JP2009544599A - Ｂａｃｅ阻害剤として有用な大環状化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の式
【化１】

（式中、全ての可変部は本明細書に定義のとおりである）
の新規な大環状化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。

Description

本発明は、新規な大環状化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。

より具体的には、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の式

〔式中、
Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_ｋＮ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂであり、ここで
ｋは０、１または２であり；
Ｒ_ａは水素または所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル−（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基であり；そして

Ｒ_ｂは（Ｃ_３−８）シクロアルキル基であり、ここで
（ａ）Ｒ_ａを担持する窒素原子に結合した炭素環員とは異なる（Ｃ_３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒ_ｃは水素または所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル基であり、
（ｂ）（Ｃ_３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル−（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ_１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択される１−４個の置換基で置換されており、そして

（ｃ）（Ｃ_３−８）シクロアルキル基は所望により、２個の隣接する炭素環員で２個の置換基（これはそれらが結合する２個の隣接する炭素環員と一体となって（Ｃ_３−８）シクロアルキル基を形成する）によって置換されており、
（ｉ）前記２個の置換基が所望により結合している２個の隣接する炭素環員とは異なる、上記で形成された（Ｃ_３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−および−Ｎ（Ｒ_ｄ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒ_ｄは水素または所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル基であり、そして
（ｉｉ）形成された（Ｃ_３−８）シクロアルキル基は所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ_１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択された１−４個の置換基で置換されており；

Ｒ_２は水素または（Ｃ_１−８）アルキルであり；
Ｒ_３は水素、（Ｃ_１−８）アルキル、または所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ_３−８）シクロアルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ_１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ_１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ_３−８）シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリールＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ_１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリールＣ（＝Ｏ）ＮＨもしくはヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ基であり；
Ｕは結合、ＣＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロプ−１，２−イレン、（Ｃ_１−３）アルキレンオキシ、（Ｃ_１−３）アルキレンアミノ、（Ｃ_１−８）アルキレン、ＮＲ_ｅ、または芳香環もしくはヘテロ芳香環（当該環は所望によりハロゲン、（Ｃ_１−８）アルコキシ、ヒドロキシまたは（Ｃ_１−８）アルキルで置換されている）であり、ここでＺとＶは互いにオルト位またはメタ位に存在し、ここで
Ｒ_ｅは水素、（Ｃ_１−８）アルキルまたは（Ｃ_３−７）シクロアルキルであり；
ＶはＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレン、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２またはＣＲ_ｆＲ_ｆＣＲ_ｆＲ_ｆであり、ここで
各Ｒ_ｆは独立して水素、フッ素または（Ｃ_１−８）アルキルであり；

Ｖ_１は水素であり、そして
Ｖ_２はヒドロキシであるか
または
Ｖ_１とＶ_２は一体となってオキソであり；
Ｗは（Ｃ_１−８）アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｇ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇまたはＮＲ_ｇであり、ここで
Ｒ_ｇは水素または（Ｃ_１−８）アルキルであり；
Ｘは所望により置換された芳香環またはヘテロ芳香環であり、これにＹおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ_２がメタ位で互いに結合しており；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２、ＮＲ_ｈ、Ｃ（Ｒ_ｈ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｈ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｈ）ＯまたはＯＮ（Ｒ_ｈ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで
Ｒ_ｈは水素、（Ｃ_１−８）アルキルまたは（Ｃ_３−８）シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＣＨ_２、ＣＦ_２、ＣＨＦ、ＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレンまたは結合であり；そして
ｎは０から５であり、
大環状環に含まれる環原子の数は１４、１５、１６または１７個である〕
の化合物に関する。

例えば、式Ｉの化合物に存在し得る１個または１個以上の不斉炭素原子のために、対応する式Ｉの化合物が純粋に光学的に活性な形態で、または光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物の形態で存在する。全てのかかる純粋な光学異性体およびラセミ混合物を含む全てのそれらの混合物は、本発明の一部である。

式Ｉの化合物は遊離塩基形または酸付加塩形で存在し得る。全てのかかる遊離化合物および塩は本発明の一部である。

式Ｉの化合物は互変異性型で存在していてもよい。全てのかかる互変異性体は本発明の一部である。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

アルキル、シクロアルキルまたは非芳香族性ヘテロシクリル基もしくは部分の所望による置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルスルファニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、シアノ、オキソ、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−４）アルキル、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキルから独立して選択される１〜４個の基であり得る。

クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル、１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル、アリールもしくはヘテロアリール基もしくは部分、または芳香環もしくはヘテロ芳香環の所望による置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ−（Ｃ_１−４）アルキル、Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたカルバモイルから独立して選択される１〜４個、とりわけ１〜３個の基であり得る。

所望により置換されたアリールまたはヘテロアリール基もしくは部分、または芳香環もしくはヘテロ芳香環はまた、所望による置換基として、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１−３）アルキル、カルボキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルバモイル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキルおよび所望により置換されたアミノから選択される１〜３個の基を担持していてもよい。

アミノ基または部分の所望による置換基は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルおよびヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基であってもよい。

カルバモイル基または部分の所望による置換基は、（Ｃ_１−４）アルキルおよび（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキルから選択される１個または２個の基であってもよい。

アリールまたは芳香環はナフチルまたは好ましくはフェニルである。これはまた、シクロアルキルまたはヘテロ芳香環と縮合し得る（例えばキノリルまたはインドリル基を形成する）。

ヘテロアリールまたはヘテロ芳香環は、１個、２個または３個の環原子がＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である芳香族性５または６員環、例えばチアゾリル、ピリミジル、または好ましくは、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはピリジルである。これはまた、シクロアルキルまたは芳香環もしくはヘテロ芳香環と縮合し得る（例えばキノリルまたはインドリル基を形成する）。

非芳香族性ヘテロシクリル基または部分は、環構造中の１個、２個または３個の環員が窒素環員、酸素環員および硫黄環員から成る群から独立して選択されるヘテロ環員である非芳香族性５または６員環構造、例えばピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニルである。

１個以上の炭素原子を有する基または部分を含む非環状炭素は、直鎖または分枝鎖状である。

そうでないことが定義されていない限り、基、部分もしくは分子を含む炭素は、１〜８個、好ましくは１〜６個、好ましくは１〜４個、好ましくは１個または２個の炭素原子を含む。

好ましい態様において、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の下記式Ｉの化合物に関する：
（１）Ｒ_１が−（ＣＨ_２）_ｋＮ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂであり、ここで
ｋが０、１または２であり；
Ｒ_ａが水素または所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル−（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基であり；そして
Ｒ_ｂは（Ｃ_３−８）シクロアルキル基であり、ここで
（ａ）Ｒ_ａを担持する窒素原子に結合した炭素環員とは異なる（Ｃ_３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒ_ｃは水素または所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル基であり、
（ｂ）（Ｃ_３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル−（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ_１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択される１−４個の置換基で置換されており、そして

（ｃ）（Ｃ_３−８）シクロアルキル基は所望により、２個の隣接する炭素環員で２個の置換基（これはそれらが結合する２個の隣接する炭素環員と一体となって（Ｃ_３−８）シクロアルキル基を形成する）によって置換されており、
（ｉ）前記２個の置換基が所望により結合している前記２個の隣接する炭素環員とは異なる、形成された（Ｃ_３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−および−Ｎ（Ｒ_ｄ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒ_ｄは水素または所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル基であり、そして
（ｉｉ）形成された（Ｃ_３−８）シクロアルキル基は所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ_１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択された１−４個の置換基で置換されており；

好ましくは
ｋが０であり；
Ｒ_ａが水素であり；そして
Ｒ_ｂが（Ｃ_３−８）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ_３−８）シクロアルキル基はハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルオキシおよび所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル−（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ_１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されている、
−（ＣＨ_２）_ｋＮ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂであり；

好ましくは
ｋが０であり；
Ｒ_ａが水素であり；そして
Ｒ_ｂが（Ｃ_３−８）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ_３−８）シクロアルキル基は所望により置換されたアリールまたはヘテロアリール基でモノ置換されている、
−（ＣＨ_２）_ｋＮ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂであり；
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒ_ａが水素であり；そして
Ｒ_ｂが（Ｃ_３−８）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ_３−８）シクロアルキル基は所望により置換されたフェニル、ピリジルまたはイソキサゾリル基によってモノ置換されている、
−（ＣＨ_２）_ｋＮ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂであり；
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒ_ａが水素であり；そして
Ｒ_ｂが（Ｃ_３−８）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ_３−８）シクロアルキル基はフェニル、ピリジルまたはイソキサゾリル基によってモノ置換されており、当該フェニル、ピリジルまたはイソキサゾリル基はハロゲンまたは（Ｃ_１−８）アルキルでモノ置換されている、
−（ＣＨ_２）_ｋＮ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂであり；

好ましくは
ｋが０であり；
Ｒ_ａが水素であり；そして
Ｒ_ｂが（Ｃ_３−６）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ_３−６）シクロアルキル基は、好ましくは１位で、フェニル、ピリジルまたはイソキサゾリル基によってモノ置換されており、当該フェニル、ピリジルまたはイソキサゾリル基はハロゲンまたは（Ｃ_１−７）アルキルでモノ置換されている、
−（ＣＨ_２）_ｋＮ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂであり；
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒ_ａが水素であり；そして
Ｒ_ｂがシクロプロピル基であり、ここでシクロプロピル基は、好ましくは１位で、フェニル、ピリジルまたはイソキサゾリル基によってモノ置換されており、当該フェニル、ピリジルまたはイソキサゾリル基はハロゲンまたは（Ｃ_１−６）アルキルでモノ置換されている、
−（ＣＨ_２）_ｋＮ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂである；

（２）Ｒ_２が水素または（Ｃ_１−８）アルキルであり；
好ましくは水素である；
（３）Ｒ_３が水素、（Ｃ_１−８）アルキル、または所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ_３−８）シクロアルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ_１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ_１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ_３−８）シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリールＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ_１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリールＣ（＝Ｏ）ＮＨもしくはヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ基であり；
好ましくは水素である；

（４）Ｕが結合、ＣＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロプ−１，２−イレン、（Ｃ_１−３）アルキレンオキシ、（Ｃ_１−３）アルキレンアミノ、（Ｃ_１−８）アルキレン、ＮＲ_ｅ、または芳香族性もしくはヘテロ芳香環（当該環は所望によりハロゲン、（Ｃ_１−８）アルコキシ、ヒドロキシまたは（Ｃ_１−８）アルキルで置換されている）であり、ここでＺとＶは互いにオルト位またはメタ位に存在し、ここで
Ｒ_ｅは水素、（Ｃ_１−８）アルキルまたは（Ｃ_３−７）シクロアルキルであり；
好ましくは結合または（Ｃ_１−３）アルキレンオキシである；
（５）ＶがＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレン、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２またはＣＲ_ｆＲ_ｆＣＲ_ｆＲ_ｆであり、ここで
各Ｒ_ｆは独立して水素、フッ素または（Ｃ_１−８）アルキルであり；
好ましくはＣＨ_２ＣＨ_２である；
（６）Ｖ_１が水素であり、そして
Ｖ_２がヒドロキシであるか、
または
Ｖ_１とＶ_２が一体となってオキソであり；
好ましくはＶ_１が水素であり、そしてＶ_２がヒドロキシである；

