1§,3§)-3-((2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1В автоклав загружали красно-оранжевый раствор ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-ил)амино)циклобутанола (0,3 г, 0,703 ммоль) в ацетоне (15 мл) и диоксане (15 мл) и добавляли палладий, 10 мас.%, на активированном угле (0,030 г, 0,281 ммоль) в виде суспензии в диоксане (3 мл) под азотом. Далее добавляли уксусный ангидрид (0,661 мл, 7,03 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали под водородом при 310 кПа в течение 4 дней при 45°С. Реакционную смесь фильтровали через СеШе™, промывали диоксаном и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал растворяли в толуоле (3 мл) и очищали с помощью хроматографии со средним давлением, используя градиент элюента 30-100% ЕЮАс в гептане на 90-г силикагелевой колонке (8т§1е Шер™), с получением указанного в заголовке соединения (119,7 мг, 33,1%) в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,97-2,00 (м, 3Η), 2,07 (с, 1,3Н), 2,08 (с, 1,7Н), 2,10-2,17 (м, 2Η), 2,55-2,63 (м, 5Н), 2,67-2,74 (м, 3Η), 2,90-3,10 (м, 4Η), 3,59 (с, 2Η), 3,66-3,74 (м, 2Η), 4,02-4,12 (м, 1Η), 4,39 (с, 1,1Η), 4,42 (с, 0,9Н), 4,68 (квинд, 1=7,3, 3,4 Гц, 1Η), 6,11 (д, 1=7,8 Гц, 0,6Н), 6,15 (д, 1=7,8 Гц, 0,4Н), 7,08 (тд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Η), 7,19-7,24 (м, 1Η), 7,45-7,51 (м, 1Η); ЭСИ-МС т/ζ [Μ+Η]⁺ 515,0.

Пример 140. 1 -(2-(4-(2,4-Дифторбензил)пиперазин-1 -ил)-3 -(((18,3з)-3 -гидроксициклобутил)амино)7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он

К раствору (1§,3§)-3-((6-ацетил-2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-ил)амино)циклобутилацетата (94,8 мг, 0,184 ммоль) в ΜеΟΗ (2 мл) добавляли метоксид натрия (5,1 мкл, 0,028 ммоль) при 0°С. Реакцию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, концентрировали путем упаривания на роторном испарителе при 30°С, восстанавливали ΜеΟΗ (2 мл), охлаждали до 0°С и гасили ΗΟΑс (0,005 мл). Реакционную смесь концентрировали путем упаривания на роторном испарителе, разделяли между ЕЮАс (4 мл) и насыщенным ИН₄С1 (1 мл) и слои разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1 мл), сушили над ^^Ο^ фильтровали, промывали ЕЮАс и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (79,3 мг, 91%) в виде желтовато-оранжевой пены. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,80-1,88 (м, 2Η),

- 72 032443

2,07 (с, 1,3Н), 2,08 (с, 1,7Н), 2,54-2,64 (м, 7Н), 2,69 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 2,99 (уш с, 4Н), 3,59 (с, 2Н), 3,69 (дт, 1=11,5, 6,0 Гц, 2Н), 3,77-3,91 (м, 2Н), 4,38 (с, 1,1Н), 4,41 (с, 0,9Н), 4,95-5,00 (м, 1Н), 5,82 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,85 (д, 1=7,8 Гц, 1Н) 7,08 (тд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,19-7,24 (м, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺473,0.

Пример 141. 1 -(2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-б3-этан-1-он

К раствору 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-^изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-3-амина (2,4 г, 5,95 ммоль) и ЭШЕА (1,56 мл, 8,92 ммоль) в ДХМ (59,5 мл) при 0°С по капле добавляли ацетилхлорид-бз (0,42 мл, 5,95 ммоль). Полученный раствор перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. После концентрации очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 30-100% ЕЮАс в гептанах, обеспечивала получение указанного в заголовке соединения (1,89 г, 70,8%). ²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,19 (д, 1=6,4 Гц, 2,7Н), 1,21 (д, 1=6,4 Гц, 3,3Н), 1,82-1,92 (м, 2Н), 2,03-2,11 (м, 2Н), 2,59 (т, 1=5,9 Гц, 0,9Н), 2,71 (т, 1=5,9 Гц, 1,1Н), 2,87 (м, 2Н), 3,22-3,30 (м, 2Н), 3,67-3,74 (м, 2Н), 4,06-4,16 (м, 1Н), 4,41 (с, 1,1Н), 4,43 (с, 0,9Н), 4,51 (м, 1Н), 5,50 (д, 1=8,3 Гц, 1,1Н), 5,54 (д, 1=7,8 Гц, 0,9н), 6,92-7,06 (м, 1Н), 7,21-7,35 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 449,0.

Пример 142. (18,38)-3-((6-Ацетил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь] пиразин-3-ил)амино)циклобутилацетат

В автоклав загружали красно-оранжевый раствор (18,38)-3-((2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-ил)амино)циклобутанола (0,355 г, 0,831 ммоль) в ацетоне (15 мл) и диоксане (15 мл) и добавляли палладий, 10 мас.%, на активированном угле (0,035 г, 0,332 ммоль) в виде суспензии в диоксане (3 мл) под азотом. Далее добавляли уксусный ангидрид (0,780 мл, 8,31 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали под водородом при 310 кПа в течение 48 ч при 45°С. К автоклаву добавляли дополнительные порции палладия, 10 мас.%, на активированном угле и уксусного ангидрида (0,156 мл, 1,661 ммоль) и реакционную смесь перемешивали под водородом при 310 кПа в течение еще 4 дней при 45°С. Реакционную смесь фильтровали через Се1йе™, промывали диоксаном и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал растворяли в толуоле (3 мл) и очищали с помощью хроматографии со средним давлением, используя градиент элюента 30-100% ЕЮАс в гептане на 90-г силикагелевой колонке (8тд1е 81ер™), с получением указанного в заголовке соединения как НОАс соли. НОАс соль растворяли в МеОН, пропускали через 200 мг УапРиге™ ШЕ картридже (НСО₃МР) для удаления НОАс и картридж промывали МеОН. Фильтрат концентрировали путем упаривания на роторном испарителе и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (165 мг, 38,5%) в виде желтой пены. ²Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,86-1,96 (м, 2Н),

1,98-2,01 (м, 3Н), 2,01-2,08 (м, 2Н), 2,08 (с, 1,3Н), 2,09 (с, 1,7Н), 2,11-2,20 (м, 2Н), 2,59 (т, 1=5,9 Гц, 0,9Н), 2,67-2,77 (м, 3,1 Н), 2,83-2,91 (м, 2Н), 3,29 (д, 1=10,3 Гц, 2Н), 3,70 (дт, 1=11,4, 5,8 Гц, 2Н), 4,06-4,13 (м, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 4,43 (с, 1Н), 4,52 (дт, 1=8,2, 4,0 Гц, 1Н), 4,69 (тд, 1=7,3, 2,9 Гц, 1Н), 6,24 (д, 1=7,3 Гц, 0,6Н), 6,28 (д, 1=7,8 Гц, 0,4Н), 6,98-7,05 (м, 1Н), 7,26-7,34 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 516,0.

