CN1364167A - G蛋白偶联受体6的小分子调节剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开的是G蛋白质偶联受体6的小分子调节剂,制造该化合物的方法和使用该化合物的方法。

Description

G蛋白偶联受体6的小分子调节剂
相关案件
本专利申请是于1999年7月30日通过快件提交的美国专利申请No.09/364,452的相关申请，要求下列共同拥有的申请所包括的普通权益：(1)1998年7月31日提交的序列号为60/094,879的临时申请；(2)1998年10月30日提交的序列号为60/106,300的临时申请；(3)1998年12月4日提交序列号为60/110,906的临时申请；(4)1999年2月26日提交的序列号为60/121,851的临时申请；(5)1999年12月30日提交的序列号为60/173,850的临时申请；以及(6)2000年1月4日提交的序列号为60/174,428的临时申请。在此引入上述专利文件所公开的全部内容作为参考。在此要求上述美国专利申请序列号No.09/364,452以及上述临时专利申请(4)、(5)和(6)的优先权。发明领域
本发明涉及G蛋白偶联受体6(GPR6)的小分子调节剂；优选地，所述小分子调节剂是为人GPR6所优选的小分子调节剂；最优选地，所述小分子调节剂是人GPR6的反激活剂。发明背景
A.G蛋白偶联受体
G蛋白偶联受体(GPCR)都具有一个相同的基元(motif)结构。所有这些受体具有七个由22到24个疏水氨基酸组成的序列，它们组成七个α螺旋，每个α螺旋都跨过膜。跨膜螺旋通过具有更大环的氨基酸链在细胞膜外侧第4和第5跨膜螺旋之间连接。另外一个主要由亲水氨基酸组成的更大的环在细胞膜内侧连接第5和第6跨膜螺旋。受体的羧基端位于细胞内而氨基端位于细胞外。据认为，连接第5和第6螺旋的环以及羧基端与G蛋白相互作用。目前已经识别的G蛋白是Gq、Gs、Gi和Go。
在生理条件下，GPCR存在于细胞膜上，并在“非活化”状态和“活化”状态这两种不同的状态或构象之间保持平衡。在非活化状态下的受体不能与细胞内传导途径相偶联以产生生物学反应。受体构象向活性状态的转变就使它与传导途径相偶联并产生生物学反应。
受体可被内源配体或外源的激活剂配体稳定在活性状态。近来的发现提供了除配体之外能够使受体稳定在活性状态构象的不同方法，这包括但不限于对受体的氨基酸序列的修饰。这些方法通过模仿与受体结合的配体的作用来有效地稳定活性状态的受体。通过如此的配体非依赖性方法形成的稳定被称为“组成型受体活化”。其内源配体尚不知晓或尚未被识别的受体被称为“孤儿受体”
B.传统的化合物筛选
通常，使用用于筛选目的的孤儿受体来识别调节与该受体相关的生物反应的化合物一直是不可能的。这是因为关于筛选化合物的传统的“教条”要求已知该受体的配体，借助该配体选择出与受体竞争性结合，即干预或阻止天然配体与受体结合的化合物。那么，确切地说，这种方法不适用于孤儿受体。因此，在坚持这种教条的方法寻找治疗剂的过程中，本领域技术人员实际上已经教导或被教导放弃孤儿受体的使用，除非并直至受体的天然配体被发现。对孤儿受体的内源配体的寻找可能花费几年的时间以及数百万美元。
此外，考虑到人类基因组中估计有2,000个GPCR，其中的大多数为孤儿受体，因此，传统的教条排斥寻找这些受体的治疗剂的创造性的方法。
许多孤儿G蛋白偶联受体在其内源状态下是组成型活化的。GPR6是一个具有362个氨基酸的GPR3的同源体；GPR6的内源配体尚不知晓(Song，Z.-H.等人，同上；见图1报告的氨基酸序列)。据报道，GPR6的转录物在人类硬膜上很丰富，在额侧皮层、海马及下丘脑上则少一些(Heiber，M等人的《DNA和细胞生物学》(DNA and cellBiology)(1995)14(1)：25；见所报告的GPR6的核酸和氨基酸序列)。
C.肥胖症
近来，我们对人类肥胖症的最新认识取得了极大的进步。以前，肥胖症被看作是对所喜爱食物的一种不适当摄取的不良行为。对肥胖的动物模型、人类和动物的生物化学变化以及导致对人类肥胖的接受能力的心理和文化因素复杂的相互作用的研究表明，人类的这一病症受多层面因素的影响并且有着深厚的生物基础。因此，几乎可以确定肥胖症有多种致病因素并且存在不同类型的肥胖症。
超重的儿童和青少年的数目正在增加。虽然不是所有的超重儿童都会必然成为超重成人，但儿童肥胖症的不断发生很可能被反映到成人肥胖症的增加上。在我们的成人人群中肥胖症的高度流行以及将来的民族会变得更加肥胖的可能性要求重新审视这种疾病与健康的关系。见《肥胖的健康暗示》(Health Implications of obesity)，NIH Consens.Statement Online 1985年2月11-13；5(9)：1-7。
“临床肥胖症”是指相对身体中的瘦肉部分，身体中有过多的脂肪并且被定义为体重超过理想体重的20％。最近的预测表明在美国每两个成年人中就有1个是临床肥胖症患者，在过去的十年间增长了25％。Flegal MD.等人，22 Int.J.Obes.Relat.Metab.Disor.39(1998)。超重体质和临床肥胖症是世界范围内所关注的主要健康问题，特别因为临床肥胖症常常伴随着许多并发症，如高血压和II型糖尿病，而它们又会引起冠状动脉疾病、中风、晚期糖尿病并发症以及过早死亡(例如见Nishina P.M.等人，43 Metab.554(1994))。
虽然肥胖症的病因机理还需要进一步澄清，但该机理的净效应是导致能量摄入和消耗的失衡。遗传和环境因素都可能包括在肥胖症的发病机理中。这些因素包括过度的热量摄入、体育活动的减少以及新陈代谢和内分泌的失调。
通过药物对超重体质和临床肥胖症的治疗不但对症状本身很重要，对于预防与临床肥胖症相关的其他疾病的可能性也很重要，同时对增强“自我”的积极感觉也是重要的，这种感觉通常会伴随发生在那些体重明显降低的超重或临床肥胖症患者身上。
鉴于上述讨论，明显的一点是，能够帮助治疗此类紊乱的化合物会很有用并且会在研究工作和临床医药上提供一种进步。本发明正是针对这些以及其他重要的目的。发明概述
本发明涉及GPR6受体的小分子调节剂。最优选地，所述GPR6调节剂在受体上具有反激活剂性能。附图的简要描述
图1是基于细胞的环状腺苷酸(AMP)分析结果的图示，提供了组成型GPR6和GPR6：融合蛋白信号的对比结果。
图2是[35S]GTPγS分析结果的图示，提供了GPR6和GPR6：融合蛋白的组成型信号的对比结果。
图3是对几种针对GPR6的候选化合物的初步筛选结果的图示；化合物“ARE112”的结果在孔H6中提供。
图4是针对GPR6受体的ARE112化合物的IC50曲线，表明其IC50值为0.1501μM。
图5A、5B和5C是对24小时禁食的大鼠在给予ARE112后(IP)食物的累积摄入(5A)、水的摄入(5B)和体重增加(5C)的体内试验结果图示。
图6A、6B和6C是对未禁食的大鼠给予ARE112(IP)后，食物的累积摄入(6A)、水的摄入(6B)和体重增加(6C)的体内试验结果。
图7A、7B和7C是对24小时禁食的大鼠在给予ARE112后(ICV)食物的累积摄入(7A)、水的摄入(7B)和体重增加(7C)的体内试验结果图示。
图8是ARE112对大鼠给药后16小时时的运动能力影响的结果图示。
图9A和9B是对24小时禁食(9A)和未禁食(9B)的大鼠在给予ARE112(口服)后影响累积的食物的摄入量的体内试验结果图示。
图10A、10B和10C是对24小时禁食的大鼠给予ARE112的结构类似物(口服)后累积的食物摄入(10A)、水的摄入(10B)和体重增加(10C)的体内试验结果图示。
图11是对未禁食的大鼠每天重复给予ARE112(IP)，显示长期体重降低的体内试验结果图示，。
图12是对未禁食的大鼠给予ARE112(口服)，显示大鼠惊吓反应降低的体内试验结果图示。定义
涉及受体的科学文献采用了一些术语。为了清楚和前后一致，在本专利申请文件中将由始至终使用下列定义。在这些定义与这些词语的其他定义冲突时，选择下列定义：
活性成分在“药物组合物”的内容中系指提供主要药用疗效的药物组合物的组分，与通常认为不能提供药用疗效的“非活性成分”相对。
激活剂  系指激活细胞内反应的成分，此时它们结合受体或促进GTP与膜结合。在所公开的本发明的上下文中，含有GPR6激活剂的候选药物可以被用于提高体重和/或影响新陈代谢以使受者增加体重和/或维持体重。在体重降低作为诸如厌食、nervosa、癌症、爱滋病恶病质等疾病和/或紊乱的一种症状时，激活剂可以被用于该疾病和/或紊乱的治疗中。
部分激活剂  系指这样的成分，它们与受体结合时，激活细胞内反应或者促进GTP与膜结合的程度低于激活剂。
拮抗剂  系指这样的成分，它和激活剂在同一位点与受体竞争性地结合，但不激活由受体的活性形式引起的细胞内反应，并可因此抑制由激活剂或部分激活剂促进的细胞内反应。拮抗剂在没有激活剂或部分激活剂的情形下并不削弱基本细胞内反应。
候选化合物  在所公开的本发明文件中系指经受筛选技术的小分子。
组合物  是指至少包含两种化合物或两种组分的物质；例如但不限于包括至少一种活性成分以及至少一种其他成分的药物组合物，即是组合物。
化合物效应  系指一个化合物抑制或者刺激受体功能的能力的量度，它与受体结合亲和力相对。
组成型受体活化  系指不利用内源配体或其化学等价物与受体结合的方法而使受体稳定在活性状态下。
接触  系指把至少两种成分放在一起，无论是在体外系统还是在体内系统中。
内源  系指由哺乳动物天然产生的物质。关于内源的受体(例如但不限于)系指由哺乳动物(例如但不限于人类)或病毒天然产生的物质。与之相对比，术语“非内源”在本文中系指不是由哺乳动物(例如但不限于人类)或病毒天然产生的。例如但不限于，在其内源形式下并非组成型活化的受体，当对之进行操作而使之组成型活化时，此受体被最优选地指称为“非内源的被组成型活化的受体”。这两个术语都可被用来描述“体内”和“体外”系统。在筛选过程中，内源的或非内源的受体可被用于体外筛选系统，这也只作为例证而不是限制。作为进一步的例子而不是限制，当操作哺乳动物的基因组以包括非内源组成型活化受体时，可以通过体内系统筛选候选化合物。
G蛋白偶联受体融合蛋白及GPCR融合蛋白  在这里所公开的本发明的上下文中，该术语是指包含着内源的组成型活化的、与至少一种G蛋白融合的孤儿GPCR的非内源蛋白，优选此类G蛋白的α亚基(它是与GTP结合的亚基)，其中的G蛋白的类型优选与在天然情况下和内源孤儿GPCR偶联的G蛋白的一致类型。例如但不限于，在内源状态，如果G蛋白“Gsα”是与GPR6偶联的主要的G蛋白，该基于GPR6的GPCR融合蛋白就是包含与Gsα融合的GPR6的非内源蛋白。G蛋白可以与内源的组成型活化的孤儿GPCR的C末端直接融合，也可在其两者之间存在间隔区。
抑制  与术语“反应”相联系，系指在一个化合物存在时一个反应被降低或阻止，这正好与该化合物不存在时相反。
反激活剂  系指与内源受体结合的成分，该成分将由活性内源形式的受体引发的基本细胞内反应抑制至正常基础水平以下，该正常基础水平是在没有内源配体、激活剂或部分激活剂的情况下观察的，或者它们降低GTP与膜的结合。与不存在反激活剂的基本反应相比，优选在反激活剂存在下基本细胞内反应被抑制至少30％，更优选被抑制至少50％，最优选被抑制75％。在生物学上，“GPR6反激活剂”系指可以通过其他因素而在体内估测的成分，这些其他因素系指除测定所述成分与GPR6反应之外的因素，例如当所述成分在体内与哺乳动物的GPR6反应时，可以观察到在接触GPR6和GPR6反激活剂的24小时至48小时之内，该哺乳动物的体重降低至少5％。
配体  系指对内源的天然产生的受体特异的内源的天然产生的分子。
药物组合物  系指包括至少一种活性成分以及至少一种非活性成分(例如但不限于一种填料、染料或用于减缓释放的物质)的组合物，借此可以研究该组合物在哺乳动物(例如但不限于人体)中特定的效果。本领域的那些普通技术人员将能够理解和正确评价那些适于确定活性成分是否具有技术人员所需要的预期效果的技术。
小分子    在此所公开的本发明的上下文中，该术语系指不以蛋白质为基础的成分；例如但不限于，在本发明的内容中ARE112是一种小分子，而受体的内源配体则不是小分子。详细描述
A.引言