（７）Ｗが（Ｃ_１−８）アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｇ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇまたはＮＲ_ｇであり、ここで
Ｒ_ｇが水素または（Ｃ_１−８）アルキルであり；
好ましくは（Ｃ_１−８）アルキレンであり；
好ましくは（Ｃ_１−４）アルキレンであり；
好ましくはＣＨ（ＣＨ_３）である；
（８）Ｘが所望により置換された芳香環またはヘテロ芳香環であり、これに基ＹおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ_２がメタ位で互いに結合しており；
好ましくは、ハロゲン、（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリールおよびＮ，Ｎ−ジ［（Ｃ_１−４）アルキル］アミノカルボニルから成る群から独立して選択される置換基で所望により置換されたフェニルまたはピリジル環であり；
好ましくは、ハロゲン、（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル、オキサゾリルおよびＮ，Ｎ−ジ［（Ｃ_１−４）アルキル］アミノカルボニルから成る群から独立して選択される置換基で所望によりモノ置換されたフェニルまたはピリジル環である；

（９）Ｙが結合、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２、ＮＲ_ｈ、Ｃ（Ｒ_ｈ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｈ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｈ）ＯまたはＯＮ（Ｒ_ｈ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで
Ｒ_ｈが水素、（Ｃ_１−８）アルキルまたは（Ｃ_３−８）シクロアルキルであり；
好ましくはＯまたはＮＲ_ｈであり、ここで
Ｒ_ｈが水素、（Ｃ_１−８）アルキルまたは（Ｃ_３−８）シクロアルキルであり；
好ましくはＯまたはＮＨであり、ここで
（１０）ＺがＯ、ＣＨ_２、ＣＦ_２、ＣＨＦ、ＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレンまたは結合であり；
好ましくはＣＨ_２またはＣＨ＝ＣＨであり；
（１１）ｎが０〜５であり；
好ましくは０〜３であり；
好ましくは０または３である；
（１２）大環状環に含まれる環原子の数は１４、１５、１６または１７個であり；
好ましくは１６個である。

好ましい態様（１）〜（１２）は独立して、集合的に、または任意の組合せもしくはサブコンビネーションにおいて好ましい。

とりわけ好ましい態様において、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の後記実施例に記載の式Ｉの化合物の１個または１個以上に関する。

さらなる局面において、本発明は遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒ_１がＮ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂであり、Ｖ_１が水素であり、そしてＶ_２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式

〔式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式Ｉについて定義のとおりである〕
の化合物を式
ＨＮ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂ （ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは式Ｉについて定義のとおりである〕
の化合物と反応させる工程、または
ｂ）各場合においてオープン鎖の２個の末端の各々で炭素−炭素二重結合を担持している適切なオープン鎖前駆体化合物を、触媒、例えばルテニウム、タングステンもしくはモリブデン錯体の存在下でのメタセシスによって環化する工程、
次に各場合において所望により、得られた化合物の還元、酸化もしくは他の官能化、および／または所望により存在する任意の保護基の切断工程
そして上記工程によって得られた遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収する工程を含む、方法に関する。

反応を常套の方法によって、例えば実施例に記載のとおりに行うことができる。

反応混合物の後処理および上記とおりに得た化合物の精製を、既知の方法に従って行うことができる。

酸付加塩を遊離塩基からそしてその逆を、既知の方法で製造することができる。

式Ｉの化合物はまた、さらなる常套の方法によって製造することができ、該方法は例えば実施例に記載の本発明のさらなる局面である。

式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発物質、ならびに変法ｂ）において用いるオープン鎖前駆体化合物は既知であるか、または常套の方法に従って、既知の化合物から出発して、例えば実施例に記載のとおりに製造することもできる。

遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉの化合物（以後「本発明の薬剤」と称することもある）は、インビトロまたはインビボで試験したとき、有用な薬理学的特徴を示し、したがって医薬として有用である。

例えば、本発明の薬剤はアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤であり、そしてかかる酵素による処理が関与する状態、疾患または障害の処置に用いることができる。とりわけ、本発明の薬剤はベータセクレターゼを阻害し、したがってベータアミロイドの精製および続くオリゴマーおよびフィブリルへの凝集を阻害する。

本発明の薬剤のプロテアーゼ阻害特性は、例えば下記試験において評価することができる。

試験１：ヒトＢＡＣＥの阻害
組換えＢＡＣＥ（細胞外ドメイン、バキュロウイルスにおいて発現、標準的な方法を用いて精製した）を濃度０．１〜１０ｎＭで、様々な濃度の試験化合物と、１時間室温で、０．１％ ＣＨＡＰＳを含む１０〜１００ｍＭ酢酸バッファーｐＨ４．５中でインキュベートする。ＡＰＰの配列由来であり、好適な蛍光消光対を含む合成蛍光消光ペプチド基質を最終濃度１〜５μＭで加え、そして蛍光の増加を好適な励起／放出波長でマイクロプレートスペクトル蛍光光度計で５〜３０分間、１分インターバルで記録する。ＩＣ_５０値をＢＡＣＥ活性の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。

試験２：ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
組換えＢＡＣＥ−２（細胞外ドメイン、バキュロウイルスにおいて発現、標準的な方法を用いて精製した）を濃度０．１〜１０ｎＭで、様々な濃度の試験化合物と、１時間室温で、０．１％ ＣＨＡＰＳを含む１０〜１００ｍＭ酢酸バッファーｐＨ４．５中でインキュベートする。ＡＰＰの配列由来であり、好適な蛍光消光対を含む合成ペプチド基質を最終濃度１〜５μＭで加え、そして蛍光の増加を好適な励起／放出波長でマイクロプレートスペクトル蛍光光度計で５〜３０分間、１分インターバルで記録する。ＩＣ_５０値をＢＡＣＥ−２活性の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。

試験３：ヒトカテプシンＤの阻害
組換えカテプシンＤ（バキュロウイルスにおいてプロカテプシンＤとして発現、標準的な方法を用いて精製、ギ酸ナトリウムバッファーｐＨ３．７中でインキュベーションして活性化する）を様々な濃度の試験化合物と、１時間室温で、ギ酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムバッファー中、ｐＨ３．０〜５．０の範囲内の好適なｐＨでインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＤＮＰ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ_２を最終濃度１〜５μＭで加え、そして蛍光の増加を励起波長３２５ｎｍ、放出波長４００ｎｍでマイクロプレートスペクトル蛍光光度計で５〜３０分間、１分インターバルで記録する。ＩＣ_５０値をカテプシンＤ活性の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。

試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞をアミロイド前駆体タンパク質の遺伝子でトランスフェクトする。細胞を８０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し、１０％ ＦＣＳを含むＤＭＥＭ細胞培養培地で２４時間培養する。試験化合物を細胞に様々な濃度で加え、そして細胞を試験化合物の存在下、２４時間培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド１−４０の濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡを用いて測定する。化合物の能力を、アミロイドペプチド放出の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。

少なくとも１つの上記試験において、本発明の化合物は５０μＭ未満の濃度で活性を示す。

具体的には、実施例７に記載の本発明の薬剤は、試験１において０．０４μＭのＩＣ_５０値を示す。

プロテアーゼに対するそれらの阻害特性のため、本発明の薬剤は例えば、ベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害、例えば神経変性状態、疾患または障害、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶障害、認識機能障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎、神経の外傷、脳の外傷、血管アミロイド症またはアミロイド症による脳の出血の処置または予防に有用であり、あるいはペプシンタイプのアスパルチルプロテアーゼおよびベータセクレターゼの近縁なホモログであるＢＡＣＥ−２（ベータ部位ＡＰＰ切断酵素２）またはカテプシンＤが関与する状態、疾患または障害、およびＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ発現と腫瘍細胞の腫瘍形成能または転移能の相関関係の予防または処置、腫瘍細胞に関与する転移プロセスの抑制に有用である。

上記適応症について、適当な用量は例えば、活性医薬成分として使用する化合物、宿主、投与形態、状態、疾患もしくは障害の性質および重症度、または所望の効果に依存して変化する。しかし、一般的に、動物において満足のいく結果が、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で得られる。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、適用される１日用量は本発明の薬剤約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約２００ｍｇであり、簡便には例えば、１日４回までの分割用量で、または徐放形態で投与する。

本発明の薬剤をあらゆる常套の経路、とりわけ経腸、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で投与することができる。

上記のとおり、さらなる局面において本発明は、例えばベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスを抑制するための医薬として使用する本発明の薬剤に関する。

さらなる局面において本発明は、例えばベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスを抑制するための医薬における活性医薬成分としての本発明の薬剤の使用に関する。

さらなる局面において、本発明は、活性医薬成分として本発明の薬剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。かかる組成物を常套の方法で、例えば成分を混合することによって製造することができる。単位投与形態は例えば、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の薬剤を含む。

本発明の薬剤を、単独の医薬成分として、またはベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防において、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスの抑制において有効な少なくとも１種の他の活性医薬成分との組合せとして投与することができる。かかる医薬組合せは、単位投与形態が所定の量の各少なくとも２種の活性成分を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む単位投与形態の形態であり得る。あるいは、医薬組合せは少なくとも２種の活性成分を個別に含む、例えば別個にアレンジされた活性成分である少なくとも２種の活性成分の同時または個別投与のために適用されるパックまたはディスペンサーデバイスを含むパッケージの形態であり得る。さらなる局面において、本発明はかかる医薬組合せ剤に関する。

さらなる局面において、本発明は、ベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防用、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスの抑制用医薬の製造のための、本発明の薬剤の使用に関する。

さらなる局面において、本発明は、処置、予防または抑制を必要とする対象におけるベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスを抑制するため方法であって、当該対象に有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法に関する。

下記実施例は本発明を説明するが、これを限定しない。

実施例
略語
ＡｃＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性
ｂ．ｐ． 沸点
ＢＩＮＡＰ （±）−１，１’−ビナフタリン−２，２’−ジイル−ビス−（ジフェニルホスフィン）
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ−Ｃｌ クロロギ酸ベンジル
ｃｏｎｃ． 濃
ＤＢＵ ジアザビシクロウンデセン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ １−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドヒドロクロライド
ＥＳ 電子スプレー
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Grubbs II
触媒 １，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニル−メチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
ｈ 時間
^１Ｈ−ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトロメトリー
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍ．ｐ． 融点
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ＮＨ_３ １３．４Ｎ ａｑ．アンモニア
ＰＰＴＳ ピリジニウム−パラ−トルエンスルホネート
Ｒｆ 保持係数（薄層クロマトグラフィー）
ｒｔ 室温
ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ ２−（ジメチルアミノ）フェロセン−１−イル−パラジウム（ＩＩ）クロライドジノルボルニルホスフィン錯体
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

実施例１： （１０Ｒ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−メトキシメチル−１０−メチル−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン−１４−オン
ａ）（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ヘプト−６−エニルアミノヒドロクロライド
［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ヘプト−６−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ７０９ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（３５ｍｍｏｌ）中５Ｍ ＨＣｌ ７．０ｍｌを加える。混合物をｒｔで１．５時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を淡褐色粉末（５６６ｍｇ）として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
MS (LC/MS): 205.9 = [MH]⁺.

