JP2008525350A - レニンの活性に依存する疾患の処置のためのピロリジン誘導体 - Google Patents

レニンの活性に依存する疾患の処置のためのピロリジン誘導体 Download PDF

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シルヴァン・コッタン
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エドウィージュ・リリアン・ジャンヌ・ロルティオワ
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ニルス・オステルマン
ホルガー・ゼルナー
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Abstract

新規３−モノ−、３,４−ジ−および３,４,４,−トリ−置換ピロリジン化合物、温血動物の診断的および治療的処置に使用するための、とりわけ適当なレニンの活性に依存する疾患の処置のためのこれらの化合物；レニンの活性に依存する疾患の処置用医薬製剤の製造のためのこのクラスの化合物の使用；適当なレニンの活性に依存する疾患の処置におけるこのクラスの化合物の使用；該置換ピロリジン化合物を含む医薬製剤、および／または該置換ピロリジン化合物を投与することを含む処置法、該置換ピロリジン化合物の製造法、ならびに新規中間体およびその合成のための部分的工程を記載する。該置換ピロリジン化合物はとりわけ式Ｉ
【化１】
Figure 2008525350

[式中、置換基は明細書に記載の通りである。]の化合物である。

Description

本発明は、(３−モノ−、３,４−ジもしくは３,４,４−トリ−)置換ピロリジン化合物、温血動物の診断的および治療的処置、とりわけレニンの活性に依存する疾患(＝障害)の処置において使用するためのこれらの化合物；レニンの活性に依存する疾患の処置用医薬製剤の製造のためのこのクラスの化合物の使用；レニンの活性に依存する疾患の処置におけるこのクラスの化合物の使用；該置換ピロリジン化合物を含む医薬製剤、および／または該置換ピロリジン化合物を投与することを含む処置法、該置換ピロリジン化合物の製造法、およびその合成のための新規中間体および部分的工程(partial steps)に関する。
本発明は、とりわけ式Ｉ
Figure 2008525350
 [式中、
Ｒ１は非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキル、またはアシルであり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであるが、ただしＬがメチレン(−ＣＨ２−)、オキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)または非置換もしくは置換イミノ(−ＮＨ−)のとき、Ｒ２は記載の基の１種および水素から選択され；
Ｒ３は水素、非置換もしくは置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであるか、または、Ｌがオキシ、チオまたは非置換もしくは置換イミノであるとき、直前に記載の意味の１種を有するか、または非置換もしくは置換アルキルカルボニル、非置換もしくは置換アリールカルボニル(aroyl)、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニル(heterocycloyl)、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニル、エーテル化カルボキシ、カルバモイルまたはＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノ−カルボニル；置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニル、スルファモイルまたはＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノ−スルホニルであり；
Ｒ４は水素またはヒドロキシであり；
Ｌは結合、メチレン(−ＣＨ２−)、オキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)または非置換(−ＮＨ−)もしくは置換イミノであるが、ただしＬが結合であるとき、Ｒ３は置換アルキル以外のＲ３について記載の部分の１種であるか；
または−Ｏ−であるＲ３およびＲ４は、メチレンであるＬならびにＲ３−Ｌ−およびＲ４に結合している炭素と一緒に非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルに縮環した置換もしくは非置換環を形成し、したがって式Ｉのスピロ化合物を形成するか、または
Ｒ３およびＲ４はＬと一緒にオキソ(＝Ｏ)、チオキソ(＝Ｓ)または非置換もしくは置換イミノ(＝ＮＨ)を形成し；
そして
Ｔはメチレンまたはアルキル、カルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)またはチオカルボニル(−Ｃ(＝Ｓ)−)による一置換メチレンである。]
の化合物またはその塩を提供する。
本発明の化合物は、天然酵素レニンに対する阻害活性を示す。故に、式Ｉの化合物は、とりわけ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群(unstable coronary syndrome)、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害から選択される１種以上の障害または疾患の処置(本用語はまた予防も含む)に用い得る。
下記は、本発明の化合物ならびにそれらの使用および合成、出発物質および中間体などの記載に使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、本明細書で使用する１個、１個以上または全ての一般的表現または記号を置き換え、故に本発明の好ましい態様を産生するために、好ましくは、それらが明細書を通して使用されている限り、個々にまたは大きな群の一部として具体的例において他に限定されていない限り、これらの用語に適用される。
用語“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を含む部分を記載するために使用し、該部分は分枝している(１箇所以上)かまたは直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。特に明記または記載されていないとき、ハロはまた分子、例えばアルキル、アルカノイルなど中の(例えばトリフルオロメチル、トリフルオロアセチル中)２個以上のハロゲン置換基を表すことができる。