对受体的传统研究一直是基于这样的前置假定(基于历史)，即内源配体必须首先被识别，然后才能开始去发现可以作用于受体的拮抗剂和其他分子。甚至在拮抗剂可能被首先发现的情况下，搜索的目光也立即延伸到查找内源配体上去。即使在发现组成型活化受体之后，这种思维模式也一直在受体研究中持续。没有被认识到的是，正是受体的活性状态对发现受体的激活剂、部分激活剂和反激活剂是最有用的。对于那些因为受体的过度活化而导致的疾病来说，在治疗药物中所希望的成分是能够降低受体的活性状态的化合物，而不一定是对抗内源配体的拮抗剂。这是因为，一种降低活性受体活性状态的化合物(例如药物)并不需要结合在和内源配体一样的位点上。因此，正如本发明的一个方法所教导的那样，对治疗性化合物的任何搜索可通过筛选针对配体非依赖性活性状态的化合物而开始。那么，就是搜索对活性状态受体的反激活剂。
针对孤儿受体筛选候选化合物，例如，包括但不限于，GPR6和GPR6融合蛋白，允许直接识别作用于该孤儿细胞表面受体的候选化合物，而不要求对受体的内源配体任何事先的了解和使用。通过确定该受体在体内表达和/或过度表达的区域，有可能确定与这些受体的表达和/或过度表达相关的疾病/紊乱状态；例如在本专利文件中所公开的方法。
B.疾病/紊乱的识别和/或选择
正如下文将要详细描述的，最优选用本发明的方法识别的是反激活剂和GPR6激活剂。此类反激活剂和激活剂是治疗与这些受体有关的疾病的药物探索过程中先导化合物的理想候选者。实际上，如果受体即使在不存在配体-受体结合的情况下仍然具有活性，则该配体的拮抗剂(即使已经知道配体)可能是无效的。因为可以直接识别针对这些受体的反激活剂和激活剂，因此有可能开发和搜索针对与这些受体有关的疾病和紊乱的药物组合物。例如，GPR6在大脑的下列区域中表达：下丘脑侧面、海马、横神经核(nucleus accumbens)、尾状核(caudate)及大脑皮层。考虑到在与进食行为及新陈代谢相关的大脑区域的高水平表达，GPR6很可能与一系列与不正常的进食和/或新陈代谢，例如临床肥胖症相关的紊乱和疾病有关。
C.候选化合物的筛选
1.一般GPCR的筛选分析技术
当一种G蛋白受体变为组成型活化时，它与G蛋白(例如Gq、Gs、Gi、Go)偶联并刺激GTP与G蛋白结合。接着，G蛋白作为GTP酶慢慢地把GTP水解为GDP，受体在正常情况下借此失活。然而，组成型活化的受体继续把GDP转化为GTP。GTP非可水解的类似物[35S]GTPγS，可被用来监测与表达组成型活化受体的膜的结合。据报道，[35S]GTPγS可被用来监测在配体存在或不存在的情形下G蛋白与膜的偶联。这种监测的一个例证，与本领域中著名的和已知的其他例证一起，由Traynor和Nahorski在1995年所报道。通常，本测定系统的一个优选的应用是为了初步筛选候选化合物，因为本系统对所有蛋白-偶联受体一般可行，而不考虑与受体的细胞内结构域相互作用的那一种特别的G蛋白。
2.特定的GPCR筛选测定技术
一旦应用“一般”G蛋白偶联的受体测定方法(即筛选是激活剂、部分激活剂或反激活剂的化合物的方法)识别出候选化合物，优选进一步筛选以确认在受体位点发生作用的化合物。例如，应用“一般”测定方法识别的化合物可以不与受体结合，但也可以仅仅使细胞内结构域与G蛋白“解偶联”。因此，通过筛选那些使用激活剂和/或拮抗剂竞争性结合测定中的“一般”测定方法而识别的候选化合物，提供了选择过程的进一步精确性。
在GPR6的情况中，已经确定该受体与G蛋白Gs偶联。Gs刺激腺苷酸环化酶(相反，Gi抑制该酶)。腺苷酸环化酶催化ATP向cAMP的转化；因此，可以应用检测cAMP的分析法确定一种候选化合物是否是受体的反激活剂(即，此类与受体接触的化合物相对于未接触的受体会降低cAMP的水平)，例如但不限于，基于细胞的cAMP测定法。结果，“以环化酶为基础的测定法”可以被用于进一步筛选那些从竞争性结合激活剂和/或拮抗剂测定法中所选出的化合物。
3.GPCR融合蛋白
内源组成型活化的孤儿GPCR，例如GPR6，用于筛选候选化合物直接识别反激活剂、激活剂和部分激活剂，提出了一个独特的筛选难题，确切地说，在没有内源配体结合的情况下，内源受体仍有活性。因此，为了区分候选化合物存在或不存在时的内源受体，这种区分的目的是要了解这种化合物是否是所述受体的反激活剂、激活剂、部分激活剂或对该受体根本没有影响，最好的办法就是使用加强这种差异的方法。一种优选的方法是使用GPCR融合蛋白。
一般来讲，应用上述分析技术(还有其它的技术)一旦确定内源孤儿GPCR为组成型活化的，就可能确定与内源GPCR偶联的优势G蛋白，G蛋白与GPCR的偶联提供了可被估计的信号途径。因为最好是使用哺乳动物表达系统进行筛选，就希望在这个系统中有内源G蛋白存在。因此，确切来说，在这一系统中，内源组成型活化的孤儿GPCR会持续产生信号。从这点上，优选使信号得到加强，从而在(例如)受体的反激活剂存在时，更有可能更方便地区分与反激活剂接触的不同受体，特别是在筛选的整个过程中。
GPCR融合蛋白被用来增加G蛋白与内源GPCR偶联的效应。GPCR融合蛋白对于筛选内源组成型活化的GPCR似乎是重要的，因为这种方法增强了在此类筛选技术中优选使用的信号。这对产生明显的“信噪”比是重要的。这种大信噪比对筛选如此处所公开的候选化合物是特别优选的。
用于GPCR融合蛋白表达的构建体的构建技术是本领域普通技术人员所熟悉的。商业上可获得的表达载体和系统提供了一系列可以满足实验者特殊需要的方法。这种GPCR融合蛋白构建体重要的衡量标准，就是内源GPCR序列与G蛋白序列都符合读框(最好是内源GPCR的序列位于G蛋白序列上游)，以及必须除去或替代GPCR的“终止”密码子，从而随着GPCR的表达，G蛋白也能被表达。GPCR可以直接连到G蛋白上，或在两者之间存在间隔残基(最好不超过12个，虽然本领域的普通技术人员可以很容易地确定这一数字)。对两种方法进行评价，在GPCR活性的测量上，二者实质上是一致的；然而，优先选用间隔子(出于方便)，因为有些不被使用的限制位点在有效表达的情况下组成了间隔子。更优选地，在制造GPCR融合蛋白构建体之前，识别与内源GPCR偶联的G蛋白。因为只有很少的G蛋白已被识别，所以优选可在其中插入内源GPCR序列的、包含G蛋白序列(如通用G蛋白构建体)的构建体；这样可有效地大规模筛选大量具有不同序列的不同的内源GPCR。
D.药物组合物
为了作为活性成分进行进一步开发而选择出的候选化合物可应用本领域周知的技术配制成药物组合物。适当的药物可接受的载体是本领域中的人员可得的；例如，参见Remington’s Pharmaceuctical Sciences，第16版，1980年，Mack Publishing Co.(Oslo等人编写)。实施例
下面提供的实施例的目的是要阐明而不是限制本发明。下文中所描述的筛选技术的具体顺序是为了说明的方便而排列。虽然在此公开了特定的核酸序列和氨基酸序列，本领域的普通技术人员有能力对这些序列进行修饰，并且同时可以获得与下面报告相同或实质上相似的结果。实施例1受体表达
1.cDNA和载体
包括GPR6 cDNA的表达载体由Brian O’Dowd(University ofToronto)慷慨地提供。GPR6所使用的载体是pRcCMV(GPR6的编码区域在HindIII-Xbal位点被亚克隆到pCMV载体)。GPR6的核酸序列见SEQ.ID.NO.：1，据推定的氨基酸序列见SEQ.ID.NO.：2。
2.转染程序
第一天，将1×107个293细胞接种到150mm的培养板上。第二天，准备两支反应试管(比例是每板用于一支试管)：通过将20μgDNA(例如pCMV载体；GPR6 cDNA的pCMV载体；GPR6：融合蛋白的pCMV载体)在1.2ml无血清的DMEM(Irvine Scientific，Irvine，CA)中混合来准备试管A；通过将120μl脂转染胺试剂(Gibco BRL)在1.2ml无血清DMEM中混合来准备试管B。把试管A和B翻转混合(几次)，然后在室温下温育30-45分钟。所得混合物被称为“转染混合物”。培养板上的293细胞用1X PBS洗涤，然后加入10ml无血清的DMEM。把2.4ml转染混合物加入到细胞中去，然后在37℃/5％CO2下温育4小时。接着通过抽吸移去转染混合物，然后加入25ml的DMEM/10％胎牛血清。接着细胞在37℃/5％CO2温育。温育72小时后收获细胞并用来进行分析。实施例2  GPCR融合蛋白的制备
GPC6蛋白融合构建体的设计如下完成：大鼠G蛋白Gsα(长式；Itoch，H.等，83 PNAS 3776(1986))的5′和3′端被加工成在其中包括HindIII(5′-AAGCTT-3′)序列。在确认正确的序列(包括HindIII的侧翼序列)后，利用该载体的HindIII限制性位点进行亚克隆，将完整的序列插入pcDNA3.1(-)(Invitrogen，cat.no.V795-20)。亚克隆进入pcDNA3.1(-)之后，测定Gsα序列的正确方向。然后证实在HindIII序列上带有大鼠Gsα基因的该经修饰的pcDNA3.1(-)，该载体现在可用作“通用的”Gsα蛋白载体。在HindIII位点的上游，pcDNA3.1(-)载体含有一系列已知的限制性位点，这样能够有利地在Gs蛋白上游插入内源组成型活化GPCR的编码序列。可以应用同样的方法创造其他“通用的”G蛋白载体，当然，可以应用其他可买到的或本领域技术人员已知的载体----重要的标准是GPCR序列处于G蛋白序列的上游并与G蛋白序列符合读框。
GPR6-Gsα融合蛋白构建体按下列方式制备，所使用的引物如下：
5′-gatcTCTAGAATGCAGGGTGCAAATCCGGCC-3′(SEQ.ID.NO.3；有义)
5′-ctagGGTACCCGGACCTCGCTGGGAGACCTGGAAC-3′(SEQ.ID.NO.4，反义)
上述有义和反义引物分别还包括XbaI和KpnI限制性位点。
这些限制性位点可见于pcDNA3.1(-)载体中HindIII位点的上游。
然后应用PCR得到用于上面公开的Gsα通用载体中融合的各个受体序列，各PCR使用以下程序：100ng GPR6 cDNA加到不同的试管中，其中各管含有每种引物(有义和反义)2μl，10mM dNTP 3μl，10XTaqPlusTM精确缓冲液10μl，TaqPlusTM精确聚合酶1μl(Stratagene：#600211)，及80μl水。反应温度和循环时间如下：起始变性步骤在96℃下进行7分钟，然后重复进行30次96℃ 30秒；55℃ 30秒；72℃ 2分钟的循环。最后对GPR6在72℃下延伸10分钟。GPR6的PCR产物走1％琼脂糖凝胶，然后纯化(未列举数据)。纯化的产物用XbaI和KpnI(New England Biolabs)消化并分离所需要的插入片段，经纯化后在各自的限制性位点连接到Gs通用载体中。转化后分离阳性克隆并用限制性酶酶切确认；用293细胞按下述程序实现表达。对GPR6：Gsα-融合蛋白的阳性克隆进行测序并用于候选化合物的直接识别。GPR6：Gsα-融合蛋白的核酸序列见SEQ.ID.NO.：5，其据推定的氨基酸序列见SEQ.ID.NO.：6。实施例3A    使用腺苷酸环化酶测定法对组成型活性的估测
改进设计用于进行基于细胞的测定的Flash PlateTM腺苷酸环化酶试剂盒(New England Nuclear；目录号SMP004A)以应用于未加工的胞浆膜。Flash Plate上的孔含有闪烁剂包被层，其中含有识别cAMP的特异抗体。在孔中产生的cAMP通过直接和放射性cAMP示踪物竞争与cAMP抗体结合而被定量。下面是对测量在表达受体例如，GPR6或GPR6：Gsα-融合蛋白的全细胞内的cAMP水平变化程序的简短描述。
在瞬时转染后大约24小时收获转染细胞。仔细地抽吸并抛弃培养基。在仔细抽吸后向每板细胞中加入10ml PBS。向每个培养板中加入1ml Sigma细胞分解缓冲液和3ml PBS。将细胞从培养板中用吸管移出，细胞悬浮液收集在50ml的锥形离心试管中。在室温下以1,100rpm的速率对细胞离心5分钟。将细胞沉淀小心地重新悬浮在适当体积的PBS中(约3ml/培养板)。然后使用血球计数计对细胞计数并加入额外的PBS以使细胞的数量适当(最终的浓度约为50×104/孔)。
按照制造商的指令制备和维护cAMP标准品和检测缓冲液(11ml检测缓冲液中含有1μCi示踪物[125I cAMP(50μl)])。使用刺激缓冲液(Stimulation Buffer)(优选新制备的)进行筛选，其中含有50μl刺激缓冲液，3μl测试化合物(12μM最终检测浓度)以及50μl细胞，刺激缓冲液可以储存在冰上备用。检测可以从向相应的孔中加入50μl的cAMP标准品开始，接着向H-11和H12孔中加入50μl PBSA。向所有的孔中加入50μl刺激缓冲液。使用能够分配3μl化合物溶液的针具将DMSO(或选定的候选化合物)加入适当的孔中，受试化合物的最终的检测浓度为12μM，检测总体积为100μl。然后将细胞加入孔中并在室温下温育60分钟。将100μl含有cAMP示踪物的检测缓冲液加入到所有孔中。在以Wallac MicroBeta闪烁计数器计数前将培养板再温育2个小时。然后根据每个检测培养板中的cAMP标准曲线外推出每孔的cAMP值。