ｂ）｛３−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル］−５−メトキシメチル−フェニル｝−ペント−４−エニル−カルバミン酸ベンジルエステル
３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸（Ａ２）１．２３ｇ（３．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ_２Ｏ ６９３ｍｇ（４．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ ０．５５９ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）および１（Ｓ）−（２−クロロ−１（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）−３（Ｒ）−メチル−ヘプト−６−エニルヒドロクロライド ７７５ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１６ｍｌ溶液に、氷冷下、ＥＤＣ．ＨＣｌ ７５１ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）を加える。混合物をｒｔで１７時間撹拌する。氷浴で冷却後、１．０Ｍ ＨＣｌ １０．５ｍｌを加え、層を分離する。有機層を１Ｍ重炭酸カリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して（トルエン／ＥｔＯＨ ９７／３）、生成物を黄色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.15 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 5.78-5.66 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.97-4.80 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 4H), 1.65-1.38 (m, 5H), 1.35-1.17 (m, 3H), 0.83 (d, 3H).

ｃ）（Ｅ／Ｚ）−（１０Ｒ，１２Ｓ）−１２−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１７−メトキシメチル−１０−メチル−１４−オキソ−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），６，１５，１７−テトラエン−２−カルボン酸ベンジルエステル
｛３−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル］−５−メトキシメチル−フェニル｝−ペント−４−エニル−カルバミン酸ベンジルエステル１．１８ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０．４ｍｌ溶液を、１時間以内に還流下、Grubbs II触媒８８ｍｇのＤＣＭ２０７ｍｌ溶液に滴下する。混合物をさらに３０分間還流し、ブチルビニルエーテル０．６２ｍｌを加え、撹拌を３０分間続ける。混合物をシリカゲルに注ぎ、クロマトグラフに付して（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２）、生成物を褐色泡状物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.13 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 5H), 5.49-5.27 (m, 2H), 5.19 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.12-1.89 (m, 4H), 1.71-1.38 (m, 5H), 1.34-1.19 (m, 3H), 0.74 (d, 3H).

ｄ）（１０Ｒ，１２Ｓ）−１２−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１７−メトキシメチル−１０−メチル−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン−１４−オン
（Ｅ／Ｚ）−（１０Ｒ，１２Ｓ）−１２−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１７−メトキシメチル−１０−メチル−１４−オキソ−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），６，１５，１７−テトラエン−２−カルボン酸ベンジルエステル８９５ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ １６．５ｍｌ溶液を、ｒｔ、１０％Ｐｄ／Ｃ ３３０ｍｇの存在下、水素雰囲気下で４時間撹拌する。触媒を濾取し、濾液を蒸発させる。残渣をＥｔＯＨ／ＤＣＭ（９０／１０）５０ｍｌに溶解させ、ｒｔ、１０％Ｐｄ／Ｃ ３３０ｍｇの存在下、水素雰囲気下で３時間撹拌する。触媒を濾取し、濾液を蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１から９８／２）、表題化合物を灰色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.99 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.97-5.90 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.93-2.82 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.58-1.17 (m, 12H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.83 (d, 3H).

ｅ）（１０Ｒ，１２Ｓ）−１７−メトキシメチル−１０−メチル−１２−（Ｓ）−オキシラニル−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン−１４−オン
（１０Ｒ，１２Ｓ）−１２−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１７−メトキシメチル−１０−メチル−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン−１４−オン ３２３ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１．６ｍｌ溶液に、０℃で水性１Ｍ水酸化ナトリウム１．６ｍｌを滴下し、反応混合物を０℃で２時間撹拌する。半飽和塩化アンモニウム水溶液１５．７ｍｌを加え、混合物をＤＣＭで抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて生成物を無色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.09 (d, 1H), 6.79 (br s, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.71-1.09 (m, 13H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.83 (d, 3H).

ｆ）（１０Ｒ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−メトキシメチル−１０−メチル−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン−１４−オン
（１０Ｒ，１２Ｓ）−１７−メトキシメチル−１０−メチル−１２−（Ｓ）−オキシラニル−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン−１４−オン ７９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）および１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミン １４５ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ０．６６ｍｌおよびＤＭＦ０．１ｍｌ溶液を、８０℃に温める。ＤＣＭを蒸発させた後、撹拌を８時間続ける。反応混合物をＭｅＯＨに溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製する（Xterra RP18、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０−１００％ＡｃＣＮ（２０分）、２５ｍｌ／分）。粗生成物をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９０／１０）、無色固体を得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.27 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.93-5.87 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.58-1.11 (m, 15H), 1.22 (s, 9H), 1.01-0.90 (m, 3H), 0.82 (d, 3H).

実施例１ａ： （１０Ｒ，１２Ｓ）−１２−（（Ｒ）−２−｛１−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソキサゾール−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−１７−メトキシメチル−１０−メチル−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン−１４−オン
表題化合物を実施例１と同様に、工程ｆ）において１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミン（構造ブロックＣ１）に代えて１−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソキサゾール−３−イル］−シクロプロピルアミン（構造ブロックＣ５）を用いて製造する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.92 (d, 1H), 6.80 (br s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.91 (dd, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.56-1.15 (m, 12H), 1.07-0.89 (m, 5H), 0.87 (s, 9H), 0.81 (d, 3H).

実施例２： （１０Ｒ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１０−メチル−１７−オキサゾール−２−イル−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン−１４−オン
表題化合物を実施例１と同様に、工程ｂ）において３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸（構造ブロックＡ２）に代えて３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸（構造ブロックＡ３）を用いて製造する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.32-6.25 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.70-2.53 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.59-1.11 (m, 15H), 1.18 (s, 9H), 1.04-0.91 (m, 3H), 0.84 (d, 3H).

実施例３： （１０Ｒ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１０−メチル−１７−オキサゾール−２−イル−２−オキサ−１３−アザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン−１４−オン
表題化合物を実施例１と同様に、工程ｂ）において３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸（構造ブロックＡ２）に代えて３−オキサゾール−２−イル−５−ペント−４−エニルオキシ−安息香酸（構造ブロックＡ４）を用いて製造する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.14-3.93 (m, 3H), 3.52-3.45 (m, 1H), 2.71-2.53 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.60-1.11 (m, 15H), 1.17 (s, 9H), 1.04-0.92 (m, 3H), 0.84 (d, 3H).

実施例４： （１０Ｒ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１０−メチル−１４−オキソ−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１７−カルボン酸ジメチルアミド
表題化合物を実施例１と同様に、工程ｂ）において３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸（構造ブロックＡ２）に代えて５−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソフタラミド酸（構造ブロックＡ５）を用い、そして工程ｆ）において１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロピルアミン（構造ブロックＣ１）に代えて１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミン（構造ブロックＣ３）を用いて製造する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.98 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.01-6.90 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.12-6.06 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 3H), 2.95 (br s, 3H), 2.89 (br s, 3H), 2.48-2.43 (m, 1H), 1.68-1.18 (m, 16H), 1.24 (s, 9H), 1.01-0.83 (m, 4H), 0.81 (d, 3H).

実施例４ａ： （１０Ｒ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１０−メチル−１４−オキソ−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１７−カルボン酸ジメチルアミド
表題化合物を実施例１と同様に、工程ｂ）において３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸（構造ブロックＡ２）に代えて５−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソフタル酸（構造ブロックＡ５）を用いて製造する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 3H), 2.94 (br s, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.72-1.11 (m, 16H), 1.22 (s, 9H), 1.02-0.89 (m, 4H), 0.82 (d, 3H).

実施例５： （１０Ｒ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１０−メチル−１４−オキソ−２−オキサ−１３−アザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１７−カルボン酸ジメチルアミド
表題化合物を実施例１と同様に、工程ｂ）において３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸（構造ブロックＡ２）に代えてＮ，Ｎ−ジメチル−５−ペント−４−エニルオキシ−イソフタル酸（構造ブロックＡ６）を用いて製造する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.25 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.67-2.51 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 2H), 1.57-1.11 (m, 15H), 1.20 (s, 9H), 1.02-0.90 (m, 3H), 0.82 (d, 3H).

実施例５ａ： （１０Ｒ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（５−ブロモ−ピリド−３−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１０−メチル−１４−オキソ−２−オキサ−１３−アザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１７−カルボン酸ジメチルアミド
表題化合物を実施例１と同様に、工程ｂ）において３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸（構造ブロックＡ２）に代えてＮ，Ｎ−ジメチル−５−ペント−４−エニルオキシ−イソフタル酸（構造ブロックＡ６）を用い、そして工程ｆ）において１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミン（構造ブロックＣ１）に代えて１−（５−ブロモ−ピリド−３−イル）−シクロプロピルアミン（構造ブロックＣ４）を用いて製造する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.46-8.43 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.09-3.91 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.69-1.18 (m, 15H), 1.07-0.93 (m, 4H), 0.83 (d, 3H).

実施例６： （１０Ｒ，１２Ｓ）−１７−クロロ−１２−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（４−イソプロピル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−１０−メチル−２−オキサ−１３，１８−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１４−オン
表題化合物を実施例１と同様に、工程ｂ）において３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸（構造ブロックＡ２）に代えて２−クロロ−６−ペント−４−エニルオキシ−イソニコチン酸（構造ブロックＡ７）を用い、そして工程ｆ）において１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミン（構造ブロックＣ１）に代えて１−（４−イソプロピル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミン（構造ブロックＣ２）を用いて製造する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.46 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 2H), 1.77-1.11 (m, 16H), 1.14 (d, 6H), 1.02-0.93 (m, 4H), 0.83 (d, 3H).

実施例７： （１０Ｒ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−メトキシ−１０−メチル−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン−１４−オン
表題化合物を実施例１と同様に、工程ｂ）において３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸（構造ブロックＡ２）に代えて３−メトキシ−５−ペント−４−エニルアミノ−安息香酸（構造ブロックＡ８）を用いて製造することができる。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.27 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.89-5.82 (m, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.56-1.11 (m, 15H), 1.23 (s, 9H), 1.02-0.89 (m, 3H), 0.82 (d, 3H).

実施例８： （１０Ｓ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−メトキシメチル−１０−メチル−７−オキサ−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１４−オン
ａ）（（１Ｓ，３Ｓ）−５−アリルオキシ−３−メチル−１−（Ｓ）−オキシラニル−ペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（１Ｓ，３Ｓ）−５−アリルオキシ−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（構造ブロックＢ１）３．７１ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２２ｍｌ溶液に、氷冷下、水性１Ｍ水酸化ナトリウム（２２ｍｍｏｌ）２２ｍｌを滴下すると、溶液が懸濁する。ＭｅＯＨ １１ｍｌ添加後、透明な反応混合物を０℃で２．５時間撹拌する。混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液２２０ｍｌで希釈し、有機溶媒を蒸発させ、残留溶液をＤＣＭで抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。生成物を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 100 ℃): 6.27 (d, 1H), 5.92-5.82 (m, 1H), 5.24-5.07 (m, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.34-3.27 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.86 (d, 3H).

ｂ）（（１Ｓ，３Ｓ）−５−アリルオキシ−１−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−３−メチル−ペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（１Ｓ，３Ｓ）−５−アリルオキシ−３−メチル−１−（Ｓ）−オキシラニル−ペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １．６５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ ２７．５ｍｌ溶液に、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミン（構造ブロックＣ３）１．４６ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に４４時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を２連続シリカゲルのクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６０／４０）、表題化合物を淡褐色油状物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.32 (br s, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.23-5.08 (m, 2H), 4.48 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.56-1.23 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 0.92-0.81 (m, 4H), 0.79 (d, 3H).

