MXPA06007981A - Derivados triciclicos de benzazepina y su uso - Google Patents
Derivados triciclicos de benzazepina y su usoInfo
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Abstract
La solicitud actual se refiere a derivados novedosos tricíclicos de benzazepina, procesos para su preparación, su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, y su uso para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares, especialmente de dislipidemias, arteriosclerosis, restenosis e isquemias.
Description
DERIVADOS TRICICLICOS DE BENZAZEPINA Y SU USO
Campo de la Invención La presente solicitud se refiere a derivados tricíclicos novedosos de benzazepina, procesos para su preparación, su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, y su uso para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares, especialmente de dislipidemias, arteriosclerosis, restenosis e isquemias.
Antecedentes de la Invención Un gran número de estudios epidemiológicos ha mostrado una conexión casual entre dislipidemias y trastornos cardiovasculares . El colesterol elevado en plasma en aislamiento, es uno de los mayores factores de riesgo para trastornos cardiovasculares, tales como por ejemplo, arteriosclerosis . Esto se relaciona tanto a hipercolesterolemia aislada y a hipercolesterolemias combinadas con, por ejemplo, triglicéridos elevados en el plasma o colesterol HDL bajo en plasma. Las substancias las cuales tienen un efecto de disminución de colesterol o de colesterol y triglicéridos combinados, deben por lo tanto ser adecuadas para el tratamiento y prevención de trastornos cardiovasculares . Ref.: 174321 Ya se ha demostrado en modelos animales que el colesterol y triglicéridos en plasma se disminuyen por los inhibidores de la escualeno sintasa. La escualeno sintasa (EC 2.5.1.21) cataliza la conversión, por la condensación reductora de pirofosfato de farnesilo en escualeno. Esta es una etapa crucial en la biosíntesis del colesterol. Mientras que el pirofosfato de farnesilo y precursores son también de importancia para otras trayectorias metabólicas celulares y reacciones, el escualeno sirve exclusivamente como un precursor para el colesterol. La inhibición de la escualeno sintasa conduce así directamente a una reducción en la biosíntesis del colesterol y así, a una caída en los niveles de colesterol en plasma. Se ha demostrado adicionalmente que los inhibidores de la escualeno sintasa también reducen los niveles de triglicéridos en plasma. Los inhibidores de la escualeno sintasa pudieran así emplearse para el tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares tales como por ejemplo, dislipidemias, arteriosclerosis, isquemia/reperfusión, restenosis e inflamaciones arteriales [cf, por ejemplo, Eur. Herat J. 19 (Supl. A) A2-A11 (1998); Prog. Med. Chem. 33, 331-378(1996); Europ. J. Pharm. 431, 345-352 (2001)] . Fue un objeto de la presente invención proporcionar compuestos novedosos los cuales se pueden emplear como inhibidores de la escualeno sintasa para el tratamiento y/o prevención, en particular de trastornos cardiovasculares. . Las benzoxazepinas que tienen actividad en el SNC se reclaman en la US 4,374,842 y US 4,476,133. La US 3,812,259 describe derivados de benzodiazepina como adición a alimentos para animales . El uso de ciertos derivados de la azepina para- controlar los niveles de lipoproteínas en plasma de sangre se reclama en EP 875 247. Las triazolooxazepinas para el tratamiento de estados inflamatorios y alergias se describe en JP 05 345 785. La EP 638 560 reclama el uso de derivados de azepina para el tratamiento de osteoporosis . La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)
en la cual A es arilo- (C6-C?0) o heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales puede ser substituido hasta tres veces, independientemente o diferencialmente, por substituyentes seleccionados del grupo de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, hidroxi, fluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo- (C?-Ce) , alcoxi- (C?-Ce) , amino, mono y di-alquilamino- (C?-C6) , o es un grupo de la fórmula
X es 0, S o N-R5 en los cuales R5 es hidrógeno o alquilo- (C?-C6) , Y es N o C-Rs en los cuales R6 es hidrógeno, hidroxi o alquilo- (C;-C6) , n es el número 1, 2 ó 3, R1 y R2 son idénticos o diferentes y son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo- (C?-C6) o alcoxi- (C?-C6) . R3 es alquilo- ( L-CS) , alquenilo- (C2-C8) , alquinilo- (C2-C8) , cada uno de los cuales puede ser substituido por cicloalquilo- (C3-C8) , o es cicloalquilo- (C3-C8) , donde alquilo- (C?-C8) , alquenilo- (C2-C8) , alquinilo- (C2-C8) y cicloalquilo (C3-C8) , puede ser cada uno substituido por hidroxi, alcoxi- (Ci-Cg) , alquenoxi- (C2-C6) , aciloxi- (C?-C6) , amino, mono o di-alquilamino- (C?-C3) o por un heterociclo saturado de 4 hasta 8 miembros los cuales se ligan por medio de un átomo N y los cuales comprende un heteroátomo adicional de la serie O u S, y R4 es un grupo de la fórmula -0R7 o -NR8R9 en la cual R7 es hidrógeno o alquilo- (C?-Ce) , R8 y R9 son idénticos o diferentes y son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo- (C?-C3) o cicloalquilo- (C3-C8) , cada uno de los cuales puede ser substituido por substituyentes seleccionados del grupo de carboxilo, alcoxicarbonilo- (C?-C6) , aminocarbonilo, mono y di— alquilaminocarbonilo- (C!-C6) , o R8 y R9 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan un heterociclo de 4 hasta 8 miembros el cual comprende un heteroátomo del anillo adicional de la serie N-R10, 0, S, SO u S02 y puede sustituirse por substituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, oxo, amino, alquilo- (Cx-C6) , carboxilo, alcoxicarbonilo- (C?-Ce) , aminocarbonilo, mono y di-alquilaminocarbonilo- (C?-Ce) , en los cuales alquilo- (C?-C6) , a su vez se puede sustituir por substituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxicarbonilo- (C?-C6) , aminocarbonilo, mono y dialquilaminocarbonilo- (C?-C6) , y R10 es hidrógeno, alquilo- (C?-C4) , acilo- (C?-C4) , o alcoxicarbonilo- (C?-C4) en los cuales alquilo- (C?-C4) puede volverse a sustituir por carboxilo o alcoxicarbonilo- (C1-C4) , y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Los compuestos de conformidad con la invención, son los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, los compuestos los cuales se abarcan por la fórmula (I) y son de las fórmulas mencionadas de aquí en adelante, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, y los compuestos que se abarcan por la fórmula (I) y se mencionan de aquí en adelante como modalidades ejemplares, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, en lo que respecta a los compuestos abracados por la fórmula (I) y mencionados de aquí en adelante ya no son sales, solvatos y solvatos de las sales. Los compuestos de la invención pueden, dependiendo de su estructura, existir en formas estereoisoméricas
(enantiómeros, diasterómeros) . La invención por lo tanto se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y mezclas respectivas de los mismos . Los constituyentes estereoisoméricamente puros se pueden aislar en una forma conocida de tales mezclas de enantiómeros y/o diasterómeros .
En donde los compuestos de la invención se pueden presentar en formas tautoméricas, la presente invención abarca todas las formas tautoméricas. Las sales preferidas para los propósitos de la presente invención, son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención. Sin embargo, también se abarcan las sales las cuales sean en sí mismas inadecuadas para aplicaciones farmacéuticas pero que se puedan usar por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de la invención.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención, incluyen sales de adición acidas de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico', ácido bencensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico,- ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención también pueden incluir sales de bases convencionales tales como, por ejemplo y preferiblemente, sales de metal alcalino (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales de metal alcalino terreo (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amonio o aminas orgánicas que tienen 1 hasta 16C átomos, tales como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciciohexilamina, dimetilaminoetanol, proaina, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y Ñ-metilpiperidina . Los solvatos se refieren para los propósitos de la invención a aquellas formas de los compuestos de la invención los cuales forman un complejo en el estado sólido o líquido a través de la coordinación con moléculas de solvente. Los hidratos son una forma especifica de solvatos en los cuales la coordinación toman lugar con agua. Los solvatos preferidos en el contexto de la presente invención son hidratos . La presente invención también abarca los profármacos de los compuestos de conformidad a la invención. El término "profármaco" abarca los compuestos en los cuales por si mismo pueden ser biológicamente activos o inactivos pero se convierten durante su tiempo de residencia en el cuerpo en los compuestos de conformidad a la invención (por ejemplo, por el metabolismo o hidrólisis) . En el contexto de la presente invención, los substituyentes tienen los siguientes significados a menos de que se especifica de otra manera: Alquilo- ( ?.-C8) , alquilo (C?-C6) y alquilo (C?-C4) son en el contexto de la invención un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene respectivamente 1 hasta 8 , 1 hasta 6 y 1 hasta 4 átomos de carbono. Un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 hasta 6 o 1 hasta 4 átomos de carbono se prefieren. Un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 hasta 4 átomos de carbono es particularmente preferida. Los ejemplos los cuales pueden ser preferiblemente mencionados son: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, 1- etilpropilo, n-pentilo y n-hexilo. Alquenilo- (C2-C8) en el contexto de la invención es un radical alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 hasta 8 átomos de carbono. Un radical alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 hasta 6 átomos de carbono se prefiere, particularmente preferiblemente tiene 2 hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos los cuales pueden ser preferiblemente mencionados son: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-l-ilo. Alquinilo- (C2-C8) en el contexto de la invención es un radical alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 hasta 8 átomos de carbono. Un radical alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 hasta 6 átomos de carbono se prefiere, particularmente preferiblemente que tiene 2 hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos los cuales pueden ser preferiblemente mencionados son: etinilo, n-prop-2-in-l-ilo y n-but-2-in-l-ilo. Cicloalquilo- (C3-C8) y cicloalquilo- (C3-C6) en el contexto de la invención son un grupo cicloalquilo ' monocíclico que tiene respectivamente 3 hasta 8 y 3 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos los cuales pueden ser preferiblemente mencionados son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo . Arilo- (C3-C?o) en el contexto de la invención es un radical aromático que tiene preferiblemente 6 hasta 10 átomos de carbono. Preferiblemente los radicales arilo son fenilo y naftilo. Alcoxi- (C!-C6)_ y alcoxi- (C3.-C4) en el contexto de la invención son un radical alcoxi de cadena recta o ramificada respectivamente 1 hasta 6 y 1 hasta 4 átomos de carbono. Un radical alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene 1 hasta 4 átomos de carbono se prefieren. Los ejemplos los cuales pueden ser preferiblemente mencionados son: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y tert-butoxi. Alquenoxi- (C2-C3) en el contexto de la invención es un radical alquenoxi de cadena recta o ramificada que tiene 2 hasta 6 átomos de carbono. Un radical alquenoxi de cadena recta o ramificada que ' tiene 2 hasta 4 átomos de carbono se prefieren. Los ejemplos los cuales pueden ser preferiblemente mencionados son: aliloxi, isopropeniloxi, 2-metilprop-2-en~l-iloxi, n-but-2-en-l-iloxi- y n-but-3-en-l-iloxi . Alcoxicarbonilo- (Cj.-C6) -y alcoxicarbonilo- (C1-C4) en el contexto de la invención son una cadena recta o radical alcoxi ramificado que tiene respectivamente 1 hasta 6 y 1 hasta 4 átomos de carbono los cuales se ligan por medio de un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo de cadena recta o ramificada que tienen 1 hasta 4 átomos de carbono en el grupo alcoxi se prefiere. Los ejemplos los cuales pueden ser preferiblemente mencionados son: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y tert-butoxi-carbonilo . Mono-alquilamino- (Cx-Cg) y mono-alquilamino- (C1-C4) en el contexto de la invención son un grupo amino que tiene un alquilo de cadena recta o ramificada la cual tiene respectivamente 1 hasta 6 y 1 hasta 4 átomos de carbono. Un radical monoalquilamino de cadena recta o ramificada que tiene 1 hasta 4 átomos de carbono se prefieren. Los ejemplos los cuales pueden ser preferiblemente mencionados son: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y tert-butilamino. Di-alquilamino- (C?-C3) y di-alquilamino- (C?-C) en el contexto de la invención son un grupo amino que tiene dos substituyentes alquilo de cadena recta o ramifica idénticos o diferentes los cuales cada uno tienes respectivamente 1 hasta
6 y 1 hasta 4 átomos de carbono. Los radicales dialquilamino de cadena recta o ramificada tienen en cada caso 1 hasta 4 átomos de carbono se prefieren. Los ejemplos los cuales pueden ser preferiblemente mencionados son: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-. propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-tert-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino. Mono o - di-alquilaminocarbonilo- (C?-C6) y mono o dialquilaminocarbonilo- (C?-C4) en el contexto de la invención son un grupo amino los cuales se enlazan por medio de un grupo carbonil'o y los cuales tienen respectivamente una cadena recta o ramificada y dos substituyentes alquilo de cadena recta o ramificada idénticas o diferentes cada una tienen respectivamente 1 hasta 6 y 1 hasta 4 átomos de carbono. ' Los ejemplos en los cuales pueden ser preferiblemente mencionados son: N,N-dimetilamino, N,N- dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N- isopropil-N-n-propilamino, N-tert-butil-N-metilamino, N-etil- N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino. Acilo- (C?-C4) [alcanoil C^-C^ en el contexto de la invención es un radical alquilo de cadena recto o ramificada que tiene 1 hasta 4 átomos de carbono los cuales tienen un átomo de oxígeno doblemente enlazado en la posición 1 y se liga por medio de la posición 1. Los ejemplos los cuales pueden ser preferiblemente mencionados son: formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo y iso-butirilo. Aciloxi- (C?-C6) en el contexto de la invención es un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono los cuales tiene un átomo de oxígeno doblemente enlazado en la posición 1 y se liga por medio de la posición 1. Un radical aciloxi que tiene 1 hasta 4 átomos de carbono se prefieren. Los ejemplos los cuales pueden ser preferiblemente mencionados son: acetoxi, propionoxi, n-butiroxi, i-butiroxi, pivaloiloxi y n-hexanoiloxi .
Heteroarilo de 5 hasta 10 miembros en el contexto de la invención es un mono o, donde sea apropiado, heterociclo aromático bicíclico (sistema heteroaromático) que tiene hasta tres heteroátomos idénticos o diferentes a partir de series N, O y/o S, los cuales se ligan por medio de un átomo de carbono en el anillo o, donde sea apropiado, por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo del sistema heteroaromático. Los ejemplos los cuales pueden ser mencionados son: furanilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinplinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo. Los radicales heteroarilo de 5 hasta 6 miembros que tienen hasta dos heteroátomos de las series N, 0 y/o S se prefieren, tal como, por ejemplo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo. Un heterociclo de 4 hasta 8, 5 hasta 7 y 5 hasta 6 miembros en el contexto de la invención es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado heterociclo que tiene respectivamente 4 hasta 8, 5 hasta 7 y 5 hasta 6 átomos en el anillo el cual comprende un átomo de nitrógeno en el anillo, se liga por medio del último y puede comprende un heteroátomo adicional a partir de las series N, O, S, SO u S02. Un heterociclo ligado a N de 5 hasta 7 miembros saturados, el cual puede comprender un heteroátomo adicional de las series N, 0 u S se prefiere. Los ejemplos los cuales pueden ser mencionados ' son: pirrolidinilo, pirrolinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo, 1, 4-diazepinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo y tiazolidinilo son particularmente preferidos . Halógeno en el contexto de la invención incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El cloro y flúor se prefieren. Si los radicales en los compuestos de conformidad a la invención son substituidos, los radicales pueden, salvo que se especifique de otra manera, ser substituidos una o más veces. En el contexto de la presente invención, todos los radicales los cuales se presentan más de una vez tienen un significado mutuamente independiente. La substitución por uno, dos o tres substituyentes idénticos o diferentes se prefieren. La substitución por un substituyente es particularmente preferida. Se da preferencia a los compuestos de la fórmula (I) en la cual A es fenilo, naftilo, o piridilo, cada uno de los cuales puede ser substituido hasta dos veces, idénticamente o diferencialmente, por substituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometilo, fluorometoxi, trífluorometbxí, alquilo- (C?-C4) , alcoxi- (Ci-C4) , amino, mono y di-alquilamino (C?-C4) , o
es un grupo de la fórmula • - X es O, Y es N o C-R6 en la cual Re es hidrógeno, hidroxi o alquilo (C?-C4) , n es el número 1, 2 ó 3, R1 y R2 son idénticos o diferentes y. son independientemente uno del otro hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometilo, . trifluorometoxi, alquilo (C?-C4) o alcoxi- (C?-C4) , R3 es alquilo- (C-C3) el cual uede ser substituido por cicloalquilo- (C3-Ce) , o es cicloalquilo- (C3-C6) , donde Alquilo- (C?-Ce) y cicloalquilo- (C3-C6) puede cada uno ser substituido por hidroxi, alcoxi- (C?-C4) o amino, y R4 es un grupo de la fórmula -OR7 o -NR8R9, en el cual R7 es hidrógeno o alquilo- (C?-C6) , R8. y R9 son idénticos o diferentes y son independientemente de uno o otro hidrógeno, alquilo- (C?~ Ce) o cicloalquilo- (C3-C6) , cada uno de los cuales puede ser substituido por substituyentes seleccionados del grupo de carboxilo, alcoxicarbonilo- (C?-C3) , aminocarbonilo, mono y di-alquilaminocarbonilo- (C?-C6) , o R8 y R9 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan un heterociclo de 5 hasta 7 miembros los cuales pueden comprender un heteroátomo en el anillo adicional de las series N-R10, 0, S o S02 y pueden sustituirse por substituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, oxo, amino, alquilo- (C?-C3) , carboxilo, alcoxicarbonilo- (C?-C6) , aminocarbonilo, mono y di-alquilaminocarbonilo- (C?-C6) , en los cuales Alquilo- (C?-C6) ' a su vez se puede sustituir por substituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxicarbonilo^ (C?-C6) , aminocarbonilo, mono y dialquilaminocarbonilo- (C?-C6) , y R10 es hidrógeno, alquilo- (C?-C4) , acilo- (C?-C4) , o alcoxicarbonilo- (C?-C4) en los cuales Alquilo- (C?-C4) a su vez se puede sustituir por carboxilo o alcoxicarbonilo- (C?-C4) , y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. Se da preferencia particular a los compuestos de la fórmula (I) en la cual A es fenilo el cual es substituido una o dos veces, idénticamente o diferencialmente, por flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, etoxi, fluorometoxi o dimetilamino , X es 0, Y es N, n es el número 1, R1 y R2 son- independientemente uno del otro hidrógeno o cloro, R3 es alquilo- (C?-C3) o cicloalquilo- (C3-Ce) , cada uno de los cuales puede ser substituido por hidroxi , alcoxi-. (C?-C4) o amino , y R4 es un grupo de la fórmula -OR7 ó -NR8R9 en los cuaies R7 es hidrógeno o alquilo- (Cx-C4) , R8 y R9 son idénticos o diferentes y son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo- (C?-C4) los cuales pueden ser substituidos por carboxilo o alcoxicarbonilo- (C?-C4) , o R8 y R9 forman j unto con el átomo de ni trógeno al cual se enlazan un heterociclo de 5 ó 6 miembros los cuales pueden comprender un heteroátomo en el anillo adic ional de las series N- R10 , O , S o S02 y pueden ser subs tituidos por substituyente s seleccionados del grupo hidroxi , oxo , amino , alquilo- ( C? - C4 ) , carboxilo , alcoxicarbonilo- ( C?- C4 ) , aminocarbonilo , mono y di - alquiilaminocarbonilo- (Cx-C4) , en los cuales' Alquilo- (Ci- C4) a su vez se puede sustituir por substituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxicarbonilo- ( C?-C4) , aminocarbonilo, mono y di-alquilaminocarbonilo- (C?~
C4) , y R10 es hidrógeno, alguilo- (Cx-C4) o acilo- (C?-C ) , y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos . De . particular importancia son los compuestos de la fórmula general (I-A)
en la cual A, X, Y, n, R1, R2, R3 y R4 cada uno tiene los significados indicados arriba, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos . De importancia muy particular son los compuestos de la fórmula general (I-B)
en la cual A, Y, R1, R2, R3 y R4 cada uno tiene los significados indicados arriba, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos . Las definiciones de los radicales indicados específicamente en las combinaciones respectivas o combinaciones preferidas de radicales se reemplazan como se desee sin consideración de las combinaciones particulares indicadas para los radicales también por las definiciones de radicales de otras combinaciones . Las combinaciones de dos o más de los rangos preferidos arriba mencionados son muy particularmente preferidas. La invención se refiere además a un proceso para preparar los compuestos de conformidad a la invención, caracterizado en que los compuestos de la fórmula (II)
en los cuales R1, R2, A, X y n cada uno tiene los significados arriba mencionados, y T es alquilo- (Cx-C ) se convierten principalmente en un solvente inerte con un agente de azufre adecuado tal como, por ejemplo, pentasulfuro de difósforo en los compuestos de la fórmula (III)
