MX2007012175A - Compuestos que inhiben la dipeptidil peptidasa-iv, metodos para preparar los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen como un agente activo. - Google Patents

Compuestos que inhiben la dipeptidil peptidasa-iv, metodos para preparar los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen como un agente activo.

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Min-Jung Kim
Chang-Seok Lee
Ki Dong Koo
Geun Tae Kim
Kyoung-Hee Kim
Sang Yong Hong
Sungsub Kim
Hyeon Joo Yim
Dongchul Lim
Hye Jin Kim
Hee Oon Han
Seong Cheol Bu
Oh Hwan Kwon
Sung Ho Kin
Gwong-Cheung Hur
Ji Young Kim
Zi-Ho Yeom
Dong Jun Yeo
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos novedosos que exhiben una buena actividad inhibitoria contra la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), metodos para preparar los mismos y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos como un agente activo.

Description

COMPUESTOS QUE INHIBEN LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA-IV, MÉTODOS PARA PREPARAR LOS MISMOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN COMO UN AGENTE ACTIVO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a compuestos de estructura novedosa, que poseen buena actividad de inhibición contra Dipeptidil Peptidasa-IV (DPP-IV, métodos para preparar los mismos y composiciones farmacéuticas que los contienen como un agente activo.
TÉCNICA ANTECEDENTE La diabetes mellitus tiene efectos severos sobre la salud de las personas y acompaña varias complicaciones. Existen dos tipos principales de diabetes mellitus: diabetes mellitus tipo I caracterizada por poca o ninguna capacidad secretora de insulina debido a la destrucción de células pancreáticas, y diabetes mellitus tipo II caracterizada por deficiencia de insulina y resistencia a la insulina debido a otras causas. La prevalencia de la diabetes mellitus tipo II es del 90% o más del total de pacientes con diabetes mellitus. Los ejemplos representativos de complicaciones que acompañan a la diabetes incluyen hiperlipidemia, hipertensión, retinopatía e insuficiencia renal (Paul Zimmer, y otros., Nature, 2001 , 414, 782). Sulfonilureas (que estimula la secreción de insulina en células pancreáticas), biguanidas (que inhibe la producción de glucosa en el hígado), inhibidores de a-glucosidasa (que inhiben la absorción de glucosa en los intestinos), etc., se han utilizado como agentes para tratar diabetes. Recientemente, los aceleradores del receptor gamma activado por proliferador peroxisoma (PPAR?) (Tiazolidindionas, que aumentan la sensibilidad a la insulina) han llamado la atención como agentes terapéuticos para la diabetes. Sin embargo, estos fármacos poseen efectos secundarios tales como hipoglucemia, aumento de peso y lo similar (David E. Moller, Nature, 2001 , 414, 821 ). De acuerdo con esto, existe una fuerte necesidad de desarrollar agentes terapéuticos con reducidos efectos secundarios, en particular sin inducir hipoglucemia y el aumento de peso. Recientemente, se ha encontrado que ratones con deficiencia en dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) mantuvieron la actividad de proteína 1 tipo glucagon (GLP-1 ) y altos niveles de insulina, resultando en menores niveles de glucosa en sangre, lo que sugirió la posibilidad de ser utilizada como un agente terapéutico para diabetes. (Marguet D. et al, Nati. Acad. Sci. USA, (2000) 97, 6874-6879). GLP-1 induce la diferenciación y desarrollo de células-ß pancreáticas in vivo y cumple una importante función en la producción y secreción de insulina. GLP-1 es inactivado por DPP-IV, y se ha informado que los inhibidores de DPP-IV aumentan la secreción de insulina por medio de la inhibición de dicho mecanismo de inactivación. Los inhibidores de DPP-IV son también desarrollados como un tratamiento para la obesidad debido a que llevan a la saciedad en ratas y demoran la digestión de alimentos en los intestinos, produciendo pérdida de peso Además, muchos investigadores han también demostrado que los inhibidores de DPP-IV controlan la glucosa en sangre y los niveles de lípidos en experimentos animales (Pospislik J A , et al, Diabetes, (2002) 51 , 943-950) Al respecto, los inhibidores de DPP-IV pueden considerarse como agentes potencialmente útiles para el tratamiento de diabetes A la fecha, gran parte de la investigación para desarrollar inhibidores de DPP-IV se ha enfocado a los materiales en los que el grupo ciano se une al anillo de pirrolidina Por ejemplo, WO 00/34241 revela los inhibidores de DPP-IV representados por la fórmula a continuación en donde R es un grupo adamantilo, y n es 0 a 3 Otros inhibidores se revelan en WO 04/064778, WO 03/004498, WO 03/082817, etc , y entre éstas, WO 04/064778 revela los inhibidores de DPP-IV representados por la fórmula a continuación en donde Ar es grupo fenilo no sustituido o sustituido, R^, R?6 y R 7 son hidrogeno o grupo alquilo, y U, V y W son nitrógeno, oxígeno o nitrógeno sustituido o carbono WO 03/004498 revela inhibidores de DPP-IV representados por la fórmula a continuación R18 en donde Ar es grupo fenilo no sustituido o sustituido, Ríe es hidrógeno o grupo alquilo, y T es nitrógeno o carbono sustituido WO 03/082817 revela los inhibidores de DPP-IV representados por la fórmula a continuación en donde Ar es grupo fenilo no sustituido o sustituido, R19, R2o y R21 son hidrógeno o un grupo alquilo, y Q es nitrógeno o carbono sustituido Estos inhibidores de DPP-IV inhibidores poseen el enlace de amida en sus estructuras moleculares al igual que la presente invención, sin embargo, los grupos fenilo no sustituido o sustituido que se representan como Ar en las formulas anteriores de estos inhibidores son completamente diferentes de los sustituyentes heterocíchcos de 5 miembros o 6 miembros saturados o msaturados Además, los inhibidores de DPP-IV de la presente invención que poseen el anillo de lactama en la posición de grupo fenilo de los inhibidores anteriores no han sido revelados en la técnica previa BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema técnico Los inventores de la presente invención, al llevar a cabo una investigación intensiva y muchos experimentos para desarrollar compuestos que exhiben efectos de inhibidores de DPP-IV, encontraron que los compuestos con una estructura de anillo de lactama opcionalmente sustituidos exhiben una excelente actividad inhibitoria contra DPP-IV La presente invención se logró sobre la base de dicho descubrimiento Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proveer compuestos novedosos de una estructura de anillo de lactama opcionalmente sustituido con buena actividad inhibitoria contra DPP-IV Es otro objeto de la presente invención proveer procesos para la preparación de dichos compuestos Es otro objeto de la presente invención proveer composiciones farmacéuticas para inhibir la actividad de DPP-IV que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de estos compuestos como un agente activo y también proveer método para tratar o prevenir enfermedades causadas por la actividad inadecuada de DPP-IV mediante el uso de los compuestos de la presente invención Otros objetos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada Solución técnica De acuerdo con la presente invención, se provee el compuesto de la Fórmula I a continuación en donde (A) A es seleccionado entre el grupo formado por sustituyentes de las Fórmulas 2 a 7 a continuación en donde Ri es hidrógeno o alquilo de C C4 sustituido o no sustituido; y X es carbono o nitrógeno; O-N X..yNX (ii) ~ ^' (3) en donde R2 es hidrógeno, o alquilo de C C4 sustituido o no sustituido; R3 en donde R3 es hidrógeno, o alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R'3 es hidrógeno, CF3; en donde R es hidrógeno, halógeno, o alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, o seleccionado entre los sustituyentes de las Fórmulas 6a y 6b a continuación: en donde R5 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de C C4 sustituido o no sustituido; y X es oxígeno, azufre o sulfona; (vi) (7) en donde R6 es halógeno, alquilo de C C4 sustituido o no sustituido; (B) B es seleccionado entre el grupo formado por los sustituyentes de las Fórmulas 8 a 11 a continuación: en donde R7, Rs, R9 y R-io son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo de C C sustituido o no sustituido; en donde Rp, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido; e Y es oxígeno, azufre o SO2; (iii) (10) en donde R1 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo de C?-C sustituido o no sustituido; y Z es -CH-u oxígeno, donde Z es oxígeno, R es nada; en donde R17 es alquilo de C C4 sustituido o no sustituido. Donde alquilo de C C4 es sustituido, según se define en la fórmula anterior, es preferentemente el alquilo sustituido con halógeno, y más preferentemente el alquilo sustituido con fluoro. En una fórmula preferida, R3 en Fórmula 5 se selecciona entre el grupo formado por los sustituyentes a continuación: (i) hidrógeno; (ii) alquilo de d-C4 sustituido o no sustituido; (iii) fórmula -CH2-Rid, en donde R 8 es alcoxialquilo de C?-C , o cicloalquilo de C3-C7 no sustituido o sustituido con halógeno o hidroxi, o fenilo no sustituido o sustituido con halógeno o hidroxi; (iv) cicloalquilo de C3-C7 sustituido o no sustituido (v) Fórmula en donde R19 y R2o son cada uno independientemente hidrogeno, halógeno, o alquilo de C C4 sustituido o no sustituido, y (vi) heteroaplo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido con halógeno o hidroxi En la modalidad anterior, donde cicloalquilo de C3-C7 y alquilo de C C4 son de una forma sustituida, éstos son preferentemente el cicloalquilo y alquilo sustituidos con halógeno o hidroxi Los ejemplos preferidos del heteroaplo tal como se definen anteriormente incluyen, sin limitarse a ello 2-furano, 3-furano, 2-t?ofeno, 3-t?ofeno, 2-p?pd?na, 3-p?pd?na, 4-p?pd?na, 2-p?rrol, 3-p?rrol, etc Los compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen isómeros de los mismos, y un isómero preferido es el compuesto de la Fórmula 1 a a continuación en donde el carbono adyacente a NH2 es un centro quiral en donde, A y B son los mismos que en la Fórmula 1 El compuesto de la presente invención puede formar un aducto de acido con un ácido farmacéuticamente aceptable Tal como se utiliza en la presente, la sal farmacéuticamente aceptable incluye ácidos inorgánicos tales como acido clorhídrico, acido bromhídpco, ácido fosfórico, o ácido sulfúrico, sales con ácidos carboxihcos orgánicos, tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido tpfluoroacetico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido mandé co, ácido ascórbico, ácido málico y lo similar, las sales con ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y lo similar El compuesto de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden estar presentes en la forma de hidrato o solvato En una modalidad particularmente preferida, los compuestos de Fórmula 1 de acuerdo con la presente invención son compuestos tal como se definen a continuación 3-[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tr?fluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tpazolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]-oxazol?d?n-2-ona, 3-[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tpfluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]-5-met?l-oxazol?d?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tr?fluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H- [1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]-p?per?d?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tr?fluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]-4-met?l-p?rol?d?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tr?fluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]-4,4-d?met?l-p?rol?d?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tpfluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H- [1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]-3-fluoro-p?rol?d?n-2-ona, 1-[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tr?fluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tpazolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]-p?rol?d?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tr?fluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]- 3-fluoro-p?per?d?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tr?fluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H- [1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]-3-met?l-p?rol?d?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tpfluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]-4-met?l-1 ,5-d?h?dro-p?rrol-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tpfluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]- 4-met?l-p?per?d?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tr?fluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tpazolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]- 5,5-d?fluoro-p?per?d?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tr?fluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]- 5R-met?l-p?per?d?n-2-ona, 3-[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tr?fluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H- [1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]-3-aza-b?c?clo[3 1 0]hexan-2-ona, 1-[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tr?fluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]-4-tr?fluoromet?l-p?rol?d?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tr?fluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]- 4-tr?fluoromet?l-p?per?d?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tpfluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tpazolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]-5-tr?fluoromet?l-p?per?d?n-2-ona, 4-[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tpfluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7-?l)-but?l]-6-met?l-morfol?n-3-ona, 1 -[2S-am?no-4-(3,4-d?h?dro-1 H-?soqu?nol?n-2-?l)-4-oxo-but?l]-p?pepd?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-(3,4-d?h?dro-1 H-?soqu?nol?n-2-?l)-4-oxo-but?l]-4-met?l-p?rol?d?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tpfluoromet?l-4,5-d?h?dro-7H-?sooxazolo[3,4-c]p?pd?n-6-?l)but?l]-p?per?d?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(3-tr?fluoromet?l-1 ,4,5,7-tetrah?dro-p?razolo[3,4-c]p?r?d?n-6-?l)-but?l]-p?pepd?n-2-ona, 1 -[2S-am?no-4-oxo-4-(4-tr?fluoromet?l-5,8-d?h?dro-6/-/-p?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7-?l)-but?l]-5R-met?l-1-p?pepd?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-fen?l-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-fen?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-fen?l-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-c?cloprop?l-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-c?cloprop?l-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-[2-c?cloprop?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)'il]-4-oxobut?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[5-(tr?fluoromet?l)-3,4-d?h?dro?soqu?nol?n-2(1 H)-?l]but?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[5-(tpfluoromet?l)-3,4-d?h?dro?soqu?nol?n-2 (1 H)-?l]but?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(4-fluorofen?l)-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-[2-(4-fluorofen?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-6-met?lmorfol?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(3-fluorofen?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-[2-(3-fluorofen?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(4-fluorofen?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?per?d?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(3,4-d?fluorofen?l)-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-[2-(3,4-d?fluorofen?l)-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(3,4-d?fluorofen?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?per?d?n-2-ona, (5R)-1-{(2S)-2-am?no-4-[2-c?clopent?l-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-[2-c?clopent?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-c?clopent?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, (5R)-1 -[(2S)-2-am?no-4-oxo-4-{2-[4-(tr?fluoromet?l)fen?l]-6,7-d?h?dro[1 ,3]t?azolo[4,5,c]p?pd?n-5(4H)-?l}but?l]-5-met?lp?pepd?n-2-ona, (6S)-4-[(2S)-2-am?no-4-oxo-4-{2-[4-(tpfluoromet?l)fen?l]-6J-d?h?dro[1 ,3]t?azolo[4,5,c]p?r?d?n-5 (4H)-?l}but?l]-6-met?lmorfol?n-3-ona, 1 -[(2S)-2-am?no-4-oxo-4-{2-[4-(tpfluoromet?l)fen?l]-6J-d?h?dro[1 ,3]t?azolo[4,5,c]p?r?d?n-5 (4H)-?l}but?l]-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(4-fluorofen?l)-6,7-d?h?dro[1 ,3]t?azolo[4,5,c]p?pd?n-5 (4H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?per?d?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(4-fluorofen?l)6,7-d?h?dro[1 ,3]t?azolo[4,5,c]p?r?d?n-5 (4H)-?l]but?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(4-fluorofen?l)-6,7-d?h?dro[1 ,3]t?azolo[4,5,c]p?r?d?n-5 (4H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(tetrah?dro-2H-p?ran-4-?l)-6,7-d?h?dro[1 ,3]t?azolo[4,5,c]p?r?d?n-5 (4H)-?l]but?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, (6S)-4-{(2R)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(tetrah?dro-2H-p?ran-4-?l)-6,7-d?h?dro[1 3]t?azolo[4,5,c]p?pd?n-5 (4H)-?l]but?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(tetrah?dro-2H-p?ran-4-?l)-6,7-d?h?dro[1 ,3]t?azolo[4,5,c]p?r?d?n-5 (4H)-?l]but?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(tr?fluoromet?l)-6,7-d?h?dro[1 ,3]t?azolo[4,5,c]p?pd?n-5 (4H)-?l]but?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(tpfluoromet?l)-6,7-d?h?dro[1 ,3]t?azolo[4,5,c]p?pd?n-5 (4H)-?l]but?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(2-metox?et?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?per?d?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(2-metox?et?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(c?cloprop?lmet?l)-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(c?cloprop?lmet?l)-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-p?r?d?n-4-?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-p?nd?n-4-?l-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(4-fluorobenc?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?pend?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(4-fluorobenc?l)-4-(tpfluoromet?l)-5l8-d?h?drop?pdo[3 4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(3-t?en?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(3-t?en?l)-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(2-t?en?l)-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(2-t?en?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(2-fur?l)-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?per?d?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(2-fur?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(3-fupl)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?per?d?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(3-fur?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(1 H-p?rrol-2-?l)-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5-met?lp?per?d?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(1 H-p?rrol-2-?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-p?r?d?n-3-?l-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-p?r?d?n-3-?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-et?l-4-(tr?fluorort.et?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4- ]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-[2-et?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-cí]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-?soprop?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-?soprop?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-[2-?soprop?l-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4- ]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, (6R)-4-{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[3-(tr?fluoromet?l)-5,6-d?h?dro[1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7 (8H)-?l]but?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[3-(tr?fluoromet?l)-5,6-d?h?dro[1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7 (8H)-?l]but?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, (5S)-1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[3-(tr?fluoromet?l)-5,6-d?h?dro[1 ,2,4]tpazolo[4,3-a]p?rac?n-7 (8H)-?l]but?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, (5S)-1 -{(2S)-2-am?no-4-[2,4-b?s(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?per?d?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-met?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-cf]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?per?d?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-[2,4-b?s(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3 4- ]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2,4-b?s(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, (5R)-4-{(2S)-2-am?no-4-[2,4-b?s(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4- ]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-met?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4- ]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-[2-met?l-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4- ]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[4-(tpfluoromet?l)-5l8-d?h?drop?r?do[3,4- ]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]but?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[3-(pentafluoroet?l)-5,6-d?h?dro[1 ,2,4]tpazolo[4,3-a]p?rac?n-7 (8H)-?l]but?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[3-(pentafluoroet?l)-5,6-d?h?dro[1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]p?rac?n-7 (8H)-?l]but?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, 4-{(2S)-2-am?no-4-[2,4-b?s(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-6-met?lt?omorfol?n-3-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-t-but?l-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3I4- ]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-ammo-4-[2-t-but?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4- ]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona; 4-{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[3-(tr?fluoromet?l)-5,6-d?h?dro[1 ,2,4]tpazolo[4,3-a]p?rac?n-7 (8H)-?l]but?l}-6-met?lt?omorfol?n-3-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-et?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?per?d?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(pentafluoroet?l)-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4- ]p?pm?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, (6S)-4-{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(pentafluoroet?l)-4- (tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-6-met?lmorfol?n-3-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-(pentafluoroet?l)-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4- ]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5,5-d?fluorop?per?d?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-prop?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-oxo-4-[2-prop?l-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]but?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(fluoromet?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(fluoromet?l)-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2,4-b?s(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-4-met?l-1 ,5-d?h?dro-2H-p?rrol-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(3-fur?l)-4-(tnfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-4-met?l-1 ,5-d?h?dro-2H-p?rrol-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2,4-b?s(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-4-met?loxop?rol?d?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(3-fur?l)-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-4-met?lp?rol?d?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2,4-b?s(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-(tr?fluoromet?l)p?pepd?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2,4-b?s(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-4-(tr?fluoromet?l)p?rol?d?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(3-fur?l)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-4-(tr?fluoromet?l)p?rol?d?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2,4-b?s(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-4-met?loxop?per?d?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-(3-fupl)-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-4-met?lp?per?d?n-2-ona, (5R)-1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-c?clobut?l-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5-met?lp?pepd?n-2-ona, 1 -{(2S)-2-am?no-4-[2-c?clobut?l-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n-7(6H)-?l]-4-oxobut?l}-5,5-d?fluorop?pepd?n-2-ona La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación del compuesto de la Fórmula 1 . Como el primer procedimiento ilustrativo para dicha preparación, el compuesto de la fórmula 1 puede prepararse mediante un procedimiento que comprende un paso de hacer reaccionar al compuesto de la fórmula 12 a continuación con el compuesto de la Fórmula 13 y un paso de retirar al grupo protector de amino Pi : R2TNH2 G! (13) en donde, R 1 es seleccionado entre el grupo formado por los sustituyentes de las Fórmulas 13a a 13d: (13b) en donde, A, B, Y, Z, R7, Re, R9> R10, R11 , R12. R13. R14, R15 y 17 son tal como se definen anteriormente; R22, R23, 24 y R25 son cada uno independientemente alquilo de C-?-C3; P1 es grupo protector de amino, y G1 es nada, o ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético. La reacción anterior puede llevarse a cabo en presencia de un solvente orgánico tal como dicloroetano o éter cíclico (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)) a una temperatura de -10 a 40°C. El producto de reacción puede aislarse y purificarse a partir de los reactivos por medio de métodos convencionales, tales como cromatografía. El compuesto de la Fórmula 12 anterior puede estar convenientemente preparado mediante el Esquema de Reacción 1 a continuación: Esquema de reacción 1 (14) (12) en donde, a es CICO2Et, Et3N, THF; NaBH4, MeOH; b es TBSCI, imidazol, DMF; c es Pd/C, H2 (éster de bencilo) o LiOH-H2O, MeOH-H2O (éster de metilo o etilo); d es EDC, HOBT, AH; e es TBAF, THF; f es Swern [O] o Dess Martin [O]; A y P-? son tal como se definen anteriormente; y P2 es bencilo, metilo o etilo. En forma más específica, el ácido carboxílico de la Fórmula 14 anterior se convierte en un anhídrido éster que es luego reducido utilizando NaBH4 en presencia de un solvente metanol para producir un alcohol primario. El alcohol primario resultante es protegido con el grupo t-butil dimetil sililo, entonces en el caso de una forma éster bencilo, se realiza una reacción por hidrólisis utilizando complejo platino e hidrógeno, y en el caso de forma metilo o etilo, se lleva a cabo una reacción por hidrólisis utilizando hidróxido de litio, obteniendo así un ácido carboxílico. En la presente, un grupo amino deseado puede convertirse mediante una reacción de acople utilizando EDC y HOBT, entonces el grupo TBS es retirado, seguido por oxidación con Swern o Dess-Martin para obtener un aldehido de la fórmula 12. Cuando el grupo protector de amino es Boc, éste puede retirarse utilizando TFA o HCl, y cuando el grupo protector de amino es Cbz, puede retirarse utilizando H2/Pd/C o TMSI, y cuando el grupo protector de amino es Fmoc, puede retirarse utilizando Et2NH. Una amina 'A' en Fórmula 12 puede prepararse mediante los métodos establecidos en WO 04/064778, WO 03/004498, WO 03/082817, etc., o pueden utilizarse aminas comercialmente disponibles. En forma alternativa, el compuesto de Fórmula 12 puede sintetizarse a partir del compuesto de la fórmula 14 con referencia a un proceso conocido (por ejemplo, d. Med. Chem. 1999, 42 (18), 3557-3571 ; WO 04/069162 etc.). Como el segundo proceso ilustrativo para dicha preparación, el compuesto de la Fórmula 1 puede prepararse mediante un procedimiento que comprende un paso de hacer reaccionar al compuesto de la Fórmula 13 anterior con el compuesto de la fórmula 15 a continuación, un paso de retirar un grupo protector de ácido P3: y un paso de hacer reaccionar el producto resultante con un compuesto de la Fórmula AH (en donde A es igual que en la Fórmula 1 ), seguido por eliminación del grupo protector de amino: PJOA O o NHP, (15) en donde, Pi es tal como se define anteriormente; y P3 es bencilo o t-butilo. Por ejemplo, el procedimiento anterior puede realizarse mediante el Esquema de Reacción 2 a continuación: Esquema de Reacción 2 ( 1 5) ( 16) ( 1 7) (18) (1a) en donde, a) es Na (OAc)3BH, R21NH2G1 l y CICH2CH2CI; b) es Pd/C, H2 (éster bencílico) o TFA/CH2CI2 (éster et, P^Boc) y entonces Boc2O; c) es EDC, HOBT, AH; d) es HCI/Dioxano; A y B son tal como se definen anteriormente; Pi es un grupo protector de amino tal como Boc, Cbz o Fmoc, P2 es bencilo o t-butilo, G T es nada o ácido clorhídrico, acido sulfúrico o ácido tpfluoroacético Se conoce un método de preparación de un compuesto de Fórmula 16 (por ejemplo, J Med Chem 1999, 42 (18), 3557-3571 ) La reacción a) se lleva a cabo en presencia de un solvente orgánico tal como dicloroetano o éter cíclico (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)) a una temperatura de -10 a 40°C haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula 15 con preferentemente 0 7 a 1 5 equivalentes de una amina primaria (un compuesto de la fórmula 13) En la presente, una reacción de ciclización ese posteriormente realizada en las mismas condiciones anteriores para sintetizar un compuesto de Fórmula 16, y el compuesto de Fórmula 16 es convertido en un ácido carboxílico de Fórmula 17 vía Reacción b) En la presente cuando un grupo P2 es bencilo, P2 es retirado mediante la condición de H2/Pd/C para sintetizar un ácido carboxí co En donde P2 es t-butilol y Pi es Boc, estos grupos de protección son conjuntamente retirados utilizando diclorometano/TFA, un grupo amino es nuevamente protegido con Boc para sintetizar un ácido carboxí co Utilizando el ácido carboxilico y amina AH asi preparados, se obtiene un compuesto de Fórmula 18 mediante la conocida Reacción c) Cuando un grupo protector de amino P< es Boc, un compuesto de Fórmula 1 a se obtiene por Reacción d) Cuando P-¡ es Cbz, Pi es retirado utilizando H2/Pd/C o TMSI, y cuando P-\ es Fmoc, Pi es retirado utilizando Et2NH, obteniendo así un compuesto de la Fórmula 1 a. Una amina AH en Reacción c) puede prepararse mediante los métodos establecidos en WO 04/064778, WO 04/007468, etc., o pueden utilizarse aminas comercialmente disponibles. Entre las aminas en la Reacción c), la amina tal como se define a continuación puede sintetizarse, por ejemplo, por el Esquema de Reacción 3 a continuación: Esquema de reacción 3 en donde, a es LHMDS, CF3CO2Et, DME; b es (1 ) R21C=NH (NH2), EtOH o iPrOH, reflujo, (2) R2.C=NH (NH2) HCI, NaOEt, EtOH o iPrOH, reflujo, (3) R21C=NH (NH2), cat. BF3 OEt2, ¡PrOH, reflujo, o (4) R2?C=NH (NH2), piridina, reflujo; c es HCI/Dioxano o HCI/Etil Acetato; R 21 es hidrógeno, alquilo o arilo.
Más específicamente, un compuesto de la Fórmula 20 puede prepararse haciendo un enolato a partir de un compuesto de Fórmula 19 utilizando LHMDS y después agregando trifluoroacetato al mismo (referencia: d. Fluorine Chem. 2003, 123 (2), 267-272). Existen varios métodos para preparar un compuesto 21 que posee un anillo pirimidina a partir de un compuesto de Fórmula 20, y entre ellos, un método para utilizar BF3 OEt2 como un catalizador (Synthesis 2000, 12, 1738-1748) y un método para utilizar pipdina como un solvente ( Tetrahedron 1983, 39 (19), 3197-3199) resultan preferidos para obtener un buen rendimiento de producto. Utilizando el compuesto así preparado de Fórmula 21 , puede obtenerse un compuesto deseado de la Fórmula 22.
Como el tercer procedimiento ilustrativo para dicha preparación, el compuesto de Fórmula 1 puede prepararse mediante un procedimiento que comprende un paso de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 15 anterior con el compuesto de la fórmula 23 a continuación: HO . - X NH,G , I - - Rx (23) en donde, G2 es nada o ácido, preferentemente ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido tpfluoroacético; R 6 es hidrógeno, alquilo de CtC4 sustituido o no sustituido.
En donde un compuesto de Fórmula 15 reacciona con un compuesto de Formula 23, una reacción de cichzación se produce en el compuesto, que es preparado en la misma forma que el compuesto de la Fórmula 13 en el segundo proceso ilustrativo, utilizando COCI2 para formar la parte o grupo B, y la siguiente reacción es conducida del mismo modo que en el segundo proceso ilustrativo para sintetizar un compuesto de Fórmula 1 A partir de esta reacción de un compuesto de Fórmula 15 y un compuesto de Fórmula 12, puede prepararse un compuesto de Fórmula 1 en donde Z es O en Fórmula 10 Los compuestos como materiales de partida son compuestos conocidos, excepto el caso donde los métodos para preparación de los mismos son particularmente descritos en la presente invención, o pueden ser sintetizados a partir de compuestos conocidos mediante métodos conocidos o métodos similares a los mismos Un compuesto de fórmula 1 puede aislarse y purificarse a partir del producto de reacción por medio de métodos convencionales tal como recpstalizacion, electroforesis iónica, cromatografia de columna gel de sílice, cromatografía de resina de intercambio iónico, y lo similar Tal como se describe anteriormente, los compuestos de acuerdo con la presente invención, materiales de partida para la preparación de los mismos e intermedio pueden ser sintetizados mediante varios métodos, que deberían interpretarse de modo de ser incluidos dentro del alcance de la presente invención con relación a la preparación del compuesto de la Fórmula 1 Asimismo, la presente invención provee una composición farmacéutica para inhibir DPP-IV que comprende el compuesto de la Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un portador farmacéuticamente aceptable El compuesto de Formula 1 puede administrarse en vanas formas de dosis farmacéuticas de acuerdo con el uso buscado En la preparación de composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, un agente activo, más específicamente un compuesto de la Fórmula 1 puede mezclarse con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que pueden ser seleccionados dependiendo de la forma de dosis a ser preparada Por ejemplo, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede formularse en formas de dosis adecuadas para inyección o administración oral El compuesto de Fórmula 1 puede formularse en una forma convencional utilizando portadores farmacéuticamente aceptables y excipientes y presentarse en forma de dosis de unidad en contenedores de múltiples dosis Las formulaciones pueden tomar formas tales como soluciones, suspensiones o emulsiones en portadores aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes dispersantes, de suspensión o estabilizantes convencionales En forma alternativa, el ingrediente activo puede ser en forma de polvo para reconstitución con agua libre de pirógenos estéril El compuesto de Fórmula 1 puede también formularse en supositorios que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos Las formas de dosis preferidas son capsulas y tabletas Es preferible que las tabletas y pildoras sean revestidas Las formas de dosis sólidas para administración oral pueden obtenerse mezclando el compuesto de Fórmula 1 como un agente activo con diluyentes inactivos tales como sacarosa, lactosa, almidón y lo similar y portadores tales como lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, incluyendo desintegradores, aglutinantes y lo similar Si fuera necesario, el compuesto de la Formula 1 y las composiciones que los contienen de acuerdo con la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes farmacéuticos, por ejemplo, otros agentes para el tratamiento de diabetes Cuando la formulación se presenta en forma de dosis de unidad, el compuesto de la Fórmula 1 como un agente activo puede contenerse en forma preferida en una cantidad de alrededor de 0 1 ~ 1 500 mg en dosis de unidad La cantidad de dosis del compuesto de la Fórmula 1 dependerá del peso y edad del sujeto, la naturaleza y severidad de la aflicción y el criterio del médico interviniente Para la administración en adultos, la cantidad de dosis requerida será de alrededor de 1 a 500 mg por día dependiendo de la frecuencia y resistencia de la dosis Para administración intramuscular o intravenosa en adultos una cantidad d dosis total de alrededor de 5 - 300 mg por día será suficiente. En algunos pacientes, la cantidad de dosis en un día será mayor que eso. Además, la presente invención provee el uso del compuesto de Fórmula 1 según se define en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades que comprenden la actividad inadecuada de DPP-IV. Los ejemplos representativos de las enfermedades causadas por niveles inadecuados de DPP-IV incluyen, sin limitarse a ello, diabetes mellitus, obesidad y lo similar, según se describe anteriormente. Entre la diabetes mellitus, la presente invención resulta preferida para tratar y prevenir la diabetes mellitus tipo II.
Modo de la invención La presente invención se ilustrará ahora en forma más detallada por medio de las siguientes preparaciones y ejemplos. Sin embargo, se entenderá que la presente invención no se limita a estas preparaciones y ejemplos específicos, sino que está sujeta a varias modificaciones que serán reconocidas por un experto en la técnica al cual pertenece la invención.
PREPARACIÓN 1 Síntesis de sal del ácido clorhídrico del éster etílico del ácido 3- aminometil-4,4,4-trifluoro-butanoico (1 ) Síntesis del éster etílico del ácido 4,4,4-tpfluoro-3-nitrometil-butipco Se mezclaron 1 0 g (5 94 mmoles) de éster etílico del ácido 4,4,4-tr?fluoro-2-buteno?co y 0 15 mL (1 19 mmoles) de 1 , 1 ,3,3-tetramet?l guanidina y 1 6 mL (29 8 mmoles) de nitrometano La mezcla resultante se enfrió a 0°C y luego se agito durante 3 horas a temperatura ambiente, seguido por adición de 100 mL de acetoacetato de etilo La mezcla de reacción se lavó con agua, y luego una capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro El solvente fue destilado bajo presión reducida para dar 1 1 g (4 80 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento del 81 % RMN 1H-RMN (CDCI3) d 5 21 -4 59 (2H, m), 4 22 (2H, c, J = 8 Hz), 3 67-3 64 (1 H, m), 2 82-2 72 (1 H, m), 2 63-2 57 (1 H, m), 1 28 (3H, t, J = 8 Hz) Masa (El) 176 (M++1 ) (2) Síntesis de éster etílico del ácido N-h?drox?-3-(t-butox?carbon?lamtno-met?l)-4,4,4-tpfluoro-butipco Se disolvió 1 1 g (4 80 mmoles) de éster etílico del ácido 4,4,4-tr?fluoro-3-n?tromet?l-but?r?co obtenido en el paso anterior (1 ) en 20 mL de metanol, y luego 1 85 g (8 47 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo se agregó al mismo Se realizó una reacción con 180 mg de 10% paladio/carbón bajo presión atmosférica durante 15 horas La reacción de solución fue filtrada por Celite y se destiló bajo presión reducida, luego sin más purificación para dar 1 5 g (4 80 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 100% RMN 1H-RMN (CDCI3) d 6 48 (1 H, s), 4 20 (2H, c, J = 8 Hz), 3 89-3 83 (1 H, m), 3 66-3 62 (1 H, m), 3 24-3 17 (1 H, m), 2 76-2 68 (1 H, m), 2 53 (1 H, dd, J = 8 Hz, 16 Hz), 1 48 (9H, s), 1 25 (3H, t, J = 8 Hz) Masa (EI) 262 (M++1 ) (3) Síntesis de éster etílico del ácido 3-(t-butox?carbon?lam?no-met?l)-4,4,4-tpfluoro-butípco Se disolvieron 760 mg (2 41 mmoles) de éster etílico del acido N-h?drox?-3-(t-butox?carbon?lam?no-met?l)-4,4,4-tr?fluoro-butír?co obtenido en el paso anterior (2) en 80 mL de metanol y 40 mL de agua, después 2 4 g (28 9 mmoles) de acetato de sodio se agregó a los mismos, seguido por adición en gotas de 4 mL (4 81 mmoles) de tpcloruro de titanio al 20% acuoso a temperatura ambiente Después de 20 minutos, 300 mL de acetoacetato de etilo se agregó a la solución y la solución de reacción se lavó con agua, luego una capa orgánica se seco en sulfato de magnesio anhidro El solvente fue destilado presión reducida y después, el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 550 mg (2 24 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 92% RMN 1H-RMN (CDCI3) d 4 70 (1 H, s), 4 18 (2H, c, J = 6 8 Hz), 3 64-3 53 (1 H, m), 3 35-3 34 (1 H, m), 3 05-2 90 (1 H, m), 2 60 (1 H, dd, J = 5 2 Hz, 16 4 Hz), 2 48 (1 H, dd, J = 8 Hz, 16 4 Hz), 1 43 (9H, s), 1 27 (3H, t, J = 6 8 Hz) Masa (EI) 246 (M++1 ) (4) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster etílico del ácido 3-am?nomet?l-4,4,4-tpfluoro-butano?co Se disolvió 170 mg (0 69 mmoles) de éster etílico del ácido 3-(t-butox?carbon?lam?no-met?l)-4,4,4-tpfluoro-butír?co obtenido en el paso anterior (3) en 6 mL de acetato de etilo saturado con gas de ácido clorhídrico, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas El solvente fue destilado bajo presión reducida y luego, el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 1 10 mg (0 69 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 86% RMN 1H-RMN (CDCI3) d 8 50 (2H, s amplio), 4 18 (2H, c, J = 4 Hz), 3 50-3 20 (3H, m), 2 97-2 64 (2H, m), 1 24 (3H, t, J = 4 Hz) Masa (El) 182 (M++1 ) PREPARACIÓN 2 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de ácido 4-amino-3-metil-bi-4-?ri¡co (1 ) Síntesis de éster metílico del ácido 3-met?l-4-n?tro-butir?co Se mezclaron 3 g (29 9 mmoles) de éster metílico del ácido trans-2-buteno?co y 0 69 g (5 99 mmoles) de tetrametilguanidina y 9 14 g (149 mmoles) de nitrometano La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 dias Se agregó 100 mL de acetoacetato de etilo a la solución y luego la solución de reacción se lavó con agua, luego una capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro El solvente fue destilado bajo presión reducida, y luego el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 5 7 g (23 6 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 100% RMN 1 H-RMN (CDCI3) d 4 48 (1 H, dd, J = 4 Hz, 12 Hz), 4 35 (1 H, dd, J = 4 Hz, 12 Hz), 3 71 (3H, s), 2 84-2 74 (1 H, m), 2 47 (1 H, dd, J = 4 Hz, 16 Hz), 2 37 (1 H, dd, J = 8 Hz, 16 Hz), 1 1 1 (3H, d, J = 8 Hz) Masa (El) 162 (M++1 ) (2) Síntesis de éster metílico del ácido N-t-but?lox?carbon?lh?drox?-4-t-butox?carbon?lam?no-3,3-d?met?l-butir?co 4 g (24 8 mmoles) del éster metílico del ácido 3-met?l-4-n?tro-butipco obtenido en el paso anterior (1 ) se disolvió en 50 mL de metanol y luego 10 4 g (47 6 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo se agregó al mismo Se realizó una reacción con 500 mg de 10% paladio/carbón bajo una presión de 3 51 kgf/cm2 (50 psi) durante 9 horas La solución de reacción fue filtrada por Cehte y destilada bajo presión reducida, y luego el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 3 6 g (10 3 mmoles) del compuesto del titulo y 1 1 g (4 45 mmoles) de éster metílico del ácido N-h?drox?-4-t-butox?carbon?lam?no-3,3-d?met?l-butípco en un rendimiento del 62% Masa (El) 348 (M++1 ) (3) Síntesis de éster metílico del ácido N-h?drox?-4-t-butox?carbon?lam?no-3,3-d?met?l-butípco 600 mg (1 72 mmoles) de ester metílico del ácido N-t-but?lox?carbon?lh?drox?-4-t-butox?carbon?lam?no-3,3-d?met?l-butír?co obtenido en el paso anterior (2) se disolvió en 80 mL de metanol, seguido por adición de bicarbonato de sodio 250 y agitando a 80°C durante 9 horas. Se agregó 200 ml de acetato de etilo a la solución y la solución de reacción se lavó con agua, y luego una capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro El solvente fue destilado bajo presión reducida, y luego el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 332 mg (1 34 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 77% RMN 1H-RMN (CDCI3) ( 7 27 (1 H, s amplio), 3 49 (3H, s), 3 46 ( 1 H, dd, J = 4 Hz, 12 Hz), 3 33 ( 1 H, dd, J = 5 6 Hz, 14 4 Hz), 2 51-2 42 (1 H, m), 2 39 (1 H, dd, J = 4 Hz, 16 Hz), 2 22 (1 H, dd, J = 4 Hz, 16 Hz), 1 48 (9H, s), 0 98 (3H, d, J = 8 Hz) Masa (EI) 248 (M++ 1 ) (4) Síntesis de éster metílico del ácido 4-t-butox?carbon?lam?no-3-met?l-butipco Se obtuvo 213 mg (0 92 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 47% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 1 (3), excepto que se utilizó 330 mg (1 33 mmoles) de éster metílico del ácido N-h?drox?-4-t-butox?carbon?lam?no-3,3-d?met?l-butípco obtenido en el paso anterior (3) RMN 1H-RMN (CDCI3) d 4 65 (1 H, s amplio), 3 68 (3H, s), 3 10-3 00 (2H, m), 2 38-2 33 (1 H, m), 2 20-2 05 (2H, m), 1 44 (9H, s), 0 96 (3H, d, J = 8 Hz) Masa (EI) 232 (M++1 ) (5) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ácido 4-am?no-3-met?l-butir?co Se obtuvo 62 mg (0 36 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento del 83% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 1 (4), excepto que se utilizó 100 mg (0 43 mmoles) de éster metílico del ácido 4-t-butox?carbon?lam?no-3-met?l-but?r?co obtenido en el paso anterior (4) RMN 1H-RMN (CDCI3) d 8 26 (2H, s amplio), 3 68 (3H, s), 3 10-2 99 (2H, m), 2 77-2 35 (3H, m) 1 13 (3H, d, J = 8 Hz) Masa (El) 168 (M++1 ) PREPARACIÓN 3 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ác amino-2-fluoro-butírico (1 ) Síntesis de ester t-but¡l?co del ácido 2-oxo-p?rol?d?n-1 -carboxilico 1 g (1 1 7 mmoles) de 2-p?rol?d?nona se disolvió en 15 mL de diclorometano, y después 2 5 mL (17 8 mmoles) de tpetilamina y 107 mg (0 87 mmoles) de dimetilaminopipdina y 2 7 g (12 3 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo se agregaron al mismo La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas Se agrego 100 mL de acetato de etilo a la solución, y la solución de reacción se lavó con agua, y luego una capa orgánica se seco en sulfato de magnesio anhidro El solvente fue destilado bajo presión reducida, y luego el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 1 2 g (6 47 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 55% RMN 1H-RMN (CDCI3) d 3 76-3 73 (2H, m), 2 53-2 49 (2H, m), 2 04-1 88 (2H, m), 1 53 (9H, s) Masa (El) 186 (M++1 ) (2) Síntesis de éster t-butilico del ácido 3-fluoro-2-oxo-p?rol?d?n-1 -carboxihco 300 mg (1 61 mmoles) de éster t-butílico del ácido 2-oxo-p?rol?d?n-1 -carbox?l?co obtenido en el paso anterior (1 ) se disolvió en tetrahidrofurano y se enfrió a -78°C A la solución resultante, se agregó en forma de gotas 1 7 mL (1 7 mmoles) de b?s(tpmet?ls?l?l)am?da de litio 1 0 M en tetrahidrofurano, seguido por agitación durante 1 hora Se agregó 561 mg (1 78 mmoles) de N-fluorobencen sulfommida a la solución resultante, y luego la temperatura fue gradualmente elevada hasta -30°C durante 2 horas Se agregó 100 mL de acetoacetato de etilo a la solución, y la solución de reacción se lavó con cloruro de amonio acuoso, y luego una capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro El solvente fue destilado bajo presión reducida, y luego el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 60 mg (0 29 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 18% RMN 1H-RMN (CDCI3) d 5 16-5 12 (0 5H, m), 5 01 -4 94 (0 5H, m), 3 91 -3 85 (1 H, m), 3 64-3 57 (1 H, m), 2 50-2 45 (1 H, m), 2 25-2 13 (1 H, m), 1 54 (9H, s) Masa (EI) 204 (M++1 ) (3) Síntesis éster metílico del ácido de 4-t-butox?carbon?lam?no-2-fluoro-butír?co 60 mg (0 29 mmoles) de éster t-butílico del ácido 3-fluoro-2-oxo-p?rol?d?n-1 -carboxíl?co obtenido en el paso anterior (2) se disolvió en 3 mL de metanol, y luego 32 mg (0 59 mmoles) de metóxido de sodio se agregó al mismo a 0°C Después de 1 hora, se agregó 10 mL de acetato de etilo a la solución, y la solución de reacción se lavo con cloruro de amonio acuoso, y una capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro El solvente fue destilado bajo presión reducida, luego el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 49 mg (0 29 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 18% Masa (EI) 236 (M++1 ) (4) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ácido 4-am?no-2-fluoro-butir?co 17 mg (0 099 mmoles) del compuesto del titulo se obtuvo en un rendimiento del 47% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 1 (4), excepto que se utilizó 50 mg (0 21 mmoles) de éster metílico del ácido 4-t-butox?carbon?lam?no-2-fluoro-butípco obtenido en el paso anterior (3) RMN 1 H-RMN (CD3OD) d 5 24-5 20 (0 5H, m), 5 15-4 95 (0 5H, m), 3 81 (3H, s), 3 21 -3 08 (2H, m), 2 40-2 10 (2H, m) Masa (El) 172 (M++1 ) PREPARACIÓN 4 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ácido 5- amino-2-fluoro-pentanoico (1 ) Síntesis de éster t-butílico del ácido 2-oxo-p?pepd?n-1 -carboxílico 1 17 g (8 88 mmoles) del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 88% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 3 (1 ), excepto que se utilizó 1 g (10 08 mmoles) de 2-p?per?d?nona RMN 1H-RMN (CDCI3) d 3 67-3 64 (2H, m), 2 52-2 49 (2H, m), 1 86-1 78 (4H m), 1 53 (9H, s) Masa (EI) 200 (M++1 ) (2) Síntesis de éster t-butílico del ácido 3-fluoro-2-oxo-p?per?d?n-1 -carboxilico 160 mg (0 73 mmoles) del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 48% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 3 (2), excepto que se utilizó 300 mg (1 5 mmoles) de éster t-butílico del ácido 2-oxo-p?per?d?n-1 -carboxil?co obtenido en el paso anterior (1 ) RMN 1H-RMN (CDCb) d 5 03-4 75 (1 H, m), 3 75-3 55 (2H, m), 2 35-2 22 (1 H, m), 2 05-1 78 (3H, m), 1 54 (9H, s) Masa (EI) 218 (M++1 ) (3) Síntesis de éster metílico del ácido 5-t-butox?carbon?lam?no-2-fluoro-pentano?co Se obtuvo 56 mg (0 22 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento del 30% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 3 (3), excepto que se utilizó 160 mg (0 73 mmoles) de ester t-butílico del ácido 3-fiuo?o-2-oxo-p??er?d?n-1 -carboxíl?co en el paso anterior (2) RMN 1H-RMN (CDCI3) d 5 02-4 87 (1 H, m), 4 63 (1 H, s amplio), 3 80 (3H, s), 3 25-3 05 (2H, m), 1 99-1 88 (2H, m), 1 72-1 64 (2H, m), 1 44 (9H, s) Masa (El) 250 (M++1 ) (4) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ácido 5-am?no-2-fluoro-pentano?co 40 rng (0 21 mmoles) del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 95% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 1 (4), excepto que se utilizó 56 mg (0 224 mmoles) de éster metílico del ácido 5-t-butox?ca? bop?lam?no-2-fluoro-pentano?co en el paso anterior (3) RMN 1H-RMN (CDCI3) d 5 15-4 95 (1 H, m), 3 81 (3H, s), 3 00-2 90 (2H, m), 2 10-1 73 (4H, m) Masa (El) 186 (M++1 ) PREPARACIÓN 5 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ác amino-2-metil-butano.co ( 1 ) Síntesis de éster t-butílico del ácido 3-met?l-2-oxo-p?rol?d?n- 1 -carbox?l?co 300 mg (1 61 mmoles) de ester t-butilico ácido 2-oxo-p?rol?d?n-1 -carboxihco se disolvió en tetrahidrofurano y luego se enfrió a -78°C A la solución resultante, se agregó en gotas una solución de 1 7 mL (1 7 mmoles) de b?s(tr?met?ls?l?l)am?da de litio 1 0 M y tetrahidrofurano, seguido por agitación durante 1 hora Se agregó en forma de goteo al mismo 0 19 mL (3 05 mmoles) de yodometano Posteriormente, la temperatura se elevó gradualmente a -30°C durante 2 horas Se agregó 50 mL de acetato de etilo a la solución, y la solución de reacción se lavó con cloruro de amonio acuoso, y una capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro El solvente fue destilado bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 130 mg (0 65 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 40% RMN 1H-RMN (CDCI3) d 3 79-3 74 (1 H, m), 3 61 -3 54 (1 H, m), 2 59-2 53 (1 H, m), 2 25-2 17 (1 H, m), 1 67-1 59 (1 H, m), 1 53 (9H, s), 1 20 (3H, d, J = 12 Hz) Masa (El) 200 (M++1 ) (2) Síntesis del éster metílico del ácido 4-t-butox?carbon?lam?no-2-met?l-butano?co 120 mg (0 51 mmoles) del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 78% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 3 (3), excepto que se utilizó 130 mg (0 65 mmoles) de éster t-butílico del ácido 3-met?l-2-oxo-p?rol?d?n-1 -carboxíl?co obtenido en el paso anterior (1 ) RMN H-RMN (CDCI3) d 4 58 (1 H, s amplio), 3 68 (3H, s), 3 17-3 14 (2H, m), 2 55-2 47 (1 H, m), 1 89-1 80 (1 H, m), 1 67-1 60 (1 H, m), 1 44 (9H, s), 1 19 (3H, d, J = 4 Hz) Masa (El; 232 (M++1) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ácido 4-am?no-2-met?l- butanoico 80 mg (0 47 mmoles) del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 92% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 1 (4), excepto que se utilizaron 120 mg (0 51 mmoles) de éster metílico del ácido 4-t-butox?carbon?lam?no-2-met?l-butír?co obtenido en el paso anterior (2) RMN 1H-RMN (CD3OD) d 3 70 (3H, s), 3 05-2 90 (2H, m), 2 65-2 55 (1 H, m), 2 05-1 70 (2H, m), 1 23 (3H, d, J = 6 Hz) Masa (El) 168 (M++1 ) PREPARACIÓN 8 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ác amino-3-metil-2-butenoico (1 ) Síntesis del éster t-buti co del ácido (2-h?drox?-prop?l)-carbámico 1 g (1 3 3 mmoles) de 1 -am?no-propano-2-ol se disolvió en 40 mL de metanol y 10 mL de agua y después, 3 7 g (16 9 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo se agregó al mismo, seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente A la solución se agregó 200 mL de acetato de etilo y la solución de reacción se lavó con agua, y luego una capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro El solvente fue destilado bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 2 24 g (12 8 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 96% RMN 1H-RMN (CDCI3) d 4 91 (1 H, s amplio), 3 95-3 85 (1 H, m), 3 30-3 22 (1 H, m), 3 05-2 95 (1 H, m), 1 43 (9H, s), 1 16 (3H, d, J = 4 Hz) Masa (El) 176 (M++1 ) (2) Síntesis de éster t-butihco del ácido (2-oxo-prop?l)-carbámico 2 24 g (12 7 mmoles) de éster t-butílico del ácido (2-h?drox?-prop?l)-carbam?co obtenido en el paso anterior (1 ) se disolvió en 30 mL de diclorometano, y luego 3 6 mL (25 7 mmoles) de tpetilamina se agregó en forma de goteo A la solución resultante se agregó una solución de 6 05 g (19 mmoles) de 50% trióxido de azufre de pipdina que se disolvió en 15 mL de sulfóxido de dimetilo Después de 6 horas, 200 mL de acetato de etilo se agregó al mismo y la solución de reacción y la solución de reacción se lavó con agua, después una capa orgánica se lavó en sulfato de magnesio anhidro El solvente fue destilado bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 1 15 g (6 64 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 52% RMN 1H-RMN (CDCI3) d 5 20 (1 H, s amplio), 4 05-4 00 (2H, m), 2 17 (3H, s), 1 43 (9H, s) Masa (El) 174 (M++1 ) (3) Síntesis de éster metílico del ácido c?s-4-t-butox?carbon?lam?no-3-met?l-2-buteno?co 500 mg (2 88 mmoles) de éster t-butílico del ácido (2-oxo-prop?l)-carbámico obtenido en el paso anterior (2) se disolvió en 8 mL de benceno, y luego 1 45 g (4 33 mmoles) de acetato de metil (tpfenil fosforani deno) y 35 mg (0 28 mmoles) de ácido benzoico se agregó a los mismos La solución de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas El solvente fue destilado bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 54 mg (6 64 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 23% y 301 mg (1 31 mmoles) del compuesto trans en un rendimiento de 45% RMN 1H-RMN (CDCI3) d 5 77 (1 H, s), 5 17 (1 H, s amplio), 4 16 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3 69 (3H, s), 2 05 (3H, s), 1 44 (9H, s) Masa (EI) 230 (M++1 ) (4) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ácido 4-am?no-3-met?l-2-buteno?co 30 mg (0 23 mmoles) del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 97% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 1 (4), excepto que se utilizó 54 mg (0 235 mmoles) de éster metílico del ácido c?s-4-t-butox?carbon?lam?no-3-met?l-2-buteno?co obtenido en el paso anterior (3) RMN H-RMN (CD3OD) d 6 05 (1 H, s), 4 00 (2H, s), 3 72 (3H, s), 3 29-3 28 (2H, m), 2 05 (3H, s) Masa (El) 130 (M++1 ) PREPARACIÓN 7 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico deB ácido (R)-5- amino-4-metil-pentanoico (1 ) Síntesis de éster metílico del ácido (S)-3-metansulfon?lox?-2-met?l-prop?on?co 3 g (25 3 mmoles) de ester metílico del ácido (S)-3-h?drox?-2-metil-propionico se disolvió en diclorometano 50 mL, luego 5 3 mL (37 9 mmoles) de tpetilamina se agrego en forma de goteo al mismo Posteriormente, 2.16 mL (27.9 mmoles) de cloruro de metansulfonilo se agregó a la solución a 0°C. Después de 1 hora, se agregó 200 mL de acetoacetato de etilo a la solución y luego la solución de reacción se lavó con agua y luego una capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 4.97 g (25.3 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 100%. Masa (El) 197 (M++1 ) (2) Síntesis del éster metílico del ácido (S)-3-azido-2-metil-propiónico 4.97 g (25.3 mmoles) de éster metílico del ácido (S)-3-metansulfoniloxi-2-metil-propiónico obtenido en el paso anterior (2) se disolvió en 40 mL de dimetilformamida, y luego 5 g (76.8 mmoles) de azida de sodio se agregó al mismo, seguido por agitación a 60°C durante 24 horas. 200 mL de acetoacetato de etilo se agregaron a la solución, y la solución de reacción se lavó con agua, después una capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 3.5 g (24.4 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 96%. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 3.71 (3H, s), 3.54-3.52 (1 H, m), 3.40-3.30 (1 H, m), 2.80-2.65 (1 H, m), 1.20 (3H, d, J = 7,2 Hz) Masa (El) 144 (M++1 ) (3) Síntesis de éster metílico del ácido (S)-3-t-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico 3.9 g (26.8 mmoles) de éster metílico del ácido (S)-3-azido-2-metil-propiónico obtenido en el paso anterior (2) se disolvió en 50 mL de metanol, seguido por adición de 8.8 g (40.3 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo. Se realizó una reacción con 40 mg de 20% paladio/carbón bajo atmósfera de hidrógeno durante 9 horas. La solución de reacción se filtró por Celite y se destiló bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 2.6 g (11.9 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 44%. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 4.92 (1 H, s amplio), 3.70 (3H, s), 3.31 -3.20 (2H, m), 2.70-2.55 (1 H, m), 1.43 (9H, s), 1.15 (3H, d, J = 12 Hz) Masa (EI) 218 (M++1 ) (4) Síntesis de éster t-butílico del ácido (S)-(3-hidroxi-2-metil-propiD-carbámico 500 mg (2.30 mmoles) de éster metílico del ácido (S)-3-t-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico obtenido en el paso anterior (3) se disolvió en 30 mL de tetrahidrofurano, y luego 262 mg (6.9 mmoles) de hidruro de aluminio y litio se agregó lentamente al mismo a 0°C. Después de calentar a temperatura ambiente, se realizó una reacción durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió a 0°C, y luego 0.26 mL de agua y 0.26 mL de solución de hidróxido de sodio y 0.78 mL de agua se agregaron lentamente a la misma.