ｃ）（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−７−アリルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプチル）−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
（（１Ｓ，３Ｓ）−５−アリルオキシ−１−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−３−メチル−ペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ８８６ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１４．５ｍｌ溶液にクロロギ酸ベンジル０．２９５ｍｌ（１．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌する。３０分ごとにクロロギ酸ベンジル０．０５４ｍｌ（０．３８ｍｍｏｌ）を加える（３回）。最終添加の３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、２Ｍアンモニア水溶液２２ｍｌを加え、層を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０から８０／２０）、表題化合物を無色油状物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 121 ℃): 7.30-7.19 (m, 5H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.91-5.82 (m, 2H), 5.24-5.03 (m, 3H), 4.29 (d, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 3H), 3.22-3.15 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.65-1.13 (m, 7H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (s, 9H), 1.11-1.03 (m, 1H), 0.86 (d, 3H).

ｄ）（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−７−アリルオキシ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプチル）−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロライド
（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−７−アリルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプチル）−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル ２．０５ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２５ｍｌ溶液に、氷冷下、Ｅｔ_２Ｏ中７．１Ｍ ＨＣｌ ４．７５ｍｌ（３３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔに温めながら混合物を４時間撹拌する。溶媒を蒸発させて表題化合物を黄色泡状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 121℃): 7.69 (br s, 3H), 7.29-7.11 (m, 8H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.93-5.82 (m, 1H), 5.25-5.02 (m, 4H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.61 (d, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.64-1.20 (m, 6H), 1.24 (s, 9H), 1.12-1.06 (m, 1H), 0.87 (d, 3H).

ｅ）アリル−｛３−［１Ｓ，３Ｓ）−５−アリルオキシ−１−（（Ｒ）−２−｛ベンジルオキシカルボニル−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ペンチルカルバモイル］−５−メトキシメチル−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−７−アリルオキシ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプチル）−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロライド ５８７ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸（Ａ２）４１０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ．Ｈ_２Ｏ ２２７ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ６ｍｌ溶液に、氷冷下、ＤＩＰＥＡ ０．１８３ｍｌ（１．０５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ ２４６ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１７時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＨ １ｍｌで希釈し、１Ｍ水性炭酸水素カリウム、０．５Ｍ水性ＨＣｌおよび反飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５／５から５５／４５）、生成物を黄色樹脂として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 121 ℃): 7.67 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.31-7.18 (m, 11H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 5.91-5.77 (m, 2H), 5.18-5.02 (m, 8H), 4.47 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.41 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.69-1.35 (m, 6H), 1.29-1.17 (m, 1H), 1.20 (s, 9H), 1.09-1.03 (m, 1H), 0.88 (d, 3H).

ｆ）（Ｅ／Ｚ）−（１０Ｓ，１２Ｓ）−１２−（（Ｒ）−２−｛ベンジルオキシカルボニル−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−１７−メトキシメチル−１０−メチル−１４−オキソ−７−オキサ−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），４，１５，１７−テトラエン−２−カルボン酸ベンジルエステル
アリル−｛３−［１Ｓ，３Ｓ）−５−アリルオキシ−１−（（Ｒ）−２−｛ベンジルオキシカルボニル−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ペンチルカルバモイル］−５−メトキシメチル−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ７７４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍｌ溶液を、３０分以内に還流下、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）−ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ルテニウム］（Grubbs II触媒）４２ｍｇのＤＣＭ８０ｍｌ溶液に滴下する。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによる反応制御は出発物質が残留していないことを示し、ブチルビニルエーテル０．６ｍｌを加え、撹拌を３０分間続ける。反応混合物を体積１０ｍｌに蒸発させ、シリカゲルカラムに注ぎ、クロマトグラフに付して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０から４０／６０）、生成物を無色泡状物として得る。
MS (ES+): 832.5 = [M+H]⁺

ｇ）（１０Ｓ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−メトキシメチル−１０−メチル−７−オキサ−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１４−オン
（Ｅ／Ｚ）−（１０Ｓ，１２Ｓ）−１２−（（Ｒ）−２−｛ベンジルオキシカルボニル−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−１７−メトキシメチル−１０−メチル−１４−オキソ−７−オキサ−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），４，１５，１７−テトラエン−２−カルボン酸ベンジルエステル４５８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ １０ｍｌ溶液に１３．４Ｎ水性アンモニア０．５ｍｌおよびラネー−Ｎｉ ３００ｍｇを加え、反応混合物を水素雰囲気下で２３時間撹拌する。触媒を濾過で除去し、有機溶媒を蒸発させて水相を１３．４Ｎ水性アンモニアで塩基性にし、ＤＣＭで抽出する。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。反応が不完全であるため、残渣をＭｅＯＨ １００ｍｌに溶解させ、１３．４Ｎ水性アンモニア１５ｍｌおよびラネー−Ｎｉ ５００ｍｇを加え、混合物を水素雰囲気下、１．７５時間撹拌する。第１の水素化に記載のとおりに後処理した後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ９５／５）生成物を無色泡状物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.81 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.59-3.24 (m, 9H), 3.26 (s, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H), 1.93-1.72 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.49-1.21 (m, 5H), 1.25 (s, 9H), 0.98-0.87 (m, 3H), 0.85-0.78 (m, 1H), 0.80 (d, 3H).

実施例９： （１０Ｓ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−メトキシメチル−１０−メチル−７−オキサ−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１４−オン
表題化合物を実施例８と同様に、工程ｂ）において１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミン（構造ブロックＣ３）に代えて１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミン（構造ブロックＣ１）を用い、そして工程ｇ）においてラネー−ＮｉによるＥｔＯＨ中での二重結合の水素化、次にＥｔＯＨ中での１０％Ｐｄ−ＣによるＣｂｚの除去によって製造する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.27 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.47-3.28 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 2H), 1.93-1.60 (m, 4H), 1.50-1.12 (m, 8H), 1.23 (s, 9H), 1.00-0.89 (m, 2H), 0.81 (d, 3H).

実施例１０： （１０Ｓ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−メトキシメチル−１０−メチル−７−オキサ−２，１３，１８−トリアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１４−オン
表題化合物を実施例８と同様に、工程ｅ）において３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸（構造ブロックＡ２）に代えて２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸（構造ブロックＡ１０）を用い、そして工程ｇ）においてラネー−ＮｉによるＥｔＯＨ中での二重結合の水素化、次にＥｔＯＨ中での１０％Ｐｄ−ＣによるＣｂｚの除去によって製造する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 ℃): 7.57 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.68-1.26 (m, 8H), 1.29 (s, 9H), 0.99-0.86 (m, 4H), 0.84 (d, 3H).

実施例１１： （１０Ｓ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１０，１７−ジメチル−７−オキサ−２，１３，１８−トリアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１４−オン
ａ）（１０Ｓ，１２Ｓ）−２−アセチル−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１０，１７−ジメチル−７−オキサ−２，１３，１８−トリアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１４−オン
表題化合物を実施例８と同様に、工程ｅ）において３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸（構造ブロックＡ２）に代えて２−（アセチル−アリル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸（構造ブロックＡ９）を用い、そして工程ｇ）においてラネー−ＮｉによるＥｔＯＨ中での二重結合の水素化、およびＣｂｚの除去によって製造する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 4H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.61-1.29 (m, 8H), 1.23 (s, 9H), 0.96-0.79 (m, 4H), 0.77 (d, 3H).

ｂ）（１０Ｓ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１０，１７−ジメチル−７−オキサ−２，１３，１８−トリアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１４−オン
（１０Ｓ，１２Ｓ）−２−アセチル−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１０，１７−ジメチル−７−オキサ−２，１３，１８−トリアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１４−オン ６９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ ５ｍｌ溶液に、２Ｍ水性水酸化ナトリウム０．６ｍｌを加え、混合物を撹拌し、６０℃に２時間加熱する。反応混合物を水３０ｍｌで希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９０／９／１）、無色樹脂を得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 ℃): 7.49 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.07-6.02 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.56-3.29 (m, 5H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.68-1.23 (m, 8H), 1.29 (s, 9H), 0.99-0.85 (m, 4H), 0.83 (d, 3H).

実施例１２： （１０Ｓ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１０，１７−ジメチル−７−オキサ−２，１３，１８−トリアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン−１４−オン
表題化合物を実施例１１と同様に、工程ｂ）において１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミン（構造ブロックＣ３）に代えて１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミン（構造ブロックＣ１）を用い、そして実施例８）の合成のとおり、工程ｇ）においてラネー−ＮｉによるＥｔＯＨ中での二重結合の水素化、およびＣｂｚの除去によって製造する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H) 6.62-6.57 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 3H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.84-1.58 (m, 4H), 1.49-1.13 (m, 7H), 1.23 (s, 9H), 1.01-0.92 (m, 2H), 0.81 (d, 3H).

実施例１３： （Ｅ／Ｚ）−（１０Ｓ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−メトキシメチル−１０−メチル−７−オキサ−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），４，１５（１９），１６−テトレン−１４−オン
（Ｅ／Ｚ）−（１０Ｓ，１２Ｓ）−１２−（（Ｒ）−２−｛ベンジルオキシカルボニル−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−１７−メトキシメチル−１０−メチル−１４−オキソ−７−オキサ−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１９），４，１５，１７−テトラエン−２−カルボン酸ベンジルエステル ２５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５ｍｌ溶液にヨードトリメチルシラン０．８８ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１０分間撹拌し、さらに３０分後、ＭｅＯＨ ３ｍｌを加える。１３．４Ｎ水性アンモニアおよび水の添加後、混合物をＤＣＭで抽出し、合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製する（Xterra RP18、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０−１００％ＡｃＣＮ（２０分）、２５ｍｌ／分）、無色固体を得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.70 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.16 (t, 1H), 6.05-5.97 (m, 1H), 5.49-5.41 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.95-3.79 (m, 3H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.58-1.20 (m, 5H), 1.23 (s, 9H), 0.94-0.77 (m, 4H), 0.82 (d, 3H).

実施例１３ａ： （Ｅ／Ｚ）−（１０Ｓ，１２Ｓ）−１２−｛（Ｒ）−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−メトキシメチル−１０−メチル−７−オキサ−２，１３−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），４，１５（１９），１６−テトラエン−１４−オン
表題化合物を実施例９と同様に、工程ｇ）において実施例１３に記載の条件を適用し、次に分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３＝９０／９／１）で精製することによって製造する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.27 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 5.76-5.72 (m,1H), 5.59-5.52 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.15-3.77 (m, 4H), 3.61-3.46 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.74-2.64 (m, 2H), 1.65-1.11 (m, 7H), 1.28 (s, 9H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.87 (d, 3H).

構造ブロックＡ１： ３−（アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸
ａ）３−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
モノメチル−５−ニトロイソフタレート（２２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（１６．７ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ、１．２当量）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解させて、０℃で撹拌する。トルエン中イソプロピルクロロギ酸（１４０ｍｌ、トルエン中１Ｎ、１４０ｍｍｏｌ、１．４当量）を３０分以内に加える。９０分間０℃で撹拌後、反応混合物を氷および０．１Ｍ水性ＨＣｌ ５０ｍｌに注ぎ、次にＴＢＭＥで希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をＴＨＦ ３００ｍｌに溶解させ、室温で撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム（１２．５ｇ、３３０ｍｍｏｌ、３．３当量）を氷水１００ｍｌに溶解させ、１５分以内に加える。反応物を１時間、室温で撹拌し、混合物をＴＢＭＥおよび水で希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).