en la cual R1, R2, A, T, X y n cada uno tiene los significados arriba mencionados, [cf., por ejemplo, Ma et al., Tetrahedron Lett. 41 (12), 1947-1950 (2000)], subsecuentemente se hacen reaccionar en un solvente inerte con un compuesto de la fórmula (IV)
en la cual Y e R3 cada uno tiene los significados arriba mencionados, con ciclización para dar los compuestos de la fórmula (V)
en la cual R1, R2, R3, A, T, X, Y e n cada uno tiene los significados de arriba mencionados, [cf., por ejemplo, eber et al., Justus Liebigs Ann. Chem., 1250-1256 (1978)], los últimos se hidrolizan bajo condiciones acidas para ácidos carboxílicos de la fórmula (VI)
(VD, en la cual R1, R2, R3, A, X, Y e n cada uno tiene los significados antes mencionados, y luego se convierten por métodos conocidos de la literatura por esterificación y amidación de ácidos carboxílicos en los compuestos de la fórmula (I) y los compuestos de la fórmula (I) se hacen reaccionar apropiadamente con (i) los solventes apropiados y/o (ii) bases o ácidos para dar los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos . . Ejemplos de solventes inertes para la etapa de proceso (II) —> (III) son éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetil éter, o dietilen glicol dimetil éter, o hidrocarburos tales como fracciones de benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o petróleo. Es igualmente posible emplear mezclas de los solventes. El glicol dimetil éter (1, 2-dimetoxietano) se prefiere. El agente de sulfuración preferiblemente usado es pentasulfuro de difósforo, el cual se emplea en una cantidad desde 1 hasta 1.5 mol con base en 1 mol del compuesto de la fórmula (II) . La reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia desde 1 hasta 2 equivalentes de bicarbonato de sodio con base en el compuesto de la fórmula (II) . La reacción generalmente toma lugar en un rango de temperatura desde +20°C hasta +150°C, preferiblemente desde +50°C hasta +100°C. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, desde 0.5 hasta 5 bar) . Generalmente se lleva a cabo bajo presión atmosférica. Ejemplos de solventes inertes para la etapa de procesos (III) + (IV) — (V) son éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetil éter o dietilen glicol dimetil éter, hidrocarburos tales como
• fracciones de benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o petróleo, o solventes apróticos dipolares tales como dimetilformamida, dimetil sulfóxido o acetonitrilo. Es similarmente posible emplear mezclas de los solventes. El dioxano se prefiere. El compuesto de la fórmula (IV) es en este caso empleado en una cantidad desde 1.5 hasta 10 mol, preferiblemente desde 2 hasta 5 mol, con base en 1 mol del compuesto de la fórmula
(III) . La reacción generalmente toma lugar en un rango de temperatura desde +20 °C hasta +150°C, preferiblemente desde
+80°C hasta +120 °C. La reacción puede llevarse a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, desde 0.5 hasta 5 bar) . Generalmente se lleva a cabo bajo presión atmosférica. Ejemplos de solventes inertes para la etapa de proceso (V) —» (VI) son éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetil éter o dietilen glicol dimetil éter, alcoholes tales como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol o tert-butanol o solventes apróticos dipolares tales como acetona, dimetilformamida, dimet'il sulfóxido o acetonitrilo, o además agua. Es similarmente posible para emplear mezclas de Aos solventes. El etanol/agua se prefiere. Los ácidos adecuados son- soluciones acuosas de los ácidos orgánicos usuales tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhídrico. El ácido clorhídrico se prefiere. La reacción generalmente toma lugar en un rango de temperatura desde +20°C hasta +150°C, preferiblemente desde +50°C hasta +100°C. La reacción pueden llevarse a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, desde 0.5 hasta 5 bar) . Generalmente se lleva a cabo bajo presión atmosférica. La etapa de proceso (VI) — (I) se lleva a cabo por métodos conocidos de la literatura para la esterificación o imidación (formación de amida) de ácidos carboxílicos. Ejemplos de solventes inertes para una amidación en la etapa de proceso (VI) —» (I) son éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetil éter o dietilen glicol dimetil éter, hidrocarburos tales como fracciones de benceno-, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o petróleo, halohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1, 2 -dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, u otros solventes tales como acetato, piridina, dimetil sulfóxido, dimetilformamida, N,N- dimetilpropilenurea (DMPU) , N-metilpirrolidona (NMP) , acetonitrilo o acetona. Es igualmente posible usar mezclas de los solventes. El tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de estos 2 solventes se prefieren. Ejemplos de agentes de condensación adecuados para una formación amida en la etapa de proceso (VI) —» (I) son carbodiimidas tales como N,N' -dietilo, N-N' -dipropilo, N,N'~ diisopropilo, N,N' -diciclohexilcarbodi-imida (DCC), clorohidrato de N- (3-dimetilaminoisopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDC) , o derivados de fosgeno tales como compuestos N,N' -carbonildiimidazol, o l,2,oxazolio tales como 2-etil-5-fenil-1, 2-oxazolio-3-sulfato o perciorato de 2-tert-butil-5-metilisoxazolio o compuestos acilamino tales como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-1, 2-dihidroquinolina, o ' anhídrido proponofosfónico, cloromorfiato de isobutilo, cloruro de bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (pirrolidino) fosfonio (PyBOP) , hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronil (HBTU) , tetrafluoroborato 2- (2-oxo-l- (2H) -piridil) -1,1,3,3,-tetrametiluronio (TPTU) , o hexafluorofosfato O- (7- azabenzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HATU) , donde apropiadamente combinados con auxiliares adicionales tales como 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida, y como bases de carbonatos de metal alcalino, por ejemplo, carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, o bases orgánicas tales como trialquilaminas , por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, o N, N-diisopropiletilamina PyBOP en combinación con N, N-diisopropiletilamina se usan preferiblemente . Una formación de amida en la etapa de proceso (VI) -»
(I) generalmente se lleva a cabo en un rango de temperatura desde 0°C hasta +100°C, preferiblemente desde 0°C hasta
+40°C. ' La reacción puede llevarse a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, desde 0.5 hasta 5 bar) . Generalmente se lleva a cabo bajo presión atmosférica. Los compuestos de la fórmula (II) puede prepararse en analogía a procesos descritos en la literatura por ejemplo al convertir primero compuestos de la fórmula (VII)
en la cual R1 y R2 cada uno tiene los significados antes mencionados , con anhídrido acético en derivados de benzoxazin-4-ona de la fórmula (VIII)
en la cual R1 y R2 cada uno tiene los significados antes mencionados , [cf., por ejemplo, Jiang et al., J. Med. Chem 33_ (6), 1721-1728 (1990)], entonces se hace reaccionar el último en un solvente inerte con un compuesto organomet lico de la fórmula (IX) A-M (IX) ,
en la cual A tiene el significado antes mencionado, y M es litio o el residuo Grignard -MgCl, -MgBr o -Mgl, e hidrólisis acida posterior para dar compuestos de la fórmula (X)
en la cual A, R1 y R2 cada uno tiene los significados antes mencionados , [cf., por ejemplo, Mi i et al., Bioorg. Med. Chem. 10, 401-414 (2002)], posteriormente convertirse por métodos como se acostumbra en la literatura en compuestos de la fórmula (XI)
en la cual A, R1 y R2 cada uno tienen los significados antes mencionados, y PG es un grupo protector amino adecuado tal como preferiblemente alilo, el último entonces se hace reaccionar en un solvente inerte en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (XII)
en la cual T tiene el significado antes mencionado, para dar compuestos de la fórmula (XIII)
en la cual A, T, PG, R1 y R2 cada uno tiene los significados antes mencionados, [cf., por ejemplo, Miki et al., J. Med. Chem 4J5 (20), 4571-4580 (2002)], y entonces se reduce en un solvente inerte con la ayuda de un borohidruro tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio selectivamente para compuestos de la fórmula (XIV)
en la cual A, T, PG, R1 y R2 cada uno tiene los significados antes mencionados, [cf., por ejemplo, Miki et al., Biorg. Med. Chem 10, 401-414 (2002)] , posteriormente ciclizado en un solvente inerte en presencia de una base para compuestos de la fórmula (XV)
(XV), en la cual R1, R2, A, T y PG cada uno tienen los significados antes mencionados, [cf., por ejemplo, Miki et al., J. Med. Chem. 4J5 (20), 4571-4580 (2002)] y finalmente el grupo protector amino se elimina de nuevo por método como se acostumbra en la literatura. La ciclización (XIV) — (XV) también puede ocurrir completamente o parcialmente in situ durante la reducción de borohidruro descrita de los compuestos de la fórmula (XIII) . Los compuestos de la fórmula (IV) , (VII) , (IX) , (XII) , están comercialmente disponibles, se describen en la literatura o pueden prepararse en analogía a procesos descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula general (I) en la cual X es S o N-R5 pueden prepararse partiendo de los compuestos de la fórmula (XI), (XIII) o (XIV) por transformaciones apropiadas, descritas en la literatura, del grupo carbonilo o hidroxilo y reacción adicional en analogía para la secuencia de reacción descrita arriba. Los compuestos de la fórmula general (I) en la cual n es el número 2 o 3 pueden prepararse partiendo de los compuestos de la fórmula (II) , (III) , (V) o (IV) en la cual n es en cada caso el número 1 por métodos descritos en la literatura para la homologación de compuestos carbonilo (por ejemplo, Arndt-Eistert , Wittig, reacción Horner) y reacción adicional en analogía a la secuencia de reacción descrita arriba. Los compuestos de la fórmula general (I) en la cual n es el número 3, también pueden prepararse partiendo de un compuesto de la fórmula (XI) por una reacción análoga para la etapa de procesos (XI) + (XII) —> (XIII) con un compuesto de la fórmula (XVI) .
en la cual T tiene el significado antes mencionado, la reducción posterior del grupo ceto [en analogía a ( XI II ) — > ( XIV) ] , cicl ización por adición 1 , 5 - en el s istema dienoato , hidrogenac ión del enlace doble res tante y reacción adic ional en analogía a la secuenc ia de reacción descrita previamente . La preparación de los compuestos de conformidad con la invención puede ilustrarse por los esquemas de reacción de síntesis siguientes :
Esquema de reacción 1
Esquema de reacción 2
[Abreviaturas: Ac20 = anhídrido acético; ac . = acuoso, dPPP = 1,3-bis (difenilfosfino) -propano; Et = etilo; HOAC = ácido acético; Me = metilo; 1Pr = isopropilo; n-Bu = n-butilo; PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (pirrolidino) fosfonio] :
Los compuestos de conformidad- con la invención, tienen propiedades farmacológicas valiosas y se pueden usar para la prevención y tratamiento de trastornos en humanos y animales. En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores altamente efectivos de la escualeno sintasa e inhiben la biosíntesis de colesterol. Los compuestos de conformidad con la invención generan una disminución en el nivel de colesterol y el nivel de triglicéridos en la sangre. Por lo tanto se pueden emplear para el tratamiento y- prevención de trastornos cardiovasculares, en particular de hipolipoproteinemia, dislipidemias, hiperlipidemias o arteriosclerosis. Los compuestos de conformidad con la invención pueden adicionalmente usarse para el tratamiento y prevención de adiposidad y corpulencia
(obesidad) . Los compuestos de conformidad con la invención son además adecuados para el tratamiento y prevención de apoplejías y de enfermedad de Alzheimer. La presente invención se refiere además al uso de compuestos de conformidad con la invención, para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular de los trastornos antes mencionados. La presente invención se refiere además al uso de compuestos de conformidad con la invención, para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular de los trastornos antes mencionados .
La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular de los trastornos antes mencionados, al usar una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos de conformidad con la invención. La presente invención se refiere además a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de conformidad con la invención y al menos uno o más ingredientes activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos antes mencionados . Los ejemplos de ingredientes activos, los cuales pueden mencionarse preferiblemente adecuados para combinación son: estatinas que disminuyen el colesterol, inhibidores de la absorción del colesterol, substancias elevadoras del HDL o disminuyentes de los triglicéridos y/o disminuyentes de la apolipoproteína B, inhibidores de la oxidación o compuestos que tienen actividad antiinflamatoria. Las combinaciones con estos ingredientes activos son preferiblemente adecuadas para el tratamiento de dislipidemias, hiperlipidemias combinadas, hipercolesterolemias o hipertrigliceridemias . Dichas combinaciones también se pueden emplear para la prevención primaria o secundaria de enfermedad coronaria del corazón (por ejemplo, infarto al miocardio) y para trastornos arteriales periféricos.
Ejemplos de estatinas en el contexto de la invención son lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, y pitavastatina. Ejemplos de inhibidores de la absorción de colesterol son las colestiraminas o ezetimibe; ejemplos de substancias que disminuyen la apolipoproteína B o que disminuyen los triglicé'ridós o que elevan el HDL son los fibratos, niacina, agonistas PPAR, inhibidores IBAT, inhibidores MTP e inhibidores CETP. Los compuestos que tienen actividad antiinflamatoria son, por ejemplo, aspirina. La presente invención se refiere además adicionalmente a la combinación de compuestos de acuerdo con la invención con un inhibidor de la glucosidasa y/o inhibidor de la amilasa para el tratamiento de hiperlipidemia familiar, de adiposidad (obesidad) y de diabetes mellitus. Ejemplos de inhibidores de glucosidasa y/o inhibidores de amilasa en el contexto de la invención, son la acarbosa, adiposinas, voglibosa, miglitol, emiglitatos, MDL-25637, camiglibosa (MDL-73945) , tendamistatos, AI-3688, trestatina, pradimicina Q y salbostatina. Se prefiere la combinación de acarbosa, miglitol, emiglitatos o voglibosa con uno de los compuestos de conformidad con la invención. Los compuestos de la invención pueden actuar sistémicamente y/o localmente. Para este propósito, pueden administrarse en una forma adecuada tal como, por ejemplo, por la vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, en la conjuntiva, ótica o como implante o endoprótesis vascular. Los compuestos de la invención se pueden administrar en formas de administración adecuadas para estas vías de administración. Adecuado para la administración oral, son las formas de administración las cuales funcionan de acuerdo al arte previo y suministran los compuestos de la invención rápidamente y/o en forma modificada, y las cuales contienen los compuestos de la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o' disuelta, tales como por ejemplo, tabletas (tabletas recubiertas o no recubiertas, por ejemplo que tienen recubrimientos entéricos o recubrimientos que son insolubles o que se disuelven con un retrasa y controlan la liberación del compuestos de acuerdo con la invención) , tabletas las cuales se desintegran rápidamente en la boca, o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina suave o dura) , tabletas recubiertas con azúcar, granulos, peletizados, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. La administración parenteral puede tener lugar al evitar - una etapa de absorción (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intraepsinal o intralumbar) o con inclusión de una absorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intrácutánea, percutánea o intraperitoneal) . Las formas de administración adecuadas para administración parenteral son, inter alia, preparaciones para inyecciones e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles. Adecuados para otras vías de administración son, por ejemplo, formas farmacéuticas para inhalación (entre otros, inhaladores de polvos, nebulizadores) , gotas nasales, soluciones, rocíos, tabletas para administración lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para los oídos u ojos, cápsulas vaginales, suspensiones, acuosas (lociones, mezclas para agitación) , suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, parches) , leche, pastas, espumas, polvos, implantes o endoprótesis vasculares . Se prefiere la administración oral o parenteral, especialmente administración oral . Los compuestos de la invención se pueden convertir en las formas de administración establecidas. Esto puede tener lugar en una forma conocida per se al mezclar con excipientes farmacéuticamente adecuados, no tóxicos, inertes. Estos excipientes incluyen, entre otros, portadores (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol) , solventes (por ejemplo, polietilen glicoles líquidos), emulsificantes y dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo, dodecil sulfatod e sodio, oleato de polixoisorbitan) , aglutinantes (por ejemplo, . polivinilpirrolidona) , polímeros naturales y sintéticos (por ejemplo, albúmina) , estabilizadaores (por ejemplo, antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico) , colores (por ejemplo, pigmentos tales como por ejemplo, óxidos de hierro) y sabores y/o olores para encubrimiento . La presente invención se refiere además a medicamentos los cuales comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención, normalmente juntos con uno o más excipientes' farmacéuticamente adecuados inertes, no tóxicos, y al uso de los mismos para los propósitos antes mencionados. Se ha probado generalmente como ventajoso administrar en cantidades de administración parenteral de alrededor de 0.001 a 1 mg/kg, preferiblemente alrededor de 0.01 a 0.5 mg/kg, de peso corporal para lograr resultados efectivos, y sobre la administración oral la dosis es de alrededor de 0.01 a 100 mgVkg, preferiblemente alrededor de 0.01 a 20 mg/kg, y muy particularmente preferiblemente 0.1 a 10 mg/kg, de peso corporal . Puede sin embargo ser necesario en donde sea adecuado, desviarse de las cantidades establecidas, en particular como una función del peso corporal, vía de administración, respuesta individual al ingrediente activo, naturaleza de la preparación y tiempo o intervalo sobre el cual tiene lugar la administración. Así, puede ser suficiente en algunos casos, elaborar con menos de la cantidad mínima antes mencionada, mientras que en otros casos, se debe exceder el límite superior establecido. Puede ser aconsejable en el caso de administración de cantidades mayores, dividir estas en una pluralidad de dosis individuales durante el dia. Las siguientes modalidades ejemplares ilustran la invención. La invención no se restringe a los ejemplos. Los datos en porcentajes en las siguientes . pruebas y ejemplos son, a menos que se indique de otra manera, porcentajes en peso, las partes son partes en peso. Las relaciones de solvente, relaciones de dilución y datos de concentración para las soluciones líquido/líquido se basan en cada caso en el volumen.
A. Ejemplos Abre iaturas Cl ionización química (en EM) DCI ionización química directa (en EM) DMSO dimetil sulfóxido El ionización por impacto de electrones (en EM) ESI ionización por electrorocío (en EM) CG/EM cromatografía de gas y espectroscopia de masas acopladas h hora (s) CLAR cromatografía líquida de alto desempeño, alta presión CL/EM cromatografía líquida y espectroscopia de masas acopladas min. minuto (s) EM espectroscopia de masas RMN espectroscopia por resonancia magnética nuclear PPyyBBOOPP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (pirrolidino) fosfonio TA temperatura ambiente Tr tiempo de retención (en CLAR)
Métodos CL/EM, CG/EM y CLAR: Método 1 Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil RP-18, 60 mmx 2 mm, 3.5 µm; eluyente A: 5ml de
HCIO4/I de agua, eluyente B: cetonitrilo; gradiente: 0 min 2% B?0.5 min 2%B-> 4.5 min 90%B?6.5 min 90%B; relación de flujo: 0.75 ml/min; horno: 30°C; detección UV:210 nm.
Método 2 Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mmx 2 mm, 3.5 µm; eluyente A: 5ml de HC104/1 de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% B?0.5 min 2%B-> 4.5 min 90%B-»6.5 min 90%B; relación de flujo: 0.75 ml/min; horno: 30°C; detección UV:210 nm.
Método 3 Tipo de instrumento EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento CLAR: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex
Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0.0 min 90% A?-2.5 min 30% A-3.0 min 5% A~-4.5 min"5% A; relación de flujo: 0.0 min 1 ml/min - 2.5min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; horno 50°C; detección UV; 210 nm.
Método 4 Tipo de instrumento EM: Micromass Quattro LCZ con CLAR Agilent serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.-5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0.0 min 90% A?2.5 min 30% A?3.0 min 5% A- 4.5 min 5% A; relación de flujo: 0.0 min 1 ml/min —» 2.5min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; horno 50°C; detección UV: 208-400 nm.
Método 5 Tipo de instrumento EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento CLAR: HP serie 1100, UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0.0 min 90% A-»2.5 min 30% A-3.0 min 5% A- .5 min 5% A; relación de flujo: 0.0 min 1 ml/min —> 2.5min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; horno 50°C; detección UV: 210 nm.
Método 6 Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; columna: Restek
RTX-35MS, 30 m x 250µm x 0.25µm; flujo constante con helio:
0.88 ml/min; horno: 60°C; entrada: 250°C; gradiente: 60°C (mantener por 0.30 min), 50°C/min ->• 120°C, 16°C/min ->250°C,
°C/min ->300°C (mantener por 1.7 min) .
Método 7 Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 125 mm x 4 mm, -5µm; eluyente A: 4 botellas de PIC B7/1 de agua, eluyente B: acetonitrilo; PIC B7; ácido heptanosulfónico de Millipore/Waters Corp.; gradiente: 0.0 min 2% B -» 1 min 2% B ? 9 min 90% B ? 13 min 90% B; relación de flujo: 2 ml/mín; horno: 30°C; detección UV: 210 nm.