La solución de reacción se filtró por Celite y se destiló bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 430 mg (2.27 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 98%. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 4.78 (1 H, s amplio), 3.55-3.50 (1 H, m), 3.33-3.20 (2H, m), 3.05-2.98 (1 H, m), 1.75-1.65 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 0.87 (3H, d, J = 12 Hz) Masa (El) 190 (M++1 ) (5) Síntesis de éster t-butílico del ácido (S)-(2-metil-3-oxo-propiP-carbámico 423 mg (2.26 mmoles) del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 99% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 6-(2), excepto que se utilizó 430 mg (2.27 mmoles) de éster t-butílico del ácido (S)-(3-hidroxi-2-metil-propil)-carbámico obtenido en el paso anterior (4). Masa (El) 188 (M++1 ) (6) Síntesis de éster metílico del ácido (R)-5-t-butoxicarbonilam¡no-4-metil-2-pentano¡co 380 mg (2.26 mmoles) del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 99% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 6-(3), excepto que se utilizaron 423 mg (2.26 mmoles) de éster t-butílico del ácido (S)-(2-metil-3-oxo-prop¡l)-carbámico obtenido en el paso anterior (5).
RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 6.84 (1 H, dd, J = 15 Hz, 10 Hz), 5.84 (1 H, d, J = 15 Hz), 4.55 (1 H, s amplio), 3.72 (3H, s), 3.25-3.15 (1 H, m), 3.06-3.00 (1 H, m), 2.54-2.47 (1 H, m), 1.42 (9H, s), 1.03 (3H, d, J = 15 Hz) Masa (EI) 244 (M++1 ) (7) Síntesis de éster metílico del ácido (R)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico 370 mg (2.26 mmoles) de ácido (R)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-2-pentenoico obtenido en el paso anterior (6) se disolvió en 50 mL de metanol. Se realizó una reacción con 40 mg de hidróxido de paladio al 20% en atmósfera de hidrógeno durante 9 horas y la solución de reacción se filtro por Celite. La solución filtrada se destiló bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 310 mg (1.26 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 55%. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 4.87 (1 H, s amplio), 3.67 (3H, s), 3.05-2.96 (2H, m), 2.39-2.27 (2H, m), 1.75-1.40 (3H, m), 1.44 (9H, s), 0.87 (3H, d, J = 12 Hz) Masa (EI) 246 (M++1 ) (8) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ácido (R)-5-amino-4-metil-pentanoico 220 mg (1.21 mmoles) del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 96% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 1 -(4), excepto que se utilizó 310 mg (1.26 mmoles) de éster metílico del ácido (R)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoíco obtenido en el paso anterior (7). RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 3.87 (3H, s), 2.96-2.91 (1 H, m), 2.81 -2.76 (1 H, m), 2.47-2.40 (2H, m), 1.88-1.76 (2H, m), 1.56-1.50 (1 H, m), 1.04 (3H, d, J = 6,4 Hz) Masa (EI) 182 (M++1 ) PREPARACIÓN 8 Síntesis de sal del ácido clorhídrico de éster metílico defl ácido S-ann.oo- 3-metil-pentanoico (1 ) Síntesis de éster t-butílico del ácido 4-metil-piperidin-1 -carboxílico 3.5 g (17.5 mmoles) del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 87% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 6-(1 ), excepto que se utilizó 2 g (20.1 mmoles) de 4-metilpiperidina. Masa (EI) 200 (M++1 ) (2) Síntesis de éster t-butílico del ácido 4-metil-2-oxo-piperidin-1 -carboxílico 1 g (5.02 mmoles) de éster t-butílico del ácido 4-metil-piperidin-1 -carboxílico obtenido en el paso anterior (1 ) se disolvió en 70 mL de acetato de etilo. A la solución resultante, se agregó en forma de goteo una solución en donde 5.4 g (25.2 mmoles) de peryodato de sodio y 247 mg (1.85 mmoles) de dióxido de rutenio se disolvieron en 40 mL de agua. Después de 3 horas, se agregó 5% de tiosulfato de sodio, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, después una capa orgánica se lavó en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 750 mg (3.52 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 70%. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 4.11 -3.77 (1 H, m), 3.53-3.49 (1 H, m), 2.62-2.56 (1 H, m), 2.15-1.90 (3H, m), 1.49 (9H, s), 1.48-1.26 (1 H, m), 1.02 (3H, d J = 4 Hz) Masa (EI) 214 (M++l ) (3) Síntesis de éster metílico del ácido 5-t-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanoico 410 mg (1.67 mmoles) del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 97% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 3-(3), excepto que se utilizó 368 mg (1.72 mmoles) de éster t-butílico del ácido 4-metil-2-oxo-piperidin-1 -carboxílico obtenido en el paso anterior (2). 1H RMN (CDCI3) d 4.5-4.6 (1 H, s amplio), 3.65 (3H, s), 3.0-3.2 (2H, m), 2.3 (1 H, m), 2.15 (1 H, m), 2.0 (1 H, m), 1.4-1.5 (2H, m), 1.45 (9H, s) Masa (m/e) 268 (M+Na) (4) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ácido 5-amino-3-metil-pentanoico 226 mg (1.24 mmoles) del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 74% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 1 -(4), excepto que se utilizó 410 mg (1.24 mmoles) de éster metílico del ácido 5-t-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanoico obtenido en el paso anterior (3). 1H RMN (CD3OD) d 3.65 (3H, s), 2.9-3.0 (2H, m), 2.34 (1 H, dd, J = 15.7 Hz), 2.27 (1 H, dd, J = 15.7 Hz), 2.0 (1 H, m), 1.7 (1 H, m), 1.54 (1 H, m), 0.98 (3H, d, J = 7 Hz) Masa (m/e) 146 (M+1 ) PREPARACIÓN 9 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ác aminometil-5,5,5-trifluoro-pentanoico (1 ) Síntesis de 5-trifluorometil-piperidin-2-ona 1 g (6.13 mmoles) de 5-trifluorometil-2-piridinol se disolvió en 20 mL de ácido acético. Se realizó una reacción con 300 mg de óxido de platino bajo una presión de 3.51 kgf/cm2 (50 psi) de hidrógeno (g) durante 9 horas. La solución de reacción se filtró por Celite y se destiló bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 920 mg (5.50 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 89%.
RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 3.56-3.51 (1 H, m), 3.42-3.36 (1 H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.45-2.41 (1 H, m), 2.19-2.13 (1 H, m), 1.95-1.87 (1 H, m) Masa (EI) 168 (M++1 ) (2) Síntesis de éster t-butílico del ácido 2-oxo-5-trifluorometil-piperidin-1 -carboxílico 1.3 g (7J mmoles) de 5-trifluorometil-piperidin-2-ona obtenido en el paso anterior (1 ) se disolvió en 10 mL de acetonitrilo. A la solución se agregó 2.0 g (14.3 mmoles) de trietilamina y 48 mg (0.39 mmoles) de dimetilaminopiridina y 1.8 g (8.2 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo. Después de agitar a 80°C durante 4 horas, se agregó 100 mL de acetato de etilo a la solución previamente formada y la solución de reacción se lavó con agua. Una capa orgánica se lavó en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida, y luego el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 669 mg (2.5 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 32% por cromatografía de columna. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 4.09-3.97 (1 H, m), 3.77-3.71 (1 H, m), 2.70-2.47 (3H, m), 2.15-2.10 (1 H, m), 1.97-1.89 (1 H, m), 1.50 (9H, s) Masa (EI) 268 (M++1 ) (3) Síntesis de éster metílico del ácido 4-(t-butoxicarbonilamino-metil)-5,5,5-trifluoro-pentanoico 500 mg (1.67 mmoles) del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 66% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 3-(3), excepto que se utilizó 669 mg (2.5 mmoles) de éster t-butílico del ácido 2-oxo-5-trifluorometil-piperidin-1 - carboxílico obtenido en el paso anterior (2), RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 4.76 (1 H, s), 3.68 (3H, s), 3.45-3.30 (2H, m), 2.55-2.48 (2H, m), 2.40-2.32 (1 H, m), 2.00-1.95 (1 H, m), 1.90-1.80 (1 H, m), 1.43 (9H, s) Masa (EI) 300 (M++l ) (4) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ácido 4-aminometil-5,5,5-tr¡fluoro-pentanoico 335 mg (1.42 mmoles) del compuesto del título se obtuvieron en un rendimiento del 85% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 1 -(4), excepto que se utilizó 500 mg (1.67 mmoles) de éster metílico del ácido 4-(t-butoxicarbonilamino-metil)-5,5,5-trifluoro-pentanoico obtenido en el paso anterior (3). RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 8.48 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.50-3.40 (1 H, m), 3.30-3.15 (1 H, m), 2.99-2.89 (1 H, m), 2.65-2.52 (2H, m), 2.11 -1.91 (2H, m) Masa (EI) 236 (M++1 ) PREPARACIÓN 10 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster etílico del ácido (2-arnino- 1-metil-etoxi)-acético (1 ) Síntesis de éster etílico del ácido (2-t-butoxicarbonilamino-1 -metil-etoxi)-acét¡co 500 mg (2.85 mmoles) de éster t-butílico del ácido (2-hidroxi-propil)-carbámico se disolvió en 10 mL de dicloroetano, luego 0.44 mL (4.24 mmoles) de diazoacetato de etilo se agregaron al mismo. 38 mg (0.085 mmoles) de acetato de rodio se agregó a la reacción y luego se calentó a 80°C durante 2 horas. El solvente fue destilado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar 381 mg (1.45 mmoles) del compuesto del título en un rendimiento de 50%. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 5.39 (1 H, s), 4.23 (2H, c, J = 8 Hz), 4.09 (1 H, d, J = 16 Hz), 4.00 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.60-3.35 (1 H, m), 3.35-3.15 (1 H, m), 3.10-3.04 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 4 Hz) Masa (EI) 262 (M++l ) (2) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster etílico del ácido (2-amino-1 -metil-etoxQ-acético 130 mg (0.65 mmoles) del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 44% en la misma forma que en la PREPARACIÓN 1 -(4), excepto que se utilizó 381 mg (1.45 mmoles) de éster etílico del ácido 2-t-butoxicarbonilamino-1 -metil-etoxi)-acético obtenido en el paso anterior (paso anterior (1 )). RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 8.47 (2H, s), 4.23 (2H, c, J = 8 Hz), 4.22-3.99 (2H, m), 3.80-3.70 (1 H, m), 3.25-3.20 (1 H, m), 3.10-2.98 (1 H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.20 (3H, d, J = 5 Hz) Masa (EI) 200 (M++l ) PREPARACIÓN 11 Síntesis de la sal de ácido clorhídrico de éster etílico deB ácido 5-apr.ino- 3-trifluorometil-pentanoico (1 ) Síntesis de éster t-butílico del ácido 2-oxo-4-trifluorometil-piperidin-1 -carboxílico 2.82 g (3.2 mmoles) de metaperyodato de sodio (Nal0 ) se disolvió en 20 mL de agua, seguido por adición de 117 mg (0.88 mmoles) de óxido de rutenio (Ru02). A la reacción se agregó una solución en donde 660 mg (2.6 mmoles) de éster t-butílico del ácido 4-trifluorometil-piperidin-1-carboxílico se disolvió en 35 mL de acetato de etilo, seguido por agitación durante 2 horas y 20 minutos. La solución de reacción fue diluida con exceso de acetato de etilo y se lavó una vez con agua y NaCI acuoso, respectivamente, y luego se secó en magnesio anhídrido y se filtró. La solución filtrada fue destilada bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna (2:1 de hexano:acetato de etilo) para dar 0.63 g del compuesto del título en un rendimiento de 90%. 1H RMN (CDCI3) d 3.86 (1 H, dd, J = 13.5, 5.5 Hz), 3.62 (1 H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 2.56 (1 H, dd, J = 17, 10 Hz), 2.1-2.2 (1 H, m), 1.8-1.9 (1 H, m), 1.53 (9H. s) Masa (m/e) 290 (M+Na) (2) Síntesis de éster etílico del ácido 5-t-butoxicarbonilamino-3-trifluorometil-pentanoico 630 mg (2.36 mmoles) de éster t-butílico del ácido 2-oxo-4-trifluorometil-piperidin-1-carboxílico obtenido en el paso anterior (1 ) se disolvió en metanol, después 255 mg (4.5 mmoles) de etóxido de sodio se agregó al mismo, seguido por agitación durante 15 minutos. Después de la concentración, la reacción fue diluida con exceso de acetato de etilo, y la solución de reacción se lavó una vez con ácido clorhídrico acuoso 1 N y NaCI acuoso, respectivamente y se secó en sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La solución filtrada fue destilada bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna (5:1 de hexa no: acetato de etilo) para dar 0.48 g del compuesto del título en un rendimiento de 65%. 1H RMN (CDCI3) d 4.76 (1 H, s amplio), 4.17 (2H, c, J = 7.0 Hz), 3.1-3.3 (2H, m), 2.7-2.8 (1 H, m), 2.62 (1 H, dd, J = 16.5 Hz), 2.4 (1 H, dd, J = 16.8 Hz), 1.9 (1 H, m), 1.6 (1 H, m), 1.43 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz) Masa (m/e) 336 (M+Na) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster etílico del ácido 5-am¡no-3-trifluorometil-pentanoico 477 mg (1.5 mmoles) del éster etílico de ácido 5-t-butoxicarbonilamino-3-trifluorometil-pentanoico obtenido en el paso anterior (2) se hizo reaccionar con acetato de etilo/ácido clorhídrico, seguido por agitación durante 35 minutos. Luego, la solución de reacción fue concentrada y solidificada con éter dietílico para dar 0.220 g del compuesto del título en un rendimiento de 68%. 1H RMN (CDCI3) d 4.16 (2H, c, J = 7.0 Hz), 3.04 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.9 (1 H, m), 2.70 (1 H, dd, J = 16.5 Hz), 2.55 (1 H, dd, J = 17.8 Hz), 2.0-2.1 (1 H, m), 1.8-1.9 (1 H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz) Masa (m/e) 214 (M+1 ) PREPARACIÓN 12 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ácido 5- amino-4,4-difluoro-pentanoico (1 ) Síntesis de éster t-butílico del ácido 3,3-difluoro-piperidin-1 -carboxílico 400 mg (2.0 mmoles) de éster t-butílico del ácido 3-oxo-piperidin- 1 -carboxílico se disolvió en diclorometano y se enfrió a -78°C, y luego 0.53 mL de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 4.0 mmoles) se agregó en forma de goteo al mismo, seguido por agitación durante 19 horas. Posteriormente, se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente y alrededor de 0.3 mL de agua se agregó a la solución de reacción. Después de la concentración, el residuo fue purificado por cromatografía de columna (10:1 hexano:acetato de etilo) para dar 0.29 g del compuesto del título en un rendimiento de 64%. 1H RMN (CDCI3) d 3.61 (2H, t, J = 1 1 Hz), 3.4 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 1.45 (9H, s) Masa (m/e) 244 (M+Na) (2) Síntesis de éster t-butílico del ácido 5,5-difluoro-2-oxo-piperidin-1 -carboxílico 0.53 g (2.5 mmoles) de metaperyodato de sodio (Nal04) se disolvió en 4 mL de agua, y luego se agregó al mismo 22 mg (0.17 mmoles) de óxido de rutenio (Ru02). La solución resultante se disolvió en 7 mL de acetato de etilo. A esta solución, se agregó 110 mg (0.5 mmoles) de éster t-butílico del ácido 3, 3-difluoro-piperidin-1 -carboxílico obtenido en el paso anterior (1 ), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 21 horas. Después de la agitación, la solución de reacción se diluyó por exceso de acetato de etilo, y se lavó una vez con agua y NaCI acuoso, respectivamente, y se secó en sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La solución filtrada se destiló bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna (2:1 hexano:acetato de etilo) para dar 91 mg del compuesto del título en un rendimiento de 78%.
H RMN (CDCI3) d 3.97 (2H, t, J = 13 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.3-2.4 (2H, m), 1.53 (9H, s) Masa (m/e) 258 (M+Na) (3) Síntesis de éster metílico del ácido 5-t-butoxicarbonilamino-4,4-difluoro-pentanoico 91 mg (0.39 mmoles) de éster t-butílico del ácido 5,5-difluoro-2-oxo-piperidin-1 -carboxílico obtenido en el paso anterior (2) se disolvió en metanol, después 42 mg (0J8 mmoles) de metóxido de sodio se agregó al mismo, seguido por agitación durante 20 minutos. Después de la concentración, la reacción se diluyó con exceso de acetato de etilo y se lavó una vez con ácido clorhídrico acuoso 1 N y NaCI acuoso, respectivamente, después se secó en sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La solución filtrada se destiló bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna (2:1 hexano:acetato de etilo) para dar 73 mg del compuesto del título en un rendimiento de 71 % 1H RMN (CDCI3) d 4.83 (1 H, s amplio), 3.69 (3H, s), 3.4-3.6 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 8 Hz), 2.1 -2.3 (2H, m), 1.44 (9H, s) Masa (m/e) 290 (M+Na) (4) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ácido 5-amino-4,4-difluoro-pentanoico 73 mg (0.27 mmoles) de éster metílico del ácido 5-t-butoxicarbonilamino-4,4-difluoro-pentanoico obtenido en el paso anterior (3) se hizo reaccionar con acetato de etilo/ácido clorhídrico, seguido por agitación durante 25 minutos. Posteriormente, la solución de reacción fue concentrada y se hizo sólida con éter dietílico para dar 40 mg del compuesto del título en un rendimiento de 88%. 1H RMN (CD3OD) d 3.68 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 15 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.3-2.4 (2H, m) Masa (m/e) 168 (M+1 ) PREPARACIÓN 13 Síntesis de éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-lhidroxi- butírico El éster 4-bencílico de ácido 2S-t-butoxicarbonilamino-succínico 6.46 g (20 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano y luego se enfrió a 0°C. A la solución resultante, se agregó en forma de goteo en secuencia 1.9 mL (20 mmoles) de cloroformiato de etilo y 2J9 mL de trietilamina. Después de 30 minutos, se agregaron 1.5 g (40 mmoles) de borohidruro de sodio, y la solución de reacción fue lentamente vertida en metanol, seguido por agitación durante 1 hora. Posteriormente, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo en exceso, y se lavó una vez con HCl acuoso 1 N y NaCI acuoso, respectivamente, y luego se secó en sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La solución filtrada se destiló bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna (4:1 hexano:acetato de etilo) para dar 4.44 g del compuesto del título en un rendimiento de 72% 1H RMN (CDCI3) d 7.3-7.4 (5H, m), 5.21 (1 H, d, J = 8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.0 (1 H, m), 3.69 (2H, d, J = 5 Hz), 2.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 1.42 (9H, s) Masa (m/e) 310 (M+1 ) PREPARACIÓN 14 Síntesis de éster bencílico de ácido 3S-t-butox¡carbor.¡lamino-4°oxo- butírico 0.31 g (1.0 mmoles) de éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico se disolvió en diclorometano obtenido en la PREPARACIÓN 13, y luego se agregó 6 mL de Dess-Martin (-0.3 M), seguido por agitación durante 4 horas. Después de la concentración, el residuo fue purificado por cromatografía de columna (2:1 hexano:acetato de etilo) para dar 0.23 g del compuesto del título en un rendimiento de 75% 1H RMN (CDCI3) d 9.64 (1 H, s), 7.3-7.4 (5H, m), 5.6 (1 H, d, J = J.5 Hz), 5.12 (2H, s), 4.35 (1 H, m), 3.05 (1 H, dd, J = 15.0, 5.0 Hz), 2.88 (1 H, dd, j = 15.0, 5.0 Hz), 1.44 (9H, s) Masa (m/e) 308 (M+1 ) PREPARACIÓN 15 Síntesis de éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4°(2- hidroxi-etilamino)-butírico 0.68 g (2.2 mmoles) de éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico obtenido en la PREPARACIÓN 14 se disolvió en dicloroetano y luego se enfrió a 0°C, después se agregó 2-aminoetanol (130 I, 2.2 mmoles), seguido por agitación durante alrededor de 30 minutos. Posteriormente, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio 1.4 g (6.6 mmoles), seguido por agitación durante alrededor de 1 1/6 horas. La solución resultante fue diluida con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso, y después se secó en sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La solución filtrada se destiló bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna (1 :1 de hexano:acetato de etilo - 10:1 CH2CI2:MeOH) para dar 0.14 g del compuesto del título en un rendimiento de 18% 1H RMN (CDCI3) d 7.3-7.4 (5H, m), 5.8-6.1 (1 H, m), 5.12 (2H, s), 4.15-4.35 (1 H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 2.9-3.15 (4H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 1.42 (9H, s) Masa (m/e) 353 (M+1 ) PREPARACIÓN 16 Síntesis de éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-oxo- oxazolidin-3-il)-butírico 140 mg (0.4 mmoles) de éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-hidroxi-etilamino)-butírico obtenido en la PREPARACIÓN 15 se disolvió en diclorometano y luego se enfrío hasta 0°C, después se agregaron 280 I (1.6 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 49 mg (0.4 mmoles) de dimetilaminopiridina, seguido por adición de 0.4 g (0.6 mmoles) de fosgeno (20% de tolueno) seguido por agitación durante 2 horas y 40 minutos. Posteriormente, la solución resultante fue diluida con diclorometano, y se lavó con NaCI acuoso, se secó después en sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La solución filtrada se destiló bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna (1 :1 hexano:acetato de etilo) para dar 30 mg del compuesto del título en un rendimiento de 20% 1H RMN (CDCI3) d 7.3-7.4 (5H, m), 5.12 (2H, s), 5.1 (1 H, m), 4.3 (2H, m), 4.2 (1 H, m), 3.76 (1 H, m), 3.5 (2H, m), 3.22 (1 H, m), 2.63 (1 H, dd, J = 16, 5.5 Hz), 2.58 (1 H, dd, J = 16, 6.5 Hz), 1.41 (9H, s) Masa (m/e) 379 (M+1 ) PREPARACIÓN 17 Síntesis de éster t-butílico del ácido [3-oxo-1-(2-oxo-oxazolidin-3- 3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-ri ,2141triazolor4,3-alpiracin-7-il)- 1S-carbámico 30 mg (0.079 mmoles) de éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-butírico obtenido en la PREPARACIÓN 16 se disolvió en metanol, después se agregó 3 mg de paladio/carbón (Pd/C), seguido por agitación en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas, 40 minutos. Después de completada una reacción, la solución de reacción se filtró por Celite, y luego se lavó con metanol, concentrado. A esta reacción, inmediatamente se agregó 15 mg (0.079 mmoles) de 3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracina, y después se disolvió en diclorometano. La reacción se enfrió hasta 0°C, después se agregó 13 mg (0.095 mmoles) de HOBT, y se agitó durante 10 minutos, y posteriormente se agregaron 23 mg (0.12 mmoles) de EDC. Después de retirar de un baño de hielo, la solución de reacción se agitó durante alrededor de 17 horas, después el residuo concentrado se purificó por TLC preparativa (10:1 CH2CI2:MeOH) para dar 21 mg del compuesto del título en un rendimiento total de 57%. H RMN (CDCb) d 5,6-5.8 (1 H, m), 4.9-5.1 (2H, m), 4.0-4.4 (6H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 2.6-2.9 (2H, m), 1.39 (9H, s) Masa (m/e) 463 (M+1 ) EJEMPLO 1 Síntesis de 3-f2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8---- f1,2,41triazolof4,3-a1piracin-7-il)-butilJ-oxazo.idin°2-ona 21 mg (0.045 mmoles) de éster t-butílico del ácido [3-oxo-1 -(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-l S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 17 se disolvió en acetato de etilo/ácido clorhídrico, seguido por agitación durante alrededor de 17 horas, y luego la solución fue concentrada para dar un sólido blanco. Posteriormente, el sólido se lavó con éter dietílico y se secó para dar 15 mg del compuesto del título en un rendimiento de 91 % 1H RMN (CD3OD) d 5.06 (2H, s), 4.4 (3H, m), 4.26 (1 H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 3.9 (1 H, m), 3.5-3.8 (4H, m), 3.0-3.1 (1 H, m), 2.85-2.95 (1 H, m), Masa (m/e) 363 (M+1 ) PREPARACIÓN 18 Síntesis de éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbo?p?ilamino-4-(2- hidroxi-propilamino)-butírico 0.68 g (2.2 mmoles) del éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico obtenido en la PREPARACIÓN 14 se disolvió en dicloroetano, y luego se enfrío hasta 0°C, después se agregó 2-aminoetanol (170 I, 2.2 mmoles), seguido por agitación 30 minutos. Posteriormente, 1.4 g (6.6 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio se agregó a la solución, seguido por agitación alrededor de 1 hora, 10 minutos. Posteriormente, la solución fue diluida con diclorometano, se lavó después con un bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó en sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La solución filtrada se destiló bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna (1 :1 hexano:acetato de etilo ? 10:1 CH2CI2:MeOH) para dar 0.36 g del compuesto del título en un rendimiento de 45% 1 H RMN (CDCI3) d 7.3-7.4 (5H, m), 5.8-6.0 (1 H, m), 5.10 (2H, m), 3.9-4.0 (1 H, m), 2,5-3.1 (6H, m), 1.40 (9H, s), 1.15 (3H, d, J = 7 Hz) Masa (m/e) 367 (M+1 ) PREPARACIÓN 19 Síntesis del éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4°(5- etil- 2-oxo-oxazolidin-3-il)-butírico 360 mg (0.98 mmoles) de éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-hidroxi-propilamino)-butírico obtenido en la PREPARACIÓN 18 se disolvió en diclorometano, y luego se enfrío hasta 0°C, después se agregaron 120 mg (0.98 mmoles) de N,N-diisopropilet¡lamina y 680 I (3.92 mmoles) de dimetilaminopiridina, seguido por adición de 1.0 g (1.5 mmoles) de fosgeno (20% de tolueno) y de agitación durante 2 horas y 40 minutos. La solución de reacción fue diluida con diclorometano, y se lavó con NaCI acuoso, se secó después en sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La solución filtrada se destiló bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna (1 :1 hexano:acetato de etilo) para dar 120 mg del compuesto del título en un rendimiento de 31 % 1H RMN (CDCI3) d 7.3-7.4 (5H, m), 5.10 (2H, s), 5.10 (1 H, m), 4.55-4.65 (1 H, m), 4.1-4.2 (1 H, m), 3.0-3.8 (3H, m), 2,5-2.8 (2H, m), 1.41 (12H, m) Masa (m/e) 393 (M+1 ) PREPARACIÓN 20 Síntesis de éster t-butílico del ácido f1-(5-metill-2-oxo-oxazolidin-3- ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5.6-dihidro-8H-ri .2,41triazolor4.3° a1piracin-7-il)-propil1-1S-carbámico 120 mg (0.31 mmoles) del éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(5-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-butírico obtenido en la PREPARACIÓN 19 se disolvió en metanol, después se agregó 12 mg de paladio/carbón (Pd/C), seguido por agitación en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas, 40 minutos. Después de completada la reacción, la solución de reacción se filtró por Celite, se lavó con metanol, seguido por concentración. 9 mg (0.31 mmoles) de amina se agregó inmediatamente, y después la solución resultante se disolvió en diclorometano. La reacción se enfrió hasta 0°C, después se agregó 50 mg (0.37 mmoles) de HOBT. Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 88 mg (0.47 mmoles) de EDC. Después de retirar de un baño de hielo, la solución de reacción se agitó durante alrededor de 17 horas, después el residuo concentrado fue purificado por TLC preparativa (10:1 CH2CI2:MeOH) para dar 88 mg del compuesto del título en un rendimiento total de 60%. 1H RMN (CDCI3) d 5,6-5.9 (1 H, m), 4.9-5.1 (2H, m), 4.6-4.8 (1 H, m), 3.9-4.3 (5H, m), 3.6-3.8 (1 H, m), 3.1 -3.5 (3H, m), 2,5-2.9 (2H, m), 1.40 (12H, m) Masa (m/e) 477 (M+1 ) EJEMPLO 2 Síntesis de 3-f2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro°8H- [112,41triazolof4,3-alpiracin-7-il)-butin-5-metil"?xazolidin-2-ona 88 mg (0.045 mmoles) de éster t-butílico del ácido [1 -(5-metil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 20 se disolvió en acetato de etilo/ácido clorhídrico. Después de agitar durante alrededor de 30 minutos, la solución de reacción se concentró para dar un sólido blanco. Posteriormente, el sólido se lavó con éter dietílico y se secó para dar 42 mg del compuesto del título en un rendimiento de 60%. 1H RMN (CD3OD) d 5.1-5.2 (2H, m), 4.7-4.8 (1 H, m), 4.45 (1 H, m), 4.3 (1 H, m), 4.0-4.2 (3H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 3.4-3.7 (2H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 1.41 (3H, m) Masa (m/e) 377 (M+1 ) PREPARACIÓN 21 Síntesis del éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(t-bytil- dimetil-silan¡loxi)-but?rico 4.0 g (12.9 mmoles) del éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 13 se disolvió en dimetilformamida, después se agregaron 2.34 g (15.5 mmoles) de imidazol y 2.34 g (32.3 mmoles) de cloruro de t-butildimetilsililo, seguido por agitación durante alrededor de 2 horas. Posteriormente, la solución fue diluida con exceso de acetato de etilo y se lavó una vez con agua y NaCI acuoso, respectivamente, se secó después en sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La solución filtrada se destiló bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna (5:1 hexano:acetato de etilo) para dar 4.0 g del compuesto del título en un rendimiento de 73%. 1H RMN (CDCI3) d 7.3-7.4 (5H, m), 5.21 (1 H, d, J = 8 Hz), 5.08 (1 H, m), 4.0-4.1 (1 H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 2.6-2.7 (2H, m), 1.42 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.01 (6H, s) Masa (m/e) 424 (M+1 ) PREPARACIÓN 22 Síntesis de éster t-butílico del ácido í1-(t-butil-dimetil-siianiloximetil)-3- oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-ri,2,41triazolof4,3°a1piracin°7-ii)- prop?'H-1 S-carbámico (1 ) Síntesis de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(t-butil-dimetil-silaniloxQ-butanoico 1.0 g (2.36 mmoles) de éster bencílico de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-butírico obtenido en la PREPARACIÓN 21 se disolvió en metanol, después se agregó 120 mg de paladio/carbón (Pd/C), seguido por agitación en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas y 25 minutos. Después de completada la reacción, la solución de reacción se filtró por Celite y se lavó con metanol, y luego se concentró. 1H RMN (CDCI3) d 5.10 (1 H, m), 4.02 (1 H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 2.61 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.04 (6H, s) Masa (m/e) 356 (M+Na) (2) Síntesis de éster t-butílico del ácido [1 -(t-butil-dimetil-silanilox¡metil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-p ,2,4]triazolof4,3-a1piracin-7-il)-propil1-1 S-carbámico A 333 mg (1 mmoles) de ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-butanoico que se obtuvo a partir del paso (1 ) se agregó 192 mg (1 mmoles) de 3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-ajpiracina, y la mezcla resultante se disolvió en diclorometano. La solución de reacción se enfrió hasta 0°C, y se agregó 162 mg (1.2 mmoles) de HOBT, seguido por agitación durante 10 minutos y luego adición de 288 mg (1.5 mmoles) de EDC. Después de retirar de un baño de hielo, la solución de reacción se agitó durante alrededor de 13 horas, y luego el residuo, que se obtuvo por concentración se purificó por cromatografía de columna (1 :1 hexano:acetato de etilo) para dar 0.27 g del compuesto del título un rendimiento del de 53%. 1H RMN (CDCI3) d 5.1-5.3 (1 H, m), 4.9-5.1 (2H, m), 3.9-4.3 (4H, m), 3J-3.8 (2H, m), 2.6-2.9 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.03 (6H, s) Masa (m/e) 508 (M+1 ) PREPARACIÓN 23 Síntesis de éster t-butílico del ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluorom?etil- 5,6-dihidro-8H-f1 ,2,41triazolor4,3-alpiracin-7-il)-propill-1S-carbá?p??ico (1 ) Síntesis de éster butílico del ácido [1-hidroximetil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-p ,2,41triazolof4,3-alpiracin-7-¡l)-propil1-1 S-carbámico 2.3 g (4.53 mmoles) de éster t-butílico del ácido [1 -(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 22 se disolvió en tetrahidrofurano, después 9 mL de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF) se agregó en forma de goteo al mismo, seguido por agitación durante alrededor de 12 minutos. Después de que la solución fuera diluida con acetato de etilo en exceso, la solución diluida se lavó una vez con agua y NaCI acuoso, respectivamente, y se secó en sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La solución filtrada se destiló bajo presión reducida, después el residuo fue purificado por cromatografía de columna (15:1 CH2CI2: MeOH) para dar 1.78 g de éster t-butílico del ácido [1 -hidroximetil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico en un rendimiento de 99%. 1H RMN (CDCI3) d 5.3-5.5 (1 H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 3.9-4.3 (4H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 1.41 (9H, s) Masa (m/e) 394 (M+1 ) (2) Síntesis de éster t-butílico del ácido [1 -formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dih¡dro-8H-[1 ,2,41triazolo[4,3-alpiracin-7-il)-prop¡ll-1S-carbámico 500 mg (1.27 mmoles) de éster t-butílico del ácido [1-hidroximetil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico que se obtuvo a partir del paso (1 ) se disolvió en diclorometano, y luego se agregó 10 mL de Dess-Martin (-0.3 M), seguido por agitación durante 2 horas y 40 minutos. Después de la concentración, el residuo fue purificado by cromatografía de columna (1 :2 hexano acetato de etilo) para dar 0.33 g del compuesto del título en un rendimiento de 66% 1H RMN (CDCI3) d 9 67 (1 H, s), 5 7-5.9 (1 H, m), 4.9-5.1 (2H, m), 3 9-4 5 (5H, m), 3 1 -3 2 (1 H, m), 2 9-3.0 (1 H, m), 1.42 (9H, s) Masa (m/e) 392 (M+1 ) PREPARACIÓN 24 Síntesis de éster t-butílico del ácido f3-oxo-1-(2-oxo-piper»din-1-il e<-il)-3-(3-trifluorometil-516-dihidro-8H-ri,2,41triazolof4,3-a1piracin°7-il)-propin-1S- carbámico A 77 mg (0 2 mmoles) de éster t-butílico del ácido [1 -formil-3-oxo-3-(3-tr?fluoromet?l-5,6-d?h?dro-8H-[1 ,2,4]tr?azolo[4,3-a]pirac?n-7-?l)-prop?l]-1 S-carbám?co se agregó 33 mg (0.2 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ácido 5-am?no-pentanoico disuelto en dicloroetano, seguido por agitación durante 30 minutos. 83 mg (0.4 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio se agregó a la solución, seguido por agitación durante alrededor de 1 hora y 40 minutos La solución resultante se calentó hasta 80°C alrededor de 7 horas y se concentró, después el residuo fue purificado por TLC preparativa (10 1 CH CI2 MeOH) para dar alrededor del 20 g del compuesto del título en un rendimiento total de 21 % 1H RMN (CD3OD) d 6.5 (1 H, m), 4.9-5.1 (2H, m), 4.0-4.4 (5H, m), 3.35-3.5 (3H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 2.28 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.7-1.8 (4H, m), 1.36 (9H, s) Masa (m/e) 475 (M+1 ) EJEMPLO 3 Síntesis de 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-tr¡fluorometii°5,6-dihidro-8H- f11214]triazolf4,3-a1piracin-7-il)-butill-piperidin-2-ona 88 mg (0.045 mmoles) de éster t-butílico del ácido [3-oxo-1-(2-oxo-piperidin-1-ilmet¡l)-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 24 se disolvió en acetato de etilo/ácido clorhídrico, seguido por agitación durante alrededor de 30 minutos y luego concentración. El residuo fue purificado por TLC preparativa (10:1 CH2CI2:MeOH) para dar alrededor de 10.4 mg del compuesto del título en un rendimiento de 66%. 1H RMN (CD3OD) d 4.9-5.1 (2H, m), 4.6 (1 H, amplio), 4.0-4.4 (4H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 3.35-3.5 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 2.0-2.4 (2H, m), 1 .8-1.9 (4H, m), Masa (m/e) 375 (M+1 ) PREPARACIÓN 25 Síntesis de éster t-butílico del ácido f1-(4-metil-2-oxo-p¡rolidin-1-ilmet¡8)- 3-oxo-3-(3-trifluoromet¡l-5,6-dihidro-8H-p ,2,41triazolor4,3°alpiracin-7-il)- propill-1 S-carbámico 50 mg (0.13 mmoles) de éster t-butílico del ácido [1 -formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazol[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 23 y 21 mg (0.13 mmoles) de la sal de ácido clorhídrico de éster metílico del ácido 4-amino-3-metilbutírico (producto de la PREPARACIÓN 2) se hicieron reaccionar de la misma manera que en la PREPARACIÓN 24, para dar 18 mg del compuesto del título en un rendimiento de 30%. 1H RMN (CDCI3) d 5.7-6.0 (1 H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.9-4.4 (5H, m), 3.3-3J (3H, m), 3.0-3.1 (1 H, m), 2.3-2.9 (4H, m), 1.9-2.0 (1 H, m), 1.40 (9H, s), 1.09 (3H, d, J = 5 Hz) Masa (m/e) 475 (M+1 ) EJEMPLO 4 Síntesis de 1 -[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,8°dihidro°8H- f1 ,2,4]triazol[4,3-a]piracin-7-il)-butil]-4°metil-pirolid¡n-2-ona 18 mg de éster t-butílico del ácido [1-(4-metil-2-oxo-pirolidin-1 -ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 25 se hizo reaccionar con acetato de etilo/ácido clorhídrico en la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 5.8 mg del compuesto del título en un rendimiento de 37%. 1H RMN (CD3OD) d 4.9-5.1 (2H, m), 4.0-4.3 (4H, m), 3.3-3.7 (4H, m), 3.0-3.1 (1 H, m), 2.4-2.8 (4H, m), 1.9-2.0 (1 H, m), 1.1 (3H, m), Masa (m/e) 375 (M+1 ) PREPARACIÓN 26 Síntesis de éster t-butílico del ácido f1-(3-fluoro-2-oxo-pirolidin-1-ilme1-il)- 3-oxo-3-(3-trifluoromet¡l-5,6-dihidro-8H-f112,41triazolor4,3-a1piracin-7-il)- propill-1 S-carbámico 39 mg (0.1 mmoles) del éster t-butílico del ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S- carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 23 y 17 mg (0.1 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de éster metílico del ácido 4-amino-2-fluoro-butírico (producto de la PREPARACIÓN 3) y 42 mg (0.2 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio se hicieron reaccionar en la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 5.8 mg del compuesto del título en un rendimiento de 37%. 1H RMN (CDCI3) d 5.7-5.9 (1 H, m), 4.9-5.1 (3H, m), 3.8-4.3 (5H, m), 3.3-3.7 (4H, m), 2.4-2.8 (3H, m), 2.1-2.2 (1 H, m), 1.40 (9H, s), Masa (m/e) 479 (M+1 ) EJEMPLO 5 Síntesis de 1 -f2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6°dihidro°8H- f1 ,2,41triazolof4,3-a1piracin-7-il)-butil]-3-f8uoro-p¡rolidin-2-or.a 15 mg del éster t-butílico del ácido [1 -(3-fluoro-2-oxo-pirolidin-1 - ¡lmetil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 26 y acetato de etilo/ácido clorhídrico se hicieron reaccionar en la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 5.9 mg de amina en un rendimiento del 45%. 1H RMN (CD3OD) d 5.0-5.3 (3H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.4-3.7 (5H, m), 2,5-2.8 (3H, m), 2.1 -2.3 (1 H, m) Masa (m/e) 379 (M+1 ) EJEMPLO 6 Síntesis de 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5.6-dihidro-8IH- [1 ,2,4ltriazolof4,3-alpiracin-7-il)-buti81-pirolidin-2-ona 77 mg (0.2 mmoles) del éster t-butílico del ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propíl]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 23 se agregó a 23 mg (0.2 mmoles) del éster metílico del ácido 4-amino-butírico, después la mezcla resultante se disolvió en dicloroetano, seguido por agitación durante 30 minutos. Posteriormente, se agregó 84 mg (0.4 mmoles) de triacetoxiborohídruro de sodio, seguido por agitación durante alrededor de 2 horas. Después de la concentración, el residuo se hizo reaccionar con acetato de etilo/ácido clorhídrico en la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 15 mg del compuesto del título en un rendimiento de 21 %. 1H RMN (CD3OD) d 5.00-4.95 (2H, m), 4.31-4.22 (2H, m), 4.10-4.01 (2H, m), 3.74 (1 H, s amplio), 3.53-3.41 (3H, m), 2.89-2.72 (2H, m), 2.37-2.34 (2H, m), 2.08-2.05 (2H, m), 1.27 (2H, s amplio), Masa (m/e) 361 (M+1 ) PREPARACIÓN 27 Síntesis del éster t-butílico del ácido [1-(3-fluoro-2-oxo-piperidin-1- ilmetil)-3-oxo-3-(3-trífluorometil-5.6-dihidro-8H-M.2,41frriazolof4,3- alpiracin-7-il)-propin-1 S-carbámico 90 mg (0.1 mmoles) del éster t-butílico del ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 23 y 43 mg (0.1 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster metílico del ácido 5-amino-2-fluoro-pentanoico (producto de la PREPARACIÓN 4) y 98 mg (0.2 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio se hicieron reaccionar en la misma forma que en la PREPARACIÓN 24 para dar 24 mg del compuesto del título en un rendimiento de 21 %. 1H RMN (CDCI3) d 5.8-6.1 (1 H, m), 4.6-5.2 (3H, m), 3.8-4.4 (5H, m), 3.2-3.6 (4H, m), 2.6-3.0 (2H, m), 1.7-2.1 (4H, m), 1.40 (9H, s), Masa (m/e) 493 (M+1 ) EJEMPLO 7 Síntesis de la 1-í2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,8-dihidro-8H- f1 ,2,41triazolof4,3-a1piracin-7-il)-butill-3-f8uoro-piperidin-2-o?n?a 24 mg del éster t-butílico del ácido [1 -(3-fluoro-2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 27 y se hicieron reaccionar en la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 6 mg del compuesto del título en un rendimiento de 31 %. 1H RMN (CD3OD) d 4.9-5.1 (2H, m), 4.7-4.9 (1 H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.7-3.8 (1 H, m), 3.3-3.6 (4H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 1.8-2.2 (4H, m) Masa (m/e) 393 (M+1 ) PREPARACIÓN 28 Síntesis del éster t-butílico del ácido f1-(3-metil-2-oxo-pirolidin-1-ilrnetil)- 3-oxo-3-(3-trifluorometil-5.6-dihidro-8H-ri ,2,41triazoloí4,3-a1piracin-7-il)- propil]-1 S-carbámico 75 mg (0.1 mmoles) del éster t-butílico del ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 25 y 32 mg (0.1 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster metílico del ácido 4-amino-2-metil-butanoico (producto de la PREPARACIÓN 5) y 81 mg (0.2 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio se hicieron reaccionar en la misma forma que en la PREPARACIÓN 24 para dar 20 mg del compuesto del título en un rendimiento de 22%. H RMN (CDCI3) d 5.8-6.0 (1 H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.8-4.3 (5H, m), 3.3-3.5 (4H, m), 2,5-2.9 (2H, m), 2.1 -2.4 (2H, m), 1.5-1.6 (1 H, m), 1.40 (9H, s), 1.09-1.1 (3H, m) Masa (m/e) 475 (M+1 ) EJEMPLO 8 Síntesis de la 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometi¡-5,8-dihidro-8H- [1 ,2,4ltriazolo[4,3-alpiracin-7-il)-butill-3-metil-pirolidin-2-op?a 20 mg del éster t-butílico del ácido [1-(3-metil-2-oxo-pirolidin-1-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 28 y acetato de etilo/ácido clorhídrico se hicieron reaccionar en la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 4.5 mg del compuesto del título en un rendimiento de 29%. 1H RMN (CD3OD) d 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.6-3.7 (1 H, m), 3.4-3.5 (4H, m), 2.6-2.9 (2H, m), 2.2-2.5 (2H, m), 1.6-1.7 (1 H, m), 1.3 (1 H, m), 1.1 -1.2 (3H, m) Masa (m/e) 375 (M+1 ) PREPARACIÓN 29 Síntesis del éster t-butílico del ácido f1-(4-metil-2-oxo-215-dihidro-pirrol- 1°ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,41i_riazolor4,3° alpiracin-7-il)-propill-1 S-carbámico 85 mg (0.22 mmoles) del éster t-butílico del ácido [1 -formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 23 y 36 mg (0.22 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster metílico de ácido 4-amíno-3-metil-2-butenoico (producto de la PREPARACIÓN 6) y 92 mg (0.44 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio se hicieron reaccionar en la misma forma que en la PREPARACIÓN 24 para dar 34 mg del compuesto del título en un rendimiento de 33%. 1H RMN (CDCI3) d 5.9-6.2 (1 H, m), 5.72 (1 H, m), 4.9-5.1 (2H, m), 3.9-4.4 (7H, m), 3.6-3J (1 H, m), 3.4-3.5 (1 H, m), 2.7-2.9 (1 H, m), 2,5-2.6 (1 H, m), 2.04 (3H, s), 1.38 (9H, m) Masa (m/e) 473 (M+1 ) EJEMPLO 9 Síntesis de la 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro°8H° [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin°7-il)-butil]-4-metii°1,5-dih¡dro°pirrol°2°oriia 34 mg del éster t-butílico del ácido [1 -(4-metil-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1 -ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 29 y acetato de etilo/ácido clorhídrico se hicieron reaccionar en la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 25 mg del compuesto del título en un rendimiento de 93%. 