Пример 143. 1 -(2-(4-(2,4-Дифторбензил)пиперазин-1 -ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метилпропан-1-он

К раствору 2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-3-амина (50 мг, 0,124 ммоль) и ЭШЕА (0,032 мл, 0,186 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли изобутирилхлорид (0,013 мл, 0,124 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, нагревали до 23°С и перемешивали в течение еще 15,5 ч. Реакционную смесь концентрировали путем

- 73 032443 упаривания на роторном испарителе и разделяли между ЕкОАс (4 мл) и №Н₄С1 (2 мл). Слои разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над №2804, фильтровали, промывали ЕкОАс и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал растворяли в ЕкОАс и МеОН, адсорбировали на силикагель (0,25 г) и очищали с помощью хроматографии со средним давлением, используя 50-100% градиент ЕкОАс в гептане на 4-г силикагелей колонке (8тд1е 8кер™), с получением указанного в заголовке соединения (39,3 мг, 66,9%) в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-1₆, смесь ротамеров) δ м.д. 0,99 (д, 1=6,8 Гц, 2,7Н), 1,03 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,11-1,22 (м, 6Н), 2,58 (уш с, 3,8Н), 2,69 (т, Σ=5,4 Гц, 1,2Н), 2,88-3,13 (м, 5Н), 3,58 (с, 2Н), 3,75 (дт, 1=10,9, 5,6 Гц, 2Н), 4,05-4,17 (м, 1Н), 4,41 (с, 1,1Н), 4,49 (с, 0,9Н), 5,29-5,42 (м, 1Н), 7,08 (тд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,21 (тд, 1=9,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,44-7,52 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 473,0.

Пример 144. 1 -(2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-3 -(((18,38)-3 -гидроксициклобутил)амино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он

К раствору (18,38)-3-((6-ацетил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-ил)амино)циклобутилацетата (146,5 мг, 0,284 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли метоксид натрия (7,89 мкл, 0,043 ммоль) при 0°С. Реакцию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, концентрировали путем упаривания на роторном испарителе при 30°С, восстанавливали МеОН (2 мл), охлаждали до 0°С и гасили НОАс (0,005 мл). Реакционную смесь концентрировали путем упаривания на роторном испарителе, разделяли между ЕкОАс (6 мл) и насыщенным МН₄С1 (4 мл) и слои разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над Ν₂80₄, фильтровали, промывали ЕкОАс и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (119,5 мг, 89%), в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-1₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,84-1,93 (м, 4Н), 2,042,11 (м, 5Н), 2,56-2,65 (м, 2,9Н), 2,71 (т, 1=5,9 Гц, 1,1Н), 2,87 (т, 1=10,3 Гц, 2Н), 3,27 (дд, 1=8,1, 4,2 Гц, 2Н), 3,70 (дт, 1=11,5, 6,0 Гц, 2Н), 3,79-3,91 (м, 2Н), 4,40 (с, 1,1Н), 4,42 (с, 0,9Н), 4,51 (тт, 1=8,2, 4,0 Гц, 1Н),

4,99-5,04 (м, 1Н), 5,99 (д, 1=7,3 Гц, 1,1Н), 6,03 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,99-7,04 (м, 1Н), 7,26-7,33 (м, 2Н); ЭСИМС т/ζ [М+Н]⁺ 473,9.

Пример 145. 1-(2-(4-(2,4-Дифторбензил)пиперазин-1-ил)-3-(((1г,3г)-3-фторциклобутил)амино)-7,8дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1 -он

К раствору 1-(2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-3-(((18,38)-3-гидроксициклобутил)амино)7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанона (25 мг, 0,053 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ЭА8Т (9,1 мкл, 0,069 ммоль) в виде раствора в ДХМ (0,5 мл) при -78°С в течение 2 мин. Реакцию перемешивали при -78°С в течение 2 ч, медленно нагревали до 23°С и перемешивали в течение еще 14,5 ч при 23°С. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и к смеси добавляли дополнительную порцию ЭА8Т (0,021 мл, 0,159 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до 23°С и перемешивали в течение еще 24 ч, охлаждали до 0°С и гасили водой (5 мл). Неочищенного продукта экстрагировали ЕкОАс (2x10 мл), органические экстракты объединяли, сушили над Ν₂80₄, фильтровали, промывали ЕкОАс и сушили в вакууме. Полученный неочищенный материал восстанавливали в ДМСО (0,5 мл), промывали ДМСО (2x0,25 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ В, используя 20-50% АСN градиент, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (1,2 мг, 3,8%), как почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-1₄, смесь ротамеров) δ м.д. 2,18-2,23 (м, 3Н), 2,36-2,50 (м, 2Н), 2,55-2,69 (м, 2Н), 2,73 (т, Σ=5,4 Гц, 0,9Н), 2,80-2,86 (м, 1,1Н), 3,26-3,30 (м, 4Н), 3,47-3,72 (м, 4Н), 3,81 (т, 1=5,6 Гц, 1,1Н), 3,87 (т, 1=6,1 Гц, 0,9Н), 4,49 (с, 2Н), 4,55-4,59 (м, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 5,15-5,21 (м, 0,6Н), 5,26-5,33 (м, 0,4Н), 7,657,71 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 474,9.

- 74 032443

Пример 146. 4-((4-(6-Ацетил-3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2ил)пиперазин-1 -ил)метил)-3 -фторбензонитрил

Р

Объединяли 1-(3-(изопропиламино)-2-(пиперазин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)ил)этанона гидрохлорид (132,2 мг, 0,218 ммоль) и 3-фтор-4-формилбензонитрил (32,6 мг, 0,218 ммоль) в ЭСЕ (1 мл) и добавляли триацетоксигидроборат натрия (64,8 мг, 0,306 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 43 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительную порцию триацетоксигидробората натрия (64,8 мг, 0,306 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 24 ч при 23°С. Полученный остаток разводили ЭСЕ (1 мл), фильтровали, промывали МеОН и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Полученный неочищенный материал восстанавливали в ДМСО (1 мл), фильтровали, промывали ДМСО (2x0,5 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения, как ТФК соли (28,0 мг, 22,68%), в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,13-1,28 (м, 6Н), 2,08 (с, 1,3Н), 2,09 (с, 1,7Н), 2,59 (т, 1=5,9 Гц, 0,9Н), 2,67-2,75 (м, 1,1Н), 2,90-3,21 (м, 2Н), 3,28-3,63 (м, 6Н), 3,67-3,77 (м, 2Н), 4,06-4,19 (м, 1Н), 4,42 (с, 1,1Н), 4,45 (с, 0,9Н), 4,50 (уш с, 2Н), 5,68-5,77 (м, 1Н), 7,83-7,87 (м, 1Н), 7,877,92 (м, 1Н), 8,01-8,22 (м, 1Н), 10,22 (уш с, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 452,0.

Пример 147. (1г,3г)-3-((6-Ацетил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-ил)амино)циклобутилацетат

В автоклав загружали оранжевый раствор (1г,3г)-3-((2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-ил)амино)циклобутанола (0,8 г, 1,872 ммоль) в ацетоне (30 мл) и диоксане (30 мл) и добавляли палладий, 10 мас.%, на активированном угле (0,100 г, 0,936 ммоль) в виде суспензии в диоксане (3 мл) под азотом. Далее добавляли уксусный ангидрид (1,758 мл, 18,72 ммоль) при 23°С. Смесь перемешивали под водородом при 310 кПа в течение 3 дней при 45°С. К реактору добавляли дополнительные порции палладия, 10 мас.%, на активированном угле (0,100 г, 0,936 ммоль) и уксусного ангидрида (0,352 мл, 3,74 ммоль) и смесь перемешивали под водородом при 45 кПа в течение 2 дополнительных дней при 45°С. Реакционную смесь фильтровали через Се1йе™, промывали диоксаном и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе. Неочищенный материал растворяли в толуоле (2 мл) и очищали с помощью хроматографии со средним давлением, используя 30-100% градиент Е1ОАс в гептане на 160-г силикагелевой колонке (8тд1е Мер™). с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 28,0%) в виде почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,83-1,97 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н), 2,04-2,12 (м, 5Н), 2,33-2,41 (м, 2Н), 2,41-2,49 (м, 2Н), 2,59 (т, 1=5,9 Гц, 0,9Н), 2,71 (т, 1=5,6 Гц, 1,1Н), 2,89 (т, 1=10,0 Гц, 2Н), 3,20-3,34 (м, 4Н), 3,56-3,79 (м, 2Н), 4,40 (с, 1,1Н), 4,43 (с, 0,9Н), 4,47-4,59 (м, 2Н), 5,05 (тд, 1=6,9, 3,2 Гц, 1Н), 6,24 (д, 1=6,8 Гц, 0,6 Н), 6,27 (д, 1=6,8 Гц, 0,4Н), 6,94-7,11 (м, 1Н), 7,22-7,43 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 515,9.