ｂ）３−メトキシメチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８．０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ８０ｍｌに溶解させた。水素化ナトリウム（２．１５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で加えた。懸濁液を３０分間室温で撹拌し、次にヨウ化メチル（４．５７ｍｌ、４９．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応物を３時間室温で撹拌し、次に１Ｍ ＨＣｌおよびＴＢＭＥを加えてクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを比１：３で用いた）、生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).

ｃ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
３−メトキシメチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３．８０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（８０ｍｌ）に溶解させる。塩化スズ（ＩＩ）２水和物（１．５８ｇ、７ｍｍｏｌ、７当量）を加え、反応物を７５℃に９０分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水性重炭酸ナトリウムで希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得る。粗生成物をＴＨＦに溶解させ、ＣｂｚＣｌ（０．４ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、次に水性重炭酸ナトリウムを反応混合物に加える。反応混合物を１時間室温で撹拌する。有機層をＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを比１：４で用いる）、生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.94 (s, 1H), 7.84-7.70 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).

ｄ） ３−（アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル（１．９８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ２５ｍｌに溶解させる。水素化ナトリウム（３２７ｍｇ、５５％、７．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を反応混合物に加え、該混合物を４０分間０℃で撹拌する。臭化アリル（６５３μｌ、７．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、反応混合物を３０分間室温で撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを比１：４で用いる）、生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.92-7.88 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 6.00-5.87 (m, 1H), 5.20-5.17 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).

ｅ）３−（アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸
３−（アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル（１．１０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（４０ｍｌ）および１Ｎ水性水酸化リチウム（６ｍｌ）に溶解させる。反応物を１時間室温で撹拌する。反応混合物を１Ｍ ａｑ．ＨＣｌおよびＤＣＭで希釈し、合併した有機溶媒を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.94 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.00-5.88 (m, 1H), 5.22-5.18 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 3.40 (s, 3H).

構造ブロックＡ２：３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−メトキシメチル−安息香酸
表題化合物を構造ブロックＡ１と同様に、工程ｄ）において臭化アリルに代えて５−ブロモ−ペント−１−エンを用いて製造する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.70 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.33-7.22 (m, 6H), 5.77-5.66 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.95-4.87 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 1.97 (q, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H).

構造ブロックＡ３：３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸
ａ）３−ニトロ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル
モノ−メチル−５−ニトロイソフタレート ２０ｇ（８７．９ｍｍｏｌ）のトルエン３００ｍｌ懸濁液に、ＤＭＦ３００μｌおよび塩化チオニル１２．９３ｍｌ（１７５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で７時間撹拌する。反応混合物を濃縮して白色結晶を得る。結晶をスルホラン２００ｍｌに溶解させて、トリアゾール１３．４ｇ（１９４ｍｍｏｌ）、次に炭酸カリウム１２．３ｇ（８８．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルおよび０．１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ溶液で希釈する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（アセトンとヘキサンを比１／６で用いる）、生成物をえる。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 9.10 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).

ｂ）３−ニトロ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸
３−ニトロ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１３０ｍｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）に溶解させる。水酸化リチウム１水和物（３．２５ｇ、７６．７ｍｍｏｌ、７．６９当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびａｑ．１Ｎ ＨＣｌ溶液で希釈し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).

ｃ）３−アミノ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸
３−ニトロ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）とＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合物に溶解させる。Ｐｄチャコールを加え（１００ｍｇ、Engelhard 4505）、反応物を４時間室温で、水素１ｂａｒで撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮して生成物を得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.20 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.70 (bs, 2H).

ｄ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸
３−アミノ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸（８００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁する。トルエン中カルボベンズオキシクロライド（１．４７ｍｌ、５０％、４．４０ｍｍｏｌ、１．３当量）、次に飽和ａｑ．重炭酸ナトリウムを加える。反応物を室温で２０時間撹拌する。水性２Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを加え、層を分離する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨを比５０／４９／１で用いる）、生成物を得る。
MS: 339 (M+H)⁺, 337 (M-H)⁺

ｅ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル
塩化チオニル（２．１１ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ、７当量）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸（１．４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液をゆっくりと、０℃で加える。反応混合物を２０時間撹拌して、ＥｔＯＡｃおよびａｑ．重炭酸ナトリウムで希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得る。
MS: 353 (M+H)⁺, 351 (M-H)⁺

ｆ）３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル ０．２ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム ０．１５８ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１−ペンテン ０．１７ｍｌ（１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍｌ混合物を１６時間撹拌する。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィーに付す（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。
MS(ES+): 421 = [M+H]⁺

ｇ）３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸
３−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル ３．３ｇ（７．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ ３０ｍｌ溶液を、１Ｎ 水酸化ナトリウム１５．７ｍｌで処理する。出発物質が消滅したとき、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ３）で中和し、ＤＣＭで抽出する。合併した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.79 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 5.83-5.72 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.03-4.95 (m, 2H), 3.81 (t, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H).

構造ブロックＡ４： ３−オキサゾール−２−イル−５−ペント−４−エニルオキシ−安息香酸
ａ）５−ペント−４−エニルオキシ−イソフタル酸ジメチルエステル
５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステルのアセトン２００ｍｌ溶液に炭酸カリウム１７．９７ｇ（１３０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１−ペンテン １２．５１ｍｌ（１７．８８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度に１６時間加熱する。さらに５−ブロモ−１−ペンテン ６．２５（８．９４ｇ、６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９．６７ｇ（７０ｍｍｏｌ）を加え、還流を８時間続ける。混合物にＤＣＭ１３０ｍｌおよび１Ｍ ＨＣｌ １３０ｍｌを加え、層を分離する。水相をＤＣＭで抽出し、合併した有機層を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて生成物を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.03 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.06-4.96 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.86 (s, 6H), 2.18 (q, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H).

ｂ）５−ペント−４−エニルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステル
５−ペント−４−エニルオキシ−イソフタル酸ジメチルエステル ２０．６ｇ（７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／２）２４３ｍｌ溶液に、水性１Ｍ 水酸化ナトリウム８１ｍｌ（８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で２時間、そしてｒｔで２時間撹拌する。１Ｍ ＨＣｌ ８５ｍｌを加えて反応混合物をｐＨ３に酸性化し、有機溶媒を蒸発させる。残留溶液をＴＢＭＥおよびＤＣＭで抽出し、合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２から８０／２０）、生成物を無色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.04 (t, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.07-4.96 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.18 (q, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H).

ｃ）Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−５−ペント−４−エニルオキシ−イソフラミド酸メチルエステル
５−ペント−４−エニルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステル ６．６１ｇ（２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ２５０ｍｌ溶液に、塩化オキサリル ２．４１ｍｌ（３．５６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ０．０１ｍｌを加え、混合物をｒｔで４時間撹拌する。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール ３．０６ｍｌ（２．９８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５０ｍｌ溶液、次に１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１６５ｍｌを０℃で加えて、撹拌をｒｔで１時間続ける。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液１２５ｍｌを加え、層を分離し、水相をＤＣＭで抽出し、合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１から９５／５）、生成物を無色油状物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.74 (t, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.08-4.96 (m, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 3.28 (s, 6H), 2.19 (q, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H).

ｄ）Ｎ−（２−オキソ−エチル）−５−ペント−４−エニルオキシ−イソフタル酸（isophthalamic acid）メチルエステル
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−５−ペント−４−エニルオキシ−イソフタル酸（isophthalamic acid）メチルエステル ５．２ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２９．６ｍｌ溶液に２Ｍ ＨＣｌ １４．８ｍｌを加え、混合物をｒｔで７時間、次に５０℃で３０分間撹拌し、層を分離し、水相をＤＣＭで抽出して、合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。生成物を濃厚油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.51 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.07-4.97 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 2.19 (q, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H).

ｅ）３−オキサゾール−２−イル−５−ペント−４−エニルオキシ−安息香酸メチルエステル
Ｎ−（２−オキソ−エチル）−５−ペント−４−エニルオキシ−イソフタル酸（isophthalamic acid）メチルエステル ４．７１ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ ２２０ｍｌ溶液に、ヘキサクロロエタン７．３６ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン７．８６ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）、ピリジン４．２３ｍｌ（４．１５ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１６時間撹拌する。ＤＣＭ４５０ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍｌを加えた後層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）、生成物を無色油状物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.25 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.07-4.97 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.20 (q, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H).

ｆ）３−オキサゾール−２−イル−５−ペント−４−エニルオキシ−安息香酸
３−オキサゾール−２−イル−５−ペント−４−エニルオキシ−安息香酸メチルエステル １．３７ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）２０．８ｍｌ溶液に、水性１Ｍ水酸化ナトリウム５．２ｍｌを加え、混合物を７２時間撹拌し、ｒｔに温める。有機溶媒を蒸発させ、残留水溶液をＴＢＭＥで洗浄し、１Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（８０／２０）で抽出する。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて生成物を無色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.37 (br, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.08-4.97 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 2.19 (q, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H).

構造ブロックＡ５： ５−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソフタル酸
ａ）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−イソフタル酸モノメチルエステル
モノメチル−５−ニトロイソフタレート（５０ｇ、２２０ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ６５０ｍｌとＴＨＦ３５０ｍｌの混合物に溶解させる。Ｐｄ／Ｃ ３ｇを加え、反応物を水素１ｂａｒで一晩水素化する。反応混合物を濾過し、濃縮してアミンを粗生成物として得て、これをＴＨＦ（２００ｍｌ）と水性重炭酸ナトリウム（４００ｍｌ）の混合物に溶解させる。ＣｂｚＣｌ（６２ｍｌ、トルエン中５０％、１８４ｍｍｏｌ、０．９当量）を反応混合物に加え、反応物を１時間撹拌する。ＣｂｚＣｌ（３１ｍｌ、トルエン中５０％、９２ｍｍｏｌ、０．４５当量）を加え、反応物を一晩撹拌する。白色固体を摩砕し、水およびジエチルエーテルで洗浄して生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 8.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).

ｂ）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソフタル酸（isophthalamic acid）メチルエステル
塩化チオニル１０ｍｌに５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−イソフタル酸モノメチルエステル ３．２９ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度に１時間加熱し、過剰の塩化チオニルを蒸発させて、残渣をＤＣＭ２０ｍｌに溶解させる。ジメチルアミン１．３６ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３０ｍｌ溶液を０℃で滴下し、次に混合物をｒｔで１時間撹拌する。反応混合物にＤＣＭ８０ｍｌおよび半飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを加える。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで２回精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０からＥｔＯＡｃ）、生成物を無色油状物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.13 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.97 (br s, 3H), 2.86 (br s, 3H).

ｃ）５−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソフタル酸（isophthalamic acid）メチルエステル
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソフタル酸（isophthalamic acid）メチルエステル ８０３ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４．５ｍｌ溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）１７７ｍｇ（４．０６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１−ペンテン ０．４１２ｍｌ（５１９ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物をｒｔに温め、ｒｔで２時間撹拌する。反応混合物にトルエン４５ｍｌおよび飽和塩化アンモニウム水溶液４５ｍｌを加え、層を分離し、水層をトルエンで抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで２回精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０から５０／５０）、生成物を無色樹脂として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.86 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 5.76-5.66 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.95-4.87 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 2.97 (br s, 3H), 2.81 (br s, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H).