Compuestos de partida e intermediarios Ejemplo ÍA 6-Cloro-2-metil-4H-3 , l-benzoxazin-4-ona
Una mezcla de 9.42 g de ácido 2-amino-5-clorobenzoico (54.9 mmol) y 31.1 ml de anhídrido acético (33.6 g, 329 mmol) se calienta bajo reflujo durante 2 h. Después del enfriamiento, el precipitado resultante se filtra completamente con succión y se lava dos veces con 50 ml de éter de dietilo. 9.01 g (83% de teoría) del producto se. obtienen. XH-RMN (400 MH;z, DMSO-de) : d = 3.32 (s, 3H) , 7.60 (d, ÍH) ,
7.94 (dd, ÍH) , 8.06 (d, 1H) . EM (El) : m/z = 195 [M] + CLAR (método 1) : Tr = 3.97 min. Ejemplo 2 (2-Amino-5-clorofenil) (2 , 3 -dimetoxifenil) metanona
Bajo argón, 9.07 ml de veratrola (9.28 g, 47.4 mmo ) se disuelven en 40 ml de tetrahidrofurano. A 0°C, 22.0 ml de n-butillitio (3.53 g, 55.0 mmol; 1.6 M solución e? hexano) se agregan lentamente. Después de 30 min., la suspensión se agrega a 9.28 g del compuesto del Ejemplo ÍA en 40 ml de tetrahidrofurano a 0°C. Después de 30 min., el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se tomó en 48 ml de etanol y 20 ml ' de agua, 32 ml de ácido clorhídrico concentrado se agregaron, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 3 h. 100 ml de el agua se agregaron, y la mezcla se extraen entonces tres -veces con 75 ml de éter de dietilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con solución de hidróxido de sodio 1 N y con solución de cloruro de sodio saturado (100 ml de cada uno) , se seca sobre sulfato de magnesio y se libera del solvente bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (fase móvil: ciciohexano/acetato de etilo 4:1) . 6.53 g (47% de teoría) del producto se obtienen. ^-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 3.62 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 6.81 (d, ÍH) , 6.88 (d, ÍH) , 6.96 (s, ÍH) , 7.15-7.22 (m; 2H) , 7.30 (d, ÍH) , 7.52 (s, 2H) . EM (Cl) : m/z = 292 [M+H] + CLAR (método 1) : Tr = 4.79 min.
Ejemplo 3 [2- (Alilamino) -5-clorofenil] (2 , 3-dimetoxifenil) metanona
Bajo argón, 33.2 mg de bromuro de tetra-n-butilamonio (0.10 mmol) y 1.65 g de hidróxido de sodio (41.1 mmol) se agregaron a 3.00 g del compuesto del Ejemplo 2A (10.3 mmol) en 60 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min., 2.67 ml de bromuro de alilo (3.73 g, 30.9 mmol) se agregaron, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante dos días. Luego 150 ml de acetato de etilo se agregaron, y la mezcla se extrajo con 150 ml de agua. La fase orgánica se separa completamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se libera del solvente bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (fase móvil: ciciohexano/clo uro de metileno 1:1) . 3.25 g (90% de teoría) del producto se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMS0-de) : d 3.63 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.96-4.02 (m, 2H) , 5.20 (dd, ÍH) , 5.25 (dd, ÍH) , 5.91-6.05 (ddt, ÍH) , 6.83 (dd, ÍH) , 6.86 (d, ÍH) , 7.06 (d, ÍH) , 7.14-7.24 (m, 2H) , 7.43 (dd, ÍH) , 8.95 (t, ÍH) .
EM (Cl) : m/z = 332 [M+H] + CLAR (método 1): Tr = 5.36 min.
Ejemplo 4 (2E) -4- {alil [4-cloro-2- (2 , 3-dimetoxibenzoil) fenil] amino} -4- oxobut-2-enoato de etilo
• 2.92 g del compuesto del Ejemplo 3A (8.80 mmol) se disuelven en 50 ml de acetato de etilo. A esto se agregaron 1.11 g de bicarbonato de sodio (13.2 mmol) y 1.57 g de 3-cloro-carbonilacrilato de etilo (9.68 mmol) [preparación análoga a J. Amer. Chem. Soc. 70, 3356-3357 (1948)]. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluye esto entonces con 50 ml de acetato de etilo y se extrae dos veces con 75 ml de. agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se libera del solvente bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en una columna en gel de sílice (fase móvil: ciciohexano/acetato de etilo 5:1).3.58 g (89% de teoría) del producto se obtienen. EM (Cl) : m/z = 480 [M+H] + CLAR (método 1) : Tr = 5.10 min.
Ejemplo 5 (2E) -4- (alil{4-cloro-2- [ (2,3- dimetoxifenil) (hidroxi) metil] fenil}amino) -4-oxobut-2-enoato de etilo (racémico)
160 mg de borohidruro de sodio (4.24 mmol) se agregaron a 3.53 g del compuesto del Ejemplo 4A (7.72 mmol) en 70 ml de etanol . Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, 150 ml de acetato de etilo se agregaron a la mezcla. Se extraen entonces con 100 ml de solución de cloruro de sodio saturado. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se libera del solvente bajo presión reducida. 3.45 g del producto crudo (56% de pureza, 54% de teoría) se obtienen y se emplean sin purificación adicional en la siguiente etapa. CL/EM (método 3): m/z = 460.2 [M+H] Ejemplo 6A [l-alil-7-cloro-5- (2, 3 -dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3,5- tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] -acetato de etilo (par racémico de diaestereómeros)
1.04 g de carbonato de potasio (7.51 mmol) se agregaron a 3.46 g del compuesto del Ejemplo 5A (7.51 mmol) en 70 ml de etanol . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, 100 ml de acetato de etilo se agregaron. La mezcla se extrajo con 100 ml de agua y con 100 ml de solución de cloruro de sodio saturado . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se libera del solvente. El residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0.1%, gradiente Í0:90 -> 95:5). 2.40 g (69% de teoría) del producto se obtienen. EM (E81) : m/z = 460.2 [M+H] + CLAR (método 1) : Tr = 5.25 y 5.36 min.
Ejemplo 7A [7-cloro-5- (2-, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1- benzoxazepin-3-il) acetato de etilo (par racémico de diaestereómeros)
0.2 g de dicloruro de paladio (1 mmol) se agrega a 2.38
' g del compuesto del Ejemplo 6A (5.18 mmol) en 20 ml de ácido acético. La mezcla se calienta bajo reflujo durante la noche.
La mezcla se filtra con succión a través de kieselguhr, y el filtrado se mezcla con 100 ml de acetato de etilo. Se extrae esto tres veces con 50 ml de solución de cloruro de sodio saturada cada vez-. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se libera del solvente. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (fase móvil: ciciohexano/acetato de etilo 3:1). 1.34 g (56% de teoría) del producto se obtienen. EM (Cl) : m/z = 419.9 [M+H] + CLAR (método 1) : Tr = 4.80 y 4.88 min.
Ejemplo 8A [7-cloro-5- (2, 3 -dimetoxifenil) -2-tioxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] acetato de etilo (par racémico de diaestereómeros)
120 mg de bicarbonato de sodio (1.43 mmol) y 232 mg de pentasulfuro de difósforo (1.05 mmol) se agregaron a 400 mg del compuesto del Ejemplo 7A (0.95 mmol) en 12 ml de 1,2-dimetoxietano. La mezcla se calienta bajo reflujo durante la noche. La mezcla se filtra con succión a través de kieselguhr y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (fase móvil: ciciohexano/acetato de etilo 4:1). 380 mg (92% de teoría) del producto se obtienen. EM(ESI): m/z = 436.2 [M+H] + CLAR (método 1) : Tr = 5.14 y 5.19 min.
Ejemplo 9A Propanoil hidrazida
.0 g de hidrato de hidrazina (200 mmol) se calentaron hasta ebullición. 19.8 ml de propionato de etilo (17.0 g, 166 mmol) se agregan lentamente a esto. La mezcla se calienta bajo reflujo durante 8 h. 7.66 g (44% de teoría) del producto se obtienen por destilación fraccional (120 °C /13 mbar) . XH-RMN (200 MHz, DMSO-dg): d = 0.99 (t, 3H) , 2.01 (q, 2H) ,
4.10 (br. s, 2H) , 8.89 (br. s, ÍH) . GC/EM (método 6): Tr = 3.52 min., m/z = 89 [M+H]+.
Ejemplo 10A 4-piperidilacetato de etilo
2.0 g de 4-piridilacetato de etilo en 20 ml de etanol se mezclaron con 400 mg de negro de paladio (20% en peso) , se ajusta hasta pH 2 con ácido clorhídrico 1 N y se hidrogena a temperatura ambiente bajo 3 bar durante 2 días. Los sólidos se filtran completamente con succión a través de kieselguhr, y el solvente se removió del filtrado bajo presión reducida.
El residuo se tomó en 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. La fase acuosa se ajusta hasta pH 13 con solución de hidróxido de sodio 1 N y se extrae dos veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, y el solvente se removió bajo presión reducida. 1.21 g (58% de teoría) del producto se obtienen. GC/EM (método 6): Tr = 5.93 min., m/z = 172 [M+H]
Ejemplo HA [l-{ [ (tert-butoxicarbonil) amino] metil.} -8-cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -4H, 6H- [1,2,4] -triazolo [4,3- a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo
Una solución de 590 mg (1.35 mmol) del compuesto del
Ejemplo 8A y 380 mg (2.03 mmol) de N-tert-butoxicarbonilglicina hidrazida [CAS No. 6926-09-6] en 10 ml de dioxano se calienta en un autoclave a 140°C durante la noche. El solvente se remueve entonces en un evaporador rotatorio, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 149 mg (19% de teoría) del compuesto del título se obtienen.
Mezcla de diaestereómero 11A-1: CL/EM (método 3) : Tr = 2.45 min (59%), m/z = 573 [M+H] 2.52 min (33%), m/z = 573 [M+H]+. Los diaestereómeros se separan por cromatografía (Reprosol ODS-A, 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluyente: agüa/acetonitrilo (40:60); relación de flujo: 25 ml/min; horno: 40 °C; detección UV: 210 nm) . 63 mg de diaestereómero 11A-2 y 41 mg de diaestereómero 11A-3 se obtienen.
Diaestereómero 11A-2 racémico: XH-RMN (400 MHz, DMSO-dg): d = 1.18 (t, 3H) , 1.27 (s, 9H) , 2.83 (amplio, ÍH) , 3.06 (amplio, ÍH) , 3.37 (s, 3H) , 3.74 (s,
3H) , 4.08 (q, 2H) , 4.28-4.33 (m, 1H) , 4.44 (amplio, ÍH) , 5.23
(amplio, ÍH) , 6.13 (amplio, ÍH) , 6.58 (amplio, 1H) , 6 . 93 - 6 . 99
(m, 2H) , 7.12 (amplio, 1H) , 7.33 (amplio, ÍH) , 7.62 (dd, ÍH) , 7.75 (d, ÍH) .
Diaestereómero 11A-3, racémico: ^-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 1.18 (t, 3H) , 1.19 (s, 9H) ,
3.08 (dd, 1H) , 3.28 (dd, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) ,
4.09 (q, 2H) , 4.41 (dd, ÍH) , 4.78 (t, 1H) , 4.89 (dd, ÍH) , 5.56 (S, ÍH) , 6.61 (d, ÍH) , 7.11-7.13 (m,2H), 7.22 (d, ÍH) , 7.36-7.40 (m, ÍH) , 7.67" (dd, ÍH) , 7.89(d, ÍH) .
Ejemplo 12A 4- [ (tert-butoxicarbonil) amino] butanoato de etilo
1.0 g (6.0 mmol) de clorohidrato de 4-aminobutirato de etilo se disuelve en 0.9 ml (664 mg, 6.6 mmol) de trietilamina y 10 ml de diclorometano. La solución se enfría hasta 0°C, y 1.37 g (6.3 mmol) de bicarbonato de di-tert-butilo se agregaron en porciones . La mezcla se permite que se caliente hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. 10 ml de ácido clorhídrico 1 N se agregaron, y la fase orgánica se separa completamente, se lava con agua y se seca sobre sulfato sodio. El producto crudo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 —» 80:20). 450 mg (33% de teoría) del compuesto del título se obtienen. EM (ESI): m/z = 232 [M+H]+.
Ejemplo 13A (4-hidrazinilo-4-oxobutil) carbamato de tert-butilo
430 mg (1.86 mmol) del compuesto del Ejemplo 12A se mezclaron con 103 mg (2.05 mmol) de hidrato de hidrazida y 2 ml de' etanol y se agita bajo reflujo durante 24 horas. Un 94 mg (1.86 mmol) adicional de hidrato de hidrazina se agregaron, y la mezcla se agita bajo reflujo durante 16 horas adicionales. El residuo después de la remoción del solvente se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 — 80:20). 147 mg (34% de- teoría) del compuesto del título se obtienen. CLAR (método 1) : Tr = 3.12 min. EM (ESI): m/z = 218 [M+H] + .
Ejemplo 14A [1- {3- [ (tert-butoxicarbonil) amino] propil} -8-cloro-6- (2,3-dimetoxifenil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo (diaestereómero racémico)
200 mg (0.46 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 109 mg (0.50 mmol) del compuesto del Ejemplo 13A se mezclaron con 4 ml de dioxano y se agita bajo reflujo durante 7 días. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 -> 80:20). 40 mg (15% de teoría) del compuesto del título se obtienen. CLAR (método 2) : Tr = 4.96 min. EM (ESI): m/z = 601 [M+H]+. Ejemplo 15A 3- (aliloxi) propanoato de metilo
1.0 g (7.68 mmol) de ácido 3- (aliloxi) propiónico se disuelve en 20 ml de acetona, y 1.59 g (11.5 mmol) de carbonato de potasio y 2.4 ml (5.4 g, 38.4 mmol) de yodometano se agregaron. La mezcla se calienta bajo reflujo durante 5 horas y entonces la solución de reacción se concentra in vacuo, • y el residuo se tomó en 20 ml de una solución de carbonato de potasio acuoso fuerte al 10%. 20 ml de éter de dietilo se agregaron, y la fase orgánica se- separa completamente y se lava con agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturada. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato sodio, se filtran y se concentran in vacuo. 877 mg (79% de teoría) del compuesto del título se obtienen. GC/EM (método 6): Tr = 3.54 min., m/z = 113 [M-OCH3]+.
Ejemplo 16A 3- (Aliloxi) propanohidrazida
860 mg (6.0 mmol) del compuesto del Ejemplo 15A se disuelven en 10 ml de metanol. 896 mg (17.9 mmol) de hidrato de hidrazida se agregaron, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentra, y los' residuos de hidrazida se remueven in vacuo. 835 mg (90% de teoría) del compuesto del título se aislan. CLAR (método 7) : Tr = 9.68 min. EM (DCI) : m/z = 145 [M+H]+.
Ejemplo 17 (2-Amino-5-clorofenil) (2-metoxifenil) metanona
3.00 g (15.3 mmol) del compuesto del Ejemplo ÍA se disuelven en 10 ml de tetrahidrofurano y se enfría hasta 0°C. A esta temperatura, 18.4 ml de una solución 1 N de bromuro de 2-metoxifenilmagnesio en tetrahidrofurano se agregaron gota a gota. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y, después de la adición de 10 ml de ácido clorhídrico 1 N, se extrae con 25 ml de acetato de etilo, y la fase orgánica se concentra. El residuo se tomó en 20 ml de etanol y 10 ml de ácido clorhídrico concentrado al 50% y se calienta bajo reflujo durante 4 horas. El pH de 9 se ajusta con solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N, y la mezcla se extrajo con 25 ml de acetato de etilo. ' La fase orgánica se lava con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato sodio y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 9:1). 1.22 g (30% de teoría) del compuesto del título se obtienen.
CL/EM (método 3): Tr = 2.34 min., m/z = 262 [M+H]+. Ejemplo 18A [2- (Alilamino) -5-clorofenil] (2-metoxifenil) metanona
1.53 g (5.85 mmol) del compuesto del Ejemplo 17A se disuelve en 35 ml de tetrahidr.ofurano, y 935 mg (23.38 mmol) de hidróxido de sodio y 19 mg (0.06 mmol) de bromuro de tetra-n-butilamonio se agregaron. 1.52 ml (2.12 g, 17.54 mmol) de bromuro de alilo se agregaron, y la mezcla de reacción se agita a 60°C durante 16 horas. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se mezcla con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato sodio y se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice
(eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 10:1). 1.02 g (56% de teoría) del compuesto del título se obtienen. CLAR (método 1) : Tr = 5.32 min. EM (ESI): m/z = 302 [M+H]+.
Ejemplo 19A (2E) -4- {alil [4-cloro-2- (2-metoxibenzoil) fenil] amino} -4-oxobut-2-enoato de etilo
1.0 g (3.3 mmol) del compuesto del Ejemplo 18A se introduce en 10 ml de acetato de etilo, y 418 mg (5.0 mmol) de bicarbonato de sodio se agregaron. Mientras se enfría en hielo, una solución de 646 mg (4.0 mmol) de (2E) -4-cloro-4-oxobut-2-enoato de etilo en 10 ml de acetato de etilo se agrega. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluye con 20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y solución de cloruro de sodio acuoso saturada, se seca sobre sulfato sodio y se concentra in vacuo, y el residuo se purifica • por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 4:1). 1.15 g (81% de teoría) del compuesto del título se obtienen. CLAR (método 1) : Tr = 5.06 min. EM (ESI): m/z = 428 [M+H]+.
Ejemplo 20A [l-alil-7-cloro-5- (2-metoxifenil) -2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- 4, l-benzoxazepin-3-il] acetato de etilo (mezcla racémica de diaestereómeros)
1.10 g (2.6 mmol) del compuesto del Ejemplo. 19A se disuelven en 20 ml de etanol. 53 mg (1.4 mmol) de borohidruro de sodio se agregaron, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 día. 10 ml de ácido clorhídrico 1 N se agregaron, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturada. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 4:1). 736 mg (67% de teoría) del compuesto del título se obtienen. CLAR (método 2) : Tr .= 5.24 min. (diaestereómero 1) y 5.35 min. (diaestereómero 2) EM (ESI): m/z = 430 [M+H] + .
Ejemplo 21A [7-cloro-5- ( -metoxifenil) -2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1- benzoxazepin-3-il] acetato de etilo (mezcla racémica de diaestereómeros)
670 mg (1.6 mmol) del compuesto del Ejemplo 20A se introducen en 6 ml de ácido acético. 55 mg (0.3 mmol) de cloruro de paladio (II) se agregaron, y la mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de kieselguhr, se lava con acetato de etilo y se concentra in vacuo. El residuo se tomó en acetato de etilo y se lava con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada y una solución de cloruro de sodio acuoso saturada. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 -> 80:20). 150 mg (25% de teoría) del compuesto del título se obtienen. CLAR (método 2): Tr = 4.79 min. (diaestereómero 1) y 4.86 min. (diaestereómero 2) EM (ESI): m/z = 390 [M+H] + .
Ejemplo 22A [7-cloro-5- (2-metoxifenil) -2-tioxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1- benzoxazepin-3-il) acetato de etilo (mezcla racémica de diaestereómeros)
80 mg (0.4 mmol) de pentasulfuro de difósforo y 40 mg
(0.5 mmol) de bicarbonato de sodio se agregaron a 120 mg (0.3 mmol) del compuesto del Ejemplo 21A. 4 ml de 1,2- dimetoxietano se agregaron, y la mezcla de reacción se calienta hasta reflujo durante 1 hora. Posteriormente se filtró a través de kieselguhr, el filtrado se concentra in vacuo, y el residuo se mezcla con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada y una solución de cloruro de sodio acuoso saturada. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 7:3). 105 mg (82% de teoría) del compuesto del título se obtienen. CL/EM (método 4): Tr = 2.82 min. (diaestereómero 1) y 2.87 min. (diaestereómero 2), m/z = 406 [M+H] Ejemplo 23A N-Alil-4-cloroanilina
4.0 g (31.4 mmol) de 4-cloroanilína se disuelven en 80 ml de tetrahidrofurano, y 5.0 g (125.4 mmol) de hidróxido de sodio y 101 mg (0.3 -mmol) de bromuro de tetra-n-butilamonio se agregaron. 4.1 ml (5.7 g, 47.0 mmol) de bromuro de alilo se agregaron, y la mezcla de reacción se agita a 60°C durante 16 horas. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se mezcla con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato sodio y se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice
(eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 9:1). 2.0 g (39% de teoría) del compuesto del título se obtienen. CLAR (método 1) : Tr = 3.62 min. EM (ESI): m/z = 168 [M+H]+. Ejemplo 24A [2- (Alilamino) -5-clorofenil] (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) metanol
900 mg (5.5 mmol) de tricloruro de boro se introducen en 6" ml de tolueno. Una solución de 920 mg (5.5 mmol) del compuesto del Ejemplo 23A en 2 ml de tolueno se agrega. La mezcla"se agita a 90°C durante 4 horas. Luego, mientras se enfría en un baño de hielo, una solución de 901 mg (5.5 mmol) de 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-carbaldehído y 0.92 mi (666 mg, 6.6 mmol) de trietilamina en 3 ml de tolueno se agrega. La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrega entonces agua, y la solución se hace básica al agregar bicarbonato de sodio. Se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se secan sobre sulfato sodio, el solvente se removió in vacuo, y el residuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 9:1) . 450 mg (24% de teoría) del compuesto del título se obtienen. CIAR (método 2) : Tr = 4.50 min. EM (DCI) : m/z = 332 [M+H]+. Ejemplo 25A (2E) -4- (alil{4-cloro-2- [2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il (hidroxi) metil] fenil}amino) -4-oxobut-2~enoato de etilo
400 mg (1.2 mmol) del compuesto del Ejemplo 24A se introducen en 6 ml de acetato de etilo, y 180 mg (1.3 mmol) de carbonato de potasio se agregaron. Mientras se enfría en hielo, una solución de 646 mg (4.0 mmol) de (2E) -4-cloro~4-oxobut-2-enoato de etilo en 6 ml de acetato de etilo se agrega. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluye con 20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato sodio y se concentra in vacuo. El producto crudo se hace reaccionar directamente sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Ejemplo 26A [l-alil-7-cloro-5- (2, 3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-5-il) -2-oxo-1, 2, 3 , 5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] acetato de etilo (mezcla racémica de diaestereó eros)
220 mg (0.48 mmol) del compuesto del Ejemplo 25A se disuelven en 4 ml de etanol. 70 mg (0.48 mmol) de carbonato de potasio se agregaron y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El agua se agrega, y el sólido se filtra completamente. 165 mg (75% de teoría) del compuesto del título se obtienen. CLAR (método 2): Tr = 4.70 min. (diaestereómero 1) y 4.85 min. (diaestereómero 2) EM (ESI): m/z- =458 [M+H] + .