Пример 148. 1-(2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(((1г,3г)-3-гидроксициклобутил)амино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он р

он

К почти белой суспензии (1г,3г)-3-((6-ацетил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-ил)амино)циклобутилацетата (108 мг, 0,209 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли метоксид натрия (5,8 мкл, 0,031 ммоль) при 23°С. Реакцию перемешивали при 23°С в течение 15 мин, концентрировали путем упаривания на роторном испарителе при 30°С, восстанавливали МеОН (2 мл), охлаждали до 23°С и гасили НОАс (0,010 мл). Реакционную смесь концентрировали путем упаривания на роторном испарителе, разделяли между Е1ОАс (6 мл) и насыщенным ИН₄С1 (4 мл) и слои разде

- 75 032443 ляли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над Νπ₂8Ο₄, фильтровали, промывали ЕЮАс и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (99 мг, 100%) в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-6₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,871,93 (м, 2Н), 2,00-2,12 (м, 5Н), 2,12-2,20 (м, 2Н), 2,21-2,32 (м, 2Н), 2,55-2,62 (м, 0,9Н), 2,71 (т, 1=5,1 Гц, 1,1Н), 2,88 (т, 1=10,0 Гц, 2Н), 3,28 (уш с, 2Н), 3,63-3,80 (м, 2Н), 4,29 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,40 (с, 1,1Н) 4,43 (с, 0,9Н), 4,47-4,62 (м, 1Н), 4,95 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 5,99 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 6,03 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,96-7,08 (м, 1Н), 7,23-7,36 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ (М+Н)⁺ 474,0.

Пример 149. (8)-1-(2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(тетрагидрофуран-3-иламино)-7,8дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

К раствору (8)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)^-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[3,4Ь]пиразин-3-амина (2,0 г, 4,68 ммоль) в диоксан:ацетон (50 мл; 1,5:1) добавляли Ас^ (4,8 мл, 50,9 ммоль) и Р6/С (400 мг, 3,76 ммоль); затем, реакцию перемешивали при 60°С в атмосфере Н₂ (345 кПа) в течение 72 ч. Смесь фильтровали через слой СеШе™ и промывали ЕЮАс. Реакционный раствор разводили ЕЮАс (50 мл) и выливали в нас. водный NаΗСΟ₃ (50 мл), затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2x30 мл). Органический слой сушили над Νπ₂8Ο₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (193,4 мг), в виде почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 1,88-1,89 (м, 4Н), 2,05-2,09 (м, 4Н), 2,60-2,90 (м, 4Н), 3,30-3,40 (м, 4Н), 3,55-3,57 (м, 1Н), 3,68-3,74 (м, 2Н), 3,85-3,95 (м, 2Н), 4,38-4,51 (м, 4Н), 5,91 (дд, 1=6,0, 4,4 Гц, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 7,25-7,31 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 474,3.

Пример 150. (8)-1-(2-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(тетрагидрофуран-3-иламино)-7,8дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)пропан-1 -он

К раствору (8)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)^-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[3,4Ь]пиразин-3-амина (2,5 г, 5,85 ммоль) в диоксан:ацетон (105 мл, 1,5:1) добавляли пропионовый ангидрид (7 мл, 3,76 ммоль) и Р6/С (400 мг, 3,76 ммоль); затем, реакцию перемешивали при 60°С и атмосфере Н₂(345 кПа) в течение 72 ч. Смесь фильтровали через слой СеШе™ и промывали ЕЮАс. Реакцию раствор разводили ЕЮАс (50 мл) и выливали в нас. водный NаΗСΟ₃ (50 мл) затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2x30 мл). Органический слой сушили над Νπ₂8Ο₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (125 мг), в виде почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 0,97-1,03 (м, 3Н), 1,87-2,04 (м, 6Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 2,40-2,43 (м, 2Н), 2,582,60 (м, 1Н), 2,69-2,73 (м, 1Н), 2,88 (к, 1=9,6 Гц, 2Н), 3,30-3,34 (м, 2Н), 3,50-3,60 (м, 1Н), 3,70-3,74 (м, 2Н), 3,84-3,90 (м, 2Н), 4,35-4,60 (м, 4Н), 5,88-5,92 (м, 1Н), 6,98-7,02 (м, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 488,3.

Пример 151. 1-(3-((3,3-Дифторциклобутил)амино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1 -он

В автоклав загружали желто-оранжевый раствор ^(3,3-дифторциклобутил)-2-(4-(2,4дифторфенокси)пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амина (250 мг, 0,559 ммоль) в ацетоне (10 мл) и диоксане (10 мл) добавляли палладий, 10 мас.%, на активированном угле (23,8 мг, 0,223 ммоль) в виде суспензии в диоксане (2 мл) под азотом. Далее добавляли уксусный ангидрид (0,525 мл, 5,59 ммоль) при 23°С. Смесь перемешивали под водородом при 310 кПа в течение 45 ч при 45°С. Реакционную смесь фильтровали через СеШе™, промывали диоксаном и концентрировали путем упаривания на роторном

- 76 032443 испарителе. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии со средним давлением, используя градиент элюента 30-100% ЕЮАс в гептане на 80-г колонке с силикагелем (8тд1е 8!ер™), с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, 52,6%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а₆, смесь ротамеров) δ м.д. 1,80-1,95 (м, 2Н), 2,03-2,08 (м, 2Н), 2,0 (с, 1,3Н), 2,09 (с, 1,7Н), 2,60 (т, 1=5,6 Гц, 0,9Н), 2,67-2,80 (м, 3,1 Н), 2,83-2,98 (м, 4Н), 3,31-3,38 (м, 2Н), 3,71 (дт, 1=11,2, 5,6 Гц, 2Н), 4,14-4,27 (м, 1Н), 4,42 (с, 1,1Н), 4,45 (с, 0,9Н), 4,53 (тт, 1=8,2, 3,8 Гц, 1Н), 6,46 (дд, 1=14,6, 6,8 Гц, 1Н), 6,98-7,06 (м, 1Н), 7,25-7,36 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ 493,9 (М+Н)⁺ 493,9.

Пример 152. ^Циклобутил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин

Указанное в заголовке соединение получали по способу, аналогичному примеру 11, используя Νциклобутил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин с получением указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,55-1,75 (м, 2Н), 1,84-1,96 (м, 2Н), 1,96-2,14 (м, 4Н), 2,18-2,32 (м, 2Н), 2,75 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,84-2,95 (м, 2Н), 2,95-3,03 (м, 3Н), 3,26-3,33 (м, 2Н), 3,45 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 4,30-4,44 (м, 1Н), 4,52 (тг, 1=8,1, 3,8 Гц, 1Н), 6,12 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,95-7,08 (м, 1Н), 7,23-7,37 (м, 2Н); ЭСИ-МС т/ζ (М+Н)⁺ 494,0.