ｄ）５−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソフタル酸
５−（ベンジルオキシカルボニル−ペント−４−エニル−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソフタル酸（isophthalamic acid）メチルエステル ５０９ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）７．２ｍｌ溶液に、水性１Ｍ 水酸化ナトリウム １．８ｍｌを０℃で加え、混合物をｒｔで３時間撹拌する。１Ｍ ＨＣｌを加えて混合物をｐＨ３に酸性化し、有機溶媒を蒸発させる。残留水溶液をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（８０／２０）で抽出し、合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて生成物を無色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.32 (br, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 5.77-5.67 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.95-4.87 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.96 (br s, 3H), 2.81 (br s, 3H), 1.98 (q, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H).

構造ブロックＡ６： Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ペント−４−エニルオキシ−イソフタル酸
ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ペント−４−エニルオキシ−イソフタル酸（isophthalamic acid）メチルエステル
塩化チオニル１２．６ｍｌに５−ペント−４−エニルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（構造ブロックＡ４参照）３．３３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度に１時間加熱し、過剰の塩化チオニルを蒸発させ、残渣をＤＣＭ２６ｍｌに溶解させる。ジメチルアミン１．７２ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３８ｍｌ溶液を０℃で滴下し、次に混合物をｒｔで１時間撹拌する。反応混合物にＤＣＭ８０ｍｌおよび半飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを加える。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５から９５／５）、生成物を無色油状物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.47-7.45 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.08-4.97 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.98 (br s, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.18 (q, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H).

ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ペント−４−エニルオキシ−イソフタル酸
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ペント−４−エニルオキシ−イソフタル酸（isophthalamic acid）メチルエステル ５ ２．２ｇ（７．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）１６．６ｍｌ溶液に、水性１Ｍ水酸化ナトリウムを０℃で加え、混合物をｒｔで３時間撹拌する。１Ｍ ＨＣｌを加えて混合物をｐＨ３に酸性化し、有機溶媒を蒸発させる。残留水溶液をＤＣＭで抽出し、合併した有機層を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて生成物を無色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.18 (br, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.07-4.95 (m, 2H), 4.04 (t, 1H), 2.97 (br s, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.17 (q, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H).

構造ブロックＡ７： ２−クロロ−６−ペント−４−エニルオキシ−イソニコチン酸
２，６−ジクロロイソニコチン酸２．３５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の４−ペンテン−１−オール ２５ｍｌ溶液に、水素化ナトリウム（５５％）１．１ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を１２０℃に１７時間加熱する。さらに水素化ナトリウム（５５％）３１４ｍｇ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で７時間後、水素化ナトリウム（５５％）１５７ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１２０℃で１６時間続ける。反応混合物をｒｔに冷却後、水１９２ｍｌをゆっくりと加え、混合物をＴＢＭＥで抽出する。水相を４Ｍ ＨＣｌ １５．６ｍｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ８５／１３．５／１．５）、生成物を褐色泡状物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.22 (s, 1H), 7.18 (br, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.90-5.76 (m, 1H), 5.07-4.93 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 2.15 (q, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H).

構造ブロックＡ８： ３−メトキシ−５−ペント−４−エニルアミノ−安息香酸
ａ）３−メトキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸１２．８２ｇ（６８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ７０ｍｌ溶液に粉末炭酸カリウム２８．７ｇ（２０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル９．４６ｍｌ（１５１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒｔに温め、撹拌を１６時間続ける。水３５０ｍｌを加え、混合物をトルエンで抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて生成物を黄色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.19 (dd, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (q, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).

ｂ） ３−アミノ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
３−メトキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル １３．２ｇ（６１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ ９１５ｍｌ溶液を、ｒｔで１０％Ｐｄ／Ｃ ２．６４ｇの存在下、水素雰囲気下で３時間撹拌する。触媒を濾取し、濾液を蒸発させて生成物を無色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 6.81 (t, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).

ｃ）３−メトキシ−５−ペント−４−エニルアミノ−安息香酸メチルエステル
３−アミノ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル ５４４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ ３０ｍｌ溶液に、氷酢酸０．０３５ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）および４−ペンテナール０．３６７ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を加える。１５分間ｒｔで撹拌後、混合物を０℃に冷却し、シアノホウ化水素ナトリウム２７３ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間続けて反応混合物を室温に温める。１Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨを７に調節し、有機溶媒を蒸発させ、混合物をＤＣＭで抽出する。合併した有機層を半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ）、生成物を無色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 6.79 (t, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.94 (t, 1H), 5.89-5.79 (m, 1H), 5.06-4.95 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.00 (q, 2H), 2.12 (q, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H).

ｄ）３−メトキシ−５−ペント−４−エニルアミノ−安息香酸
３−メトキシ−５−ペント−４−エニルアミノ−安息香酸メチルエステル ４２０ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）１１ｍｌ溶液に、水性１Ｍ水酸化ナトリウム３．７ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１６時間撹拌しながら混合物をｒｔに温める。１Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨを３に調節し、有機溶媒を蒸発させ、混合物をＤＣＭで抽出する。合併した有機層を半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて生成物を黄色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.64 (br s, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.26 (t, 1H), 5.88-5.77 (m, 2H), 5.05-4.94 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.99 (q, 2H), 2.10 (q, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H).

構造ブロックＡ９： ２−（アセチル−アリル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸
ａ）２−（Ｎ’−イソプロピリデン−ヒドラジノ）−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸７．３５ｇ（４２．８６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物１０．７５ｇ（２５０ｍｍｏｌ）および水性４Ｎ 水酸化ナトリウム１０．７ｍｌの混合物を１２５℃で２４時間撹拌する。混合物を蒸発乾固させ、水３５ｍｌ、ＥｔＯＨ３５ｍｌおよびアセトン５０ｍｌ中に取り、１時間撹拌する。混合物を１回以上濃縮し、塩化チオニル２０ｍｌのＥｔＯＨ ２００ｍｌ溶液中で還流する。１．５時間後、混合物を冷却し、濾過する。濾液を酢酸エチルで希釈し、１０％ａｑ．重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃ／アセトン（４：１）で３回抽出する。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカのクロマトグラフィーに付し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）、褐色油状物を得て、これをＥｔＯＨ／水から結晶化する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.05 (br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).

ｂ）２−アミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
２−（Ｎ’−イソプロピリデン−ヒドラジノ）−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル ８．３７ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ １５０ｍｌ溶液を１１時間、８０℃、水素６ｂａｒで、ラネー−Ｎｉ ２５ｇの存在下で水素化する。冷却後、混合物をセライトで濾過し、蒸発させる。生成物をＥｔＯＨ／水から結晶化して、白色固体を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.61 (br, 2H), 4.19 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).

ｃ）２−アセチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
２−アミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル ４．５０ｇ（２５ｍｍｏｌ）、無水酢酸３０ｍｌおよびピリジン４０ｍｌの混合物を６０時間撹拌する。混合物を蒸発させ、表題化合物を白色固体として単離し、さらに精製することなく使用する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.54 (s, 1H), 8.2 (br, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).

ｄ）２−（アセチル−アリル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸
２−アセチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル ５．０ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．７ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）および臭化アリル３．８ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ２０ｍｌ中で撹拌する。１５時間後、反応はＴＬＣ分析によると完了していない。臭化アリル（１．９ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルヨウ化アンモニウム（８．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィーに付す（グラジエント トルエン／ＴＢＭＥ ８〜２：１）。分離できなかった１０％アリルエステルで汚染されたエチルエステルの収量５．７９ｇ。生成物をＭｅＯＨ５０ｍｌに溶解させ、水性１Ｎ 水酸化ナトリウム２６．５ｍｌで処理する。出発物質が消滅したとき、混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し（ｐＨ３）、酢酸エチルで抽出する。生成物を蒸発させ、水性ＭｅＯＨから結晶化して表題化合物を白色結晶として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.93-5.82 (m, 1H), 5.16-5.07 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

構造ブロックＡ１０： ２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸
ａ）２−クロロ−６−メチル−１−オキシ−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（６．８６ｇ、４０ｍｍｏｌ、１当量）をＡｃＯＨ（４０ｍｌ）に溶解させる。過酸化水素（水中３５％）２ｍｌを反応混合物に加え、反応物を７６時間９５℃で撹拌する。反応時間中、過酸化水素（水中３５％）２ｍｌを５回、一定間隔で加える。反応混合物を濃縮し、トルエンと共蒸発させて生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 8.05 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 2.46 (s, 3H).

ｂ）２−クロロ−６−ヒドロキシメチル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メチル−１−オキシ−イソニコチン酸（７．３ｇ、３９ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸無水物に溶解させ、反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。反応混合物を４０℃に冷却し、水（４０ｍｌ）を２時間にわたって加える。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨを比３６０：３９：１で用いる）、アセチル化生成物を得る。該アセチル化生成物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解させ、水性２Ｎ 水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）を加えた。反応物を４時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌで希釈した。混合物を濃縮し、そしてＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得る。
MS (ES-): 186 = [M-H]^-

ｃ）２−クロロ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−ヒドロキシメチル−イソニコチン酸（４．６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ１００ｍｌに溶解させる。水素化ナトリウム（３．５３ｇ、７３．５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加える。反応混合物を１時間、１０℃で撹拌し、次にヨウ化メチル（７．６３ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ、５当量）を１５分以内に加える。反応物を室温で４時間撹拌し、これを水性４Ｎ 水酸化ナトリウム１０ｍｌでクエンチする。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで希釈し、濃縮する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１で希釈し、有機層を濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨを比１８０：１９：１で用いる）、生成物を得る。
MS (ES+): 202 = [M+H]⁺

ｄ）２−クロロ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸（３．４８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン（６０ｍｌ）に溶解させ、８０℃で加熱する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔブチルアセタール（７．５３ｍｌ、３１ｍｍｏｌ、２当量）を少量ずつ８時間にわたって加える。反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得る。
MS (ES+): 258 = [M+H]⁺

ｅ）２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（２６９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ｔｅｒｔブタノレートナトリウム（１．６６ｇ、１７ｍｍｏｌ、２当量）およびアリルアミン（７８４ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）をトルエン（８０ｍｌ）に溶解させ、５０℃で２０分間撹拌する。２−クロロ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解させて、反応混合物に５０℃で２０分以内に加える。反応物を５０℃で１時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、氷およびＴＢＭＥ（２００ｍｌ）に注ぐ。塩化アンモニウム４ｇを加え、混合物を２０分間撹拌する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.18 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.02-5.92 (m, 1H), 5.37-5.19 (m, 2H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).