非置換もしくは置換アリールは単または多環式、とりわけ６から２２個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリール、とりわけフェニル、ナフチル、インデニルまたはフルオレニルであり、そして非置換であるか、または好ましくは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または非置換、下記で定義の、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルで置換されているアリールの置換基から；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、シクロアルキルヘテロシクリル、とりわけ下記に定義のヘテロシクリル、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１,３]−ジオキソリル、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、ここでヘテロシクリルは下記に定義のとおりであり、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、およびベンゾ[１,３]−ジオキソリルから選択され、例えばベンジルもしくはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここでフェニルもしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここでフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロによる置換されている)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイル−オキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイル−チオ、ニトロ、アミノ、ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイル−アミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、非置換もしくは４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されておりそしてアリール基の隣接した２個の環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン、アリール基の隣接した２個の環原子に結合しているＣ２−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルならびにＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、)−アミノスルホニル；からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個の部分により置換されており、
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは３から２２個(より好ましくは３から１４個)の環原子を有し、窒素(＝Ｎ−、−ＮＨ−もしくは置換−ＮＨ−)、酸素、硫黄(−Ｓ−、Ｓ(＝Ｏ)−もしくはＳ−(＝Ｏ)２−)から独立して選択される、１個もしくはそれ以上の、好ましくは１から４個のヘテロ原子を有する単もしくは二環式の、または置換基Ｒ１もしくはＲ２の一部または置換基Ｒ１およびＲ２でないとき、さらに多環式ヘテロ環式部分(非置換もしくは置換ヘテロシクリルが置換基Ｒ１およびＲ２の一部(例えばヘテロシクリルアルキルにおいて)であるかまたはそれ自身が部分Ｒ１もしくはＲ２である場合、それは互いに２個の環縮環以上を含まないが、非置換もしくは置換ヘテロシクリルを含むかまたはからなる置換基Ｒ３の場合、それは互いに２個の環縮環以上を含み得ることを意味する)、好ましくは単もしくは二環式の、または置換基Ｒ１もしくはＲ２の一部または置換基Ｒ１およびＲ２でないとき、単、二またはさらに三環式の、(上記の一−環状もしくは縮環系のすべての場合における)不飽和、部分的に飽和または飽和環系であり、これは非置換であるかまたは好ましくはアリールについて上記の置換基およびオキソから独立して選択される１個またはそれ以上、例えば３個までの置換基で置換されされている。好ましくは、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは下記部分から選択される：
Figure 2008525350
Figure 2008525350
Figure 2008525350
Figure 2008525350
Figure 2008525350
 またはヘテロシクリルが非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルスルホニルで定義されるＲ３中に存在する場合、さらに下記から選択される
Figure 2008525350
ここで、ＮＨがそれぞれのヘテロシクリル部分を分子の残りに結合させる星印を付した結合を提示するいずれの場合も、Ｈは該結合で置き換えられていてよくおよび／またはＨは、１個の置換基(好ましくは上記で定義の通りの置換基)により置換されていてよく、そして１個もしくはそれ以上の置換基は直前に記載のとおりに存在し得る。
非置換もしくは置換ヘテロシクリル部分がＲ１およびＲ２の一部として存在するかまたはこのような置換基であるときはすべて、このヘテロシクリルは単もしくは二環式であり、すなわち２縮環より大きくはない(単結合を介して結合しているさらなる環が縮環しない、例えばアリール置換基などが可能である)。
非置換もしくは置換シクロアルキルは、好ましくは単または多環式、より好ましくは単環式、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、こでは１個以上の２重(例えばシクロアルケニルにおいて)および／または３重結合(例えばシクロアルキニルにおいて)を含んでよく、非置換であるか、または好ましくはアリールの置換基として上記で定義の通りのものから独立して選択される１個以上、例えば１個から３個の置換基で置換されている。
非置換もしくは置換アリールアルキルにおいて、アリールは、好ましくは非置換であるかまたはアリールに対する置換基として上記のもの、好ましくはアリールについて上記の置換基から独立して選択される、１個もしくはそれ以上の置換基、例えば１から３個の置換基により置換されており、末端でまたはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素のいずれかでアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルに結合している。
非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルにおいて、ヘテロシクリルは上記のとおりであり、非置換であるかまたは置換アリールについて上記のものから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、ヘテロシクリルは末端でまたはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素のいずれかでアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルに結合している。