如上述方法分析GPR6和GPR6：Gsα-融合蛋白并证实其具有组成型活性，GPR6：融合蛋白的cAMP值被证实约为GPR6的4倍(见图1)。在筛选候选化合物的过程中，如果目的是识别反激活剂、激活剂或部分激活剂，则优选使信噪比最大化(特别是在筛选反激活剂的情况)。因此，虽然使用GPR6本身是可行的，但鉴于信噪比的显著增加，特别优选使用GPR6：Gsα-融合蛋白(虽然本领域的普通技术人员能够根据自己的特殊需要选择一种方法)。应进一步注意的是，对信号似乎没有一个“上限”或“最高限度”，因此尽管图1所表明的信号增高了，仍然可以使用这些构建体确定GPR6激活剂(即，激活剂会进一步提高信号)。实施例3B    使用GTP膜结合邻近闪烁测试法对组成型活性的估测
应用[35S]GTPγS结合测定组成型活化的优点是：(a)[35S]GTPγS的结合对所有G蛋白偶联受体是普遍适用的；(b)[35S]GTPγS的结合邻近细胞膜表面，在此处较少可能遇到影响细胞内级联反应的分子。优选使用GPCR：融合蛋白。此试验利用G蛋白偶联受体刺激[35S]GTPγS与表达相关受体的细胞膜结合的能力。因此，本测定可用于在所公开的GPR6受体上直接筛选化合物。
一种闪烁邻近(scintillation proximity)实验被用于监测[35S]GTPγS与表达，例如，人类内源GPR6：Gs-融合蛋白(在293细胞中表达)的细胞膜的结合。简言之，一种优选的实验程序是：将检测物在pH 7.4的20mM HEPES以及其中含有0.6nM的[35S]GTPγS和12.5μg膜蛋白和1μM GDP的结合缓冲液(100mM NaCI和10mM MgCl2)中温育60分钟。然后将测试培养板在室温下以4000rpm离心15分钟，随后抽吸并在闪烁计数器上计数。
使用这一测定法，[35S]GTPγS与从仅表达对照载体或人GPR6：Gsα-融合蛋白受体的293细胞制备的细胞膜的结合的增强被观察到是可比的。在实验中所使用的总蛋白浓度影响[35S]GTPγS与每个受体结合的总量。在转染的pCMV与组成型活化的GPR6：Gsα-融合蛋白受体(12.5μg/ml)之间的c.p.m差异从大约6000c.p.m提高至大约11,600c.p.m蛋白浓度。
结果在图2中描述，结果表明GPR6受体(GPR6：Gsα-融合蛋白)相对于对照物提高了活性；这一活性的提高不是自分泌刺激的结果，因为该数据是从细胞膜的制备物取得，而不是从全细胞制备物取得的。实施例4A  使用[35S]GTPγS测定法直接识别反激活剂和激活剂
虽然我们已将内源组成型活性的GPR6用于直接识别(例如)作为如反激活剂的候选化合物，由于不完全了解的原因，分析内的误差会变得加重。那么，如上公开的GPCR融合蛋白是优选应用的。当使用此类蛋白时，分析内误差看起来基本稳定，因此获得有效的信噪比。这有利于对候选化合物进行更加充分的识别。优选下面的分析规程。
1.膜制备
按照下列方法制备表达GPCR6：Gsα-融合蛋白(见实施例2)的细胞膜并用于直接识别作为反激活剂、激活剂或部分激活剂的候选化合物：
a.材料
“膜提取缓冲液”由20mM HEPES和10mM EDTA组成，pH7.4；“膜清洗缓冲液”由20mM HEPES和0.1mM EDTA组成，pH7.4；“结合缓冲液”由20mM HEPES、100mM NaCl及10mM MgCl2组成，pH7.4。
b.步骤
整个过程中所有材料均置于冰上。首先，将培养基从汇合的单层细胞中吸去，随后用10ml冷的PBS清洗，随后吸掉。此后，将5ml膜提取缓冲液加到提取细胞上，随后将细胞提取物转移到50ml离心管中(4℃下20,000rpm离心17分钟)。此后，吸出上清液，将沉淀重悬于30ml膜清洗缓冲液，随后4℃下20,000rpm离心17分钟。吸出上清液，沉淀重悬于结合缓冲液中，然后用Brinkman polytronTM均化器进行均化(15-20秒剧烈振动直到所有材料处于悬浮状态)，此处称之为“膜蛋白”。
2.Bradford蛋白分析
均化以后，这些膜的蛋白浓度用Bradford蛋白分析确定(蛋白可以稀释成大约1.5mg/ml，等份分装和冷冻(-80℃)备用；冷冻状态下，所用规程如下：分析的当天，将冷冻的膜蛋白室温下溶化，随后用涡旋振荡器，然后用polytron以大约12×1000rpm均化5～10秒；请注意，对于多个制备物，不同制备物的均化之间应该彻底洗净均化器)。重新估定膜蛋白浓度并用CMV取准，理想的膜蛋白浓度是0.25μg/μl至0.30μg/μl之间。
a.材料
结合缓冲液(如上)；Bradford染色试剂，Bradford蛋白标准物，按供应商的说明使用(Biorad，cat.no.500-0006)。
b.步骤
准备两个试管，一个含有膜，一个作为“空白”对照。每管装入800μl结合缓冲液。此后，将10μl Bradford蛋白标准物(1mg/ml)加到每个试管中，然后10μl膜蛋白只加到一个试管中(空白管中不加)。此后，向每个试管中加入200μl Bradford染色试剂，随后每个试管经涡旋振荡。5分钟后，试管再次涡旋振荡，将其中的材料转移到比色杯中。然后使用CECIL 3041分光光度计在595波长下读取比色杯的读数。
3.直接识别分析
a.材料
GDP缓冲液由37.5ml结合缓冲液和2mg GDP(Sigma，cat.no.G.7127)组成，随后用结合缓冲液作一系列稀释以得到0.2μM GDP(GDP在每孔中的最终浓度为0.1μM GDP)；每孔含有一种候选化合物，最终体积为200μl，其中有100μl GDP缓冲液(终浓度0.1μM GDP)，50μl悬浮于结合缓冲液中的膜蛋白(12.5μg)以及50μl溶于结合缓冲液中的[35S]GTPγS(0.6nM)(每10ml结合缓冲液含2.5μl[35S]GTPγS)。
b.步骤
候选化合物(Tripos，Inc.，St.Louis，MO)用96-孔培养板存放(可以在-80℃冷冻)。将膜蛋白(或带有除了GPR6：Gsα-融合蛋白的表达载体的膜，作为对照)简单地均化至悬浮状态。然后用上述的Bradford蛋白分析确定蛋白浓度。然后膜蛋白(和对照)用结合缓冲液稀释至0.25mg/ml(最终分析浓度，12.5μg/孔)。此后，100μl GDP缓冲液加到Wallac ScintistripTM(Wallac)的每个样品孔中。然后用5μl针具将5μl候选化合物转移到这些样品孔中(即，5μl在200μl总分析体积中为1∶40比例因而候选化合物最终的筛选浓度10μM)。再有，为避免污染，每次转移步骤后，针具应该清洗三次：包括水(1X)，乙醇(1X)和水(2X)----多余液体在每次清洗后甩掉，用纸和kimwipesTM干燥。此后，50μl膜蛋白加到每个样品孔中(对照样品孔含有不带GPCR融合蛋白的膜)，室温下预育5-10分钟(使用箔覆盖培养板，因为来自Tripos的候选化合物对光敏感)。此后，溶于50μl结合缓冲液中的[35S]GTPγS(0.6nM)加到每个样品孔中，随后在室温下于摇床上温育60分钟(再有，本实施例中，培养板用箔盖住)。然后将板以4000RPM 22℃下旋转15分钟，从而停止该测试。然后用8道支管吸净板并用塑料板盖盖住。最后用设置在“Prot.#37”档(依各供应商的说明)的Wallac 1450读取培养板的读数。实施例4B    “先导化合物”的直接识别
我们相信注意到使用孤儿受体获得下列结果是重要的；作为支持资料，有可能使用在此所公开的技术直接通过初步筛选而直接识别作为反激活剂、激活剂和部分激活剂调节孤儿受体的候选化合物；事实上，在此所公开的方法的灵敏度足够高，允许在同一分析测试板上直接识别反激活剂和激活剂。
为直接识别如人GPR6受体反激活剂而设计的初步或“初级”筛选包括基于细胞膜的GTPγS结合分析，如实施例4A所描述的使用由293稳定细胞所制备的细胞膜的结合分析。由于抑制受体介导的GTPγS的增加(如下文所述)而被直接识别的候选化合物被视为活性“先导化合物”。然后以同样的分析方法重新测试经初步分析的先导化合物以重新证实其反激活活性。如果初步分析样品(hits)被重新证实了活性(50％或更大抑制)并因此被直接识别为如反激活剂，则以被重新证实的样品(hit)的结构为基础合成其他候选化合物(例如目标方向为提高化合物的性能)，借此评估直接化合物库(Arena Pharmaceuticals，Inc.，SanDiego CA)。在第二次分析评估的最后一步是确定受试化合物是否能够抑制cAMP的累积(即，基于腺苷酸环化酶的分析，在下面的实施例4C中公开)。这最后一步分析证实被直接识别的化合物保留了反激活剂的性能。
图3表示了一个典型的筛选分析板(96孔)的结果。每条棒代表在每个孔中不同化合物的结果，包括GPR6：Gsα-融合蛋白。图3所表明的典型结果也提供了以每板的平均值(“m”)为基础的标准偏差、平均数加两个标准偏差(“m+2sd”)和平均值减去两个标准偏差(“m-2sd”)。我们从初步筛选的化合物中任意选取作为“先导化合物”的反激活剂，包括选取那些降低反应的比例至少达到培养板反应的平均值减去两个标准偏差的候选化合物。以这一选择方法为基础，下列孔中的候选化合物被直接识别为推定的GPR6受体的反激活剂：A7；B2；F6；G6和H6。对A7，B2，F6和G6孔中所指定的化合物的进一步评估(使用非GPR6受体)表明这些化合物对GPR6：Gs-融合蛋白受体是非特异性的，因此，可以起到将G蛋白与GPR6受体解偶联的作用(未显示数据)。因此，H6孔中的候选化合物，即“ARE112”被选择进行进一步评估。
在如此直接识别之后，优选确定IC50(反激活剂)或EC50(激活剂)值；那些本领域的普通技术人员可以利用所选择的IC50和EC50分析规程。图4提供了一个利用实施例4A的分析规程为化合物ARE112绘制的典型IC50曲线。实施例4C    环状AMP确认分析
使用一种独立分析方法对一种如上文所描述的直接识别的候选化合物进行确认，优选使用确认分析。在本实施例中，优选的确认分析是基于细胞膜的环状AMP(cAMP)分析。
一种经修饰的Flash PlateTM腺苷酸环化酶试剂盒(New EnglandNuclear；目录号SMP004A)被按照下列规程用于确认作为内源的、组成型活化的孤儿GPCR的反激活剂和激活剂而直接识别的候选化合物。
转染的稳定细胞在转染后大约3天收获。通过在含有20mM pH 7.4的HEPES和10mM MgCl2的缓冲液中均化悬浮的细胞来制备细胞膜。均化在冰上用Brinkman PolytronTM进行大约10秒钟。得到的均化物在4℃下以20,000rpm离心20分钟。接着将得到的沉淀物在含有20mM pH7.4的HEPES和0.1mM EDTA缓冲液中重新悬浮，均化10秒钟，然后在4℃下，以20,000rpm离心20分钟。得到的沉淀可以贮藏在-80℃备用。在直接识别筛选的当天，膜沉淀物在室温下被缓慢解冻，在含有20mM pH 7.4的HEPES、100mM NaCI和10mM MgCl2的缓冲液中重新悬浮，得到最终蛋白质浓度为0.60mg/ml(重新悬浮的膜放置在冰上备用)。
按照制造商的指示制备和维持cAMP标准品和检测缓冲液(含有2μCi示踪物[125I cAMP(50μl)]的11ml检测缓冲液)。新鲜制备试验缓冲液用于筛选，它含有20mM pH 7.4的HEPES、100mM NaCI、10mMMgCl2、20mM磷酸肌酸(Sigma)、0.1单位/ml肌酸磷酸激酶(Sigma)、50μM GTP(Sigma)和0.2mM ATP(Sigma)以及0.6mM的异丁基-甲基黄嘌呤(IBMX)；试验缓冲液可在冰上贮存备用。
如上被识别的候选化合物(如果冷冻，在室温下溶化)被加入到培养板孔中(3μl/孔；最终分析浓度为12μM)，同时加入50μl膜蛋白(30μg/孔)和50μl实验缓冲液。然后在室温下将混合物温育30分钟并轻轻地摇动。
温育后，向每个孔中加入100μl检测缓冲液，接着再温育2-20小时。然后抽吸培养板并用“Prot.#31”在Wallac MicroBetaTM培养板读数器上计数(按照生产商的指示)。
下面的表A列举了使用上述cAMP分析法所确定的IC50值。
                           表A
    对化合物ARE112的分析号     IC50值(nM)cAMP     最大值(c.p.m.)     最小值(c.p.m.)