Ejemplo 27A [7-cloro-5- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il) -2-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] acetato de etilo (mezcla racémica de diaestereómeros)
(150 mg (0.33 mmol) del compuesto del Ejemplo 26A se disuelven en 3 ml de tolueno. 7 mg (0.01 mmol) de cloruro
1, 3 -bis (difenilfosfino) propano níquel (II) y, durante un periodo de 5 minutos, 0.18 ml (26 mg, 0.36 mmol) de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno se agregaron.
Porciones adicionales de 0.03 mi -(5 mg, 0.07 mmol) de la solución de trimetilaluminio 2M en tolueno se agregaron después de 90 minutos, 210 minutos y 240 minutos. La solución de reacción se agita entonces en 6 ml de una mezcla 1:1 de acetato de etilo y una solución de tartrato de sodio potasio concentrado al 50%. La fase orgánica se separa completamente y se seca sobre sulfato sodio, el solvente se removió in vacuo, y el residuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 7:3) . 70 mg (50% de teoría) del compuesto del título se obtienen. CLAR (método 1) : Tr = 4.81 min. EM (ESI): m/z = 418 [M+H] + .
Ejemplo 28A [7-cloro-5- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-4 , l-benzoxazepin-3-il] acetato de etilo (mezcla racémica de diaestereómeros)
38 mg (0.17 mmol) de pentasulfuro de difósforo y 20 mg (0.23 mmol) de bicarbonato de sodio se agregaron a 65 mg (0.16 mmol) del compuesto del Ejemplo 27A. 2 ml de 1,2- dimetoxietano se agregaron, y la mezcla de reacción se calienta hasta reflujo durante 3 horas. Esto se filtra entonces a través de kieselguhr, el filtrado se concentra in vacuo, y el residuo se mezcla con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada y una solución de cloruro de sodio acuoso saturada. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 4:1) . 57 mg (84% de teoría) del compuesto del título se obtienen. CL/EM (método 3): Tr = 2.60 min., m/z = 434 [M+H]
Ejemplo 29A (3-hidrazino-2, 2-dimetil-3-oxopropil) carbamato de tert-butilo
2.20 g (8.97 mmol) de 3- [ (tert-butoxicarbonil) amino] -2, 2-dimetilpropanoato de etilo se agitan en 2.18 ml (44.8 mmol) dé hidrato de hidrazina bajo reflujo durante 2 días. La mezcla se purifica directamente por CLAR preparativa
(eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 10:90 -> 95:5). 1.09 g (53% de 'teoría) del compuesto del título se obtienen.
XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.19 (s, 6H) , 1.44 (s, 9H) , 3.24 (d, 2H) , 3.88 (br, 2H) , 5.11 (br, 1H) , 7.44 (br, ÍH) . CL/EM (método 5) : Tr = 1.26 min., m/z = 232 [M+H]+.
Ejemplo 30A Ester de [1- {2- [ (tert-butoxicarbonil) amino] -1, 1-dimetiletil} - 8-cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo
500 mg (1.15 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A se agitan con 424. mg (1.84 mmol) del compuesto del Ejemplo 29A en 5 ml de dioxano bajo reflujo durante 3 días. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 10:90 -> 95:5). 139 mg (19.7% de teoría) del diaestereómero racémico 30A-1 y 134 mg (19.0% de teoría) del diaestereómero racémico 30A-2 se obtienen.
Diaestereómero 30A-1, racémico: CLAR (método 2) : Tr = 5.04 min.
Diaestereómero 30A-2, racémico: XH-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.18 (s, 3H y t, 3H) , 1.31 (s, 12H) , 3.08 (dd, ÍH) , 3.18-3.26 (m, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3.57 (dd, ÍH) , 3.81 (s, 3H) ; 4.08 (q, 2H) , 4.56 (t, ÍH) , 5.36 (s, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 7.03-7.14 ( , 3H) , 7.21 (t, ÍH) , 7.77 (dd, ÍH) , 8.12 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 5.22 min. EM(ESI) : m/z = 615.5 [M+H] + .
Modalidades ejemplares: Ejemplo 1 [8-cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -l-metil-4H, 6H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo
158 mg de acetohidrazida (2.06 mmol) se agregaron a 500 mg del compuesto del Ejemplo 8A (1.15 mmol) en 23 ml de dioxano. La mezcla se calienta bajo reflujo durante 4 días.
El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0.1%, gradiente 10:90 —» 95:5). 261 mg (49% de teoría) del compuesto del título se obtienen. EM (ESI): m/z = 458.3 [M+H] + CLAR (método 1) : Tr = 4.53 y 4.63 min. Los diaestereómeros y enantiómeros se separan por CLAR preparativa en una fase quiral [Agilent 1100 con detección
DAD; columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/ethanol 1:1; relación de flujo: 15 ml/min.; horno: 30°C; detección UV: 220 nm] :
Estereoisómero 1-1: Tr =6.87 min. [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; eluyente: isohexano/etanol 1:1; relación de flujo: 1 ml/min.; horno: 30°C; detección UV: 220 nm]
Estereoisómero 1-2: Tr = 7.41 min.
Estereoisómero 1-3 Tr = 10.11 min.
Estereoisómero 1-4 Tr = 10.76 m .
XH-RMN (400 MHz, DMSO-dg)-: d = 1.18 (t, 3H) , 3.08 y 3.27 (señal AB, partido adicionalmente como d, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 4.09 (q, 2H) , 4.80 (dd, ÍH) , 5.45 (s, ÍH) , 6.68 (s, ÍH) , 7.13 (dd, ÍH) , 7.75 (dd, ÍH) , 7.88 (d, ÍH) .
Ejemplo 2 [8 -cloro- 6- (2, 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [4, 1] benzox-razepin-4-il] acetato de etilo (par racémico de diaestereómeros)
Él compuesto del título se prepara en analogía al Ejemplo 1 (la acil hidrazida de partida apropiada se prepara en analogía al Ejemplo 9A) . CLAR (método 2): Tr = 4.60 y 4.73 min. EM (ESI): m/z = 486.3 [M+H] + . Los diaestereómeros y enantiómeros se separan por CLAR preparativa en una fase quiral [Agilent 1100 con detección
DAD; columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 1:1 o isohexano/etanol 1:1;
relación de flujo: 15 ml/min.; horno: 25°C; detección UV: 220 nm] :
Estereoisómero 2-1: Tr = 4.38 min. [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 m; eluyente: isohexano/isopropanol 1:1; relación de flujo: 1 ml/min.; horno: 25°C; detección UV: 220 nm]
Estereoisómero 2-2: Tr = 5.48 min. ^-RMN (400 MHz, DMSO-dg): d = 0.99 (d, 3H) , 1.17 (t, 3H) , 1.52 (d, 3H) , 3.08 y 3.25 (señal AB, partido adicionalmente como d, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.51 (septeto, ÍH) , 3.80 (s, 3H) , 4.08 (q, 2H) , 4.76 (dd, ÍH) , 5.35 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 7.12-7.17 (m, 2H) , 7.22 (dd, ÍH) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.95 (d, 1H) .
Estereoisómero 2-3: Tr = 5.55 min.
Estereoisómero 2-4: Tr = 7.11 min.
Ejemplo 3 Ácido [8-cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acético (diaestereómero racémico)
1.27 g (2.61 mmol) del compuesto del Ejemplo 2 (par racémico de diaestereómeros) en 15 ml de etanol se mezclaron con 1 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agita a 80°C durante 2 días. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0.1%, gradiente 10:90
—» 95:5) . 814 mg (68% de teoría) del producto se obtienen. XH-RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 0.99 y 1.51 (2 d, 6H) , 3.00 y 3.23 (señal AB, partido adicionalmente como d, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.50 (septeto, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 4.72 (dd, ÍH) , 5.34 (s, ÍH) , 6.63 (d, ÍH) , 7.12-7.18 (m, 2H) , 7.23 (dd, ÍH) , 7.74 (dd, ÍH) , 7.96 (d, ÍH) , 12.5 (br, s, ÍH) . CL/EM (método 3): Tr = 2.08 min., m/z = 458 [M+H]+.
Estereoisómero 3-3:
Partiendo del estereoisómero 2-3 del Ejemplo 2, el compuesto diaesteoméricamente y enantioméricamente puro correspondiente se obtiene de una manera análoga en un rendimiento de 74% de teoría. ^-RMN (400 MHz, DMS0-ds) : d = 0.98 (d,3H), 1.55 (d, 3H) , 3.01 y 3.23 (señal AB, partido adicionalmente como d, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.51 (septeto, ÍH) , 3.82 (s, 3H) , 4.72 (dd, 1H) , 5.36 (s, ÍH) , 6.63 (d, 1H) , 7.12-7.19 (m, 2H) , 7.25 (dd, ÍH) , 7.75 (dd, ÍH) , 7.96 (d, 1H) , 12.48 (br. s, ÍH) . CL/EM (método 3): Tr = 2.07 min., m/z = 458 [M+H] + [ ] = +6.2° (solvente: diclorometano, longitud de onda: 589 nm, temperatura: 19.9°C, concentración 0.5150 g /100 ml, longitud de trayectoria 100.0 mm) .
Ejemplo 4 8-Cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4- (2-oxo-2-piperidin-1-iletil) -4H, 6H- [1,2,4] -triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepina (diaestereómero racémico)
58.9 mg de PyBOP (0.113 mmol) y 14.6 mg de N,N- diisppropiletilamina (0.113 mmol) se agregaron a 47.1 mg (0.103 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 en 2 ml de tetrahidrofurano y 100 µl de dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante r h, 11.1 µl de piperidina (9_.63 mg, 0.113 mmol) se agregaron. Después de 1 h, el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0.1%, gradiente 10:90 -> 95:5). 49.3 mg (91% de teoría) del compuesto del título se obtienen. ^?-RMN (400 MHz, DMSO-de) : d = 0.99 y 1.51 (2 d, 6H) , 1.36-1.44 (m, 2H) , 1.48-1.62 (m, 4H) , 3.05 (dd, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 3.34-3.45 (m, ÍH) , 3.81 (s, 3H) , 4.80 (dd, 1H) , 5.31 (s, ÍH) , 6.63 (d, ÍH) , 7.13 (dd, 1H) , 7.17-7.26 (m, 2H) , 7.74 (dd, ÍH) , 7.96 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.78 min. EM (ESI): m/z = 525.3 [M+H]+. Los enantiómeros se separan por CLAR preparativa en una fase quiral [Agilent 1100 con detección DAD; columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluyente: metanol; relación de flujo: 18 ml/min.; horno: 24°C; detección UV: 260 nm] :
Enantiómero 4-1 :
Tr = 4.26 min. [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm'; eluyente :metanol; relación de flujo: 1 ml/min.; horno: 24 °C; detección UV: 260 nm]
Enantiómero 4-2: Tr = 11.41 min. CL/EM (método 3): Tr = 2.47 min., m/z = 525 [M+H] + [ ] = -28.3 (solvente: diclorometano, longitud de onda: 589 nm, temperatura: 19.9°C, concentración 0.500 g/100 m-l, longitud de trayectoria 100.0 mm) . El análisis de estructura de rayos X de enantiómero 4-2 revela una configuración S a C-6 y una configuración R a C-4 para este estereoisómero.
Ejemplo 5 [8-cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -l-etil-4H, 6H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo
(par racémico de diaestereómeros)
El compuesto del título se prepara en analogía al Ej emplo 1. EM (ESI): m/z = 472.2 '[M+H] + CLAR (método 2): Tr = 4.71 y 4.87 min.
Ejemplo 6 [l-sec-butil-8-cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -4H, 6H- [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo
(par racémico de diaestereómeros)
El compuesto del título se prepara en analogía al Ejemplo 1 (la acil hidrazida de partida apropiada se prepara en analogía al Ejemplo 9A) . CL/EM (método 4): Tr = 2.78 y 2.81 min., m/z = 500.2 [M+H] Ejemplo 7 [8-cloro-l-ciclohexil-6- (2, 3-dimetoxifenil) -4H, 6H- [1 , 2 , ] triazolo [4 , 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] cetato de etilo
(diaestereómero racémico)
El compuesto del título se prepara en analogía al Ejemplo 1 (la acil hidrazida de partida apropiada se prepara en analogía al Ej emplo 9A) . CLAR (método 2): Tr = 5.28 min. EM (ESI): m/z = 526.3 [M+H]+. Ejemplo 8 [8-cloro-l-ciclopropil-6- (2 , 3-dimetoxifenil) -4H, 6H-[1, 2,4] triazolo [4, 3-a] [4,1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo-(diaestereómero racémico)
El compuesto del título se prepara en analogía al Ejemplo 1 (la acil hidrazida de partida apropiada se prepara en analogía al Ejemplo 9A) . CLAR (método 2) : Tr = 4.77 min. EM (ESI): m/z = 484.2 [M+H]+. El siguiente compuesto se prepara en analogía a los ejemplos descritos arriba a partir de los compuestos de partida apropiados :
Ejemplo 9 [8-cloro~6- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (1-etilpropil) -4H, 6H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo
Ejemplo 10 [8 -cloro- 6- (2 , 3 -dimetoxifenil) - 1 - isobutil -4H, 6H-[1,2,4] triazolo[4, 3-a] [4,1] benzoxazepin-4 - il] acetato de etilo 62.5 mg de 3-metilbutanoil hidrazida (0.57 mmol) se agregaron a 50 mg del compuesto del Ejemplo 8A (0.11 mmol) en 23 ml de dioxano. La mezcla se calienta bajo reflujo durante
6 días. 30 mg adicionales de 3-metilbutanoil hidrazida (0.26 mmol) se agregaron, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0.1%, gradiente 10:90 -» 95:5) . 11 mg (18% de teoría) del diaestereómero racémico 10-1 y 22 mg
(39% de teoría) del diaestereómero racémico 10-2 se obtienen .
Diaestereómero 10-1, racémico: XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d = 0.82 (d, 3H) , 0.86 (d, 3H) , 1.19 (t, 3H) , 1.83 (septeto, 1H) , 2.90 y 3.02 (señal AB , partido adicionalmente para doblete, 2H) , 3.09 y 3.29 (señal AB , partido adicionalmente para doblete, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 4.11 (q, 2H) , 4.80 (dd, 1H) , 5.49 (s, ÍH) , 6.63 (d, ÍH) , 7.12- 7.17 (m, 2H) ; 7.20-7.27 (m, ÍH) , 7.75 (dd, ÍH) , 7.90 (d, ÍH) . CL/EM (método 5) : Tr = 2.84 min., m/z = 500.1 [M+H]+.
Diaestereómero 10-2, racémico: CL/EM (método 5): Tr = 2.71 min., m/z = 500.1 [M+H]+. Los siguientes compuestos se preparan en analogía a los ejemplos descritos arriba a partir de los compuestos de partida apropiados :
Ejemplo 11 [8-cloro-6- (2-fluorofenil) -l-metil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] -acetato de etilo
Ejemplo 12 [8-cloro-l-etil-6- (2-fluorofenil) -4H,6H- [1, 2,4] triazolo [4, 3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] -acetato de etilo Ejemplo 13 [8-cloro-6- (2-fluorofenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo
Ejemplo 14 [8-cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il) acetato de tert-butilo
Ejemplo 15 2- [8-Cloro-6- (2 , 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4H,.6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] -N-etilacetamida
Ejemplo 16 2- [8-Cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] -N-etil-N-metilacetamida
Ejemplo 17 4- ( { [8-cloro-6- (2 , 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H-[1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [ , 1] -benzoxazepin-4-il] acetil} amino) butanoato de metilo
Ejemplo 18 Ácido 4- ({ [8-cloro-6- (2,3-dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4,1] benzoxazepin-4-il] acetilJamino) butanoico
Ejemplo 19 Ester de metil N- { [8-cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -1-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] -benzoxaz.epin-4-il] acetil} -b ta-alanina
Ejemplo 20 N- { [8-Cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acetil} -beta-alanina
Ejemplo 21 8-Cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil) -4H, 6H- [1,2,4] -triazolo [4,3-a] [4 , 1] benzoxazepina
62.5 mg de PyBOP (0.120 mmol) y 21 µl de N,N- diisopropiletilamina (15.5 mg, 0.120 mmol) se agregaron a 50 mg del compuesto del Ejemplo 3 (0.109 mmol) en 2 ml de tetrahidrofurano y 50 µl de dimetilformamida a 0°C. La mezcla
- 5 se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego 10 µl de pirrolidina (8.5 mg, 0.12 mmol) se agregaron. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego el solvente se removió bajo presión reducida. "El residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido
fórmico al 0.1%, gradiente 10:90 ? 95:5). 22 mg (40% de teoría) del compuesto del título se obtienen. ^-RMN (300 MHz, DMSO-ds) : d = 1.00 (d, 3H) , 1.52 (d, 3H) , 1.72-1.96 (m,- 4H) , 3.00 (dd, ÍH) , 3.22-3.31 (m, 3H) , 3.35 (s, 3H) , 3.46-3.64 (m, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 4.80 (dd, ÍH) , 5.36 (s,
1H) , 6.63 (d, ÍH) , 7.11-7.28 (m, 3H) , 7.74 (dd, 1H) , 7.96 (d, ÍH) . CL/EM (método 5): Tr = 2.54 min., m/z = 511.1 [M+H]
Ejemplo 22 20 (l-{ [8-cloro-6- (2 , 3-dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4, 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4- il] acetil}piperidin-4-il) acetato de etilo 18" mg (0.23 mmol) de PyBOP y 59 mg (0.45 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se agregan sucesivamente a una solución de 80 mg (0.17 mmol) del compuesto del Ejemplo 3
(estereoisómero 3-3) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 47 mg (0.23 mmol) . de clorohidrato de 4-piperidinilacetato de etilo se agregaron, y la mezcla se agita durante la- noche . Se evapora esto entonces hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 50 mg (47% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. aH-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d = 0.98 (d, 3H) , 1.17 y 1.18 (2t, 3H) , 1.00-1.30 (m, 2H) , 1.51 (d, 3H) , 1.60-1.73 (m, 2H) , 1.87-1.99 (m, ÍH) , 2.22 (dd, 2H) , 2.57 (m, cubierto parcialmente por señal DMSO), 2.98-3.14 (m, 2H) , 3.49 (m, ÍH) , 3.80 (s, 3H) , 3.69-4.09 (m, 3H) , 4.29 (m, ÍH) , 4.78 (dd, ÍH) , 5.30 y 5.31 (2s, ÍH) , 6.62 (d, 1H) , 7.12-7.26 (m, 3H) , 7.72 (dd, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) .
CLAR (método 2 ) : Tr = 4 . 84 min . EM (ESI ) : m/z = 611 . 4 y 613 . 4 [M+H]
Ejemplo 23 Ácido (l-{ [8-cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [4 , 1] -benzoxazepin-4- il] acetil}piperidin-4-il) acético
Unas gotas de ácido clorhídrico concentrado se agregaron a una solución de 44 mg (0.07 mmol) del compuesto del Ejemplo 22 en 1.5 ml de dioxano, y la mezcla se agita a 60 °C durante la noche . Se evapora esto entonces hasta secarse en un evaporador rotatorio, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 18 mg (44% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 0.98 (d, 3H) , 1.51 (d, 3H) , 1.61-1.99 (m, 3H) , 2.04 (dd, 2H) , 3.01-3.53 (m, cubierto parcialmente por señal H20) , 3.80 (s, ÍH) , 3.98 (m, ÍH) , 4.30 (m, ÍH) , 4.79 (dd, ÍH) , 5.30 (s, ÍH) , 6.61 (d, ÍH) , 7.12-7.26
(m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.97 (d, 1H) . CLAR (método 1) : Tr = 4732 min. EM (ESI) : m/z = 583.4 y 585.4 [M+H]
Ejemplo 24 l-{ [8-Cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [4, 1] benzoxazepin-4- il] acetil}piperidin-4-ol
399 mg (0.77 mmol) de PyBOP y 99 mg (0.77 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se agregan sucesivamente a una solución de 270 mg (0.59 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 (estereoisómero 3-3) en 15 ml de tetrahidrpfurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 78 mg (0.77 mmol) de 4-hidroxipiperidina se agregaron, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche . Se evapora esto entonces hasta secarse y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 178 mg (56% de teoría) de un sólido blanco se obtienen.