Пример 153. (К)-1 -(2-(4-(2,4-Дифторбензил)пиперазин-1 -ил)-3 -(тетрагидрофуран-3 -иламино)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали по способу, аналогичному примеру 149, используя (К)2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1 -ил)^-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ м.д. 1,82-1,86 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,33-2,36 (м, 1Н), 2,59-2,66 (м, 4Н), 2,79 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 4Н), 3,63 (с, 1Н), 3,69-3,72 (м, 2Н), 3,85-3,88 (м, 2Н), 3,95-3,99 (м, 2Н), 4,46-4,64 (м, 3Н), 4,87-4,90 (м, 1Н), 6,79-6,90 (м, 2Н), 7,39-7,41 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺473,1.

Пример 154. (8)-1-(2-(4-(2,4-Дифторбензил)пиперазин-1-ил)-3-(тетрагидрофуран-3-иламино)-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали по способу, аналогичному примеру 149, используя (8)2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1 -ил)^-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин с получением указанного в заголовке соединения как почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ м.д. 1,82-1,86 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,33-2,36 (м, 1Н), 2,59-2,66 (м, 4Н), 2,79 (дт, 1=21,6, 5,6 Гц, 2Н), 3,05-3,15 (м, 4Н), 3,63 (с, 1Н), 3,69-3,72 (м, 2Н), 3,85-3,88 (м, 2Н), 3,98-4,00 (м, 2Н), 4,48-4,64 (м, 3Н), 4,88-4,92 (м, 1Н), 6,82 (т, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,84 (т, 1=12,8 Гц, 1Н), 7,39 (к, 1=7,2 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 473,1.

Пример 155. (8)-1 -(2-(4-(2,4-Дифторбензил)пиперазин-1 -ил)-3 -(тетрагидрофуран-3 -иламино)-7,8дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)пропан-1 -он

Указанное в заголовке соединение получали по способу, аналогичному примеру 150, используя (8)2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1 -ил)^-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин с полу

- 77 032443 чением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ м.д. 1,18 (к, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,75-1,85 (м, 1Н), 2,25-2,46 (м, 3Н), 2,55-2,65 (м, 4Н), 2,75-2,80 (м, 2Н), 3,003,10 (м, 4Н), 3,59-3,70 (м, 4Н), 3,87-3,90 (м, 2Н), 3,96-3,98 (м, 2Н), 4,46-4,62 (м, 3Н), 4,85-4,95 (м, 1Н), 6,75-6,90 (м, 2Н), 7,35-7,45 (м, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 487,3.

Пример 156. 1-(3-(4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали по способу, аналогичному примеру 120, используя 4(2,4-дифторфенокси)пиперидин, НС1, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пленки. ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 0,85-0,93 (м, 1Н), 1,25 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,95 (ддд, 1=12,1, 8,2, 3,7 Гц, 2Н), 2,09-2,17 (м, 2Н), 2,20 (д, 1=8,8 Гц, 3Н), 2,74 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 2,84 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 3,35 (дд, 1=8,3, 3,9 Гц, 2Н), 3,81 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,86 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,12-4,21 (м, 1Н), 4,46 (дд, 1=7,1, 3,7 Гц, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 6,96-7,02 (м, 1Н), 7,18 (тд, 1=8,8, 5,4 Гц, 1Н); ЭСИ-МС т/ζ [М+Н]⁺ 446,90.

Соединения настоящего изобретению могут быть введены отдельно или в виде фармацевтической композиции. На практике соединения настоящего изобретения обычно вводят в виде фармацевтических композиций, то есть в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Удельный вес и природа любого фармацевтически приемлемого наполнителя(ей) определяются свойствами выбранного соединения изобретения, выбранным способом введения и стандартной фармацевтической практикой.

В одном из вариантов реализации настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединение изобретения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

При осуществлении лечения пациента в случае необходимости такого лечения соединение изобретения можно вводить в любой форме и путем, который делает соединение биологически доступным. Соединения настоящего изобретения могут быть введены различными путями, в том числе перорально, в частности в виде таблетки и капсулы. Соединения настоящего изобретения могут быть введены парентеральным способом, более особенно путем ингаляции, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, интраназально, ректально, вагинально, в глаз, местно, сублингвально и букально, внутрибрюшинно, в жировую ткань, интратекально и с помощью локальной доставки, например с помощью катетера или стента. Специалист в данной области может легко выбрать нужную форму и способ введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, расстройства или состояния, подлежащего лечению, стадии заболевания или состояния и других соответствующих обстоятельств. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены пациенту, например, в виде таблеток, капсул, саше, листов, пастилок, облаток, эликсиров, мазей, трансдермальных пластырей, аэрозолей, ингаляций, суппозиториев, растворов и суспензий.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения готовят с помощью способов, хорошо известных в фармацевтической области, и содержат по меньшей мере одно из соединений изобретения в качестве активного ингредиента. Количество соединения настоящего изобретения может варьировать в зависимости от его конкретной формы и может составлять от 1 до около 50 мас.% единичной дозированной формы. Термин фармацевтически приемлемый наполнитель касается материалов, обычно используемых при получении фармацевтических композиций, и они должны быть фармацевтически чистыми и не токсичными в используемых количествах. Как правило, они представляют собой твердое вещество, полутвердое вещество или жидкий материал, который в агрегате может служить в качестве носителя или среды для активного ингредиента. Некоторые примеры фармацевтически приемлемых наполнителей можно найти в Кеш1п§1оп'8 РГагшасеиГса1 8с1епсез и НапбЬоок о£ РагшасеиГса1 Ехс1р1еп1я и включают разбавители, разжижители, носители, мазевые основы, связующие вещества, дезинтеграторы, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, подсластители, ароматизаторы, гелевые основы, матрицы с замедленным высвобождением, стабилизаторы, консерванты, растворители, суспендирующие агенты, буферы, эмульгаторы, красители, пропелланты, покрывающие агенты и другие.

Данные фармацевтические композиции предпочтительно формулируют в виде единичной дозированной формы, где каждая доза, как правило, содержит от около 0,5 до около 100 мг соединений настоящего изобретения. Термин единичная дозированная форма касается физически дискретной единицы, содержащей заданное количество активного ингредиента, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем, которая вводится один или более раз на протяжении всего режима дозирования для получения желаемого терапевтического эффекта. Могут быть приняты одна или более единичных дозиро

- 78 032443 ванных форм, чтобы повлиять на дозировку лечения при ежедневном графике.

В одном из конкретных вариантов реализации композиция представляет собой фармацевтическую композицию, адаптированную для перорального введения, такую как таблетка или капсула или жидкая рецептура, например раствор или суспензия, адаптированная для перорального введения. В еще одном другом особенном варианте фармацевтическая композиция представляет собой жидкую композицию, адаптированную для парентерального введения.

Соединения настоящего изобретения являются модуляторами СРК6. в частности антагонистами или обратными агонистами, и как таковые полезны при лечении и профилактике состояний, связанных с 6РК6. Как уже упоминалось выше, основные стриарные цели допаминэргической иннервации находятся в медиальных шиповатых нейронах (МСЫ) стриопаллидарных (непрямых) и СΊриатоиигρальиых (прямых) путей выхода. МСЫ прямые пути выхода экспрессируют допаминовые рецепторы Ό1, тогда как те, что расположены в непрямом пути, экспрессируют рецепторы Ό2. 6РК6 преобладает в Ό2 рецепторе, экспрессирующем МСЫ в стриатуме, где активность 6РК6 функционально противоположна сигнализации Ό2 рецептора. Антагонизм или обратный агонизм 68 связанных 6РК6 уменьшает цАМФ в МСЫ и обеспечивает функциональную альтернативу допамииопосредоваииой активации рецепторов Ό2.