    1     88.3     138.1     4.3
    2     77.39     128.5     2.7
    3     99.00     125.7     3.2
为确定IC50，优选反应剂量最高为对照量的80％至120％(“％对照”)，最低为对照的20％至-20％，虽然此类参数可以由技术人员根据自己的特定需要选择确定。实施例5  指导库的筛选
以上述结果为基础，对ARE112化合物结构活性的分析表明ARE112，N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，3-二噻唑-3-叉基)的一系列衍生物以及ARE111，N-(2-硫代-咪唑烷-1-硫代甲酰基)的衍生物均表现出类似的GPR6反激活剂活性以及选择性。合成了N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，3-二噻唑-3-叉基)和N-(2-硫代-咪唑烷-1-硫代甲酰基)一系列衍生物的直接化合物库(见下文的实施例8和9)。使用下文所指明的分析法通过采用所分析次数(括号中的数字)的平均值加/减标准偏差确定IC50值。这些化合物也使用上述规程进行评估，结果归纳在下表B中：
                               表  B
  化合物的识别名称     IC50值GTP分析法实施例4A(μM)     IC50值环状AMP分析法实施例4C(μM)
    ARE111     2.79+/-1.14(4)     1.96+/-2.51(4)
    ARE112     0.42+/-0.24(12)     0.10+/-0.07(5)
    ARE113     100+/-110(4)     N/D
    ARE114     0.44+/-0.46(3)     0.17+/-0.01(2)
    ARE115     1.57+/-1.748(5)     3.65+/-3.45(8)
    ARE116     0.57+/-0.24(7)     0.17+/-0.05(5)
    ARE117     200(3)     N/D
    ARE118     0.65+/-0.67(3)     0.37+/-0.18(6)
    ARE119     0.45+/-.12(3)     1.97+/-1.53(3)
    ARE120     0.64+/-0.25(6)     0.27+/-.02(5)
    ARE121     122+/-100(5)     55+/-96(4)
    ARE122     0.83+/-0.12(2)     0.21+/-0.19(2)
    ARE123     56+/-95(4)     51+/-98(4)
    ARE124     0.31+/-0.11(4)     0.40+/-0.25(3)
    ARE125     3.8+/-3.5(3)     120+/-100(5)
    ARE126     0.79+/-0.08(3)     0.14+/-0.04(2)
    ARE127     1.25+/-0.22(3)     0.48+/-0.40(4)
    ARE128     0.37+/-0.02(2)     0.20+/-0.13(6)
    ARE129     3.19+/-3.63(3)     2.62+/-4.26(4)
    ARE130     0.22+/-0.22(3)     0.24+/-0.19(5)
    ARE131     43+/-87(5)     200(4)
    ARE132     0.35+/-0.35(2)     0.10+/-0.01(2)
    ARE133     0.11+/-0.11(4)     0.17+/-0.07(5)
    ARE134     0.41+/-0.26(6)     0.19+/-0.19(4)
    ARE135     100+/-130(2)     0.71+/-0.74(4)
    ARE136     0.17+/-0.07(3)     0.17+/-0.13(5)
    ARE137     200(3)     100+/-100(2)
    ARE138     0.45+/-0.16(3)     0.13+/-0.07(3)
    ARE139     0.26+/-0.22(3)     4.52+/-3.14(3)
    ARE140     0.13+/-0.06(3)     0.19+/-0.21(5)
    ARE143     68.29+/-0.11(3)     160+/-0.09(5)
    ARE144     0.25+/-0.03(3)     0.11+/-0.05(2)
    ARE148     0.46+/-0.27(4)     0.35+/-0.21(5)
    ARE149     2.43+/-2.12(4)     5.83+/-4.95(3)
    ARE150     0.33+/-0.07(2)     0.10+/-0.19(3)
    ARE151     200(3)     200(3)
    ARE152     0.1897(3)     N/D
    ARE153     2.46+/-0.42(3)     N/D
    ARE154     200(3)     80+/-103(3)
    15F155     6.56+/-2.0(3)     0.85+/-0.24(3)
    ARE156     0.67+/-0.11(3)     0.133+/-0.06(2)
N/D＝尚未确定的数据实施例6  体内分析
1. 24小时禁食动物的食物/水摄取和体重
对ARE112在体内功能的分析资料表明该化合物表现出了选择性的GPR6反激活剂的性能。通过确定ARE112在大鼠被禁食后对大鼠摄取食物的影响，完成了GPR6反激活剂的体内评估。禁食的目的是诱导对正常进食行为的放大(例如，以对照/赋形剂处理(vehicle-treated)的动物是贪吃的动物)。
让动物(在下列实验中使用的是雄性Sprague-Dawley大鼠)禁食24小时，然后向腹膜内(IP)注射0，6.75，13.5，27和54mg/kg的ARE112化合物。30分钟后，给大鼠提供标准的鼠类粒状食品并在此后考察，观察时间持续至注射后的6.5小时。
数据表明腹膜内(IP)注射ARE112化合物的动物表现出对食物、水的摄取以及体重增长的减少。在图5A中，在注射后的1.5小时，以赋形剂处理的动物消耗了大约6克食物，而注射ARE112(54mg/kg)的大鼠仅消耗3克食物。随着时间的推移，数据表明以赋形剂处理的大鼠进食了更多的食物(在注射后的6.5小时，高达14克)，而注射ARE112的大鼠，特别是以54mg/kg处理过的大鼠仅消耗4克食物(见图5A)。数据也表明注射剂量为27mg/kg和54mg/kg的大鼠对水的摄取量分别降低了4倍和5倍，这一数据与所消耗食物量的降低相似(见图5B)。以赋形剂处理的大鼠被证实体重增加了20克，而经ARE112处理的大鼠的表现则为：13.5mg/kg处理-体重增加11克，27和54mg/kg处理-体重没有增加(见图5C)。
2.未被禁食的动物的基本的食物/水摄取
在动物活动最活跃的期间(黑暗周期)观察动物并测量其基本的食物和水摄取。在本实验中，没有剥夺动物的饮食，相反，在正常状态下观察它们的活动。
在动物开始它们的黑暗周期前30分钟(即下午6：30)按照0，6.75，13.5，27和54mg/kg的剂量给动物注射(IP)ARE112，然后将动物接触标准的大鼠粒状食物(即在注射化合物后30分钟)并在注射后15.5个小时的期间内观察。图6A中的数据表明，给予ARE112的动物所吃掉的食物没有给予赋形剂的动物所吃掉的多。例如，给予赋形剂的动物在4个小时内消耗了9克食物，而以13.5mg/kg和54mg/kg剂量处理的动物在同样的期间内所消耗的食物量不足该数量的一半(分别为4克和2克食物)。与被禁食的大鼠类似，未被禁食的大鼠也表现出了饮水量和体重增加的降低(见图6B和6C)。
实验也测试了ARE112的长期(60天)效果。在22天内每天一次给动物(处理，n＝4；对照，n＝5)腹膜内注射ARE112并在60天的期间内做出评估。在第1至3天，以13.5mg/kg剂量处理的动物最初体重降低，在第4至31天，动物的体重逐渐增加，虽然仍然比以赋形剂处理的动物的体重低。在第31天后至第60天，所得数据支持在处理过的动物和给予赋形剂的对照动物之间存在着明显的体重差异的情况。数据支持这样一个结论：在每天重复给予ARE112(剂量为13.5mg/kg)使未被禁食的大鼠的体重长期降低。见图11。
3.对禁食动物脑室内(ICV)给药ARE112
a.外科手术
给动物实施ICV套管手术做准备，套管的位置在侧脑室上方。为实施这一手术，使用连续吸入异氟烷的方法给动物施以全身麻醉并将动物固定在Kopf脑功能区定位器械上。外科手术在专用的手术室进行，使用无菌器械、手术手套和无菌手术程序以防止临床感染。剃掉手术位置的毛并用聚烯吡酮碘溶液和酒精消毒。通过测试动物对尾巴或爪夹痛的反应持续观察麻醉深度。将一支由23号不锈钢套管制成的插管(7mm长)送入脑室上方1mm的位置，使用的坐标为：距前囟点A/P-0.6mm，M/L+/-2.0mm，头骨表面以下D/V3.2mm。用三个不锈钢螺丝和牙科粘固粉将导杆(guide)固定在头骨上。坐标以脑功能区立体定位图为基础，例如Paxinos和Watson立体定位图(Paxinos，G.和Watson，C，The Rat Brain，New York，Academic Press，1982)。在植入套管后，在套管中插入30号不锈钢模拟管心针。在手术结束时，使用热源(直接针对一半恢复架的加热灯)维持动物在从麻醉状态恢复过程的体温。手术后，在实施ICV注射化合物前允许动物有一周的恢复时间。
b.给药ARE112
在给动物注射化合物前，禁食24小时。
在实施ICV注射时，将模拟管心针从植入的套管中取出，将一支含有悬浮于45％环糊精溶液的ARE112的30号不锈钢注射器套管插入，插入的深度距离所植入套管腹侧端1.5mm。注射器套管的另外一端(非插入端)与含有化合物悬浮液的60cm长的PE10导管相连，导管的自由一端与25μl的Hamilton注射器相连。然后通过在Hamilton注射器的柱塞上施以轻轻的及甚至于机械的压力输入10μl ARE112悬浮液(含有0，25，50和100nmol)。注射的体积通过事先以10μl的Hamilton注射器校准的PE10导管的刻度核实。在注射结束时，在退出注射器套管时注意观察在植入的套管的背部端的任何液体，将模拟管心针插入植入的套管中。
数据表明在注射各种剂量的ARE112后的两个小时后，动物所消耗的食物量明显减少(所消耗的食物减少了6倍)。在三个小时后，以赋形剂处理的大鼠消耗了大约2.5克食物，而以ARE112处理的大鼠只消耗了1.0克食物或更少。见图7A。处理过的动物(25和50nmol)的饮水量与以赋形剂处理的动物的饮水量相当，即大约17克。在更高的剂量上(如100nmol)，其饮水量大约比该数值的一半还低。见图7C。与使用IP给药法所得出的数据一致，数据表明在剂量为100nmolARE112的情况下，通过ICV处理过的动物的体重增加显著降低(例如5克)而对赋形剂处理的动物的评定是体重增加了12克。见图7C。
4.ARE112对运动功能的影响
还考察了ARE112对运动功能的影响。通过使用自动运动性活动笼评定运动功能。将动物放在以光电池包围的标准的啮齿动物笼中，光电池能够对运动活动进行自动记录。动物没有受到任何强制性驱使而是自由地在笼子中运动。
在放入运动性活动笼中后，给雄性Sprague-Dawley大鼠(每剂药n＝4-9)注射ARE112(IP)。数据在图8中给出。根据数据可以得出结论：在给动物注射ARE112后立刻将动物放入运动性活动笼后的1.5个小时内，ARE112对动物的运动活性没有影响。但数据支持下面的结论：在注射后的16个小时，ARE112降低了大鼠的运动活性(见图8)，因此，表明ARE112具有一些镇静作用(例如，动物看上去很放松，极少甚至没有发生焦虑样的行为)，这种镇静作用是轻微的并且不会因其而引起食物摄取量的减少。
作为对这种轻微的镇静作用的进一步证明，对动物进行了测量以确定它们的惊吓反射。在这一试验中，在试验前的4.5小时给未被禁食的动物口服ARE112。给动物施以一个12db的预脉冲接着施以120db的脉冲，然后测量动物跳起的高度。图12表明了给药大鼠(即6.75，13.5和54mg/kg)的平均惊吓振幅。在对脉冲的反应上，以13.5和54mg/kg处理的大鼠跳跃的高度不如以赋形剂和6.75mg/kg低剂量处理的大鼠跳跃高度高。这一数据进一步表明，在较高剂量的情况下，动物表现出了轻微的镇静性。
5.ARE112的口服可行性
以体内试验所获得的数据为基础，确定了化合物ARE112口服的生物利用度。按照6.75至54mg/kg的剂量系列以口服强饲法给药化合物。图9A和9B中列明的数据支持口服给药ARE112也会降低被禁食和未被禁食的大鼠对食物的摄取量的结论。ARE112的效果是剂量依赖的并且与IP给药后所观察到的效果是可以类比的。在图9A中，大鼠在口服化合物前的24小时被禁食。在这一试验中，以赋形剂处理的大鼠在2.5小时内消耗了大约6克食物而注射了化合物的大鼠，特别是ARE112的给药量为27和54mg/kg的大鼠分别吃掉了6克和4克食物。随着时间的推移，给予赋形剂的大鼠明显地消耗了更多的食物，在给药后8小时内大约消耗了14克，而以27和54mg/kg剂量处理的大鼠仅分别消耗了8克和6克食物(见图9A)。
在第二个试验中，以强饲法给大鼠口服ARE112但并不禁食。数据表明在食物摄取量上有更大的降低，在给药后的18小时，给予赋形剂的大鼠消耗了大约15克食物而注射给药的大鼠(所有剂量)只吃掉了5克或更少的食物；在以化合物ARE112处理后食物消耗量降低了3倍(见图9B)。这些数据支持ARE112具有口服活性的结论。
6.对其他化合物的评定
在24小时禁食的条件下通过PO方式给药对其他几种GPR6的反激活剂也进行了评定。下面列举的类似物在200μmol/kg(相当于54mg/kg)下试验。此外，也在100μmol/kg(27μmol/kg)对ARE114进行了评定。数据归纳在下面的表C中：
                                       表C
  类似物 累积食物摄取量(g)(给药后8小时) 累积的水摄取量(g)(给药后6小时)   体重增加(g)(给药后6小时)
赋形剂      14.5      22.9      20.3
ARE114(100μmol/kg)      10.8      15.3      13.6
ARE114(200μmol/kg)      8.68      10.6      6.18
ARE120(200μmol/kg)      9.88      18.5      11.4
ARE128(200μmol/kg)      7.93      8.5      4.03
在第二个试验中，在同样的条件下测试，其他几种类似物在100μmol/kg下评定。数据归纳在下面的表D中：
                                           表D
  类似物(100μmol/kg)   累积食物摄取量(g)(给药后8小时)   累积的水摄取量(g)(给药后6小时)   体重增加(g)(给药后6小时)
    赋形剂      14.0      19.25      19.25
    ARE112      8.1      10.5      6.25
    ARE130      9.1      9.5      9.5
    ARE135      13.5      19.5      19.5
    ARE136      9.0      15.25      11.0
    ARE140      9.6      20.0      14.6
在图10中，在口服化合物前的24小时大鼠被禁食。在这一试验中，类似物ARE130，ARE135，ARE136和ARE140的给药剂量为100μmol/kg。特别是ARE130，ARE136和ARE140这三种类似物证实了在给药后的8个小时期间，大鼠食物摄取量的减少(例如，每两个小时大约为1到1.5克)，而给予赋形剂的大鼠则每2个小时消耗掉大约2到2.5克食物。与给予赋形剂的大鼠类似，类似物ARE135，一种开环结构，表明在给药后的8个小时期间，大鼠每两个小时消耗2.5克食物(见图10A)。而且，给予赋形剂的大鼠和给予类似物ARE135的大鼠的体重均增长了约19.5克。另一方面，给予闭合的环状结构则显示出大鼠体重增长的降低，结果为：ARE112-6克，ARE130-9克，ARE136-11克以及ARE140-14克。见图10C。
经处理过的大鼠，特别是以ARE130和ARE136处理的大鼠与给予赋形剂的大鼠相比，饮用更少的水，即分别减少了10克和4克；而给予类似物ARE135和ARE140的大鼠饮用了同等数量的水(即大约19克)。见图10B。这些数据表明闭环结构，优选ARE112，ARE130，ARE136和ARE140，更优选ARE112和ARE130，最优选ARE112对G蛋白偶联受体6是特异的。
下面的表E列举了几种ARE112类似物的的IC50值。IC50值来自使用实施例4A中所公开的GTP分析法。在低浓度的类似物ARE130，ARE136和ARE140下，GPR6得到活化，因此刺激了GTP向GDP的转化。这一数据支持闭环结构是GPR6的选择性反激活剂的提法。
                     表E
   类似物     IC50值(μM)
    AREI3O     022+/-022(3)
    ARE135     100+/-137(2)
    ARB136     0.17+/-0.07(3)
    ARB140     0.17+/-0.13(5)
实施例7
GPR6反激活剂
基于该专利公开物和其中提供的信息，所属领域中的技术人员有能力将候选化合物作为GPR6的反激活剂、激活剂和部分激活剂的直接识别。最优选地，在直接识别之前这些候选化合物是不具有明显的这些特性(即对GPR6的选择性)的小分子化合物。对于激活剂，在筛选中的目标是发现提高测量信号的小分子。
在下面，我们公开了我们的最优选的小分子GPR6反激活剂。可以认识到，这里公开的化合物的各种立体异构体形式都存在。所以希望本发明包括它们的外消旋物、各对映异构体和混合物。
1.开链芳基系列
作为第一系列的GPR6反激活剂，所公开的是其结构由下式表示的“开链芳基”(注：如果R8、R9、R10和R11中一个或多个的选择将得到不对称或非对映的分子，则外消旋混合物、非对映的混合物和拆分的(+)和(-)对映异构体或非对映体中的每一种是在所公开系列的范围内，并在所附权利要求的范围内)：
Figure A0080434200861
其中
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在该芳基的任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有芳基环时，该芳基环在该芳基环上两个相邻位置上被取代，该两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接形成双环结构；或
R13和R14可以构成5、6或7员环状结构的一部分，该结构可以是饱和的或不饱和的并含有选自O、N和S的至多4个杂原子和该环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各取代基独立地选自：
     F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
     N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
     N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
     NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
     NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
     OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
     OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
     OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
     SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
     SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
     SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
     SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
     CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
     COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
     CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
     CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2；或
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
下面的限制性条件(优先注意的)是适用的，据此当R6、R7、R8、R9、R10和R11全部是H时，则R1、R2、R3和R4中至少一个不是H；和当R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11全部是H时，则R3不是Cl、CH3或OCH3；和当R1、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11全部是H时，则R2、R3和R4不是OCH3。
“芳基结构部分”能够是5或6员芳族杂环(含有至多4个独立选自N、O或S的杂原子)或六员芳族非杂化环或多环；
合适的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。在整个说明书中，术语“烷基芳基”是指连接有芳基结构部分的烷基结构部分，例如苄基。
5或6员环结构部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和异噻唑基。多环结构部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公开的是通过让GPR6受体与其结构由下式表示的小分子接触来调节该受体的方法：
Figure A0080434200891
其中
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在该芳基的任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有芳基环时，该芳基环在该芳基环上两个相邻位置上被取代，该两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接形成双环结构；或
R13和R14可以构成5、6或7员环状结构的一部分，该结构可以是饱和的或不饱和的并含有选自O、N和S的至多4个杂原子和该环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各取代基独立地选自：
     F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
     N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
     N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
     NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
     NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
     OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
     OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
     OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
     SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
     SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
     SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
     SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
     CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
     COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
     CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
     CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2；或
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
2.闭链芳基系列
第二系列的GPR6反激活剂是其结构由下式表示的“闭链芳基”：
Figure A0080434200921
其中
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14可以构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
     F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
     N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
     N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
     NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
     NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
     OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
     OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
     OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
     SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
     SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
     SO2NHCH3，SO2N(CH3)2， SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
     SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
     CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
     COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
     CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
     CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
下面的限制性条件(优先注意的)是适用的，据此当R6、R7、R8、R9、R10和R11全部是H时，则R1、R2、R3和R4中至少一个不是H；和当R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11全部是H时，则R3不是Cl、CH3或OCH3；和当R1、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11全部是H时，则R2、R3和R4不是OCH3。
“芳基结构部分”能够是5或6员芳族杂环(含有至多4个独立选自N、O或S的杂原子)或六员芳族非杂化环或多环。
合适的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
5或6员环结构部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和异噻唑基。多环结构部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公开的是通过让GPR6受体与其结构由下式表示的小分子接触来调节该受体的方法：