1H RMN (CD3OD) d 5.81 (1 H, m), 5.0 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.1 (4H, m), 3.8-3.9 (1 H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 2.9-3.0 (1 H, m), 2.75-2.85 (1 H, m), 2.10 (3H, s) Masa (m/e) 373 (M+1 ) PREPARACIÓN 30 Síntesis del éster t-butílico del ácido f1-(4-met¡l-2-oxo-piperidin-1 -ilmetil)- 3-oxo-3-(3-trifluoromet¡l-5,6-dihidro-8H-f1 ,2,41triazolor4,3-a1piracin-7°ii)° propill-1 S-carbámico 85 mg (0.22 mmoles) del éster t-butílico del ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 25 y 39 mg (0.22 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster metílico del ácido 5-amino-3-metil-pentanoico (producto de la PREPARACIÓN 8) y 92 mg (0.44 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio se hicieron reaccionar en la misma forma que en la PREPARACIÓN 24 para dar 46 mg del compuesto del título en un rendimiento de 43%. 1H RMN (CDCI3) d 5.9-6.0 (1 H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.9-4.3 (6H, m), 3.5-3.6 (1 H, m), 3.3-3.5 (3H, m), 2.7-2.9 (1 H, m), 2.3-2.6 (2H, m), 1 .8-1.9 (2H, m), 1.4-1.5 (1 H, m), 1.39 (9H, s), 0.95 (3H, m) Masa (m/e) 489 (M+1 ) EJEMPLO 10 Síntesis de la 1-[2S-am¡no-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,8-dihidro-8H- f1 ,2,41triazolof4,3-alpiracin-7°il)-butil1-4-metil-piperidin-2°or.a 46 mg del éster t-butílico del ácido [1-(4-metil-2-oxo-piperidin-1 -ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 30 y acetato de etilo/ácido clorhídrico se hicieron reaccionar en la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 29 mg del compuesto del título en un rendimiento de 79%. 1H RMN (CD3OD) d 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 3.3-3.8 (3H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 2.4 (1 H, m), 1.8-2.0 (3H, m), 1.5-1.6 (1 H, m), 1.0 (3H, m) Masa (m/e) 389 (M+1 ) PREPARACIÓN 31 Síntesis del éster t-butílico del ácido f1-(5,5-difluoro-2°oxo-piperidin-1-ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H°f1 ,2,4ltriazol[4,3-alpiracin- 7-il)-propill-1 S-carbámico 85 mg (0.22 mmoles) del éster t-butílico del ácido [1 -formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 23 y 44 mg (0.22 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster metílico del ácido 5-amino-4,4-difluoro-pentanoico (producto de la PREPARACIÓN 12) y 92 mg (0.44 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio se hicieron reaccionar en la misma forma que en la PREPARACIÓN 24 para dar 25 mg del compuesto del título en un rendimiento de 23%. 1H RMN (CDCI3) 5.8-5.9 (1 H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 4.1 -4.3 (4H, m), 3.9-4.0 (1 H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.3-3.5 (1 H, m), 2.7-2.9 (1 H, m), 2,5-2.6 (2H, m), 2.4 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 2.2-2.3 (2H, m), 1.40 (9H, s) Masa (m/e) 511 (M+1 ) EJEMPLO 11 Síntesis de la 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,8-dihidro-8IHI- [1 ,2,4ltriazolof4,3-a1piracin-7-il)-butill- 5,5-difluoro-p5peridin-2-ona 25 mg del éster t-butílico del ácido [1 -(5,5-difluoro-2-oxo-piperidin-1 -ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 31 y acetato de etilo/ácido clorhídrico se hicieron reaccionar en la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 7.9 mg del compuesto del título en un rendimiento de 39%. 1H RMN (CD3OD) d 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.4-3.5 (1 H, m), 2.8 (1 H, td, J = 16, 5 Hz), 2.6-2.7 (1 H, m), 2,5-2.6 (2H, m), 2.3-2.4 (2H, m) Masa (m/e) 411 (M+1 ) PREPARACIÓN 32 Síntesis del éster t-butílico del ácido f1-(5R-metil-2-oxo-piperidip-1- ilmetil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-p ,2,41tpazolof4.3- a1piracin-7-il)-propill-1 S-carbámico 80 mg (0.20 mmoles) del éster t-butílico del ácido [1 -formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 23 y 37 mg (0.20 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico éster metílico del ácido (R)-5-amino-4-metil-pentanoico (producto de la PREPARACIÓN 7) y 87 mg (0.40 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio se hicieron reaccionar en la misma forma que en la PREPARACIÓN 24 para dar 33 mg del compuesto del título en un rendimiento de 33%. H RMN (CDCI3) d 5.9-6.0 (1 H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.8-4.3 (5H, m), 3.2-3.7 (3H, m), 2.9-3.1 (1 H, m), 2.1 -2.9 (4H, m), 1.7-2.0 (2H, m), 1.3-1.5 (1 H, m), 1.40 (9H, s), 0.98 (3H, m) Masa (m/e) 489 (M+1 ) EJEMPLO 12 Síntesis de la 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometii-5,8°dihidro-? |[1 ,2,4]triazolo[4,3-a1piracin-7-il)-butin-5R-metil-piperidin°2-ona 33 mg del éster t-butílico del ácido [1-(5R-metil-2-oxo-piperidin-1-ilmet¡l)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]- 1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 32 y acetato de etilo/ácido clorhídrico se hicieron reaccionar en la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 15.3 mg del compuesto del título en un rendimiento de 58%. 1H RMN (CD3OD) d 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.8-3.9 (1 H, m), 3.7-3.8 (1 H, m), 3.55-3.65 (1 H, m), 3.3-3.4 (1 H, m), 2.8-3.1 (3H, m), 2.3-2.4 (2H, m), 2.0-2.1 (1 H, m), 1.8-1.9 (1 H, m), 1.5-1.6 (1 H, m), 1.03 (3H, d, J = 6 Hz) Masa (m/e) 389 (M+1 ) PREPARACIÓN 33 Síntesis del éster t-butílico del ácido f3-oxo-1-(2-oxo-4-trifluoro etii- pirolidin-1-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-p,2.41triazolof4,3° a]piracin-7-il)-prop¡n-1 S-carbámico 80 mg (0.20 mmoles) del éster t-butílico del ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 23 y 48 mg (0.20 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico éster etílico del ácido 3-aminometil-4,4,4-trifluoro-butanoico (producto de la PREPARACIÓN 1 ) y 87 mg (0.40 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio se hicieron reaccionar en la misma forma que en la PREPARACIÓN 24 para dar 4.6 mg del compuesto del título en un rendimiento de 40%. 1H RMN (CDCI3) d 5.6-5.7 (1 H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.9-4.3 (5H, m), 3.3-3.8 (4H, m), 3.0-3.1 (1 H, m), 2.4-2.9 (4H, m), 1.4 (9H, s) Masa (m/e) 529 (M+1 ) EJEMPLO 13 Síntesis de la 1-í2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil°5,8-dihidro°8IHI- [112,4ltríazolof413-a1p¡racin-7-il)-but¡n-4-trifluorometil°pirolidin°2°ona 18 mg del éster t-butílico del ácido [3-oxo-1-(2-oxo-4-trifluorometil-pirolidin-1 -ilmetil)-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 , 2, 4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 33 y acetato de etilo/ácido clorhídrico se hicieron reaccionar en la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 7 mg del compuesto del título en un rendimiento de 48%. 1H RMN (CD3OD) d 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 3.5-3.7 (3H, m), 3.3-3.4 (1 H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 2.5-2.7 (2H, m) Masa (m/e) 429 (M+1 ) PREPARACIÓN 34 Síntesis del éster t-butílico del ácido r3-oxo-1-(2-oxo-4-trifluoromel_il- piperidin-1-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-f1,2,41triazoloí4,3- alpiracin-7-il)-prop¡n-1 S-carbámico 80 mg (0.20 mmoles) del éster t-butílico del ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 23 y 51 mg (0.20 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster etílico del ácido 5-amino-3-trifluorometil-pentanoico (producto de la PREPARACIÓN 11 ) y 87 mg (0.40 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio se hicieron reaccionar en la misma forma que en la PREPARACIÓN 24 para dar 41 mg del compuesto del título en un rendimiento de 37%. 1H RMN (CDCI3) d 5.7-6.0 (1 H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.8-4.3 (5H, m), 3.3-3J (4H, m), 2.7-2.9 (1 H, m), 2.4-2.6 (3H, m), 2.3-2.4 (1 H, m), 2.1 (1 H, m), 1.8 (1 H, m), 1.4 (9H, s) Masa (m/e) 543 (M+1 ) EJEMPLO 14 Síntesis de la 1-f2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,d-dihidro-8H- [1 ,2,4ltriazolof4,3-a1piracin-7-il)-butin- 4-trifluorometiB°piperidin-2-o?na 41 mg del éster t-butílico del ácido [3-oxo-1-(2-oxo-4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 , 2, 4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 34 y acetato de etilo/ácido clorhídrico se hicieron reaccionar en la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 28.3 mg del compuesto del título en un rendimiento de 85%. 1H RMN (CD3OD) d 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 3.4-3.7 (3H, m), 2.8-3.1 (3H, m), 2,5-2.7 (1 H, m), 2.3-2.5 (1 H, m), 2.1 -2.2 (1 H, m), 1.8-2.0 (1 H, m), 1.3 (1 H, m) Masa (m/e) 443 (M+1 ) PREPARACIÓN 35 Ester t-butílico del ácido [3-oxo-1-(2-oxo-5-trifluorometil-piperidi?p?-1- ilmetil)-3-(3-trifluorometil-5.6-dihidro-8H-ri ,2,41triazolof4,3-alpiracira-7°i8)- propill-1 S-carbámico 286 mg (0.73 mmoles) del éster t-butílico del ácido [1 -formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 23 y 172 mg (0.73 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico éster metílico del ácido 4-aminometil-5,5,5-trifluoro-pentanoico (producto de la PREPARACIÓN 9) y 310 mg (1.46 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio se hicieron reaccionar en la misma forma que en la PREPARACIÓN 24 para dar 260 mg del compuesto del título en un rendimiento de 37%. 1H RMN (CDCI3) d 5.7-6.0 (1 H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 4.1 -4.3 (4H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 3.3-3.7 (3H, m), 2.2-2.9 (5H, m), 2.0-2.1 (1 H, m), 1.8-1.9 (1 H, m), 1.39 (9H, s) Masa (m/e) 543 (M+1 ) EJEMPLO 15 Síntesis de la 1-f2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro°8IHI° [1,2,41triazolor4,3-a1piracin°7-il)-butil1-5-trifluorometil°p5peridin°2°ona 260 mg del éster t-butílico del ácido [3-oxo-1-(2-oxo-5-tr¡fluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 , 2, 4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 35 y acetato de etilo/ácido clorhídrico se hicieron reaccionar en la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 15 mg del compuesto del título en un rendimiento de 7%. 1H RMN (CD3OD) d 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 3.4-3.8 (3H, m), 2.8-3.0 (3H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.0-2.1 (1 H, m), 1.8-2.0 (1 H, m) Masa (m/e) 443 (M+1 ) PREPARACIÓN 36 Síntesis del éster t-butílico del ácido ri-(2-metil-5-oxo-morfolin-4-i8metil)- 3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-d¡hidro-8H-ri ,2,41triazolof4,3-a1piracin-7-il)- propill-1 S-carbámico 140 mg (0.36 mmoles) del éster t-butílico del ácido [1 -formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 23 y 71 mg (0.36 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster etílico del ácido (2-amino-1 -metil-etox¡)-acético (producto de la PREPARACIÓN 10) y 151 mg (0.72 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio se hicieron reaccionar en la misma forma que en la PREPARACIÓN 24 para dar 78 mg del compuesto del título en un rendimiento de 44%. 1H RMN (CDCI3) d 5.8-6.0 (1 H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.9-4.3 (7H, m), 3.7-3.9 (1 H, m), 3.5-3.7 (1 H, m), 3.1 -3.5 (3H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 1.33 (9H, s), 1.19 (3H, s amplio) Masa (m/e) 491 (M+1 ) EJEMPLO 16 Síntesis de la 4-f2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil°5,8-dih?idro-8H- f1 ,2,41tr¡azolof4,3-alp¡racin-7-il)-butill-6-metil-morfolin-3-ona 78 mg del éster t-butílico del ácido [1 -(2-metil-5-oxo-morfolin-4-¡lmetil)-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 36 y acetato de etilo/ácido clorhídrico se hicieron reaccionar en la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 25.7 mg del compuesto del título en un rendimiento de 451 %. 1H RMN (CD3OD) d 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.1 -4.2 (2H, m), 3.8-4.1 (4H, m), 3.68 (1 H, m), 3.2-3.5 (3H, m), 2.8-3.1 (2H, m), 1.24 (3H, d, J = 6.5 Hz) Masa (m/e) 391 (M+1 ) PREPARACIÓN 37 Síntesis del éster t-butílico del ácido [1-(t-butil-dimetil°siBaniloximeiil)-3- (3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propilH S-carbámico Se hicieron reaccionar 100 mg del ácido 3S-t-butoxicarboxilamino-4-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-butírico que se obtuvo en la PREPARACIÓN 22 (1 ) y 110 µl de la 3,4-dihidro-1 H-isoquinolina de la misma manera que en la PREPARACIÓN 22-(2) y se obtuvieron 34 mg del compuesto del título con un rendimiento del 87%. 1H RMN (CDCI3) d 7.1 -7.3 (4H, m), 5,5-5.6 (1 H, m), 4.7-4.8 (2H, ), 4.0-4.1 (1 H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 2.8-3.0 (3H, m), 2.6-2.7 (1 H, m), 1.47 (9H, s), 0.92 (9H, s), 0.19 (3H, s), 0.14 (3H, s) Masa (m/e) 449 (M+1 ) PREPARACIÓN 38 Sintesis del éster t-butílico del ácido [3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin°2-il)-1- formil-3-oxo-propil1-1 S-carbámico (1 ) Síntesis del éster t-butílico del ácido [3-(3,4-dihidro-1 H-¡soquinolin-2-il)-1 -hidroximetil-3-oxo-propil]-1 S-carbámico Se obtuvieron 250 mg del éster t-butílico del ácido [3-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-1 -hidroximetil-3-oxo-propil]-1 S-carbámico con un rendimiento del 96% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 23-(1 ), utilizando 349 mg del éster t-butílico del ácido [l-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 37. 1H RMN (CDCI3) d 7.1-7.2 (4H, m), 5,5-5.6 (1 H, m), 4.6-4.8 (2H, m), 3.7-4.0 (5H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 1.41 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.10 (6H, s) Masa (m/e) 357 (M+Na) (2) Síntesis del éster t-butílico del ácido [3-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-1 -formil-3-oxo-oropil1-1 S-carbámico Se hizo reaccionar 250 mg del éster t-butílico del ácido [3-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-1 -hidroximetil-3-oxo-propil]-1 S-carbámico (producto de la etapa 1 ) de la misma manera que en la PREPARACIÓN 23-(2) y 10 mL de Dess-Martin (-0.3 M) de la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 180 mg del compuesto del título con un rendimiento del 72% 1H RMN (CDCI3) d 9.72 (1 H, s), 7.1 -7.2 (4H, m), 5.97 (1 H, m), 4.3-4.8 (4H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 1.45 (9H, s) Masa (m/e) 333 (M+1 ) PREPARACIÓN 39 Síntesis del éster t-butílico del ácido f3-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin°2°il)-3- oxo-1-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-prop¡n-1 S-carbámico Se hizo reaccionar 60 mg (0.18 mmoles) del éster t-butílico del ácido [3-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-1 -formil-3-oxo-propil]-1 S-carbámico que se obtuvo en la PREPARACIÓN 30 y la sal del ácido clorhídrico del éster metílico del ácido 5-aminopentanoico y 77 mg (0.36 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio de la misma manera que en la PREPARACIÓN 24 para dar 9 mg del compuesto del título con un rendimiento del 12% Masa (m/e) 416 (M+1 ) EJEMPLO 17 Síntesis de la 1-r2S-amino-4-(3,4-dihidro-1 H-isoqu¡nolin°2-il)-4-oxo- piperidin-2-ona Se hicieron reaccionar 9 mg del éster t-butílico del ácido [3-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-1 -(2-oxo-piperidin-1 -ilmetil)-propil]-1 S-carbámico que se obtuvo en la PREPARACIÓN 39 y acetato de etilo/ácido clorhídrico de la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 4.4 mg del compuesto del título con un rendimiento del 64%. 1H RMN (CD3OD) d 7.1 -7.2 (4H, m), 4.67 (2H, d, J = 13Hz), 3.6-3.8 (4H, m), 3.3-3.5 (3H, m), 2.8-3.0 (3H, m), 2.6-2.7 (1 H, m), 2.3-2.4 (2H, m), 1.7-1.9 (4H, m) Masa (m/e) 316 (M+1 ) PREPARACIÓN 40 Síntesis del éster t-butílico del ácido [3-(3,4-dihidro-1H-isoquinop?p?-2-il)-1- (4-metil-2-oxo-pirolidin-1-ilmetil)-3-oxo-propin-1 S-carbámico Se hicieron reaccionar 59 mg (0.18 mmoles) del éster t-butílico del ácido [3-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-1 -formil-3-oxo-propil]-1 S-carbámico que se obtuvo en la PREPARACIÓN 38 y 30 mg (0.18 mmoles) del éster metílico del ácido 4-amino-3-metil-butanoico y 77 mg (0.36 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio de la misma manera que en la PREPARACIÓN 24 para dar 20 mg del compuesto del título con un rendimiento del 27% Masa (m/e) 416 (M+1 ) EJEMPLO 18 Síntesis de la 1-f2S-amino-4-(3,4-dih¡dro-1 H-isoqumolin-2-il)-4-oxo-butil]- 4-metil-pirolidin-2-ona Se hicieron reaccionar 20 mg del éster t-butílico del ácido [3-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-1 -(4-metil-2-oxo-pirolidin-1 -ilmetil)-3-oxo-propil]-1 S-carbámico que se obtuvo en la PREPARACIÓN 40 y acetato de etilo/ácido clorhídrico de la misma manera que en el EJEMPLO 3 para dar 1 1 mg del compuesto del título con un rendimiento del 72%. 1 H RMN (CD3OD) d 7.1 -7.2 (4H, m), 4.67 (2H, d, J = 13Hz), 3.6-3.8 (4H, m), 3.5 (1 H, d, J = 6 Hz), 3.3-3.4 (1 H, m), 3.0-3.2 (1 H, m), 2.8-3.0 (3H, m), 2.6-2.8 (1 H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.0-2.1 (1 H, m), 1 .1 (3H, m) Masa (m/e) 316 (M+1 ) PREPARACIÓN 41 Síntesis del éster t-butílico del ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4°oxo- butírico Se disolvieron 0.69 mL (9.72 mmoles) de sulfóxido de dimetilo en 20 mL de cloruro de metileno y se enfrió a -78°C con hielo seco/acetona, se agregaron posteriormente 0 42 mL (4 81 mmoles) de cloruro de oxalilo lentamente Al cabo de 20 minutos, se agregó lentamente a la solución resultante a la misma temperatura durante 5 minutos una solución en donde se disolvieron 666 mg (2 42 mmoles) del éster t-butílico del ácido 3S-t-butox?carbon?lam?no-4-h?drox?-butípco sintetizado del Boc-L-Asp (O-tBu)-OH con referencia a d Med Chem 1999, 42, 3557-3571 en 9 mL de diclorometano Después de agitar a la misma temperatura durante 20 minutos, se agregó por goteo una solución donde se disolvieron 2 0 mL de tpetilamina (1 1 7 mmoles) en 5 mL de diclorometano a la solución de reacción durante 5 minutos Posteriormente, se elevó gradualmente la temperatura a -70°C y se diluyo la solución de reacción con éter dietílico y posteriormente se lavo con KHS04 0 5 N acuoso y agua y NaCI acuoso, respectivamente La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, posteriormente se concentró para obtener el compuesto del título Se utilizó el compuesto en la próxima reacción sin ninguna otra purificación 1H RMN (CDCI3) d 9 65 (1 H, s), 5 65 (1 H, s amplio), 4 54 (1 H, s amplio), 2 92-2 72 (2H, m), 1 52-1 44 (18H, m) Masa (m/e) 274 (M+1 ) PREPARACIÓN 42 Síntesis del éster t-butílico del ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4°(2-oxo- piperidin-1-il)-butírico Se agregó una solución donde se disolvieron 576 mg (3.44 mg) de la sal del ácido clorhídrico del éster metílico del ácido 5-amino-pentanoico en 5 mL de 1 ,2-dicloroetano a temperatura ambiente a una solución donde se disolvieron 1.80 g del éster t-butílico del ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico (producto de la PREPARACIÓN 41 ) en 50 mL de 1 ,2-dicloroetano. Después de agitarlo a temperatura ambiente durante 15 minutos, se le agregaron 1.46 g (6.88 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de agitarlo a temperatura ambiente durante 5 horas, la solución resultante se diluyó con cloruro de metilo y posteriormente se lavó con ácido clorhídrico 1 N acuoso y solución salina, consecutivamente. La capa orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se destiló más tarde el solvente bajo presión reducida, luego el residuo, que se obtuvo mediante concentración bajo presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 568 mg del compuesto del título con un rendimiento total del 46%. 1H RMN (CDCI3) d 5.34-5.29 (1 H, m), 4.17 (1 H, s amplio), 3.92-3.84 (1 H, m), 3.51-3.46 (1 H, m), 3.27-3.23 (1 H, m), 3.10-3.05 (1 H, m), 2.56-2.51 (1 H, m), 2.41-2.31 (3H, m), 1.82-1.75 (4H, m), 1.45 (9H, s) Masa (m/e) 357 (M+1 ) PREPARACIÓN 43 Síntesis del ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-oxo-piperidin-1-i8)- butanoico (1 ) Síntesis del ácido 3S-amino-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-butanoico Se disolvieron 214 mg (0.60 mmoles) del éster t-butílico del ácido t-butoxicarbonilamino-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-butírico que se obtuvo en la PREPARACIÓN 42 en 2 mL de una solución de diclorometano/ácido trifluoroacético (1/1 ), posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se retiró el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano bajo presión reducida para obtener de esa forma 280 mg del compuesto del título. Se utilizó el compuesto en la próxima reacción sin ninguna otra purificación. 1H RMN (CD3OD) d 4.00-3.77 (2H, m), 3.48-3.38 (3H, m), 2.80-2.70 (2H, s), 2.43-2.40 (2H, m), 1.89-1.82 (4H, m) Masa (m/e) 200 (M+1 ) (2) Síntesis del ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-butanoico Se disolvieron 280 mg del ácido 3S-amino-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-butanoico que se obtuvo en la etapa anterior (1 ) en 10 mL de agua/solvente 1 ,4-dioxano (1/1 ), luego se agregaron 144 mg (0.66 mmoles) de dicarbonato de dit-butilo. 2.3 mL de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio se agregó y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de la reacción se diluyó con diclorometano y posteriormente se lavó una vez la capa orgánica con ácido clorhídrico acuoso 1 N y NaCI acuoso, respectivamente, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se aisló el compuesto resultante y se purificó posteriormente el residuo mediante cromatografía en columna para obtener 110 mg del compuesto del título con un rendimiento del 61 %. 1H RMN (CD3OD) d 4.28-4.25 (1 H, m), 3.67-3.58 (1 H, m), 3.54-3.49 (1 H, m), 3.40-3.32 (3H, m), 2.59-2.47 (2H, m), 2.37-2.30 (2H, m), 1 .83-1.81 (4H, m), 1.44 (9H, s). Masa (m/e) 301 (M+1 ) PREPARACIÓN 44 Síntesis de S-trifluorometi .S.ßJ-tetrahidro-isooxazolfS^-clpiridiina Se diluyeron 365 mg (1.24 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)-piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo que se obtuvo con referencia a la WO 04/064778 con 7 mL de ácido acético, luego se agregaron 107 mg (1.53 mmoles) de hidroxilamina y más tarde se procedió al reflujo. Después de realizar un reflujo durante 6 horas, la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el ácido acético bajo presión reducida. El compuesto resultante se aisló y posteriormente se purificó el residuo mediante TLC preparativa para dar 45 mg del compuesto del título con un rendimiento del 19%. 1H RMN (CDCI3) d 4.05 (1 H, s), 3.04-3.02 (2H, m), 2.70-2.69 (2H, m) Masa (m/e) 193 (M+1 ) PREPARACIÓN 45 Síntesis del éster t-butílico del ácido r3-oxo-1-(2-oxo-piperidin-1°ilmetil)-3-(3-trifluorometil-4,5-dihidro-7H-isooxazolor3.4-c1piridina-6-il)-propill-1S- carbámico Se agregaron por goteo 11.8 mg (0.087 mmoles) de 1 -hidroxibenzotriazol y 166 mg (0.087 mmoles) de EDC en secuencia a temperatura ambiente a una solución en donde se disolvieron 20 mg (0.067 mmoles) del ácido 3S-t-butox¡carbonilamino-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-butírico que se obtuvo en la PREPARACIÓN 42 en 10 mL de dimetilformamida. Después de agitarlo durante 10 minutos, se agregó por goteo a la solución de reacción una solución donde se disolvieron 14 mg (0.073 mmoles) de la 3-trifluorometil-4,5,6J-tetrahidro-isooxazol[3.4,c]piridina que se obtuvo en la PREPARACIÓN 44 en 3 mL de dimetilformamida. Después de agitarlo a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agregaron 0.035 mL (0.20 mmoles) de diisopropiletilamina a la solución. Después de agitarlo a temperatura ambiente durante 12 horas, se disolvió la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó en secuencia con ácido clorhídrico acuoso 1 N y NaCI acuoso, luego se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La solución filtrada se destiló bajo presión reducida, más tarde se aisló el residuo y se purificó mediante TLC preparativa para dar 23 mg del compuesto del título con un rendimiento del 73%. 1H RMN (CDCI3) d 5.87-5.86 (1 H, m), 4.86 (1 H, s amplio), 4.76-4.70 (1 H, m), 4.14 (1 H, s amplio), 3.81 (1 H, s amplio), 3.70-3.64 (2H, m), 3.44-3.30 (3H, m), 2.85-2.77 (2H, m), 2.50-2.45 (1 H, m), 2.33-2.32 (2H, m), 1 .83 (1 H, s amplio), 1.77-1.75 (4H, m), 1.39 (9H, s). Masa (m/e) 475 (M+1 ) PREPARACIÓN 48 Síntesis del éster t-butílico del ácido f3-oxo-1-(2-oxo-piperídin-1°il?pp?e<-il)- S-Q-trifluorometil-I ^.SJ-tetrahidro-pirazolofS^-clpiridin-d-il^propiBI- S- carbámico Se obtuvieron 25 mg del compuesto del título con un rendimiento del 93% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, con la salvedad de que se utilizaron 14 mg (0.062 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 3-(trifluorometil)-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina obtenida con referencia a la WO 04/064778 y 17 mg (0.057 mmoles) del ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 43. 1H RMN (CDCI3) d 5.99-5.90 (1 H, m), 4.82-4.64 (2H, m), 4.30-20 (1 H, m), 3.90-3.84 (1 H, m), 3.68-3.66 (1 H, m), 3.64-3.31 (5H, m), 2.96-2.71 (3H, m), 2.66-2.56 (1 H, m), 2.41 -2.37 (2H, m), 1.93 (1 H, s amplio), 1.79 (2H, s amplio), 1.39 (9H, m) Masa (m/e) 474 (M+1 ) EJEMPLO 19 Síntesis de la 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-4,5-dihidro-7H-isooxazolo[3,4-c]piridin-6-il)butil]-piperidin-2-ona Se obtuvieron 9.9 mg del compuesto del título con un rendimiento del 50% de la misma manera que en el EJEMPLO 3, salvo que se utilizaron 23 mg (0.048 mmoles) del éster t-butílico del ácido [3-oxo-1-(2-oxo-piperid¡n-1 -ilmetil)-3-(3-trifluorometil-4,5-dihidro-7H-isooxazolo[3,4-c]piridin-6-il)-propil]-1 S-carbámico que se obtuvo en la PREPARACIÓN 45. 1H RMN (CD3OD) d 5.45-5.47 (1 H, m), 3.86-3.68 (3H, m), 3.45-3.28 (4H, m), 2.90-2.68 (4H, m), 2.37-2.34 (2H, m), 1.89-1.78 (5H, m). Masa (m/e) 375 (M+1 ) EJEMPLO 20 Síntesis de la 1-f2S-am¡no-4-oxo-4-(3-tr¡fluorometil-1,4,5,7-tetral idro- pirazolof3,4-c1p¡ridin-6-il)-but¡p-piperidin°2-ona Se obtuvieron 8.9 mg del compuesto del título con un rendimiento del 41 % de la misma manera que en el EJEMPLO 3, salvo que se utilizaron 25 mg (0.053 mmoles) del éster t-butílico del ácido [3-oxo-1-(2-oxo-piperidin-1 -ilmetil)-3-(3-trifluorometil-1 ,4,5J-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]p¡ridin-6-il)-propil]-1 S carbámico que se obtuvo en la PREPARACIÓN 46. 1H RMN (CD3OD) d 4.84-4.73 (1 H, m), 4.12-3.73 (3H, m), 3.54-3.37 (4H, m), 2.30-2.70 (4H, m), 2.46-2.34 (2H, m), 1.94-1.80 (5H, m) Masa (m/e) 374 (M+1 ) PREPARACIÓN 47 Síntesis del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1 -carboxilato de (.-butilo Se disolvieron 5.0 g (25 mmoles) del 3-oxpiperidin-1 -carboxilato de t-butilo en dimetoxietano y la solución resultante se enfrió a -78°C, luego se agregaron por goteo 30 mL (30 mmoles) de hexametildisiloxano de litio (LHMDS, 1 M en THF) y se agitó durante 1 hora aproximadamente, más tarde se agregaron por goteo 3.9 mL (33 mmoles) de trifluoroacetato de etilo. Después de agitar durante 1 hora, se retiró un baño de hielo seco/acetona y posteriormente se agitó durante 2 horas y 30 minutos aproximadamente y se calentó la solución de reacción a temperatura ambiente. Más tarde, la solución de reacción se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, la extracción se condujo tres veces con acetato de etilo. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se destiló el solvente bajo presión reducida, más tarde se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (20:1 de diclorometano:metanol) para dar 6.0 g del compuesto del título con un rendimiento del 81 %. 1H RMN (CDCI3) d 4.22 (2H, s amplio), 3.56 (2H, m), 2.57 (2H, s amplio), 1.49 (9H, s) Masa (m/e) 296 (M+1 ) PREPARACIÓN 48 Síntesis del éster t-butílico del ácido 4-trif|yorometil°5,8-dihidro- piridof3,4-d1pirimidin°7- carboxilico Se agregaron 0.52 mL de metóxido de sodio (21 % por peso de la solución de etanol) a temperatura ambiente a una solución donde se disolvieron 95 mg (1.18 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de formamidína en 2 mL de etanol anhidro a temperatura ambiente. Después de agitarlo a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agregó a la solución resultante una solución donde se diluyeron 232 mg (0J86 mmoles) de 3-oxo-4-(trifluoroacetil)-piperidin-l -carboxilato de t-butilo (producto de la PREPARACIÓN 47) con 2 mL de etanol anhidro. Más tarde, se elevó la temperatura de la solución a 80°C y seguidamente se lo agitó durante 18 horas aproximadamente. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, se retiró el etanol bajo presión reducida y la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, posteriormente se lavó en secuencias de NaCI acuoso. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La solución filtrada se destiló bajo presión reducida y más tarde se aisló el residuo y se purificó mediante TLC preparativa (acetato de etilo al 20% normal-hexano en solvente) para dar 30 mg del compuesto del título con un rendimiento del 13% 1H RMN (CDCI3) d 9.1 1 (1 H, s), 4.73 (2H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.02 (2H, s amplio), 1.48 (9H, s) Masa (m/e) 248 (M+1 -t-butilo) PREPARACIÓN 49 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 4-trifluorometil-5,6J,8- tetrahidropirido[3,4-d1pirimidi?na Se agregaron 30 mg (0.099 mmoles) del éster t-butílico del ácido 4-trifluorometil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico obtenido en la PREPARACIÓN 48 a 1 .8 mL de una solución de HCl 3N-acetato de etilo a temperatura ambiente. Después de agitarlo a temperatura ambiente durante 10 minutos, el exceso de solución de HCI-acetato de etilo se retiró y se concentró para obtener el compuesto del título. Se utilizó el compuesto en la próxima reacción sin otra purificación. 1H RMN (CD3OD) d 4.44 (2H, s), 3.55-3.52 (2H, m), 3.23-3.20 (2H, m) Masa (m/e) 204 (M+1 ) PREPARACIÓN 50 Síntesis del éster t-butílico del ácido (3S)-t-butoxicarbonilamino-4-[(5R)- metil-2-oxo-piperidin-1-ill-butanoico Se obtuvieron 359 mg del compuesto del título con un rendimiento del 73% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 42, salvo que se utilizaron 363 mg (1.33 mmoles) del éster t-butílico del ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico (producto de la PREPARACIÓN 41 ) y 220 mg (1.21 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster metílico del ácido (R)-5-amino-4-metil-pentanoico obtenido en la PREPARACIÓN 7. 1H RMN (CDCI3) d 5.40-5.31 (1 H, m), 4.17 (1 H, s amplio), 3.89-3.80 (1 H, m), 3.25-3.03 (3H, m), 2.58-2.29 (2H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1 .84-1.80 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.01 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (m/e) 371 (M+1 ) PREPARACIÓN 51 Síntesis del ácido (3S)-3-r(t-butoxicarbonil)amino1-4-(5R-metil-2-oxo- piperidin-1-il)-butanoico Se obtuvieron 116 mg del compuesto del título con un rendimiento del 38% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 43, salvo que se utilizaron 359 mg (0.97 mmoles) del éster t-butílico del ácido (3S)-t-butoxicarbonilamino-4-[(5R)-metil-2-oxo-piperidin-1 -il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 50. 1H RMN (CDCI3) d 8.50 (1 H, s amplio), 5.75-5.73 (1 H, m), 4.16 (1 H, s amplio), 3.76-3.54 (2H, m), 3.44-3.34 (1 H, m), 3.16-2.97 (1 H, m), 2.59-2.38 (4H, m), 1.98 (1 H, s amplio), 1.86-1.84 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz) Masa (m/e) 315 (M+1 ) PREPARACIÓN 52 Síntesis del éster t-butílico del ácido ri-(5R-metil-2°oxo-piperidin-1-i8metil)-3-oxo-3-(4-trifluorometil-5,8-dihidro-6H-pirído|[3,4-d1pirimidi?p?-7-il)- propill-1 S-carbámico Se obtuvieron 35 mg del compuesto del título con un rendimiento del 65% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 34.1 mg (0.108 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxícarbonil)amino]-4-[(5R)-metil-2-oxo-piperidin-1 -il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 26 mg (0.109 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 4-trifluorometil-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina que se obtuvo en la PREPARACIÓN 49. 1H RMN (CDCI3) d 9.15 (1 H, s), 5.95-5.88 (1 H, m), 4.95-4.70 (2H, m), 4.15 (1 H, s amplio), 3.92-3.89 (1 H, m), 3.86-3.80 (1 H, m), 3.57-3.55 (1 H, m), 3.36 (1 H, s amplio), 3.09-3.00 (3H, m), 2.89-2.81 (1 H, m), 2.54-2.30 (3H, m), 1.94 (1 H, s amplio), 1.81 (1 H, s amplio), 1.64 (2H, s amplio), 1.42-1.40 (9H, m), 1.02-1.00 (3H, m) Masa (m/e) 500 (M+1 ) EJEMPLO 21 Síntesis de la 1-[2S-amino-4-oxo-4-(4-trifluorometil°5,8-dihidro°8H- piridof3,4-d]pirim¡din-7-il)-but¡n-5R-metil°1-piperidin°2°ona Se obtuvieron 14.5 mg del compuesto del título con un rendimiento del 51% de la misma manera que en el EJEMPLO 3, salvo que se utilizaron 35 mg (0.053 mmoles) del éster t-butílico del ácido 1-(5R-metil-2-oxo-piperid¡n-1-ilmetil)-3-oxo-3-(4-trifluorometil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 52. 1H RMN (CD3OD) d 9.15-9.14 (1H, m), 9.95 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.90-3.86 (1H, m), 3.80-3.77 (1H, m), 3.71-3.65 (1H, m), 3.58-3.53 (1H, m), 3.48-3.37 (3H, m), 3.18-3.07 (3H, m), 2.94-2.87 (1H, m), 2.80-2.75 (1H, m), 2.58-2.34 (2H, m), 2.05-2.03 (1H, m), 1.89-1.85 (1H, m), 1.60-1.47 (1H, m), 1.06(3H,d, J = 2.8Hz) Masa (m/e) 374 (M+1) PREPARACIÓN 53 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico del éster etílico del ácido (S)-(2- amino-1-metil-etoxi)-acético (1 ) Síntesis del éster t-butílico del ácido (S,-(2-h?drox?-prop?Q-carbámico Se disolvieron 500 mg (6 65 mmoles) del (S)-1-am?no-propano-2-ol en 20 mL de metanol y 5 mL de agua, luego se agregó 1 85 g (8 45 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo, más tarde se agitó durante 3 horas Se agregaron 200 mL de acetato de etilo y la solución de reacción se lavó con agua Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se destiló el solvente bajo presión reducida, más tarde el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 802 g (4 57 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 68% RMN 1H-RMN (CDCI3) d 4 91 (1 H, s amplio), 3.95-3.85 (1 H, m), 3.30-3 22 (1 H, m), 3.04-2 97 (1 H, m), 2.31 (1 H, s amplio), 1 45 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 8 Hz) Masa (El) 176 (M++1 ) (2) Síntesis del éster etílico del ácido (S)-(2-t-butox?carbon?lam?no-1 -met?l-etox?)-acét?co Se disolvieron 1 16 g (6 61 mmoles) del éster t-butílico del ácido (S)-(2-h?drox?-prop?l)-carbam?co en 20 mL de dicloroetano, posteriormente se agregó 0.66 mL (9.84 mmoles) de diazoacetato de etilo. Se agregaron por goteo 57 mg (0.12 mmoles) de acetato de rodio y posteriormente se calentó a 80°C durante 2 horas. Se destiló el solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar 1.2 g (4.59 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 69%. RMN: H-RMN (CDCI3) d 5.39 (1 H, s), 4.23 (2H, c, J = 8 Hz), 4.09 (1 H, d, J = 16 Hz), 4.00 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.60-3.35 (1 H, m), 3.35-3.15 (1 H, m), 3.10-3.04 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 4 Hz) Masa (EI) 262 (M++1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico del éster etílico del ácido (S)-(2-amino-1 -metil-etoxQ-acético Se disolvió 1.2 g (4.59 mmoles) del éster etílico del ácido (S)-(2-t-butoxicarbonilamino-1-metil-etoxi)-acético en 20 mL de acetato de etilo saturado con gas de ácido clorhídrico, posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se destiló el solvente bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar 699 mg (3.49 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 76%. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 5.05 (2H, s), 4.32-4.19 (4H, m), 3.88-3.83 (1 H, m), 3.16-3.12 (1 H, m), 2.96-2.90 (1 H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6 Hz) Masa (EI) 200 (M++i ) PREPARACIÓN 54 Síntesis del (3S)-3-í(t-butoxicarbonil)amino1-4-í(2S)-2-metil-5- oxomorfolin-4-ill-butanoato de t-butilo Se hicieron reaccionar el éster t-butílico del ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico obtenido de la misma manera que en la PREPARACIÓN 41 y 457 mg (2.31 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster etílico del ácido (S)-(2-amino-1-metil-etoxi)-acético obtenido en la PREPARACIÓN 53 de la manera en que se realizó en la PREPARACIÓN 50 para dar 767 mg del compuesto del título con un rendimiento total del 81 %. 1H RMN (CDCI3) d 5.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 4.17 (2H, Abq, J = 18 Hz), 3.87 (1 H, m), 3.66 (1 H, dd, J = 13.5, 8.5 Hz), 3.41 (1 H, t, J = 11.0 Hz), 3.31 (1 H, dd, J = 13.5 5.0 Hz), 2.90 (1 H, dd, J = 12.0, 2.5 Hz), 2.52 (1 H, dd, J = 16.0, 5.0 Hz), 2.41 (1 H, dd, J = 16.0, 6.5 Hz), 1.44 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.0 Hz) Masa (m/e) 395 (M+Na) PREPARACIÓN 55 Síntesis del ácido (3S)-3-r(t-butoxicarbonil)amino]-4-í(2S)-2-metil°5° oxomorfolin-4-¡n-butanoico Se obtuvieron 580 mg del compuesto del título con un rendimiento total del 89% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 43, salvo que se utilizaron 767 mg (2.06 mmoles) de (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanoato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 54 1H RMN (CD3OD) d 4.23 (1 H, m), 4.11 (2H, s), 3.88 (1 H, m), 3.50 (1 H, dd, J = 13.5 8.5 Hz), 3.39 (2H, m), 2.50 (1 H, dd, J = 16, 6 Hz), 2.44 (1 H, dd, J = 16, 7 Hz), 1.41 (9H, s), 1.22 (3H, d, J = 7 Hz) Masa (m/e) 317 (M+1 ) PREPARACIÓN 56 Síntesis del (3S)-3-f(t-butox¡carbonil)aminol-4-(5,5-difluoro-2-oxpipeodin- 1-il)-butanoato de t-butilo Se obtuvieron 900 mg del compuesto del título con un rendimiento del 90% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 42, salvo que se utilizaron el éster t-butílico del ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico (producto de la PREPARACIÓN 41 ) y 471 mg (2.31 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster metílico del ácido 5-amino-4,4-difluoropentanoico obtenido en la PREPARACIÓN 12. 1H RMN (CDCI3) d 5.19 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 3.5-4.0 (4H, m), 3.20 (1 H, dd, J = 14, 4 Hz), 2.6 (2H, m), 2.5 (1 H, dd, J = 16, 4 Hz), 2.4 (1 H, dd, J = 16, 8 Hz), 2.2-2.3 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.42 (9H, s) Masa (m/e) 393 (M+1 ) PREPARACIÓN 57 Síntesis del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino1-4-(5,5-difluoro-2° oxpiperidin-1-il)-butanoico Se obtuvieron 298 mg del compuesto del título con un rendimiento del 39% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 43, salvo que se utilizaron 900 mg (2.29 mmoles) de (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)-butanoato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 56. H RMN (CD3OD) d 4.19 (1 H, m), 3.87 (1 H, c amplio, J = 13 Hz), 3.7 (1 H, c amplio, J = 13 Hz), 3.52 (1 H, dd, J = 14, 9 Hz), 3.37 (1 H, m), 2.4-2,6 (4H, m), 2.2-2.3 (2H, m), 1.40 (9H, s) Masa (m/e) 337 (M+1 ) PREPARACIÓN 58 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(4-fluoroffenil)-4° (trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-dlpiri idina (1 ) Síntesis de la 4-fluorobencencarboximidamida Se agregaron por goteo 4.12 mL (8.24 mmoles) de trimetil aluminio (de solución de tolueno 2.0 M) a 10 mL de tolueno que contiene 441 mg (8.24 mmoles) de cloruro de amonio a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1.5 horas, se agregó 1 g (8.25 mmoles) de 4-fluorobenzonitrilo y se calentó la mezcla resultante a 85°C durante 9 horas. Una vez finalizada la reacción, la solución de la reacción se enfrió, se vertió en 100 mL de cloroformo que contenía 500 g de gel de sílice y se filtró. Se lavó el residuo con 100 mL de metanol y se realizó la destilación para dar 821 mg (5.9 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 71 %. RMN: 1H-RMN (DMSO d6) d 9.44 (1 H, s amplio), 9.25 (1 H, s amplio), 7.96-7.92 (2H, m), 7.52-7.31 (2H, m) Masa (EI) 139 (M++1 ) (2) Síntesis del 2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5.8-dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se hicieron reaccionar 500 mg (1.69 mmoles) del 3-oxo-4- (trifluoroacetil) de piperidin-1 -carboxilato de t-butilo que se obtuvo en la PREPARACIÓN 47 y 351 m (2.54 mmoles) de 4-fluorobencencarboximidamida obtenido en la etapa (1 ) anterior de la misma manera que en la PREPARACIÓN 48 para dar 108 mg del compuesto del título con un rendimiento del 16%. 1H RMN (CDCI3) d 8.47 (2H, m), 7.16 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.76 (2H, s), 3.74 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.02 (2H, s amplio), 1.51 (9H, s) Masa (m/e) 398 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(4-fluorofen¡l)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropiridof3,4-d]pirimidina Se agregaron 108 mg (0.306 mmoles) de 2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (2) anterior a 7.5 mL de una solución de HCl 4N/1.4-dioxano a temperatura ambiente. Después de agitarlo durante 25 minutos a temperatura ambiente, el exceso de solución de HCI/1 ,4-dioxano se retiró y se concentró la solución resultante para dar 69 mg del compuesto del título. Se utilizó el compuesto en la próxima reacción sin otra purificación. H RMN (CD3OD) d 8.54 (2H, m), 7.29 (2H, t, J = 10.0 Hz), 4.60 (2H, s), 3.67 (2H, t, J = 6.0 Hz), los dos protones restantes se anticipan para ser ocultos en CD3OD de 3.3 ppm. Masa (m/e) 298 (M+1 ) PREPARACIÓN 59 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3,4-difiuorofenil)-4- (trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropiridof3,4-d1pirimidina (1 ) Síntesis de 3,4-difluorobencencarboximidamida Se agregaron por goteo 3.6 mL (7.2 mmoles) de trimetil aluminio (solución 2.0 M de tolueno) a 10 mL de tolueno que contiene 384 mg (7.17 mmoles) de cloruro de amonio a temperatura ambiente. Después de agitarlo durante 1.5 horas, se agregó 1 g (7.1 mmoles) de 3,4-difluorobenzonitrilo y la mezcla resultante se calentó a 85°C durante 9 horas. Una vez finalizada la reacción, la solución de la reacción se vertió en 100 mL de cloroformo que contenía 200 g de gel de sílice y se filtró. Se lavó el residuo con 200 mL de metanol y se realizó la destilación para dar 370 mg (2.36 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 33%. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 7.87-7.82 (1 H, m), 7.72-7.70 (1 H, m), 7.63-7.55 (1 H, m) Masa (El) 157 (M++1 ) (2) Síntesis del 2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvieron 25 mg del compuesto del título con un rendimiento del 4.7% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 58-(2), salvo que se utilizaron 380 mg (1.28 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)píperidin-1 -carboxilato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 47 y 300 mg (1.92 mmoles) de la 3,4-difluorobencencarboximidamida obtenida en la etapa (1 ) anterior. 1H RMN (CDCI3) d 8.3 (2H, m), 7.25 (1 H, m), 4.76 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.03 (2H, s amplio), 1.51 (9H, s) Masa (m/e) 416 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3,4-difluorofen¡l)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d1pirimidina Se obtuvieron 14 mg del compuesto del título con un rendimiento del 74% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 59(3), salvo que se utilizaron 25 mg (0.62 mmoles) del 2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-d¡hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (2) anterior. 