非置換もしくは置換シクロアルキルアルキルにおいて、シクロアルキルは上記のとおりであり、非置換であるかまたは置換アリールについて上記のものから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、シクロアルキルは末端でまたはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素のいずれかでアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルに結合している。
アシルは非置換もしくは置換アリールカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルもしくは−スルホニル、ホルミルまたは非置換もしくは置換アルキルカルボニルもしくは−スルホニルであり、ここで非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルおよび非置換もしくは置換シクロアルキルは好ましくは上記定義のとおりであり、非置換もしくは置換アルキルは好ましくは下記のとおりである。
非置換もしくは置換アルキルはＣ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、直鎖または分岐鎖(１個または適当なときそれ以上)であり、これは非置換もしくは上記のとおりの非置換もしくは置換アリール、とりわけ非置換もしくは置換アリールについて上記のとおりの非置換もしくは置換されている各フェニル−もしくはナフチル、上記のとおりの非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけ非置換もしくは置換ヘテロシクリルについて上記のとおりの非置換もしくは置換されている各ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１,３]ジオキソリル；上記のとおりの非置換もしくは置換シクロアルキル、とりわけ非置換もしくは置換シクロアルキルについて上記のとおりの非置換であるかまたは置換されている各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイル−チオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−もしくはジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル(Ｓ−ＯＨ)、スルフィニル(Ｓ(＝Ｏ)−ＯＨ)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)−)、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル、Ｎ−モノ−、Ｎ'−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルアミノならびにＮ−モノ−、Ｎ'−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノスルホニルアミノから選択される１個もしくはそれ以上の、例えば１から３個の部分により置換されている。非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換アリールアルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキル−部分が置換基として記載されている場合、非置換もしくは置換アルキルの定義は、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、アリールまたはシクロアルキルに加えて、アルキル置換基として少なくとも１個のさらに異なる部分(とりわけこのパラグラフにおいて記載のものから)を含むこのような部分に関する。
置換もしくは非置換アルキルスルホニルにおいて、置換もしくは非置換アルキルは非置換もしくは置換アルキルについて上記のとおりである。
置換もしくは非置換アリールスルホニルにおいて、置換もしくは非置換 アリールは好ましくは非置換もしくは置換アリールについて上記のとおりである。
置換もしくは非置換ヘテロシクリルスルホニルにおいて、置換もしくは非置換ヘテロシクリルは非置換もしくは置換ヘテロシクリルについて上記のとおりである。
置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニルにおいて、非置換もしくは置換シクロアルキルは非置換もしくは置換シクロアルキルについて上記のとおりである。
−Ｏ−であるＲ３およびＲ４は、メチレンであるＬならびにＲ３−Ｌ−およびＲ４に結合している炭素と一緒に上記のとおりの各非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルに縮環した置換環もしくは非置換環(アリールについて上記のものから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基を有し、好ましくは置換基なし)を形成し、したがって式Ｉのスピロ化合物を形成し、好ましくは５個の環原子を有する非置換環であり、その中の１個は、式Ｉの中心３,４−置換ピロリジニル環の炭素であり、２番目はメチレンＬ、３番目は−Ｏ−(Ｒ４)であり、その中の２個が縮環非置換(好ましい)または置換ベンゾに属し、ここで、置換基が置換アリールについて上記のものから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、とりわけ３個までの置換基である。
(置換ＮＨ基がヘテロ環中に存在する)非置換もしくは置換イミノ(＝ＮＨまたは−ＮＨ−)において、置換基は好ましくは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、各ＸおよびＹは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、好ましくはｒが１のとき、Ｘは−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、ＮＶ−ＣＯ−、−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−またはＯ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、該置換基は式−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ、ここでＶは水素または上記のとおりの非置換もしくは置換アルキルであり、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルであり；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、またはナフチル、とりわけヘテロシクリルについて下記定義のとおりのヘテロシクリル、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１,３]−ジオキソリルから選択される、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルもしくはナフチルメチル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ここでとりわけヘテロシクリルについて下記定義のとおりのヘテロシクリル、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１,３]−ジオキソリルから選択され、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルメチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ１−アルキル、ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニルからなる群から選択される。
非置換もしくは置換アルキルカルボニルにおいて、非置換もしくは置換アルキルは好ましくは上記のとおりである。例はＣ１−Ｃ７−アルカノイルである。
非置換もしくは置換アリールカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルおよび非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルにおいて、非置換もしくは置換アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキル部分各々は、好ましくは対応する非置換もしくは置換アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキル部分各々について上記のとおりである。
エーテル化カルボキシ(−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−結合基)は(好ましくはＬ＝オキシまたはとりわけイミノに)各非置換もしくは置換アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル部分は好ましくは上記のとおりである、非置換もしくは置換アルキルオキシ、非置換もしくは置換アリールオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシまたは非置換もしくは置換シクロアルキルオキシから選択される部分に結合しているカルボニルであり、結合基として結合しており；とりわけ好ましくはＬ＝イミノに結合している非置換もしくは置換アルコキシカルボニル(非置換もしくは置換アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−)、とりわけＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルである。
Ｎ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニルはアミノカルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２)であり(好ましくはＬ＝イミノ、とりわけチオオキシに結合している)、それは好ましくは窒素で上記定義のとおりの各非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルから選択される、１個もしくはそれ以上の部分により一もしくは二置換されているものであり；好ましい例はＬ＝オキシまたはさらにチオに結合しているアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル(＝アリール−Ｃ１−Ｃ７−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−)、例えばベンジルアミノカルボニルである。
Ｎ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノスルホニルはスルファモイル(−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＨ２)であり(好ましくはＬ＝イミノまたはとりわけオキシに結合している)、それは好ましくは窒素で好ましくは上記定義のとおりの各非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルから選択される、１個もしくはそれ以上の部分により一もしくは二置換されているものであり；好ましい例はＬ＝オキシまたはさらにチオに結合しているアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノスルホニル(＝アリール−Ｃ１−Ｃ７−ＮＨ−Ｓ(＝Ｏ)２−)、例えばベンジルアミノスルホニルである。
上記の全ての定義において安定な化合物のみであることは言うまでもなく、当業者は過度の実験または考察をすることなく、重要さ(例えば３０秒より長い半減期を有する、例えば薬剤の製造のために十分であるもの)、故に、本願の特許請求の範囲により好ましく包含されるか、および化学的に可能な結合および置換のみ(例えば２重または３重結合において、水素を持つアミノまたはヒドロキシ基など)が包含されること、ならびに互変異性形態が存在するとき、認識できるであろう。
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。それらは、塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在するとき形成でき、それは例えば水性溶液中４から１０のｐＨ範囲で、少なくとも一部解離した形で存在でき、またはとりわけ固体形態で単離できる。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子(例えばイミノまたはアミノ)を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
負に荷電したラジカル、例えばカルボキシまたはスルホの存在下で、塩はまた塩基と、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミンとのアンモニウム塩を、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンと形成できる。
塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成できる。
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物が使用され(適用するときには医薬製剤中に包含されて)、故にこれらが好ましい。