Антагонизм или обратный агонизм 6§, связанный с 6РК6, обеспечивает функциональную альтернативу допамииопосредоваииой активации рецепторов Ό2. Таким образом, соединения, которые модулируют активность 6РК6, являются полезными для лечения различных неврологических и психических расстройств. Например, для двигательных расстройств, включая болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, либо по отдельности, либо в комбинации с другими средствами, которые одобрены для лечения болезни Паркинсона, в том числе Ь-ДОПА, допаминэргические агонисты, ингибиторы МАО В, ингибиторы ДОПА-декарбоксилазы и ингибиторы С(О)МТ. Другие показанные заболевания, которые могут быть подвергнуты лечению путем модуляции 6РК6, включают наркоманию и расстройства пищевого поведения, когнитивные расстройства, шизофрению, биполярные расстройства и депрессию.

В другом варианте реализации изобретение предлагает способы лечения состояний, связанных с 6РК6, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения настоящего изобретения. В другом варианте реализации соединение настоящего изобретения предназначено для применения в качестве лекарственного средства. Изобретение также относится к применению соединения настоящего изобретения, включая применение для изготовления лекарственного средства для лечения состояний, связанных с 6РК6, описанных в настоящем документе. Соединения настоящего изобретения могут быть полезны в качестве модуляторов 6РК6 для различных субъектов (например, людей, млекопитающих, не относящихся к человеку, и немлекопитающих). Как используется в данном документе, термины состояние, расстройство и заболевание относятся к любому нездоровому или ненормальному состоянию. Термин состояние, связанное с 6РК6 включает состояния, расстройства и заболевания в которых модуляторы 6РК6 обеспечивают терапевтическую пользу, такие как болезнь Паркинсона, леводопа индуцированная дискинезия и болезнь Хантингтона, наркомания, расстройства пищевого поведения, когнитивные расстройства, шизофрения, биполярные расстройства и депрессия. Термины лечить, лечение и терапия включают улучшение состояний, описанных в данном документе. Термины лечить, лечение и терапия включают все процессы, обеспечивающие замедление, прерывание, задержку, контролирование или прекращение состояния или развитие состояний, описанных в данном документе, но не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов или излечение от состояния. Термины лечить, лечение и терапия предназначены для включения терапевтического лечения таких расстройств. Термины лечить, лечение и терапия предназначены для включения профилактическое лечение таких расстройств. Как используется в данном документе, термины пациент и субъект включают людей и млекопитающих, не относящихся к человеку, например млекопитающих, таких как мыши, крысы, морские свинки, собаки, кошки, кролики, коровы, лошади, овцы, козы и свиньи. Термин также включает птиц, рыб, рептилий, амфибий и тому подобное. Понятно, что более конкретным пациентом является человек. Кроме того, более конкретными пациентами и субъектами являются млекопитающие, не относящиеся к человеку, такие как мыши, крысы и собаки. Как используется в данном документе, термин эффективное количество касается количества соединения изобретения, которое лечит, при введении одной или нескольких доз, пациента, страдающего от указанного состояния. Эффективное количество может быть легко определено практикующим диагностом, как и специалистом в данной области, при использовании известных методов и путем оценки результатов, полученных в аналогичных условиях. При определении эффективного количества дозы во внимание диагностом принимается ряд факторов, в том числе, но не ограничиваясь ими, вид пациента, его размер, возраст и общее состояние здоровья; специфическое состояние, расстройство или заболевание; степень, или вовлеченность, или тяжесть состояния, расстройства или заболевания, реакцию отдельного пациента; конкретное вводимое соединение; способ введения; характеристики биодоступности вводимой рецептуры; схема приема; использование сопутствующего лекарственного средства; и другие соответствующие обстоятельства. Эффективное количество настоящего изобретения, дозировка лечения, как ожидается, находится в диапазоне от 1 до 200 мг. Конкретные количества могут быть определены специалистом в данной области. Хотя эти дозы основаны на среднем человеческом субъекте, имеющем массу от около 60 до

- 79 032443 около 70 кг, врач сможет определить соответствующую дозу для других пациентов.

Патологический признак болезни Паркинсона (БП) представляет собой потерю нейрональных клеток в черной субстанции. Дегенерация нигростриатного пути вызывает снижение стриарной концентрации допамина, что приводит к моторным и немоторным клиническим проявлениям. Многие пациенты с болезнью Паркинсона принимают леводопа, являющегося пролекарственной формой допамина. Леводопа имеет общие серьезные побочные эффекты, в том числе вызывает дискинезию (ЬГО), расстройства контроля импульса ДСП), психотические симптомы и нарушения сна. ЬГО является прогрессирующим (у 90% пациентов с БП развивается ЬГО в течение 10 лет). Необратимые адаптации происходят в сигнализации рецептора Ό1 в МСЫ в моделях ЬГО у грызунов, включая пониженную десенсибилизацию, ведущие к повышенной чувствительности в прямом пути. Генетическая инактивация Ό1, но не Ό2 рецепторов, упраздняет ЬГО в мышей. Однако блокада передачи сигналов Ώ1 рецептора не влияет на противопаркинсоническую эффективность Ь-ДОПА. конкретном варианте реализации, настоящее изобретение предлагает способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения настоящего изобретения. То есть настоящее изобретение также предлагает применению соединения настоящего изобретения, включая применение для изготовления лекарственного средства, для лечения болезни Паркинсона.

Соединения настоящего изобретения могут быть объединены с одним или более других фармакологически активных соединений или терапий для лечения одного или более расстройств, заболеваний или состояний, при которых показан СРК6, и которые можно вводить одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или более соединений или терапии для лечения болезни Паркинсона, леводопа вызванной дискинезии, болезни Хантингтона, наркомании, расстройства пищевого поведения, когнитивных расстройств, шизофрении, биполярных расстройств и депрессии. Такие комбинации могут обеспечить значительные терапевтические преимущества, в том числе меньшее количество побочных эффектов, улучшенную способность лечить популяции пациентов, получавших лечение в недостаточной степени или синергическую активность. В частности, соединения настоящего изобретения могут быть введены с левадопой для лечения болезни Паркинсона. Настоящее изобретение предлагает способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения настоящего изобретения в комбинации с левадопой. Настоящее изобретение также предлагает применению соединения настоящего изобретения в комбинации с левадопой, включая применение для изготовления лекарственного средства, для лечения болезни Паркинсона.

Активность соединений в качестве модуляторов СРК6 может быть определена с помощью разных способов, включая ίη уйго и ίη у1уо способы.

Пример А.1. Ингибирование активности цАМФ в СРК6 ίη У1кго исследовании.

Это клеточное исследование измеряет способность соединений ингибировать конститутивную активность цАМФ СРК6 рецептора, экспрессируемого в СНО-К1 клетках. СНО клетки стабильно экспрессировали СРК6 рецептор, чья экспрессия контролируется тетрациклин индуцибельным элементом. Клетки выращивали в среде, содержащей Р12К, 10% РВ8, 1% Репп/81гер, 200 мкг/мл гигромицина. Экспрессию рецептора СРК6 индуцировали в течение 20 ч с помощью 1 мкг/мл доксициклина (51дта Ώ9891) в культуральной среде. После добавления доксициклина клетки наносили на планшеты с плотностью 250500 клеток на лунку в полуобъемные черные планшеты с прозрачным дном (Сов1аг) и помещали в инкубатор (37°, 5% С(О)₂) на 20 ч до исследования цАМФ.

Культуральную среду удаляли с клеток и их промывали 50 мкл буфера Рингера (МдС1₂ 0,047 мг/мл, ЫаН₂РО₄ 0,18 мг/мл, Ыа₂НРО₄ 0,1 мг/мл, КС1 0,34 мг/мл, ЫаНС(О)₃ 1,26 мг/мл, Ώ-глюкоза 1,8 мг/мл, ЫаС1 7 мг/мл; рН 7,4). Соединения, суспендированные в ДМСО, разводили буфером Рингера, который содержал 0,5% БСА свободного от жирной кислоты, и инкубировали клетки в течение 45 мин при 37° и 5% С(О)₂. После инкубирования клеток их инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре с раствором меченного Еи-цАМФ из набора исследования Регкш Е1тег Ьапсе НТКР И1кгасАМР (ТКР0264). Затем добавляли раствор иЫдккТМ-апй-сАМР из набора Ьапсе НТКР, инкубировали на шейкере при комнатной температуре в течение 1 ч и затем проводили НТКР детектирование на ВМС Ро1аг8каг Отеда.