XH-RMN (300 MHz, DMSO-ds) : d = 0.98 (d, 3H) , 1.51 (d, 3H) , 1.62-1.81 (m, 2H) , 2.97-3.09 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H>, 3.50 (m, ÍH) , 3.66-3.72 (m, ÍH) , 3.76-3.88 (m, ÍH) , 3.80 (S, 3H) , 4.78 (dd, ÍH) , 5.30 (s; ÍH) , 6.62 (d, ÍH) , 7.11-7.26 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.89 (d, 1H) . CL7AR (método 2): Tr = 4.13- min. EM .(ESI) : m/z = 541.4 y 543.4 [M+H]+. El siguiente compuesto se prepara en analogía a los ejemplos descritos arriba a partir de los compuestos de partida apropiados : Ejemplo 25 8-Cloro-6- (2 , 3-dimetoxifenil) -l-isopropil-4- [2- (4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil] -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4 , 1] benzoxazepina
Ejemplo 26 8-Cloro-6- (2 , 3 -dimetoxíf enil) -l-isopropil-4- [2- (morfolin-4-il) -2-oxoetil] -4H, 6H- [1 , 2 , 4] -triazolo [4 , 3 -a] [4 , 1] benzoxazepina 295 mg (0.57 mmol) de PyBOP y 73 mg (0.57 mmol) de N,N- diisopropiletilamina se agregan sucesivamente a una solución de 200 mg (0.44 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 (estereoisómero 3-3) en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 50 mg (0.57 mmol) de morfolina se agregaron, y la mezcla se agita durante la noche. Se evapora esto entonces hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 143 mg (62% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. XH-RMN (400 MHz, DMSO-dg): d = 0 . 98 (d, 3H) , 1.51 (d, 3H) , 3.09 (dd, ÍH) , 3.37 (m, cubierto parcialmente por señal H20) , 3.42-3.62 (m, 8H) , 4.80 (dd, 1H) , 5.31 (s, ÍH) , 6.62 (d, ÍH) , 7.13-7.26 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) Y CLAR (método 2) :' Tr = 4.45 min. EM (ESI): m/z = 527.3 y 529.3 [M+H]+. Ejemplo 27 8-Cloro-6- (2 , 3-dimetoxif enil) -l-isopropil-4- [2- (4 -metilpiperidin-1-il) -2-oxoetil] -4H, 6H- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [4 , 1] enzoxazepina
62.5 mg de PyBOP (0.120 mmol) y 21 µl de N,N- diisopropiletilamina (16 mg, 0.12 mmol) se agregaron- a 50 mg del compuesto del Ejemplo 3 (0.109 mmol) en 2 ml de tetrahidrofurano y 50 µl de dimetilformamida a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego 8.2 µl de 4-metilpiperidina (12 mg, 0.12 mmol) se agregaron. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0.1%, gradiente 10:90 -» 95:5). 20 mg (28% de teoría) de diaestereómero racémico 27-1 y 28 mg (48% de teoría) de diaestereómero racémico 27-2 se obtienen.
Diaestereómero 27-1, racémico: CLAR (método 2): Tr = 5.03 min. EM (ESI): m/z = 539.5 [M+H] + .
Diaestereómero 27-2, racémico:
CLAR (método 1) : Tr = 4.80 min. EM (ESI): m/z = 539.5 [M+H]+.
Ejemplo 28 Ácido [8-cloro-6- (2 , 3-dimetoxifenil) -l-etil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4,1] benzoxazepin-4-il] -acético
200 µl de ácido clorhídrico concentrado se agregaron a 25 mg del compuesto ' del Ejemplo 5 (0.053 mmol) en 3 ml de dioxano, y la mezcla se agita a 80 °C durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0.1%, gradiente 10:90 —» 95:5). 9 mg (34% de teoría) del compuesto del título se obtienen. ^?-RMN (400 MHz, DMSO-dg): d = 1.18 (t, 3H) , 2.93-3.06 (m, 2H) , 3.07-3.28 (m, 3H) , 3.34 (s, 3H, debajo de señal H20) , 3.82 (s, 3H), 4.75 (dd, 1H) , 5.38 (s, ÍH) , 6.64 (d, 1H) , 7.13-7.18 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, ÍH) , 7.74 (dd, ÍH) , 7.92 (d, ÍH) . CL/EM (método 5): Tr = 2.19 min., m/z = 444.1 [M+H] A Los siguientes compuestos se preparan en analogía a los ejemplos descritos arriba a partir de los compuestos de partida apropiados :
Ejemplo 29 Ácido [8 -cloro-l-isopropil-6- (2 -metoxif enil) -4H, 6H- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] -acético
Ejemplo 30 Ácido {6- [2,3-bis (dimetilamino) fenil] -8-cloro-l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [4 , 1] -benzoxazepin-4-il}acético
Ejemplo 31 éster de tert-butilo de 1- { [8 -cloro-6- (2 , 3-dimetoxif enil) -1- isopropil-4H, 6H- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [4 , 1] benzoxazepin-4- il] cetil } -D-prolina
103 mg (0.2 mmol) de PyBOP y 26 mg (0.2 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se agregaron sucesivamente a una solución de 70 mg (0.15 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 (estereoisómero 3-3) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 34 mg (0.2 mmol) de éster de tert-butilo de D-prolina se agregaron y la mezcla se agita durante la noche . Se evapora esto entonces hasta secarse y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 63 mg (68% de teoría) de un sólido se obtienen. ^-RM (400 MHz, DMS0-ds) : d = 0.99 (d, 3H) , 1.33 (s, 6H) , 1.39 (S, 3H) , 1.74-1.92 (m, 3H) , 2.04-2.28 (m, 2H) , 3.12 (dd, ÍH) , 3.22 (dd, 1H) , 3.34 (s, 3H, cubierto parcialmente por señal H20) , 3.50 (pseudo-quinteto, 1H) , 3.58-3.69 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 4.18 (dd, 1H) , 4.78 (dd, ÍH) , 5.32 (s, 1H) , 6.62 (d, ÍH) , 7.13 (d, 2H) , 7.17-7.26 (m, ÍH) , 7.73 (dd, 1H) ,
7.92 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.98 min. EM (ESI) : m/z = 611.4 y 613.4 [M+H]
Ejemplo 32 1- { [8-Cloro-6- (2, 3 -dimetoxif enil) -l-isopropil-4H, 6H- [1, 2, 4], triazolo [4,3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acetil} -D-prolina
0.5 ml de ácido trifluoroacético se agrega a una solución de 59 mg (0.1 mmol) del compuesto del Ejemplo 31 en 1 ml de diclorometano, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla se evapora entonces hasta secarse y se extrae con acetato de etilo en la presencia de agua. El producto crudo obtenido de esta manera se purifica por CLAR preparativa. 33 mg (62% de teoría) del compuesto del titulo se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 0.98 (d, 3H) , 1.52 (d, 3H) , 1.77-2.32 (m, 4H) , 3.13 (dd, ÍH) , 3.24 (dd, 1H) , 3.43-3.67 (m, 3H) , 4.23 (dd, ÍH) , 4.79 (m, lH),- 5.32 (s, 1H) , 6.62 (dd, ÍH) , 7.13-7.27 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.93 (d, ÍH) , 12.78
(ÍH) . CLAR (método 1) : Tr = 4.34 min. EM (ESI) : m/z = 555 . 4 y . 557 . 4 [M+H]
Ejemplo 33 1- { [8-cloro-6- (2 , 3-dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [4,1] benzoxazepin-4- il] acetil}piperidina-3 -carboxilato de etilo
118 mg (0.23 mmol) de PyBOP y 29 mg (0.23 mmol) de N,N-diisopropiietilamina se agregan sucesivamente a una solución de 80 mg (0.17 mmol) del compuesto del Ejemplo 3
(estereoisómero 3-3) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 36 mg (0.23. mmol) de piperidina-3-carboxilato de etilo (como racemato) se agregaron, y la mezcla se agita durante la noche. Se evapora esto entonces hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 80 mg (77% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. XH-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 0.98 (d, 3H) , 1.17 y 1.18 (2t, 3H) , 1.31-1.42 (m, ÍH) ,- 1.51 (d, 3H) , 1.53-1.78 (m, 2H) , 1.85-1.99 (m, ÍH) , 2.27-2.37 y 2.53-2.59 (2m, ÍH) , 2.72 y 2.83 (2dd, 1H) , 3.01-3.22 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 3.79-3.91 (m, ÍH) , 4.07 (q, 2H) , 4.27 y 4.37 (2m, 1H) , 4.79 (m, ÍH) , 5.31 (s, ÍH) , 6.62 (s, ÍH) , 7.12-7.24 (m, 3H) , 7.73 (d, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) . CL7AR (método 2) : Tr = 4.81 min. EM (ESI): m/z = 597.4 y 599.4 [M+H] + .
Ejemplo 34 Ácido l-{ [8-cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] acetil}piperidina-3 -carboxílico
Una solución de 62 mg (0.1 mmol) del compuesto del
Ejemplo 33 en 2.5 ml de dioxano se mezcla con 1 ml de ácido clorhídrico concentrado y se calienta a 60°C durante 4 horas.
La mezcla de reacción se evapora entonces hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 44 mg (74% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 5 = 0.98 (d, 3H) , 1.14-1.38 (m,
ÍH) , 1.51 (d, 3H) , 1.53-1.72 (m, 2H) , 1.87-2.00 (m, ÍH) ,
2.18-2.30 y 2.59-2.77 (2m, 1H) , 3.00-3.13 (m, ÍH) , 3.38-3.54 (m, 4H) , 3.81 (S, 3H) , 3.75-3.97 (m, 1H) , 4.33 y 4.41 (2m,
ÍH) , 4.78 (m, ÍH) , 5.31 (s, 1H) , 6.62 (d, ÍH) , 7.11-7.27 (m,
3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) . CLAR (método 2): Tr = 4.40 min. EM (ESI): m/z = 569.3 y 571.3 [M+H] + . Ejemplo 35 1~{ [8-cloro- 6- (2, 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] acetil }piperidina-2-carboxilato de etilo
118 mg (0.23 mmol) de PyBOP y 29 mg (0.23 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se agregan sucesivamente a una solución de 80 mg (0.17 mmol) del compuesto del Ejemplo 3
(estereoisómero 3-3) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 36 mg (0.23 mmol) de piperidina-2-carboxilato de etilo (como racemato) se agregaron, y la mezcla se agita durante la noche. Se evapora esto entonces hasta secarse, y el residuo se purifica por
CLAR preparativa. 83 mg (80% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. CLAR (método 2) : Tr = 4.96 min. EM (ESI): m/z = 597.4 y 599.4 [M+H] + .
Ejemplo 36 Ácido l-{ [8-cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acetil}piperidina-2-carboxílico
Una solución de 62 mg (0.1 mmol) del compuesto del Ejemplo 35 en 2.5 mi de dioxano se mezcla con 1 ml de ácido clorhídrico concentrado y se calienta a 60°C durante 10 horas . La mezcla de reacción se evapora entonces hasta secarse, y _ el residuo se purifica por CLAR preparativa. En este caso, los dos productos diaestereoméricos se obtienen separadamente uno del otro en cada caso como sólidos blancos.
Diaestereómero 36-1: 11 mg (19% de teoría) XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d = 0.98 (d, 2H) , 1.22-1.32 (m,
2H) , 1.52 (d, 3H) , 1.47-1.58(m, ÍH) , 1.62-1.71 (m, 2H) , 2.10
(m, 2H) , 2.98-3.20 (m,. 2H) , 3.47-3.55 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) ,
3.97 (m, ÍH) , 4.75-4.87 (m, 1H) , 4.98 (m, 1H) , 5.29 (s, ÍH) , 6.6.1 (S, ÍH) , 7.11-7.29 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.97 (d, 1H) , 12.70 (br. s, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.48 min. EM (ESI): m/z = 569.3 y 571.3 [M+H]+.
Diaestereómero 36-2: 11 mg (19% de teoría) XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 0.98 (d, 2H) , 1.20-1.38 (m, 2H) , 1.51 (d, 3H) , 1.55-1.70 (m, 3H) , 2.07-2.28 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 4.08 (m, ÍH) , 4.78 (m, ÍH) , 5.01 (m, 1H) , 5.31 (s, ÍH) , 6.62 (d, 1H) , 7.12-7.23 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.94 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.61 min. EM (ESI): m/z = 569.3 y 571.3 [M+H] Ejemplo 37 l-{ [8-cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4- il] acetil}pirrolidin-2-ona
80 µl de cloruro de tionilo (1.09 mmol) y 2 gotas de N, N-dimetilformamida se agregan sucesivamente a una solución de 100 mg (0.22 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 (estereoisómero 3-3) en 2 ml de 1, 2-dicloroetano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas . La mezcla se evapora entonces hasta secarse, y el residuo se tomó en un poco de tolueno y se concentra nuevamente. El residuo se disuelve en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro y, después de la adición de 76 µl (0.44 mmol) de N, N-diisopropiletilamina y 18 µl de 2-pirrolidona, se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla se evapora hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 35 mg (30% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. ;: ^rRMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 0.98 (d, 3H) , 1.52 (d, 3H) , 1.95 (quinteto, 2H) , 2.58 (dt,2H), 3.46-3.56 (m, 2H) , 3.60- 3.67 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.87 (dd, 1H),4.86 (dd, ÍH) , 5.32 (s, ÍH) , 6.63 (d, 1H) , 7.12-2.72 (m, 3H) , 7.74 (dd, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.63 min. EM (ESI): m/z = 525.3 y 527.3 [M+H] X Ejemplo 38 l-{ [8 -cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -1-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [4,1] benzoxazepin-4- il] acetil}piperidina-4-carboxilato de metilo
118 mg (0.23 mmol) de PyBOP y 29 mg (0.23 mmol) de N,N- diisopropiletilamina se agregan sucesivamente a una solución de 80 mg (0.17 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 (estereoisómero 3-3) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 33 mg (0.23 mmol) de piperidina-4 -carboxilato de metilo se agregaron, y la mezcla se agita durante la noche. Se evapora esto entonces hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 64 mg (63% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 0.98 (d, 3H) , 1.30-1.43 (m, ÍH) , 1.51 (d, 3H) , 1.48-1.67 (m, ÍH) , 1.77-1.91 (m, 2H) , 2.57-2.-80 (m, 2H) , 3.01-3.22 (m, 2H) , 3.32-3.53 (m, 2H) , 3.61 y 3.63 (2s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.97 (m, ÍH) , 4.18 (m, ÍH) , 4.79 (t, ÍH) , 5.30 (s, ÍH) , 6.62 (d, ÍH) , 7.12-7.26 (m, 3H)', 7.72 (dd, ÍH) , 7.97 (d, 1H) . CLAR (método 2) : Tr = 4.60 min. EM (ESI): m/z = 583.3 y 585.3 [M+H]+.
Ejemplo 39 Ácido 1- { [8-cloro-6- (2 , 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H-[1,2,4] triazolo [4, 3-a] [4 , 1] enzoxazepin-4-il] acetil}piperidina-4-carboxílico
Una solución d"e 56 mg (0.1 mmol) del compuesto del Ejemplo 38 en 1.5 ml de dioxano se mezcla con 0.5 ml de ácido clorhídrico concentrado y se calienta a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se evapora entonces hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 20 mg (36% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 0.98 (d, 3H) , 1.29-1.39 (m, ÍH) , 1.51 (d, 3H) , 1.48-1.62 (m, ÍH) , 1.76-1.89 (m, 2H) , 2.66-2.80 (m, 2H) , 2.97-3.37 (m, 3H) , 3.38-3.54 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.94 (m, ÍH) , 4.17 (m, ÍH) , 4.71 y 4.79 (2t, ÍH) , 5.30 y 5.33 (2s, ÍH) , 6.62 (d, ÍH) , 7.12-7.27 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) , 12.32 (br. s, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.31 min. EM (ESI): m/z = 569.3 y 571.3 [M+H]+. Ejemplo 40 l- { [8 -Cloro- 6- (2 , 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acetil} -l-prolina
El compuesto del título se obtiene en analogía a la manera descrita en los Ejemplos 31 y 32 partiendo del compuesto del Ejemplo 3 (estereoisómero 3-3) y éster de L- prolina tert-butilo. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 0.98 (d, 3H) , 1.51 (d, 3H) , 1.83-2.00 (m, 3H) , 2.09-2.19 (m, 1H) , 3.04 (dd, 1H) , 3.48- 3.53 (m, 3H) , 3.63-3.71 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 4.18 (dd, 1H) , 4.76 (t, ÍH) , 5.31 (s, ÍH) , 6.61 (dd, ÍH) , 7.12 (dd, ÍH) , 7.21 (dd, ÍH) , 7.31 (dd, ÍH) , 7.72 (dd, ÍH) , 7.96 (d, ÍH) , 12.48 (br. s, ÍH) . CLAR (método 1) : Tr = 4.19 min. EM (ESI): m/z = 555.4 y 557.4 [M+H] + .
Ejemplo 41 8-Cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -l-isopropil-4- [2-oxo-2- (1,3-tiazolidin-3-il) etil] -4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4, 3-a] [4 , 1] benzoxazepina
222 mg (0.43 mmol) de PyBOP y 74 µl (0.43 mmol) de N,N-diísopropiletilamina se agregan sucesivamente a una solución de 150 mg (0.33 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 (estereoisómero 3-3) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 34 µl (0.43 mmol) de tiazolidina se agregaron, y la mezcla se agita durante la noche. Esto se evapora entonces hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 134 mg (77% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 0.98 (d, 3H) , 1.51 (d, 3H) ,
2.99 (t, 1H) , 3.07-3.17 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.64-3.79 (m, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.82-3.91 (m, ÍH) , 4.42 (m, ÍH) , 4.71 (dd,
1H) , 4.79 (t, 1H) , 5.32 (s, ÍH) , 6.62 (d, ÍH) , 7.12-2.27 (m,
3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) . CLAR (método 2): Tr = 4.57 min. EM (ESI ) : m/ z = 529 . 4 y 531 . 4 [M+H] + .
Ejemplo 42 ( (2R) -1- { [8-Cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [4,1] benzoxazepin-4-il] acetil}pirrolidin-2-il) metanol
118 mg (0.23 mmol) de PyBOP y 29 mg (0.23 mmol) de N,N- diisopropiletilamina se agregan sucesivamente a una solución de 80 mg (0.17 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 (estereoisómero 3-3) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 23 mg (0.23 mmol) de (R) ^2- (hidroximetil) pirrolidina se agregaron, y la mezcla se agita durante la noche . Se evapora esto entonces hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 74 mg (76% de teoría) de un sólido blanco. se obtienen. aH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 0.98 (d, 3H) , 1.52 (d, 3H) , 1.73-1.94 (m, 4H) , 2.99-3.12 (m, 1H) , 3.18-3.37 (m, 2H) , 3.41-3.60 (m, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 3.92 y 4.22 (2m, ÍH) , 4.69, 4.79 y 4.92 (3m, 2H) , 5.31 y 5.32 (2s, ÍH) , 6.62 (dd, ÍH) , 7.12-7.27 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.98 (d, 1H) . CLAR (método 2) : Tr = '4.35 min. EM (ESI): m/z = 541.4 y 543.3 [M+H]+.
Ejemplo 43 1- { [8-cloro- 6- (2 , 3 -dimetoxif enil) -l-isopropil-4H, 6H-[1, 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acetil}pirrolidina-3-carboxilato de tert-butilo
148 mg (0.28 mmol) de PyBOP y 37 mg (0.28 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se agregan sucesivamente a una solución de 100 mg (0.22 mmol) del compuesto del Ejemplo
(estereoisóméro 3-3) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 97 mg (0.28 mmol) de 3-pirrolidinacarboxilato de tert-butilo (como racemato) se agregaron, y la mezcla se agita durante la noche. Se evapora esto entonces hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 91 mg (68% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 0.98 (d, 3H) , 1.41 (s, 9H) , 1.52 (d, 3H) , 1.39-2.19 (m, 2H) , 2.97-3.19 (m, 3H) , 3.48-3.71
(m, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 4.78 (t, 1H) , 5.31 (s, ÍH) , 6.62 (dd,
ÍH) , 7.12-7.27 (m, 3H) , 7.74 (dd, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) . CLAR (método 2): Tr = 4.95 min. EM (ESI): m/z = 611.5 y 613.5 [M+H]+.
Ejemplo 44 Ácido l-{ [8-Cloro-6- (2 , 3-dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepin-4- il] acetil}pirrolidina-3-carboxílico
Una solución de 69 mg (0.11 mmol) del compuesto del Ejemplo 43 en 1.5 ml de diclorometano se mezcla con 0.7 ml de ácido trifluoroacético y se agita a temperatura ambiente durante una hora. Esto se evaporó luego hasta secarse, y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa. 42 mg (67% de teoría), de un sólido blanco se obtienen. XH-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 0.98 (d, 3H) , 1.51 (s, 9H) , 1.52 (d, 3H) , 1.92-2.21 (m, 2H) , 2.97-3.20 (m, 3H) , 3.42-3.71 (m, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 4.77 (m, ÍH) , 5.31 (s, 1H) , 6.62 (dd, ÍH) , 7.12-7.26 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.95 (d, 1H) , 12.52 (br. s, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.21 min. EM (ESI): m/z = 555 y 557 [M+H]+.
Ejemplo 45 l-{ [8-Cloro-6- (2 , 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4, 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4- il] acetil }pirrolidin-3-ol
118 mg (0.23 mmol) de PyBOP y 29 mg (0.23 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se agregan sucesivamente a una solución de 80 mg (0.17 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 (estereoisómero 3-3) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 20 mg (0.23 mmol) de 3-hidroxipirrolidina (como racemato) se agregaron, y la mezcla se agita durante la noche. Esto se evaporó luego hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 76 mg (82% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dd) : d = 0.98 (d, 3H) , 1.51 (d, 3H) , 1.70-2.01 (m, 2H) , 2.90-3.08 (m, ÍH) , 3.42-3.74 (m, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 4.24 y 4.32 (2m, 1H) , 4.78 (t, ÍH) , 5.31 (s, ÍH) , 6.62 fd, ÍH) , 7.12-7.27 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.97 (d, 1H) . CLAR (método 2) : Tr = 4.15 min. EM (ESI): m/z = 527.3 y 529.3 [M+H] + .