Figure A0080434200951
其中
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，and
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14可以构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
     F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
     N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
     N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
     NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
     NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
     OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
     OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
     OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
     SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
     SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
     SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
     SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
     CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
     COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，ONHCH3，
     CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
     CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基；
3.开链6员杂芳基系列
第三系列的GPR6反激活剂是其结构由下式表示的“开链6员杂芳基”；
Figure A0080434200981
其中
V、W、X、Y和Z中至少一个选自N，不是N的V、W、X、Y和Z中的每一个独立地选自CR1、CR2、CR3、CR4和CR5，前提条件是V、W、X、Y和Z中至少两个不是N；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)NR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7， COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
     F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
     N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
     N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
     NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
     NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
     OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
     OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
     OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
     SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7o，
     SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
     SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
     SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
     CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
     COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
     CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
     CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基；
芳基结构部分能够是5或6员芳族杂环(含有至多4个选自N、O或S的杂原子)或6员芳族非杂化环或多环；
合适的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
5或6员环结构部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和异噻唑基。多环结构部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公开的是通过让GPR6受体与由前述开链6员杂芳基系列表示结构的小分子接触来调节该受体的方法。
4.闭链6员杂芳基系列
第四系列的GPR6反激活剂是其结构由下式表示的“闭链6员杂芳基”：其中
V、W、X、Y和Z中至少一个选自N，不是N的V、W、X、Y和Z中的每一个独立地选自CR1、CR2、CR3、CR4和CR5，前提条件是V、W、X、Y和Z中至少两个不是N；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
     F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
     N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
     N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
     NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
     NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
     OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
     OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
     OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
     SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
     SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
     SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5， SO2N(C2H5)2，
     SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
     CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
     COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
     CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
     CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基；
芳基结构部分能够是5或6员芳族杂环(含有至多4个选自N、O或S的杂原子)或6员芳族非杂化环或多环；
合适的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
5或6员环结构部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和异噻唑基。多环结构部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公开的是通过让GPR6受体与其结构由前述闭链6员杂芳基系列表示的小分子接触来调节该受体的方法。
5.开链5员杂芳基(子系列a)。
第五系列的GPR6反激活剂是其结构由下式表示的“开链5员杂芳基”：其中
Z选自NR4、O和S；
W、X或Y独立地选自N、CR1、CR2和CR3，前提条件是当Z是O和Y是N时，则W是CR1和X是CR2；
R1、R2和R3各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R4选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基或环烷基、或烷基环烷基、环烷基烷基或芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
     F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
     N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
     N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
     NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
     NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
     OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
     OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
     OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
     SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
     SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
     SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5， SO2N(C2H5)2，
     SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
     CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
     COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
     CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
     CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
芳基结构部分能够是5或6员芳族杂环(含有至多4个选自N、O或S的杂原子)或6员芳族非杂化环或多环；
合适的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
5或6员环结构部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和异噻唑基。多环结构部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公开的是通过让GPR6受体与其结构由前述开链5员杂芳基系列表示的小分子接触来调节该受体的方法。
6.闭链5员杂芳基(子系列a)
作为第六系列的GPR6反激活剂，公开的是其结构由下式表示的“闭链5员杂芳基子系列a”：
Figure A0080434201081
其中
Z选自NR4、O和S；
W、X或Y独立地选自N、CR1、CR2和CR3，前提条件是当Z是O和Y是N时，则W是CR1和X是CR2；
R1、R2和R3各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R4选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基。
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6或m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基或环烷基、或烷基环烷基、或环烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
     F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
     N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
     N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
     NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
     NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
     OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
     OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
     OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
     SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
     SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
     SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
     SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
     CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
     COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
     CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
     CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
芳基结构部分能够是5或6员芳族杂环(含有至多4个选自N、O或S的杂原子)或6员芳族非杂化环或多环；
合适的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
5或6员环结构部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和异噻唑基。多环结构部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公开的是通过让GPR6受体与其结构由前述闭链5员杂芳基系列表示的小分子接触来调节该受体的方法。
7-开链5员杂芳基(子系列b)
作为第七系列的GPR6反激活剂，公开的是其结构由下式表示的“开链5员杂芳基子系列b”：其中
Y选自NR4、O或S；
W、X或Z各自独立地选自N或CR1、CR2或CR3，前提条件是当Y是O和Z是N时，则W是CR1和X是CR2；
R1、R2和R3各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R4选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基或环烷基、或烷基环烷基、或环烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
     F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
     N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
     N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
     NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
     NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
     OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
     OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
     OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
     SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
     SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
     SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
     SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
     CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
     COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
     CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
     CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
芳基结构部分能够是5或6员芳族杂环(含有至多4个选自N、O或S的杂原子)或6员芳族非杂化环或多环；
合适的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
5或6员环结构部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和异噻唑基。多环结构部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公开的是通过让GPR6受体与其结构由前述开链5员杂芳基系列表示的小分子接触来调节该受体的方法。
8.闭链5员杂芳基(子系列b)
作为第八系列的GPR6反激活剂，公开的是其结构由下式表示的“闭链5员杂芳基子系列b”：其中
Y选自NR4、O或S；
W、X或Z各自独立地选自N或CR1、CR2或CR3，前提条件是当Y是O和Z是N时，则W是CR1和X是CR2；
R1、R2和R3各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R4选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基或环烷基、或烷基环烷基、或环烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
     F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
     N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
     N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
     NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
     NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
     OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
     OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
     OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
     SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
     SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
     SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
     SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
     CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
     COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
     CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
     CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
芳基结构部分能够是5或6员芳族杂环(含有至多4个选自N、O或S的杂原子)或6员芳族非杂化环或多环；
合适的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
5或6员环结构部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和异噻唑基。多环结构部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公开的是通过让GPR6受体与其结构由前述闭链5员杂芳基子系列表示的小分子接触来调节该受体的方法。实施例8A
合成方法
在本发明中公开的化合物可容易地根据各种合成手段来制备，所有这些手段是本技术领域中的技术人员所熟知的。在以下列出的概括性合成方法中，标记的取代基“R”具有在以下公开的化合物的定义中给出的同样的含义。
Figure A0080434201191
在这里公开的方法中，“程序A”是一直到通式(III)的合成方法，和“程序B”是一直到通式(V)的合成方法。应该指出的是，在这些方法中的每一个中，由程序A产生的化合物进而用作由程序B生产的化合物的起始原料。
通式(III)和(V)的化合物或它们的溶剂化物或有生理功能的衍生物能够在药物组合物中用作活性成分，具体地说，用作GPR6反激活剂。这里获得的数据支持了GPR6反激活剂可用于哺乳动物(包括但不限于人)的临床上不正常的肥胖或体重超重的治疗或预防的结论。通式(III)和(V)的化合物可通过口、舌下、胃肠外、直肠途径、局部给药或皮肤贴剂来施用。皮肤贴剂通过让药物以有效方式被吸收，但使药物有最低程度的降解，从而以控制的速率分配药物。典型地，皮肤贴剂包括不渗透的垫层，单层压敏粘合剂和带有防粘衬层的可揭去的保护层。所属领域中的普通技术人员将会理解和认识到满足操作人员的需要的一些适合于制造所需高效皮肤贴剂的技术。
除了通过可电离的取代基(该取代基不改变该化合物的受体专一性)的适当加成所获得的通式(III)和(V)的化合物的中性形式以外，还形成了该化合物的生理学上可接受的盐并将它用作治疗剂。需要不同量的通式(III)和(V)的化合物以获得所需要的生物效应。该量将取决于诸多因素，如特定的化合物，它的预定用途，给药方式，和治疗个体的身体状况一所有这些剂量参数都是在医药领域中技术人员的常识范围内。典型的剂量预计是在0.001-200mg/每公斤该哺乳动物的体重。单位剂量可包含1-200mg通式(III)或(V)的化合物并能够以每天一次或多次施用，以单个或多个单位剂量施用。对于通式(III)和(V)的化合物的盐或溶剂化物，其剂量基于阳离子(盐)或非溶剂化的化合物。
组合物，包括但不限于，药物组合物，它包括通式(III)和(V)的至少一种化合物和/或它们的可接受的盐类或溶剂化物(例如，可药用的盐或溶剂化物)作为与至少一种载体或赋形剂(例如药物载体或赋形剂)混合的活性成分。药物组合物可用于治疗某些临床症状，对于这些症状它显示为GPR6反激活剂。通式(III)和(V)的至少一种化合物能够以固体或液体形式在单位剂量制剂中与载体混合。该药物载体必须与组合物中的其它成分相容并且被服用它的个体耐受。其它在生理上有活性的成分可引入到本发明的药物组合物中，如果需要的话和如果该成分与组合物中的其它成分相容的话。该制剂能够通过任何合适的方法来制备，典型地通过将活性化合物与液体或极细散的固体载体或两者按所需比率均匀混合，然后，如果必要，将所形成的混合物制成所需形状。
普通的赋形剂、如粘结剂、填料、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂可用于口服的片剂和胶囊剂中。口服的液体制剂能够是溶液、乳液、水悬浮液或油悬浮液，和糖浆形式。另外，口服制剂可以是干粉形式，它能够在使用之前用水或其它合适的液体载体重新配制。附加的添加剂如悬浮剂或乳化剂，无水的载体(包括食用油)，防腐剂，以及香料和着色剂可加入到该液体制剂中。非肠道途径的剂型可通过将本发明的化合物溶解在合适的液体载体中和在灌装和密封在合适的药水瓶或安瓿中之前将该溶液过滤消毒来制备。这些仅仅是现有技术中众所周知的用于制备各种剂型的许多合适方法中的数种例子。
需要指出的是，当GPR6反激活剂用作药物组合物中的活性成分时，这些不仅预计可用于人，而且同样可用于其它哺乳动物。的确，在动物健康护理领域中的新发展要求在家畜(例如猫和狗)的肥胖的治疗中使用GPR6反激活剂，和在疾病或病症不明显的其它家畜(例如，食用的动物如母牛、小鸡、鱼等)中使用GPR6激活剂时应该有这些考虑。本技术领域中的那些普通技术人员能够容易地理解这些化合物在这种情况下的用途。
下面是已经确定显示出与化合物ARE112类似的OPR6反激活剂活性和选择性的化合物的结构示图。
Figure A0080434201211
Figure A0080434201221
Figure A0080434201231
Figure A0080434201251
实施例8B
化合物ARE111-ARE156的制备
在连接到使用CombiScreen C18反相柱(50mm×4.6mm内径)的Shimadzu复式泵(两个LC8泵)HPLC上的PE Sciex API 150 EX质谱仪上记录质谱。用95％水(含有0.05％TFA)/5％乙腈(含有0.35％TFA)到100％乙腈以3.5ml/min的流速经过5分钟进行梯度洗脱。从HPLC洗脱出来的样品通常使用Shimadzu SPD-10 AVP检测器在220nm下检测，除非另有说明。全部试剂是从商业来源获得。制备例1
ARE111 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-噻吩-2-羧酰胺和ARE112 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-噻吩-2-羧酰胺的制备和分析
下面的合成程序用于产生下面的每一种化合物：
程序A：
在室温下向硫氰酸钾(2.14g，22mmol)在干燥丙酮(80ml)中的新制备溶液中滴加噻吩-2-甲酰氯(2.93g，20mmol)；反应混合物然后在回流下加热15分钟，就地形成了黄色悬浮液形式的噻吩-2-羰基异硫氰酸酯。停止加热和添加2-咪唑烷硫酮(2.04g，20mmol)。该混合物然后在回流下加热另外4小时，之后进行冷却，然后在室温下搅拌一夜(15小时)。添加50ml的水，混合物在室温下进一步搅拌几分钟。所获得的沉淀物利用过滤收集下来和用水、水/甲醇(1∶1)和甲醇洗涤，得到化合物ARE111(2.865g，产率＝53％)。
质谱：m/z(％)：272.0(M+H，100)，对于C9H9N3OS3的计算值＝270.98
HPLC保留时间：2.97min
程序B.