Получали ^50 кривые, используя логистическое уравнение с четырьмя параметрами, используя СгарйРаЕ Рпвт 5.03. Измеренные КЬ, значения (мкМ) примеров соединений в этом исследовании приведены в таблице ниже.

Пример А.2. Ингибирование активности цАМФ в СРК6 ίη У1кго исследовании.

Это клеточное исследование измеряет способность соединений ингибировать конститутивную активность цАМФ СРК6 рецептора, экспрессируемого в СНО-К1 клетках. СНО клетки стабильно экспрессировали СРК6 рецептор, чья экспрессия контролируется тетрациклин индуцибельным элементом. Клетки выращивали в среде, содержащей Р12К, 10% РВ8, 1% Реш1/81гер. 200 мкг/мл гигромицина. Экспрессию рецептора СРК6 индуцировали в течение 20 ч с помощью 2 мкг/мл доксициклина (51дта Ώ9891) в культуральной среде. После добавления доксициклина клетки наносили на планшеты с плотностью 450750 клеток на лунку в 96 луночные полуобъемные черные планшеты для культур (Совкаг) и помещали в инкубатор (37°, 5% С(О)₂) на 20 ч до исследования цАМФ.

Культуральную среду удаляли с клеток и их промывали 50 мкл буфера Рингера (МдС1₂ 0,047 мг/мл,

- 80 032443 №1 ЕРО.| 0,18 мг/мл, Nа₂ΗРО₄ 0,1 мг/мл, КС1 0,34 мг/мл, NаΗС(О)з 1,26 мг/мл, Ό-глюкоза 1,8 мг/мл, №С1 7 мг/мл; рН 7,4). Соединения суспендированные в ДМСО разводили буфером Рингера, который содержал 0,5% БСА свободного от жирной кислоты плюс 300 мкМ ГВМХ, и инкубировали клетки в течение 45 мин при 37° и 5% С(О)₂. После инкубирования клеток их инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре с раствором меченного Еи-цАМФ из набора исследования Регкт Е1тег Байсе НТКБ Шкга сАМР (ТКБ0263). Затем добавляли раствор иБ1дккТМ-апк1-сАМР из набора Байсе НТКБ, инкубировали на шейкере при комнатной температуре в течение 1 ч и затем проводили НТКБ детектирование на считывателе планшетов Регкт Е1тег Епу18юп.

Получали Κ7₀ кривые, используя логистическое уравнение с четырьмя параметрами, используя СгарйРаб Рп8ш 5.03. Измеренные Κ7₀ значения (мкМ) примеров соединений в этом исследовании приведены в табл. 1 ниже.

- 81 032443

8	16,8		60		>1000	112	10,4
9		210,6	61		131,7	113	20,9
10	17,3		62		69,2	114	18,5
11		95,6	63		37,8	115	23,9
12						116		199,7
13			65			117		27,4
14	62,6		66	145		118		11,4
15	14,9		67	9,4		119		23,6
16	19,5		68	15,2		120		249,8
17	18		69	26,5		121		341,5
18	38,7		70		17,1	122		247
19	105		71	8,5		123		187,7
20	122		72	23,7		124		43,2
21	149		73	16,6		125		200,2
22		78,1	74		140,2	126		107,1
23	391		75		30,3	127		>1000
24		129,2	76	13,4		128		55
25			77	19,7		129		62
26			78	8,8		130		319,3
27			79	9,8		131		27,6
28			80	24,9		132		129,5
29	178		81		59,5	133		74,8
30	87		82		73,7	134		27
31	208		83	13,8		135		43,7
32	76		84		90,1	136		27,9
33	52		85	10,4		137		30,9
34	68		86	13,7		138		>1000
35	88		87	13,8		139		219,8
36	98		88	32,7		140		122
37	91		89			141		33,7
38	85		90			142		113,5
39	126		91	11,5		143		29
40	259		92	12		144		61,5
41		212,2	93	13,8		145		185,9
42		193,3	94	19,9		146		362,9
43		115,5	95	32,5		147		603,9
44		62,5	96	26,9		148		78
45		74,1	97		163	149		58,7
46	35		98		110,6	150		39,2
47		24,6	99	8,3		151		35,9
			100	57,2		152		49,3
49	9,1		101	78,8		153		63,2
50		79,5	102	111		154		97,8
51	6,6		103	64		155		59,1
52		73,2	104			156	9,5

- 82 032443

Пример В. Вызванная галоперидолом каталепсия - ίη νίνο модель болезни Паркинсона у грызунов.

Двигательные симптомы болезни Паркинсона включают акинезию, брадикинезию, ригидность, тремор и аномалии осанки и связаны с утратой нигральных допаминэргических клеток и снижением уровней стриатального допамина. Введение галоперидола грызунам приводит к переходному паркинсоноподобному состоянию, которое восстанавливается посредством введения Ь-ДОПА (1)и1у, 8.; 1еппег, Р. Вг. I. РИатта^. (2011), 164, 1357-1391) и других препаратов, которые были клинически апробированы для лечения болезни Паркинсона. Г алоперидол противодействует допамину 1)2 и в меньшей степени Ώ1 рецепторам в медиальных шиповатых нейронах, которые включают непрямые и прямые пути моторной цепи соответственно.

Полученный блок стриатальной допаминовой передачи приводит к ненормальной понижающей пульсации в пределах базальных ганглиевых цепей, что проявляется в виде симптомов мышечной ригидности и каталепсии. Было высказано предположение, что каталепсия отражает клинические признаки болезни Паркинсона, в результате чего пациенты испытывают неспособность инициировать движения.

Использовали самцов крыс 8ргацие-1)а\\'1еу (СЬаг1ез КАег, Саклт Иа1у) весом 175-200 г. В качестве альтернативы использовали самцов мышей С57ВЙ6 весом 25-35 г. Каталепсию вызывали подкожным введением антагониста рецептора допамина галоперидола (0,3 мг/кг, подкожно) за 90 мин до исследования животных в тесте на вертикальной сетке. Для этого теста крыс или мышей помещали на крышку из проволочной сетки 25х43 см клетки из плексигласа, расположенной под углом около 70° к каменной скамье. Объект помещали на сетку всеми четырьмя лапами и растягивали лапы (поза лягушки). Использование такой неестественной позы имеет важное значение для специфичности этого теста на каталепсию. Измеряли промежуток времени от размещения лап вплоть до первого полного удаления одной лапы (латентный спуск) максимально в течение 120 с для крыс. Для мышей, передние лапы мыши помещали на горизонтальный металлический стержень, поднятый на 2 над платформой из плексигласа, и регистрировали время в течение до 30 с до оценки. Тест заканчивался, когда передние лапы животного возвращались на платформу или через 30 с. Исследование повторяли три раза и среднее из трех исследований регистрировали в качестве показателя интенсивности каталепсии. Измеряли каталепсию 30, 120 и/или 240 мин после введения субъектам 0,3 мг/кг и.п. дозы галоперидола вместе с тестируемым соединением, являющимся модулятором ОРК6. Определяли уровни тестируемого соединения в плазме и мозгу путем отбора образцов тканей в конце эксперимента, который длился или 120, или 240 мин. Вводили показательные количества соединений изобретения в интервале доз от 0,1 до 100 мг/кг и.п., пк или по в комбинации с галоперидолом. Вводили антагонист А2а КШ6002 (истрадефуллин) в количестве 0,6 мг/кг и.п. в качестве позитивного контроля.