Ejemplo 46 8-Cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -4- [2- (1, 1-dioxo-l, 3-tiazolidin- 3-il) -2-oxoetil] -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3- a] [4 , 1] benzoxazepina
Una solución de 36mg (0.23 mmol) de permanganato de potasio en un poco de agua se agrega a una solución de 80 mg
(0.15 mmol) del compuesto del Ejemplo 41 en 3 ml de una mezcla de ácidp acético glacial y agua (5:1) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una hora, 30 ml de agua se agregaron, y la mezcla se extrae dos veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez . Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con solución de bisulfito de sodio, agua y salmuera saturada. Al secar sobre sulfato sodio anhidro se sigue por filtración, y el solvente se destila completamente in vacuo y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 77 mg (91% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. ^?-RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 0.99 (d, 3H) , 1.51 (d, 3H) , 3.39-3.57 (m, 4H) , 3.72-3.86 (m, ÍH) , 3.81 (s, 3H) , 4.18 (m, ÍH) , 4.48 (dd, 1H) , 4.80 (m, ÍH) , 4.87 (dd, 1H) , 5.33 (d, ÍH) , 6.63 (d, 1H) , 7.12-7.25 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.97 (d, 1H) .
CLAR (método 2) : Tr = 4.43 min. EM (ESI): m/z = 561.4 y 563.4 [M+H]+. Ejemplo 47 [8-Cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -1- (1-metoxi-l-metiletil) - 4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo
Una solución de 5.6 g (12.85 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 2.55 g (19.27 mmol) de 2-metoxi-2-metilpropanoilo hidrazida [CAS No. 54871-29-3} en 60 ml de dioxano se calienta a reflujo. Después de 15 horas, un 1.95 g adicional de la hidrazida se agregaron, y el calentamiento bajo reflujo se continua por un día adicional. El solvente se remueve entonces en un evaporador rotatorio, y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (fase móvil gradiente ciciohexano/acetato de etilo 10:1 ? 2:1). 4.38 g (66% de teoría) del compuesto del título se obtienen. Además, 0.9 g (16% de teoría) de la tioamida empleada se recupera.
Mezcla de diaestereómero 47-1:
CLAR (método 2): Tr = 4.88 min. (56%) y 5.05 min. (44%) EM (ESI): m/z = 516.5 y 518.5 [M+H]+. Los diaestereómeros se separan por cromatografía
(Kromasil 100 C18, 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluyente: 0.2% ácido trifluoroacético en agua/acetonitrilo (35:65); relación de flujo: 25 ml/min.; horno: 40°C; Detección UV: 210 nm) . 2.22 g de diaestereómero 47-2 y 1.69 g de diaestereómero 47-3 se obtienen.
Diaestereómero 47-2. racémico: XH-RMN (300 MHz, DMSO-ds) : d = 0.38 (s, 3H) , 1.17 (t, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , .3.18-3.42 (m, 2H, cubierto parcialmente por señal de H20) , 3.64 (s, 3H) , 4.09 (q, 2H) , 4.77 (dd, 1H) , 6.13 (d, ÍH) , 6.25 (s, ÍH) , 6.72 (dd, ÍH) , 6.84 (d, ÍH) , 7.62-7.72 (m, 2H) , 8.02 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.88 min. EM (ESI): m/z = 516 y 518 [M+H] + .
Diaestereómero 47-3, racémico: XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 1.18 (t, 3H) , 1.33 (s, 3H) , 1.78 (s, 3H) , 3.12 (dd, ÍH) , 3.15 (s, 3H) , 3.28 (dd, ÍH) , 3.30 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 4.10 (2q, 2H) , 4.69 (dd, ÍH) , 5.37 (s, ÍH) , 6.58 (d, ÍH) , 7.09-7.26 (m, 3H) , 7.73 (dd, 1H) , 7.88 (d, ÍH) . CLAR (método 2): Tr = 5.05 min.' EM (ESI) : m/z = 516 y 518 [M+H]+.
Ejemplo 48 Ácido [8-Cloro-6- (2 , 3 -dimetoxifenil) -1- (1-metoxi-l- metiletil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepin-4- il] acético
1.6 g (3.10 mmol) Del compuesto del Ejemplo 47-3 se disuelven en 50 ml de dioxano, mezclado con 11 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agita a 60 °C durante la noche. La mezcla se evapora luego hasta secarse y se seca bajo alto vacío. 1.4 g (93% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. aH-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.34 (s, 3H) , 1.78 (s, 3H) , 3.03 (dd, ÍH) , 3.16 (s, 3H) , 3.22 (dd, ÍH) , 3.33 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 4.65 (dd, ÍH) , 5.37 (s, ÍH) , 6.59 (d, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 7.22 (dd, ÍH) , 7.74 (dd, 1H) , 7.88 (d, ÍH) . CLAR (método 1) : Tr = 4.43 min. EM (ESI): m/z = 488.1 y 490.1 [M+H]+.
Ejemplo 49 8 -Cloro-6- (2 , 3 -dimetoxif enil) -4 - [2- (1 , l-dioxotiomorfolin-4- il) -2-oxoetil] -l-isopropil-4H, 6H- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 - a] [4 , 1] benzoxazepina
118 g (0.23 mmol) de PyBOP y 29 mg (0.23 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se agregan sucesivamente a una solución de 80 mg (0.17 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 (estereoisómero 3-3) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos 31 mg (0.23 mmol) de S,S-dióxido de tiomorfolina se agregaron, y la mezcla se agita durante la noche. Esto se evaporó luego hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 100 mg (99% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 0.98 (d, 3H) , 1.52 (d, 3H) , 2.97-3.11 (m, 2H) , 3.19 (dd, 2H) , 3.46-3.57 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.78-3.89 (m, 2H) , 3.99 (m, 2H) , 4.79 (dd, ÍH) , 5.32 (s, ÍH) , 6.63 (d, ÍH) , 7.12-7.27 (m, 3H) , 7.74 (dd, ÍH) , 7.99 (d, 1H) CLAR (método 2) : Tr = 4.41 min. EM (ESI): m/z = 575.3 y 577.3 [M+H] + .
Ejemplo 50 4- [2- (4-Acetilpiperazin-l-il) -2-oxoetil] -8-cloro-6- (2,3- dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3- a] [4 , 1] benzoxazepina
118 mg (0.23 mmol) de PyBOP y 29 mg (0.23 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se agregan sucesivamente a una solución de 80 'mg (0.17 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 (estereoisómero 3-3) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 29 mg (0.23 mmol) de N-acetilpiperazina se agregaron, y la mezcla se agita durante la noche. Esto se evapora luego hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 63 mg (63% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. ^- MN (300 MHz, DMSO-ds) : d = 0.98 (d, 3H) , 1.51 (d, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 3.12 (dd, ÍH) , 3.37-3.64 (m, 10H) , 3.81 (s, 3H) , 4.81 (dd, ÍH) , 5.31 (s, ÍH) , 6.62 (d, ÍH) , 7.12-7.27 (m, 3H) , 7.74 (dd, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.19 min. EM (ESI): m/z = 568.3 y 570.3 [M+H]+.
Ejemplo 51 1- { [8-Cloro-6- (2 , 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4,1] benzoxazepin-4-il] acetil} -1- prolinamida
118 mg (0.23 mmol) de PyBOP y 29 mg (0.23 mmol) de N,N- diisopropiletilamina se agregan sucesivamente a una solución de 80 mg (0.17 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 (estereoisómero 3-3) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 26 mg (0.23 mmol) de L-prolinamida se agregaron, y la mezcla se agita durante la noche. Esto se evapora luego hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 82 mg (84% de teoría) de un sólido blanco se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 0.98 (d, 3H) , 1.51 (d, 3H) , 1.72-2.12 (m, 4H) , 3.04 (dd, ÍH) , 3.42-3.54 (m, 2H) , 3.61- -3.69 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 4.12 (dd, 1H) , 4.72 (dd, ÍH) ,
.30 (s, ÍH) , 6.62 (d, ÍH) , 6.90 (br. s, ÍH) , 7.10-7.28 (m,
4H) , 7.72 (dd, ÍH) , 7.95 (d, 1H) . CLAR (método 2) : Tr = 4.11 min. EM (ESI): m/z = 554.3 y 556.3 [M+H] + Ejemplo 52 Clorohidrato del ácido [1- (Aminometil) -8-cloro-6- (2, 3- dimetoxifenil) -4H,6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4,l]benzox- azepin-4-il] acético
Una solución de 65 mg (0.11 mmol) del compuesto del Ejemplo 11A-3 en 5 ml de dioxano se mezcla con 0.2 ml de ácido clorhídrico concentrado y se calienta a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se evapora luego hasta secarse en un evaporador rotatorio, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 36 mg (65% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d = 3.01 (dd, ÍH) , 3.23 (dd, ÍH) , 3.37 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 4.23 (m, 2H) , 4.78 .(t, 1H) , 5.47 (s, ÍH) , 6.67 (d, ÍH) , 7.12-7.24 (m, 3H) , 7.75 (dd, ÍH) , 8.04 (d, 1H) , 8.70 (amplio, 4H) . CL7AR (método 2 ) : Tr = 3 . 77 min . EM (ESI ) : m/ z = 445 . 2 y 447 . 2 [M+H] + .
Ejemplo 53 [8-Cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (2-metoxietil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [4 , 1] -benzoxazepin-4-il] acetato de etilo (diaestereómero racémico)
500 mg (1.15 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 271 mg
(2.29 mmol) de 3-metoxi-propanohidrazida se mezclaron con 5 ml de dioxano y se agitan bajo reflujo durante 48 h. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20). 154 mg (26% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 1.18 (t, 3H) , 3.04-3.25 (m, 4H) , 3.17 (s, 3H) , 3.38 (s, 3H) , 3.65 (t, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.09 (q, 2H) , 4.80 (dd, ÍH) , 5.42 (s, ÍH) , 6.64 (d, ÍH) , 7.06-7.25 (m, 3H) , 7.74 (dd, ÍH) , 7.91 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.71 min. EM (ESI): m/z = 502 [M+H]+.
Ejemplo 54 Ácido [8-Cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (2-metoxietil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [4 , 1] benzox-azepin-4-il] acético (diaestereómero racémico)
130 mg (0.26 mmol) del compuesto del Ejemplo 53 se disuelven en 5.2 ml de dioxano, y cinco gotas de ácido clorhídrico concentrado se agregaron. La mezcla se agita a
• temperatura ambiente durante 24 horas, el solvente se removió in vacuo, y el residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20). 50 mg
(41% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d = 3.00 (dd, 1H) , 3.17 (s, 3H) ,
3.19-3.34 (m, 3H) , 3.38 (s, 3H) , 3.61-3.65 (m, 2H) , 3.82 (s,
3H) , 4.75 (dd, ÍH) , 5.43 (s, ÍH) , 6.64 (d, ÍH) , 7.14-7.25 (m, 3H) , 7 . 74 (dd, ÍH) , 7 . 92 ( d, ÍH) . CLAR (método 2 ) : Tr = 4 . 26 min . EM (ESI ) : m/z = 474 [M+H] + .
Ejemplo 55 8-Cloro-6- (2,3-dimetoxifenil) -1- (2-metoxietil) -4- (2-oxo-2- piperidin-1-iletil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3- a] [4, 1] benzoxazepina (diaestereómero racémico)
31 mg de PyBOP (0.06 mmol) y 8 mg de N,N-diisopropiletilamina (0.06 mmol) se agregaron a 26 mg (0.06 mmol) del compuesto del Ejemplo 54 en 1 ml de N,N-dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, 5 mg de piperidina (0.06 mmol) se agregaron. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 -? 80:20). 28 mg (88% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 1.40-1.57 (m, 8H) , 3.02-3.09 (m, ÍH) , 3.17 (s, 3H) , 3.25-3.34.(m, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.43-3.54 (m, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 4.83 (dd, 1H) , 5.43 (s, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 7.12-7.25 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.92 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.65 min.
EM (ESI ) : m/ z = 541 [M+H] + . Ejemplo 56 [8-Cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (1-hidroxi-l-metiletil) - 4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo
1.2 g (2.06 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 365 mg
(3.10 mmol) de hidrazida de 2 -hidroxi-2-metilpropanoilo se mezclaron con 18 ml de dioxano y se calentaron en un autoclave a 140 °C durante la noche. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por CLAR preparativa. 587 mg de una mezcla diaestereomérica se obtienen.
Mezcla Diaestereomérica 56-1: CLAR (método 1): Tr = 4.42 min. (55%) y 4.57 min. (35%) EM (ESI): m/z = 502.3 y 504.3 [M+H]+. Los diaestereómeros se separan por cromatografía (Kromasil 100 C18, 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluyente: ácido trifluoroacético 0.2% en agua/acetonitrilo (60:40); relación de flujo: 25 ml/min.; horno: 22°C; detección UV: 210 nm) . 118 mg de diaestereómero 56-2 y 141 mg de diaestereómero 56-3 se obtienen.
Diaestereómero 56-2, racémico: CL/EM (método 3): 2.12 min., m/z = 502.1 [M+H]+.
Diaestereómero 56-3, racémico: CL/EM (método 3) : 2.24 min., m/z = 502.1 [M+H] A XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d = 1.18 (t, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.81 (s, 3H) , 3.05 (dd, ÍH) , 3.21-3.27 (m, ÍH) , 3.31 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 4.08 (q, 2H) , 4.66 (dd, ÍH) , 5.35 (s, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 7.12-7.26 (m, 3H) , 7.75 (dd, 1H) , 8.27 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.68 min. EM (ESI): m/z = 502 [M+H] + . Ejemplo 57 Ácido [8-Cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -1- (1-hidroxi-l-metiletil) -4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4, 3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] acético
32 mg (0.06 mmol) del compuesto del Ejemplo 56-3 se disuelven en 6 ml de dioxano, y cuatro gotas de ácido clorhídrico concentrado se agregaron. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, el solvente se removió in vacuo, y el- residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20). 7 mg (23% de teoría) del compuesto del título se obtienen.
Racemato 57-1: XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.41 (s, 3H) , 1.96 (s, 3H) , 3.15- 3.23 (m, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.69-4.78 (m, ÍH) ,
.50 (s, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 6.96 (d, ÍH) , 7.16-7.26 (m, 2H) ,
7.75 (dd, ÍH) , 8.27 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.09 min. EM (ESI) : m/z = 474 [M+H] A Los enantiómeros se separan por CLAR preparativa en una fase quiral [Agilent 1100 con detección DAD; columna: KBD
6175, 250 mm x 20 mm, 10 µm, basada en el selector poli (N-metacriloil -L- leucina-d-metilamida) ; eluyente: isohexano/acetato de etilo 2:3; relación de flujo: 25 ml/min. ; horno: 24°C; detección UV : 254 nm] .
Enantiómero 57-2 es el enantiómero con el tiempo de reacción corto.
Enantiómero 57-2: Partiendo de 312 mg (84% de pureza) del diaestereómero racémico 57-1 40 mg del enantiómero 57-2 se aislan. CLAR (método 2) : Tr = 4.09 min. -5 EM (ESI): m/z = 474 [M+H] XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 1.27 (s, 3H) , 1.81 (s, 3H) , 3.03 (dd, ÍH) , 3.19-3.27 (m, ÍH) , 3.25 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 4.62 (dd, ÍH) , 5.34 (s, ÍH) , 6.77 (d, ÍH) , 7.13-7.26 (m, 3H) , 7.74 (dd, ÍH) , 8.27 (d, ÍH) . 0
Ejemplo 58 [8-Cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -1- (metoximetil) -4H, 6H-5 [1, 2,4] triazolo [4, 3-a] [4,1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo (diaestereómero racémico)
500 mg (1.15 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 239 mg
(2.29 mmol) de 2-metoxi-acetilo hidrazida se mezclaron con 5 ml de dioxano y se agitaron bajo reflujo durante 48 h. El 5 residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20). 115 mg (19% de teoría, 91% de pureza) del compuesto del título se obtienen. CLAR (método 2) : Tr = 4.77 min. EM (ESI): m/z = 488 [M+H]+.
Ejemplo 59 Ácido [8-cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (metoximetil) -4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4, 3-a] [4, 1] benzox-azepin-4-il] acético (diaestereómero racémico)
100 mg (0.20 mmol) del compuesto del Ejemplo 58 se disuelven en 4 ml de dioxano y cuatro gotas de ácido clorhídrico concentrado se agregaron. La mezcla se agita a 80°C durante 3 días, el solvente se removió in vacuo, y el residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80;20) . 75 mg (79% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-ds) : ,d = 3.04 (dd, 1H) , 3.21-3.28 (m, ÍH) , 3.24 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 4.63 (d, ÍH) , 4.81 (dd, 1H) , 5.02 (d, ÍH) , 5.46 (s, ÍH) , 6.64 "(d, ÍH) , 7.12-7.25 (m, 3H) , 7.74 (dd, ÍH) , 7.94 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.25 min. EM (ESI): m/z = 460 [M+H]+.
Ejemplo 60 8-Cloro-6- (2 , 3-dimetoxifenil) -1- (metoximetil) -4- (2-oxo-2- piperidin-1-iletil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3- a] [4, 1] benzoxazepina (diaestereómero racémico)
65 mg de PyBOP (0.12 mmol) y 16 mg de N,N-diisopropiletilamina (0.12 mmol) se agregaron a 52 mg (0.11 mmol) del compuesto del Ejemplo 59 en 2 ml de N,N-dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, 11 mg de piperidina (0.12 mmol) se agregaron. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20). 42 mg (70% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 1.40-1.57 (m, 8H) , 3.04 (dd, ÍH) , 3.21-3.28 (m, ÍH) , 3.24 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 3.36-3.58 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.63 (d, 1H) , 4.81 (dd, ÍH) , 5.02 (d, ÍH) , 5.46 (s, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 7.12-7.25 (m, 3H) , 7.74 (dd, 1H) , 7.94 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.66 min. EM (ESI): m/z = 527 [M+H] + .
Ejemplo 61 [8-Cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) -4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo (diaestereómero racémico)
500 mg (1.15 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 303 mg (2.29 mmol) de 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropanoilo hidrazida se mezclaron con 8 ml de dioxano y se agitaron bajo reflujo durante 3 días. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20) . 55 mg (9% de teoría) del compuesto del título se obtienen.
Diaestereómero 61-1, racémico: CLAR (método 2) : Tr = 4.46 min. EM (ESI) : m/z = 516 [M+H] + .
Diaestereómero 61-2, racémico: CLAR (método 2) : Tr = 4.61 min.. XH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d = 1.19 (t, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 3,04 (dd, ÍH) , 3.24 (dd, ÍH) , 3.39 (s, 3H) , 3.64 (dd, 2H) ,
3.82 (s, 3H), 4.09 (q, 2H) , 4.57 (dd, 1H) , 5.37 (s, ÍH) , 6.57 (d,
ÍH) , 7.08-7.24 (m, 3H) , 7.74 (dd, ÍH) , 8.02 (d, 1H) . CLAR (método 2) : Tr = 4.72 min. EM (ESI): m/z = 516 [M+H] + .
Ejemplo 62 Ácido [8 -cloro- 6- (2,3 -dimetoxifenil) -1- ( 2 -hidroxi - 1, 1-dimetiletil) -4H,6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] - [4,1] benzoxazepin-4-il] acético (diaestereómero racémico) 42 mg (0.08 mmol) del compuesto del Ejemplo 61-2 se disuelven en 2 ml de dioxano, y 240 µl de ácido clorhídrico 1 N se agregaron. La mezcla se agita a 80 °C durante 18 horas, el solvente se removió in vacuo, y el residuo se lava con 20 ml de éter de dietilo. 36 mg (91% de teoría) del compuesto del título se obtienen.
Diaestereómero 62-1. racémico: XH-RMN (300 MHz, DMS0-ds) : d = 1.23 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 3.00 (dd, ÍH) , 3.20 (dd, ÍH) , 3.39 (s, 3H) , 3.64 (dd, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.54 (dd, 1H) , 5.38 (s, ÍH) , 6.57 (d, ÍH) , 7.11-7.25 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 8.02 (d, 1H) . CLAR (método 2) : Tr = 4.26 min. EM (ESI): m/z = 488 [M+H] El diaestereómero racémico 62-1 se separa en estos enantiómeros por cromatografía [columna: KBD 5326B, 250 mm x 30 mm, basada en el selector poli (W-metacriloil-1-leucinadiciclo-propilmetilamida) ; eluyente: isohexano/acetato de etilo 20:80; relación de flujo: 25 ml/min.; horno: 22°C; Detección UV: 254 nm] .
Enantiómero 62-2: CLAR (columna: KBD 5326B, 250 mm x 4.6 mm; eluyente: isohexano/acetato de etilo 20:80; relación de flujo: 1 ml/min.; horno: 22°C; detección UV: 254 nm) : Tr = 6.92 min. XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.23 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 2.99 (dd, ÍH) , 3.20 (dd, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 3.58-3.70 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 4.53 (dd, ÍH) , 5.15 (t, ÍH) , 5.34 (s, ÍH) , 6.57 (d, ÍH) , 7.11-7.23 (m, 3H) , 7.72 (dd, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 12.47 (amplio, ÍH) . CLAR (método 2): Tr = .14 min. EM (ESI): m/z = 488.3 y 490.3 [M+H] + .