1H RMN (CD3OD) d 8.36 (2H, m), 7.48 (1 H, m), 4.60 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.12 (2H, m) Masa (m/e) 316 (M+1 ) PREPARACIÓN 60 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3°fluorofenil)°4- (trifluoromet¡l)-5,6,7,8-tetrahidropiridor3.4-d1pirimidina (1 ) Síntesis de 3-fluorobencencarboximidamida Se agregaron 4.12 mL (8.24 mmoles) de trimetil aluminio (solución 2.0 M de tolueno) a 10 mL de tolueno que contiene 441 mg (8.24 mmoles) de cloruro de amonio a temperatura ambiente. Después de agitarlo durante 1.5 horas, se le agregó 2 g (28.9 mmoles) de isobutironitrilo y se calentó la mezcla resultante a 85°C durante 9 horas. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se vertió en 200 mL de cloroformo que contenía 200 g de gel de sílice y se filtró. Se lavó el residuo con 100 mL de metanol y se realizó la destilación para dar 731 mg (5.29 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 64%. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 7.71-7.44 (4H, m) Masa (El) 139 (M++1 ) (2) Síntesis del 2-(3-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidrop¡r¡dor3,4-d1pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvieron 159 mg del compuesto del título con un rendimiento del 20% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 61 -58 (2), salvo que se utilizaron 600 mg (2.03 mmoles) del 3-oxo-4-(trífluoroacetil)?iperidin-l -carboxilato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 47 y 421 mg (3.05 mmoles) de la 3-fluorobencencarboximidamida obtenida en la etapa (1 ) anterior. 1H RMN (CDCI3) d 8.25 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.15 (1 H, m), 7.45 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 4.78 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.13 (2H, s amplio), 1.52 (9H, s) Masa (m/e) 398 (M+1 ) (3) Sintesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropiridof3,4-d1pirimidina Se obtuvieron 88 mg del compuesto del título con un rendimiento del 67% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 58(3), salvo que se utilizaron 159 mg (0.62 mmoles) del 2-(3-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8- dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (2) anterior. 1H RMN (CD3OD) d 8.33 (1 H, m), 8.17 (1 H, m), 7.58 (1 H, m), 7.34 (1 H, m), 4.62 (2H, s), 3.67 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.35 (2H, m) Masa (m/e) 298 (M+1 ) PREPARACIÓN 61 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-ciclopropil-4° (trifluorometiD-d.ej.S-tetrahidropiridors^-dlpirimidina (1 ) Síntesis del 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se agregaron 1.27 g de metóxido de sodio (21% por peso de solución de Etanol) a temperatura ambiente a la solución donde se disolvieron 500 mg (4.13 mmoles) de la sal de ácido clorhídrico de de ciclopropancarboximidamida en 50 mL de isopropanol. Después de agitarlo durante 30 minutos, se realizaron la concentración y el filtrado, se le agregaron 940 mg (3.17 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 47, posteriormente se agregó 12 µl de BF3OEt2 (3% cantidad catalizadora). La solución resultante se calentó a 80°C, luego se agitó durante 19 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se retiró el isopropanol bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (10:1 de hexano:acetato de etilo) para dar 400 mg del compuesto del título con un rendimiento del 37%. 1H RMN (CDCI3) d 4.62 (2H, s), 3.68 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.93 (2H, s amplio), 2.25 (1 H, m), 1.49 (9H, s), 1.1 -1.2 (4H, m) Masa (m/e) 344 (M+1 ) (2) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropiridof3,4-d1pirimidina Se obtuvieron 264 mg del compuesto del título con un rendimiento del 81 % de la misma manera que en la PREPARACIÓN 58-(3), salvo que se utilizaron 400 mg (1.16 mmoles) del 2-ciclopropil-4- (trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (1 ) anterior. 1H RMN (CD3OD) d 4.40 (2H, s), 3.56 (2H, t, j = 6.5 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.29 (1 H, m), 1.20 (4H, m) Masa (m/e) 244 (M+1 ) PREPARACIÓN 62 Sal del ácido clorhídrico de la 2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5, 6,7,8° tetrahidropirido[3,4-d1pirimidina (1 ) Síntesis dej 2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-dlpirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se disolvió 1.0 g (3.39 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-l -carboxilato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 47 en 10 mL de piridina y posteriormente se le agregaron 380 mg (3.39 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la ciclopentan carboximidamida, se calentó la solución de la reacción a 120°C y se agitó durante 1 hora, 20 minutos. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, se retiró la piridina bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (10:1 de hexano:acetato de etilo) para dar 688 mg del compuesto del título con un rendimiento del 55%. 1H RMN (CDCI3) d 4.67 (2H, s), 3.70 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.34 (1 H, m), 2.96 (2H, s amplio), 2.07 (2H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 1.70 (2H, m), 1.49 (9H, s) Masa (m/e) 372 (M+1 ) (2) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropiridof3,4-dlpir¡mid¡na Se obtuvieron 480 mg del compuesto del título con un rendimiento del 84% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 58(3), salvo que se utilizaron 688 mg (1.85 mmoles) del 2-ciclopentil-4- (trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (1 ) anterior. 1H RMN (CD3OD) d 4.44 (2H, s), 3.58 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.4 (1 H, m), 3.20 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.07 (2H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 1.70 (2H, m) Masa (m/e) 272 (M+1 ) PREPARACIÓN 83 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-feni,-4-(trifluoro?pp?etil)- 5, 6,7, 8-tetrahidropirido[3,4-d1piri imidina (1 ) Síntesis del 2-fenil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d1p¡rimid¡n-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvieron 900 mg del compuesto del título con un rendimiento del 70% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 61 -(1 ), salvo que se utilizó 1.0 g (3.39 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)píperidin-1 -carboxilato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 47 y 530 mg (3.39 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la bencencarboximidamida. 1H RMN (CDCb) d 8.46 (2H, m), 7.49 (3H, m), 4.78 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.03 (2H, s amplio), 1.51 (9H, s) Masa (m/e) 380 (M+1 ) (2) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-fenil-4- (trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropiridof3,4-d]pirimidina Se obtuvieron 730 mg del compuesto del título con un rendimiento del 97% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 58(3), salvo que se utilizaron 900 mg (2.37 mmoles) del 2-fenil-4-(trifluorometil)-5,8-d¡hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en la etapa (1 ) anterior. 1H RMN (CD3OD) d 8.50 (2H, m), 7.57 (3H, m), 4.61 (2H, s), 3.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.30 (2H, m) Masa (m/e) 280 (M+1 ) PREPARACIÓN 64 Síntesis del ((1S)-1-fr(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-illmet8l)-3-oxo-3-f2-fenil- 4-(trífluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4-d]pirimidin-7(6H)° illpropil}carbamato de t-butilo Se hicieron reaccionar 77 mg (0.24 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxícarbonil)amino]-4-(5R-metil-2-oxopiperidin-1-il)-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 70 mg (0.22 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-fenil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 63 de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45 para dar 120 mg del compuesto del título con un rendimiento del 94%. 1H RMN (CDCI3) d 8.46 (2H, m), 7.50 (3H, m), 5.86 (1 H, m), 4.93 (1 H, s), 4.8 (1 H, ABq, j = 16 Hz), 4.2 (1 H, m), 3.92 (1 H, m), 3.8 (1 H, m), 3.63 (1 H, m), 3.36 (1 H, m), 3.0-3.2 (3H, m), 2.88 (1 H, m), 2.3-2.6 (3H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 1.40 (9H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.5 Hz) Masa (m/e) 576 (M+1 ) EJEMPLO 22 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-í2-fenil-4°(trifluorometii)-5,8- dihidropir¡do[3,4-d1pir¡midin-7(6H)-¡nbutil}-5-metilpiperidin-2°o?p?a Se disolvieron 120 mg (0.21 mmoles) del {(1 S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]metil}-3-oxo-3-[2-fenil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 64 en 1 ,4-dioxano/ácido clorhídrico. Después de agitarlo durante 30 minutos y de realizar la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante TLC preparativa (10:1 de CH2CI2:MeOH) para dar 83 mg del compuesto del título con un rendimiento del 84%. H RMN (CD3OD) d 8.46 (2H, m), 7.50 (3H, m), 5.0-4.8 (2H, m), 3.94 (1 H, t, J = 6.5 Hz), 3.86 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.64 (1 H, m), 3.53 (1 H, m), 3.3-3.4 (1 H, m), 3.0-3.2 (3H, m), 2.86 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.0 (1 H, m), 1 .84 (1 H, m), 1 .52 (1 H, m), 1 .02 (3H, m) Masa (m/e) 476 (M+1 ) PREPARACIÓN 65 Síntesis del [(1 S)-1 -f í(2S)-2-metil-5-oxomorf ol¡n-4-il1rtnetil)3-oxo-3-r2-ffenil-- 4-(tr¡fluorometil)-518-dihidropiridof3,4-dlpirimidin-7(6H)- il]propillcarbamato de t-butilo Se obtuvieron 182 mg del compuesto del título con un rendimiento del 99% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 77 mg (0.24 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 y 70 mg (0.22 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-fenil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 63. 1 H RMN (CDCI3) d 8.46 (2H, m), 7.51 (3H, m), 5.80 (1 H, m), 4.93 (1 H, s), 4.8 (1 H, ABq, J = 16 Hz), 4.2-4.3 (2H, m), 3.8-4.0 (3H, m), 3.6-3.7 (1 H, ), 3.5-3.6 (1 H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 2.8-2.9 (1 H, m), 2,5-2.6 (1 H, m), 1.41 (9H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.5 Hz) Masa (m/e) 578 (M+1 ) EJEMPLO 23 Síntesis de la (6S)-4-((2S)-2-amino-4-oxo-4-r2-fenil-4-(trifluorome.il)-5.8- dihidropirido[3,4-dlpirimidin-7(6H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3°o?pa Se obtuvieron 91 mg del compuesto del título con un rendimiento del 87% de la misma manera que en el EJEMPLO 23, salvo que se utilizaron 127 mg (0.22 mmoles) del [(1 S)-1 -{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}3-oxo-3-[2-fenil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil]carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 65. 'H RMN (CD3OD) d 8.46 (2H, m), 7.50 (3H, m), 5.0-4.8 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.8-4.0 (3H, m), 3.7-3.8 (1 H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.53 (1 H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3,0-3.2 (2H, m), 2.8-2.9 (1 H, m), 2.6-2.7 (1 H, m), 1.23 (3H, m) Masa (m/e) 478 (M+1 ) PREPARACIÓN 66 Síntesis del ((1S)-1-í(5.5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)met¡p3-oxo-3-í2-fenil- 4-(trifluorometil)-518-dihidropiridor3,4°dlpirimidin-7(6H)- ¡npropil}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 108 mg del compuesto del título con un rendimiento del 82% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 82 mg (0.24 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 70 mg (0.22 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-fenil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 63. 1H RMN (CDCI3) d 8.46 (2H, m), 7.50 (3H, m), 5.78 (1 H, m), 4.93 (1 H, s), 4.78 (1 H, ABq, J - 16 Hz), 4.22 (1 H, m), 3.92 (1 H, m), 3.7-3.8 (3H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 2.84 (1 H, m), 2.56 (3H, m), 2.27 (2H, m), 1.41 (9H, m) Masa (m/e) 598 (M+1 ) EJEMPLO 24 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-r2-fenil-4°(trifluorometil)-5,8- dih¡dropiridof3,4-d1pirimidin-7(6H)-¡nbutil}-5,5°difluoropiperidip?-2-ona Se obtuvieron 78 mg del compuesto del título con un rendimiento del 87% de la misma manera que en el EJEMPLO 23, salvo que se utilizaron 108 mg (0.18 mmoles) del {(1 S)-1 -[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]3-oxo-3-[2-fenil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-¡l]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 65. H RMN (CD3OD) d 8.46 (2H, m), 7.50 (3H, m), 5.0-4.8 (2H, m), 3.6-4.0 (6H, m), 3.48 (1 H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 2.83 (1 H, m), 2.71 (1 H, m), 2.57 (2H, m), 2.34 (2H, m) Masa (m/e) 498 (M+1 ) PREPARACIÓN 67 ((1 S)-1-f(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metill-3-f2°ciclopropil- (trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-dlpirimidin-7(6H)-ill-3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 12 mg (0.021 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 87% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 8.4 mg (0.024 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarboxil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 7 mg (0.025 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 61 . Masa (EI) 562 (M++1 ) EJEMPLO 25 Síntesis de la 1 -((2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(tpfluoro et¡B)-5,8- dihidrop¡rido[3,4-dlpirimidin-7(6H)-il1-4-oxobutil}-5,5-diflyoropiperidin-2- ona Se obtuvieron 6 mg (0 012 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 57% de la misma manera que en el EJEMPLO 23, salvo que se utilizaron 12 mg (0 021 mmoles) del {(1 S)-1 -[(5,5-d?fluoro-2-oxp?per?d?n-1 -?l)met?l]-3-[2-c?cloprop?l-4-(tr?fluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-3-oxprop?l}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 67 RMN 1H-RMN (CD3OD) d 4 84-4 73 (2H, m), 3.89-3.76 (4H, m), 3.55-3 47 (3H, m), 3 10-2 96 (2H, m), 2 69-2 55 (4H, m), 2.39-2 17 (3H, m), 1 17-1 12 (4H, m) Masa (EI) 462 (M++l ) PREPARACIÓN 68 Síntesis del (1S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiper¡din-1-ipmetill°3-f2-cic.op?ropil- 4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3.4-dlpirimidSn-7(6H)-i¡l-3- oxpropíl}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 11 mg (0 020 mmoles) del compuesto del titulo con un rendimiento del 80% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 8 0 mg (0 025 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butox?carbon?l)am?no]-4-[(5R)-5-met?l-2-oxp?per?d?n-1 -?l]butano?co obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 7 mg (0 025 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-c?cloprop?l-4-(tr?fluoromet?l)-5,6J,8-tetrah?drop?r?do[3,4-d]p?pm?d?na obtenida en la PREPARACIÓN 61 Masa (EI) 540 (M++1 ) EJEMPLO 26 Síntesis de la 1-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluorometill)-5,8- dihidropiridof3,4-dlpirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin°2-ona Se obtuvieron 7 mg (0.014 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 70% de la misma manera que en el EJEMPLO 23, salvo que se utilizaron 1 1 mg (0.020 mmoles) del (1S)-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]metil}-3-[2-ciclopropil-4-(trifluoromet¡l)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 68. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 4.80-4.73 (2H, m), 3.89-3.81 (2H, m), 3.70-3.60 (1 H, m), 3.52-3.50 (2H, m), 3.40-3.37 (1 H, m), 3.10-2.90 (3H, m), 2.77-2.72 (1 H, m), 2.65-2.59 (1 H, m), 2.42-2.17 (3H, m), 2.10-1.95 (1 H, m), 1 .90-1.80 (1 H, m), 1.58-1.49 (1 H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.04 (4H, d, J = 6.4 Hz) Masa (EI) 440 (M++1 ) PREPARACIÓN 69 Síntesis del (1S)-1-(f(2R)-2-metil-5-oxomorfolin-4-¡nmetin-3-f2-ciclopropil- 4-(trifluoromet¡p-5,8-dihidropiridor3,4-dlpirimidin-7(6H)-in-3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 12 mg (0.022 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 88% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 8.0 mg (0.025 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarboxil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxopiperidin-morfolin-4-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 y 7 mg (0.025 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 61. Masa (EI) 528 (M++l ) EJEMPLO 27 Síntesis de la (6S)-4-((2S)-2-amino-4-í2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-5.8- dihidropirido[3,4-dlpirimidin-7(6H)-ill-4-oxobutil}-6-metilmorfoli?p?-3-ona Se obtuvieron 7 mg (0.014 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 63% de la misma manera que en el EJEMPLO 23, salvo que se utilizaron 12 mg (0.022 mmoles) del (1 S)-1 -{[(2R)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]met¡l}-3-[2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 69. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 4.80-4.73 (2H, m), 4.20-4.13 (2H, m), 3.97-3.82 (3H, m), 3.60-3.52 (2H, m), 3.46-3.32 (3H, m), 3.10-3.05 (1 H, m), 3.00-2.94 (1 H, m), 2.73-2.68 (1 H, m), 2.62-2.56 (1 H, m), 2.30-2.17 (1 H, m), 1 .25 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.15 (4H, d, J = 9.2 Hz) Masa (EI) 442 (M++l ) PREPARACIÓN 70 Síntesis del {(1S)-1-[(5,5-difluoro-2-oxp¡peridin-1-il)metill-3-oxo°3-f5- (trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-illpropiB}carbamato de t- butilo Se obtuvieron 12 mg (0.023 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 25% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 31 mg (0.092 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 20 mg (0.099 mmoles) de la 5-(trífluorometil)-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida con referencia a la WO 03/093231.
Masa(EI)520(M++1) EJEMPLO 28 Síntesis de la 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-f5°(trifluorometil)-3,4- dihidroisoquinol¡n-2(1H)-inbutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona Se obtuvieron 6 mg (0.012 mmoles) del compuesto del titulo con un rendimiento del 57% de la misma manera que en el EJEMPLO 23, salvo que se utilizaron 12 mg (0.023 mmoles) del {(1S)-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidín-1-il)metil]-3-oxo-3-[5-(trifluorometil)-3,4-dihidroísoquinolin-2(1H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 70. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 7.61-7.38 (3H, m), 4.79-4.78 (2H, m), 3.84-3.75 (4H, m), 3.67-3.62 (2H, m), 3.48-3.46 (1H, m), 3.15-3.12 (1H, m), 3.04-3.02 (1H, m), 2.81-2.70 (1H, m), 2.66-2.56 (3H, m), 2.41-2.32 (2H, m) Masa(EI)420(M++l).
PREPARACIÓN 71 Síntesis del ((1 S)-1 -(f(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-inmetil>-3-oxo°3-f 5- (trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il]propi.}carbamato de t- butilo Se obtuvieron 10 mg (0.020 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 20% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 31 mg (0.097 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxopiperidin-morfolin-4-íl]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 y la 5-(trifluorometil)-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 20 mg (0.099 mmoles) obtenida con referencia a la WO 03/093231. Masa (EI) 500 (M++1 ) EJEMPLO 29 Síntesis de la (6S)-4-((2S)-2-amino-4-oxo-4-f5-(trifluorometil)-3^ dihidroisoquinolin-2 (1 H)-inbutil}-6-metilmorfoli?p-3-ona Se obtuvieron 6 mg (0.013 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 65% de la misma manera que en el EJEMPLO 23, salvo que se utilizaron 10 mg (0.020 mmoles) del {(1S)-1-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]met¡l}-3-oxo-3-[5-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 76. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 7.61 -7.40 (3H, m), 4.87-4.79 (2H, m), 4.20-4.07 (2H, m), 3.94-3.90 (1 H, m), 3.82-3.76 (2H, m), 3.66-3.49 (3H, m), 3.40-3.35 (2H, m), 3.14-3.00 (2H, m), 2.73-2.60 (2H, m), 1.24 (3H, d, J = 6 Hz) Masa (EI) 400 (M++1 ) PREPARACIÓN 72 Síntesis del ((1S)-1-f(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metin-3-r2-(4- fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d1pirimidin-7(6HI)-in-3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 22 mg del compuesto del título con un rendimiento del 53% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 16 mg (0.067 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 20 mg (0.067 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 58. 1H RMN (CDCI3) d 8.48-8.46 (2H, m), 7.18-7.16 (2H, m), 5.79-5.77 (1 H, m), 4.94-4.88 (1 H, m), 4.82-4.72 (1 H, m), 4.21 (1 H, s amplio), 3.94-3.88 (1 H, m), 3.80-3.70 (3H, m), 3.62-3.58 (1 H, m), 3.12-3.03 (2H, m), 2.87-2.82 (1 H, m), 2.60-2.52 (4H, m), 2.28-2.23 (2H, m), 1.41-1.40 (9H, m) Masa (m/e) 516 (M+1 -BOC) EJEMPLO 30 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-f2-(4-fluorofenil)-4°(trifluoromel-il)-518- dihidropiridofS^-dlpirimidin^feHj-ill^-oxobutiD-S.S-difluoropiperidin-S- ona Se obtuvieron 15.3 mg del compuesto del título con un rendimiento del 78% de la misma manera que en el EJEMPLO 22, salvo que se utilizaron 22 mg (0.036 mmoles) del {(1 S)-1-[(5,5-difluoro-2-oxpíperidin-1 -il)metil]-3-[2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-J(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 72. 1H RMN (CD3OD) d 8.49-8.48 (2H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 4.90-4.85 (2H, m), 3.95-3.70 (5H, m), 3.50-3.46 (1 H, m), 3.30-3.28 (1 H, m), 3.13 (1 H, s amplio), 3.03 (1 H, s amplio), 2.90-2.86 (1 H, m), 2.76-2.72 (1 H, m), 2.58-2.54 (2H, m), 2.37-2.32 (2H, m) Masa (m/e) 516 (M+1 ) PREPARACIÓN 73 Síntesis del r(1S)-3-r2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8- dihidropiridor3,4-d1pirimidin-7(6H)-¡n-1-(r(2S)-2-met¡l-5-oxomorfoli?n-4- illmetil}3-oxpropillcarbamato de t-butilo Se obtuvieron 26 mg del compuesto del título con un rendimiento del 40% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 21.2 mg (0.067 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-íl]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 y 20 mg (0.067 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 58. H RMN (CDCI3) d 8.49-8.46 (2H, m), 7.17-7.15 (2H, m), 5.81 -5.76 (1 H, m), 4.96-4.88 (1 H, m), 4.83-4.72 (1 H, m), 4.23-4.09 (3H, m), 3.93-3.85 (2H, m), 3J9 (1 H, s amplio), 3.68-3.61 (1 H, m), 3.54-3.48 (1 H, m), 3.39-3.30 (2H, m), 3.10-3.03 (3H, m), 2.60-2.53 (1 H, m), 1.42-1.41 (9H, m), 1 .25 (3H, d, J = 6.1 Hz).
Masa (m/e) 496 (M+1 -BOC) EJEMPLO 31 Síntesis de la (6S)-4-((2S)-2-amino-4-r2-(4-fluorofenil)°4°(trifluorom?eltil)- 5,8-dihidropiridoí3,4-d1pirimidin-7(6H)-in-4-oxobutil>-6°pp?etilmor olin-2- ona Se obtuvieron 17.8 mg del compuesto del título con un rendimiento del 77% de la misma manera que en el EJEMPLO 22, salvo que se utilizaron 26 mg (0.044 mmoles) del [(1S)-3-[2-(4-fluorofenil)-4-(tr¡fluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}3-oxpropil]carbamato de t-butil obtenido en la PREPARACIÓN 73. 1H RMN (CD3OD) d 8.49-8.48 (2H, m), 7.24-7.21 (2H, m), 4.97-4.85 (2H, m), 4.20-4.10 (2H, m), 3.96-3.93 (2H, m), 3.87-3.84 (1 H, m), 3.79 (1 H, s amplio), 3.67-3.55 (2H, m), 3.33-3.30 (2H, m), 2.13 (1 H, s amplio), 3.03 (1 H, s amplio), 2.91 -2.87 (1 H, m), 2.76-2.71 (1 H, m), 1.24-1.22 (3H, m) Masa (m/e) 496 (M+1 ) PREPARACIÓN 74 Síntesis del ((1 SH -r(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -iHmetill-3-(2-(3- fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4-dlpirimidin-7(6H)-il -3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 27 mg del compuesto del título con un rendimiento del 72% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 22.6 mg (0.067 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 20 mg (0.067 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-fluorofenil)-4-(trifluoromet¡l)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 60. 1H RMN (CDCI3) d 8.29-8.25 (1 H, m), 8.18-8.15 (1H, m), 7.53-7.44 (1 H, m), 7.24-7.19 (1 H, m) 5.81 -5.79 (1 H, m), 4.99-4.88 (1 H, m), 4.85-4.75 (1 H, m), 4.23 (1 H, s amplio), 3.94-3.91 (1 H, m), 3.81 -3.67 (4H, m), 3.64-3.58 (2H, m), 3.12-3.06 (2H, m), 2.88-2.84 (1 H, m), 2.63-2.54 (3H, m), 2.27-2.24 (1 H, m), 1.43-1.41 (9H, m) Masa (m/e) 516 (M+1-BOC) EJEMPLO 32 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-r2-(3-fluorofenil)-4-(trifluoromet¡i)-5,8- dihidropiridof3,4-d1pirimidin-7(6H)-ill-4-oxobutil}-5,5°difBuoropiperidin°2° ona Se obtuvieron 18.5 mg del compuesto del título con un rendimiento del 76% de la misma manera que en el EJEMPLO 22, salvo que se utilizaron 27 mg (0.044 mmoles) del {(1S)-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-{2-(3-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il}-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 74. 1H RMN (CD3OD) d 8.31-8.28 (1 H, m), 8.16-8.12 (1 H, m), 7.57-7.51 (1 H, m), 7.31 -7.26 (1 H, m) 5.00-4.88 (2H, m), 3.99-3.88 (2H, m), 3.85-3.77 (2H, m), 3.58-3.53 (1 H, m), 3.51-3.46 (2H, m), 3.16 (1 H, s amplio), 3.06 (1 H, s amplio), 2.75-2.70 (1 H, m), 2.63-2.52 (3H, m), 2.40-2.32 (2H, m) Masa (m/e) 516 (M+1 ) PREPARACIÓN 75 Síntesis del f(1 Sj-S-fS-O-fluorofeniD^trifluoro^S.S-di idropiridorS^- dlpirimidin-7(6H)-¡n-1-{r(2S)-2-metil-5-oxomorfolin°4°illmetil>°3- oxpropiilcarbamato de t-butilo Se obtuvieron 27 mg del compuesto del título con un rendimiento del 68% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 21.2 mg (0.067 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 y 20 mg (0.067 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 60. 1H RMN (CDCI3) d . 8.33-8.29 (1 H, m), 8.22-8.19 (1 H, m), 7.54-7.48 (1 H, m), 7.28-7.23 (1 H, m) 5.86-5.81 (1 H, m), 5.03-4.92 (1 H, m), 4.90-4.79 (1 H, m), 4.29-4.23 (2H, m), 4.19-4.15 (1 H, m), 4.00-3.90 (2H, m), 3.85 (1 H, s amplio), 3.75-3.68 (1 H, m), 3.59-3.52 (1 H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.15-3.10 (2H, m), 2.96-2.90 (1 H, m), 2.64-2.60 (1 H, m), 1.47-1.46 (9H, m), 1 .32-1.28 (3H, m) Masa (m/e) 496 (M+1 -BOC) EJEMPLO 33 Síntesis de la (6S)-4-((2S)-2-amino-4-f2-(3-fluorofenil)-4-(trifluorometil)- 5,8-dihidropiridof3,4-dlpirimidin-7(6H)-in-4-oxobutil>-6°metilmorfolin-3- ona Se obtuvieron 16.5 mg del compuesto del título con un rendimiento del 68% de la misma manera que en el EJEMPLO 22, salvo que se utilizaron 27 mg (0.045 mmoles) del [(1 S)-3-[2-(3-fluorofenil)-4-(trifluoro)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-¡l]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 75. H RMN (CD3OD) d 8.30-8.28 (1 H, m), 8.16-8.12 (1 H, m), 7.57-7.51 (1 H, m), 7.31-7.26 (1 H, m) 5.01-4.88 (2H, m), 4.21-4.09 (2H, m), 4.00-3.84 (3H, m), 3.64-3.54 (2H, m), 3.46-3.35 (3H, m), 3.16 (1 H, s amplio), 3.06 (1 H, s amplio), 2.78-2.72 (1 H, m), 2.64-2.57 (1 H, m), 1.27-1.24 (3H, m) Masa (m/e) 496 (M+1 ) PREPARACIÓN 76 Síntesis del f(1 S)-3-r2-(4-fluorofenil)-4-(trifluoromet¡B)-5.8- dih¡dropiridof3,4-d1pirim¡din-7(6H)-ill-1-(r(5R)-5-metil°2°oxpiperidip?-1- il1metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butiio Se obtuvieron 29 mg del compuesto del título con un rendimiento del 52% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 28 mg (0.094 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 30 mg (0.094 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 58. 1H RMN (CDCI3) d 8.50-8.46 (2H, m), 7.26-7.00 (2H, m) 5.88-5.87 (1 H, m), 4.92 (1 H, s), 4.86-4.74 (1 H, m), 4.21 (1 H, s amplio), 3.92 (1 H, s amplio), 3.82-3.79 (1 H, m), 3.64-3.52 (2H, m), 3.38-3.35 (1 H, m), 3.10-3.04 (3H, m), 2.87-2.85 (1 H, m), 2.55-2.45 (1 H, m), 2.41 -2.21 (2H, m), 1 .95-1.88 (1 H, m), 1.82-1.80 (1 H, m), 1.43-1.41 (10H, m), 1.01 -0.99 (3H, m) Masa (m/e) 494 (M+1 -BOC) EJEMPLO 34 Síntesis de la (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-f2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorom . 5,8-dihidropiridof3,4-d1pir¡midin°7(6H)-il -4-oxobutil}-5°metilpiperidi?p-2- ona Se obtuvieron 20 mg del compuesto del título con un rendimiento del 77% de la misma manera que en el EJEMPLO 22, salvo que se utilizaron 29 mg (0.049 mmoles) del [(1S)-3-[2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-d¡h¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxp¡peridin-1-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 76. 1H RMN (CD3OD) d 8.51 -8.48 (2H, m), 7.25-7.20 (2H, m) 4.93-4.86 (2H, m), 3.95-3.92 (1 H, m), 3.87-3.84 (1 H, m), 3.77-3.76 (1 H, m), 3.68-3.61 (1 H, m), 3.54-3.50 (1 H, m), 3.35-3.32 (1 H, m), 3.30-3.29 (1 H, m), 3.13-3.02 (2H, m), 2.90-2.83 (1 H, m), 2.75-2.70 (1 H, m), 2.44-2.32 (2H, m), 1 .99 (1 H, s amplio), 1.82 (1 H, s amplio), 1.52-1.46 (1 H, m), 1.03-1.01 (3H, m) Masa (m/e) 494 (M+1 ) PREPARACIÓN 77 Síntesis del ((1 S)-1 -f(5,5-difluoro-2-oxpipepdin-1 -il)metin-3-r2-(3.4-difluorofenil)-4-(trifluoromet¡l)-5,8-dihidropiridor3.4-d1pirimidin-7(8H)°il1-3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 6.0 mg del compuesto del título con un rendimiento del 47% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 7.0 mg (0.020 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 7.0 mg (0.020 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-djpirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 59. 1H RMN (CDCI3) d 8.33-8.28 (2H, m), 7.31-7.25 (1 H, m) 5.79-5.78 (1 H, m), 4.98-4.87 (1 H, m), 4.84-4.73 (1 H, m), 4.22-4.21 (1 H, m), 3.93-3.91 (1 H, m), 3.79-3.64 (3H, m), 3.62-3.56 (2H, m), 3.12-3.05 (2H, m), 2.88-2.84 (1 H, m), 2.62-2.54 (3H, m), 2.27-2.24 (2H, m), 1.43-1.41 (9H, m) Masa (m/e) 534 (M+1-BOC) EJEMPLO 35 Síntesis de la 1°((2S)-2-amino-4-r2-(3,4-difluorofenil)-4°(trifluororpetil)°518-dihidropirido 3,4-dlpirimidin-7(6H)-in-4-oxobutil}°5,5-difluoropiperidin°2- ona Se obtuvieron 4.0 mg del compuesto del título con un rendimiento del 74% de la misma manera que en el EJEMPLO 22, salvo que se utilizaron 6.0 mg (0.009 mmoles) del {(1 S)-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)metil]-3-[2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 77. 1H RMN (CD3OD) d 8.31 -8.28 (2H, m), 7.41-7.39 (1 H, m), 4.96-4.85 (2H, m), 3.93-3.84 (2H, m), 3.80-3.74 (2H, m), 3.53-3.49 (1 H, m), 3.47-3.44 (2H, m), 3.12 (1 H, s amplio), 3.03 (1 H, s amplio), 2.70-2.66 (1 H, m), 2.58-2.52 (3H, m), 2.34-2.32 (2H, m) Masa (m/e) 534 (M+1 ) PREPARACIÓN 77 Síntesis del f(1 S)-3-r2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-5.8- dihidrop¡ridor3,4-d1pirímidin-7(6H)-¡n-1-(f(2S)-2-metil-5-oxomo?rfolin-4- il1metil}-3-oxpropil1carbamato de t-butilo Se obtuvieron 6.0 mg del compuesto del título con un rendimiento del 49% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 6.3 mg (0.020 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 y 7.0 mg (0.020 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 59. 1H RMN (CDCI3) d 8.32-8.24 (2H, m), 7.30-7.23 (1 H, m), 5.84-5.79 (1 H, m), 4.98-4.74 (2H, m), 4.24-4.19 (2H, m), 4.15-4.09 (1 H, m), 3.94-3.84 (2H, m), 3.81 (1 H, s amplio), 3.74-3.67 (1 H, m), 3.66-3.46 (1 H, m), 3.40-3.31 (2H, m), 3.12-3.00 (2H, m), 2.91 -2.86 (1 H, m), 2.63-2.57 (1 H, m), 1.43-1.42 (9H, m), 1.28-1.24 (3H, m) Masa (m/e) 514 (M+1 -BOC) EJEMPLO 36 Síntesis de la (6S)-4-((2S)-2-amino-4-r2-(314-dífluorofenil)-4- (trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4-d1pirimidin-7(6H)°iQ°4-oxobul-il -6° metilmorfolin-3-ona Se obtuvieron 3.6 mg del compuesto del título con un rendimiento del 56% de la misma manera que en el EJEMPLO 22, salvo que se utilizaron 6.0 mg (0.012 mmoles) del [(1S)-3-[2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluoro)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 78. 1H RMN (CD3OD) d 8.33-8.26 (2H, m), 7.45-7.38 (1 H, m), 5.00-4.87 (2H, m), 4.18-4.11 (2H, m), 3.99-3.89 (3H, m), 3.66-3.55 (2H, m), 3.51 -3.48 (1 H, m), 3.38-3.29 (2H, m), 3.16 (1 H, s amplio), 3.06 (1 H, s amplio), 2.81 -2.76 (1 H, m), 2.69-2.61 (1 H, m), 1.27-1.23 (3H, m) Masa (m/e) 514 (M+1 ) PREPARACIÓN 79 Síntesis del f(1 S)-3-í2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8- dihidropirido[3,4-d1pirimidin°7(6H)-¡n-1-{r(5R)-5-meti¡-2°oxpiperidin°1° ¡pmetil}-3-oxpropipcarbamato de t-butilo Se obtuvieron 82 mg del compuesto del título con un rendimiento del 96% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 44 mg (0.139 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 49 mg (0.139 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 59. 1H RMN (CDCI3) d 8.33-8.26 (2H, m), 7.32-7.25 (1 H, m), 5.93-5.92 (1 H, m), 5.00-4.90 (1 H, m), 4.89-4.77 (1 H, m), 4.22 (1 H, s amplío), 3.96-3.93 (1 H, m), 3.85-3.82 (1 H, m), 3.76-3.55 (2H, m), 3.52-3.48 (2H, m), 3.42-3.38 (1 H, m), 3.19-3.07 (4H, m), 2.92-2.87 (1 H, m), 2.60-2.54 (1 H, m), 2.47-2.29 (2H, m), 1.99-1.96 (1 H, m), 1.90-1.83 (1 H, m), 1.45-1.43 (9H, m), 1 .02 (3H, d, J = 6.8 Hz) Masa (m/e) 512 (M+1 -BOC) EJEMPLO 37 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-r2-(3.4-difluorofenil)-4- (trifluoromet¡l)-5,8-dihidropiridor3,4-d1pirimidin-7(6H)-in-4-oxobytil>°5° metilpiperidin-2-ona Se obtuvieron 58.3 mg del compuesto del título con un rendimiento del 79% de la misma manera que en el EJEMPLO 22, salvo que se utilizaron 82 mg (0 134 mmoles) del [(1 S)-3-[2-(3,4-d?fluorofenil)-4-(tpfluoromet?l)-5,8-d?h?drop?pdo[3,4-d]p?pm?d?n-7(6H)-?l]-1-{[(5R)-5-met?l-2-oxp?per?d?n-1 -?l]met?l}-3-oxprop?l]carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 79 1H RMN (CD3OD) d 8 32-8.24 (2H, m), 7.45-7.37 (1 H, m), 5.00-4.88 (2H, m), 3 98-3 95 (1 H, m), 3 92-3.89 (1 H, m), 3.79-3 76 (1 H, m), 3.65-3.56 (2H, m), 3 42-3 37 (1 H, m), 3 17-3.07 (3H, m), 2.93-2.87 (1 H, m), 2.80-2 76 (1 H, m), 2 44-2 36 (2H, m), 2 05-2 02 (1 H, m), 1.88-1 85 (1 H, m), 1 .60-1.49 (1 H, m), 1 06-1 04 (3H, m) Masa (m/e) 512 (M+1 ) PREPARACIÓN 80 Síntesis del ((1 S)-3-r2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5.8-dihidropiridoP,4- dlpirimidin-7(6H)-in-1-(r(5R)-5-metil-2-oxpiper¡din°1-inmet¡l>-3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 65 mg del compuesto del título con un rendimiento del 84% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 112 mg (0.357 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 100 mg (0.325 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 62. 1H RMN (CDCI3) d 5.88 (1 H, s amplio), 4.88 (1 H, s), 4.76-4.64 (1 H, m), 4.18 (1 H, s amplio), 3.88 (1 H, s amplio), 3.77 (1 H, s amplio), 3.63-3.47 (2H, m), 3.39-3.35 (2H, m), 3.01 -2.97 (3H, m), 2.88-2.81 (1 H, m), 2.55-2.30 (3H, m), 2.17-2.04 (3H, m), 1.93-1.85 (6H, m), 1.70 (2H, s amplio), 1 .42-1.40 (9H, m), 1.00 (3H, d, J = 5.6 Hz) Masa (m/e) 468 (M+1 -BOC) EJEMPLO 38 Síntesis de (5R)-1 -{(2S)-2-am¡no-4-f2-c¡clopentil-4-(trifluorometiB)-5,8- dihidropiridof3,4-d1pirimidin°7(6H)-in-4-oxobutil}-5-metilpiperidi?n?°2°ona Se obtuvieron 120 mg del compuesto del título con un rendimiento del 83% de la misma manera que en el EJEMPLO 22, salvo que se utilizaron 176 mg (0.310 mmoles) del {(1 S)-1-[2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]metil}-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 80. 1H RMN (CD3OD) d 4.91 -4.80 (2H, m), 4.15-4.11 (1 H, m), 3.94-3.80 (2H, m), 3.75-3.67 (1 H, m), 3.58-3.53 (1 H, m), 3.44-3.37 (2H, m), 3.15-3.10 (2H, m), 3.01 (1 H, s), 2.96-2.89 (1 H, m), 2.81 -2.72 (1 H, m), 2.46-2.34 (2H, m), 2.12-2.03 (3H, m), 1.98-1.82 (5H, m), 1.79-1.73 (2H, m), 1 .59-1.49 (1 H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (m/e) 468 (M+1 ) PREPARACIÓN 81 Síntesis del |Y1 S)-3-f2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-518°dihidropirídor3,4- dlpirimidin-7(6H)-ill-1-(r(2S)-2-metil-5-oxomorfolin°4°inmetil}°3- oxpropillcarbamato de t-butilo Se obtuvieron 180 mg del compuesto del título con un rendimiento del 97% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 1 13 mg (0.357 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 y 100 mg (0.325 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 62. 1H RMN (CDCI3) d 5.82-5.77 (1 H, m), 4.89-4.78 (1H, m), 4.75-4.63 (1 H, m), 4.31 -4.19 (2H, m), 4.15-4.09 (1 H, m), 3.94-3.84 (2H, m), 3.69 (1 H, s amplio), 3.68-3.62 (1 H, m), 3.54-3.45 (1 H, m), 3.41 -3.30 (2H, m), 3.09-2.98 (2H, m), 2.87-2.82 (1 H, m), 2.60-2.51 (1 H, m), 2.10-2.07 (2H, m), 1 .97-1.85 (5H, m), 1.72-1.68 (2H, s amplio), 1.43-1.42 (9H, m), 1.28-1.24 (3H, m) Masa (m/e) 470 (M+1 ) EJEMPLO 39 Síntesis de la (6S)-4-((2S)-2-amino-4-r2-ciclopentil-4-(trif¡uorometil)-5,8- d¡h¡dropiridof3,4-d1pir¡midin-7(6H)-¡n-4-oxobutil}-6-metiBmorfolin-3-ona Se obtuvieron 117 mg del compuesto del título con un rendimiento del 79% de la misma manera que en el EJEMPLO 22, salvo que se utilizaron 180 mg (0.316 mmoles) del [(1S)-3-[2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 81. 1H RMN (CD3OD) d 4.83-4.78 (2H, m), 4.22-4.10 (2H, m), 4.00-3.81 (3H, m), 3.69-3.66 (1 H, m), 3.59-3.47 (2H, m), 3.45-3.36 (4H, m), 3.10 (1 H, s amplio), 3.00 (1 H, s amplio), 2.82-2.76 (1 H, m), 2.68-2.59 (1 H, m), 2.12-2.10 (2H, m), 1.97-1.82 (4H, m), 1.79-1.73 (1 H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.0 Hz) Masa (m/e) 470 (M+1 ) PREPARACIÓN 82 Síntesis del {(1 S)-3-r2-ciclopent¡l-4-(trifluorometi0-5,8°dihidropirido|, 3,¿ d1pir¡midin-7(6H)-in-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin°1°il)metil1-3° oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 182 mg del compuesto del título con un rendimiento del 95% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, salvo que se utilizaron 120 mg (0.357 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxícarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 100 mg (0.325 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 62. 1H RMN (CDCI3) d 4.78 (1 H, s amplio), 4.87 (1 H, s), 4.77-4.63 (1 H, m), 4.20 (1 H, s amplio), 3.89-3.86 (1 H, m), 3.75-3.63 (3H, m), 3.60-3.53 (2H, m), 3.41-3.33 (1 H, m), 3.05-2.98 (2H, m), 2.82-2.80 (1 H, m), 2.60-2.51 (3H, m), 2.31 -2.21 (2H, m), 2.10-2.07 (2H, m), 1.95-1.85 (4H, m), 1.75-1.70 (2H, m), 1.42-1.41 (9H, m) Masa (m/e) 490 (M+1 -BOC) EJEMPLO 40 Síntesis de la 1-{(2S)-2-amino-4-r2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5,8- dihidropir¡dof3,4-dlpirim¡din-7(6H)-in-4-oxobutil}-5,5-dif8uoropiperídin-2° ona Se obtuvieron 105 mg del compuesto del título con un rendimiento del 70% de la misma manera que se utilizaron 182 mg (0.309 mmoles) del {(1 S)-3-[2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 82. 1H RMN (CD3OD) d 4.90-4.79 (2H, m), 3.93-3.77 (4H, m), 3.64-3.56 (2H, m), 3.49-3.37 (2H, m), 3.15 (1 H, s amplio), 3.00 (1 H, s amplio), 2.79-2.73 (1 H, m), 2.66-2.52 (3H, m), 2.42-2.31 (2H, m), 2.12-2.08 (2H, m), 1 .97-1.83 (4H, m), 1.79-1.73 (2H, m). Masa (m/e) 490 (M+1 ) PREPARACIÓN 83 Síntesis del 3-amino-4-hidroxip¡peridin-1 -carboxilato de t-butilo (1 ) Síntesis del 3,6-dihidroxipiridin-1(2H)-carboxilato de t-butilo Se disolvieron 1 g (12 mmoles) de la 1 ,2,3,6-tetrahidroxipiridina y 2J6 g (12.6 mmoles) del dicarbonato de t-butilo en 40 mL de tetrahidrofurano/agua (1 :1 ) y después de agitarlo durante 5 horas, se le agregaron 100 mL de acetato de etilo. Después de la lavarlo con agua, se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se destiló el solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar 2.1 g (1 1.5 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 91 %. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 5.81 (1 H, m), 5.66 (1 H, m), 3.88 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 6 Hz), 2.13 (2h, s amplio), 1.47 (9H, s) (2) Síntesis del 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0lheptan-3-carboxilato de t-butilo Se disolvió 2.1 g (11.5 mmoles) de 3,6-dihidroxipiridin-1 (2H)-carboxilato de t-butilo (producto de la etapa 1 ) y 3.1 g (12.6 mmoles) de ácido m-clorobenzoico en 30 mL de cloruro de metileno y después de agitarlo durante 5 horas, se le agregaron 100 mL de acetato de etilo. Después de lavarlo con agua, se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se destiló el solvente bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar 2.1 g (10.5 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 87%. Masa (m/e) 200 (M+1 ) (3) Síntesis de 3-amino-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de t-butilo Se disolvieron 2.9 g (10.0 mmoles) del 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato de t-butilo (producto de la etapa 2) y 1.2 g (10.0 mmoles) de (S)-1 -feniletilamina en 30 mL de agua y se lo agitó bajo reflujo durante 12 horas, posteriormente se le agregaron 100 mL de acetoacetato de etilo. Se lavó la mezcla de la reacción con agua, luego se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se destiló el solvente bajo presión reducida y la solución resultante se disolvió en metanol. Se realizó una reacción con 120 mg de 20% de paladio/carbón bajo una atmósfera de hidrógeno durante 9 horas y se filtró el solvente mediante Ceilite. La solución filtrada se destiló bajo presión reducida, posteriormente se purificó el residuo mediante cromatografía en columna y se obtuvo 0.50 g (2.3 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 23%. Masa (m/e) 217 (M+1 ) PREPARACIÓN 84 Síntesis del clorhidrato de la 2-[4-(trifluorortnetil)feni¡1-4,5.6-7- tetrahidro[1 ,31tiazolof415-c|piridina (1 ) Síntesis del 4-hidrox¡-3-([4- (tr¡fluoromet¡l)benzo¡l1am¡no}p¡peridin-1 -carboxilato de t-butilo Se disolvió 0.50 g (2.3 mmoles) del 3-amino-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de t-butilo (producto de la PREPARACIÓN 83) y 0.32 mL, (2.3 mmoles) de trietilamina en 30 mL de cloruro de metileno y se le agregó por goteo 0.34 mL (2.3 mmoles) de cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo mientras que se agitaba a 0°C durante 1 hora, seguido por el agregado de 100 mL de acetoacetato de etilo y más tarde fue lavado con agua. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró la solución de reacción y se la destiló bajo presión reducida, posteriormente se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar 0.48 g (1.2 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 54%. Masa (m/e) 335 (M+1 ) (2) Síntesis del 4-oxo-3-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino)-piperidin-1 -carboxilato de t-butilo Se disolvió 0.48 g (1.2 mmoles) del 4-hidroxi-3-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}piperidin-1 -carboxilato de t-butil (producto de la etapa 1 ) en 10 mL de cloruro de metileno y se le agregó por goteo 5.24 g (1.9 mmoles) de periodinano de Dess-Martin. Después de agitarlo durante 5 horas, se le agregó por goteo 50 mL de acetoacetato de etilo y la solución resultante se lavó con agua. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución de la reacción se filtró y se destiló bajo presión reducida, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar 0.30 g (0J8 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento total del 65%. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 7.94 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (2H, d, j = 8 Hz), 7.16 (1 H, s amplio), 5.05-5.00 (1 H, m), 4.70-4.60 (1 H, m), 4.55-4.45 (1 H, m), 3.12-3.00 (1 H, m), 2.77-2.66 (2H, m), 2.61 -2.57 (2H, m), 1.55 (9H, s) Masa (m/e) 387 (M+1 ) (3) Síntesis del 2-r4-(trifluorometil)fen¡l]-6J-dihidrop ,31tiazoloí4,5-c1piridin-5(4H)-carboxilato de t-butilo Se disolvió 0.40 g (1.0 mmoles) del 4-oxo-3-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (producto de la etapa 2) en 0.47 g (1.2 mmoles) de reactivo de Lawesson y se agitó la solución resultante bajo el reflujo de 30 mL de tolueno durante 4 horas y se destiló bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar 0.30 g (0.91 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento total del 91 %.
RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 8.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 4.70 (2H, s), 3.79 (2H, s), 2.93 (2H, m), 1.50 (9H, s) Masa (m/e) 331 (M+1 ) (4) Síntesis del clorhidrato de la 2-f4-(trifluorometi!)feni!1- 4,5,6J-tetrah¡droí1 ,31t¡azolo[4,5-clpiridina Se disolvió 0.30 g (0.91 mmoles) del 2-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-d¡hidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de t-butilo (producto de la etapa 3) en 15 mL de solución de HCl 4.0 M/Dioxano, luego se agitó durante 2 horas. Se destiló el solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar 0.15 g (0.53 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 58%. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 8.08 (2H, d, J = 8 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8 Hz), 4.03 (2H, s), 3.16 (2H, t, J = 6 Hz), 2.96 (2H, m) Masa (m/e) 285 (M+1 ) PREPARACIÓN 88 Síntesis del r(1S)-1-(r(5R)-5-metM-2-oxpiperidin-1-il1met¡l)-3-oxo-3-{2°r4- (trifluorometil)fenill-6,7-dihidrof1 ,31tiazolor4.5,c1piridin-5(4H)- il}propil]carbamato de t-butilo 30.0 mg (0.095 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t- butoxicarbonilo)amino]-4-[(5R)-metil-2-oxopiperidin-1 -il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 30.0 mg (0.095 mmoles) de la 2-[4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6J-tetrahidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridina obtenida en la PREPARACIÓN 68 se hizo reaccionar de la misma manera como en la PREPARACIÓN 45 para dar 30 mg del compuesto del título a un rendimiento del 13%. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 8.00 (2H, m), 7.69 (2H, m), 5.84 (1 H, m), 4.84 (1 H, s), 4.70 (1 H, m), 4.22 (1 H, m), 4.03-3.89 (1 H, m), 3.81 (1 H, t, j = 6hz), 3.65 (1 H, m), 3.52 (2H, m), 3.36 (1 H, m), 3.10-2.80 (4H, m), 2.55-2.35 (3H, m), 1.95 (1 H, m), 1.80 (1 H, m), 1.42 (9H, s), 1.00 (3H, m) Masa (m/e) 581 (M+1 ) EJEMPLO 41 Síntesis de la (5R)-1-r(2S)-2-amino-4-oxo-4-(2-f4-(trif8uoro etil)fen¡ll-6,7- dihidro[1 ,31tiazolof4.5,c1piridin-5 (4H)-il)butill-5-meti8piperidin°2°o?pa 1.2 mg del compuesto del título fue obtenido con un rendimiento total del 29% de la misma manera como en el EJEMPLO 3, utilizando 5 mg (0.0086 mmoles) del [(1 S)-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]metil}-3-oxo-3-{2- [4-(trifluorometil)fenil]-6J-dihidro[1 ,3]tiazolo-[4.5,c]piridin-5(4H)- il}propil]carbamato de t-butilo obtenido en la preparación 85. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 8.12 (2H, d, J = 8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8 Hz), 4.85 (1 H, s), 4.79 (1 H, s), 4.03 (1 H, t, J = 6 Hz), 3.89 (2H, m), 3.79 (1 H, m), 3.55 (1 H, m), 3.36 (1 H, m), 3.13 (2H, m), 2.98 (2H, m), 2.81 (1 H, m), 2.42 (2H, m), 2.03 (1 H, m), 1.86 (1 H, m), 1.53 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7 Hz) Masa (m/e) 481 (M+1 ) EJEMPLO 42 Síntesis de la (6S)-4-r(2S)-2-amino-4-oxo-4-(2-r4-(trifluorometil)fenil1-8,7- dihidro[1 ,31tiazolo[4.5,clpiridin-5 (4H)-il}butip-6-metilmorfolin-3°ona Se obtuvieron 29 mg del compuesto del título con un rendimiento del 43% de la misma manera como en la PREPARACIÓN 45 y el EJEMPLO 3 en secuencia, excepto que se utilizaron 45 mg (0.14 mmoles) de la 2-[4- (trifluorometil)fenil]-4,5,6J-tetrahidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridina obtenida en la PREPARACIÓN 84 y 45 mg (0.14 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t- butoxicarbonilo)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55.
RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 8.12 (2H, d, J = 8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8 Hz), 4.85 (1 H, s), 4.79 (1 H, s), 4.20 (2H, m), 4.02 (1 H, t, J = 6 Hz), 3.98 (1 H, m), 3.90 (1 H, M), 3.88 (1 H, m), 3.72 (1 H, m), 3.60 (1 H, m), 3.38 (2H, m), 3.09 (1 H, m), 2.99 (1 H, m), 2.96 (1 H, m), 2.77 (1 H, m), 1.26 (3H, d, J = 6 Hz) Masa (m/e) 483 (M+1 ) EJEMPLO 43 Síntesis de la 1-r(2S)-2-amino-4-oxo-4-(2-r4-(trifluoro etil)fenill°6,7- dihidrof1 ,31t¡azolo[4.5,clpiridin-5 (4H)-il}butil1-5,5-difluoropiperidin-2-ona Se obtuvieron 45 mg del compuesto del título con un rendimiento del 64% de la misma manera como en la PREPARACIÓN 45 y el EJEMPLO 3 en secuencia, excepto que se utilizaron 45 mg (0.14 mmoles) de la 2-[4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6J-tetrahidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridina obtenida en la PREPARACIÓN 84 y 47 mg (0.14 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonilo)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 8.12 (2H, d, J = 8 Hz), 7.79 (2H, d, j = 8 Hz), 4.85 (1 H, s), 4.79 (1 H, s), 4.02 (1 H, t. J = 6 Hz), 3.90 (2H, m), 3.81 (3H, m), 3.50 (1 H, m), 3.09 (1 H, m), 3.00 (1 H, m), 2.91 (1 H, m), 2.62 (2H, m), 2.37 (2H, m) Masa (m/e) 503 (M+1 ) PREPARACIÓN 89 Síntesis del clorhidrato de la 2-(4-fluorofenip°4.5,6,7- tetrahidrof1 ,3ltiazolof4,5-clpiridina Se obtuvieron 70 mg del compuesto del título con un rendimiento del 32% de la misma manera como en la PREPARACIÓN 84, excepto que se utilizaron 0.20 g (0.92 mmoles) del 3-amino-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 83 y 0.11 mL (0.92 mmoles) de cloruro de 4-fluorobenzoilo. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 7.90 (2H, m), 7.20 (2H, m), 4.98 (2H, s), 3.13 (2H, t, J = 6 Hz), 2.89 (2H, m) Masa (m/e) 235 (M+1 ) EJEMPLO 44 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-f2-(4-fluorofenil)-6J° dihidrof 1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il]-4-oxobutil}°5°metilpiperidñ?n?-2- ona Se obtuvieron 5.8 mg del compuesto del título con un rendimiento del 36% de la misma manera como en la PREPARACIÓN 45 y el EJEMPLO 3 en secuencia, excepto que se utilizaron 10 mg (0.037 mmoles) de la 2-(4-fluorofenil)-4,5,6J-tetrahidro[1 ,3] tiazolo[4,5-c]piridina obtenida en la PREPARACIÓN 86 y 12.0 mg (0.037 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonilo)amino]-4-[(5R)-metil-2-oxopiperidin-1 -il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 7.92 (2H, m), 7.20 (2H, m), 4.78 (1 H, s), 4.71 (1 H, s), 3.98 (1 H, m), 3.89 (2H, m), 3.71 (1 H, m), 3.51 (1 H, m), 3.36 (1 H, m), 3.13 (2H, m), 2.98 (2H, m), 2.80 (1 H, m), 2.38 (2H, m), 1.98 (1 H, m), 1 .82 (1 H, m), 1.50 (9H, s), 1.00 (3H, m) Masa (m/e) 431 (M+1 ) EJEMPLO 45 Síntesis de la (6S)-4-((2S)-2-am¡no-4-oxo-4-f2-(4-f8uorofenil)8,7- dihidrof I .SItiazolo^S-c piridin-S (4H)-inbutil}-6°meti¡ orffolin°3°ona Se obtuvieron 5.0 mg del compuesto del título con un rendimiento del 31 % de la misma manera como en la PREPARACIÓN 45 y el EJEMPLO 3 en secuencia, excepto que se utilizaron 10 mg (0.037 mmoles) de la 2-(4-fluorofenil)-4,5,6J-tetrahidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridina obtenida en la PREPARACIÓN 86 y 12.0 mg (0.037 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonilo)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 7.91 (2H, m), 7.18 (2H, m), 4.78 (1 H, s), 4.71 (1 H, s), 4.15 (2H, m), 4.02 (1 H, t, J = 6 Hz), 3.91 (2H, m), 3.81 (2H, M), 3.70 (1 H, m), 3.65 (2H, m), 3.55 (1 H, m), 3.00 (2H, m), 2.93 (1 H, m), 2.80 (1 H, m), 1.22 (3H, m) Masa (m/e) 433 (M+1 ) EJEMPLO 46 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-f2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrof1 ,31tiazolof4,5-c1piridin-5 (4H)-il]-4-oxobutil>-5,5-difluoropipepdin° 2-ona Se obtuvieron 8.0 mg del compuesto del título con un rendimiento del 48% de la misma manera como en la PREPARACIÓN 45 y el EJEMPLO 3 en secuencia, excepto que se utilizaron 10 mg (0.037 mmoles) de la 2-(4-fluorofenil)-4,5,6J-tetrahidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridina obtenida en la PREPARACIÓN 86 y 14.0 mg (0.037 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonilo)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il) butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57. RMN: H-RMN (CD3OD) d 7.91 (2H, dm), 7.20 (2H, m), 4.79 (1 H, s), 4J1 (1 H, s), 3.95 (1 H, m), 3.90 (3H, m), 3.82 (2H, m), 3.45 (1 H, m), 3.00 (2H, m), 2.92 (1 H, m), 2.80 (1 H, m), 2.59 (2H, m), 2.34 (2H, m) Masa (m/e) 453 (M+1 ) PREPARACIÓN 87 Síntesis de la 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidrof1 ,31tiazolof415- clpiridina Se obtuvieron 45 mg del compuesto del título con un rendimiento del 17% de la misma manera como en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 0.22 g (1.0 mmoles) de 3-amino-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 83 y (1.0 mmoles) de cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-carbonilo, 0.15 mg. Masa (m/e) 225 (M+1 ) EJEMPLO 47 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-f2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡n- 6,7-dihidrof1 ,3ltiazolo r4,5-c1piridin-5(4H)-il1butil>-5-met¡lpiperidin-2-ona Se obtuvieron 3.2 mg del compuesto del título con un rendimiento del 25% de la misma manera como en la PREPARACIÓN 45 y el EJEMPLO 42 en secuencia, excepto que se utilizaron 8.0 mg (0.031 mmoles) de la 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6J-tetrahidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridina obtenida en la PREPARACIÓN 87 y 9.6 mg (0.031 mmoles) del ácido (3S)-3- [(t-butox¡carbon¡lo)amino]-4-[(5R)-metil-2-oxopiperidin-1 -il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 4.73 (1 H, s), 4.65 (1 H, s), 4.03 (2H, m), 3.96 (1 H, t, J = 6 Hz), 3.83 (2H, m), 3.76 (1 H, m), 3.69 (1 H, m), 3.60 (3H, m), 3.52 (1 H, m), 3.35 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 3.11 (1 H, m), 2.97 (1 H, m), 2.88 (2H, m), 2.75 (1 H, m), 2.43 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.55 (1 H, m), 1.05 (3H, d, J = 7 Hz) Masa (m/e) 421 (M+1 ) EJEMPLO 48 Síntesis de la (6S)-4-{(2R)-2-amino-4-oxo-4-f2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 6J-dihidrof1 ,31tiazolof4,5-c1piridin-5(4H)-ipbutil}-6-metilmo?rfolin°3-ona Se obtuvieron 2.5 mg del compuesto del título con un rendimiento del 19% de la misma manera como en la PREPARACIÓN 45 y el EJEMPLO 42 en secuencia, excepto que fue utilizado 8.0 mg (0.031 mmoles) de la 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6J-tetrahidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridina obtenida en la PREPARACIÓN 87 y 10 mg (0.031 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonilo)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55.
RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 4.88 (1 H, s), 4.66 (1 H, s), 4.21 (2H, ), 4.05 (2H, m), 3.95 (2H, m), 3.83 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.58 (4H, m), 3.36 (2H, m), 3.25 (1 H, m), 2.97 (1 H, m), 2.86 (2H, m), 2.68 (1 H, m), 2.00 (2H, m), 1 .85 (2H, m), 1.26 (3H, d, J = 7 Hz) Masa (m/e) 423 (M+1 ) EJEMPLO 49 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-r2-(tetrahidro°2H°piran-4-il)°6.7-dihidrofl ,31tiazolo [4,5-c1piridin-5 (4H)-illbutil)-5,5-difluoropiperidin-2-ona Se obtuvieron 3.6 mg del compuesto del título con un rendimiento del 26% de la misma manera como en la PREPARACIÓN 45 y el EJEMPLO 3 en secuencia, excepto que se utilizó 8.0 mg (0.031 mmoles) de la 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6J-tetrahidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridina obtenida en la PREPARACIÓN 87 y 10 mg (0.031 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonilo)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 4.88 (1 H, s), 4.73 (1 H, s), 4.03 (2H, m), 3.95 (1 H, t, J = 6 Hz), 3.83 (2H, m), 3.77 (3H, m), 3.58 (2H, m), 3.48 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.97 (1 H, m), 2.88 (2H, m), 2.70 (1 H, m), 2.61 (2H, m), 2.37 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.85 (2H, m) Masa (m/e) 443 (M+1 ) PREPARACIÓN 88 Síntesis de la 2-(trifluorometil)4,5,6J-tetrahidro[1 ,31tiazolor4,5-clp¡rídina Se obtuvieron 20 mg del compuesto del título con un rendimiento del 9.3% de la misma manera como en la PREPARACIÓN 84, excepto que se utilizaron 0.30 g (1.4 mmoles) del 3-amino-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 83 y 0.19 mL (1.4 mmoles) de anhídrido trifluoroacético. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 4.52 (2H, s amplio), 3.64 (2H, s amplio), 3.41 (2H, s amplio) Masa (m/e) 209 (M+1 ) EJEMPLO 50 Síntesis de (6S)-4-((2S)-2-amino-4-oxo-4-f2-(trifluorometil)-8J° dihidro[1 ,31tiazolof4,5-clpiridin-5 (4H)-inbutil}-6-metil orfolin-3°ona Se obtuvieron 2.0 mg del compuesto del título con un rendimiento del 15% de la misma manera como en la PREPARACIÓN 45 y el EJEMPLO 3 en secuencia, excepto que se utilizaron 5.0 mg (0.032 mmoles) de la 2-(trifluorometil)-4,5,6J-tetrahidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridina obtenida en la PREPARACIÓN 88 y 1 1 mg (0.032 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonilo)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 4.80 (1 H, s), 4.75 (1 H, s), 4.11 (3H, m), 3.95 (2H, m), 3.85 (2H, m), 3.80 (1 H, m), 3.67 (1 H, m), 3.56 (2H, m), 3.08 (1 H, m), 2.99 (1 H, m), 2.89 (1 H, m), 2.72 (1 H, m) Masa (m/e) 407 (M+1 ) EJEMPLO 51 Síntesis de la 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-f2-(triffluorometil)-6,7- dihidrof 1 ,31tiazolof4,5-c]piridin-5 (4H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona Se obtuvieron 3.0 mg del compuesto del título con un rendimiento del 22% de la misma manera como en la PREPARACIÓN 45 y el EJEMPLO 3 en secuencia, excepto que fue utilizado 5.0 mg (0.032 mmoles) de la 2-(tr?fluorometil)-4,5,6J-tetrahidro[1 ,3] tiazolo[4,5-c]piridina obtenida en la PREPARACIÓN 88 y 11 mg (0.032 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonilo)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 4.82 (1 H, s), 4.75 (1 H, s), 3.96 (1 H, t, J = 6 Hz), 3.85 (2H, m), 3.80 (1 H, m), 3.72 (2H, m), 3.45 (1 H, m), 3.08 (1 H, m), 2.99 (1 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.72 (1 H, m), 2.57 (2H, m), 2.33 (2H, m) Masa (m/e) 427 (M+1 ) PREPARACIÓN 89 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(2-metoxietil)-4- (trifluorometiD-d.ßJ.S-tetrahidropiridotS^-dlpirimidina (1 ) Síntesis de la 3-metoxipropanimidamida Se agregaron 11 J mL de trimetil aluminio (23.4 mmoles, 2.0M en tolueno) mediante goteo a temperatura ambiente a 20 mL (23.4 mmoles) de tolueno conteniendo 1.26 g de cloruro de amonio. Después de agitar durante 1.5 horas, se le agregó allí mismo 2 g (23.4 mmoles) de 3-metoxipropannitrilo, seguido de un calentamiento a 85°C durante 9 horas. Después de una reacción, la solución se enfrió, luego se le agregó allí mismo 100 mL de cloroformo conteniendo 200 g de gel de sílice, seguido por un filtrado. Después de lavar con 100 mL de metanol y luego destilación, se obtuvieron 2.35 g (23 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 98%.
RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 3.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.39 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 7.0 Hz) (2) Sintesis del 2-(2-metoxietil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidrop¡ridof3,4-dlpirimid¡n-7(6H)-carboxilato de t-butilo 500 mg (1.69 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 47 y 173 mg (1.69 mmoles) de la 3-metoxipropanimidamida obtenida en el paso anterior (1 ) se agregaron a 20 mL de piridina y luego se calentó a 90°C, seguido por una agitación durante aproximadamente 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la piridina fue destilada afuera bajo presión reducida, el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (10:1 de hexano:acetato de etilo) para dar 220 mg del compuesto del título con un rendimiento total del 36%. 1H RMN (CDCI3) d 4.69 (2H, s), 3.90 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.35 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.97 (2H, s amplio), 1.47 (9H, s) Masa (m/e) 362 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(2-metoxietil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina 120 mg del compuesto del título fue obtenido con un rendimiento del 75% de la misma manera de la preparación 58(3), utilizando 220 mg (0.609 mmoles) del 2-(2-metoxietil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (2). 1H RMN (CD3OD) d 4.51 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.2-3.4 (7H, m). Masa (m/e) 262 (M+1 ) PREPARACIÓN 90 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(ciclopropilmetil)°4- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidropiridor3,4-dlp¡rí?midina (1 ) Síntesis de ciclopropiletanimidamida Se obtuvieron 1.61 g del compuesto del título con un rendimiento de 66% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(1 ) utilizando 2.0 g (25 mmoles) de ciclopropilacetonitrilo. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 2.39 (2H, d, J = 7.2 Hz), 1.09 (1 H, m), 0.66 (2H, m), 0.35 (2H, m). (2) Síntesis del 2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)-5,8-dih¡dropiridof3,4-d1pirimidin-7-(6H)-carbox¡lato de t-butilo Se obtuvieron 155 mg del compuesto del título con un rendimiento del 26% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(2) utilizando 500 mg (1.69 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidín-1 - carboxilato de t-butilo (producto de la PREPARACIÓN 47) y 166 mg (1.69 mmoles) de ciclopropiletanimidamida obtenida en el paso anterior (1 ). 1H RMN (CDCI3) d 4.70 (2H, s), 3.71 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.98 (2H, s amplio), 2.84 (2H, d, J = 7.5 Hz), 1.49 (9H, s), 1.25 (1 H, m), 0.51 (2H, m), 0.29 (2H, m) Masa (m/e) 358 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(ciclopropilmetil)-4-(tr¡fluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidina Se obtuvieron 85 mg del compuesto del título con un rendimiento de 76% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 58(3) utilizando 155 mg (0.43 mmoles) del 2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (2). 1H RMN (CD3OD) d 4.33 (2H, s), 3.37 (2H, t, j = 6.5 Hz), 2.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 1.0 (1 H, m), 0.30 (2H, m), 0.1 (2H, m) Masa (m/e) 258 (M+1 ) PREPARACIÓN 91 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de Ba 2-piridin-4-ilo-4° (trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidro-piridof3,4-d1piri?midina (1 ) Síntesis de piridin-4-carboximidamida Se obtuvieron 1.06 g del compuesto del título con un rendimiento de 45% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(1 ) utilizando 2.0 g (19.2 mmoles) de isonicotinonitrilo. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 8.86 (2H, m), 7.79 (2H, m) (2) Síntesis del 2-p¡rid¡n-4-ilo-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d1p¡rimidin-7-(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvieron 240 mg del compuesto del título con un rendimiento de 37% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(2) utilizando 500 mg (1.69 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (producto de preparación 47) y 210 mg (1.69 mmoles) de piridin-4-carboximidamida obtenida en el paso anterior (1 ). 1H RMN (CDCI3) d 8J8 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.30 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.81 (2H, s), 3.76 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.07 (2H, s amplio), 1.51 (9H, s) Masa (m/e) 381 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-piridin-4-ilo-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidina Se obtuvieron 160 mg del compuesto del título con un rendimiento de 90% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 58(3) utilizando 240 mg (0.63 mmoles) del 2-piridin-4-ilo-4-(trifluorometil)-5,8-dihidro-pirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (2). 1H RMN (CD3OD) d 9.07 (2H, d, j = 6.0 Hz), 9.02 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.71 (2H, s), 3.70 (2H, t amplio, J = 6.0 Hz), 3.43 (2H, s amplio) Masa (m/e) 281 (M+1 ) PREPARACIÓN 92 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(4°fiuorobencil)-4- (trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidina (1 ) Síntesis de 2-(4-f!uorofenil)etanimidamida Se obtuvieron 2.0 g del compuesto del título con un rendimiento de 89% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(1 ) utilizando 2.0 g (14.8 mmoles) de (4-fluorofenil)acetonitrilo. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 7.50 (2H, m), 7.15 (2H, m), 3.90 (2H, s) (2) Síntesis del 2-(4-fluorobencil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimid¡n-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvieron 250 mg del compuesto del título con un rendimiento de 36% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(2) utilizando 500 mg (1.69 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (producto de la preparación 47) y 258 mg (1.69 mmoles) de la 2-(4-fluorofenil)etanimidamida obtenida en el paso anterior (1 ). 1H RMN (CDCI3) d 7.37 (2H, m), 6.95 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.67 (2H, s), 4.24 (2H, s), 3.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.96 (2H, s amplio), 1.49 (9H, s) Masa (m/e) 412 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(4-fluorobencil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidro-piridor3,4-dlpirimidina Se obtuvieron 77 mg del compuesto del título con un rendimiento de 41 % de la misma forma que en la PREPARACIÓN 58(3) utilizando 250 mg (0.61 mmoles) del 2-(4-fluorobencil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (2). 1H RMN (CD3OD) d 7.35 (2H, m), 6.99 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.45 (2H, s), 4.27 (2H, s), 3.57 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.23 (2H, t, J = 6.5 Hz) Masa (m/e) 312 (M+1 ) PREPARACIÓN 93 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-tienil)-4-(trifluorometil)- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirímidina (1 ) Síntesis de tiofen-3-carboximidamida Se obtuvieron 1.81 g del compuesto del título con un rendimiento de 95% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(1 ) utilizando 1.64 g (15 mmoles) de tiofen-3-carbonitrilo. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 8.41 (1 H, m), 7.69 (1 H, m), 7.59 (1 H, m) (2) Síntesis del 2-(3-tienil)-4-(trifluorometil)-5,8-dih¡dropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvieron 228 mg del compuesto del título con un rendimiento del 35% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(2) utilizando 500 mg (1.69 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (producto de preparación 47) y 214 mg (1.69 mmoles) de la tiofen-3-carboximidamida obtenida en el paso anterior (1 ). 1H RMN (CDCI3) d 8.34 (1 H, m), 7.90 (1 H, m), 7.38 (1 H, m), 4.74 (2H, s), 3.74 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.00 (2H, s amplio), 1.51 (9H, s) Masa (m/e) 386 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-tienil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d1 pirimidina Se obtuvieron 168 mg del compuesto del título con un rendimiento de 61 % de la misma forma que en la PREPARACIÓN 58(3) utilizando 228 mg (0.59 mmoles) del 2-(3-tienil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (2). 1H RMN (CD3OD) d 8.42 (1 H, m), 7.86 (1 H, m), 7.53 (1 H, m), 4.53 (2H, s), 3.62 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.30 (2H, m) Masa (m/e) 286 (M+1 ) PREPARACIÓN 94 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2°(2-tienil)°4°(trifluorometiB)- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimid¡na (1 ) Síntesis de tiofen-2-carboximidamida Se obtuvieron 1.8 g del compuesto del título con un rendimiento de 95% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(1 ) utilizando 1.64 g (15 mmoles) de tiofen-2-carbonitrilo. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 7.94 (1 H, m), 7.89 (1 H, m), 7.24 (1 H, m) (2) Síntesis del 2-(2-tienil)-4-(trifluorometil)-5,8-dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7-(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvieron 144 mg del compuesto del título con un rendimiento de 25% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(2) utilizando 500 mg (1.69 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (producto de preparación 47) y 146 mg (1.69 mmoles) de la tiofen-2-carboximidamida obtenida en el paso anterior (1 ). 1H RMN (CDCI3) d 8.04 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.14 (1 H, m), 4.72 (2H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.99 (2H, s amplio), 1 .54 (9H, s) Masa (m/e) 386 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(2-tienil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidina Se obtuvieron 72 mg del compuesto del título con un rendimiento de 61 % de la misma forma que en la PREPARACIÓN 58(3) utilizando 144 mg (0.42 mmoles) del 2-(2-tienil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (2). 1H RMN (CD3OD) d 8.09 (1 H, m), 7.72 (1 H, m), 7.23 (1 H, m), 4.55 (2H, s), 3.64 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.30 (2H, m) Masa (m/e) 286 (M+1 ) PREPARACIÓN 95 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(2-furil)-4-(trifluoro?np?etil)- 5,6J,8-tetrahidropiridof3,4-dlpirimidina (1 ) Síntesis de furan-2-carboximidamida Se obtuvieron 2.1 g del compuesto del título con un rendimiento de 64% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(1 ) utilizando 2.77 g (30 mmoles) de 2-furonitrilo. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 7.94 (1 H, s), 7.58 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.78 (1 H, m) (2) Síntesis del 2-(2-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirim¡d¡n-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvieron 2.55 g del compuesto del título con un rendimiento de 68% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(2) utilizando 3 g (10.2 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (producto de preparación 47) y 1.12 g (10.2 mmoles) de la furan-2-carboximidamida obtenida en el paso anterior (1 ). 1H RMN (CDCI3) d 7.65 (1 H, s), 7.39 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 6.58 (1 H, m), 4.78 (2H, s), 3.73 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.0 (2H, s amplio), 1.49 (9H, s) Masa (m/e) 370 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(2-furil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-dlpirimidina Se obtuvieron 1.42 g del compuesto del título con un rendimiento de 67% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 58(3) utilizando 2.55 g (6.9 mmoles) del 2-(2-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dih¡dropirido[3,4-d]p¡rimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (2). 1H RMN (CD3OD) d 7.58 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, j = 3.7 Hz), 6.67 (1 H, m), 4.51 (2H, s), 3.61 (2H, t, j = 6.5 Hz), 3.26 (2H, t, J = 6.5 Hz) Masa (m/e) 270 (M+1 ) PREPARACIÓN 96 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-furil)-4-(trifluorometil)- 5,6J,8-tetrahidropiridof3,4-d1pirimidina (1 ) Síntesis de furan-3-carboximidamida Se obtuvieron 1.56 g del compuesto del título con un rendimiento de 94% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(1 ) utilizando 1.4 g (15 mmoles) de 3-furonitrilo. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 8.4 (1 H, s), 7.76 (1 H, m), 6.96 (1 H, m) (2) Síntesis del 2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d1pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvieron 170 mg del compuesto del título con un rendimiento de 27% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(2) utilizando 500 mg (1.69 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (producto de la preparación 47) y 186 mg (1.69 mmoles) de la furan-3-carboximidamida obtenida en el paso anterior (1 ). 1H RMN (CDCI3) d 8.26 (1 H, s), 7.49 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 4.70 (2H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.0 (2H, s amplio), 1.54 (9H, s) Masa (m/e) 370 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina Se obtuvieron 86 mg del compuesto del título con un rendimiento de 69% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 58(3) utilizando 170 mg (0.46 mmoles) del 2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pir¡midin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (2). 1H RMN (CD3OD) d 8.39 (1 H, s), 7.67 (1 H, m), 7.09 (1 H, m), 4.54 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.0 Hz) Masa (m/e) 270 (M+1 ) PREPARACIÓN 97 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-piodin-3-ilo-4- (trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-dlpirimidina (1 ) Síntesis del 2-piridin-3-¡lo-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7-(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvieron 640 mg del compuesto del título con un rendimiento de 71 % de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(2) utilizando 700 mg (2.37 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (producto de la preparación 47) y 370 mg (2.37 mmoles) de la piridin-3-carboximidamida obtenida en el paso anterior (1 ). H RMN (CDCI3) d 9.65 (1 H, s), 8.73 (2H, m), 7.43 (1 H, m), 4.80 (2H, s), 3.76 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.05 (2H, s amplio), 1.51 (9H, s) Masa (m/e) 381 (M+1 ) (2) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-piridin-3-ilo-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidina Se obtuvieron 500 mg del compuesto del título con un rendimiento de 94% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 58(3) utilizando 640 mg (1.68 mmoles) del 2-piridin-3-ilo-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (2). 1H RMN (CD3OD) d 9.72 (1 H, s), 9.49 (1 H, m), 9.00 (1 H, s amplio), 8.23 (1 H, m), 4.67 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.39 (2H, s amplio) Masa (m/e) 281 (M+1 ) PREPARACIÓN 98 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(1 H°pirrol-2-i¡)°4- (trifluorometil)-5,6J.8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidina (1 ) Síntesis de 1 H-pirrol-2-carboximidamida Se obtuvieron 1.09 g del compuesto del título con un rendimiento de 67% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89-(1 ) utilizando 1.38 g (15 mmoles) de 1 H-pirrol-2-carbonitrilo. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 7.12 (2H, m), 6.31 (1 H, t, J = 3.3 Hz) (2) Síntesis del 2-(1 H-pirrol-2-il)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d1pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvieron 185 mg del compuesto del título con un rendimiento de 19% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 89(2) utilizando 800 mg (2.7 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (producto de la preparación 47) y 300 mg (2J mmoles) de la 1 H-pirrol-2-carboximidamida obtenida en el paso anterior (1 ). 1H RMN (CDCI3) d 7.14 (1 H, m), 6.98 (1 H, m), 6.34 (1 H, m), 7.18 ( 1 H, m), 4.67 (2H, s), 3.71 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.95 (2H, s amplio), 1.49 (9H, s) Masa (m/e) 369 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(1 H-pirrol- 2-il)-4-(trifluoromet¡l)-5,6J,8-tetrah¡dropirido[3,4-dlpirimidina 48 mg del compuesto del título fue obtenido con un rendimiento de 36% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 58-(3) utilizando 185 mg (0.50 mmoles) del 2-(1 H-pirrol-2-il)-4-(trifluorometil)-5,8-díhidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxílato de t-butilo obtenido en (2) anterior. 1H RMN (CD3OD) d 11.25 (1 H, m), 7.08 (1 H, m), 7.00 (1 H, m), 6.26 (1 H, m), 4.45 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.20 (2H, t, J = 5.5 Hz) Masa (m/e) 269 (M+1 ) PREPARACIÓN 99 Síntesis del [(1 S)-3-r2-(2-metoxietil)-4-trifluoromet¡n-5,8-dihidropirídor3.4- d1pirimidin-7(6H)-il1-1-(r(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-illmetil>-3- oxpropillcarbamato de t-butilo Se obtuvieron 61 mg del compuesto del título con un rendimiento de 79% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 45, excepto que fueron utilizados 44.0 mg (0.139 mmoles) del ácido (3S)-3-t-butoxicarbonilamino-4- [(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 37.5 mg (0.126 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(2-metoxíetil)-4- (trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 89. 1H RMN (CDCI3) d 5.89-5.87 (1 H, m), 4.90-4.79 (1 H, m), 4.78-4.67 (1 H, m), 4.20-4.15 (1 H, m), 3.92-3.82 (2H, m), 3.78-3.75 (1 H, m), 3.64-3.47 (4H, m), 3.39-3.36 (4H, m), 3.26-3.23 (2H, m), 3.11 -2.99 (3H, m), 2.87-2.80 (1 H, m), 2.55-2.27 (3H, m), 1.97-1.93 (1 H, m), 1.84-1.81 (1 H, m), 1 .42-1.41 (9H, m), 1.00 (3H, d, J = 5.6 Hz) Masa (m/e) 558 (M+1 ) EJEMPLO 52 Síntesis de la (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-r2-(2-metoxietil)°4°(trifluorometil)- 5,8-dihidropiridof3t4-d1p¡rimidin-7(6H)-¡n-4-oxobutil}-5-metilpiperid¡?p?-2- ona Se obtuvieron 51.9 mg del compuesto del título con un rendimiento de 96% de la misma forma que en el EJEMPLO 22, utilizando 61 mg (0.109 mmoles) del [(1 S)-3-[2-(2-metoxietil)-4-trifluorometil]-5,8- dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 99. 1H RMN (CD3OD) d 4.92-4.80 (2H, m), 3.94-3.83 (4H, m), 3.67 (1 H, s amplio), 3.54-3.53 (2H, m), 3.42-3.34 (4H, m), 3.24-3.21 (2H, m), 3.12-3.01 (3H, m), 2.82-2.77 (1 H, m), 2.70 -2.60 (1 H, m), 2.47-2.32 (2H, m), 2.05-2.00 (1 H, m), 1.88-1.85 (1 H, m), 1.59-1.48 (1 H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (m/e) 458 (M+1) PREPARACIÓN 100 Síntesis del ((1S)-1-r(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metin-3-f2°(2- metoxietil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4-dlpirimidin-7(6IHl)-il1-3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 47 mg del compuesto del título con un rendimiento de 58% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 47.0 mg (0.139 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-dífluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 37.5 mg (0.126 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(2-metoxietil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 89. 1H RMN (CDCI3) d 5J9-5J8 (1 H, m), 4.90-4J9 (1 H, m), 4J6-4.65 (1 H, m), 4.25-4.20 (1 H, m), 3.92-3.86 (3H, m), 3.80-3.68 (3H, m), 3.63-3.53 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.26-3.23 (2H, m), 3.01 -2.99 (2H, m), 2.85-2.78 (1 H, m), 2.61 -2.50 (3H, m), 2.32-2.20 (2H, m), 1.42-1.41 (9H, m) Masa (m/e) 580 (M+1 ) EJEMPLO 53 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-f2-(2-metoxi°etil -4-(trifluoro eftil)-5,8- dihidropiridof314-d1pirimidin-7(6H)-in-4-oxobutil}-5,5-dBfBuoropiperídin°2- ona Se obtuvieron 25.4 mg del compuesto del título con un rendimiento de 61 % de la misma forma que en el EJEMPLO 22, utilizando 47 mg (0.081 mmoles) del {(1 S)-1 -[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-[2-(2-metoxietil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidín-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 100. 1H RMN (CD3OD) d 4.86-4.80 (2H, m), 3.94-3.90 (3H, m), 3.89-3.75 (3H, m), 3.57-3.45 (3H, m), 3.34-3.32 (3H, m), 3.24-3.21 (2H, m), 3.11 -3.01 (2H, m), 2.73-2.51 (4H, m), 2.41-2.30 (2H, m) Masa (m/e) 480 (M+1 ) PREPARACIÓN 101 Síntesis del ((1 S)-3-r2-(ciclo-propilmetil)-4-(trifluorometil)-5,8- dihidropirído[3,4-d1pirimidin-7(6H)-¡n-1-{[(5R)-5-metil°2-oxpipeodin-1- ¡pmetil}-3-oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 66 mg del compuesto del título con un rendimiento de 75% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 50.0 mg (0.159 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 43.0 mg (0.145 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 90. 1H RMN (CDCI3) d 5.88 (1 H, s amplio), 4.90-4.80 (1 H, m), 4.78-4.66 (1 H, m), 4.20-4.18 (1 H, m), 3.93-3.85 (1 H, m), 3.79-3.76 (1 H, m), 3.65-3.47 (2H, m), 3.43-3.33 (1 H, m), 3.11-2.99 (3H, m), 2.86-2.81 (3H, m), 2.56-2.27 (3H, m), 2.02-1.93 (1 H, m), 1.84-1.81 (1 H, m), 1.42-1.41 (9H, m), 1 .30-1.17 (2H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.55-0.49 (2H, m), 0.34-0.28 (2H, m) Masa 554 (m/e) (M+1 ) EJEMPLO 54 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-r2-(ciclopropi8metil)-4- (trifluorometil)-5,8-dihidro-piridof314-d1pirimidin-7(6H)°ill-4-oxobytil>-5- metilpiperidin-2-ona 47.9 mg del compuesto del título fue obtenido con un rendimiento de 82% de la misma forma que en el EJEMPLO 22, utilizando 66 mg (0.119 mmoles) del {(1 S)-3-[2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]metil}-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 101. 1H RMN (CD3OD) d 4.68-4.56 (2H, m), 3.70-3.58 (2H, m), 3.40-3.37 (1 H, m), 3.31 -3.21 (2H, m), 3.17-3.12 (1 H, m), 2.87-2.77 (3H, m), 2.62-2.60 (2H, m), 2.53-2.48 (1 H, m), 2.41-2.35 (1 H, m), 2.20-2.11 (2H, m), 1 .79-1.76 (1 H, m), 1.63-1.59 (1 H, m), 1.34-1.23 (1 H, m), 1.06-0.97 (1H, m), 0.80 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.31 -0.23 (2H, m), 0.11 -0.04 (2H, m). Masa (m/e) 454 (M+1 ) PREPARACIÓN 102 Síntesis del ((1 S)-3-f2-(ciclo-propilmetil)-4-(trifluorometil)-5,8° dihidropiridor3,4-d1pirimidin-7(6H)-il1-1-r(5,5-difluoro°2°oxpiperidi?p?°1- il)met¡p-3-oxpropil}carbamato de t-butilo 66 mg del compuesto del título fue obtenido con un rendimiento de 75% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 53.5 mg (0.159 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 43.0 mg (0.145 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 90. 1H RMN (CDCI3) d 5.77 (1 H, s amplio), 4.87-4.80 (1 H, m), 4.73-4.62 (1 H, m), 4.19 (1 H, s amplio), 3.89-3.86 (1 H, m), 3.78-3.68 (3H, m), 3.61 -3.55 (2H, m), 3.05-2.92 (2H, m), 2.84-2.79 (3H, m), 2.59-2.47 (3H, m), 2.29-2.15 (2H, m), 1.40-1.39 (9H, m), 1.24-1.23 (1 H, m), 0.53-0.49 (2H, m), 0.28-0.27 (2H, m) Masa (m/e) 576 (M+1 ) EJEMPLO 55 Síntesis de la 1-{(2S)-2-amino-4-f2-(c¡clopropil-metii)°4°(trifluororo 5,8-dihidropiridor3.4-d1 pirimidin-7(6H)-¡n°4-oxobutil>°5.5° difluoropiperidin-2-ona Se obtuvieron 35.9 mg del compuesto del título con un rendimiento de 66% de la misma forma que en el EJEMPLO 22, utilizando 61 mg (0.106 mmoles) del {(1 S)-3-[2-(ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 102. 1H RMN (CD3OD) d 4.67-4.55 (2H, m), 3.62-3.54 (4H, m), 3.30-3.23 (3H, m), 2.87-2.77 (2H, m), 2.62-2.60 (2H, m), 2.48-2.27 (4H, m), 2.17-2.06 (2H, m), 1.03-0.98 (1 H, m), 0.31 -0.26 (2H, m), 0.07-0.04 (2H, m) Masa (m/e) 476 (M+1 ) PREPARACIÓN 103 Síntesis del ((1S)-1-(r(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-¡nmetil)-3-oxo-3-f2- piridin-4-il-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d1pirimidin-7(6IHI)- illpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 50 mg del compuesto del título con un rendimiento de 62% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 44.0 mg (0.140 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-ox?iperidin-1 -il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 45.0 mg (0.127 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-pir¡din-4-ílo-4-(trifluoromet¡l)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 91. RMN (CDCI3) d 8.80-8.79 (2H, m), 8.31 (2H, m), 5.89 (1 H, s amplio), 5.03-4.79 (2H, m), 4.20 (1 H, s amplio), 3.94 (1 H, s amplio), 3.70 (1 H, s amplio), 3.60-3.46 (2H, m), 3.39-3.36 (1 H, m), 3.17-3.04 (3H, m), 2.87 (1 H, s amplio), 2.56-2.51 (1 H, m), 2.44-2.31 (2H, m), 1.96 (1 H, s amplio), 1.82 (2H, s amplio), 1.43-1.41 (9H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa 577 (m/e) (M+1 ) EJEMPLO 56 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-í2-piridin-4-ilo-4° (trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4-dlpirimidin°7(6H)-illbutiI>°5- metilpiperidin-2-ona Se obtuvieron 33.6 mg del compuesto del título con un rendimiento de 81% de la misma forma que en el EJEMPLO 22, utilizando 50 mg (0.087 mmoles) del {(1S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]metil}-3-oxo-3-[2-piridin-4-ilo-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pir¡midin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 103. 1H RMN (CD3OD) d 8.77-8.75 (2H, m), 8.44-8.42 (2H, m), 5.05-4.93 (2H, m), 3.98-3.91 (2H, m), 3.57-3.39 (4H, m), 3.22-3.20 (1 H, m), 3.12-3.05 (2H, m), 2.78-2.73 (1 H, m), 2.66-2.58 (1 H, m), 2.47-2.32 (2H, m), 2.05-2.03 (1 H, m), 1.88-1.84 (1 H, m), 1.60-1.48 (1 H, m), 1.06-1.03 (3H, m) Masa (m/e) 477 (M+1 ) PREPARAC8ON 104 Síntesis del {(1 S)-1-[(5,5-difluoro -2-oxpiperidin°1-il)metill°3-oxo°3°í2° piridin-4-ilo-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4°dlpirim¡din-7(6IHl)- ¡npropil}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 65 mg del compuesto del título con un rendimiento de 78% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 47.0 mg (0.140 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 45.0 mg (0.127 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-piridin-4-ilo-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina obtenida de la preparación 91 . 1H RMN (CDCI3) d 8.81 (2H, s amplio), 8.32-8.31 (2H, m), 5.81 (1 H, s amplio), 4.98-4.96 (1 H, m), 4.85-4.83 (1 H, m), 4.23 (1 H, s amplio), 3.95 (1 H, s amplio), 3.81 -3.73 (3H, m), 3.62-3.49 (2H, m), 3.16-3.10 (2H, m), 2.89_2.85 (1 H, m), 2.62-2.55 (3H, m), 2.28 (2H, m), 1.42 (9H, s) Masa (m/e) 599 (M+1 ) EJEMPLO 57 Síntesis de la 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-4-ilo°4°(trifluoromeiLil)-5,8-dihidropiridof314-d1pirimidin-7(6H)-illbutil}-515-difluoropiperidin°2°ona Se obtuvieron 34.4 mg del compuesto del título con un rendimiento de 64% de la misma forma que en el EJEMPLO 22, utilizando 65 mg (0.109 mmoles) del {(1 S)-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)metil]-3-oxo-3-[2-piridin-4-ilo-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 104. 1H RMN (CD3OD) d 8.77-8.75 (2H, m), 8.45-8.43 (2H, m), 5.06-4.86 (2H, m), 4.00-3.88 (2H, m), 3.85-3.78 (2H, m), 3.58-3.49 (3H, m), 3.21-3.1 1 (2H, m), 2.75-2.70 (1 H, m), 2.64-2.54 (3H, m), 2.37-2.33 (2H, m) Masa (m/e) 499 (M+1 ) PREPARACIÓN 105 Síntesis del [(1 S)-3-f2-(4-fluorobencil)-4-(trifluoro etil)-5,8- dihidropirido[3,4-d]pirim¡din-7(6H)-ip-1-{[(5R)-5-metil°2°axpiperidin-1- ipmetil}-3-oxpropil1carbamato de t-butilo Se obtuvieron 70 mg del compuesto del título con un rendimiento del 96% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 38.0 mg (0.120 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 38.0 mg (0.109 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(4-fluorobencil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 92. 1H RMN (CDCI3) d 7.34-7.32 (2H, m), 7.00-6.96 (2H, m), 5.86-5.85 (1 H, m), 4.85-4.80 (1 H, m), 4.73-4.61 (1 H, m), 4.23-4.15 (2H, m), 3.86-3.83 (1 H, m), 3.74-3.68 (1 H, m), 3.56-3.47 (2H, m), 3.36-3.33 (1 H, m), 3.06-2.95 (3H, m), 2.85-2.77 (1 H, m), 2.50-2.83 (4H, m), 1.92 (1 H, s amplio), 1 .79 (2H, s amplio), 1.40-1.38 (9H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.7 Hz) Masa (m/e) 608 (M+1 ) EJEMPLO 58 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-r2-(4-fluorobencil)-4-(trifluoromet¡p- 5,8-dihidropiridor3,4-d1pirimidin-7(6H)-il1-4-oxobutil>-5°metilpiperidin°2- ona Se obtuvieron 49.7 mg del compuesto del título con un rendimiento de 85% de la misma forma que en el EJEMPLO 22, utilizando 77 mg (0.1 15 mmoles) del [(1S)-3-[2-(4-fluorobencil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 105. 1H RMN (CD3OD) d 7.39-7.36 (2H, m), 7.04-7.00 (2H, m), 4.86-4.77 (2H, m), 4.28-4.27 (2H, m), 3.86-3.83 (2H, m), 3.50-3.37 (4H, m), 3.09-2.99 (3H, m), 2.73-2.66 (1 H, m), 2.61 -2.53 (1 H, m), 2.43-2.29 (2H, m), 2.02-1.98 (1 H, m), 1.85-1.82 (1 H, m), 1.56-1.46 (1 H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (m/e) 508 (M+1 ) PREPARACIÓN 106 Síntesis del ((1 S)-1-r(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metin-3-[2-(4- ffluorobencil)-4-(trifluormetil)-5,8-dihidropiridor3,4-d1pirí idin°7(6H)-¡n°3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 66 mg del compuesto del título con un rendimiento de 87% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 40.3 mg (0.120 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 38.0 mg (0.109 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(4-fluorobencil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 92. 1H RMN (CDCI3) d 7.35-7.26 (2H, m), 7.00-6.97 (2H, m), 5.77-5.75 (1 H, m), 4.85-4.80 (1 H, m), 4.70-4.61 (1 H, m), 4.24-4.18 (3H, m), 3.86-3.84 (1 H, m), 3.76-3.67 (2H, m), 3.59-3.48 (3H, m), 3.07-2.97 (2H, m), 2.83-2.76 (1 H, m), 2.57-2.49 (3H, m), 2.28-2.19 (2H, m) 1.40 (9H, s) Masa (m/e) 630 (M+1-Boc) EJEMPLO 59 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-r2-(4-f]uorobencil)-4°(trifiuorometil)-5,8- dihidropiridofS^-dlpirimidin^teHj-in^-oxobutii S.S-difBuoropiperidiini-S- ona Se obtuvieron 44.4 mg del compuesto del título con un rendimiento de 80% de la misma forma que en el EJEMPLO 22, utilizando 66.0 mg (0.105 mmoles) del {(1 S)-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-[2-(4-fluorobencil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 106. 1H RMN (CD3OD) d 7.39-7.36 (2H, m), 7.04-7.00 (2H, m), 4.89-4.81 (2H, m), 4.28-4.27 (2H, m), 3.88-3.77 (4H, m), 3.53-3.47 (3H, m), 3.09-2.99 (2H, m), 2.66-2.61 (1 H, m), 2.58-2.49 (3H, m), 2.40-2.29 (2H, m) Masa (m/e) 530 (M+1 ) PREPARACIÓN 107 Síntesis del f(1S)-1-(r(5R)-5-metil -2-oxpiperidin-1-inmetil>-3-oxo°3°r2-(3- tienil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d1pirim5din-7(6H)- ¡npropil}carbamato de t-butilo Se obtuvieron 75.0 mg del compuesto del título con un rendimiento de 94% de la misma forma que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 43.0 mg (0.137 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarboníl)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]butanoico de la preparación 51 y 40.0 mg (0.124 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-tienil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 95. 1H RMN (CDCI3) d 8.38-8.37 (1 H, m), 7.93-7.91 (1 H, m), 7.43-7.40 (1 H, m), 5.90-5.88 (1 H, m), 5.33 (1 H, s), 4.92-4.74 (1 H, m), 4.23-4.13 (1 H, m), 3.98-3.92 (1 H, m), 3.84-3.81 (1 H, m), 3.73-3.51 (2H, m), 3.42-3.28 (1 H, m), 3.13-3.04 (3H, m), 2.93-2.87 (1 H, m), 2.59-2.54 (1 H, m), 2.48-2.32 (2H, m), 2.00-1.84 (3H, m), 1.46-1.44 (9H, m) 1.04-1.03 (3H, m) Masa (m/e) 582 (M+1 ) EJEMPLO 60 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-r2-(3-tienil)-4-(l-rifluorometi8)- 5,8-dihidropirido[3,4-dl pirimidin-7(6H)-il1butil}-5-metilpiperídin°2°ona Se obtuvieron 54.4 mg del compuesto del título con un rendimiento de 88% de la misma forma que en el EJEMPLO 22, utilizando 75.0 mg (0.129 mmoles) del {(1 S)-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]metil}-3-oxo-3-[2-(3-tienil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 107. 1H RMN (CD3OD) d 8.41 -8.40 (1 H, m), 7.90-7.88 (1 H, m), 7.54-7.52 (1 H, m), 4.97-4.86 (2H, m), 3.96-3.86 (2H, m), 3.67-3.63 (1 H, m), 3.57-3.45 (2H, m), 3.42-3.37 (1 H, m), 3.13-3.03 (3H, m), 2.80-2.76 (1 H, m), 2.68-2.59 (1 H, m), 2.46-2.32 (2H, m), 2.01 (1 H, s amplio), 1.84-1.82 (1 H, m), 1 .58-1.51 (1 H, m), 1.06-1.03 (3H, m) Masa (m/e) 482 (M+1 ) PREPARACIÓN 108 Síntesis del f(1S)-1-r(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metip-3-oxo-3-l,2-(3- tienil -ftrifluorometiD-d.S-dihidropiridofS^-dlpirimidin^feH)- il1propil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 66.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 80% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 43 mg (0.137 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 40.0 mg (0.124 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-tienil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 93. 