Измеренные проценты возврата примеров соединений в этом исследовании показаны в табл. 2 ниже.

Таблица 2

Пр.	Виды	Доза (мг/кг)	Путь	% возврата 30 мин 120 мин
47	Крыса	30	и.п.	75,7*	82,1*
		10	и.п.	83,4*	76,5*
		1	и.п.	39,1	57,9*
		0,1	и.п.	-5,7	27,3

* - Значительно отличается от растворителя контроля, односторонний ΑNΟVΑ с множественной коррекцией Бонферрони.

Пример С. Модель поражения 6-гидроксидопамином - ш νίνο модель болезни Паркинсона у грызунов.

У взрослых самок крыс (10) впервые оценивали предоперационную двигательную активность, используя автоматизированную систему регистрации активности, которая регистрирует прерывания луча через площадь тестируемой арены. Прерывания луча суммировали в течение первых 3 ч после помещения животных на арену и регистрировали как количество активности. Для того чтобы выборочно повредить допаминергические нервные окончания в стриатуме, с помощью инъекции вводили 20 мкг 6гидроксидопамина непосредственно билатерально в полосатое тело (то есть по обе стороны мозга). После 4 недель восстановления крыс снова тестировали на двигательную активность и наблюдали значительное снижение количества активности. Перорально вводили растворитель и соединение примера 47 (0,5% метилцеллюлоза) в количестве 0,1, 1,0 или 10 мг/кг в перекрестном исследовании (5-10 дней периода промывания) и измеряли количества активностей после введения в течение 3 ч. В конце периода исследования, когда каждое животное получало лечение, данные анализировали. Определяли количество активностей (стандартная средняя ошибка) для предоперационной и послеоперационной группы и для группы, подвергшейся лечению, и группы контрольного растворителя, и эти данные приведены в табл. 3 ниже.

- 83 032443

Таблица 3

Группа лечения	Значение	8.Е.М
Предоперационная	12171	1601
Растворитель	7253	768
0,1 мг/кг	11422*	1071
1,0 мг/кг	15334*	2013
10 мг/кг	19368*	1410

* - Значительно отличается от растворителя контроля, односторонний ΆNОVΆ с множественной коррекцией Бонферрони.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где К₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, циано, гало, трифторметила и трифторметокси;

Х₁ представляет собой N и Х₂ представляет собой СН; или

Х₁ представляет собой СН и Х₂ представляет собой Ν; или

Х₁ представляет собой N и Х₂ представляет собой Ν;

в случае если Х₁ представляет собой Ν, Ζ выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкилена, С_1-6 галогеналкилена, -С(О)- и -8(О)₂-;

в случае если Х₁ представляет собой СН, Ζ выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкилена, С_1-6 галогеналкилена, -О-, -С(О)-, ^Н-, -8-, -8(О)- и -8(О)₂-;

д представляет собой 1;

8 представляет собой 1;

К₂ представляет собой -ΝΚ₆Κ₇;

К₃, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из С_1-6 алкила, С_3-8 циклоалкила и трифторметила;

р представляет собой 0;

К₄, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила, гидрокси и галогена;

г представляет собой 0 или 1;

К₆ выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6 алкила;

К₇ выбран из группы, состоящей из:

(a) С_1-6 алкила, необязательно замещенного 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-4 алкокси и галогена;

(b) С_3-8 циклоалкила;

(c) тетрагидрофурила;

Х₃ выбран из группы, состоящей из СН₂ и СНК₄, и Х₄ представляет собой ΝΚ₈ или

Х₃ представляет собой ΝΚ₈ и Х₄ выбран из группы, состоящей из СН₂ и СНК₄;

К₈ выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, -8(О)₂-К₉, -С(О)-Кю, -С(О)-МК_П)(К12) и -С(О)-ОК₁э;

К₉ выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила и С_3-8 циклоалкила;

К₁₀ выбран из группы, состоящей из:

(a) водорода;

(b) С_1-6 алкила, необязательно замещенного 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-4 алкокси, циано и галогена;

(c) С3-8 циклоалкила;

(б) изоксазолила и (е) С_3-6 гетероциклила, выбранного из пирролидинила, морфолинила и тетрагидрофурила, где каждый необязательно замещен С1-4 алкилом;

К₁₁ выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6 алкила;

К₁₂ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила и С_3-8 циклоалкила;

К₁₃ выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила и С_3-8 циклоалкила.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Х₁ представляет собой СН и

- 84 032443

Х₂ представляет собой Ν.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Х_д представляет собой Ν и Х₂представляет собой Ν.

Д. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где Х₃ выбран из группы, состоящей из СН₂ и СНК_Д, и Х_Д представляет собой ΝΒ_Χ.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-Д, где Ζ представляет собой С1_-6 алкилен.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-Д, где Ζ представляет собой -О-.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-Д, где Ζ представляет собой -С(О)-.

8. Соединение, выбранное из группы, содержащей циклопропил(2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8- дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)метанон;

1- (2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксиэтан-1-он;

2- (Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3 ,Д-Ь] пиразин-3 -амин;

2- (Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-N-(2-метоксиэтил)-7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

(2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин6(5Н)-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон;

3- (2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-3-оксопропаннитрил;

Д-((1-(6-ацетил-3 -(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-Дил)окси)-3-фторбензонитрил;

1-(2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксипропан-1-он;

циклопропил(3-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)метанон;

1- (3-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксиэтан-1-он;

3-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,Д-Ь] пиразин-2 -амин;

2- (Д-(Д-циано-2-фторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-N,N-диметил-7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

3 -фтор-Д-(( 1 -(3 -(изопропиламино)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3 ,Д-Ь]пиразин-2-ил)пиперидин-Д-ил)окси)бензонитрил;

(2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин6(5Н)-ил)(морфолино)метанон;

3- (Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-N-(2-метоксиэтил)-7,8-дигидропиридо [3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

(3-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин6(5Н)-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон;

3-(3-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-3-оксопропаннитрил;

(2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин6(5Н)-ил)(изоксазол-5-ил)метанон;

Д-((1-(6-ацетил-2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-3-ил)пиперидин-Дил)окси)-3-фторбензонитрил;

Д-((1-(6-(циклопропанкарбонил)-2-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-Д-ил)окси)-3-фторбензонитрил;

2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-6-(изопропилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,Д-Ь]пиразин-3 -амин;

2- (Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-6-(метил-Ь-пролил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,Д-Ь] пиразин;

(2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин6(5Н)-ил)(пирролидин-1 -ил)метанон;

1-(2-(Д-(2,Д-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтан-1 -он;

3- фтор-Д-((1-(2-(изопропиламино)-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,Д-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-Д-ил)окси)бензонитрил;

- 85 032443

3-фтор-4-((1-(2-(изопропиламино)-6-(2-метоксиацетил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил;

3-фтор-4-((1-(2-(изопропиламино)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-ил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил;

3-(4-(4-циано-2-фторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-Н,М-диметил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

1-(3-(2,2-дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

М-(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин;

1-(3-(2,2-дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксиэтанон;

1-(2-(2,2-дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

Ы-(2,2-дифторэтил)-3 -(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-2-амин;

1-(2-(2,2-дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксиэтанон;

1-(3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-М-изопропил-5-метил-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-2-амин;

1-(3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксиэтанон;

циклопропил(3-(2,2-дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)метанон;

циклопропил(2-(2,2-дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)метанон;

циклопропил(3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)метанон;

1-(3-(2,2-дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон;

1-(2-(2,2-дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон;