Enantiómero 62-3: CLAR (columna: KBD 5326B, 250 mm x 4.6 mm; eluyente: isohexano/acetato de etilo 20:80; relación de flujo: 1 ml/min.; horno: 22°C; detección UV: 254 nm) : Tr = 11.13 min. Ejemplo 63 [8-Cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (hidroximetil) -4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo
770 mg (1.77 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 318 mg (3.53 mmol) de hidrazida de 2-hidroxiacetilo se mezclaron con 7.7 ml de dioxano y se agitaron bajo reflujo durante .4 días. Luego 7.7 ml adicional de dioxano y 318 mg (3.53 mmol) de hidrazida de 2- hidroxiacetilo se agregaron. La mezcla se agitó nuevamente bajo reflujo durante 2 días. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente; acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 -? 80:20), con los diaestereómeros resultantes se separan uno del otro. 103 mg (12% de teoría) de diaestereómero 63-1 se obtienen.
Diaestereómero 63-1, racémico: XH-RMN (300 MHz, DMSO-de) : d = 1.18 (t, 3H) , 3.04 (dd, ÍH) , 3.25-3.28 (m, ÍH) , 3.32 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 4.09 (q, 2H) , 4.60 (dd, ÍH) , 4.86 (dd, ÍH) , 4.96 (dd, 1H) , 5.48 (s, ÍH) , 5.87 (t, OH), 6.64 (d, 1H) , 7.11-7.26 (m, 3H) , 7.76 (dd, ÍH) , 8.04 (d, ÍH) . CLAR (método 1): Tr = 4.50 min. EM (ESI): m/z = 474 [M+H] X Ejemplo 64 Ácido [8-cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -1- (hidroximetil) -4H, 6H-[1,2,4] triazolo [4,3-a] [4,1] benzox-azepin-4-il] acético (diaestereómero racémico)
80 mg (0.17 mmol) del compuesto del Ejemplo 63-1 se disuelven en 2.5 ml de dioxano, y 150 µl de ácido clorhídrico concentrado se agregaron. La mezcla se agita a 80°C durante 18 horas y luego 50 µl adicionales de ácido clorhídrico concentrado se agregaron, y la mezcla se agita a 80°C durante 2 días adicionales. El solvente se remueve entonces in vacuo, y el- residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20). 43 mg (46% de teoría, 81% de pureza) del compuesto del título se obtienen. CLAR (método 2) : Tr = 3.97 min. EM (ESI) : m/z = 446 [M+H]+.
Ejemplo 65 [8-Cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -4- (2-oxo-2-piperidin-l-iletil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] - [4, 1] benzoxazepin-1-il] metanol (diaestereómero racémico)
51 mg de PyBOP (0.10 mmol) y 11 mg de N,N- diisopropiletilamina (0.10 mmol) se agregaron a 40 mg (0.09 mmol) del compuesto del Ejemplo 64 en 1.8 ml de N,N- dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, 8 mg de piperidina (0.10 mmol) se agregaron. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, el solvente se removió bajo presión reducida. • El residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20). 4 mg (8% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (400 MHz, DMSO-dg): d = 1.39-1.57 (m, 8H) , 3.03-3.09 (m?lH), 3.25-3.28 (m, ÍH) , 3.32 (s, 3H) , 3.36-3.48 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 4.60 (dd, ÍH) , 4.85 (dd, ÍH) , 4.95 (dd, ÍH) , 5.43 (S, ÍH) , 5.85 (s, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 7.12-7.25 (m, 3H) , , 7.76 (dd, ÍH) , 8.04 (d, 1H) . CLAR (método 2) : Tr = 4.45 min. EM (ESI): m/z = 513 [M+H]+.
Ejemplo 66 [8-Cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -1- (piperidin-1-ilmetil) -4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo
620 mg (1.42 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 447 mg
(2.85 mmol) de hidrazida de 2-piperidin-l-ilacetilo se mezclaron con 5 ml de dioxano y se agitaron bajo reflujo durante 22 horas. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por CLAR preparativa
(eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ?
80:20), con los diaestereómeros resultantes se separan uno del otro. 52 mg (6% de teoría) del diaestereómero 66-1 se obtienen.
Diaestereómero 66-1, racémico: XH-RMN (400 MHz, DMSO-dg): d = 1.18 (t, 3H) , 1.27-1.42 (m, 6H) , 2.31-2.37' (m, 4H) , 3.05 (dd, ÍH) , 3.25-3.30 (m, ÍH) , 3.32 (s, 3H) , 3.67 (dd, ÍH), 3.81 (s, 3H) , 4.02 (dd, ÍH) , 4.07-4.13 (m, 2H) , 4.83 (dd, ÍH) , 5.46 (s, ÍH) , 6.60 (d, ÍH) , 7.11-7.25 (m, 3H) , 7.72 (dd, ÍH) ,; 8.10
(d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.56 min. EM (ESI): m/z = 541 [M+H]+.
Ejemplo 67 [8-Cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil).-l- (morfólin-4-ilmetil) -4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo . (diaestereómero racémico)
620 mg (1.42 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 453 mg
(2 .85 mmol) de 2-morfolin-4-ilacetilo hidrazida se mezclaron con 5 ml de dioxano y se agitaron bajo reflujo durante 22 horas. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente:
' acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20). 84 mg (11% de teoría) del compuesto del título se obtienen.
XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.18 (t, 3H) , 2.32-2.43 (m, 4H) , 3.09 (dd, ÍH) , 3.18-3.30 (m, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.39- 3.42 (m, 2H) , 3.70-3.77 (m, ÍH) , 3.82 (s, 3H) , 4.05-4.15 (m, 3H) , 4.84 (dd, 1H) , 5.46 (s, ÍH) , 6.60 (d, ÍH) , 7.12-7.25 (m, 3H) , 7.72 (dd, 1H) , 8.10 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.43 min. EM (ESI): m/z = 543 [M+H]+.
Ejemplo 68 Ácido [8-cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -1- (morfolin-4-ilmetil) 6H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [4 , 1] -benzoxazepin-4-il] acético (diaestereómero racémico)
56 mg (0.10 mmol) del compuesto del Ejemplo 67 se disuelven en 2.5 ml de dioxano, y 150 µl de ácido clorhídrico concentrado se agregaron. La mezcla se agita a 80°C durante 22 horas. El solvente se. remueve entonces in vacuo, y el residuo se lava con éter de dietilo y se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20). 30 mg (56% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 2.35-2.48 (m, 4H) , 3.09 (dd, ÍH) , 3.18-3.30 (m, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.39-3.42 ( , 2H) , 3.75 (d, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 4.08 (d, 1H) , 4.85 (dd, ÍH) , 5.44 (s, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 7.12-7.25 (m, 3H) , 7.72 (dd, ÍH) , 8.10 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.01 min. EM (ESI): m/z = 515 [M+H] + .
Ejemplo 69 Ácido [1- (3-Aminopropil) -8-cloro-6- (2 , 3-dimetoxifenil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4,1] benzox-azepin-4-il] acético (diaestereómero racémico)
200 mg (0.33 mmol) del compuesto del Ejemplo 14A se disuelven en 6 ml de dioxano, y 100 µl de ácido clorhídrico concentrado se agregaron. La mezcla se agita a 80°C durante 22 horas. 100 µl de ácido clorhídrico concentrado se agregan nuevamente, y la mezcla se agita a 80°C durante 22 horas adicionales. El solvente se remueve entonces in vacuo, y el residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 -> 80:20). 83 mg (53% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 1.84-1.91 (m, 2H) , 2.78-2.87 (m, 4H) , 3.13 (dd, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 3.36-3.42 (m, ÍH) , 3.81 (S, 3H) , 4.76 (dd, 1H) , 5.35 (s, ÍH) , 6.63 (d, ÍH) , 7.12-7.25 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) . CLAR (método 1) : Tr = 3.94 min. EM (ESI) : m/z = 473 [M+H]+. Ejemplo 70 [1- [2- (Aliloxi) etil] -8-cloro-6- (2 , 3-dimetoxifenil) -4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] -benzoxazepin-4-il] acetato de etilo (diaestereómero racémico)
600 mg (1.38 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 397 mg
(2.75 mmol) del compuesto del Ejemplo 16A se mezclaron con 20 ml de dioxano y se agitaron bajo reflujo durante 3 días. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20.). 120 mg (15% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (400 MHz, DMSO-dg): d = 1.18 (t, 3H) , 3.07 (dd, 1H) , 3.20-3.28 (m, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.72 (t, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.89-3.91 (m, 2H) , 4.09 (q, 2H) , 4.79 (dd, ÍH) , 5.09 (dd, ÍH) , 5.16 (dd, 1H) , 5.43 (s, ÍH) , 5.78 (ddt, ÍH) , 6.64 (d, 1H) , 7.11-7.24 (m, 3H) , 7.74 (dd, ÍH) , 7.94 (d, 1H) .. CLAR (método 2): Tr = 4.94 min. EM (ESI): m/z = 528 [M+H] + .
Ejemplo 71 Ácido [8-Cloro-6- (2 , 3-dimetoxifenil) -1- (2-hidroxietil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [4, 1] benzox-azepin-4-il] acético (diaestereómero racémico)
105 mg (0.20 mmol) del compuesto del Ejemplo 70 se disuelven en 5 ml de dioxano y 597 µl de ácido clorhídrico 1
N se agregaron. La mezcla se agita a 80°C durante 2 días. El residuo después de la remoción del solvente se disuelve en 4 ral de ácido acético, y 69 mg (0.06 mmol) de tetraquis- (trifenilfosfina) paladio (0) y 21 mg (0.30 mmol) de pirrolidina se agregaron. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 22 horas y luego el solvente se removió in vacuo. El residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20). 16 mg (17% de teoría) del compuesto- del título se obtienen. XH-RMN (400 MHz, CDC13): d = 3.01-3.05 (m, 1H) , 3.20-3.27 (m, 3H) , 3.45 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.08-4.16 (m, 2H) , 4.90 (dd, ÍH) , 5.57 (s, 1H) , 6.82-6.84 (m, ÍH) , 6.97 (d, 1H) , 7.16-7.26 (m, 3H) , 7.46-7.50 (m, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.02 min. EM (ESI) : m/z = 460 [M+H]+.
Ejemplo 72 [8-Cloro-l -isopropil -6- (2 -metoxif enil) -4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4, 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-ilj acetato de etilo (diaestereómero racémico)
100 mg (0.25 mmol) del compuesto del Ejemplo 22A y 50 mg (0.49 mmol) de 2 -metilpropanoilo hidrazida se mezclaron con 1.5 ml de dioxano y se agitaron bajo reflujo durante 2 días. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20). 15 mg (12% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (400 MHz, DMSO-dg): d = 0.97 (d, 3H) , 1.18 (t, 3H) , 1.50 (d, 3H) , 3.09 (dd, ÍH) , 3.23-3.29 (m, ÍH) , 3.29 (s, 3H) , 3.45-3.50 (m, ÍH) , 4.10 (q, 2H) , 4.78 (dd, ÍH) , 5.31 (s, ÍH) , 6.60 (d, ÍH) , 7.02 (d, ÍH) , 7.11 (dd, ÍH) , 7.41 (dd, ÍH) , 7.52 (d, ÍH) , 7.74 (dd, 1H) , 7.94 (d, ÍH) . CLAR (método 1): Tr = 4.98 min. EM (ESI): m/z = 456 [M+H] + .
Ejemplo 73 [8-Cloro-6- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -1-isopropil- 4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo (diaestereómero racémico)
47 mg (0.11 mmol) del compuesto del Ejemplo 28A y 22 mg (0.22 mmol) de 2 -metilpropanoilo hidrazida se mezclaron con 0.7 ml de dioxano y se agitaron bajo reflujo durante 2 días. El residuo después de la remoción del solvente in vacuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20). 16 mg (31% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d = 0.96 (d, 3H) , 1.18 (t, 3H) , 1.50 (d, 3H) , 3.07 (dd, ÍH) , 3.25 (dd, ÍH) , 3.46 (tt, ÍH) , 3.92-3.98 (m, 2H) , 4.03-4.15 (m, 4H) , 4.76 (dd, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 6.71 (d, ÍH) , 6.91-7.00 (m, 2H) , 7.07 (d, ÍH) , 7.74 (dd, ÍH) , 7.93 (d, ÍH) . CLAR (método 2 ) : Tr = 4 . 89 min . EM (ESI ) : m/ z = 484 [M+H] + . Ej emplo 74 4-{ [8-Cloro- 6- (2, 3-dimetoxifenil) -1-isopropil-4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepin-4- il] acetil}piperazin-2-ona (diaestereómero racémico)
150 mg de PyBOP (0.29 mmol) y 37 mg de N,N-diisopropiletilamina (0.29 mmol) se agregaron a 120 mg (0.26 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 en 2.4 ml de N,N- dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, 29 mg de piperazinona (0.29 mmol) se agregaron.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente:" 'acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 ? 80:20). 11 mg (8% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (400 MHz, DMSO-dg): d = 0.98 (d, 3H) , 1.51 (d, 3H) ,
3.08-3.20 (m, 2H) , 3.37-3.50 (m, 4H) , 3.50-3.72 (m, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 4.74-4.82 (m, ÍH) , 5.23 (s, ÍH) , 6.63 (d, ÍH) , 7.13- 7.23 (m, 3H) , 7.74 (d, ÍH) , 7.96 (d, ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.14 min. EM (ESI) : m/z = 484 [M+H] Ejemplo 75 (4-{ [8-Cloro-6- (2 , 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4 , 3a] [4 , 1] benzox-azepin-4 -il] acetil}piperazin-l-il) acetato de etilo
118 mg de PyBOP (0.23 mmol) y 29.3 mg de N,N-diisopropiletilamina (0.23 mmol) se agregaron a 80.0 mg (0.18 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 (estereoisómero 3-3) en 5 ml de tetrahidro-furano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 h, 39.1 mg de 1- (etoxicarbonilmetil) piperazina (0.23 mmol) se agregaron. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 10:90 -? 95:5). 80 mg (75% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (400 MHz, CD3CN) : d = 1.06 (d, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 1.55
(d, 3H) , 2.46-2.63 (m, 4H) , 3.12 (dd, ÍH) , 3.21 (s, 2H) , 3.36
(dd, ÍH) , 3.39 (s, 3H) , 3.44 (m, ÍH) , 3.48-3.62 (m, 4H) , 3.83
(s, .3H), 4.11 (q, 2H) , 4.87 (t, ÍH) , 5.43 (s, 1H) , 6.71 (d,
1H) , 7.08 (t, ÍH) , 7.21 (d, 2H) , 7.59 (dd, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) . CL/EM (método 4): Tr = 2.08 min., m/z = 612 [M+H]+. Ejemplo 76 Ácido 4-{ [8-cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acetil}piperazin-l-il) acético
mg (0.05 mmol) del compuesto del Ejemplo 75 se disuelven en 1 ml de dioxano, se mezclan con 0.1 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agita a 60°C durante 30 h. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0.1%, gradiente 5:95 ? 95:5) . 9 mg (33% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (400 MHz, DMSO-dg): d = 0.99 (d, 3H) , 1.52 (d, 3H) , 3.17 (dd, ÍH) , 3.33 (s, 3H) , 3.42-3.53 (m, 6H) , 3.66-3.75 (m, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 4.17 (s, 2H) , 4.80 (t, ÍH) , 5.33 (s, ÍH) , 6.64 (d, 1H) , 7.12-7.28 (m, 3H) , 7.75 (dd, 1H) , 7.97 (d, ÍH) . CL/EM (método 5): Tr = 1.92 min., m/z = 584 [M+H] A
Ejemplo 77 4- ( { [8-Cloro-6- (2 , 3-dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acetil}amino) butirato de etilo
125 mg de PyBOP (0.240 mmol) y ' 42 µl de N,N- diisopropiletilamina (31 mg, 0.240 mmol) se agregan a -100 mg del compuesto del Ejemplo 3 (0.218 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano y 100 µl de N,N- dimetilformamida a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego 22 µl de 4- aminobutirato de etilo se agregaron (32 mg, 0.240 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido .fórmico al 0.1%, gradiente 10:90 ? 95:5) . 24 mg (17% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 1.00 (d, 3H) , 1.17 (t, 3H) , 1.52 (d, 3H) , 1.67 (tt, 2H) , 2.30 (t, 2H) , 2.89-3.09 (m, 3H) , 3.16 (m, 1H) , 3.34 (s, 3H) , 3.49 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 4.06 (q, 2H) , 4.76 (dd, ÍH) , 5.82 (s, ÍH) , 6.61 (d, 1H) , 7.09-7.23 (m, 3H) , 7.72 (dd, ÍH) , 7.92 (d, ÍH) , 8.09 (t, ÍH) . CL7AR (método 2) : Tr = 4.61 min. EM (ESI): m/z = 571.3 [M+H]+.
Ejemplo 78 Éster de etilo de N- { [8-cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -1- isopropil-4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4,1] benzoxazepin-4- il] acetil} -ß-alanina (diaestereómero racémico)
125 mg de PyBOP (0.240 mmol) y 42 µl de N,N-diisopropiletilamina (31 mg, 0.240 mmol) se agregan a 100 mg del compuesto del Ejemplo 3 (0.218 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano y 100 µl de N, N-dimetilf ormamida a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego 28 mg de 3 -aminopropionato de etilo (0.240 mmol) se agregaron. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0.1%, gradiente 10:90 ? 95:5). 16 mg (12% de teoría) del compuesto del titulo se obtienen. XH-RMN (400 MHz, DMSO-dg): d = 1.00 (d, 3H) , 1.19 (t, 3H) , 1.52 (d, 3H) , 2.42-2.57 (m, traslapado por señal DMSO, 2H) , 2.92 y 2.98 (señal AB, partido adicionalmente para d, 2H) , 3.27 y 3.50 (2 m, señal AB, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) ,
4.06 (q, 2H) , 4.57 (dd, ÍH) , 5.32 (s, ÍH) , 6.62 (d, _1H)>
7.09-7.17 (m, 2H) , 7.18-7.26 (m, 1H) , 7.75 (dd, ÍH) , 7.95 (d,
ÍH) , 8.24 (t, ÍH) . CL/EM (método 3) : Tr = 2.25 min., m/z = 557 [M+H]+. Ejemplo 79 2-{8-Cloro-6- (2 , 3 -dimetoxifenil) -4- [2- (1, 1-dioxotiomorfolin- 4-il) -2-oxoetil] -4H, 6H- [1, 2,4] triazolo [4, 3- a] [4, 1] benzoxazepin-l-il}-2-metilpropan-l-ol
142 mg (0.27 mmol) de PyBOP y 35 mg (0.27 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se agregan sucesivamente a una solución de 70 mg (0.14 mmol) del compuesto del Ejemplo 62 (estereoisómero 62-2) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, 37 mg (0.27 mmol) de S,S-dióxido de tiomorfolino se agregaron, y la mezcla se agita durante la noche. Esto se evaporó luego hasta secarse, y el residuo se purifica por CLAR preparativa. 38 mg
(44% de teoría) de un sólido blanco se obtienen.