向ARE111(2g，7.37mmol)在乙醇(30ml)中的悬浮液中添加浓盐酸(0.75ml)和30％过氧化氢(2ml)。该反应混合物在油浴中加热回流2小时，与此同时，黄色悬浮液变白色。通过过滤收集所形成的沉淀物并用乙醇洗涤，得到盐酸盐，然后再悬浮于乙醇(20ml)中和用28-30％氢氧化铵(1ml)处理，得到游离的碱。该反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后过滤收集所形成的沉淀物，用乙醇洗涤和干燥，得到淡黄色固体形式的化合物ARE112(1.304g，产率＝66％)。
MS(ES+)：m/z(％)：270(M+H，100)
质谱：m/z(％)：270.0(M+H，100)，对于C9H7N3OS3计算值＝268.98
HPLC保留时间：2.36min制备例2
ARE113 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-苯甲酰胺和ARE114 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-苯甲酰胺的制备和分析
按照以上程序A的方法，使用苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体的ARE113。
质谱：m/z(％)：266.0(M+H，100)，对于C11H11N3OS2计算值＝265.02
HPLC保留时间：3.29min
按照以上程序B的方法，使用ARE113代替ARE111，得到白色固体形式的ARE114。
质谱：m/z(％)：263.8(M+H，61)，对于C11H9N3OS2计算值＝263.02
HPLC保留时间：2.53min制备例3
ARE115 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-4-三氟甲基苯甲酰胺和ARE116 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-4-三氟甲基苯甲酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用4-(三氟甲基)苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的ARE115。
质谱：m/z(％)：173.0(100)，334.2(M+H，83)，对于C12H10F3N3OS2计算值＝333.01
HPLC保留时间：3.69min
按照程序B，使用ARE115代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE116。
质谱：m/z(％)：332.0(M+H，100)，对于C12H12F3N3OS2计算值＝331.01
HPLC保留时间：3.28min制备例4
ARE117 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-4-叔丁基苯甲酰胺和ARE118 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-4-二噻唑-3-叉基)-4-叔丁基苯甲酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用4-叔丁基苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE117。
质谱：m/z(％)：161.0(100)，322.0(M+H，53)，对于C15H19N3OS2计算值＝321.45
HPLC保留时间：3.97min
按照程序B，使用ARE117代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE118。
质谱：m/z(％)：320.0(M+H，100)，对于C15H17N3OS2计算值＝319.45
HPLC保留时间：3.72min制备例5
ARE119 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-4-氯苯甲酰胺和ARE120 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-4-氯苯甲酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用4-氯苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE119。
质谱：m/z(％)：139.0(100)，300.0(M+H，56)，对于C11H10ClN3OS2计算值＝298.98
HPLC保留时间：3.52min
按照程序B，使用ARE119代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE120。
质谱：m/z(％)：139.0(100)，298.0(M+H，72)，对于C11H8ClN3OS2计算值＝296.98
HPLC保留时间：3.01min制备例6
ARE121 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺和ARE122 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用4-甲氧基苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE121。
质谱：m/z(％)：135.0(100)，296.2(M+H，39)，对于C12H13N3O2S2计算值＝295.03
HPLC保留时间：3.37min
按照程序B，使用ARE121代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE122。
质谱：m/z(％)：294.0(M+H，100)，对于C12H11N3O2S2计算值＝293.03
HPLC保留时间：2.89min制备例7
ARE123 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-3-甲氧基苯甲酰胺和ARE124 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-3-甲氧基苯甲酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用3-甲氧基苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE123。
质谱：m/z(％)：135.2(100)，296.2(M+H，53)，对于C12H13N3O2S2计算值＝295.03
HPLC保留时间：3.20min
按照程序B，使用ARE123代替ARE111，得到白色固体形式的ARE124。
质谱：m/z(％)：294.0(M+H，100)，对于C12H11N3O2S2计算值＝293.03
HPLC保留时间：2.94 in制备例8
ARE125 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-3-甲基苯甲酰胺和ARE126 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-3-甲基苯甲酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用3-甲基苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE125。
质谱：m/z(％)：119.4(100)，280.0(M+H，47)，对于C12H13N3OS2计算值＝279.03
HPLC保留时间：3.59min
按照程序B，使用ARE125代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE126。
质谱：m/z(％)：278.0(M+H，100)，对于C12H11N3OS2计算值＝277.03
HPLC保留时间：3.11min制备例9
ARE127 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-4-氟苯甲酰胺和ARE128 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-4-氟苯甲酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用4-氟苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE127。
质谱：m/z(％)：123.2(100)，284.2(M+H，75)，对于C11H10FN3OS2计算值＝283.01
按照程序B，使用ARE127代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE128。
质谱：m/z(％)：123.2(100)，282.2(M+H，90)，对于C11H8FN3OS2计算值＝281.01
HPLC保留时间：2.68min制备例10
ARE129 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-3-氟苯甲酰胺和ARE130 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-3-氟苯甲酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用3-氟苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE129。
质谱：m/z(％)：123.2(100)，284.3(M+H，61)，对于C11H10FN3OS2计算值＝283.01
HPLC保留时间：3.24min
按照程序B，使用ARE129代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE130。
质谱：m/z(％)：282.2(M+H，100)，对于C11H8FN3OS2计算值＝281.01
HPLC保留时间：2.97min制备例11
ARE131 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-2-氟苯甲酰胺和ARE132 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-2-氟苯甲酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用2-氟苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE131。
质谱：m/z(％)：123.2(100)，284.0(M+H，67)，对于C11H10FN3OS2计算值＝283.01
HPLC保留时间：3.07min
按照程序B，使用ARE131代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE132。
质谱：m/z(％)：282.2(M+H，100)，对于C11H8FN3OS2计算值＝281.01
HPLC保留时间：2.72min制备例12
ARE133 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-2，4-二氟苯甲酰胺和ARE134 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-2，4-二氟苯甲酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用2，4-二氟苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到黄色固体形式的化合物ARE133。
质谱：m/z(％)：141.0(100)，302.2(M+H，39)，对于C11H9F2N3OS2计算值＝301.00
HPLC保留时间：3.23min
按照程序B，使用ARE133代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE134。
质谱：m/z(％)：300.0(M+H，100)，对于C11H7F2N3OS2计算值＝299.00
HPLC保留时间：2.86min制备例13
ARE135 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-萘基-2-羧酰胺和ARE136 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-萘基-羧酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用2-萘甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE135。
质谱：m/z(％)：155.0(100)，316.0(M+H，56)，对于C15H13N3OS2计算值＝315.40
HPLC保留时间：3.88min
按照程序B，使用ARE135代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE136。
质谱：m/z(％)：314.0(M+H，100)，对于C15H11N3OS2计算值＝313.40
HPLC保留时间：3.41min制备例14
ARE137 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-萘基-1-羧酰胺和ARE138 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-萘基-1-羧酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用1-萘甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到黄色固体形式的化合物ARE137。
质谱：m/z(％)：155.0(100)，316.0(M+H，39)，对于C15H13N3OS2计算值＝315.40
HPLC保留时间：3.80min
按照程序B，使用ARE137代替ARE111，得到白色固体形式的ARE138。
质谱：m/z(％)：314.0(M+H，100)，对于C15H13N3OS2计算值＝313.05
HPLC保留时间：3.38min制备例15
ARE139 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-苯并噻吩-2-羧酰胺和ARE140 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-苯并噻吩-2-羧酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用苯并[b]噻吩-2-甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE139。
质谱：m/z(％)：160.8(100)，321.8(M+H，51)，对于C13H11N3OS3计算值＝320.99
HPLC保留时间：3.92min
按照程序B，使用ARE139代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE140。
质谱：m/z(％)：320.0(M+H，100)，对于C13H9N3OS3计算值＝318.99
HPLC保留时间：3.47min制备例16
ARE143 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-呋喃-2-羧酰胺和ARE144 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-呋喃-2-羧酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用2-呋喃甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE143。
质谱：m/z(％)：256.0(M+H，100)，对于C9H9N3O2S2计算值＝255.00
HPLC保留时间：2.86min
按照程序B，使用ARE143代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE144。
质谱：m/z(％)：254.2(M+H，100)，对于C9H9N3O2S2计算值＝253.00
HPLC保留时间：2.13min制备例17
ARE148 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-2，5-二甲基异噁唑-4-羧酰胺的制备和分析
按照程序A，使用2，5-二甲基异噁唑-4-甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-2，5-二甲基异噁唑-4-羧酰胺。
然后按照程序B，使用以上化合物代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE148。
质谱：m/z(％)：283.0(M+H，100)，对于C10H10N4O2S2计算值＝282.02
HPLC保留时间：2.53min制备例18
ARE149 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-异噁唑-3-羧酰胺和ARE150 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-异噁唑-3-羧酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用异噁唑-3-甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE149。
质谱：m/z(％)：257.0(M+H，100)，对于C8H8N4O2S2计算值＝255.99
HPLC保留时间：2.76min
按照程序B，使用ARE149代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE150。
质谱：m/z(％)：255.2(M+H，100)，对于C8H6N4O2S2计算值＝253.99
HPLC保留时间：2.09min制备例19
ARE151 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-2-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酰胺和ARE152 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-2-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酰胺的制备和分析
按照程序A，使用2-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE151。
质谱：m/z(％)：273.0(100)，434.0(M+H，76)，对于C15H11ClF3N4O2S2计算值＝432.99
HPLC保留时间：4.25min
按照程序B，使用ARE151代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE152。
质谱：m/z(％)：431.8(M+H，100)，对于C15H9ClF3N5OS2计算值＝431.8
HPLC保留时间：3.77min制备例20
ARE153 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-2-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用2-甲基-5-苯基异噁唑-4-甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE153。
质谱：m/z(％)：344.8(100)，(M+H，100)，对于C15H12N4O2S2计算值＝344.42
HPLC保留时间：4.57min制备例21
ARE154 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-吡啶-2-甲硫基-3-羧酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用吡啶-2-甲硫基-3-甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE154。
质谱：m/z(％)：152.2(100)，313.2(M+H，100)，对于C11H12N4OS3计算值＝312.02
HPLC保留时间：3.31min制备例22
ARE155 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-吡啶-3-羧酰胺和ARE156 N-(5，6-二氢-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-吡啶-3-羧酰胺的制备和分析
按照以上程序A，使用吡啶-3-甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黄色固体形式的化合物ARE155。
质谱：m/z(％)：165.0(100)，267.0(M+H，50)
对于C10H10N4OS2计算值＝266.03
HPLC保留时间：2.29min
按照程序B，使用ARE155代替ARE111，得到白色固体形式的化合物ARE156。
质谱：m/z(％)：265.0(M+H，100)
对于C10H8N4OS2计算值＝264.01
HPLC保留时间：1.87min
本发明的不同实施方案将由不同组成型活化的受体，表达体系，不同的分析和不同的化合物组成。所属领域中的那些技术人员将会了解，哪一种受体与哪一种表达体系和分析方法一起使用。这些全部是在本发明的教导范围内所要考虑的。另外，所属领域中的技术人员将会认识到，对这里给出的说明性例子的各种改变、补充、替代和变化能够在不脱离本发明的精神的前提下进行，所以认为它们也在本发明的范围内。的确，对于以上公开的分析体系，以及在受体GPR6和摄食行为之间的关系，所属领域中的普通技术人员能够容易掌握将受体的小分子反激活剂、激活剂和部分激活剂直接鉴定的能力一例如，我们注意到表达短语“小分子GPR6反激活剂”不限于这里公开的特定化合物。
在本专利文献中列举的全部专利文件、专利申请和印刷的出版物，包括临时申请和正常的专利申请以它们的全部内容引入这里供参考，除非另有说明。在本领域的技术人员能力范围内的对所公开的本发明的改进和延伸都包括在以上公开内容和所附权利要求中。
                          序列表<110>阿瑞那制药公司(ARENA PHARMACEUTICALS，INC.)<120>G蛋白偶联受体6的小分子调节剂(SMALL MOLECULE MODULATORS OF G PROTEIN-COUPLEDRECEPTOR SIX)<130>SCTO11294-09<140>PCT/US00/04945<141>2000-02-25<150>09/364,425<151>1999-07-30<150>60/094,879<151>1998-07-31<150>60/106,300<151>1998-10-30<150>60/110,906<151>1998-12-04<150>60/121,851<151>1999-02-26<150>60/173,850<151>1999-12-30<150>60/174,428<151>2000-01-04<150>09/364,425<151>1999-07-30<160>6<170>PatentIn Ver.2.1<210>1<211>1089<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<400>1atgaacgcga gcgccgcctc gctcaacgac tcccaggtgg tggtagtggc ggccgaagga      60gcggcggcgg cggccacagc agcagggggg ccggacacgg gcgaatgggg accccctgct      120gcggcggctc taggagccgg cggcggagct aatgggtctc tggagctgtc ctcgcagctg      180tcggctgggc caccgggact cctgctgcca gcggtgaatc cgtgggacgt gctcctgtgc      240gtgtcgggga cagtgatcgc tggagaaaac gcgctggtgg tggcgctcat cgcgtccact      300ccggcgctgc gcacgcccat gttcgtgctg gtaggcagcc tggccaccgc tgacctgttg      360gcgggctgtg gcctcatctt gcactttgtg ttccagtact tggtgccctc ggagactgtg      420agtctgctca cggtgggctt cctcgtggcc tccttcgccg cctctgtcag cagcctgctg      480gccattacgg tggaccgcta cctgtccctg tataacgcgc tcacctatta ctcgcgccgg      540accctgttgg gcgtgcacct cctgcttgcc gccacttgga ccgtgtccct aggcctgggg      600ctgctgcccg tgctgggctg gaactgcctg gcagagcgcg ccgcctgcag cgtggtgcgc      660ccgctggcgc gcagccacgt ggctctgctc tccgccgcct tcttcatggt cttcggcatc      720atgctgcacc tgtacgtgcg catctgccag gtggtctggc gccacgcgca ccagatcgcg      780ctgcagcagc actgcctggc gccaccccat ctcgctgcca ccagaaaggg tgtgggtaca      840ctggctgtgg tgctgggcac tttcggcgcc agctggctgc ccttcgccat ctattgcgtg      900gtgggcagcc atgaggaccc ggcggtctac acttacgcca ccctgctgcc cgccacctac      960aactccatga tcaatcccat catctatgcc ttccgcaacc aggagatcca gcgcgccctg      1020tggctcctgc tctgtggctg tttccagtcc aaagtgccct ttcgttccag gtctcccagc      1080gaggtctga                                                              1089<210>2<211>362<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>2Met Asn Ala Ser Ala Ala Ser Leu Asn Asp Ser Gln Val Val Val Val1               5                  10                  15Ala Ala Glu Gly Ala Ala Ala Ala Ala Thr Ala Ala Gly Gly Pro Asp
         20                  25                  30Thr Gly Glu Trp Gly Pro Pro Ala Ala Ala Ala Leu Gly Ala Gly Gly
     35                  40                  45Gly Ala Asn Gly Ser Leu Glu Leu Ser Ser Gln Leu Ser Ala Gly Pro
 50                  55                  60Pro Gly Leu Leu Leu Pro Ala Val Asn Pro Trp Asp Val Leu Leu Cys65                  70                  75                  80Val Ser Gly Thr Val Ile Ala Gly Glu Asn Ala Leu Val Val Ala Leu
             85                  90                  95Ile Ala Ser Thr Pro Ala Leu Arg Thr Pro Met Phe Val Leu Val Gly
        100                 105                 110Ser Leu Ala Thr Ala Asp Leu Leu Ala Gly Cys Gly Leu Ile Leu His
    115                 120                 125Phe Val Phe Gln Tyr Leu Val Pro Ser Glu Thr Val Ser Leu Leu Thr
130                 135                 140Val Gly Phe Leu Val Ala Ser Phe Ala Ala Ser Val Ser Ser Leu Leu145                 150                 155                 160Ala Ile Thr Val Asp Arg Tyr Leu Ser Leu Tyr Asn Ala Leu Thr Tyr
            165                 170                 175Tyr Ser Arg Arg Thr Leu Leu Gly Val His Leu Leu Leu Ala Ala Thr
        180                 185                 190Trp Thr Val Ser Leu Gly Leu Gly Leu Leu Pro Val Leu Gly Trp Asn
    195                 200                 205Cys Leu Ala Glu Arg Ala Ala Cys Ser Val Val Arg Pro Leu Ala Arg
210                 215                 220Ser His Val Ala Leu Leu Ser Ala Ala Phe Phe Met Val Phe Gly Ile225                 230                 235                 240Met Leu His Leu Tyr Val Arg Ile Cys Gln Val Val Trp Arg His Ala
            245                 250                 255His Gln Ile Ala Leu Gln Gln His Cys Leu Ala Pro Pro His Leu Ala
        260                 265                 270Ala Thr Arg Lys Gly Val Gly Thr Leu Ala Val Val Leu Gly Thr Phe
    275                 280                 285Gly Ala Ser Trp Leu Pro Phe Ala Ile Tyr Cys Val Val Gly Ser His
290                 295                 300Glu Asp Pro Ala Val Tyr Thr Tyr Ala Thr Leu Leu Pro Ala Thr Tyr305                 310                 315                 320Asn Ser Met Ile Asn Pro Ile Ile Tyr Ala Phe Arg Asn Gln Glu Ile
            325                 330                 335Gln Arg Ala Leu Trp Leu Leu Leu Cys Gly Cys Phe Gln Ser Lys Val
        340                 345                 350Pro Phe Arg Ser Arg Ser Pro Ser Glu Val