1-(2-(2,2-дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон;

1-(3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

1- (2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

2- (4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-М,М-диметил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

1- (2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

2- (2,2-дифторэтиламино)-3 -(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-М,М-диметил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

1-(2-((2,2-дифторэтил)амино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксиэтанон;

(К)-1-(2-(2,2-дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксипропан-1-он;

1-(2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

1- (2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон;

2- (4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-М-изопропил-5-метил-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин;

2- (4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-Н,М,5-триметил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

3- (4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-Н,М,5-триметил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

2-(2,2-дифторэтиламино)-3 -(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-М,М,5-триметил-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

- 86 032443

3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин;

1-(3-((2,2-дифторэтил)амино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он;

N-(2,2-дифторэтил)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-амин;

метил 3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксилат;

3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-6-(2-фторэтил)-N-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин;

(К)-1-(2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он;

1-(3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

N-циклопропил-2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин;

N-циклопропил-3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин;

N-циклопропил-3-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь] пиразин-2 -амин;

(8)-N-циклопропил-3-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-2-амин;

(К)-№циклопропил-3 -(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-2-амин;

3-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин;

1- (3-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

3-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-N,N-диметил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-N,N-диметил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

2- (4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин;

2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин;

1- (2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

2- (4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-N,N-диметил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

(5-хлор-2-фторфенил)(1-(2-(изопропиламино)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)пиперидин-4-ил)метанон;

1 -(3 -(4-(5-хлор-2-фторбензоил)пиперидин-1 -ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

3- (4-(5-хлор-2-фторбензоил)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-N,N-диметил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Ь]пиразин-2-амин;

1- (3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-N,N-диметил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

2- (4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-N-изопропил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-

Ь] пиразин-3 -амин;

2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-N,N-диметил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

(5-хлор-2-фторфенил)(1-(3-(изопропиламино)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2ил)пиперидин-4-ил)метанон;

1 -(2-(4-(5-хлор-2-фторбензоил)пиперидин-1 -ил)-3 -(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

2-(4-(5-хлор-2-фторбензоил)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-N,N-диметил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

- 87 032443

1- (2-(трет-бутиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

2- (трет-бутиламино)-3 -(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-№№диметил-7.8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

1-(2-((2,2-дифторэтил)амино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

1- (2-(циклобутиламино)-3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

2- (циклобутиламино)-3-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-^№диметил-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

1 -(3 -(циклобутиламино)-2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо [3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

3- (циклобутиламино)-2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-^№диметил-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

3-(2,2-дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-^№диметил-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

№(2,2-дифторэтил)-3 -(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин;

1-(2-(2,2-дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон;

(8)-1-(2-(2,2-дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксипропан-1-он;

1-(3-(2,2-дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон;

1-(3-(2,2-дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон;

(8)-1-(3-(2,2-дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксипропан-1-он;

(К)-1-(3-(2,2-дифторэтиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксипропан-1-он;

1- (2-(циклопропиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5-метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

2- (циклопропиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)^Ю,5-триметил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

№циклопропил-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6-диметил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-2-амин;

1- (2-(2,2-дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

2- (2,2-дифторэтиламино)-3 -(4-(2.4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№№7-триметил-7.8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксамид;

№(2,2-дифторэтил)-3 -(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-6,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-амин;

1-(2-(2,2-дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-7,8-дигидропиридо[4,3-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2,2-дифторэтанон;

1-(2-(2,2-дифторэтиламино)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксиэтанон;

№(2,2-дифторэтил)-3 -(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-2-амин;

(28)-1-(2-(2,2-дифторэтиламино)-3 -(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксипропан-1-он;

(2К)-1-(2-(2,2-дифторэтиламино)-3 -(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7-метил-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)-2-метоксипропан-1 -он;

циклопропил(2-(2,2-дифторэтиламино)-3 -(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-7-метил-7,8дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)метанон;

6-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-№изопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-2 -амин;

(8)-1-(2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он;

(8)-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбальдегид;

(К)-2-(4-((2,4-дифторфенил)фторметил)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-карбальдегид;

- 88 032443

1-(3-(4-(3-фторфенилсульфонил)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

1-(2-(изопропиламино)-3-(4-(3-метоксифенилсульфонил)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

1-(3-(4-((2-фторфенил)сульфонил)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он;

1-(3-(4-(4-фторфенилсульфонил)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

3- (4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин6(5Н)-карбальдегид;

1-(3-(4-(2-фтор-4-метоксифенилсульфонил)пиперидин-1-ил)-2-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[4,3-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

(8)-1-(2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3 -((1-метоксипропан-2-ил)амино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он;

(К)-1-(2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-((1-метоксипропан-2-ил)амино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он;

1 -(3 -(циклобутиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1 -он;

(8)-1-(3-(втор-бутиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он;

(К)-1 -(3 -(втор-бутиламино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он;

1- (2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)пропан-1 -он;

метил 2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4Ь]пиразин-6(5Н)-карбоксилат;

2- (4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-6-(2-фторэтил)-ТСизопропил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин;

1 -(2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1 -ил)-3 -(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин6(5Н)-ил)этан-1 -он;

1 -(3 -(циклобутиламино)-2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1 -ил)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин6(5Н)-ил)этан-1 -он;

2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-ТСизопропил-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -амин;

1 -(2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1 -ил)-3 -(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин6(5Н)-ил)пропан-1-он;

трет-бутил 4-(6-ацетил-3-(изопропиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2ил)пиперазин-1-карбоксилат;

(18.38) -3-((6-ацетил-2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3 -ил)амино)циклобутилацетат;

1 -(2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1 -ил)-3 -(((18,38)-3 -гидроксициклобутил)амино)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1 -он;

1-(2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил) -этан- 1-он-2,2,2-б₃;

(18.38) -3-((6-ацетил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3-ил)амино)циклобутилацетат;

1 -(2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1 -ил)-3 -(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин6(5Н)-ил)-2-метилпропан-1-он;

1-(2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(((18,38)-3-гидроксициклобутил)амино)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1 -он;

1-(2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-3-(((1г,3г)-3-фторциклобутил)амино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он;
4- ((4-(6-ацетил-3 -(изопропиламино)-
5,
6,
7,
8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)пиперазин-1ил)метил)-3 -фторбензонитрил;

(1г,3г)-3-((6-ацетил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-3 -ил)амино)циклобутилацетат;

1 -(2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1 -ил)-3 -(((1г,3г)-3 -гидроксициклобутил)амино)-7,8-дигидропиридо [3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1 -он;

(8)-1-(2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3 -(тетрагидрофуран-3-иламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

(8)-1-(2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3 -(тетрагидрофуран-3-иламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)пропан-1-он;

- 89 032443

1-(3-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этан-1-он;

Ы-циклобутил-2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-Ь] пиразин-3 -амин;

(К)-1-(2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-3-(тетрагидрофуран-3-иламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон;

(8)-1-(2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-3-(тетрагидрофуран-3-иламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон и (8)-1-(2-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-3-(тетрагидрофуран-3-иламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)пропан-1-он; и фармацевтически приемлемая соль любого из указанных выше соединений.
9. Соединение, представляющее собой 1-(2-(4-(2,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение, представляющее собой 1-(2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-3-(изопропиламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Соединение, представляющее собой 1-(3-(циклобутиламино)-2-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиперидин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-6(5Н)-ил)этанон или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
13. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11 в качестве медикамента, представляющего собой модулятор С-белок-связывающего рецептора 6 (СРК6).
14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11 для лечения расстройства, выбранного из болезни Паркинсона, леводопавызванной дискинезии, болезни Хантингтона, наркомании, расстройств пищевого поведения, когнитивных расстройств, шизофрении, биполярного расстройства и депрессии.