ｆ） ２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸
２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４．９ｍｌ）に溶解させる。反応物を８３時間、室温で撹拌する。反応混合物を濃縮し、トルエンと共蒸発させて生成物を得る。
MS (ES+): 223 = [M+H]⁺

構造ブロックＢ１： ［（１Ｓ，３Ｓ）−５−アリルオキシ−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）４−アリルオキシ−酪酸
γ−ブチロラクトン１３．７７ｇ（１６０ｍｍｏｌ）および水性４Ｎ 水酸化ナトリウム４０ｍｌの混合物を１０分間還流し、蒸発させる。残留白色固体を８０℃、高真空下で乾燥させる。生成物を無水ＤＭＳＯ ２００ｍｌ中に取り、続いて無水塩化リチウム ６．３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドリチウム １２ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を加える。臭化アリル２５．４ｍｌ（３００ｍｍｏｌ）を氷冷下、反応温度が３５℃を超えないような速度で加える。混合物を３時間撹拌する。水性２Ｎ 水酸化ナトリウム（３００ｍｌ）を加える。１時間撹拌後、混合物をＴＢＭＥ １００ｍｌで洗浄し、６Ｎ ＨＣｌおよび氷で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。蒸留によって生成物を、無色液体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.00-5.87 (m, 1H), 5.30 (dt, 1H), 5.21 (dt, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.96 (q, 2H).

ｂ）（Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−アリルオキシ−２−メチル−ブチリル）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
４−アリルオキシ−酪酸１３．７８ｇ（９５．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４００ｍｌ溶液に、−３０℃で撹拌下、塩化ピバロイル１１．５４ｇ（９５．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３４．７ｍｌ（２４８．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１．５時間、−２０℃で撹拌し、（Ｒ）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン ２６．９ｇ（９５．６６ｍｍｏｌ）、次に塩化リチウム ４．６６ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一晩、温度を２０℃にゆっくりと上昇させながら撹拌する。１０％塩化アンモニウム水溶液（３００ｍｌ）およびＴＢＭＥ ３００ｍｌを加える。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水性１Ｎ 水酸化ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をＴＢＭＥ／ヘキサン中に取り、１時間撹拌後、（Ｒ）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン １．６８ｇを濾過によって除去する。生成物を無色油状物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.53-7.30 (m, 10H), 5.95-5.85 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.26 (dt, 1H), 5.18 (dt, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 309-2.99 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.89 (d, 3H).

ｃ）（Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−アリルオキシ−２−メチル−ブチリル）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−アリルオキシ−２−メチル−ブチリル）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン ３４．２ｇ（８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５０ｍｌ溶液に、１Ｍ ナトリウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液１００ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を、−７０℃で３０分間にわたって加える。混合物を１．５時間、−７０℃で撹拌し、ヨードメタン２６．２ｍｌ（４２０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を冷却浴から取り出すことなく、ゆっくりと温めながら撹拌する。２時間後、ＴＬＣ分析によると反応が完了し、そして１０％塩化アンモニウム水溶液４００ｍｌおよびＴＢＭＥ３００ｍｌに注ぐ。有機相を５％クエン酸および大量の水で洗浄する。全溶媒の除去後、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−アリルオキシ−２−メチル−ブチリル）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オンを無色油状物として得て、これはさらなる変換のために十分純粋である。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.56-7.29 (m, 10H), 5.77-5.67 (m, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.15 (dt, 1H), 5.09 (dt, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.80 (d, 3H).

ｄ）（Ｒ）−４−アリルオキシ−２−メチル−酪酸メチルエステル
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−４−アリルオキシ−２−メチル−ブチリル）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン ３６ｇ（８５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１８０ｍｌおよびＭｅＯＨ４５０ｍｌの溶液に、無水臭化リチウム３５．７ｇ（４１０ｍｍｏｌ）を１０℃で加える。５分後、混合物が均一になり、そしてＤＢＵ １３ｇ（８５．５ｍｍｏｌ）を加える。５時間後、冷却下で１０％塩化アンモニウム水溶液１８０ｍｌおよび水５００ｍｌを加える。混合物を濾過し、濾過ケーキを水およびＴＢＭＥで洗浄する。キラル補助基１３．４ｇを回収する。濾液をＴＢＭＥで２回抽出し、合併した有機層を１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。生成物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、１ｍｍＨｇ、ｂｐ．４０−４１℃で無色液体として蒸留する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5.99-5.87 (m, 1H), 5.29 (dt, 1H), 5.20 (dt, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.21 (d, 3H).

ｅ）（Ｒ）−４−アリルオキシ−２−メチル−ブタン−１−オール
（Ｒ）−４−アリルオキシ−２−メチル−酪酸メチルエステル １２．９ｇ（７５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル１０ｍｌ溶液を水素化アルミニウムリチウム２．８５ｇ（７５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル１００ｍｌ懸濁液に、還流下、滴下する。混合物を１時間室温で撹拌する。注意深く水２．９ｍｌ、水性４Ｎ 水酸化ナトリウム２．９ｍｌおよび水６．５ｍｌを加えて、過剰の水素化アルミニウムリチウムを破壊する。室温で１時間撹拌後、混合物を濾過し、蒸発させて表題化合物を無色液体として得て、これはさらなる変換のために十分純粋である。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.00-5.89 (m, 1H), 5.32 (dt, 1H), 5.22 (dt, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.62-3.45 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, 3H), 0.98 (d, 3H).

ｆ）２−（（Ｓ）−４−アリルオキシ−２−メチル−ブチル）−マロン酸ジエチルエステル
塩化トシル２１．９ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−４−アリルオキシ−２−メチル−ブタン−１−オール １５．２ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン１５０ｍｌ溶液に、＋１０℃で少量ずつ加える。混合物を室温で一晩撹拌する。過剰のＴｓＣｌを水０．５ｍｌを加えて破壊し、１時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＴＬＣ分析によって全てのピリジンが除去されるまで５％水性クエン酸で洗浄する。続いて水（４×）で洗浄し、蒸発させて粗トシレート２８．３５ｇをわずかに着色した油状物として得る。この生成物をＴＨＦ１０ｍｌ中に取り、そしてナトリウムジエチルマロネートの溶液（ＴＨＦ１００ｍｌ中ジエチルマロネート２１．６ｍｌ（１４２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム５．６８ｇ（１４２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）から製造）に撹拌下、加える。該均一溶液にテトラブチルヨウ化アンモニウム１ｇ（２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ３５ｍｌを加える。混合物を７５℃で一晩加熱する。反応の間、ナトリウムトシルスルホネートが沈殿する。冷却後、混合物を５％塩化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。過剰のジエチルマロネートを高真空下で蒸留して除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２０；１：８および１：３）、表題化合物を無色油状物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.00-5.89 (m, 1H), 5.29 (dt, 1H), 5.20 (dt, 1H), 4.22 (q, 4H), 3.99 (d, 2H), 3.48 (q, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.30 (t, 6H) 0.97 (d, 3H).

ｇ（Ｓ）−２−アセチルアミノ−６−アリルオキシ−４−メチル−ヘキサン酸エチルエステル
金属ナトリウム２．０１ｇ（８７．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ７５ｍｌ溶液に、２−（（Ｓ）−４−アリルオキシ−２−メチル−ブチル）−マロン酸ジエチルエステル ２５ｇ（８７．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を−２０℃に冷却し、亜硝酸イソアミル１２．２ｍｌ（８７．４ｍｍｏｌ）を加える。出発物質が消滅するまで混合物を−１０℃で撹拌する。水を加え、混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗（Ｓ）−６−アリルオキシ−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−４−メチル−ヘキサン酸エチルエステル １８．２ｇを得る。中間体オキシムをＡｃＯＨ２５０ｍｌ中Ｚｎ粉末２０ｇ（３０６ｍｍｏｌ）で処理する。反応は発熱性であり、温度が４５℃に上昇する。混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過し、蒸発させ、速やかに酸無水物２３ｇおよびトリエチルアミン３１ｍｌで処理する。２時間後、混合物をＥｔＯＨ／水２００ｍｌで希釈し、１時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を１０％水性炭酸ナトリウム、５％水性クエン酸および塩水で洗浄する。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２；１：１）後、表題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得る。
MS(ES+): 272 = [M+H]⁺

ｈ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルアミノ−６−アリルオキシ−４−メチル−ヘキサン酸エチルエステル
（２Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−２−アセチルアミノ−６−アリルオキシ−４−メチル−ヘキサン酸エチルエステル １５．８７ｇ（５８．４８ｍｍｏｌｅ）のリン酸バッファーｐＨ７．５ ６０ｇ懸濁液を、Alcalase Typ DX（Lot: PMNO466）１６０μｌでｐＨ維持（pH-stat）条件下で処理する。変換が４９．１％に達したとき、反応混合物をｐＨ８に調節し、ＤＣＭで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して望ましくない異性体を黄色油状物として得る。
（２Ｒ，４Ｓ）−２−アセチルアミノ−６−アリルオキシ−４−メチル−ヘキサン酸エチルエステル
９２．９２％d.e.（HPLC Chiralpak AD-H 1192、２５０×４．６ｍｍ、５μｌ、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ９６／２／２、１ｍｌ／分）保持時間＝１２．５３分（２Ｒ，４Ｓ）、１７．６３分（２Ｓ，４Ｓ）．
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.00 (d, 3H),1.30 (t, 3H), 1.40-1.80 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.60 (q,1H), 5.20 (dd, 2H), 5.90 (m, 2H), 6.10 (d, 1H).

生成物を含む水溶液をさらに精製することなく次の工程に用いる。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルアミノ−６−アリルオキシ−４−メチル−ヘキサン酸エチルエステル
Rf: (AcCN/EtOH/酢酸/H₂O = 70/20/5/5): 0.67.

ｉ）（２Ｓ，４Ｓ）−６−アリルオキシ−２−アミノ−４−メチル−ヘキサン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルアミノ−６−アリルオキシ−４−メチル−ヘキサン酸エチルエステルを含む水相に、ＣｏＣｌ_２を加えて最終濃度１０^−４モルとする。Acylase Amano（Lot: ACV12502）２５０ｍｌを加えた後、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルアミノ−６−アリルオキシ−４−メチル−ヘキサン酸エチルエステルが完全に消失するまで混合物を室温で撹拌する。この溶液をさらに精製することなく次の工程に使用する。
Rf: (AcCN/EtOH/酢酸/H₂O = 70/20/5/5): 0.21.

ｊ）（２Ｓ，４Ｓ）−６−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ヘキサン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−６−アリルオキシ−２−アミノ−４−メチル−ヘキサン酸の水溶液に、ＴＨＦ１００ｍｌ、次に炭酸ナトリウム７．９ｇ（５７．１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ ９．４ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）を０℃で加える。一晩ｒｔで撹拌後、ＴＨＦを真空下で除去し、水性反応混合物をＤＣＭで３回洗浄する。ｐＨを３に調節し、水溶液をＤＣＭで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物を無色油状物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.00 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.80 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 4.00 (d, 2H), 4.30 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.25 (m, 2H), 5.90 (m, 1H)

ｋ）（２Ｓ，４Ｓ）−６−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ヘキサン酸メチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−６−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ヘキサン酸 ５．３ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１７．２ｍｌ溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム（粉末）４．８１ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル１．７３ｍｌ（３．９４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２．５日間、ｒｔに温めながら撹拌する。水８５ｍｌを加えた後、混合物をトルエンで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて無色油状物として生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.19 (d, 1H), 5.91-5.82 (m, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 1.66-1.48 (m, 3H), 1.43-1.30 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.84 (d, 3H).