    355                 360<210>3<211>31<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<400>3gatctctaga atgcagggtg caaatccggc c                          31<210>4<211>35<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<400>4ctagggtacc cggacctcgc tgggagacct ggaac                      35<210>5<211>2328<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<400> 5tctagaatgc agggtgcaaa tccggccgcg atgaacgcga gcgccgcctc gctcaacgac      60tcccaggtgg tggtagtggc ggccgaagga gcggcggcgg cggccacagc agcagggggg      120ccggacacgg gcgaatgggg accccctgct gcggcggctc taggagccgg cggcggagct      180aatgggtctc tggagctgtc ctcgcagctg tcggctgggc caccgggact cctgctgcca      240gcggtgaatc cgtgggacgt gctcctgtgc gtgtcgggga cagtgatcgc tggagaaaac      300gcgctggtgg tggcgctcat cgcgtccact ccggcgctgc gcacgcccat gttcgtgctg      360gtaggcagcc tggccaccgc tgacctgttg gcgggctgtg gcctcatctt gcactttgtg      420ttccagtact tggtgccctc ggagactgtg agtctgctca cggtgggctt cctcgtggcc      480tccttcgccg cctctgtcag cagcctgctg gccattacgg tggaccgcta cctgtccctg      540tataacgcgc tcacctatta ctcgcgccgg accctgttgg gcgtgcacct cctgcttgcc      600gccacttgga ccgtgtccct aggcctgggg ctgctgcccg tgctgggctg gaactgcctg      660gcagagcgcg ccgcctgcag cgtggtgcgc ccgctggcgc gcagccacgt ggctctgctc      720tccgccgcct tcttcatggt cttcggcatc atgctgcacc tgtacgtgcg catctgccag      780gtggtctggc gccacgcgca ccagatcgcg ctgcagcagc actgcctggc gccaccccat      840ctcgctgcca ccagaaaggg tgtgggtaca ctggctgtgg tgctgggcac tttcggcgcc      900agctggctgc ccttcgccat ctattgcgtg gtgggcagcc atgaggaccc ggcggtctac      960acttacgcca ccctgctgcc cgccacctac aactccatga tcaatcccat catctatgcc      1020ttccgcaacc aggagatcca gcgcgccctg tggctcctgc tctgtggctg tttccagtcc      1080aaagtgccct ttcgttccag gtctcccagc gaggtccggg taccaagctt gggctgcagg      1140tcgatgggct gcctcggcaa cagtaagacc gaggaccagc gcaacgagga gaaggcgcag      1200cgcgaggcca acaaaaagat cgagaagcag ctgcagaagg acaagcaggt ctaccgggcc      1260acgcaccgcc tgctgctgct gggtgctgga gagtctggca aaagcaccat tgtgaagcag      1320atgaggatcc tacatgttaa tgggtttaac ggagagggcg gcgaagagga cccgcaggct      1380gcaaggagca acagcgatgg tgagaaggcc accaaagtgc aggacatcaa aaacaacctg      1440aaggaggcca ttgaaaccat tgtggccgcc atgagcaacc tggtgccccc cgtggagctg      1500gccaaccctg agaaccagtt cagagtggac tacattctga gcgtgatgaa cgtgccaaac      1560tttgacttcc cacctgaatt ctatgagcat gccaaggctc tgtgggagga tgagggagtt      1620cgtgcctgct acgagcgctc caacgagtac cagctgatcg actgtgccca gtacttcctg      1680gacaagattg atgtgatcaa gcaggccgac tacgtgccaa gtgaccagga cctgcttcgc      1740tgccgcgtcc tgacctctgg aatctttgag accaagttcc aggtggacaa agtcaacttc      1800cacatgttcg atgtgggcgg ccagcgcgat gaacgccgca agtggatcca gtgcttcaat      1860gatgtgactg ccatcatctt cgtggtggcc agcagcagct acaacatggt catccgggag      1920gacaaccaga ccaaccgtct gcaggaggct ctgaacctct tcaagagcat ctggaacaac      1980agatggctgc gtaccatctc tgtgatcctc ttcctcaaca agcaagatct gcttgctgag      2040aaggtcctcg ctgggaaatc gaagattgag gactactttc cagagttcgc tcgctacacc      2100actcctgagg atgcgactcc cgagcccgga gaggacccac gcgtgacccg ggccaagtac      2160ttcatccggg atgagtttct gagaatcagc actgctagtg gagatggacg tcactactgc      2220taccctcact ttacctgcgc cgtggacact gagaacatcc gccgtgtctt caacgactgc      2280cgtgacatca tccagcgcat gcatcttcgc caatacgagc tgctctaa                   2328<210>6<211>775<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>6Ser Arg Met Gln Gly Ala Asn Pro Ala Ala Met Asn Ala Ser Ala Ala1               5                  10                  15Ser Leu Asn Asp Ser Gln Val Val Val Val Ala Ala Glu Gly Ala Ala
         20                  25                  30Ala Ala Ala Thr Ala Ala Gly Gly Pro Asp Thr Gly Glu Trp Gly Pro
     35                  40                  45Pro Ala Ala Ala Ala Leu Gly Ala Gly Gly Gly Ala Asn Gly Ser Leu
 50                  55                  60Glu Leu Ser Ser Gln Leu Ser Ala Gly Pro Pro Gly Leu Leu Leu Pro65                  70                  75                  80Ala Val Asn Pro Trp Asp Val Leu Leu Cys Val Ser Gly Thr Val Ile
             85                  90                  95Ala Gly Glu Asn Ala Leu Val Val Ala Leu Ile Ala Ser Thr Pro Ala
        100                 105                 110Leu Arg Thr Pro Met Phe Val Leu Val Gly Ser Leu Ala Thr Ala Asp
    115                 120                 125Leu Leu Ala Gly Cys Gly Leu Ile Leu His Phe Val Phe Gln Tyr Leu
130                 135                 140Val Pro Ser Glu Thr Val Ser Leu Leu Thr Val Gly Phe Leu Val Ala145                 150                 155                 160Ser Phe Ala Ala Ser Val Ser Ser Leu Leu Ala Ile Thr Val Asp Arg
            165                 170                 175Tyr Leu Ser Leu Tyr Asn Ala Leu Thr Tyr Tyr Ser Arg Arg Thr Leu
        180                 185                 190Leu Gly Val His Leu Leu Leu Ala Ala Thr Trp Thr Val Ser Leu Gly
    195                 200                 205Leu Gly Leu Leu Pro Val Leu Gly Trp Asn Cys Leu Ala Glu Arg Ala
210                 215                 220Ala Cys Ser Val Val Arg Pro Leu Ala Arg Ser His Val Ala Leu Leu225                 230                 235                 240Ser Ala Ala Phe Phe Met Val Phe Gly Ile Met Leu His Leu Tyr Val
            245                 250                 255Arg Ile Cys Gln Val Val Trp Arg His Ala His Gln Ile Ala Leu Gln
        260                 265                 270Gln His Cys Leu Ala Pro Pro His Leu Ala Ala Thr Arg Lys Gly Val
    275                 280                 285Gly Thr Leu Ala Val Val Leu Gly Thr Phe Gly Ala Ser Trp Leu Pro
290                 295                 300Phe Ala Ile Tyr Cys Val Val Gly Ser His Glu Asp Pro Ala Val Tyr305                 310                 315                 320Thr Tyr Ala Thr Leu Leu Pro Ala Thr Tyr Asn Ser Met Ile Asn Pro
            325                 330                 335Ile Ile Tyr Ala Phe Arg Asn Gln Glu Ile Gln Arg Ala Leu Trp Leu
        340                 345                 350Leu Leu Cys Gly Cys Phe Gln Ser Lys Val Pro Phe Arg Ser Arg Ser
    355                 360                 365Pro Ser Glu Val Arg Val Pro Ser Leu Gly Cys Arg Ser Met Gly Cys
370                 375                 380Leu Gly Asn Ser Lys Thr Glu Asp Gln Arg Asn Glu Glu Lys Ala Gln385                 390                 395                 400Arg Glu Ala Asn Lys Lys Ile Glu Lys Gln Leu Gln Lys Asp Lys Gln
            405                 410                 415Val Tyr Arg Ala Thr His Arg Leu Leu Leu Leu Gly Ala Gly Glu Ser
        420                 425                 430Gly Lys Ser Thr Ile Val Lys Gln Met Arg Ile Leu His Val Asn Gly
    435                 440                 445Phe Asn Gly Glu Gly Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Ala Arg Ser Asn
450                 455                 460Ser Asp Gly Glu Lys Ala Thr Lys Val Gln Asp Ile Lys Asn Asn Leu465                 470                 475                 480Lys Glu Ala Ile Glu Thr Ile Val Ala Ala Met Ser Asn Leu Val Pro
            485                 490                 495Pro Val Glu Leu Ala Asn Pro Glu Asn Gln Phe Arg Val Asp Tyr Ile
        500                 505                 510Leu Ser Val Met Asn Val Pro Asn Phe Asp Phe Pro Pro Glu Phe Tyr
    515                 520                 525Glu His Ala Lys Ala Leu Trp Glu Asp Glu Gly Val Arg Ala Cys Tyr
530                 535                 540Glu Arg Ser Asn Glu Tyr Gln Leu Ile Asp Cys Ala Gln Tyr Phe Leu545                 550                 555                 560Asp Lys Ile Asp Val Ile Lys Gln Ala Asp Tyr Val Pro Ser Asp Gln
            565                 570                 575Asp Leu Leu Arg Cys Arg Val Leu Thr Ser Gly Ile Phe Glu Thr Lys
        580                 585                 590Phe Gln Val Asp Lys Val Asn Phe His Met Phe Asp Val Gly Gly Gln
    595                 600                605Arg Asp Glu Arg Arg Lys Trp Ile Gln Cys Phe Asn Asp Val Thr Ala
610                 615                 620Ile Ile Phe Val Val Ala Ser Ser Ser Tyr Asn Met Val Ile Arg Glu625                 630                 635                 640Asp Asn Gln Thr Asn Arg Leu Gln Glu Ala Leu Asn Leu Phe Lys Ser
            645                 650                 655Ile Trp Asn Asn Arg Trp Leu Arg Thr Ile Ser Val Ile Leu Phe Leu
        660                 665                 670Asn Lys Gln Asp Leu Leu Ala Glu Lys Val Leu Ala Gly Lys Ser Lys
    675                 680                 685Ile Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Phe Ala Arg Tyr Thr Thr Pro Glu Asp
690                 695                 700Ala Thr Pro Glu Pro Gly Glu Asp Pro Arg Val Thr Arg Ala Lys Tyr705                 710                 715                 720Phe Ile Arg Asp Glu Phe Leu Arg Ile Ser Thr Ala Ser Gly Asp Gly
            725                 730                 735Arg His Tyr Cys Tyr Pro His Phe Thr Cys Ala Val Asp Thr Glu Asn
        740                 745                 750Ile Arg Arg Val Phe Asn Asp Cys Arg Asp Ile Ile Gln Arg Met His
    755                 760                 765Leu Arg Gln Tyr Glu Leu Leu
770                 775

Claims (20)

1.小分子GPR6反激活剂。
2.由反激活机理调节G蛋白偶联受体GPR6的方法，包括让GPR6与小分子GPR6反激活剂接触的步骤。
3.其结构由下式表示的权利要求1的小分子GPR6反激活剂：其中
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中所述各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在该芳基的任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有芳基环时，该芳基环在该芳基环上两个相邻位置上被取代，该两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接形成双环结构；或
R13和R14可以构成5、6或7员环状结构的一部分，该结构可以是饱和的或不饱和的并含有选自O、N和S的至多4个杂原子和该环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各取代基独立地选自：
      F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
      N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
      N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
      NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
      NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，
      OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
      OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
      OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
      SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
      SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
      SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
      SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
      CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
      COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
      CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
      CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，或
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
4.权利要求2的方法，其中小分子GPR6反激活剂的结构由下式表示：
Figure A0080434200051
其中
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中所述各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在该芳基的任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2， NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有芳基环时，该芳基环在该芳基环上两个相邻位置上被取代，该两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接形成双环结构；或
R13和R14可以构成5、6或7员环状结构的一部分，该结构可以是饱和的或不饱和的并含有选自O、N和S的至多4个杂原子和该环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各取代基独立地选自：
      F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，
      NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，
      NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，
      NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，
      OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，
    OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
    OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，
    SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，
    SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，
    SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，
    SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，
    COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，
    CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
    CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，或
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
5.其结构由下式表示的权利要求1的小分子GPR6反激活剂：
Figure A0080434200071
其中
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14可以构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
    F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
    N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
    N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
    NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
    NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
    OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
    OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
    OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
    SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
    SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
    SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
    SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
    CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
    COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
    CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
    CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
6.权利要求2的方法，其中GPR6反激活剂的结构由下式表示：
Figure A0080434200101
其中
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14可以构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
      F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
      N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
      N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
      NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
      NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
      OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
      OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
      OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
      SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
      SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
      SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
      SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
      CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
      COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
      CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
      CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基；
7.权利要求1的其结构由下式表示的小分子GPR6反激活剂：
Figure A0080434200121
其中
V、W、X、Y和Z中至少一个选自N，不是N的V、W、X、Y和Z中的每一个独立地选自CR1、CR2、CR3、CR4和CR5，前提条件是V、W、X、Y和Z中至少两个不是N；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
      F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
      N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
      N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
      NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
      NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
      OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
      OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
      OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
      SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
      SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
      SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
      SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
      CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
    COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
    CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
    CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
8.权利要求2的方法，其中小分子GPR6反激活剂的结构由下式表示：
Figure A0080434200151
其中
V、W、X、Y和Z中至少一个选自N，不是N的V、W、X、Y和Z中的每一个独立地选自CR1、CR2、CR3、CR4和CR5，前提条件是V、W、X、Y和Z中至少两个不是N；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
    F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
    N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
    N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
    NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
    NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
    OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
    OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
    OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
    SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
    SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
    SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
    SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
    CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
    COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
    CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
    CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
9.权利要求1的其结构由下式表示的小分子GPR6反激活剂：
Figure A0080434200181
其中
V、W、X、Y和Z中至少一个选自N，不是N的V、W、X、Y和Z中的每一个独立地选自CR1、CR2、CR3、CR4和CR5，前提条件是V、W、X、Y和Z中至少两个不是N；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
    F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
    N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
    N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
    NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
    NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
    OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
    OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
    OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
    SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
    SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
    SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
    SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
    CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
    COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
    CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
    CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
10.权利要求2的方法，其中小分子GPR6反激活剂的结构由下式表示：
Figure A0080434200201
其中
V、W、X、Y和Z中至少一个选自N，不是N的V、W、X、Y和Z中的每一个独立地选自CR1、CR2、CR3、CR4和CR5，前提条件是V、W、X、Y和Z中至少两个不是N；其中
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2， 和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
    F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
    N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
    N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
    NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
    NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
    OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
    OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
    OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
    SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
    SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
    SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
    SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
    CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
    COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
    CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
    CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
11.权利要求1的其结构由下式表示的小分子GPR6反激活剂：其中Z选自NR4、O和S；
W、X或Y独立地选自N、CR1、CR2和CR3，前提条件是当Z是O和Y是N时，则W是CR1和X是CR2；
R1、R2和R3各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R4选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基或环烷基、或烷基环烷基、或环烷基烷基、或芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
     F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
     N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
     N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
     NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
     NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
     OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
     OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
     OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
     SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
     SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
     SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
     SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
     CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
     COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
     CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
     CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
12.权利要求2的方法，其中小分子GPR6反激活剂的结构由下式表示：
Figure A0080434200261
其中Z选自NR4、O和S；
W、X或Y独立地选自N、CR1、CR2和CR3，前提条件是当Z是O和Y是N时，则W是CR1和X是CR2；
R1、R2和R3各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R4选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基或环烷基、或烷基环烷基、或环烷基烷基、或芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
     F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
     N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
     N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
     NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
     NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
     OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
     OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
     OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
     SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
     SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
     SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
     SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
     CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
     COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
     CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
     CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
13.权利要求1的其结构由下式表示的小分子GPR6反激活剂：
Figure A0080434200291
其中Z选自NR4、O和S；
W、X或Y独立地选自N、CR1、CR2和CR3，前提条件是当Z是O和Y是N时，则W是CR1和X是CR2；
R1、R2和R3各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R4选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6或m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基或环烷基、或烷基环烷基、或环烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
     F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
     N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
     N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
     NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
     NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9
     OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
     OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
     OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
     SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
     SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
     SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
     SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
     CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
     COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
     CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
     CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
14.权利要求2的方法，其中小分子GPR6反激活剂的结构由下式表示：其中Z选自NR4、O和S；
W、X或Y独立地选自N、CR1、CR2和CR3，前提条件是当Z是O和Y是N时，则W是CR1和X是CR2；
R1、R2和R3各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R4选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6或m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基或环烷基、或烷基环烷基、或环烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7， OSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
      F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
      N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
      N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
      NHCOC4H9， NHSO2CH3， NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
      NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
      OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
      OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
      OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
      SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
      SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
      SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
      SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
      CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
      COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
      CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
      CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
15.权利要求1的其结构由下式表示的小分子GPR6反激活剂：其中Y选自NR4、O或S；
W、X或Z各自独立地选自N或CR1、CR2或CR3，前提条件是当Y是O和Z是N时，则W是CR1和X是CR2；
R1、R2和R3各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R4选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基或环烷基、或烷基环烷基、或环烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
      F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
      N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
      N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
      NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
      NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
      OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
      OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
      OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
      SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
      SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
      SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
      SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
      CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
      COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
      CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
      CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
16.权利要求2的方法，其中小分子GPR6反激活剂的结构由下式表示：其中Y选自NR4、O或S；
W、X或Z各自独立地选自N或CR1、CR2或CR3，前提条件是当Y是O和Z是N时，则W是CR1和X是CR2；
R1、R2和R3各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R4选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基或环烷基、或烷基环烷基、或环烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
      F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
      N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
      N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
      NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
      NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
      OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
      OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
      OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
      SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
      SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
      SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
      SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
      CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
      COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
      CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
      CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
17.权利要求1的其结构由下式表示的小分子GPR6反激活剂：
Figure A0080434200411
其中Y选自NR4、O或S；
W、X或Z各自独立地选自N或CR1、CR2或CR3，前提条件是当Y是O和Z是N时，则W是CR1和X是CR2；
R1、R2和R3各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R4选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基或环烷基、或烷基环烷基、或环烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
      F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
      N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
      N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
      NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
      NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
      OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
      OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
      OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
      SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
      SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
      SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
      SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
      CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
      COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
      CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
      CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
18.权利要求2的方法，其中小分子GPR6反激活剂的结构由下式表示：
Figure A0080434200441
其中Y选自NR4、O或S；
W、X或Z各自独立地选自N或CR1、CR2或CR3，前提条件是当Y是O和Z是N时，则W是CR1和X是CR2；
R1、R2和R3各自独立地选自以下这些基团：H，F，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何两个相邻位置能够被选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；
R4选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基
R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基和烷基芳基；
R12选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基、C2-8链烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；
R13和R14各自独立地选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C2-8链烯基或环烷基、或烷基环烷基、或环烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和/或R14含有在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；或
R13和R14构成5、6或7员饱和的环状结构或5、6或7员不饱和的环状结构的一部分，每一此类结构任选含有选自O、N和S的至多4个杂原子和其中每一环状结构任选在任何位置上被至多4个取代基所取代，各位置独立地选自：
      F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，
      N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，
      N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，
      NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，
      NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
      OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，
      OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，
      OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，
      SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，
      SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，
      SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，
      SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
      CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，
      COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
      CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，
      CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和
其中当R13和R14构成在芳基环上两个相邻位置上被取代的芳基环时，则这两个相邻位置能够由选自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的链连接而形成双环结构；和
R15选自H、C1-8直链烷基、支链烷基、C3-8环烷基、C4-9烷基环烷基或环烷基烷基和C2-8链烯基。
19.选自以下结构式所示的小分子GPR6反激活剂：
Figure A0080434200471
Figure A0080434200491
Figure A0080434200501
Figure A0080434200511
20.由反激活机理调节G蛋白偶联受体GPR6的方法，包括让GPR6与小分子GPR6反激活剂接触的步骤，所述小分子GPR6反激活剂选自：
Figure A0080434200512
Figure A0080434200531
Figure A0080434200551
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