1H RMN (CD3OD) d 8.35-8.34 (1 H, m), 7.89-7.87 (1 H, m), 7.40-7.37 (1 H, m), 5.79-5.77 (1 H, m), 4.88 (1 H, s), 4.80-4.69 (1 H, m), 4.23 (1 H, s amplio), 3.92-3.89 (1 H, m), 3.78-3.66 (3H, m), 3.60-3.55 (2H, m), 3.08-3.01 (2H, m), 2.87-2.83 (1 H, m), 2.62-2.53 (3H, m), 2.35-2.23 (2H, m), 1 .42-1.41 (9H, m) Masa (m/e) 604 (M+1 ) EJEMPLO 61 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-r2-(3-tienil)-4-(trífluorometil)-5,8- dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-i-1butil}-5,5-difluoropiperidin°2°ona Se obtuvo 44.0 mg del compuesto de título en un rendimiento del 80% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, utilizando 66 mg (0.109 mmoles) del {(1 S)-1 -[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-oxo-3-[2-(3-tienil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 108. 1H RMN (CD3OD) d 8.41-8.40 (1 H, m), 7.90-7.88 (1 H, m), 7.55-7.52 (1 H, m), 4.95-4.89 (2H, m), 3.88-3.79 (4H, m), 3.58-3.53 (1 H, m), 3.50-3.45 (2H, m), 3.12-3.02 (2H, m), 2.74-2.68 (1 H, m), 2.62-2.51 (3H, m), 2.40-2.33 (2H, m) Masa (m/e) 504 (M+1 ) PREPARACIÓN 109 Síntesis del ((1S)-1-(r(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-illmetil)-3-oxo°3°í2-(2- tienil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d1pirimidin°7(6H)- il1propil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 80.0 mg del compuesto de título en un rendimiento del 100% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 43.0 mg (0.137 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 40.0 mg (0.124 mmoles) de la 2-(2-tienil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-djpirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 94. 1H RMN (CDCI3) d 8.05-8.04 (1 H, m), 7.52-7.51 (1 H, m), 7.16-7.13 (1 H, m), 5.89 (1 H, s amplio), 4.87 (1 H, s), 4.76-4.69 (1 H, m), 4.25_4.18 (1 H, m), 3.91 -3.88 (1 H, m), 3.80-3.77 (1 H, m), 3.67-3.51 (3H, m), 3.38-3.27 (1 H, m), 3.11-2.99 (3H, m), 2.89-2.83 (1 H, m), 2.56-2.28 (3H, m), 2.01 -1.91 (1 H, m), 1.85-1.81 (1 H, m), 1.42-1.41 (9H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz) Masa (m/e) 582 (M+1 ) EJEMPLO 62 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-f2-(2-tienil)-4-(trifluorometii)- 5,8-dihidropiridor3,4-d1pirimidin-7(6H)-il1butil}-5-metilpiperidin-2-o?n?a O N o Se obtuvo 58.6 mg del compuesto de título con un rendimiento del 89% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, utilizando 80.0 mg (0.138 mmoles) del {(1 S)-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]metil}-3-oxo-3-[2-(2-tienil)- 4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 109. 1H RMN (CD3OD) d 8.04-8.03 (1 H, m), 7.68-7.66 (1 H, m), 7.21 -7.18 (1 H, m), 4.93-4.82 (2H, m), 3.93-3.86 (2H, m), 3.70-3.63 (1 H, m), 3.56-3.44 (2H, m), 3.42-3.37 (1 H, m), 3.10-3.00 (3H, m), 2.79-2.74 (1 H, m), 2.66-2.58 (1 H, m), 2.45-2.32 (2H, m), 2.05-2.00 (1 H, m), 1.85-1.81 (1 H, m), 1 .58-1.50 (1 H, m), 1.05-1.03 (3H, m) Masa (m/e) 482 (M+1 ) PREPARACIÓN 110 Síntesis del ((1 S)-1 -í(5.5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)met¡p-3-oxo-3°r2-(2° tienil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridoí3,4-d1pirímidin-7(6H)° il1propil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 29.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 35% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 43.0 mg (0.137 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 40.0 mg (0.124 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(2-tienil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 94. 1H RMN (CDCI3) d 8.10-8.09 (1 H, m), 7.57-7.55 (1 H, m), 7.21 -7.18 (1 H, m), 5.83-5.81 (1 H, m), 4.95-4.82 (1 H, m), 4.81-4.72 (1 H, m), 4.30-4.20 (1 H, m), 3.95-3.93 (1 H, m), 3.82-3.73 (3H, m), 3.63-3.62 (2H, m), 3.1 1 -3.04 (2H, m), 2.90-2.86 (1 H, m), 2.66-2.57 (3H, m), 2.36-2.27 (2H, m), 1 .46-1.45 (9H, m) Masa (m/e) 604 (M+1 ) EJEMPLO 63 Síntesis de la 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-f2-(2-tienil)-4-(trifluorometil)-518- dihidropirido[3,4-d1pirim¡dina 7(6H)-inbutil}-5,5-difluoropiperidin°2-ona Se obtuvo 20.3 mg del compuesto de título con un rendimiento del 84% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, utilizando 29 mg (0.048 mmoles) del {(1 S)-1 -[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)metil]-3-oxo-3-[2-(2-tienil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 110. 1H RMN (CD3OD) d 8.06-8.05 (1 H, m), 7.67-7.66 (1 H, m), 7.21 -7.19 (1 H, m), 4.94-4.82 (2H, m), 3.94-3.78 (4H, m), 3.54-3.48 (3H, m), 3.11 -3.02 (2H, m), 2.74-2.69 (1 H, m), 2.62-2.56 (3H, m), 2.40-2.35 (2H, m) Masa (m/e) 504 (M+1 ) PREPARACIÓN 111 Síntesis del ((1 S)-3-f2-(2-furil)-4-(trifluorometil)-5,8°dihidropirídof3,4- d1p¡rim¡din-7(6H)-in-1-(r(5R)-5-metil-2-oxpiperidin°1-¡nmetil>3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 70.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 86% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 45.3 mg (0.144 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 40.0 mg (0.131 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(2-furil)-4-(trifluorometil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 95. 1H RMN (CDCI3) d 7.68-7.65 (1 H, m), 7.43-7.38 (1 H, m), 6.61-6.59 (1 H, m), 5.91 -5.89 (1 H, m), 4.98-4.87 (1 H, m), 4.85-4.74 (1 H, m), 4.20 (1 H, s amplio), 3.94-3.89 (1 H, m), 3.82-3.78 (1 H, m), 3.62-3.48 (3H, m), 3.44-3.36 (1 H, m), 3.08-3.01 (3H, m), 2.88-2.81 (1 H, m), 2.58-2.28 (3H, m), 2.04 (1 H, s amplio), 1.84-1.82 (1 H, m), 1.42-1.40 (9H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (m/e) 566 (M+1 -Boc) EJEMPLO 64 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-r2-(2-furil)-4-(trifluorometil)-5.8- dih¡dropiridof314-d1pir¡midin-7(6H)-in-4-oxobutil}-5-metilpiperidin°2-ona Se obtuvo 57.7 mg del compuesto de título con un rendimiento del 93% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, utilizando 70.0 mg (0.124 mmoles) del {(1 S)-3-[2-(2-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirído[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]metil}3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 111. 1H RMN (CD3OD) d 7.81 (1 H, m), 7.43-7.42 (1 H, m), 6.70-6.68 (1 H, m), 4.99-4.87 (2H, m), 3.98-3.83 (5H, m), 3.59-3.55 (1 H, m), 3.17-3.11 (2H, m), 3.04-2.98 (2H, m), 2.88-2.79 (1 H, m), 2.48-2.41 (2H, m), 2.10-2.06 (1 H, m), 1.90-1.85 (1 H, m), 1.60-1.53 (1 H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz) Masa (m/e) 466 (M+1 ) PREPARACIÓN 112 Síntesis del f(1 S)-1-r(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metill-3-r2-(2- (trifluorometil)-5.8-dihidropiridoí3,4-dlpirimidin°7(8H)-¡n-3° oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 75.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 89% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 48 mg (0.144 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)butanoico de la PREPARACIÓN 57 y 40.0 mg (0.131 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(2-furil)-4-(trifluorometil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 95. 1H RMN (CDCI3) d 7.64 (1 H, m), 7.40-7.38 (1 H, m), 6.60-6.56 (1 H, m), 5.82-5.79 (1 H, m), 4.95-4.88 (1 H, m), 4.80-4.71 (1 H, m), 4.20 (1 H, s amplio), 3.92-3.85 (1 H, m), 3.78-3.68 (3H, m), 3.60-3.50 (1 H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 2.85-2.78 (1 H, m), 2.60-2.50 (3H, m), 2.30-2.20 (2H, m), 1.40 (9H, s) Masa (m/e) 588 (M+1 ) EJEMPLO 65 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-r2-(2-furil)-4-(trifluoromet¡n-5.8- dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-in-4-oxobutil>-5,5-difluoropiperid¡?p?-2- ona Se obtuvo 48.9 mg del compuesto de título con un rendimiento del 73% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, utilizando 75 mg (0.128 mmoles) del {(1S)-1 -[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-[2-(2-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-íl]-3-oxprop¡l}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 112. 1H RMN (CD3OD) d 7.81 -7.80 (1 H, m), 7.43-7.42 (1 H, m), 6.70-6.68 (1 H, m), 4.98-4.88 (2H, m), 3.98-3.75 (6H, m), 3.61-3.50 (1 H, m), 3.20-3.10 (1 H, m) 3.07-2.99 (2H, m), 2.91 -2.83 (1 H, m), 2.69-2.62 (2H, m), 2.44-2.34 (2H, m) Masa (m/e) 488 (M+1 ) PREPARACIÓN 113 Síntesis del f(1 S)-3-r2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5.8-d¡hidropiridoí3,4- d1pirimid¡n-7(6H)-ip-1-(f(5R)-5-metil-2-oxpiperidirB-1-inmetil>3- oxpropillcarbamato de t-butilo Se obtuvo 80.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 91 % del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 49.0 mg (0.155 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 43.0 mg (0.141 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 96. 1H RMN (CDCI3) d 8.25 (1 H, s), 7.49-7.48 (1 H, m), 7.04-7.03 (1 H, m), 5.87-5.83 (1 H, m), 4.85 (1 H, s), 4.74-4.67 (1 H, m), 4.18-4.13 (1 H, m), 3.89-3.87 (1 H, m), 3.80-3.75 (1 H, m), 3.62-3.47 (3H, m), 3.40-3.30 (1 H, m), 3.07-2.95 (3H, m), 2.87-2.82 (1 H, m), 2.52 -2.31 (3H, m), 1.93 (1 H, s amplio), 1 .80 (1 H, s amplio), 1.41 -1.39 (9H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.9Hz). Masa (m/e) 566 (M+1 ) EJEMPLO 66 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-í2-(3-furiS)-4-(trifluorometil)-5,8° dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-in-4-oxobutil}-5-metilpiperidin°2-ona Se obtuvo 68.1 mg del compuesto de título con un rendimiento del 95% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, utilizando 80.0 mg (0.076 mmoles) del [(1 S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]metil}3-oxpropil]carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 113. 1H RMN (CD3OD) d 8.53 (1 H, s), 7.65-7.64 (1 H, m), 7.08 (1 H, s), 4.97-4.86 (2H, m), 3.96-3.83 (4H, m), 3.69-3.59 (1 H, m), 3.43-3.37 (1 H, m) 3.20-3.15 (4H, m), 2.88-2.75 (1 H, m), 2.50-2.40 (2H, m), 2.06 (1 H, s amplio), 1 .88-1.84 (1 H, m), 1.60-1.51 (1 H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (m/e) 466 (M+1 ) PREPARACIÓN 114 Síntesis del ((1S)-1-r(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-ii)metin°3-f2-(3-furip°4- (tr¡fluorometil)-5,8-dihidropiridof314-d1pirimidin°7(8H)-il1-3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 85.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 93% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 52 mg (0.155 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-dífluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico de la PREPARACIÓN 57 y 43.0 mg (0.141 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-furil)-4-(trifluorometíl)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 96. 1H RMN (CDCI3) d 8.26 (1 H, s), 7.49 (1 H, s), 7.04-7.03 (1 H, m), 5.77 (1 H, s amplio), 4.84 (1 H, s), 4.75-4.70 (1 H, m), 4.20 (1 H, s amplio), 3.88 (1 H, s amplio), 3.75-3.68 (3H, m), 3.59-3.55 (2H, m), 3.06-2.99 (2H, m), 2.83-2.80 (1 H, m), 2.58-2.53 (3H, m), 2.25 (2H, m), 1.41 -1.40 (9H, m) Masa (m/e) 588 (M+1 ) EJEMPLO 67 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-í2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8- dihidropirído[3,4-d1pirimidin-7(6H)-ill-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidi?p?°2- ona Se obtuvo 68.8 mg del compuesto de título con un rendimiento del 91 % del mismo modo que en el EJEMPLO 22, utilizando 85 mg (0.145 mmoles) del {(1 S)-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 114. 1H RMN (CD3OD) d 8.36 (1 H, s), 7.65-7.64 (1 H, m), 7.09 (1 H, s), 4.97-4.80 (2H, m), 3.98-3.79 (6H, m), 3.54-3.51 (1 H, m), 3.15-3.01 (3H, m), 2.89-2.83 (1 H, m), 2.65-2.61 (2H, m), 2.42-2.36 (2H, m) Masa (m/e) 488 (M+1 ) PREPARACIÓN 115 Síntesis del ((1S)-1-(r(5R)°5-metil-2-oxpiperidin-1-¡llmetil)°3-oxo-3°í2-(1. pirrol-2-in-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4-dlpi midin-7(6H)- illpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 43.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 88% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 27.3 mg (0.087 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 24.0 mg (0.079 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(1 H-pirrol-2-il)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 98. 1H RMN (CDCI3) d 9.55 (1 H, s amplio), 7.20-7.18 (1 H, m), 7.04 (1 H, s), 6.39 (1 H, s), 5.91 -5.88 (1 H, m), 4.86 (1 H, s), 4.80-4.69 (1 H, m), 4.23-4.17 (1 H, m), 3.92-3.90 (1 H, m), 3.81-3.79 (1 H, m), 3.66-3.54 (1 H, m), 3.66-3.54 (2H, m), 3.41 -3.38 (1 H, m), 3.14-2.87 (4H, m), 2.57-2.37 (3H, m), 1 .98 (1 H, m), 1.85 (1 H, m), 1.45-1.44 (9H, m), 1.06-1.03 (3H, m) Masa (m/e) 565 (M+1 ) EJEMPLO 68 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-f2-(1 H-pirrol-2-il)-4- (trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4-d1pirimidin-7(8H)-inbutil>°5- metilpiperidin-2-ona Se obtuvo 35.2 mg del compuesto de título con un rendimiento del 86% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, utilizando 43.0 mg (0.076 mmoles) del {(1 S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]metil}-3-oxo-3-[2-(1 H-pirrol-2-il)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 115. 1H RMN (CD3OD) d 7.10-7.09 (1 H, m), 7.03-7.00 (1 H, m), 6.28-6.26 (1 H, m), 4.92-4.83 (2H, m), 3.96-3.93 (2H, m), 3.86-3.83 (2H, m), 3.77-3.66 (1 H, m), 3.41 -3.36 (1 H, m), 3.23-2.83 (5H, m), 2.45-2.41 (2H, m), 2.06 (1 H, s amplio), 1.86 (1 H, m), 1.57-1.30 (1 H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz) Masa (m/e) 465 (M+1 ) PREPARACIÓN 116 Síntesis del ((1S)-1-r(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metin-3-oxo-3-r2-(1 H- pirrol-2-il)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidrop¡ridof314-d1pirímidin°7(6H)° il]propil)carbamato de t-butilo Se obtuvo 37.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 73% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 20.0 mg (0.087 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il) butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 24.0 mg (0.079 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(1 H-pirrol-2-il)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 98. 1H RMN (CDCI3) d 9.55 (1 H, s amplio), 7.20-7.18 (1 H, m), 7.04 (1 H, s), 6.40-6.38 (1 H, m), 5.83-5.81 (1 H, m), 4.86 (1 H, s), 4.77-4.67 (1 H, m), 4.27 (1 H, s amplio), 3.94-3.90 (1 H, m), 3.83-3.73 (3H, m), 3.64-3.62 (2H, m), 3.07-3.00 (2H, m), 2.90-2.80 (1 H, m), 2.65-2.58(3H, m), 2.36-2.27 (2H, m), 1 .46-1.45 (9H, s), Masa (m/e) 587 (M+1 ) EJEMPLO 69 Síntesis de la 1-((2S)-2-am¡no-4-oxo-4-f2-(1 H-pirrol-2°il)°4°(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d1pirimidin-7(6H)-il1butil}-5,5-difluoropiperidin°2°o?na Se obtuvo 34.9 mg del compuesto de título con un rendimiento del 99% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, utilizando 37 mg (0.063 mmoles) del {(1 S)-1 -[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-oxo-3-[2-(1 H-pirrol-2-il)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidín-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 116. 1H RMN (CD3OD) d 7.10-7.08 (1 H, m), 7.03-7.02 (1 H, m), 6.28-6.26 (1 H, m), 4.93-4.82 (2H, m), 3.97-3.74 (6H, m), 3.70-3.54 (1 H, m), 3.09-2.87 (4H, m), 2.68-2.58 (2H, m), 2, 43-2.35 (2H, m) Masa (m/e) 488 (M+1 ) PREPARACIÓN 117 Síntesis del ((1 S)-1-(r(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-illmetil>-3-oxo-3-r2- piridin-3-il-4-(tr¡fluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-dlpipmid¡n-7(6H)- il1propil}carbamato de t-butiio Se obtuvo 65.6 mg del compuesto de título con un rendimiento del 90% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 40.0 mg (0.127 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amíno]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]butanoico de la PREPARACIÓN 45 y 40.0 mg (0.126 mmoles) de la sal de ácido clorhídrico de la 2-piridin-3-il-4-(trifluorometil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina de la PREPARACIÓN 97. 1H RMN (CDCI3) d 9.68 (1 H, s), 8.78-8.76 (2H, m), 7.50-7.44 (1 H, m), 5.94-5.92 (1 H, m), 5.04-4.81 (2H, m), 4.24 (1 H, s amplio), 3.98-3.95 (1 H, m), 3.87-3.84 (1 H, m), 3.62-3.52 (2H, m), 3.44-3.39 (1 H, m), 3.18-3.11 (3H, m), 2.89 (1 H, m), 2.61 -2.57 (1 H, m), 2.45-2.35 (3H, m), 1.98 (1 H, s amplio), 1 .84 (1 H, s amplio), 1.46-1.44 (9H, m), 1.04 (3H, d, J = 8.0 Hz) Masa (m/e) 577 (M+1 ) EJEMPLO 70 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-r2-piridin-3-il-4- (trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d1pirimidin°7(6H)°inbutil>°5- metilpiperidin-2-ona Se obtuvo 59.7 mg del compuesto de título con un rendimiento del 95% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, utilizando 65.6 mg (0.1 14 mmoles) del {(1 S)-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpíperidin-1-il]metil}-3-oxo-3-[2-piridin-3-il-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 117. 1H RMN (CD3OD) d 9.78 (1 H, s), 9.62 (1 H, d, 8.4 Hz), 9.07 (1 H, d, 5.2 Hz), 8.35-8.32 (1 H, m), 5.12-5.01 (2H, m), 4.03-3.95 (3H, m), 3.86-3.75 (1 H, m), 3.70-3.59 (1 H, m), 3.44-3.37 (1 H, m), 3.28 (1 H, s amplio), 3.19-2.96 (2H, m), 2.95-2.90 (2H, m), 2.45-2.42 (2H, m), 2.17 (1 H, s amplio), 1.89-1.84 (1 H, m), 1.59-1.54 (1 H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (m/e) 477 (M+1 ) PREPARACIÓN 118 Síntesis del ((1S)-1-r(5.5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metiil-3-oxo-3-f2- piridin-3-il-4-(tr¡fluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-dlpirimidin-7(8H)° il]propil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 71.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 93% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, utilizando 42.4 mg (0.127 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 40.0 mg (0.126 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-piridin-3-il-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 97. 1H RMN (CDCI3) d 9.67 (1 H, s), 8J8-8J4 (2H, m), 7.50-7.41 (1 H, m), 5.85-5.84 (1 H, m), 5.03-4.92 (1 H, m), 4.91-4.78 (1 H, m), 4.27-4.22 (1 H, m), 3.98-3.95 (1 H, m), 3.90-3.73 (3H, m), 3.67-3.57 (2H, m), 3.21-3.09 (2H, m), 2.91 -2.87 (1 H, m), 2.67-2.56 (3H, m), 2.35-2.30 (2H, m), 1.45 (9H, s) Masa (m/e) 599 (M+1 ) EJEMPLO 71 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-f2-piridin-3-il-4-(trif8uoromet¡l)-518- dihidropir¡dof3,4-d1pirimidin-7(6H)-illbutil>-5,5-difluoropiperidi?p?-2-o?na Se obtuvo 34.4 mg del compuesto de título con un rendimiento del 64% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, utilizando 65 mg (0.109 mmoles) del {(1 S)-1 -[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)metil]-3-oxo-3-[2-piridina-3-il-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 118. 1H RMN (CD3OD) d 9.78 (1 H, s), 9.62 (1 H, d, 8.0 Hz), 9.08 (1 H, d, 4.0 Hz), 8.36-8.33 (1 H, m), 5.12-5.01 (2H, m), 4.02-3.67 (6H, m), 3.62-3.51 (1 H, m), 3.29 (1 H, s amplio), 3.20-3.09 (2H, m), 3.03-2.95 (1 H, m), 2.71 -2.57 (2H, m), 2.43-2.37 (2H, m) Masa (m/e) 499 (M+1 ) PREPARACIÓN 119 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico del éster etílico del ácido (R)-(2- amino-1-metil-etoxi)-acético (1 ) Síntesis del éster t-butílico del ácido (R)-(2-hidroxi-propil)-carbámico Se obtuvo 723 mg (4.1 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 61 % del mismo modo que en la PREPARACIÓN 6-(1 ), excepto que se utilizó 500 mg de (R)-1 -amino-propano-2-ol (6.65 mmoles). RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 4.91 (1 H, s amplio), 3.95-3.85 (1 H, m), 3.30-3.22 (1 H, m), 3.05-2.95 (1 H, m), 1.43 (9H, s), 1.16 (3H, d, J = 4 Hz) Masa (El) 176 (M++1 ) (2) Síntesis del éster etílico del ácido (R)-(2-t-butox¡carbonilamino-1 -metil-etoxi)-acético Se obtuvo 4.5 g (17.1 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 60% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 10-(1 ), excepto que se utilizó 4.93 g (28.1 mmoles) del éster t-butílico del ácido (R)-(2-hidroxi-propil)-carbámico (producto del paso 1 ). RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 5.39 (1 H, s), 4.23 (2H, c, J = 8 Hz), 4.09 (1 H, d, J = 16 Hz), 4.00 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.60-3.35 (1 H, m), 3.35-3.15 (1 H, m), 3.10-3.04 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 4 Hz) Masa (EI) 262 (M++l ) (3) Sintesis de la sal del ácido clorhídrico del éster etílico del ácido (R)-(2-amino-1 -metil-etoxi)-acético Se obtuvo 2.8 g (14 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 81% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 10-(2), excepto que se utilizó 4.5 g (17.1 mmoles) de ácido del éster etílico del ácido (R)-(2-t-butoxicarbonilamino-1-metil-etoxi)-acético (producto del paso 1 ). RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 8.55 (2H, s), 4.25 (2H, c, J = 8 Hz), 4.22 (1 H, d, J = 20 Hz), 4.03 (1 H, d, J = 20 Hz), 3.80-3.70 (1 H, m), 3.27-3.23 (1 H, m), 3.03-2.97 (1 H, m), 1.29 (3H, t, J = 4 Hz), 1.23 (3H, d, J = 4 Hz) Masa (EI) 200 (M++l ) PREPARACIÓN 120 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico del éster metílico del ácido (S)-5- amino-4-metil-pentanoico (1 ) Síntesis del éster metílico del ácido (R)-3-azido-2-metil-propiónico Se obtuvo el éster metílico del ácido (R)-3-metansulfoniloxi-2-metil-propiónico del mismo modo que en la PREPARACIÓN 1-(4) utilizando 5 g del éster metílico del ácido del ácido (R)-3-hidroxi-2-metil-propiónico (42.3 mmoles), el cual se utilizó en la reacción siguiente sin purificación posterior.
Se disolvió el ester metílico del ácido (R)-3-metansulfon?lox?-2-metil-propionico en 100 mL de dimetilformamida, y luego se le agregó 8 2 g (126 mmoles) de azida de sodio a 60°C, a continuación se agitó durante 24 horas Luego de agregar 400 mL de acetoacetato de etilo y de lavar con agua, una capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro El solvente se destilo bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de columna para obtener 2 g (13 9 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 32% Se obtuvo 2 g (13 9 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del mismo modo que en la PREPARACIÓN 7-(1 ), PREPARACIÓN 7-(2) en secuencia, excepto que se utilizaron éster metílico del acido (R)-3-metansulfon?lox?-2-met?l-prop?ón?co y 5 g (42 3 mmoles) de éster metílico del acido (R)-3-h?drox?-2-met?l-prop?ón?co RMN 1H-RMN (CDCI3) d 3 71 (3H, s), 3 54-3 52 (1 H, m), 3 40-3 30 (1 H, m), 2 80-2 65 (1 H, m), 1 20 (3H, d, J = 7 2 Hz) Masa (EI) 144 (M++1 ) (2) Síntesis del éster metílico del ácido (R)-3-t-butox?carbon?lam?no-2-met?l-prop?ón?co Se obtuvo 1 9 g (8 7 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 63% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 7-(3), utilizando 2 g (13 7 mmoles) del ester metílico del acido (R)-3-az?do-2-met?l- propionico obtenido en el paso anterior (1 ) RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 4.92 (1 H, s amplio), 3.70 (3H, s), 3.31 -3.20 (2H, m), 2.70-2.55 (1 H, m), 1.43 (9H, s), 1.15 (3H, d, J = 12 Hz) Masa (EI) 218 (M++1 ) (3) Síntesis del éster t-butílico del ácido (R)-(3-hidroxi-2-metil-propiQ-carbámico Se obtuvo 900 mg (4.7 mmoles) del compuesto del título con un rendimiento del 54% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 7-(4), utilizando 1.9 g (8.7 mmoles) del éster metílico del ácido (R)-3-t-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico obtenido en el paso anterior (2). RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 4.78 (1 H, s amplio), 3.55-3.50 (1 H, m), 3.33-3.20 (2H, m), 3.05-2.98 (1 H, m), 1.75-1.65 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 0.87 (3H, d, J = 12 Hz) Masa (EI) 190 (M++i ) (4) Síntesis del éster t-butílico del ácido (R)-(2-metil-3-oxo-propil)-carbámico Se obtuvo 850 mg (4.5 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 95% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 6-(2), excepto que se utilizó 900 mg (4.7 mmoles) del éster t-butílico del ácido (R)-(3-hidroxi-2-metil-propil)-carbámico obtenido en el paso anterior (3). Masa (El) 188 (M++1 ) (5) Sintesis del éster metílico del ácido (S)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-2-pentenoico Se obtuvo 1.19 g (4.4 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 97% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 6-(3), excepto que se utilizó 850 mg (4.5 mmoles) del ácido (R)-(2-metil-3-oxo-propil)-carbámico obtenido en el paso anterior (4). RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 6.84 (1H, dd, J = 15 Hz, 10 Hz), 5.84 (1 H, d, J = 15 Hz), 4.55 (1 H, s amplio), 3.72 (3H, s), 3.25-3.15 (1 H, m), 3.06-3.00 (1 H, m), 2.54-2.47 (1 H, m), 1.42 (9H, s), 1.03 (3H, d, J = 15 Hz) Masa (EI) 244 (M++1 ) (6) Síntesis del éster metílico del ácido (S)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico Se obtuvo 790 mg (3.2 mmoles) con un rendimiento del 72% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 7-(7), excepto que se utilizó 1.09 g (4.4 mmoles) del éster metílico del ácido (S)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-2-pentenoico obtenido en el paso anterior (5). RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 4.90 (1 H, s amplio), 3.67 (3H, s), 3.06-2.84 (2H, m), 2.43-2.27 (2H, m), 1.75-1.58 (2H, m), 1.48-1.44 (1 H, m), 1 .44 (9H, s), 0.88 (3H, d, J = 6.8 Hz) Masa (EI) 246 (M++1 ) (7) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico del éster metílico del ácido (S)-5-amino-4-metil-pentanoico Se obtuvo 570 mg (3.1 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 96% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 1 -(4), excepto que se utilizó 790 mg (3.2 mmoles) del éster metílico del ácido (S)-5-t-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico obtenido en el paso anterior (6). RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 3.69 (3H, s), 2.94-2.89 (1 H, m), 2J9-2J4 (1 H, m), 2.52-2.36 (2H, m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.54-1.47 (1 H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz) Masa (EI) 182 (M++l ) PREPARACIÓN 121 Síntesis del (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino1-4-[(5S)-5-?meti8-2-oxp¡perídin- 1-ill-butanoato de t-butilo Se obtuvo 770 mg del compuesto de título con un rendimiento del 54% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 42, excepto que se utilizaron el éster t-butílico del ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico (producto de la PREPARACIÓN 41 ) y 700 mg (3.85 mmoles) de la sal ácido clorhídrico del éster metílico del ácido (S)-5-amino-4-metil-pentanoico (producto de la PREPARACIÓN 120). 1H RMN (CDCb) d 5.37 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 4.1-4.2 (1 H, m), 3.8-3.9 (1 H, m), 3.4-3.5 (1 H, m), 3.0-3.1 (1 H, m), 2.9 (1 H, m), 2.3-2.6 (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.0 (3H, d, J = 7.0 Hz) Masa (m/e) 371 (M+1 ) PREPARACIÓN 122 Síntesis del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino1-4-f(5S)-5-metiB-2- oxpiperidin-1-ip-butanoico Se obtuvo 528 mg del compuesto de título con un rendimiento total de 81 % del mismo modo que en la PREPARACIÓN 43, excepto que se utilizó 770 mg (0.97 mmoles) del (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5S)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]-butanoato de t-butilo (producto de la PREPARACIÓN 121 ). 1H RMN (CDCI3) d 5.6 (1 H, m), 3.4-3.7 (3H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 2.3-2.6 (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.01 (3H, d, J = 6.5 Hz) Masa (m/e) 315 (M+1 ) PREPARACIÓN 123 Síntesis del f(2-amino-1-metiletil)tio1acetato de metilo (1 ) Síntesis del 3-[(2-metoxi-2-oxoetil)tio1butanoato de t-butilo Se agitó una mezcla de tioglicolato de metilo (0.8 mL, 8.9 mmoles), piperidina (0.12 mL, 1.2 mmoles) y 2 g (14 mmoles) de crotonato de t-butilo a temperatura ambiente durante 12 horas, a continuación se destiló bajo presión reducida. Se purificó la solución de reacción mediante cromatografía en columna para proporcionar 2.05 g (8.2 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 92%. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 3.74 (3H, s), 3.34-3.25 (2H, m), 2.57 (1 H, dd, J = 6.0 Hz, 15.2 Hz), 2.37 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, 15.6 Hz), 1.84 (1 H, dd, J = 2 Hz, 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz) Masa (EI) 249 (M++1 ) (2) Síntesis del ácido 3-f(2-metoxi-2-oxoetil)tio]butanoico Se agitó 1.5 g (6.0 mmoles) del 3-[(2-metox¡-2-oxoetil)tio]butanoato de t-butilo (producto del paso 1 ) a temperatura ambiente con 10 mL de diclorometano y 5 mL de ácido trifluoroacético durante 6 horas, luego se destiló bajo presión reducida. Luego de agregar 40 mL de acetoacetato de etilo 40 mL y de lavar con agua, una capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro. Se destiló el solvente bajo presión reducida y a continuación se purificó el residuo mediante cromatografía de columna para obtener 1 g (5.1 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 85%. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 3.75 (3H, s), 3.39-3.27 (3H, m), 2.73 (1 H, dd, J = 6.4 Hz, 16 Hz), 2.55 (1 H, dd, J = 7.6 Hz, 16 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.8 Hz) Masa (EI) 193 (M++l ) (3) Síntesis del [(2-amino-1-metiletil)tio]acetato de metilo Se disolvió 300 mg (1.56 mmoles) del ácido 3-[(2-metoxi-2-oxoetil)tio]butanoico (producto del paso 2) en 12 mL de tetrahidrofurano, y luego se añadió 0.55 mL (3, .93 mmoles) de trietilamina por goteo. Se agregó 0.4 mL (3.08 mmoles) de cloroformiato de isobutilo por goteo a 0°C. Luego de agitar durante 1 hora, se vertió a la mezcla resultante una solución en la cual se disolvió 1.8 g (27.6 mmoles) de azida de sodio en 6 mL de agua, y luego se condujo a una reacción durante 30 minutos. Una vez que se agrega 50 mL de acetoacetato de etilo y se lava con agua, una capa orgánica se seca en sulfato de magnesio anhidro. Cuando la solución se destiló bajo presión reducida, la solución resultante se utiliza sin ningún tipo de purificación. Se disolvió la solución en 5 mL de benceno, y luego se agregó trietilamina (0.45 mL, 3.2 mmoles) y alcohol 4-metoxibencílico (0.39 mL, 3.12 mmoles) y a continuación se agitó a 80°C durante 1 hora. Se destiló el solvente bajo presión reducida, y luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para proporcionar el [(2-(4-metoxibencilamino)-1 -metiletil)t¡o]acetato de metilo. Se agitó el compuesto mencionado con 4 mL de diclorometano y 2 mL de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 3 horas. Se destiló el solvente bajo presión reducida y luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para obtener 250 mg (1.4 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 89%. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 8.05 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.45-3.30 (2H, m), 3.27-3.20 (1 H, m), 3.15-3.05 (1 H, m), 2.90-2.78 (1 H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (El) 164 (M++1 ) PREPARACIÓN 124 Síntesis del (3S)-3-f(t-butoxicarbonil)amino]-4-(2-metil-5-oxotiomofolin- 4-il)-butanoato de t-butilo Se obtuvo 210 mg del compuesto de título con un rendimiento del 75% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 42, excepto que se utilizaron el éster t-butílico del ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico (producto de la PREPARACIÓN 41 ) y 200 mg (0.72 mmoles) del [(2-amino-1-metiletil)tio]acetato de metilo obtenido en la PREPARACIÓN 123. 1H RMN (CDCb) d 5.21 (1 H, m), 3.9-4.0 (1 H, m), 3.7-3.8 (3H, m), 3.2-3.3 (3H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.3-2.4 (1 H, m), 1.44 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.2-1.3 (3H, m) Masa (m/e) 389 (M+1 ) PREPARACIÓN 125 Síntesis del ácido (3S)-3-r(t-butoxicarbonil)aminol-4-(2-metil-5- oxotiomorfolin-4-il)-butanoico Se obtuvo 50 mg del compuesto de título con un rendimiento del 28% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 43, excepto que se utilizó 210 mg (0.54 mmoles) del (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(2-metil-5-oxotiomorpolin-4-il)-butanoato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 124. 1H RMN (CDCb) d 5.61 (1 H, s amplio), 3.5-3.8 (4H, m), 3.2-3.4 (3H, m), 2.5-2.7 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.0 Hz) Masa (m/e) 233 (M-tBoc) PREPARACIÓN 126 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-metil-4-(trifluorometil)° 5,6J,8-tetrahidropiridof3,4-d1pirimidina (1 ) Síntesis del 2-metil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se agregó 1.3 mL de metóxido de sodio (solución al 21 % en peso de etanol) a temperatura ambiente a una solución en la cual 283 mg (3.0 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la acetamidina se disolvió en 5 mL de etanol absoluto. Luego de agitar durante 15 minutos, se agregó a la solución resultante una solución en la cual 590 mg (2.0 mmoles) del 3-oxo-4- (trifluoroacetil)-piperidin-l -carboxilato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 47 se diluyó con 5 mL de etanol absoluto. La mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante 18 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se destiló el etanol bajo temperatura reducida, se lavó con solución salina la cual fue diluida con acetato de etilo. Se secó una capa orgánica sobre en sulfato de magnesio anhidro, se destiló el solvente bajo presión reducida y luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (10:1 de hexano:acetato de etilo) para proporcionar 98 mg del compuesto de título con un rendimiento del 16%. 1H RMN (CDCI3) d 4.70 (2H, s), 3.72 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.00 (2H, s amplio), 1.50 (9H, s) Masa (m/e) 318 (M+1 ) (2) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-metil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina Se obtuvo 70 mg del compuesto de título con un rendimiento del 90% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 49, utilizando 98 mg (0.306 mmoles) del 2-metil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (1 ). H RMN (CD3OD) d 4.45 (2H, s), 3.59 (2H, t, j = 7.0 Hz), 3.29 (2H, m), 2.72 (3H, s) Masa (m/e) 218 (M+1 ) PREPARACIÓN 127 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2,4-bis(trifluorometil)-5, 8,7,8- tetrahidropirido[3,4-d1pirimidina (1 ) Síntesis del 2,4-bis(trifluoromet¡l,-5,8-dihidropiridof3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvo 800 mg (2.71 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-l -carboxilato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 47 y 455 mg (4.06 mmoles) de la trifluoroacetamidina se mezcló en 25 mL de etanol durante 15 horas, calentándose a 90°C Luego de enfriarse a temperatura ambiente, se extrajo el etanol, y la solución resultante se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con solución salina. Una capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro, se destiló el solvente bajo presión reducida y luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (10:1 de hexano:acetato de etilo) para obtener 230 mg del compuesto de título con un rendimiento del 23%. 1H RMN (CDCI3) d 4.67 (2H, s), 3.72 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.12 (2H, s amplio), 1.52 (9H, s) Masa (m/e) 372 (M+1 ) (2) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2,4-bis(trifluoromet¡l)-5,6J,8-tetrahidropiridof3,4-dlpirimidina Se obtuvo 184 mg del compuesto de título con un rendimiento del 96% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 49, excepto que se utilizó 230 mg (0.62 mmoles) del 2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (1 ). 1H RMN (CD3OD) d 4.66 (2H, s), 3.69 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.5 Hz) Masa (m/e) 272 (M+1 ) PREPARACIÓN 128 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-eti l-4-( trif I uororneti P° 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimid8na (1 ) Síntesis de la propanimidamida Se agregó 9.07 mL (18.14 mmoles) de trimetil aluminio (en tolueno 2.0 M) por goteo a 40 mL de tolueno que contiene 971 mg (18.1 mmoles) de cloruro de amonio a temperatura ambiente. Luego de agitar durante 1.5 horas, se agregó 1 g (18.1 mmoles) de propionitrilo, a continuación se calentó a 85°C durante 9 horas. Luego de completar la reacción, la solución resultante se enfrió y luego se vertió en 100 mL de cloroformo junto con 200 g de gel de sílice, a continuación se filtró. Se lavó el residuo con 100 mL de metanol 100 mL y luego se destiló para obtener 1.01 g (14 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 77%. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 2.46-2.44 (2H, m), 1.28-1.24 (3H, m) Masa (EI) 73 (M++1 ) (2) Síntesis del 2-etil-4-(trifluorometil)-5.8-dihidropiridof3.4-d1pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvo 160 mg del compuesto de título con un rendimiento del 9% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 48, excepto se utilizaron 1 .6 g (1.69 mmoles) de 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 47 y 508 mg (7.04 mmoles) de la propanimidamida obtenida en el paso (1 ). 1H RMN (CDCI3) d 4.70 (2H, s), 3.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.0 (2H, m), 3.0 (2H, c, J = 7.5 Hz), 1.50 (9H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz) Masa (m/e) 332 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-etil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina Se obtuvo 60 mg del compuesto de título con un rendimiento del 54% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 49, excepto que se utilizó 160 mg (0.62 mmoles) del 2-etil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butil obtenido en el paso anterior (2). 1H RMN (CD3OD) d 4.29 (2H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.12 (2H, s amplio), 2.98 (2H, c, J = 7.5 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz) Masa (m/e) 232 (M+1 ) PREPARACIÓN 129 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(pentafluoroetil)°4- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidropiridof3,4-dlpirimidina (1 ) Síntesis del 2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo 820 mg (2J8 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo obtenidos en la PREPARACIÓN 47 y 585 mg (3.61 mmoles) de la 2,2,3,3,3-pentafluoropropanimidadida se agregaron a 50 mL de isopropanol, luegolO µl de BF OEt2 (3%: cantidad catalítica) se agregó por goteo, y la mezcla resultante se calentó a 120°C y se agitó durante 17 horas. Se añadió 1 -2 gotas de bicarbonato de sodio saturado a temperatura ambiente, y se enfrió a temperatura ambiente. Se destiló isopropanol bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (10:1 de hexano:acetato de etilo) para obtener 690 mg del compuesto de título con un rendimiento del 59%. 1 H RMN (CDCI3) d 4.84 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.1 1 (2H, s amplio), 1.50 (9H, s) Masa (m/e) 422 (M+1 ) (2) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2 (pentafluoroet¡l)-4-(tr¡fluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina Se obtuvo 506 mg del compuesto de título con un rendimiento del 96% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 49, excepto que se utilizó 690 mg (0.08 mmoles) del 2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (1 ). 1H RMN (CD3OD) d 4.65 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.40 (2H, m) Masa (m/e) 322 (M+1 ) PREPARACIÓN 130 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-isopropil-4°(trifluoro?pp?etil)- 5,6,7, 8-tetrah¡dropiridof3.4-dlpirimidina (1 ) Síntesis de 2-metilpropanimidamida Se añadió 14.5 mL (29 mmoles) de trimetil aluminio (solución 2.0 M de tolueno) por goteo a 20 mL de tolueno que contiene 1.55 g (28.9 mmoles) de cloruro de amonio a temperatura ambiente. Luego de agitar durante 1.5 horas, se agregó 2 g (28.9 mmoles) de isobutironitrilo y la mezcla resultante se calentó a 85°C durante 9 horas. Luego de completar una reacción, la solución de reacción se vertió en 200 mL de cloroformo que contiene 500 g de gel de sílice y se filtró. Se lavó el residuo con 200 mL de metanol y se destiló para obtener 2.3 g (26.7 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 92%. Masa (EI) 87 (M++1 ) (2) Síntesis del 2-isopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvo 174 mg del compuesto título con un rendimiento del 17% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 61 , excepto que se utilizó 900 mg (3.05 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 47 y se utilizaron 394 mg (4.58 mmoles) de la 2-metilpropanimidamida obtenida en el paso anterior (1 ). 1H RMN (CDCI3) d 4.68 (2H, s), 3.70 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.21 (1 H, m), 2.96 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz) Masa (m/e) 346 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-isopropil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropiridor3,4-d]pirimidina Se obtuvo 80 mg del compuesto de título con un rendimiento del 56% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 49, excepto que se utilizó 1 74 mg (0.5 mmoles) del 2-isopropil-4-(trifluorometil)-5,8-d¡hidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (2). 1H RMN (CD3OD) d 4.71 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.22 (3H, m), 1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz) Masa (m/e) 246 (M+1 ) PREPARACIÓN 131 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-t-butil-4-(trifluorometil)° 5,6J,8-tetrahidropiridor3,4-d]pirimidina (1 ) Síntesis del 2-t-butil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d1pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvo 29 mg del compuesto título con un rendimiento del 3.4% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 48, excepto que se utilizó 700 mg (2.37 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 47 y 356 mg (3.56 mmoles) de 2,2-dimetilpropanimidamida. 1H RMN (CDCI3) d 4.67 (2H, s), 3.71 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.96 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.39 (9H, s) Masa (m/e) 360 (M+1 ) (2) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-t-butil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidina Se obtuvo 18 mg del compuesto de título con un rendimiento del 90% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 49, excepto que se utilizó 29 mg (0.08 mmoles) del 2-t-butil-4-(trifluorometil)-5,8-díhidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (1 ). 1H RMN (CD3OD) d 4.45 (2H, s), 3.56 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.22 (2H, t amplio, J = 6.0 Hz), 1.39 (9H, s) Masa (m/e) 260 (M+1 ) PREPARACIÓN 132 Síntesis del {(1S)-1-r(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil1-3-f2-etil-4- (trifluorometil)-518-dihidropiridor3,4-dlpirimidin°7(8H)-ip-3- oxpropil>carbamato de t-butilo Se obtuvo 21 mg (0.038 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 82% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 16 mg (0.047 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarboxil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 12 mg (0.046 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-etil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 128. RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 5.79-5.77 (1 H, s amplio), 4.89-4.78 (1 H, m), 4.73-4.64 (1 H, m), 4.25-4.15 (1 H, m), 3.90-3.80 (1 H, m), 3.74-3.71 (3H, m), 3.60-3.52 (2H, m), 3.05-2.97 (4H, m), 2.85-2.79 (1 H, m), 2.60-2.50 (3H, m), 2.32-2.20 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.38-1.34 (3H, m) Masa (EI) 550 (M++1 ) EJEMPLO 72 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 1-{(2S)-2°amino-4-[2°etil-4- (trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4-d1pirimidin-7(6H)-in°4°oxobutil>-5,5- difluoropiperidin-2-ona Se obtuvo 13 mg (0.026 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 68% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 21 mg (0.038 mmoles) del {(1 S)-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)metil]-3-[2-etil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-íl]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 132. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 4.73-4.68 (2H, m), 3.80-3.67 (4H, m), 3.56-3.53 (2H, m), 3.38-3.36 (1 H, m), 3.00-2.97 (1 H, m), 2.91 -2.85 (3H, m), 2.69-2.45 (4H, m), 2.27-2.22 (2H, m), 1.27-1.13 (3H, m) Masa (EI) 450 (M++l ) PREPARACIÓN 133 Síntesis del (1 S)-(3-r2-etil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3.4- d1pirimidin-7(6H)-in-1-{r(2S)-2-metil-5-oxomorfolin°4-inmetil °3- oxpropiQcarbamato de t-butilo Se obtuvo 13 mg (0.024 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 51% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron ácido 15 mg (0.047 mmoles) del ácido 3S-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 y 12 mg (0.046 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-etil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidína (producto de la PREPARACIÓN 128). RMN: 1H-RMN (CDCI3) d 5.82-5.77 (1 H, s amplio), 4.90-4.78 (1 H, m), 475-4.64 (1 H, m), 4.24-4.09 (3H, m), 3.93-3.83 (2H, m), 3.76-3.74 (1 H, m), 3.69-3.62 (1 H, m), 3.53-3.47 (1 H, m), 3.37-3.30 (2H, m), 3.03-2.97 (4H, m), 2.88-2.81 (1 H, m), 2.59-2.49 (1 H, m), 1.41 (9H, s), 1.38-1.34 (3H, m), 1.27-1.24 (3H, m) Masa (EI) 530 (M++l ) EJEMPLO 73 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la (6S)-4-((2S)-2°amino-4-r2-etil- 4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-dlpirimidin-7(6H)°¡p°4-oxobutil>-8- metilmorfolin-3-ona Se obtuvo 9 mg (0.019 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 79% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 13 mg (0.024 mmoles) del (1S)-(3-[2-etil-4-(trífluorometil)-5,8-dih?dropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxpropil)carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 133. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 4.92-4.79 (2H, m), 4.21 -4.14 (2H, m), 3.97-3.92 (2H, m), 3.87-3.83 (1 H, m), 3.71 -3.68 (1 H, m), 3.56-3.53 (2H, m), 3.37-3.33 (2H, m), 3.10-2.97 (4H, m), 2.83-2.70 (1 H, m), 2.69-2.61 (1 H, m), 1 .39-1.35 (3H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (EI) 430 (M++1 ) PREPARACIÓN 134 Síntesis del ((1S)-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)met¡81°3-f2-¡sopropi8°4- (trifluorometil)-5,8°dih¡dropirido[3,4-d1pirimidin°7(6H)-ill-3- oxpropiDcarbamato de t-butilo Se obtuvo 26 mg (0.046 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 50% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 34 mg (0.10 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t- butoxicarboxil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -íl)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 26 mg (0.092 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-isopropil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 130). Masa (EI) 564 (M++1 ) EJEMPLO 74 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 1-{(2S)°2°amino-4-f2- isopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d1pirimidin-7(6H)-i81-4- oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona Se obtuvo 20 mg (0.040 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 86% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 26 mg (0.046 mmoles) del {(1 S)-1 -[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-[2-isopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxprapiljcarbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 134. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 4.79-4.68 (2H, m), 3.83-3.66 (4H, m), 3.55-3.48 (2H, m), 3.38-3.36 (1 H, m), 3.15-3.07 (1 H, m), 3.01 -2.85 (2H, m), 2.69-2.64 (1 H, m), 2.58-2.40 (3H, m), 2.29-2.19 (2H, m), 1.24-1.14 (6H, m) Masa (EI) 464 (M++1 ) PREPARACIÓN 135 Síntesis del (1S)-1-(f(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-inmetil -3-f2-isopropil-4- (trifluorometiO-S^-dihidropiridoP^-dlpirimidin^feH -iai-S- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 24 mg (0.044 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 47% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron ácido 32.0 mg (0.10 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t- butoxicarboxil)am¡no]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 26 mg (0.092 mmoles) de la sal de ácido clorhídrico de la 2-isopropil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 130). Masa (EI) 542 (M++1 ) EJEMPLO 75 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 1°{(2S)°2°amino-4°f2- isopropil-4-(tr¡fluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)°il1- oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona Se obtuvo 18 mg (0.037 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 84% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 24 mg (0.044 mmoles) del (1 S)-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]metil}-3-[2-isopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 135. RMN: 'H-RMN (CD3OD) d 4.86-4.78 (2H, m), 3.92-3.83 (2H, m), 3.67-3.62 (1 H, m), 3.52-3.48 (2H, m), 3.41 -3.37 (1 H, m), 3.25-3.20 (1 H, m), 3.25-3.20 (2H, m), 3.10-3.00 (1 H, m), 2.78-2.72 (1 H, m), 2.65-2.58 (1 H, m), 2.46-2.32 (2H, m), 2.05-2.00 (1 H, m), 1.87-1.80 (1 H, m), 1.58-1.47 (1 H, m), 1 .36-1.36 (6H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz) Masa (EI) 442 (M++1 ) PREPARACIÓN 136 Síntesis del (1S)-1-(r(2R)-2-metil-5-oxomorfolin-4-¡nmeti8>-3-r2-isopropil-4- (trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d1pirimidin°7(8H)-il1-3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 24 mg (0.044 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 47% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 32.0 mg (0.10 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 y 26 mg (0.092 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-isopropil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 130). Masa (EI) 544 (M++1 ) EJEMPLO 76 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la (6S)-4-((2S)-2-amino-4-[2- isopropil-4-(trifluorometil)-5,8-d¡hidropiridof3,4-d1pirimidin-7(6H)-ill-4- oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona Se obtuvo 21 mg (0.043 mmoles) del compuesto de título con un rendimiento del 97% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 24 mg (0.044 mmoles) del (1 S)-1-{[(2R)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-[2-¡sopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 136. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 4.80-4.78 (2H, m), 4.20-4.08 (2H, m), 3.98-3.79 (3H, m), 3.59-3.52 (2H, m), 3.45-3.32 (3H, m), 3.25-3.20 (1 H, m), 3.09-2.94 (2H, m), 2.74-2.69 (1 H, m), 2.61 -2.53 (1 H, m), 1.36-1.34 (6H, m), 1 .25 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (EI) 444 (M++l ) PREPARACIÓN 137 Síntesis del ((1S)-1-(í(2R)-2-metil-5-oxomorfolin-4-¡pmetii>-3-oxo-3-r3- (trifluorometil)-516-dihidro[1 ,2,41triazolof413-alpiraci?p-7 (8H)° illpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 300 mg (0.77 mmoles) del éster t-butílico del ácido [1-formil-3-oxo-3-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-propil]-1 S-carbámico obtenido en la PREPARACIÓN 24 y 152 mg (0.77 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster etílico del ácido (R)-(2-amino- 1 -metil-etoxi)-acético (producto de la PREPARACIÓN 119) y 325 mg (1.54 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio reaccionaron del mismo modo que en la PREPARACIÓN 24 para obtener 150 mg del compuesto de título con un rendimiento del 40%. 1H RMN (CDCI3) d 5.8-6.0 (1 H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.8-4.3 (9H, m), 3.6 (1 H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 2.7-2.9 (1 H, m), 2.4-2.6 (1 H, m), 1.40 (9H, s), 1 .20 (3H, d amplío, J = 6.0 Hz) Masa (m/e) 491 (M+1 ) EJEMPLO 77 Síntesis de la (6R)-4-((2S)-2-amino-4-oxo-4-f3-(trifluorom?etin-5.6- dihidrori 12,41triazolor413-alpiracin-7 (8H)-il1butil>-6-metilmorfolin-3-ona Se obtuvo 80 mg del compuesto de título con un rendimiento del 67% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 150 mg del acetato de etilo del {(1 S)-1 -{[(2R)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7(8H)-il]propil}carbamato de t-butilo/ácido clorhídrico obtenido en la PREPARACIÓN 137. 1H RMN (CD3OD) d 4.9-5.1 (2H, m), 4.1 -4.4 (4H, m), 3.8-4.1 (4H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 1.22 (3H, m) Masa (m/e) 391 (M+1 ) PREPARACIÓN 138 Síntesis del ((1S)-1-(f(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-i¡lmetil)-3-oxo-3-f3- (trifluoromet¡l)-5,6-dihidrop .2,41triazolof4,3-alpiracin-7(8H)- il1propi!}carbamato de t-butilo Se obtuvo 100 mg del compuesto de título con un rendimiento del 56% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 115 mg (0.36 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 y 70 mg (0.36 mmoles) de la 3-(trifluoromet¡l)-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracina, el cual fue sintetizado con referencia a la WO 03/004498. H RMN (CDCI3) d 5.87 (1 H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.9-4.3 (7H, m), 3.8-3.9 (1 H, m), 3.6-3.7 (1 H, m), 3.2-3.4 (3H, m), 2.6-2.9 (2H, m), 1.39 (9H, s), 0.9 (3H, d amplio, J = 7.0 Hz) Masa (m/e) 491 (M+1 ) EJEMPLO 78 Síntesis de la (6S)-4- (2S)-2-amino-4-oxo-4-r3-(trifluorometil)-5,8- dihidrof1 ,2,41triazolof4,3°a1piracin-7 (8H)-inbutil)-6-metilmorfolin°3-ona Se obtuvo 37 mg del compuesto de título con un rendimiento del 47% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que 100 mg del {(1 S)-1 -{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7(8H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 138 fue sometido a reacción con acetato de etilo/ácido clorhídrico. 1H RMN (CD3OD) d 4.9-5.1 (2H, m), 4.0-4.4 (7H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 1.3 (3H, d, J = 6.5 Hz) Masa (m/e) 391 (M+1 ) PREPARACIÓN 139 Síntesis del ((1 S)-1-(í(5S)-5-metil-2-oxpiperidin-1-illmetil)-3-oxo-3-r3- (trifluorometil)-5,6-d¡hidrop,2,41tríazoloí4,3-a1p¡racin-7 (8H ° illpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 30 mg del compuesto de título con un rendimiento del 38% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 50 mg (0.16 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amíno]-4-[(5S)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 122 y 31 mg (0.16 mmoles) de la 3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracina sintetizados con referencia a la WO 03/004498. 1H RMN (CDCI3) d 5.97 (1 H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.9-4.3 (6H, m), 3.3-3.7 (3H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 2.2-2.5 (3H, m), 1.7-2.0 (2H, m), 1.39 (9H, s), 0.99 (3H, d amplio, J = 6.5 Hz) Masa (m/e) 489 (M+1 ) EJEMPLO 79 Síntesis de la (5S)-1-((2S)-2-amino-4-oxo-4°f3-(trifluorometil)-5,6- dihidrof1 ,2,41triazolo[4,3-alpiracin-7 (8H)-illbutil}-5-met¡lpiper¡din-2-ona Se obtuvo 11.6 mg del compuesto de titulo con un rendimiento del 49% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 30 mg del {(1 S)-1 -{[(5S)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]metil}-3-oxo-3-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7 (8H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 139. 1H RMN (CD3OD) d 4.9-5.1 (2H, m), 4.0-4.4 (4H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 2.7-3.1 (3H, m), 2.37 (2H, amplio), 1.9-2.1 (1 H, s amplio), 1.8-1.9 (1 H, m), 1.4-1.6 (1 H, m), 1.03 (3H, m) Masa (m/e) 389 (M+1 ) PREPARACIÓN 140 Síntesis del f(1 S)-3-r2,4-bis(trifluorometil)-518-dihidropiridof314- d1pirimidin-7(6H)-in-1-(r(5S)-5-metil-2-oxpiperidin-1-inmetil)-3° oxpropillcarbamato de t-butilo Se obtuvo 3 mg del compuesto de título con un rendimiento del 6.4% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 26 mg (0.08 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5S)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 122 y 25 mg (0.08 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2,4-bis(trifluorometil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 127). 1H RMN (CDCI3) d 5.94 (1 H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 4.1 -4.2 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 3, .5-3, .6 (1 H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.1 -3.3 (2H, m), 2.8-3.0 (1 H, m), 2.3-2.5 (3H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 1.6-1.7 (1 H, m), 1.40 (9H, s), 1.01 (3H, d, J = 7 Hz) Masa (m/e) 568 (M+1 ) EJEMPLO 80 Síntesis de la (5S)-1-((2S)-2-amino-4-r2.4-bis(trifluorometil)-5,8- dihidropiridof3,4-d1pirimidin-7(6H)-il -4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona Se obtuvo 2.3 mg del compuesto de título con un rendimiento del 93% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 3.0 mg del [(1 S)-3-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 - {[(5S)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]metil}-3-oxpropil]carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 140. 1H RMN (CD3OD) d 4.8-5.0 (2H, m), 3.8-4.0 (1 H, m), 3.3-3.7 (5H, m), 3.0-3.2 (3H, m), 2,5-2.7 (2H, m), 2.3-2.4 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 1.4-1.5 (1 H, m), 1.02 (3H, m) Masa (m/e) 468 (M+1 ) PREPARACIÓN 141 Síntesis del {(1S)-1 -{r(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il1metil)-3-r2-metil° (tr¡fluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d1pirimidin-7(6H)-¡n-3° oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 137 mg del compuesto de título con un rendimiento del 64% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 131 mg (0.418 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]butanoíco obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 106 mg (0.418 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-metil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 126. 1H RMN (CDCI3) d 5.88 (1 H, s amplio), 4.89-4.78 (1 H, m), 4.76-4.64 (1 H, m), 4.17-4.10 (1 H, m), 3.78-3.73 (1 H, m), 3.62-3.48 (2H, m), 3.39-3.33 (1 H, m), 3.11 -2.96 (3H, m), 2.84-2.79 (1 H, m), 2.76 (3H, s), 2.60-2.20 (3H, m), 1.96-1.93 (1 H, m), 1.84-1.81 (1 H, m), 1.49-1.42 (1 H, m), 1 .40 (9H, s), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz) Masa (m/e) 414 (M+1-Boc) EJEMPLO 81 Síntesis de la (5R)-1-{(2S)-2-am¡no-4-r2-metil-4-(trif8uorometil)-5,8- dih¡dropir¡dof3,4-d1pirimidin-7(6H)-il1-4-oxobutil}-5-metilpiperidin°2-ona Se obtuvo 99 mg del compuesto de título con un rendimiento del 83% del mismo modo que en el EJEMPLO 1 , excepto que se utilizó 137 mg (0.267 mmoles) del {(1S)-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]metil}-3-[2-metil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 141. 1H RMN (CD3OD) d 4.89-4.79 (2H, m), 3.94-3.91 (1 H, m), 3.89-3.81 (1 H, m), 3.77-3.73 (1 H, m), 3.67-3.61 (1 H, m), 3.56-3.52 (1 H, m), 3.41-3.52 (1 H, m), 3.14-3.08 (2H, m), 3.02-2.98 (1 H, m), 2.90-2.66 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.50-2.33 (2H, m), 2.05-2.00 (1 H, m), 1.89-1.84 (1 H, m), 1 .59-1.49 (1 H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.8 Hz) Masa (m/e) 414 (M+1 ) PREPARACIÓN 142 Síntesis del (f 1 S)-3-r2,4-bis(tr¡fluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4- d1pirimidin-7(6H)-in-1°(r(5R)-5-metil°2-oxpiperidin°1-inmetil -3- oxpropiDcarbamato de t-butilo Se obtuvo 28 mg del compuesto de título con un rendimiento del 24% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 42, excepto que 64 mg (0.205 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metíl-2-oxpiperidin-1-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 se sometió a reacción con 63 mg (0.205 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2,4-bis(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 127). H RMN (CDCI3) d 5.96-5.91 (1 H, m), 5.08-4.88 (1 H, m), 4.90_4.67 (1 H, m), 4.15-4.10 (1 H, m), 4.03-3.80 (2H, m), 3.62-3.57 (1 H, m), 3.53-3.44 (1 H, m), 3.40-3.31 (1 H, m), 3.27-3.01 (3H, m), 2.90-2.79 (1 H, m), 2.57-2.17 (4H, m), 1.94 (1 H, s amplio), 1.81 (1 H, s amplio), 1.42-1.40 (9H, m), 1 .01 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (m/e) 468 (M+1 -Boc) EJEMPLO 82 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-r2,4-bis(trifluoromet¡l)-5,8- dihidropiridof3,4-dlpirimidin-7(6H)-¡n-4-oxobutil}-5-metilpiperídi?p?°2-ona Se obtuvo 33 mg del compuesto de título con un rendimiento del 80% del mismo modo que en el EJEMPLO 1 , excepto que se utilizó 47 mg (0.083 mmoles) del {(1 S)-3-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]metil}-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 142. 1H RMN (CD3OD) d 5.05-4.89 (2H, m), 3.98-3.90 (2H, m), 3.73-3.70 (1 H, m), 3.64-3.49 (2H, m), 3.42-3.30 (3H, m), 3.24 (1 H, s amplío), 3.13-3.05 (2H, m), 2.88-2.81 (1 H, m), 2.75-2.62 (1 H, m), 2.49-2.36 (2H, m), 2.03 (1 H, s amplio), 1.86 (1 H, s amplio), 1.60-1.48 (1 H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (m/e) 468 (M+1 ) PREPARACIÓN 143 Síntesis del ((1 S)-3-r2,4-bis(trifluorometil)-518-dihidropirídof3,4- d1pirimidin°7(6H)-in-1-f(5,5-difluoro-2-oxpiperidin°1°il)metin°3- oxpropiDcarbamato de t-butilo Se obtuvo 42 mg del compuesto de título con un rendimiento del 51 % del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 46.4 mg (0.138 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxp¡peridin-1 -il)-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 42.5 mg (0.138 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2,4-bis(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 127). 1H RMN (CDCI3) d 5.83-5.79 (1 H, m), 5.05-4.91 (1 H, m), 4.89-4.78 (1 H, m), 4.17 (1 H, s amplio), 4.00-3.58 (5H, m), 3.52-3.48 (1 H, m), 3.20-3.12 (2H, m), 2.85-2.78 (1 H, m), 2.59-2.48 (3H, m), 2.29-2.25 (2H, m), 1 .48-1.40 (9H, m) Masa (m/e) 490 (M+1-Boc) EJEMPLO 83 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-r2,4-bis(trifluorometil)-5,8- dihidrop¡ridof3,4-dlpirimidin-7(6H)-il1-4-oxobutil}°5,5-difluoropiperidin°2- ona Se obtuvo 21 mg del compuesto de título con un rendimiento del 56% del mismo modo que en el EJEMPLO 1 , excepto que se utilizó 42 mg (0.071 mmoles) del {(1 S)-3-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 143. 1H RMN (CD3OD) d 5.05-4.92 (2H, m), 3.98-3.91 (2H, m), 3.85-3.79 (2H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.54-3.48 (1 H, m), 3.36-3.33 (2H, m), 3.24 (1 H, s amplio), 3.14 (1 H, s amplio), 2.83-2.76 (1 H, m), 2.72-2.53 (3H, m), 2.43-2.34 (2H, m) Masa (m/e) 490 (M+1 ) PREPARACIÓN 144 Síntesis del ((1 S)-3-í2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirídor3,4- d1pirimidin-7(6H)-ill-1-(f(2S)-2-metil-5-oxomorfolin°4°ipmetil>°3- oxpropiDcarbamato de t-butilo Se obtuvo 14 mg del compuesto de título con un rendimiento del 17% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 43.7 mg (0.138 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 y 42.5 mg (0.138 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2,4-bis(trífluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 127). 1H RMN (CDCI3) d 5.85-5.83 (1 H, m), 5.09-4.92 (1 H, m), 4.95-4J8 (1 H, m), 4.23-4.08 (3H, m), 4.04-3.76 (3H, m), 3.73-3.66 (1 H, m), 3.46-3.38 (1 H, m), 3.36-3.21 (2H, m), 3.18-3.10 (2H, m), 2.96-2.81 (1 H, m), 2.61 -2.50 (1 H, m), 1.43-1.41 (9H, m), 1.28-1.24 (3H, m) Masa (m/e) 470 (M+1-Boc) EJEMPLO 84 Síntesis de la (6S)-4-((2S)-2-amino-4-f2,4-bis(trifluorometil)-5,8- dihidropirido[3,4-d1pirimid¡n°7(6H)-in-4-oxobutil}-6-metilmorfolir-°3-ona Se obtuvo 6.9 mg del compuesto de título con un rendimiento del 59% del mismo modo que en el EJEMPLO 1 , excepto que se utilizó 14 mg (0.023 mmoles) del {(1 S)-3-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxpropiljcarbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 144. 1H RMN (CD3OD) d 4.89-4.80 (2H, m), 4.16-4.06 (3H, m), 3.92-3.85 (4H, m), 3.55-3.50 (2H, m), 3.34-3.30 (1 H, m), 3.19 (1 H, s amplio), 3.09 (1 H, s amplio), 2.70-2.61 (1 H, m), 2.59-2.53 (1 H, m), 1.23-1.20 (3H, m) Masa (m/e) 470 (M+1 ) PREPARACIÓN 145 Síntesis del ((1 S)-1-r(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)met¡¡1-3-r2-metiB-4- (trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4-dlpirimidin°7(6H)-¡n-3- oxpropillcarbamato de t-butilo Se obtuvo 51.6 mg del compuesto de título con un rendimiento del 59% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizó 55.3 mg (0.164 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 41.7 mg (0.164 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-metil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 126. 1H RMN (CDCI3) d 5.79-5.76 (1 H, m), 4.84-4.78 (1 H, m), 4.69_4.61 (1 H, m), 4.18 (1 H, s amplio), 3.88-3.80 (1 H, m), 3.76-3.65 (3H, m), 3.60-3.52 (2H, m), 3.02-2.95 (3H, m), 2.82-2.73 (4H, m), 2.57-2.49 (3H, m), 2.27-2.20 (1 H, m), 1.38-1.37 (9H, m) Masa (m/e) 436 (M+1 -Boc) EJEMPLO 85 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-í2-metil-4-(trífluorometil)-5,8- dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-iM-4-oxobutil)-5,5-d-fluoropiperidin-2- ona Se obtuvo 43 mg del compuesto de título con un rendimiento del 78% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 51.6 mg (0.119 mmoles) del {(1 S)-1 -[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-[2-metil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 145. 1H RMN (CD3OD) d 4.83-4.77 (2H, m), 3.89-3.74 (4H, m), 3.68-3.60 (3H, m), 3.47-3.43 (1 H, m), 3.30 (3H, s), 3.06 (1 H, s amplio), 2.97 (1 H, s amplio), 2.67-2.54 (2H, m), 2.37-2.30 (3H, m) Masa (m/e) 436 (M+1 ) PREPARACIÓN 146 Síntesis del ((1 S)-1 -(r(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-¡nmetil>-3-r2-metil-4- (trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4-d1pirimidin-7(8H)-in-3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 39.8 mg del compuesto de título con un rendimiento del 39% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que 62.4 mg (0.197 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 se sometió a reacción con 50 mg (0.197 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-metil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 128). H RMN (CDCI3) d 5.82-5.77 (1 H, m), 4.90-4.78 (1 H, m), 4.75-4.63 (1 H, m), 4.29-4.09 (2H, m), 3.95-3.82 (2H, m), 3.80 (1 H, s amplio), 3.76-3.62 (1 H, m), 3.53-3.45 (1 H, m), 3.41-3.29 (2H, m), 3.10-2.96 (2H, m), 2.89-2.80 (1 H, m), 2.76 (3H, s), 2.60-2.49 (1 H, m), 1.43-1.42 (9H, m), 1 .28-1.24 (3H, m) Masa (m/e) 470 (M+1 -Boc) EJEMPLO 86 Síntesis de la (6S)-4-f(2S)-2-amino-4-í2-metil-4-(trifluorometil)-5.8° dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-in-4-oxobutil>-6°metilmor olin°3-ona Se obtuvo 26.5 mg del compuesto de título con un rendimiento del 76% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 39.8 mg (0.077 mmoles) del {(1 S)-1 -{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-[2-metil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirímidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 146. 1H RMN (CD3OD) d 4.83-4.77 (2H, m), 4.18-4.07 (3H, m), 3.95-3.88 (2H, m), 3.83-3.81 (1 H, m), 3.58-3.52 (2H, m), 3.38-3.29 (1 H, m), 3.07 (1 H, s amplio), 2.97 (1 H, s amplio), 2.81 -2.76 (1 H, m), 2.70-2.69 (3H, m), 2.67-2.60 (1 H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.1 Hz) Masa (m/e) 416 (M+1 ) PREPARACIÓN 147 Síntesis del ((1 S)-1-f(5,5-difluoro-2-oxpiperidin°1-il)metip-3-oxo°3-r4- (trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d]p¡rimidin-7(8H)°il]propil}carba?pp?ato de t-butilo Se obtuvo 16.4 mg del compuesto de título con un rendimiento del 47% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que 16 mg (0.067 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 se sometió a reacción con 22.5 mg (0.067 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 4-trifluorometil-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 49). 1H RMN (CDCI3) d 9.16-9.15 (1 H, m), 5.81 -5.79 (1 H, m), 4.95-4.84 (1 H, m), 4.81 -4.70 (1 H, m), 4.22-4.13 (1 H, m), 3.92-3.89 (1 H, m), 3.79-3.69 (3H, m), 3.65-3.52 (2H, m), 3.15-3.10 (1 H, m), 3..06 (1 H, s amplio), 2.86-2.79 (1 H, m), 2.62-2.52 (3H, m), 2.36-2.22 (2H, m), 1.42-1.41 (9H, m) Masa (m/e) 422 (M+1 -BOC) EJEMPLO 87 Síntesis de la 1-{(2S)-2°amino-4-oxo-4-r4-(trifluorometil)-5.8- dihidrop¡ridof3,4-d1pirimidin-7(6H)-¡nbutil}°5,5-difluoropiperidin°2-ona Se obtuvo 9.7 mg del compuesto de título con un rendimiento del 67% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 16.4 mg (0.032 mmoles) del {(1 S)-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 147. 1H RMN (CD3OD) d 9.03-9.02 (1 H, m), 4.84-4.73 (2H, m), 3.84-3.66 (3H, m), 3.62-3.48 (3H, m), 3.43-3.35 (1 H, m), 3.06-3.03 (1 H, m), 2.95 (1 H, s amplio), 2.75-2.57 (2H, m), 2.55-2.42 (2H, m), 2.31-2.20 (2H, m) Masa (m/e) 422 (M+1 ) PREPARACIÓN 148 Síntesis del ((1 S)-1-(r(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il1metil>-3-oxo-3-f4- (trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)°inpropil>carba ato de t-butilo Se obtuvo 16.4 mg del compuesto de título con un rendimiento del 47% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que 21 mg (0.067 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 se sometió a reacción con 16 mg (0.067 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 4-trifluorometil-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 49). 1H RMN (CDCI3) d 9.15-9.14 (1 H, m), 5.83-5.78 (1 H, m), 4.96-4.84 (1 H, m), 4.82-4.70 (1 H, m), 4.29-4.08 (3H, m), 3.93-3.83 (2H, m), 3.77 (1 H, s amplio), 3.70-3.63 (1 H, m), 3.40-3.31 (1 H, m), 3.51-3.45 (1 H, m), 3.40-3.31 (2H, m), 3.20-3.00 (2H, m), 2.61 -2.50 (1 H, m), 1.42-1.42 (9H, m), 1 .28-1.26 (3H, m) Masa (m/e) 402 (M+1-BOC) EJEMPLO 88 Síntesis de la (6S)-4-((2S)-2-amino-4-oxo-4-r4-(trifluorometil)°5,8- dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-ipbutil}°6-metilmo?rfolin°3°o?p?a Se obtuvo 6.7 mg del compuesto de título con un rendimiento del 73% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 10.5 mg (0.021 mmoles) del {(1 S)-1 -{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[4- (trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 148. 1H RMN (CDCI3) d 9.11-9.10 (1 H, m), 4.88-4.81 (2H, m), 4.17-4.08 (3H, m), 3.95-3.86 (2H, m), 3.85-3.81 (1 H, m), 3.68-3.64 (1 H, m), 3.53-3.50 (2H, m), 3.32-3.29 (1 H, m), 3.12 (1 H, s amplio), 3.02 (1 H, s amplio), 2.80-2.75 (1 H, m), 2.66-2.58 (1 H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.1 Hz) Masa (m/e) 402 (M+1 ) PREPARACIÓN 149 Síntesis del ((1S)-1-r(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metill-3°oxo-3-í3- (pentafluoroetil)-5.6-dihidrori ,2.41triazolof4.3-a1piracin-7(8H)° ii]propil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 63 mg del compuesto de título con un rendimiento del 63% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que 43 mg (0.178 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 fue sometido a reacción con 43 mg (0.178 mmoles) de la 3-(pentafluoroetil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracina sintetizada con referencia a J.M.C 2005, 48, p 141 -151. 1H RMN (CDCI3) d 5.90-5.88 (1 H, m), 5.13-4.77 (2H, m), 4.31 -4.27 (2H, m), 4.20-4.09 (2H, m), 4.00-3.86 (1 H, m), 3.73-3.63 (3H, m), 3.48-3.31 (1 H, m), 2.88-2.72 (1 H, m), 2.62-2.49 (2H, m), 2.43-2.39 (1 H, m), 2.24-2.17 (2H, m), 1.42 (9H, s). Masa (m/e) 461 (M+1-BOC) EJEMPLO 89 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-r3-(pentafiuoroetil)-5,6° dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a1piracin-7 (8H)-inbutil}-5,5°difluoropiperidin-2- ona Se obtuvo 24.7 mg del compuesto de título con un rendimiento del 44% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 63 mg (0.112 mmoles) del {(1 S)-1 -[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-oxo-3-[3-(pentafluoroetil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7(8H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 149. 1H RMN (CD3OD) d 5.12-5.00 (2H, m), 4.42-4.39 (1 H, m), 4.30 (1 H, s amplio), 4.21 -4.02 (2H, m), 3.89-3.75 (4H, m), 3.62-3.54 (1 H, m), 3.02-2.82 (2H, m), 2.65-2.56 (2H, m), 2.43-2.35 (2H, m) Masa (m/e) 461 (M+1 ) PREPARACIÓN 150 Síntesis del ((1S)-1-ff(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-illmetil}-3-oxo-3-r3° (pentafluoroetil)-5,6-dihidrof112,4Uriazolor4,3-alpiracin-7(8IH)° ¡ppropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 68 mg del compuesto de título con un rendimiento del 71 % del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que 56 mg (0.178 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 fue sometido a reacción con 43 mg (0.178 mmoles) de la 3-(pentafluoroetil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracina sintetizada con referencia a JMC 2005, 48, p 141 -151. 1H RMN (CDCI3) d 5.90-5.88 (1 H, m), 5.13-4.77 (2H, m), 4.29-4.09 (5H, m), 4.05-3.95 (2H, m), 3.86-3.69 (2H, m), 3.40-3.23 (3H, m), 2.91 -2.72 (1 H, m), 2.60-2.50 (1 H, m), 1.42 (9H, s amplio), 1.27-1.25 (3H, m) Masa (m/e) 441 (M+1 -BOC) EJEMPLO 90 Síntesis de la (6S)-4-((2S)-2-amino-4-oxo-4-í3-(pentaf8uoroetil)-5,6- dihidro[1 ,2,41triazolo[4,3-alpiracin-7 (8H)-¡nbut¡l>-6-meti8 orfolin°3-ona Se obtuvo 20.4 mg del compuesto de título con un rendimiento del 30% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 68 mg (0.126 mmoles) del {(1 S)-1-{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[3-(pentafluoroetil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7(8H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 150. 1H RMN (CD3OD) d 5.11-5.00 (2H, m), 4.38 (1 H, s amplio), 4.30 (1 H, s amplio), 4.21 -4.13 (3H, m), 4.10-4.05 (2H, m), 4.00-3.95 (1 H, m), 3.80-3.75 (1 H, m), 3.64-3.62 (2H, m), 3.36-3.33 (1 H, m), 2.95-2.86 (1 H, m), 2.82-2.76 (1 H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.0 Hz) Masa (m/e) 441 (M+1 ) PREPARACIÓN 151 Síntesis del ((1 S)-3-r2.4-bis(trifluorometil)-5.8-dihidropiridol.3.4- d1pirimid¡n-7(6H)-in-1-r(2-metil-5-oxot¡omorfolin°4°i8)met¡n°3° oxpropiDcarbamato de t-butilo Se obtuvo 24.5 mg del compuesto de título con un rendimiento del 56% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que 25 mg (0.075 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amíno]-4-(2-metil-5-oxotiomorfolin-4-il)-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 125 se sometió a reacción con 23 mg (0.075 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2,4-bis(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 127). 1H RMN (CDCI3) d 5.91 -5.81 (1 H, m), 5.08-4.78 (2H, m), 4.13-3.98 (1 H, m), 3.85-3.77 (2H, m), 3.70-3.66 (2H, m), 3.50-3.38 (2H, m), 3.27-3.22 (3H, m), 3.15-3.07 (2H, m), 2.88-2.81 (1 H, m), 2.55-2.47 (1 H, m), 1.42-1.40 (9H, m), 1.31 -1.23 (3H, m) Masa (m/e) 486 (M+1 -BOC) EJEMPLO 91 Síntesis de la 4-((2S)-2-amino-4-r2,4-bis(trifluoro etil)-5,8-dihidropiridofS^-dlpirimidin^teH in^-oxobutill-e-metiltiomorfolin-S-ona Se obtuvo 14.6 mg del compuesto de título con un rendimiento del 67% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 24.5 mg (0.042 mmoles) del {(1 S)-3-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1-[(2-metil-5-oxotiomorfolin-4-il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 151. 1H RMN (CD3OD) d 5.00-4.85 (2H, m), 3.96-3.86 (3H, m), 3.71-3.59 (2H, m), 3.50-3.30 (5H, m), 3.22-3.19 (1 H, m), 3.09 (1 H, s amplio), 2.66-2.62 (1 H, m), 2.60-2.50 (1 H, m), 1.28-1.27 (3H, m) Masa (m/e) 486 (M+1 ) PREPARACIÓN 152 Síntesis del ((1S)-3-r2-t-butil-4-(trifluorometil)-5.8-dihidropiridor3,4° d1pirim¡din-7(6H)-ini-1-r(5.5-d¡fluoro-2-oxpiperidin°1°il)metifl1-3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 19 mg del compuesto de título con un rendimiento del 66% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que 16.9 mg (0.050 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)-butanoico PREPARACIÓN 57 se sometió a reacción con 13.0 mg (0.050 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-t-butil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACION131 ). 1H RMN (CDCI3) d 5.76 (1 H, s amplio), 4.82 (1 H, s amplio), 4.72-4.63 (1 H, m), 4.20 (1 H, s amplio), 3.87-3.85 (1 H, m), 3.78-3.68 (3H, m), 3.62-3.53 (2H, m), 3.03-2.97 (1 H, m), 2.84-2.80 (1 H, m), 2.58-2.53 (4H, m), 2.29-2.20 (2H, m), 1.41-1.38 (18H, m) Masa (m/e) 475 (M+1 -BOC) EJEMPLO 92 Síntesis de la 1-{(2S)-2-amino-4-r2-t-butil-4-(trif8uorometil)-5,8- dihidropir¡do[3,4-d1pirimidin°7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperídin-2- ona Se obtuvo 11.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 92% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 19 mg (0.023 mmoles) del {(1 S)-3-[2-t-butil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]1-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 152. 1H RMN (CD3OD) d 4.86-4.79 (2H, m), 3.90-3.74 (4H, m), 3.50-3.43 (1 H, m), 3.29 (2H, s amplio), 3.06 (1 H, s amplio), 2.96 (1 H, s amplío), 2.67-2.51 (4H, m), 2.35-2.30 (2H, m), 1.38-1.37 (9H, m) Masa (m/e) 478 (M+1 ) PREPARACIÓN 153 Síntesis del í(1 S)-3-r2-t-butil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3.4- d1pir¡midin-7(6H)-in-1-(r(2S)-2-metil-5-oxomorfo8ir.°4°¡nmetil}°3- oxpropi¡]carbamato de t-butilo Se obtuvo 18 mg del compuesto de título con un rendimiento del 65% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que 16 mg (0.050 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 se sometió a reacción con 13 mg (0.050 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-t-butil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 131 ). 1H RMN (CDCI3) d 5.75-5.74 (1 H, m), 4.90-4.79 (1 H, m), 4.65-4.60 (1 H, m), 4.24-4.10 (3H, m), 3.92-3.87 (2H, m), 3.77-3.74 (1 H, m), 3.67-3.62 (1 H, m), 3.55-3.49 (1 H, m), 3.40-3.31 (2H, m), 3.04-2.98 (2H, m), 2.86-2.83 (1 H, m), 2.58-2.55 (1 H, m), 1.43-1.42 (9H, m), 1.39-1.38 (9H, s), 1 .28-1.24 (3H, m) Masa (m/e) 458 (M+1-BOC) EJEMPLO 93 Síntesis de la (6S)-4-((2S)-2-amino-4-r2-t-butil-4-(tríflyorometi8)-5,8- dihidropiridor3,4-d1pirimidin-7(6H)-in-4-oxobutil>-6-metilmorfolin°3-ona Se obtuvo 10.2 mg de del compuesto de título con un rendimiento del 94% del mismo modo en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 18 mg (0.022 mmoles) del [(1 S)-3-[2-t-butil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxopropil]carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 153. 1H RMN (CD3OD) d 4.86-4.75 (2H, m), 4.16-4.05 (2H, m), 3.94-3.89 (1 H, m), 3.86-3.81 (1 H, m), 3.55-3.50 (2H, m), 3.40-3.28 (4H, m), 3.07-3.05 (1 H, m), 2.96 (1 H, s amplio), 2.70-2.65 (1 H, m), 2.57-2.52 (1 H, m), 1 .38-1.37 (9H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.2 Hz) Masa (m/e) 458 (M+1 ) PREPARACIÓN 154 Síntesis del f(1 S)-1-í(2-met¡l-5-oxotiomorfolin-4-il)metil1-3-oxo-3-í3- (tr¡fluorometil)-5,6-dihidrori ,2,41triazolof4,3-a1piracin-7 (8H)- illpropiPcarbamato de t-butilo Se obtuvo 21 mg del compuesto de título con un rendimiento del 55% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que 25 mg (0.075 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(2-metil-5-oxotiomorfolin-4-il)-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 125 se sometió a reacción con 14.4 mg (0.075 mmoles) de la 3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-8H-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piracina sintetizada con referencia a la WO 03/004498. 1H RMN (CDCI3) d 5.95-5.86 (1H, m), 5.12-4.80 (3H, m), 4.30-4.06 (3H, m), 3.99-3.90 (2H, m), 3.67-3.53 (2H, m), 3.42-3.35 (1 H, m), 3.30-3.06 (3H, m), 2.90-2.74 (1 H, m), 2.52-2.47 (1 H, m), 1.40 (9H, s), 1 .29-1.28 (3H, m) Masa (m/e) 407 (M+1-BOC) EJEMPLO 94 Síntesis de la 4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,8-dihidrof1 ,2,4ltriazolof4,3-a piracin-7 (8H)-inbut5l}-6-metiitiomorfoli?p°3°ona Se obtuvo 5.8 mg del compuesto de título con un rendimiento del 34% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 21 mg (0.042 mmoles) del {(1 S)-1-[(2-metil-5-oxotiomorfolin-4-il)metil]-3-oxo-3-[3- (trifluorometil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7 (8H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 154. 1H RMN (CD3OD) d 5.08-4.98 (2H, m), 4.34 (1 H, s amplio), 4.26 (1 H, s amplio), 4.20-4.06 (2H, m), 3.74-3.69 (2H, m), 3.62 (1 H, s amplio), 3.50-3.37 (4H, m), 3.32-3.23 (1 H, m), 2.08-2.75 (1 H, m), 2.68-2.62 (1 H, m), .33-1.31 (3H, m) Masa (m/e) 407 (M+1 ) PREPARACIÓN 155 Síntesis del ((1 S)-3-r2-etil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4- dlpirimidin-7(6H)-M1-1-(f(5R)-5-met¡l-2-oxpiperidin-1°¡llmetil)-3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 63 mg del compuesto de título con un rendimiento del 62% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizó 66.3 mg (0.211 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 sometido a reacción con 41 mg (0.192 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-etil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 128). 1H RMN (CDCI3) d 5.87 (1 H, s amplio), 4.89-4.79 (1 H, m), 4.76_4.65 (1 H, m), 4.17 (1 H, s amplio), 3.91 -3.86 (1 H, m), 3.78-3.75 (1 H, m), 3.67-3.50 (2H, m), 3.89-3.35 (1 H, m), 3.10-2.97 (6H, m), 2.88-2.81 (1 H, m), 2.55-2.28 (3H, m), 1.95-1.88 (1 H, m), 1.84-1.80 (1 H, m), 1.42-1.40 (9H, m), 1 .38-1.34 (3H, m), 1.01 -0.99 (3H, m) Masa (m/e) 438 (M+1-BOC) EJEMPLO 95 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-r2-etil-4-(trgfluorometil)-5,8- dihidropirido[3,4-d]pirimidin°7(6H)-il]-4-oxobutil)-5-metilpiperidin°2-o?n?a Se obtuvo 38.3 mg del compuesto de título con un rendimiento del 69% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 63 mg (0.119 mmoles) del {(1 S)-3-[2-etil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]metil}-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 155. 1H RMN (CD3OD) d 4.92-4.80 (2H, m), 3.94-3.91 (1 H, m), 3.88-3.85 (1 H, m), 3.78-3.76 (1 H, m), 3.69-3.62 (1 H, m), 3.58-3.53 (1 H, m), 3.42-3.34 (2H, m), 3.15-3.09 (2H, m), 3.03-2.97 (2H, m), 2.92-2.85 (1 H, m), 2.79-2.73 (1 H, m), 2.48-2.34 (2H, m), 2.06-2.02 (1 H, m), 1.89-1.84 (1 H, m), 1 .60-1.49 (1 H, m), 1.41 -1.35 (3H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (m/e) 428 (M+1 ) PREPARACIÓN 156 Síntesis del {(1S)-1 -(r(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-ill etil -3-oxo-3-r2- (pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-518-dihidropiridof3,4°dlpirimidin°7(6H)- illpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 65 mg del compuesto de título con un rendimiento del 84% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que 43 mg (0.137 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]butírico obtenido en la PREPARACIÓN 51 fue sometido a reacción con 40 mg (0.125 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pírimidina (producto de la PREPARACIÓN 129). 1H RMN (CDCI3) d 5.98-5.91 (1 H, m), 5.30-4.79 (2H, m), 4.14-4.02 (2H, m), 3.89-3.81 (2H, m), 3.69-3.47 (2H, m), 3.40-3.34 (1 H, m), 3.24-3.01 (3H, m), 2.89-2.79 (1 H, m), 2.57-2.43 (1 H, m), 2.40-2.19 (2H, m), 1 .94 (1 H, s amplio), 1.84 (1 H, s amplio), 1.42-1.40 (9H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (m/e) 518 (M+1 -BOC) EJEMPLO 96 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-r2-(pentafiuoroetiB)°4- (trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4-d1pirimidin-7(6H)°inbutil °5- metilpiperidin-2-ona Se obtuvo 43.9 mg del compuesto de título con un rendimiento del 82% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 65 mg (0.104 mmoles) del {(1 S)-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il]metil}-3-oxo-3-[2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenida en la PREPARACIÓN 156. 1H RMN (CD3OD) d 4.99-4.95 (1 H, m), 3.99-3.87 (3H, m), 3.69_3.68 (1 H, m), 3.56-3.53 (2H, m), 3.41-3.38 (1 H, m), 3.25 (1 H, s amplio), 3.15-3.06 (2H, m), 2.84-2.77 (1 H, m), 2.72-2.62 (1 H, m), 2.45-2.34 (2H, m), 2.03 (1 H, s amplio), 1.85 (1 H, s amplio), 1.58-1.48 (1 H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (m/e) 518 (M+1 ) PREPARACIÓN 157 Síntesis del ((1 S)-1 -(r(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-¡nmetil)°3-oxo°3-r2- (pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-518-dihidropiridof3,4-dlpirimidin°7(6H)- illpropiDcarbamato de t-butilo Se obtuvo 58 mg del compuesto de título con un rendimiento del 75% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto 43.3 mg (0.137 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2(S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 55 se sometió a reacción con 40 mg (0.125 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 129). 1H RMN (CDCI3) d 5.87-5.84 (1 H, m), 5.09-4.79 (2H, m), 4.23-3.98 (3H, m), 3.89-3.80 (2H, m), 3.72-3.65 (1 H, m), 3.46-3.33 (4H, m), 3.22-3.13 (2H, m), 2.90-2.81 (1 H, m), 2.61 -2.50 (1 H, m), 1.43-1.41 (9H, m), 1 .26 (3H, d, J = 6.0 Hz) Masa (m/e) 520 (M+1 -BOC) EJEMPLO 97 Síntesis de la (6S)-4-((2S)-2-amino-4-oxo-4-r2-(pentafluoroet»8)°4- (trifluorometin-5,8-dihidropiridof3.4-dlpirimidin-7(6H)-inbutiB>°8- metilmorfolin-3-ona Se obtuvo 43.9 mg del compuesto de titulo con un rendimiento del 90% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 58 mg (0.094 mmoles) del {(1 S)-1 -{[(2S)-2-metil-5-oxomorfolin-4-il]metil}-3-oxo-3-[2-(pentafluoroetil)-4-(trifluoro)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 157. 1H RMN (CD3OD) d 4.99-4.95 (1 H, m), 4.21-4.10 (2H, m), 4.05-3.90 (3H, m), 3.64-3.54 (2H, m), 3.50-3.39 (2H, m), 3.62-3.35 (2H, m), 3.24 (1 H, s amplio), 3.14 (1 H, s amplio), 2.79-2.73 (1 H, m), 2.67-2.58 (1 H, m), 1 .26 (3H, d, J = 6.0 Hz) Masa (m/e) 520 (M+1 ) PREPARACIÓN 158 Síntesis del ((1S)-1-r(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1°il)metil1-3-oxo°3-í2° (pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-518-dihidropirido 3,4-d]pirímidin°7(6H)- illpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 16.4 mg del compuesto de título con un rendimiento del 47% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que 46 mg (0.137 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1 -il)-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 fue sometido a reacción con 40 mg (0.125 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (producto de la PREPARACIÓN 129). 1H RMN (CDCI3) d 5.85-5.78 (1 H, m), 5.07-4.79 (2H, m), 4.17 (1 H, s amplio), 4.04-3.61 (5H, m), 3.53-3.49 (1 H, m), 3.19-3.13 (2H, m), 2.87-2.79 (1 H, m), 2.62-2.48 (3H, m), 2.32-2.24 (2H, m), 1.42-1.41 (9H, m) Masa (m/e) 540 (M+1 -BOC) EJEMPLO 98 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-r2-(pentafluoroetil)°4° (trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4-dlpirimidin-7(6H)-¡nbutil °5,5- difluoropiperidin-2-ona Se obtuvo 42.8 mg del compuesto de título con un rendimiento del 83% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 64 mg (0.095 mmoles) del {(1 S)-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-oxo-3-[2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-5,8-dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 158. H RMN (CD3OD) d 4.98-4.95 (1 H, m), 4.03-3.89 (2H, m), 3.85-3.77 (2H, m), 3.64-3.54 (2H, m), 3.52-3.46 (1 H, m), 3.26-3.24 (1 H, m), 3.14 (1 H, s amplio), 2.80-2.72 (1 H, m), 2.68-2.56 (4H, m), 2.04-2.03 (2H, m) Masa (m/e) 540 (M+1 ) PREPARACIÓN 159 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-propil°4°(trifluorometil)° S.eJ.d-tetrahidropiridofS^-dlpirimidina (1 ) Síntesis de butanimidamida Se obtuvo 1.95 g del compuesto de título con un rendimiento del 79% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 58-(1 ), excepto que se utilizó 2.0 g (1.85 mmoles) de butironitrilo. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 2.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.75 (2H, m), 1 .05 (3H, t, J = 7.2 Hz) (2) Síntesis del 2-propil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-d1pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvo 144 mg del compuesto de título con un rendimiento del 25% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 58-(2), excepto que se utilizó 500 mg (1.69 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperídin-1 -carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (1 ) y 146 mg (1.69 mmoles) de butanimidamida. 1H RMN (CDCI3) d 4.73 (2H, s), 3.76 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.00 (4H, m), 1.89 (2H, m), 1.54 (9H, s), 1.06 (3H, t, J = 8 Hz) Masa (m/e) 346 (M+1 ) (3) Sal del ácido clorhídrico de la 2-propil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pir¡midina Se obtuvo 72 mg del compuesto de título con un rendimiento del 61 % del mismo modo que en la PREPARACIÓN 58-(3), excepto que se utilizó 144 mg (0.42 mmoles) del 2-propil-4-(trifluorometil)-5,8-díhidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (2). 1H RMN (CD3OD) d 4.46 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.25 (2H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.84 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz) Masa (m/e) 246 (M+1 ) PREPARACIÓN 160 Síntesis del ((1 S)-1-(r(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1-il1metil>-3-oxo°3-f2- propil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof314-d1pirimidin-7(6H)- illpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 70 mg del compuesto de título con un rendimiento del 91 % del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 44.0 mg (0.141 mmoles) del ácido (3S)-t-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-metil-2-oxpiperidin-1 -il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 36.0 mg (0.128 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-propil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidína obtenida en la PREPARACIÓN 159. 1H RMN (CDCI3) d 5.88 (1 H, s amplio), 4.89-4.65 (2H, m), 4.18 (1 H, s amplio), 3.89-3.86 (1 H, m), 3.78-3.76 (1 H, m), 3.62-51 (2H, m), 3.38-3.35 (1 H, m), 3.11 -2.80 (7H, m), 2.56-2.28 (3H, m), 1.94-1.82 (4H, m), 1 .42-1.40 (9H, m), 1.01-0.98 (6H, m) Masa (m/e) 542 (M+1 ) EJEMPLO 99 Síntesis de la (5R)-1-f(2S)-2-amino-4-oxo-4-í2-propil-4-(trifBuorornetiB)°5.8- dihidropiridoí3,4-d1pirimidin-7(6H)-inbutil}-5-metilpiperidin-2°ona Se obtuvo 41.9 mg del compuesto de título con rendimiento del 68% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 70 mg (0.129 mmoles) del {(1 S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpíperidin-1-il]metil}-3-oxo-3-[2- propil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)- il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 160. 1H RMN (CD3OD) d 4.86-4.79 (2H, m), 3.95-3.82 (2H, m), 3.67-3.64 (1 H, m), 3.59-3.47 (2H, m), 3.41 -3.37 (1 H, m), 3.34-3.32 (1 H, m), 3.1 1 -3.10 (2H, m), 3.01 -2.93 (2H, m), 2.79-2.73 (1 H, m), 2.67-2.57 (1 H, m), 2.47-2.31 (2H, m), 2.04-2.00 (1 H, m), 1.92-1.82 (3H, m), 1.58-1.48 (1 H, m), 1 .06 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.03-0.99 (3H, m) Masa (m/e) 442 (M+1 ) PREPARACIÓN 161 Síntesis del ((1 S)-1-r(5.5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil1-3-oxo°3-r2- propil-4-(trifluorometil)-518-dihidropiridof314-d1p¡rBmidin-7(8H)- ¡ppropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 61 mg del compuesto de título con un rendimiento del 77% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 47, .0 mg (0.141 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)butanoíco obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 36.0 mg (0.128 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-propil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡r¡midina obtenida en la PREPARACIÓN 159. 1H RMN (CDCI ) d 5.78 (1 H, s amplio), 4.83-4.68 (2H, m), 4.20 ( 1 H, s amplio), 3.88-3.68 (4H, m), 3.60-3.56 (2H, m), 3.04-2.78 (5H, m), 2.61_2.55 (3H, m), 2.31 -2.23 (2H, m), 1.87-1.82 (2H, m), 1.42-1.41 (9H, m), 1 .02-0.98 (3H, m) Masa (m/e) 564 (M+1 ) EJEMPLO 100 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-oxo-4-r2-propi8-4-(trífluorometil)°5.8- dihidropirido[3,4-d1pirimidin°7(6H)-il1butil}-5,5-difluoropiperidin-2°o?p?a Se obtuvo 34.4 mg del compuesto de título con un rendimiento del 64% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 47 mg (0.081 mmoles) del {(1 S)-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-oxo-3-[2-propil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirímidin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 161. 1H RMN (CD3OD) d 4.90-4.79 (2H, m), 3.86-3.78 (4H, m), 3.57-3.46 (3H, m), 3.12-3.10 (1 H, m), 3.00-2.93 (3H, m), 2.76-2.51 (4H, m), 2.41 -2.31 (2H, m), 1.92-1.82 (2H, m), 1.03-0.95 (3H, m) Masa (m/e) 464 (M+1 ) PREPARACIÓN 162 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(fluorometil)-4- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidropiridoí3,4-d1pirímidina (1 ) Síntesis de 2-fluoroetanimidamida Se obtuvo 1.77 g del compuesto de título con un rendimiento del 93% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 58-(1 ), excepto que se utilizó 1 .5 g (0.025 mmoles) de fluoroacetonitrilo. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 5.32 (2H, d, J = 45.2 Hz) (2) Síntesis del 2-(fluorometin-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvo 220 mg del compuesto de título con un rendimiento del 19% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 58-(2), excepto que se utilizaron 1.0 g (3.39 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo y 335 mg (4.40 mmoles) de la 2-fluoroetanimidamida obtenida en el paso anterior (1 ). 1H RMN (CDCI3) d 5.55 (2H, d, J = 46.8 Hz), 4.78 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.00 (2H, s amplio), 1.50 (9H, s) Masa (m/e) 336 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(fluorometil,-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrah¡dropiridof3,4-d]pirimidina Se obtuvo 170 mg del compuesto de título con un rendimiento del 96% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 58-(3), excepto que se utilizó 220 mg (0.66 mmoles) del 2-(fluorometil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (2). 1H RMN (CD3OD) d 5.57 (2H, d, J = 29.6 Hz), 4.76 (2H, s), 4.47 (2H, s), 3.26-3.20 (2H, m) Masa (m/e) 236 (M+1 ) PREPARACIÓN 163 Síntesis del f(1 S)-3-f2-(fluorometil)-4-(trifluorometil)-5.8°d¡hidropiridof3.4- dlpirimidin-7(6H)-in-1-(f(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1°ipmetil>-3- oxpropipcarbamato de t-butilo Se obtuvo 1 15 mg del compuesto de título con un rendimiento del 60% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 125 mg (0.398 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarboníl)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 85 mg (0.361 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(fluorometil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 162. 1H RMN (CDCI3) d 5.90-5.88 (1 H, m), 5.54 (2H, dd, J = 46.5, 2.75 Hz), 4.97-4.72 (2H, m), 4.14 (1 H, s amplio), 3.90 (1 H, s amplio), 3.80-3.70 (1 H, m), 3.55-3.52 (2H, m), 3.37-3.33 (1 H, m), 3.10-2.98 (3H, m), 2.43-2.28 (4H, ), 1.45-1.38 (9H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz) Masa (m/e) 532 (M+1 ) EJEMPLO 101 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-r2-(fluoromet¡l)-4-(trifluorometil)-5,8- dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-il1-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-o?na Se obtuvo 41.9 mg del compuesto de título con un rendimiento del 68% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 70 mg (0.129 mmoles) del {(1 S)-1-{[(5R)-5-metil-2-oxpiperidin-1 -il]metil}-3-oxo-3-[2-propil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimídin-7(6H)-il]propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 163. 