ｌ）［（１Ｓ，３Ｓ）−５−アリルオキシ−１−（２−クロロ−アセチル）−３−メチル−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−６−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ヘキサン酸メチルエステル ３１５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍｌ溶液を−７８℃で冷却し、クロロヨード−メタン０．３０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物の温度が−７３℃を超えないように、０．８４Ｍ ＬＤＡ（５．９４ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、混合物をさらに３０分間撹拌する。温度が−６５℃を超えないように、反応を氷酢酸１．１ｍｌ（１９．２ｍｍｏｌ）で注意深くクエンチする。−７５℃で１５分間撹拌後、混合物を０℃に温め、半飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加える。混合物をＴＢＭＥで抽出し、有機層を水性１Ｍ 重炭酸ナトリウムおよび１Ｍ 亜硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用する。
MS (LC/MS): 355.8 = [M+Na]⁺

ｍ）［（１Ｓ，３Ｓ）−５−アリルオキシ−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム ７７ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ２２ｍｌ溶液を−７８℃に冷却し、粗［（１Ｓ，３Ｓ）−５−アリルオキシ−１−（２−クロロ−アセチル）−３−メチル−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ６０５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ ６ｍｌ溶液を、内部温度が−７５℃を超えないように滴下する。撹拌を−７８℃で３０分間続けた後、内部温度が−７０℃を超えないように、０．５Ｍ ＨＣｌ ４．０ｍｌを滴下する。混合物をｒｔに温め、ｐＨを７に調節し、ＥｔＯＨを蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃに取り、半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０から８０／２０）、生成物を淡褐色アモルファス固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 6.56 (d, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.24-5.18 (m, 2H), 5.12-5.08 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.56 (d, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.37 (t, 2H), 1.61-1.42 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 0.81 (d, 3H).

下記化合物を対応するニトリルから、既知の方法と同様に得ることができる。ニトリルは商業的に入手可能であるか、または既知の方法と同様に製造することができる。

構造ブロックＣ１： １−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミン
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.21-1.16 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H).

構造ブロックＣ２： １−（４−イソプロピル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミン
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.23 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 2.19-2.80 (m, 1H), 1.21 (d, 6H), 1.17 (q, 2H), 0.91 (q, 2H).

構造ブロックＣ３： １−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミン
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.40-7.37 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.10-1.06 (m, 2H), 1.02-0.98 (m, 2H).

構造ブロックＣ４： １−（５−ブロモ−ピリド−３−イル）−シクロプロピルアミン
¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.42 (t, 2H), 7.94 (t, 1H), 1.01 (d, 4H).

構造ブロックＣ５： １−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソキサゾール−３−イル］−シクロプロピルアミン
ａ）（Ｚ）−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−４−オキソ−ヘプト−２−エン酸エチルエステル
ナトリウムエタノレート（１２８．５ｇ、１．７９ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５００ｍｌ）溶液に、氷冷下、窒素雰囲気下で４，４−ジメチル−ペンタン−２−オン（１９５．０ｇ、１．７１ｍｏｌ）を加える。３０分後、オキサル酸ジエチルエステル（２３１．５ｇ、１．７１ｍｏｌ）を加える。ｒｔで２４時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、６Ｎ ａｑ塩酸でｐＨ２に酸性化する。混合物を約１Ｌに濃縮し、ＤＣＭで抽出する。合併した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して生成物を褐色液体として得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 6.32 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.60 (t, 3H), 1.04 (s, 9H).

ｂ）５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソキサゾール−３−カルボン酸
（Ｚ）−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−４−オキソ−ヘプト−２−エン酸エチルエステル（２９８．５ｇ、１．３９ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６００ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１０６．５ｇ、１．５３ｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を室温で２４時間撹拌する。２Ｎ ａｑ水酸化ナトリウム（１７４０ｍｌ、３．４８ｍｏｌ）を該反応物に加え、得られた溶液をｒｔで２時間撹拌する。反応混合物を６Ｎ ａｑ塩酸で酸性化し、約３Ｌに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍｌ）で抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。得られた固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて生成物を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO- d₆): 6.61 (s, 1H), 2.72 (s, 2H), 0.94 (s, 9H).

ｃ）５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソキサゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソキサゾール−３−カルボン酸（１２５．４ｇ、０．６８５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５００ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１５００ｍｌ）溶液に、ＨＯＢＴ（１０１．７５ｇ、０．７５３ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４４．３ｇ、０．７５３ｍｏｌ）を加える。３０分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（８６．７ｍｌ、０．８２１ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下し、反応物をｒｔで１．５時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０００ｍｌ）中に取る。混合物を飽和ａｑ重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ×２）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカのクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ）、生成物を白色固体として得る。
MS (LC/MS): 239 = [M+H]⁺

ｄ）５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソキサゾール−３−カルボニトリル
５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソキサゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（５８．０ｇ、０．２４３ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（ＩＩＩ）（１５６ｍｌ、１．７０ｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で還流温度で２時間加熱する。反応混合物をｒｔに冷却し、濃縮して過剰のオキシ塩化リン（ＩＩＩ）を除去する。残渣をＤＣＭ（２０００ｍｌ）で希釈し、飽和ａｑ重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ×２）で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカのクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ヘキサン １／１）、標的化合物を黄色液体として得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 6.36 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.00 (s, 9H).

ｅ）１−［５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソキサゾール−３−イル］−シクロプロピルアミン
５−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソキサゾール−３−カルボニトリル ５ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）およびチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド１０．１ｍｌ（３４．１ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル１５０ｍｌ混合物に、臭化エチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中３Ｍ、６６．０ｍｍｏｌ）２２ｍｌを−７０℃で加える。反応混合物を２時間以内にｒｔに到達させ、ボロントリフルオライド−ジエチルエーテレート ７．６ｍｌ（６０．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続ける。１Ｍ ａｑ塩酸９０ｍｌおよびジエチルエーテル４５０ｍｌを加えた後、２つの透明な相が得られ、これらを１０％ ａｑ水酸化ナトリウム３００ｍｌで処理する。水相をジエチルエーテルで抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて暗橙色油状物を得る。C18-結合溶出カラム（Varian）でＴＨＦ／ＭｅＣＮを用いて濾過した後、油状物をＨＰＬＣで精製する（テトロヒドロフラン６ｍｌに溶解、２５インジェクション、XBridge C18 カラム、１９×１５０ｍｍ、５μＭ、グラジエント 水中９５％ＭｅＣＮから水中１０％ ＭｅＣＮ、０．０２％水酸化アンモニウムを含む）。合併した生成物フラクションを濃縮し、生成物をＤＣＭで抽出して生成物を橙色固体として得る。
¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃): 5.50 (s, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.80 (br s, 2H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.90 (s, 9H).

Claims (9)

1. 遊離塩基形または酸付加塩形の式
   

   

   〔式中、
   Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_ｋＮ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂであり、ここで
   ｋは０、１または２であり；
   Ｒ_ａは水素または所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル−（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基であり；そして
   Ｒ_ｂは（Ｃ_３−８）シクロアルキル基であり、ここで
   （ａ）Ｒ_ａを担持する窒素原子に結合した炭素環員とは異なる（Ｃ_３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
   Ｒ_ｃは水素または所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル基であり、
   （ｂ）（Ｃ_３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル−（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ_１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択される１−４個の置換基で置換されており、そして
   （ｃ）（Ｃ_３−８）シクロアルキル基は所望により、２個の隣接する炭素環員で２個の置換基（これはそれらが結合する２個の隣接する炭素環員と一体となって（Ｃ_３−８）シクロアルキル基を形成する）によって置換されており、
   （ｉ）前記２個の置換基が所望により結合している前記２個の隣接する炭素環員とは異なる、形成された（Ｃ_３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−および−Ｎ（Ｒ_ｄ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
   Ｒ_ｄは水素または所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル基であり、そして
   （ｉｉ）形成された（Ｃ_３−８）シクロアルキル基は所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ_１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択された１−４個の置換基で置換されており；
   Ｒ_２は水素または（Ｃ_１−８）アルキルであり；
   Ｒ_３は水素、（Ｃ_１−８）アルキル、または所望により置換された（Ｃ_１−８）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ_３−８）シクロアルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ_１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ_１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ_３−８）シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリールＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ_１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリールＣ（＝Ｏ）ＮＨもしくはヘテロアリール（Ｃ_１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ基であり；
   Ｕは結合、ＣＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロプ−１，２−イレン、（Ｃ_１−３）アルキレンオキシ、（Ｃ_１−３）アルキレンアミノ、（Ｃ_１−８）アルキレン、ＮＲ_ｅ、または芳香環もしくはヘテロ芳香環（当該環は所望によりハロゲン、（Ｃ_１−８）アルコキシ、ヒドロキシまたは（Ｃ_１−８）アルキルで置換されている）であり、ここでＺとＶは互いにオルト位またはメタ位に存在し、ここで
   Ｒ_ｅは水素、（Ｃ_１−８）アルキルまたは（Ｃ_３−７）シクロアルキルであり；
   ＶはＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレン、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２またはＣＲ_ｆＲ_ｆＣＲ_ｆＲ_ｆであり、ここで
   各Ｒ_ｆは独立して水素、フッ素または（Ｃ_１−８）アルキルであり；
   Ｖ_１は水素であり、そして
   Ｖ_２はヒドロキシであるか
   または
   Ｖ_１とＶ_２は一体となってオキソであり；
   Ｗは（Ｃ_１−８）アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｇ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇまたはＮＲ_ｇであり、ここで
   Ｒ_ｇは水素または（Ｃ_１−８）アルキルであり；
   Ｘは所望により置換された芳香環またはヘテロ芳香環であり、これにＹおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ_２がメタ位で互いに結合しており；
   Ｙは結合、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２、ＮＲ_ｈ、Ｃ（Ｒ_ｈ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｈ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｈ）ＯまたはＯＮ（Ｒ_ｈ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで
   Ｒ_ｈは水素、（Ｃ_１−８）アルキルまたは（Ｃ_３−８）シクロアルキルであり；
   ＺはＯ、ＣＨ_２、ＣＦ_２、ＣＨＦ、ＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレンまたは結合であり；そして
   ｎは０から５であり、
   大環状環に含まれる環原子の数は１４、１５、１６または１７個である〕
   の化合物。
2. 遊離塩基形または酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、
   ａ）Ｒ_１がＮ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂであり、Ｖ_１が水素であり、そしてＶ_２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
   

   

   〔式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式Ｉについて定義のとおりである〕
   の化合物を式
   ＨＮ（Ｒ_ａ）Ｒ_ｂ（ＩＩＩ）
   〔式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは式Ｉについて定義のとおりである〕
   の化合物と反応させる工程、または
   ｂ）各場合においてオープン鎖の２個の末端の各々で炭素−炭素二重結合を担持している好適なオープン鎖前駆体化合物を、触媒、例えばルテニウム、タングステンもしくはモリブデン錯体の存在下でのメタセシスによって環化する工程、
   次に各場合において所望により、得られた化合物の還元、酸化もしくは他の官能化、および／または所望により存在する任意の保護基の切断工程
   そして上記工程によって得られた遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収する工程を含む、方法。
3. 医薬として使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物。
4. ベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害の処置に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物。
5. 有効成分として遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物、および薬学的担体または希釈剤を含む医薬組成物。
6. ベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害の処置用医薬としての、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物の使用。
7. ベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害の処置用医薬の製造のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物の使用。
8. 処置を必要とする対象におけるベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害を処置する方法であって、当該対象に治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
9. 治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物と第２の薬剤物質を含む、同時、または個別投与のための組合せ剤。