XH-RMN (300 MHz, DMSO-ds) : d = 1.22 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 3.03 (m, ÍH) , 3.18 (dd, ÍH) , 3.38 (s, 3H) , 3.48 (s, 3H) , 3.63 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.98 (m, 2H) , 4.60 (dd, ÍH) , 5.21 (t, ÍH) , 5.33 (s, ÍH) , 6.59 (d, ÍH) , 7.12-7.27 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 8.03 (d. ÍH) . CLAR (método 2) : Tr = 4.20 min. EM (ESI): m/z = 605 y 607 [M+H]+. Los siguientes compuestos se preparan en analogía con los ejemplos descritos anteriormente a partir de los compuestos de partida apropiados:
Ejemplo 80 Clorohidrato del ácido. [1- [ (1S) -1-aminoetil] -8-cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4, l]benz-oxazepin-4-iljacético
Ejemplo 81 l-{ [8-Cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (2-hidroxi-1, 1-dimetiletil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4, 1] benzoxazepin-4-il] acetil}pirrolidin-3-ol Ejemplo 82 2- {8-Cloro-6- (2, 3-dimetoxifenil) -4- [2- (1, 1-dioxotiomorfolin- 4 -il) -2-oxoetil] -4H, 6H- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [4 , 1] benzoxazepin- 1-il } -2-metilpropan-l-amina
Ejemplo 83 l-{ [1- (2-Amino-l, 1-dimetiletil) -8-cloro-6- (2,3-dimetoxifenil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acetil}pirrolidin-3-ol
Ejemplo 84 1- { [8-Cloro-6- (2, 3 -dimetoxif enil) -1- (1-metoxi-l-metiletil) 4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] -[4,1] benzoxazepin-4- il] acetil}pirrolidin-3-ol :-
Ejemplo 85 [8-Cloro-6- (2, 3 -dimetoxif enil) -1- (2-metoxi-l, 1-dimetiletil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [4,1] benzoxazepin- 4 -il] acetato de etilo
Ejemplo 86 Ácido [8-cloro-6- (2 , 3 -dimetoxif enil) -1- (2-metoxi-l, 1-dimet iletil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [4,1] benzoxazepin-4-il] acético Ejemplo 87 l-{ [8-Cloro-6- (2, 3 -dimetoxifenil) -1- (2-metoxi-l, 1- dimetiletil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4- il] acetil}pirrolidin-3-ol
Ejemplo 88 l-{ [8-Cloro-6- (2 , 3 -dimetoxifenil) -l-isopropil-4H, 6H- [1,2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4- il] acetil }pirrolidina-3, 4 -diol
Ejemplo 89 [1- (2-Amino-1, 1-dimetiletil) -8-cloro-6- (2 , 3 -dimetoxifenil) - 4H, 6H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [4 , 1] benzoxazepin-4-il] acetato de etilo
55.0 mg (0.09 mmol) del compuesto del Ejemplo 30A-2 se disuelven en 2 ml de dioxano, se mezclan con 0.1 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agita a 80°C durante 20 h. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 10:90 ? 95:5). 11 mg (24%. de teoría) del compuesto del título se obtuvieron. XH-RMN (300 MHz, DMSO-ds): d = 1.18 (s, 3H y t, 3H) , 1.61 (s, 3H) , 3.12 (d, ÍH) , 3.13 y 3.27 (señal AB, partido adicionalmente como d, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 3.58 (d, ÍH) , 3.82 (s, 3H) , 4.11 (q, 2H) , 4.61 (t, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 7.09-7.25 (m, 3H) , 7.76 (dd, ÍH) , 7.88 (dd, 1H) , 8.02 (br. s, 3H) . CL/EM (método 4): Tr = 1.95 min., m/z = 515 [M+H] • Ejemplo 90 Ácido [1- (2-amino-l, 1-dimetiletil) -8-cloro-6- (2,3- dimetoxifenil) -4H, 6H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] - [4, 1] benzoxazepin-4-il] acético
135 mg (0.22 mmol) del compuesto del Ejemplo 30A-2 se disuelven en 5 ml de dioxano, se mezclan con 0.5 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agita a 80 °C durante 40 h. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se purifica por CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 10:90 ? 95:5). 32 mg (28% de teoría) del compuesto del título se obtienen. XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = 1.19 (s, 3H) , 1.59 (s, 3H) , 3.01 y 3.22 (señal AB, partido adicionalmente como d, 2H) , 3.15 (d, 1H) , 3.41 (s, 3H) , 3.53 (d, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 4.56 (t, ÍH) , 5.55 (S, ÍH) , 6.58 (d, ÍH) , 7.09-7.25 (m, 3H) , 7.75 (dd, ÍH) , 7.88 (dd, 1H) , 8.02 (br. s, 3H) . CL/EM (método 3): Tr = 1.47 min., m/z = 486 [M+H]+.
B. Evaluación de la actividad f rmacológica El efecto farmacológico de los compuestos de acuerdo con la invención se puede mostrar en los siguientes ensayos:
1. Ensayo de inhibición de la escualeno sintasa a) obtención de microsomas Se prepararon microsomas de hígados de rata como fuente para la escualeno sintasa para el ensayo de actividad. Se fragmentaron los hígados de rata y se homogeneizaron en dos veces el volumen de la solución amortiguadora de homogeneización [Tris/HCl 100 mM, sacarosa 0.2 M, nicotinamida 30 mM, fluoruro de sodio 14 mM, ditiotreitol 5 mM, MgCl2 5 mM, cóctel de inhibidor de proteasa (de Sigma, Taufkirchen) , pH 7.5] (homogeneizador Dounce).. Luego se centrífugo el sobrenadante de una centrifugación a 10000 g a 1005OOg. Se tomaron los microsomas peletizados en una solución amortiguadora de homogeneización, diluida a 10 mg/ml de proteína y almacenada a -80°C.
b) Ensayo de actividad de la escualeno sintasa: La conversión de trans, trans- [1-3H] -farnesil pirofosfato en [3H] -escualeno por la escualeno sintasa microsomal, tuvo lugar bajo las siguientes condiciones de reacción: microsomas de hígado de rata (contenido de proteínas 65 µg/ml) , NADPH 1 mM, glutatión 6mM, PBS al 10%, fluoruro de sodio 10 mM, MgCl2 5mM, pH 7.5. El compuesto a probarse en cada caso se disuelve en DMSO y se agrega al ensayo en una concentración definida. La reacción se inicia al agregar farnesil pirofosfato (concentración final 5 µM) y 20 kBq/ml de trans, trans- [1-3H] - farnesil pirofosfato y se incuba a 37°C por 10 min. Posteriormente, se mezclan 100 µl de solución de reacción con 200 µl de cloroformo, 200 µl de metanol y 60 µl de solución de hidróxido de sodio 5N y se ajustó a escualeno 2mM. Después ed un mezclado vigoroso y la posterior separación de fases, se transfiere una alícuota de la fase orgánica en el fluido de escintilación (Cóctel Packard Ultima Gold LSC) y se cuantifican los compuestos radioactivos orgánicamente extraíbles (LS 6500, de Beckman) . La reducción en la señal radioactiva es directamente proporcional a la inhibición de la escualeno sintasa por el compuesto empleado en cada caso. Las modalidades ejemplares muestran valores IC5o de <10µM en este ensayo.
2. Inhibición de la síntesis de escualeno y colesterol en el hígado de ratones. Se mantuvieron ratones macho NMRI con una dieta normal de roedores (NAFAG 3883) en jaulas de matabolismo. El ciclo de luz/obscuridad comprende 12 horas, desde 06.00 a 18.00 y desde 18.00 a 06.00. Los animales se emplearon con un peso corporal de entre 25 g y 40 g en grupos de 8-10 animales en los experimentos. La alimentación y agua para beber estuvieron disponibles para los animales ad libitum. Las substancias son, de acuerdo a su solubilidad, administradas oralmente en una suspensión acuosa de tragacanto (0.5%) o en solución salina/Solutol HS15 (20:80) por cebadura en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal o inyectarse además por vía subcutánea en solución salina/Solutol HS15 (20:80) o solución salina/DMSO (20:80). Los grupos de control correspondientes reciben solamente el agente de formulación correspondiente sin el principio activo. Una o dos horas después de la administración de la substancia, los animales reciben inyecciones intraperitoneales de X4C-mevalonolactona radioetiquetada. Una o dos horas después de la inyección de XC-mevalonolactona o 2-4 horas después de la administración de la substancia, se sacrifican los animales, se abre la cavidad abdominal, y se retira el tejido hepático. Inmediatemente después del retiro, se seca el tejido en la superficie, se pesa y se homogeneiza en isopropanol. El procesamiento y extracción adicionales del escualeno sintetizado y sus productos secundarios, tiene lugar por un método de I. Duncan et al . (J. Chromatogr. 1979, 162), modificado por H. Bischoff et al. (Atherosclerosis 1997, 135) . La fracción de lípidos extraída se lleva en 1 ml de isopropanol en viales de escintilación, constituidos con 15 mi de fluido de escintilación Ultima GoldR (Packard) y contados en un contador de escintilación líquida (Beckmann Coulter LS 6500) . Después de la actividad específica de 1C de la fracción de lípidos (dpm/g de tejido hepático) , la tasa de síntesis del 14C escualeno radioetiquetado y de los metabolitos 14C secundarios de los animales- tratados con el principio activo, se compara con la tasa de síntesis del 14C escualeno radioetiquetado y de los metabolitos 14C secundarios de los animales de control tratados solamente con el agente de formulación. Una reducción en la tasa de síntesis de >30% comparada con la tasa de síntesis para los animales de control (=100%) se refiere como farmacológicamente activa si la evaluación estadística por la prueba t de Student resulta en un valor p de <0.05. Tabla 1. Inhibición de la biosíntesis de esterol en ratones
3. Inhibición de síntesis de escualeno y colesterol en el hígado de ratas Se mantuvieron ratas macho Wistar con una dieta normal para roedores (NAFAG 3883) en jaulas de tipo III de Makrolon. El ciclo de luz/obscuridad comprende 12 horas, desde las 06.00 a las 18.00 y desde las 18.00 a las 06.00. Se emplearon los animales con un peso corporal de entre 15.0 g y 200 g en grupos de 6-8 animales en los experimentos. La alimentación se retiro de los animales 18-22 horas antes del inicio del experimento; está disponible agua para beber ad libitum hasta el final del experimento. Las substancias se administran oralmente, de acuerdo a su solubilidad, en suspensión acuosa de tragacanto (0.5%) o en solución salina/Solutol HS15 (20:80) por cebadura en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal o además inyectado subcutáneamente en solución salina/Solutol HS15 (20:80) o
DMSO/solución salina (20:80). Los grupos de control correspondientes reciben solamente el agente de formulación correspondiente sin substancia activa. Una o dos horas después de la administración de la substancia, los animales reciben inyecciones intraperitoneales de X4C-mevalonolactona radioetiquetada. Una o dos horas después de la inyección de
X4C-mevalonolactona o 2-4 horas después de la administración de la substancia, se sacrifican los animales, se abre la cavidad abdominal, y se retira el tejido hepático.
Inmediatemente después del retiro, se seca el tejido en la superficie, se pesa y se homogeneiza en isopropanol. El procesamiento y extracción adicionales del escualeno sintetizado y sus productos secundarios, tiene lugar por un método de I. Duncan et al. (J. Chromatogr. 1979, 162), modificado por H. Bischpff et al. (Atherosclerosis 1997, 135) . La fracción de lípidos extraída se lleva en 1 ml de isopropanol en viales de escintilación, constituidos con 15 ml de fluido de escintilación Ultima GoldR (Packard) y contados en un contador de escintilación líquida (Beckmann Coulter LS 6500) . Después del cálculo de la actividad específica de X C de la fracción de lípidos (dpm/g de tejido hepático), la tasa de síntesis del X4C escualeno radioetiquetado y de los metabolitos X4C secundarios de los animales tratados con el principio activo, se compara con la tasa de síntesis del X4C escualeno radioetiquetado y de los metabolitos X4C secundarios de los animales de control tratados solamente con el agente de formulación. Una reducción en la tasa de síntesis de >30% comparada con la tasa de síntesis para los animales de control (=100%) se refiere como farmacológicamente activa si la evaluación estadística por la prueba t de Student resulta en un valor p de <0.05.
C. Modalidades ejemplares de las composiciones farmacéuticas. Los compuestos de conformidad con la invención se pueden convertir .en preparaciones farmacéuticas en las siguientes formas : Tableta: Composición: 100 mg de compuestos de acuerdo con la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato) , 50 mg de almidón de maíz (nativo) , 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso de la tableta 212 mg, diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Producción: Una mezcla de compuestos de conformidad con la invención, lactosa y almidón se granula con una solución con 5% de fuerza (m/m) del PVP en agua. Se secan y se mezclan los granulos con el estearato de magnesio durante 5 minutos . Se comprime esta mezcla en una prensa convencional de tabletas (ver arriba para el formato de la tableta) . Una fuerza compresiva de guía para la compresión es 15 kN.
Suspensión la cual se puede administrar oralmente: Composición: 1000 mg del compuesto de conformidad con la invención, 1000 mg de etanol (96%) , 400 mg de Rhodigel (goma Santana de FMC, Pensilvania, EUA) y 99 g de agua. 10 ml de suspensión oral corresponden a una dosis sencilla de 100 mg de compuesto de acuerdo con la invención. Producción: El Rhodigel se suspendió en etanol, y el compuesto de conformidad con la invención se agrega a la suspensión. El agua se agrega mientras se agita. La mezcla se agita por alrededor de 6 h hasta que el aumento del volumen del Rhodigel está completo. Solución la cual se puede administrar oralmente: Composición: 500 mg del compuesto de conformidad con la invención, 2.5 g de polisorbato y 97 g de polietilen glicol 400. 20 g de solución oral corresponden a una dosis sencilla de 100 mg del compuestos de acuerdo con la invención.
Producción: El compuesto de acuerdo con la invención se suspende en una mezcla de polietilen glicol y polisorbato con agitación. Se continúa el proceso de agitación hasta que se ha disuelto por completo el compuestos de acuerdo con la invención.
Solución iv. : El compuesto de conformidad con la invención se disuelve en una concentración debajo de la solubilidad de saturación en un solvente fisiológicamente tolerado (por ejemplo, solución salina isotónica, solución de glucosa al 5% y/o solución de PEG 400 al 30%) . La solución se esteriliza por filtración y se usa para llenar recipientes de inyección estériles y libres de pirógenos . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (12)
1. El compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque A es arilo- (C6-C?o) o heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales puede ser substituido hasta tres veces, independientemente o diferencialmente, por substituyentes seleccionados del grupo de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, hidroxi, fluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo- (C?-C6) , alcoxi- (C?-C6) , amino, mono y di-alquilamino- (C?-C6) , o es un grupo de la fórmula X es O, S o N-R5 en la cual R es hidrógeno o alquilo- (C?-C6) Y es N o C-R en la cual R6 es hidrógeno, hidroxi o alquilo- (C?-C6) , n es el número 1, 2 ó 3 , Rx y R2 son idénticos o diferentes y son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo- (C?-C6) o alcoxi- (Ci-Ce) . R3 es alquilo- (C?-C8) , alquenilo- (C2-C8) , alquinilo- (C2~ C8) , cada uno de los cuales puede ser substituido por cicloalquilo- (C3-C8) , o es cicloalquilo- (C3-C8) , donde alquilo- (C?-C8) , alquenilo- (C2-C8) , alquinilo- (C2-C8) y cicloalquilo (C3-C8) , puede ser cada uno substituido por hidroxi, alcoxi- (C?-C6) , alquenoxi- (C2-C6) , aciloxi- (C?-C6) , amino, mono o di-alquilamino- (C?-C3) o por un heterociclo saturado de 4 hasta 8 miembros los cuales se ligan por medio de un átomo N y los cuales comprenden un heteroátomo adicional de la serie 0 u S, y R4 es un grupo de la fórmula -OR7 o -NR8R9 en la cual R7 es hidrógeno o alguilo- (Ci-Cg) , R8 y R9 son idénticos o diferentes y son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo- (C?-C6) o cicloalquilo- (C3-C8 ) , cada uno de los cuales puede ser substituido por substituyentes seleccionados del grupo de carboxilo, alcoxicarbonilo- ( C?-Cg) , aminocarbonilo, mono y di— alquilaminocarbonilo- (C?-C6) , o R8 y R9 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan un heterociclo de 4 hasta 8 miembros el cual comprende un heteroátomo del anillo adicional de la serie N-R10, 0, S, SO u S02 y pueden sustituirse por substituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, oxo, amino, alquilo- (C?-Ce) , carboxilo, alcoxicarbonilo- (Ci-Cg) , aminocarbonilo , mono y dialquilaminocarbonilo- (Ci-Cg) , en la cual alquilo- ( C?-C6) , a su vez se puede sustituir por substituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxicarbonilo- ( C?-C6) , aminocarbonilo, mono y di-alquilaminocarbonilo- (Cx-C6) , y RX0 es hidrógeno, alquilo- (C?-C4) , acilo- (C?-C4) , o alcoxicarbonilo- (C?-C ) en la cual alquilo- (C?-C4 ) puede volverse a sustituir por carboxilo o alcoxicarbonilo- (C?-C4) , y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos .
2. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es fenilo, naftilo, o piridilo, cada uno de los cuales puede ser substituido hasta dos veces, idénticamente o diferencialmente , por substituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometilo, fluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo- (Cx-C4) , alcoxi- (C?-C-) , amino, mono y di-alquilamino (C?-C4) , o es un grupo de la fórmula X es O, Y es N o C-Rs en la cual R 16 es hidrógeno, hidroxi o alquilo ( C?-C ) , n es el número 1, 2 ó 3-, RJ y R' son idénticos diferentes y son independientemente uno del otro hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C?-C4) o alcoxi -( Cx-C4 ) , R3 es alquilo- ( Ci- Cs) el cual puede ser substituido por cicloalquilo- ( C3-C6) , o es cicloalquilo- (C3-C6) , donde alquilo- (Ci-Cg) y cicloalquilo- ( C3 -Ce) puede cada uno ser substituido por hidroxi, alcoxi- (C?-C4) o amino, y R4 es un grupo de la fórmula -OR' -NR8R9, en la cual R7 es hidrógeno o alquilo- (C?-C6) , R8 y R9 son idénticos o diferentes y son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo- (C?-C6) o cicloalquilo- (C3-C6) , cada uno de los cuales puede ser substituido por substituyentes . seleccionados del grupo de carboxilo, alcoxicarbonilo- (C?-Ce) , aminocarbonilo, mono y di-alquilaminocarbonilo- ( C?-Ce) , o R8 y R9 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan un heterociclo de 5 hasta 7 miembros los cuales pueden comprender un heteroáromo en el anillo adicional de las series N-R10, O, S o S02 y pueden sustituirse por substituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, oxo, amino, alquilo- (C?-Ce) , carboxilo, alcoxicarbonilo- ( C?~ C6) , aminocarbonilo, mono y di-alquilaminocarbonilo- (Ci- C6) , en la cual alquilo- (C?-C6) a su vez se puede sustituir por substituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxicarbonilo- (C?-C5) , aminocarbonilo, mono y di -alquilaminocarbonilo- ( C?~ Cs) , y R10 es hidrógeno, alquilo- (C?-C4) , acilo- (C?-C4) , o alcoxicarbonilo- (Ca-C4) en la cual alquilo- (C?-C4) a su vez se puede sustituir por carboxilo o alcoxicarbonilo- (C?-C4) , y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos .
3. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A es fenilo el cual es substituido una o dos veces, idénticamente o diferencialmente , por flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, etoxi, fluorometoxi o dimetilamino, X es O, Y es N, n es el número 1, R1 y R2 son independientemente uno del otro hidrógeno o cloro, R3 es alquilo- (Ci-Cg) o cicloalquilo- (C3-C6) , cada uno de los cuales puede ser substituido por hidroxi, alcoxi- ( C?~C4 ) o amino, y R4 es un grupo de la fórmula -OR7 ó -NR8R9 en la cual R7 es hidrógeno o alquilo- (C?-C4) , R8 y R9 son idénticos o diferentes y son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo- (C?-C4) los cuales pueden ser substituidos por carboxilo o alcoxicarbonilo- (C!-C4) , o R8 y R9 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan un heterociclo de 5 ó 6 miembros los cuales pueden comprender un heteroátomo en el anillo adicional de las series N-R10, O, S o S02 y pueden ser substituidos por substituyentes seleccionados del grupo hidroxi, oxo, amino, alquilo- ( C?-C ) , carboxilo, alcoxicarbonilo- (C!-C4) , aminocarbonilo, mono y dialquilaminocarbonilo- (C1-C4) , en la cual alquilo- (Ci- C4) a su vez se puede sustituir por substituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxicarbonilo- ( C?-C4 ) , aminocarbonilo, mono y di-alquilaminocarbonilo- (Cx- C4) , y R10 es hidrógeno, alquilo- (C?-C4) o acilo- (C1-C4) , y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos .
4. El compuesto de la fórmula (I-A) caracterizado porque A, X, Y, n, R1, R2, R3 y R4 cada uno tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 hasta 3, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos .
5. El compuesto de la fórmula (I-B) caracterizado porque A, Y, R1, R2, R3 y R4 cada uno tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 hasta 3 , y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
6. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) , (I-A) ó (I-B) como se define en las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque en tales compuestos de la fórmula (II) en la cual R1, R2, A, X y n cada uno tiene los significados mencionados en las reivindicaciones 1 hasta s, y T es alquilo- (C?-C4) se convierten primeramente en un solvente inerte con un agente de sulfuración adecuado tal como, por ejemplo, pentasulfuro de difósforo en los compuestos de la fórmula (III) en la cual R1,' R2, A, T, X y n cada uno tiene los significados arriba mencionados, subsecuentemente se hacen reaccionar en un solvente inerte con un compuesto de la fórmula (IV) en la cual Y y R3 cada uno tiene los significados mencionados en las reivindicaciones 1 hasta 5, con ciclización para dar' los compuestos de la fórmula (V) en la cual Rx, R2 , R3 , A, T, X, Y y n cada uno tiene los significados de arriba mencionados, el último se hidroliza bajo condiciones acidas para ácidos carboxílicos de la fórmula (VI) en la cual Rx, R2 , R3 , A, X, Y y n cada uno tienen los significados arriba mencionados, y luego se convierten por métodos conocidos de la literatura para la esterificación o amidación de ácidos carboxílicos en los compuestos de la fórmula (I) y los compuestos de la fórmula (I) se separan cuando sea apropiado en los isómeros estereoquímicamente puros y/o se hacen reaccionar con los solventes apropiados (i) y/o (ii) bases o ácidos para dar los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque es para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades .
8. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de dislipidemias, arteriesclerosis, restenosis e isquemias.
9. El medicamento caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, en combinación con un ingrediente activo adicional seleccionado del grupo que consiste de estatinas que disminuyen el colesterol, inhibidores de la absorción del colesterol, substancias elevadoras del HDL, disminuyentes de los triglicéridos y/o disminuyentes de la apolipoproteína B, inhibidores de la oxidación y compuestos que tienen actividad antiinflamatoria.
10. El medicamento caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5 en combinación con un excipiente farmacéuticamente adecuado, no tóxico, inerte .
11. El medicamento de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque es para el tratamiento y/o prevención de dislipidemias, arteriosclerosis, restenosis e isquemias.
12. El método para el tratamiento y/o prevención de dislipidemias, arteriosclerosis, restenosis e isquemias en humanos y animales, caracterizado porque se administra en una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, o de un medicamento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 hasta 11.
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