1H RMN (CD3OD) d 4.86-4.79 (2H, m), 3.95-3.82 (2H, m), 3.67_3.64 (1 H, m), 3.59-3.47 (2H, m), 3.41-3.37 (1 H, m), 3.34-3.32 (1 H, m), 3.11 -3.10 (2H, m), 3.01-2.93 (2H, m), 2.79-2.73 (1 H, m), 2.67-2.57 (1 H, m), 2.47-2.31 (2H, m), 2.04-2.00 (1 H, m), 1.92-1.82 (3H, m), 1.58-1.48 (1 H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.03-0.99 (3H, m) Masa (m/e) 432 (M+1 ) PREPARACIÓN 164 Síntesis del ((1S)-1-f(515-difluoro-2-oxpiperidin-1-iB)metin-3-f2° (fluorometilH-ftrifluorometiD-S.d-dihidropiridofS^-dlpirimidin^íßlHD-ip-S- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 85 mg del compuesto de título con un rendimiento del 43% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 134 mg (0.398 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 57 y 85.0 mg (0.361 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(fluorometil)-4-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 162. 1H RMN (CDCI3) d 5.80-5.78 (1 H, s amplio), 5.47 (2H, d, J = 24.4 Hz), 4.96-4.72 (2H, m), 4.18 (1 H, s amplio), 3.91 -3.89 (1 H, m), 3.80-3.49 (5H, m), 3.11 -3.00 (2H, m), 2.84-2.77 (1 H, m), 2.59-2.48 (3H, m), 2.29-2.21 (2H, m), 1.42-1.40 (9H, m) Masa (m/e) 554 (M+1 ) EJEMPLO 102 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-f2-(fluorometip-4-(tríf»uorometil)-5,8- dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-in-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin°2- ona Se obtuvo 34.4 mg del compuesto de título con un rendimiento del 64% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 47 mg (0.081 mmoles) del {(1 S)-1-[(5,5-difluoro-2-oxpiperidin-1-il)metil]-3-[2-(fluorometil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 164. 1H RMN (CD3OD) d 4.90-4.79 (2H, m), 3.86-3.78 (4H, m), 3.57-3.46 (3H, m), 3.12-3.10 (1 H, m), 3.00-2.93 (3H, m), 2.76-2.51 (4H, m), 2.41-2.31 (2H, m), 1.92-1.82 (2H, m), 1.03-0.95 (3H, m) Masa (m/e) 464 (M+1 ) PREPARACIÓN 165 Síntesis del (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil°2°oxo-2,5°dihidro- 1 H-pirrol-1-il)butanoato de t-butilo Se obtuvo 410 mg del compuesto de título con un rendimiento del 34% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 42, excepto que se utilizaron el éster t-butílico del ácido 3S-t-butoxicarbonilamino-4-oxo-butíríco (producto de la PREPARACIÓN 41 ) y 590 mg (3.56 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster metílico del ácido 4-amíno-3-metil-2-butenoico obtenido en la PREPARACIÓN 6. 1H RMN (CDCI3) d 6.03 (1 H, s), 5.34-5.31 (1 H, m), 4.15-3.84 (3H, m), 3.71 -3.62 (1 H, m), 3.41 -3.36 (1 H, m), 2.54-2.38 (2H, m), 2.07-2.04 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.39 (9H, s) Masa (m/e) 355 (M+1 ) PREPARACIÓN 166 Síntesis del ácido (3S)-3-f(t-butoxicarbonil)aminol-4-(4-?rmetil-2-oxo°2.5- dihidro-1 H-pirrol-1-il)butanoico Se obtuvo 310 mg del compuesto de título con un rendimiento del 90% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 43, excepto que se utilizó 410 mg (1.16 mmoles) del (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxo- 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)butanoato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 165. 1H RMN (CDCI3) d 9.03 (1 H, s amplio), 6.12 (1 H, s), 5.73 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.16-4.11 (2H, m), 3.94-3.90 (1 H, m), 3.78-3.72 (1 H, m), 3.50-3.45 (1 H, m), 2.66-2.54 (2H, m), 2.07 (3H, s), 1.39 (9H, s) Masa (m/e) 299 (M+1 ) PREPARACIÓN 167 Síntesis del (3S)-3-r(t-butoxicarbonil)amino1-4-(4-metil°2-oxpirolidin-1° ¡Dbutanoato de t-butilo Se obtuvo 1.03 g del compuesto de título con un rendimiento del 64% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 42, excepto que se utilizó 790 mg (4.71 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster metílico del ácido 4-amino-3-metil-butírico obtenido en la PREPARACIÓN 2. Masa (m/e) 357 (M+1 ) PREPARACIÓN 168 Síntesis del ácido (3S)-3-r(t-butoxicarbonil)am¡nol°4°(4-metil-2° oxpirolidin-1-il)butanoico Se obtuvo 670 mg del compuesto de título con un rendimiento del 77% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 43, excepto que se utilizó 1 .03 g (2.89 mmoles) del (3S)-3-[(t-butoxicarboníl)amino]-4-(4-metil-2-oxpirolidin-1-il)butanoato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 167. 1H RMN (CDCI3) d 6.96 (1 H, s amplio), 5.97-5.55 (1 H, m), 4.16 (1 H, s amplio), 3.78-3.40 (2H, m), 3.27-2.99 (1 H, m), 2.66-2.47 (4H, m), 2.14-2.05 (1 H, m), 1.44-1.42 (9H, s), 1.12 (3H, d, J = 8.0 Hz) Masa (m/e) 301 (M+1 ) PREPARACIÓN 169 Síntesis del (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)aminol-4°f2°oxo-5- (trifluorometil)piperidin-l-inbutanoato de t-butilo Se obtuvo 49 mg del compuesto de título con un rendimiento del 22% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 42, excepto que se utilizó 132 mg (0.558 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico éster metílico del ácido 4-aminometil-5,5,5-trifluoro-pentanoico obtenido en la PREPARACIÓN 11. 1H RMN (CDCI3) d 5.56-5.25 (1 H, m), 4.40 (1 H, s amplio), 3.85-3.46 (1 H, m), 3.42-3.36 (1 H, m), 3.32-2.27 (1 H, m), 2.62-2.36 (4H, m), 2.13-2.05 (2H, m), 1.92-1.79 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.42-1.41 (9H, m) Masa (m/e) 425 (M+1 ) PREPARACIÓN 170 Síntesis del ácido (3S)-3-f(t-butoxicarbonil)aminol°4-f2-oxo-5- (trifluorometil)piperidin-1-¡p-butanoico Se obtuvo 14 mg del compuesto de título con un rendimiento 13% del mismo modo que en I PREPARACIÓN 43, excepto que se utilizó 49 mg (0.115 mmoles) del (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2-oxo-5-(trifluorometil)piperidin-1 -il]butanoato de t-butilo de la PREPARACIÓN 169. 1H RMN (CDCI3) d 4.25 (1 H, s amplio), 3.68-3.48 (4H, m), 2.83 (2H, s amplio), 2.56-2.36 (2H, m), 2.16-2.10 (2H, m), 1.96-1.84 (2H, m), 1 .47-1.44 (9H, s) Masa (m/e) 369 (M+1 ) PREPARACIÓN 171 Síntesis del (3S)-3-r(t-butoxicarbonil)amino1-4-f2-oxo-4- (trifluorometil)pirolidin-l-illbutanoato de t-butilo Se obtuvo134 mg del compuesto de título con un rendimiento del 21 % del mismo modo que en la PREPARACIÓN 42, excepto que se utilizó 390 mg (1.65 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster etílico del ácido 3-aminometil-4,4,4-trifluoro-butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 1. 1H RMN (CDCI3) d 5.10-5.09 (1 H, s amplio), 4.12 (1 H, s amplio), 3.67-3.50 (3H, m), 3.28-3.25 (1 H, m), 3.10-3.04 (1 H, m), 2.64-2.50 (2H, m), 2.44-2.40 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.40 (9H, s) Masa (m/e) 411 (M+1 ) PREPARACIÓN 172 Síntesis del ácido (3S)-3-f(t-butoxicarbonil)amino1°4°f2-oxo°4° (trifluorometil)pirolidin-l-ip-butanoico Se obtuvo 89 mg del compuesto de título con un rendimiento del 78% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 43, excepto que se utilizó 134 mg (0.326 mmoles) del (3S)-3-[(t-butoxicarboníl)amino]-4-[2-oxo-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il]butanoato de t-butilo de la PREPARACIÓN 171. Masa (m/e) 355 (M+1 ) PREPARACIÓN 173 Síntesis del (3S)-3-f(t-butox¡carbonil)amino1-4-(4-metil°2-oxooxopiperidin- 1-il)butanoato de t-butilo Se obtuvo 750 mg del compuesto de título con un rendimiento del 62% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 42, excepto que se utilizó 620 mg (3.43 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico del éster metílico del ácido 5-amino-3-metil-pentanoico obtenido en la PREPARACIÓN 8. 1H RMN (CDCI3) d 5.35-5.30 (1 H, m), 4.17 (1 H, s amplio), 3.95-3.86 (1 H, m), 3.78-3.64 (1 H, m), 3.51-3.46 (1 H, m), 3.30-3.26 (1 H, m), 3.16-3.02 (1 H, m), 2.54-2.46 (2H, m), 2.41-2.34 (1 H, m), 2.01 -1.84 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.01 (3H, d, J = 6.0 Hz) Masa (m/e) 371 (M+1 ) PREPARACIÓN 174 Síntesis del ácido (3S)-3-f(t-butoxicarbonil)amino1°4-(4°metiB°2- oxpiperidin-1-il)-butanoico Se obtuvo 579 mg del compuesto de título con un rendimiento del 92% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 43, excepto que se utilizó 750 mg (2.02 mmoles) del (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxooxopiperidin-1 -il)butanoato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 173. 1H RMN (CDCI3) d 7.93 (1 H, s amplio), 5.05-5.57 (1 H, m), 4.20-4.19 (1 H, m), 3.90-3.74 (1 H, m), 3.57-3.51 (1 H, m), 3.41 -3.23 (2H, m), 2.66-2.52 (3H, m), 2.07-1.86 (3H, m), 1.33 (9H, s), 1.01 (3H, d, J = 6.4 Hz) Masa (m/e) 315 (M+1 ) PREPARACIÓN 175 Síntesis del ((1 S^S-fS^-bisftrifluorometip-S.S-dihidropiridorS - d1pirimidin-7(6H)-il1-1-f(4-metil-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-in etil1-3- oxpropiDcarbamato de t-butilo Se obtuvo 45.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 98% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 25.0 mg (0.084 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il)butanoico obtenido de la PREPARACIÓN 166 y 25.8 mg (0.084 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2,4-bis(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 127. 1H RMN (CDCI3) d 6.12-5.99 (1 H, m), 5.79 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 5.09-4.48 (2H, m), 4.18-4.13 (1 H, m), 4.07-3.91 (3H, m), 3.74-3.66 (1 H, m), 3.58-3.53 (1 H, m), 3.30-3.13 (3H, m), 2.95-2.83 (1 H, m), 2.60-2.55 (1 H, m), 2.09 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.45-1.43 (9H, m) Masa (m/e) 552 (M+1 ) EJEMPLO 103 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-r2,4-bis(trifluoro etil)-5,8- dihidropiridorS -dlpirimidin^teH^in^-oxobutil -metii- S-dihidro-SH- pirrol-2-ona Se obtuvo 25.7 mg del compuesto de título con un rendimiento del 65% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 45.0 mg (0.0816 mmoles) del {(1 S)-3-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -[(4-metil-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 175. 1H RMN (CD3OD) d 5.86-5.84 (1 H, m), 4.99-4.97 (2H, m), 4.14-4.13 (2H, m), 4.10-3.91 (3H, m), 3.78-3.70 (2H, m), 3.25 (1 H, s amplio), 3.14 (1 H, s amplio), 3.10-3.00 (1 H, m), 2.88-2.82 (1 H, m), 2.14 (3H, s) Masa (m/e) 452 (M+1 ) PREPARACIÓN 176 Síntesis del ((1 S)-3-r2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5.8-dihidropiridoí314- d1pirimidin-7(6H)-¡n-1-r(4-metil-2-oxo-2,5-dihidro°1H°pirrol-1-il)mel-in-3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 44.9 mg del compuesto de título con un rendimiento del 97% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 25 mg (0.084 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 166 y 25.6 mg (0.084 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-furil)-4-(trífluorometil)-5,6J,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pir¡midina obtenida en la PREPARACIÓN 96. 1H RMN (CDCI3) d 8.27 (1 H, s), 7.50-7.49 (1 H, m), 7.06-7.05 (1 H, m), 6.04-5.90 (1 H, m), 5.80-5.79 (1 H, m), 4.85 (1 H, s), 4.83-4.70 (1 H, m), 4.15-4.07 (1 H, m), 4.02-3.95 (2H, m), 3.92-3.87 (1 H, m), 3.84-3.81 (1 H, m), 3.69-3.55 (2H, m), 3.08-3.06 (1 H, m), 2.99 (1 H, s amplio), 2.91-2.83 (1 H, m), 2.57-2.52 (1 H, m), 2.05-2.04 (3H, m), 1.41-1.40 (9H, m) Masa (m/e) 550 (M+1 ) EJEMPLO 104 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-f2-(3-f?ril)-4-(trifluorometil)-5,8- dihidropiridor3,4-d1p¡rim¡d¡n-7(6H)-¡n-4-oxobutil>-4-metil°1 ,5-dihidro-2H- pirrol-2-ona Se obtuvo 32.7 mg del compuesto de título con un rendimiento del 82% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 44.9 mg (0.0817 mmoles) del {(1 S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -[(4-metil-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 176. 1H RMN (CD3OD) d 8.35 (1 H, s), 7.69-7.64 (1 H, m), 7.08 (1 H, s), 6.10 (1 H, s amplio), 4.90-4.88 (2H, m), 4.23 (1 H, s amplio), 3.95-3.81 (5H, m), 3.77-3.65 (1 H, m), 3.19-3.03 (3H, m), 2.94-2.87 (1 H, m), 2.15 (3H, m) Masa (m/e) 450 (M+1 ) PREPARACIÓN 177 Síntesis del f(1 S)-3-r2.4-bis(trifluorometil)-5.8-dihidropiridor3,¿ d1pirimidin-7(6H)-in-1-r(4-metil-2-oxpirolidin-1-i8)metil1°3° oxpropiDcarbamato de t-butilo Se obtuvo 13.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 20% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 35.0 mg (0.117 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxpirolidin-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 168 y 33.0 mg (0.106 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2,4-bis(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 127. 1H RMN (CDCI3) d 5.78-5.75 (1 H, m), 5.06-4.80 (2H, m), 4.15_4.09 (1 H, m), 3.98-3.85 (2H, m), 3.65-3.55 (1 H, m), 3.46-3.44 (2H, m), 3.19-3.06 (3H, m), .2.87-2.76 (1 H, m), 2.59-2.45 (3H, m), 2.04-1.94 (1 H, m), 1 .42-1.40 (9H, m), 1.12-1.11 (3H, m) Masa (m/e) 552 (M+1 ) EJEMPLO 105 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-r2,4-bis(trifluorometip-5,8- dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-in-4-oxobutil}-4-meti8oxopirolidin-2- ona Se obtuvo 10.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 87% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 13.0 mg (0.0235 mmoles) del {(1 S)-3-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -[(4-metil-2-oxpirolidin-1 -il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 177. 1H RMN (CD3OD) d 5.05-4.97 (2H, m), 3.99 (1 H, s amplio), 3.91 -3.88 (2H, m), 3.77-3.73 (1 H, m), 3.61 -3.59 (1 H, m), 3.48-3.45 (1 H, m), 3.25 (1 H, s amplio), 3.15 (2H, s amplio), 3.05-2.98 (1 H, m), 2.89-2.79 (1 H, m), 2.58-2.53 (2H, m), 2.12-2.07 (1 H, m), 1.17-1.63 (3H, m) Masa (m/e) 452 (M+1 ) PREPARACIÓN 178 Síntesis del ((1 S)-3-r2-(3-furil -(trifluorometi¡)-5.8-dBh¡dropiridoP,¿ d1pirimidin-7(6H)-ill-1-r(4-metil-2-oxpirolidin-1-i»)metin-3- oxpropiDcarbamato de t-butilo Se obtuvo 26.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 44% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 35.0 mg (0.117 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxpirolidin-1-il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 168 y 32.4 mg (0.117 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 96. 1H RMN (CDCI3) d 8.27 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 5.76-5.70 (1 H, m), 4.86 (1 H, s), 4.80-4.69 (1 H, m), 4.15-4.09 (1 H, m), 3.91 -3.88 (1 H, m), 3.80-3.79 (1 H, m), 3.67-3.42 (3H, m), 3.09-3.00 (3H, m), 2.87-2.79 (1 H, m), 2.58-2.35 (3H, m), 2.02-1.97 (1H, m), 1.42-1.41 (9H, m), 1 .1 1 (3H, d, J = 6.0 Hz) Masa (m/e) 550 (M+1 ) EJEMPLO 106 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-f2-(3-furil)-4-(trifluorometi0-5.8- dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-ill-4-oxobutil)-4-metilpirolidin°2-ona Se obtuvo 12.5 mg del compuesto de título con un rendimiento del 54% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 26.0 mg (0.0471 mmoles) del {(1 S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -[(4-metil-2-oxpirolidin-1 -¡l)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 178. 1H RMN (CD3OD) d 8.36 (1 H, s), 7.65 (1 H, s), 7.09 (1 H, s), 4.91 -4.84 (2H, m), 3.97 (1 H, s amplio), 3.87 (2H, s amplío), 3.71 -3.58 (3H, m), 3.14 (2H, s amplio), 3.04-2.99 (2H, m), 2.86-2.79 (1 H, m), 2.60-2.51 (1 H, m), 2.10-2.05 (2H, m), 1.22-1.16 (3H, m) Masa (m/e) 450 (M+1 ) PREPARACIÓN 179 Síntesis del id S)-3-r2,4-bis(trifluorometiB)-5.8-dihidropirídof3.4- d1pirimidin-7(6H)-ill-3-oxo-1-{f2-oxo-5-(trifluorometil)piperidin°1- il1metil}propincarbamato de t-butilo Se obtuvo 18.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 76% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 14.0 mg (0.038 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2-oxo-5-(trifluorometil)piperidin-1 -il]butanoico de la PREPARACIÓN 170 y 12.3 mg (0.038 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2,4-bis(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 127. 1H RMN (CDCI3) d 5.86-5.76 (1 H, m), 5.04-4.91 (2H, m), 4.17 (1 H, s amplio), 4.15-3.78 (2H, m), 3.68-3.44 (4H, m), 3.22-3.10 (2H, m), 2.87-2.80 (1 H, m), 2.60-2.45 (3H, m), 2.36-2.30 (1 H, m), 2.07 (1 H, s amplio), 1 .88-1.84 (1 H, m), 1.40-1.39 (9H, m) Masa (m/e) 622 (M+1 ) EJEMPLO 107 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-f214-bis(trifluoro etil)-5,8° dihidrop¡ridof3,4-dlpirimidin-7(6H)-il|-4-oxobutil}°5- (trifluorometil)piperidin-2-ona Se obtuvo 13.3 mg del compuesto de título con un rendimiento del 83% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 18.0 mg (0.0289 mmoles) del [(1 S)-3-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxo-1 -{[2-oxo-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]metil}propil]carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 178. 1H RMN (CD3OD) d 4.94-4.79 (2H, m), 3.89-3.86 (1 H, m), 3.82-3.72 (2H, m), 3.66-3.52 (5H, m), 3.16-3.11 (1 H, m), 3.04 (1 H, s amplio), 2.94-2.73 (2H, m), 2.43-2.41 (2H, m), 2.08-2.02 (1 H, m), 1.89-1.82 (1 H, m) Masa (m/e) 522 (M+1 ) PREPARACIÓN 180 Síntesis del ((1 S)-3-r2.4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirídor3,4- dlpirimidin-7(6H)-il1-3-oxo-1-{[2-oxo-4-(trifluorometil)pirolidir.-1- il1metil}propil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 21.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 41 % del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 25.0 mg (0.061 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2-oxo-4-(trifluorometil)pirolidin-1-¡l]butano¡co obtenido en la PREPARACIÓN 172 y 31.5 mg (0.061 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2,4-bis(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 127. 1H RMN (CDCI3) d 5.59 (1 H, s amplio), 5.04-4.80 (2H, m), 4.17-4.1 1 (1 H, m), 4.02-3.82 (2H, m), 3.75-3.66 (2H, m), 3.63-3.58 (2H, m), 3.20-3.04 (3H, m), 2.86-2.75 (1 H, m), 2.64-2.39 (3H, m), 1.42-1.40 (9H, m) Masa (m/e) 608 (M+1 ) EJEMPLO 108 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-í2.4-bis(trifluorometil)-5,8- dihidropiridof3,4-dlpirimidin-7(6H)-in-4-oxobutil}-4- (trifluorometil)pirolidin-2-ona Se obtuvo 18.2 mg del compuesto de título con un rendimiento del 96% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 21.0 mg (0.0346 mmoles) del {(1 S)-3-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxo-1 -{[2-oxo-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il]metil}propil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 180. 1H RMN (CD3OD) d 5.01 -4.91 (2H, m), 3.98-3.76 (4H, m), 3.72-3.52 (4H, m), 3.22 (1 H, s amplio), 3.1 1 (1 H, m), 3.03-2.94 (1 H, m), 2.89-2.80 (1 H, m), 2.73-2.65 (1 H, m), 2.57-2.52 (1 H, m) Masa (m/e) 508 (M+1 ) PREPARACIÓN 181 Síntesis del f(1 S)-3-f2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4- d1pirimid¡n-7(6H)-in-3-oxo-1-(r2-oxo-4-(trifluorometil)piro8idin-1- il1metil}propipcarbamato de t-butiio Se obtuvo 30.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 82% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 25.0 mg (0.061 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[2-oxo-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 172 y 22.0 mg (0.061 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 96. 1H RMN (CDCI3) d 8.26 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 5.61 -5.55 (1 H, m), 4.84 (2H, s), 4.76-4.68 (2H, m), 4.18 (1 H, s amplio), 3.98 (1 H, s amplio), 3.74-3.46 (4H, m), 3.10-2.98 (3H, m), 2.83-2.77 (1 H, m), 2.63-2.50 (3H, m), 1.41 -1.39 (9H, m) Masa (m/e) 606 (M+1 ) EJEMPLO 109 Síntesis de 1 -((2S)-2-amino-4-r2-(3-furil)-4-(trifluorometip-5,8- dihidrop¡ridor3,4-d1pirimidin-7(6H)-iB1-4-oxobutil)-4- (trifluorometil)pirolidin-2-ona Se obtuvo 24.7 mg del compuesto de título con un rendimiento del 92% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 30.0 mg (0.050 mmoles) del [(1 S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-d¡hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-3-oxo-1 -{[2-oxo-4-(trifluorometíl)pirolidin-1 -¡l]metil}propil]carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 181. 1H RMN (CD3OD) d 8.36 (1 H, s), 7.65 (1 H, s), 7.09 (1 H, s), 4.92-4.90 (2H, m), 3.97-3.80 (4H, m), 3.70-3.55 (4H, m), 3.15-3.10 (1 H, m), 3.05-3.95 (2H, m), 2.85-2.72 (2H, m), 2.65-2.55 (1 H, m) Masa (m/e) 506 (M+1 ) PREPARACIÓN 182 Síntesis del ((1 S)-3-r2,4-bis(trifluorometiB)-5,8-dihidropiridof3,4- dlpirim¡din-7(6H)-in-1-r(4-metil-2-o?piperidin°1-il)met¡n-3° oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 25 mg del compuesto de título con un rendimiento del 46% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 30.0 mg (0.096 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(4-metil-2-oxopiperidin-1-il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 174 y 29.4 mg (0.096 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2,4-bis(trifluorometil)-5,6,7, 8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 127. H RMN (CDCI3) d 6.00-5.94 (1 H, m), 5.12-4.81 (2H, m), 4.19-4.05 (2H, m), 3.88 (2H, s amplio), 3.74-3.66 (1 H, m), 3.50-3.40 (3H, m), 3.30-3.15 (2H, m), 2.93-2.82 (1 H, m), 2.58-2.37 (2H, m), 2.00-1.88 (3H, m), 1 .46-1.44 (9H, m), 1.04-1.03 (3H, m) Masa (m/e) 568 (M+1 ) EJEMPLO 110 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-r2,4-bis(trifluorometil)-5,8° dihidropirido[3,4-dlpirimidin-7(6H)-il1-4-oxobutil>-4-metiloxopiperidi?p°2° ona 21 mg del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 95% de la misma manera que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 25 mg (0.044 mmoles) del {(1 S)-3-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -[(4-metil-2-oxpiperidin-1 -il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 182. 1H RMN (CD3OD) d 5.06-4.94 (2H, m), 4.00-3.86 (3H, m), 3.82-3.74 (1 H, m), 3.61-3.59 (1 H, m), 3.50-3.45 (2H, m), 3.26 (1 H, s amplío), 3.15 (1 H, s amplio), 3.05-2.98 (1 H, m), 2.92-2.85 (1 H, m), 2.47-2.44 (1 H, m), 2.07-1.92 (3H, m), 1.57 (1 H, s amplio), 1.05 (3H, d, J = 4.8 Hz) Masa (m/e) 468 (M+1 ) PREPARACIÓN 183 Síntesis del {(1 S)-3-f2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4- d1pirimidin-7(6H)-¡p-1-f(4-metil-2-oxpiperidin°1°il)metin-3- oxpropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 43 mg del compuesto de título con un rendimiento del 80% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto se utilizaron 30.0 mg (0.096 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarboníl)amino]-4-(4-metil-2-oxpirolidín-1 -il)butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 174 y 29.2 mg (0.096 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5, 6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 96. 1H RMN (CDCI3) d 8.30 (1 H, s), 7.54-7.53 (1 H, m), 7.09 (1 H, s), 5.92-5.90 (1 H, m), 4.89 (1 H, s), 4.80-4.76 (1 H, m), 4.23 (1 H, s amplio), 3.94_3J9 (3H, m), 3.68-3.39 (4H, m), 3.11 -3.03 (2H, m), 2.97-2.87 (1 H, m), 2.57-2.47 (2H, m), 2.03-1.87 (3H, m), 1.46-1.44 (9H, m), 1.03 (3H, d, j = 5.6 Hz) Masa (m/e) 566 (M+1 ) EJEMPLO 111 Síntesis de 1 -{(2S)-2-amino-4-f2-(3-furi0°4-(tríf¡uoromet¡l)-5,8- dihidropiridof3,4-dlpirimidin-7(6H)-in-4-oxobutil}-4-metiipiperidir.°2°ona Se obtuvo 37 mg del compuesto de título con un rendimiento del 97% del mismo modo que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 43 mg (0.076 mmoles) del {(1 S)-3-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropírido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -[(4-metil-2-oxpiperidin-1 -il)metil]-3-oxpropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 183. 1H RMN (CD3OD) d 8.24 (1 H, d, J = 0.8 Hz), 7.57-7.52 (1 H, m), 6.96 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 4.79-4.73 (2H, m), 3.90-3.82 (4H, m), 3.77-3.71 (1 H, m), 3.51 -3.47 (1 H, m), 3.43-3.31 (2H, m), 3.03 (1 H, s amplio), 2.97-2.90 (1 H, m), 2.84-2.75 (1 H, m), 2.40-2.34 (1 H, m), 2.01-1.80 (3H, m), 1.46 (1 H, s amplio), 0.93 (3H, d, J = 4.0 Hz) Masa (m/e) 466 (M+1 ) PREPARACIÓN 184 Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-ciclobutil°4°(trifluorometil)- S.eJ.d-tetrahidropiridorS, 4-cppirimidina (1 ) Síntesis de ciclobutancarboximidamida Se obtuvo 1.28 g del compuesto de título con un rendimiento del 87% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 58-(1 ), excepto que se utilizó 1 .22 g (15 mmoles) de ciclobutancarbonitrilo. RMN: 1H-RMN (CD3OD) d 3.50 (1 H, m), 2.35 (4H, m), 2.1 (1 H, m), 1.9 (1 H, m) (2) Sintesis del 2-ciclobutil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridof3,4-dlp¡rimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo Se obtuvo 200 mg del compuesto de título con un rendimiento del 33% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 58-(2), excepto que se utilizaron 500 mg (1.69 mmoles) del 3-oxo-4-(trifluoroacetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo y 166 mg (1.69 mmoles) de la ciclobutancarboximidamida obtenida en el paso anterior (1 ). 1H RMN (CDCI3) d 4.69 (2H, s), 3.80 (1 H, m), 3.70 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.97 (2H, s amplio), 2.45 (2H, m), 2.37 (2H, m), 2.08 (1 H, m), 1.96 (1 H, m), 1.49 (9H, s) Masa (m/e) 358 (M+1 ) (3) Síntesis de la sal del ácido clorhídrico de la 2-ciclobutil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrahidropir¡do[3,4-d1pirimidina Se obtuvo 100 mg del compuesto de título con un rendimiento del 69% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 58-(3), excepto que se utilizó 200 mg (0.56 mmoles) del 2-ciclobutil-4-(trifluorometíl)-5,8-d¡hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de t-butilo obtenido en el paso anterior (2). H RMN (CD30D) d 4.47 (2H, s), 3.85 (1 H, m), 3.59 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.29 (2H, s amplio), 2.4 (4H, m), 2.14 (1 H, m), 1.95 (1 H, m) Masa (m/e) 258 (M+1 ) PREPARACIÓN 185 Síntesis del ((1 S)-3-í2-ciclobutil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropiridor3,4- d1pirimidin-7(6H)-il1-1-(r(5R)-5-metil-2-oxopiperidin°1-il1metil}°3- oxopropil}carbamato de t-butilo Se obtuvo 65.0 mg del compuesto de título con un rendimiento del 65% del mismo modo que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se utilizaron 57 mg (0.181 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(5R)-5-metil-2-oxopiperidin-1-il]butanoico obtenido en la PREPARACIÓN 51 y 40.0 mg (0.164 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-ciclobutil-4-(trifluorometil)-5,6J,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 184. 1H RMN (CDCI3) d 5.87-5.83 (1 H, m), 4.88-4.80 (1 H, m), 4.75-4.64 (1 H, m), 4.18-4.15 (1 H, m), 3.90-3.74 (3H, m), 3.58-3.47 (2H, m), 3.36-3.33 (1 H, m), 3.08-2.96 (3H, m), 2.86-2.80 (1 H, m), 2.50-2.30 (8H, m), 2.10-2.03 (1 H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.81-1.78 (1 H, m), 1.43-1.39 (9H, m), 0.99-0.98 (3H, m) Masa (m/e) 554 (M+1 ) EJEMPLO 112 Síntesis de la (5R)-1-((2S)-2-amino-4-r2-ciclobutil-4-(trífluorometil)-5,8- dihidropirido[3,4-d1pirimidin-7(6H)-in-4-oxobutil}-5-meti8piperidi?p-2-ona 42.4 mg del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 80% de la misma manera que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 65.0 mg (0.117 mmoles) del {(1S)-3-[2-ciclobutíl-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -{[(5R)-5-metil-2-oxopiperidin-1 -il]metil}-3-oxopropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 185. 1H RMN (CD3OD) d 4.92-4.80 (2H, m), 3.91-3.83 (3H, m), 3.64-3.62 (1 H, m), 3.55-3.41 (3H, m), 3.1 1 -3.00 (3H, m), 2.78-2.73 (1 H, m), 2.65-2.56 (1 H, m), 2.52-2.31 (6H, m), 2.19-2.100 (1 H, m), 2.03-1.94 (2H, m), 1 .87-1.84 (1 H, m), 1.58-1.47 (1 H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz) Masa (m/e) 454 (M+1 ) PREPARACIÓN 186 Síntesis del ((1 S)-3-r2-cíclobutil-4-(trifluorometil)-5.8-dilh)idropir¡dof3,4- d1pirimidin-7(6H)-in-1-f(5,5-difluoro-2-oxopiperidin°1°il)metin-3- oxopropil}carbamato de t-butilo 67.0 mg del compuesto del título del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 64% de la misma manera que en la PREPARACIÓN 45, excepto que se usó 61 mg (0.181 mmoles) del ácido (3S)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidin-1-¡l)butanoico de la PREPARACIÓN 57 y 40.0 mg (0.164 mmoles) de la sal del ácido clorhídrico de la 2-ciclobutil-4-(trifluoromet¡l)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina obtenida en la PREPARACIÓN 194. 1H RMN (CDCI3) d 5.77 (1 H, s amplio), 4.88-4.80 (1H, m), 4.73-4.65 (1 H, m), 4.22-4.18 (1 H, m), 3.88-3.68 (5H, m), 3.59-3.48 (2H, m), 3.04-2.98 (2H, m), 2.84-2.79 (1 H, m), 2.58 -2.50 (3H, m), 2.48-2.34 (4H, m), 2.30-2.20 (2H, m), 2.10-2.03 (1 H, m), 1.98-1.92 (1 H, m), 1.41-1.40 (9H, m) Masa (m/e) 576 (M+1 -Boc) EJEMPLO 113 Síntesis de la 1-((2S)-2-amino-4-r2-ciclobutil-4-(trifluorometil)-5,8- dihidropiridofS^-dlpirimidin^teHVill^-oxobutill-S.d-difluoropiperidin-S- ona 43.9 mg del compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 79% de la misma manera que en el EJEMPLO 22, excepto que se utilizó 67 mg (0.1 16 mmoles) del {(1 S)-3-[2-ciclobutil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-1 -[(5,5-difluoro-2-oxopiperidin-1 -il)metil]-3-oxopropil}carbamato de t-butilo obtenido en la PREPARACIÓN 186. 1H RMN (CD3OD) d 4.91-4.79 (2H, m), 3.87-3.80 (5H, m), 3.53-3.48 (3H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 2.73-2.32 (9H, m), 2.14-2.11 (1 H, m), 1 .99-1.96 (2H, m) Masa (m/e) 476 (M+1 ) EXPERIMENTO Medición de la capacidad de inhibir Ba actividad de DPP-IV La dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), conocida como serina proteasa, se obtuvo por una modificación del método conocido (Tanaka T. et al, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, (1994) 91 , 3082-3086), que comprende los pasos de clonación, purificación mediante el uso de Báculo-Virus y activación. La DPP-IV se utilizó para ensayar la eficacia farmacéutica de los inhibidores candidatos de la siguiente manera. La DP-IV clonada se expresó en Baculo-Virus, que se purificó por columna de níquel y luego se sometió a diálisis. Los inhibidores sintetizados en los Ejemplos se sometieron a ensayo para determinar la actividad ligante de los mismos utilizando un sustrato fluorescente, Ac-Gly-Pro-AFC. Las reacciones de enzimas se llevaron a cabo para varias concentraciones de inhibidores, utilizando Ac-Gly-Pro-AFC 100 M a 25°C en una solución amortiguante que contenía 50 mmoles de HEPES (pH 7.4), en donde la concentración de DP-IV era 7.1 nM. El valor Cl50 de inhibidor se determinó midiendo la cantidad de fluorescencia emitida en un espectrómetro fluorescente después de permitir la reacción de enzima durante 1 hora, y luego calculando la concentración de los inhibidores que exhibían 50% de inhibición de la reacción de enzima total. Como el espectrómetro fluorescente, se utilizó el espectrómetro fluorescente Spectra MAX GeminiXS de Molecular Device Co. y la frecuencia de excitación y la frecuencia de emisión se fijaron a 400 nm y 505 nm, respectivamente. El resultado se resume en el CUADRO 1 a continuación. CUADRO 1 Aplicabilidad Industrial Tal como se describe anteriormente, los compuestos novedosos de acuerdo con la presente invención inhiben la actividad de DPP-IV, resultando en altos niveles de insulina y menores niveles de glucosa en sangre. De acuerdo con esto, estos compuestos pueden utilizarse como formulaciones para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con la DPP-IV, por ejemplo, diabetes mellitus (particularmente, tipo II), obesidad y lo similar.
Otras modalidades y usos de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva y la práctica de la invención revelada en la misma. Se pretende que la memoria descriptiva y los Ejemplos sean considerados a modo de ejemplos solamente, con el alcance de las modalidades particulares de la invención indicado en las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la siguiente fórmula (1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde (A)A es seleccionado entre el grupo formado por sustituyentes de las Fórmulas (2) a (7) a continuación: en donde Ri es hidrógeno o alquilo de C C sustituido o no sustituido; y X es carbono o nitrógeno; en donde R2 es hidrógeno, o alquilo de d-C sustituido o no sustituido; en donde R3 es hidrógeno, o alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R'3 es hidrógeno, CF3; en donde R es hidrógeno, halógeno, o alquilo de CrC4 sustituido o no sustituido, o seleccionado entre los sustituyentes de las Fórmulas 6a y 6b a continuación: (6a) (6b) en donde R5 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de C?-C4 sustituido o no sustituido; y X es oxígeno, azufre o sulfona; en donde R6 es halógeno, alquilo de C C sustituido o no sustituido; (B) B es seleccionado entre el grupo formado por los sustituyentes de las Fórmulas (8) a (11 ) a continuación: en donde R7, R8, R9 y Río son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo de d-C4 sustituido o no sustituido; (ü) (9) en donde R-n, R12 y R-13 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo de C C sustituido o no sustituido; e Y es oxígeno, azufre o S02; en donde R?4 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo de C C sustituido o no sustituido; y Z es -CH- u oxígeno, donde Z es oxígeno, Ru es nada; en donde R?7 es alquilo de C C4 sustituido o no sustituido.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el alquilo de C C sustituido es el alquilo sustituido con halógeno.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el halógeno es fluoruro.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque A es sustituyente de Fórmula (5), y R3 es seleccionado entre el grupo formado por los siguientes sustituyentes: (i) hidrógeno; (¡i) alquilo de C?-C4 sustituido o no sustituido; (iii) Fórmula -CH2-R.8, en donde R?8 es alcoxialquilo de CrC4, o cicloalquilo de C3-C7 no sustituido o sustituido con halógeno o hidroxi, o fenilo no sustituido o sustituido con halógeno o hidroxilo, o heteroarilo; (iv) cicloalquilo de C3-C7 sustituido o no sustituido; (v) Fórmula , en donde R19 y R2o son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo de CrC sustituido o no sustituido; y (vi) heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros no sustituido o sustituido con halógeno o hidroxi.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el cicloalquilo de C3-C7 y el alquilo de C C sustituidos son el cicloalquilo y alquilo sustituidos con halógeno o hidroxi.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el heteroarilo es 2-furano, 3-furano, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, 2-pirrol o 3-pirrol.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el compuesto es un estereoisómero según se representa en la siguiente fórmula (1 a): A O N iHj B (1 a) en donde A y B son iguales que en la fórmula (1 ).
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el compuesto es seleccionado entre el grupo formado por los siguientes compuestos: 3-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-díhidro-8H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]píracin-7-il)-butil]-oxazolidin-2-ona; 3-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-butil]-5-metil-oxazolidin-2-ona; 1 -[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-butil]-piperidin-2-ona; 1 -[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-butil]-4-metil-pirolidin-2-ona; 1 -[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-butil]-4,4-dimetil-pirolidin-2-ona; 1 -[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-butil]-3-fluoro-pirolidin-2-ona; 1 -[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-butil]-pirolidin-2-ona; 1 -[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-butil]-3-fluoro-piperidin-2-ona; 1 -[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-butil]-3-metil-pirolidin-2-ona; 1 -[2S-amíno-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-but¡l]-4-metil-1 ,5-dihidro-pirrol-2-ona; 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-butil]- 4-metil-piperídin-2-ona; 1 -[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-butil]-5,5-difluoro-piperidin-2-ona; 1 -[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro- 8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-butil]- 5R-metil-piperidin-2-ona; 3-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-butil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona; 1 -[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-butil]-4-trifluorometil-pirolidin-2-ona; 1 -[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡racin-7-il)-butil]-4-trifluorometil-piperidin-2-ona; 1-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trífluorometil-5,6-dihidro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]?iracin-7-il)-butil]-5-trifluorometil-piperidin-2-ona; 4-[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-5,6-dihídro-8H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7-il)-butil]-6-metil-morfolin-3-ona; 1 -[2S-amino-4-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-4-oxo-butil]-piperidin-2-ona; 1 -[2S-amino-4-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-4-oxo-butil]-4-metil-pirolidin-2-ona; 1 -[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometil-4,5-dihidro-7H-isooxazolo[3,4-c]piridin-6-il)butil]-piperidin-2-ona; 1 -[2S-amino-4-oxo-4-(3-trifluorometíl-1 ,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-butil]-piperidin-2-ona; 1-[2S-amino-4-oxo-4-(4-trifluorometil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-butil]-5R-metil-1 -piperidin-2-ona; (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-fenil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-fenil-4-(trifluorometil)-5,8-d¡hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona; 1-{(2S)-2-amíno-4-oxo-4-[2-fenil-4-(tr¡fluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirímidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin- 7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiper¡din-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona; 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[5-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[5-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona; 1 -{(2S)-2-amíno-4-[2-(4-fluorofenil)-4-(tr¡fluorometil)-5,8-d¡hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperídin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5)8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-2-ona; 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona; (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona; 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona; (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-[2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidín-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona; (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopentil-4- (trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirímidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona; 1 -{(2S)- 2-am¡no-4-[2-ciclopentil-4-(tr¡fluorometil)-5,8-dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (5R)-1-[(2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-6J-dihidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il}butíl]-5-metilpiperidin-2-ona; (6S)-4-[(2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-6J-dihidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]pirídin-5 (4H)-il}butil]-6-metilmorfolin-3-ona; 1 -[(2S)-2-amino-4-oxo-4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il}butil]-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorofenil)-6J-dihidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(4-fluorofenil)6J-dihidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona; 1 -{(2S)-2-am¡no-4-[2-(4-fluorofenil)-6J-dihidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-¡l]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (5R)-1-{(2S)-2-amíno-4-oxo-4-[2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-6J-dihidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2R)-2-amino-4-oxo-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6J-dihidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6J-dihidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amíno-4-oxo-4-[2-(trifluorometil)-6J-dihidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(trifluorometil)-6J-dihidro[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-[2-(2-metoxietil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2-(2-metoxietil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4- oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-[2- (ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]p¡rimidín-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2-(ciclopropilmetil)-4- (trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimid¡n-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-4-il-4- (trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-¡l]butil}-5-metilpiperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridín-4-il-4-(trifluorometil)-5,8-díhidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorobencil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2-(4-fluorobencil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(3-tienil)-4-(trifluoromet¡l)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilp¡peridin-2-ona; 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(3-tienil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirim¡din-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(2-tienil)-4-(trifluorometíl)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona; 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(2-tienil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pir¡midín-7(6H)-il]but¡l}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-(2-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-met¡lpiperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amíno-4-[2-(2-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidrop¡rido[3,4-d]pirim¡din-7(6H)-il]-4-oxobutíl}-5,5-difluorop¡perídin-2-ona; (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5- metilpiperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(tr¡fluorometil)-5,8-d¡hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperídin-2-ona; (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(1 H-pirrol-2-il)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-met¡lpiperidin-2-ona; 1-{(2S)-2-am¡no-4-oxo-4-[2-(1 H-pirrol-2-¡l)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-3-il-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirim¡d¡n-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-piridin-3-íl-4- (trifluorometil)-5,8-dihidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2-etíl-4-(trifluorometil)-5,8-d¡hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-d¡fluoropiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-etil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pírimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2-isopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2-isopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-isopropil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona; (6R)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-d¡hidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7(8H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluorometíl)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7(8H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona; (5S)-1 -{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dih¡dro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-J(8H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona; (5S)-1 -{(2S)-2-amino-4-(2,4- b¡s(trifluorometil)-5,8-d¡hidropirido[3,4-d]pir¡midin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona; (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-metil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimid¡n-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona; (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-[2,4-b¡s(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]p¡rimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (5R)-4-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona; 1-{(2S)-2-amino-4-[2-metil-4- (trifluorometil)-5,8-dihidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-dífluoropiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-metil-4-(trifluorometil)-5,8-d¡hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona; 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[4-(trifluoromet¡l)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[4- (trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona; 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(pentafluoroetil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7 (8H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(pentafluoroetil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7(8H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona; 4-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metiltiomorfolin-3-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2-t-butil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropir¡do[3,4-d]pirimidin- 7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-[2-t-butil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-6-metilmorfolin-3-ona; 4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6- dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7(8H)-il]butil}-6-metiltiomorfolin-3-ona; (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-[2-etil-4-(trifluorometil)-5,8-d¡hidropirido[3,4-d]p¡rimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperidin-2-ona; (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]p¡rimidin-7(6H)-íl]butil}-5-metilpiperidin-2-ona; (6S)-4-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoroetil)-4-(trifluoromet¡l)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-6-metilmorfolin-3-ona; 1-{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pir¡midin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (5R)-1 -{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-propil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5-metilpiperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-oxo-4-[2-propil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]butil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (5R)-1-{(2S)-2-amino-4-[2-(fluorometil)-4- (trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5-metilpiperídin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2-(fluorometil)-4-(trifluorometíl)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metil-1 ,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metil-1 ,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metiloxopirolidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metilpirolidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-íl]-4-oxobutil}-5- (trifluorometil)piperidin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluorometil)-5,8-d¡hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-(trifluorometil)pirolidin-2-ona; 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pir¡midin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-(trifluorometil)pirolidin-2-ona; 1-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromet¡l)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metiloxopiperidin-2-ona; 1-{(2S)-2-amino-4-[2-(3-furil)-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-4-metilpiperidin-2-ona; (5R)-1-{(2S)-2-am¡no-4-[2-ciclobutil-4-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-íl]-4-oxobutil}-5-metilp¡peridin-2-ona; 1 -{(2S)-2-amino-4-[2-ciclobutil-4-(trifluoromet¡l)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-4-oxobutil}-5,5-difluoropiperidin-2-ona.
9.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10.- El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 9 para la elaboración de un medicamento útil para inhibir la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV). 1 1.- El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9 para la elaboración de un medicamento útil para tratar o prevenir diabetes mellitus u obesidad.
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