遊離形の化合物および、例えば化合物もしくはその塩の精製または同定において中間体として使用するそれらの塩を含む塩の形の化合物の密接な関係の観点から、前記および後記の“化合物”および“中間体”の、とりわけ式Ｉの化合物の言及はまた、適当であり、好都合である限り、そして明確に他の記載がされていない限り、１個以上のその塩または遊離化合物と１個以上のその塩の混合物も言及し、この各々は式Ｉの化合物の何らかの溶媒和物、エステルもしくはアミドのような代謝前駆体、またはこれらのいずれか１個以上の塩を含むことも意図する。異なる結晶形も得ることができ、故にまた包含される。
化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などについて複数表現が使用されているとき、これは１個(好ましい)またはそれ以上の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などを意味することを意図し、単数表現が使用されているとき、これは複数または好ましくは単数を含むことを意図する。
本発明の化合物は、置換基の選択に依存して２個以上の不斉中心を有する。Ｃ−３およびＣ−４不斉中心での好ましい絶対配置は、明細書中および特許請求の範囲中に記載のものを意味する。しかしながら、何らかのジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何エナンチオマー、およびこれらの混合物、例えば、ラセミ体が本発明により包含される。
上記の通り、本発明は、式Ｉの３,４−ジ置換ピロリジン誘導体、温血動物、とりわけヒトにおける疾患(＝状態、障害)の、好ましくは(とりわけ不適切な)レニン活性に依存する疾患の(予防的および／または治療的)処置において使用するためのこのような化合物、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、該化合物または医薬製剤の製造法、および治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬組成物を投与することによる(とりわけ不適切な)レニン活性に依存する状態の処置法を提供する
“不適切な”レニン活性は、好ましくは、レニンがその状況では高すぎるレニン活性を示す(例えば遺伝子増幅もしくは染色体再配列が原因の例えば誤制御、過剰発現、または異常な遺伝子を発現するウイルスのような微生物感染、例えば誤った基質特異性もしくは例えば正常量で産生される機能亢進性レニンに至る異常な活性、レニン活性産物除去経路の低すぎる活性、高い基質濃度、相対的に高すぎるレニン活性を作る他の原因、例えば血圧上昇による他の機構、および／またはその他が原因)および／または、例えば疾患において有利な効果の減少を有するレニン活性により上記および下記のレニン依存性疾患または障害に至るまたはそれを支持する温血動物、とりわけヒトの状態に関する。このような不適切なレニン活性は、例えば、正常より高い活性、またはさらに正常かまたは正常範囲より低くさえあるが、しかしながら、先立つ、並行したおよびまたは後続の工程、例えばシグナリング、他の工程に対する制御効果、高い基質または産物濃度などのために、疾患または障害の直接的または間接的な支持または持続をもたらす活性、および／または何らかの他の方法で疾患または障害の発生および／または存在を支持する活性であり得る。レニンの不適切な活性は、障害または疾患を支持する他の機構に同時に依存していてもいなくてもよく、および／または予防的または治療的効果は、レニン阻害以外の他の機構を含んでも含まなくてもよい。故に“依存”は“とりわけ依存”(とりわけ疾患または障害が実際に排他的にレニンにのみ依存するとき)、好ましくは“主に依存”、より好ましくは“本質的にのみ依存”と読むべきである。
レニンの不適切な活性に依存する疾患または障害が記載されているとき(下記段落の“使用”の定義および、とりわけ式Ｉの化合物の好ましくは不適切なレニン活性に依存する疾患または障害の処置である診断的または治療的処置への使用について記載されているときのような)、これは、好ましくは天然レニンおよび／または１種以上の改変されたまたは変異された形態(その対立形質形態または一つの核の多型形態を含む)の不適切な活性に依存する疾患または障害に関する。
下記または上記で用語“使用”が記載されているとき(動詞または名詞として)(式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用、またはその使用法に関して)、これは(異なった指示がない限りまたは文脈から異なって解釈すべきでない限り)、各々１個以上の何らかの下記の本発明の態様を含む(特記しない限り)：適当であり好都合である限り、特記しない限り；レニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患または障害の処置における使用、レニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患または障害の処置用医薬組成物の製造における使用；レニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患または障害の処置における１個以上の式Ｉの化合物の使用法；レニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患または障害の処置用の１個以上の式Ｉの化合物を含む医薬製剤；および温血動物、とりわけヒトにおける、好ましくはレニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患である疾患または障害の処置において使用するための１個以上の式Ｉの化合物。
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が１−Ｎ−(カルバモイルメチル)−カルバモイル−１−(２−メチル−ｎ−プロピル)であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｔがカルボニルであり、そしてＬがメチレンである式Ｉの化合物、またはその塩に関して、上記使用のみを意味する。
用語“処置”、“処置する”または“治療”は、該疾患(複数もある)または障害(複数もある)、とりわけ上記または下記の疾患または障害の１個以上の予防的(例えば疾患または障害の発症の遅延または阻止)または好ましくは治療的(予防、発症および／または進行遅延、軽減、治癒、症状緩和、症状軽減、患者の状態の緩和、レニン調節および／またはレニン阻害を含むがこれらに限定されない)処置に関する。
本発明の好ましい態様
下記の本発明の好ましい態様のグループは、排他的と見なしてはならず、むしろ、例えば、一般的表現または記号をより具体的な定義に置き換えるものであり、これらの化合物のグループの構成要素は、上記の定義を使用して相互交換または置き換え、または適当であれば削除することができる。
より好ましくは下記配置を有する式ＩＡの化合物である：
Figure 2008525350
好ましくは下記配置を有する式ＩＢの化合物である：
Figure 2008525350
また好ましくは下記配置を有する式ＩＣの化合物である：
Figure 2008525350
また好ましくは下記配置を有する式ＩＤの化合物である：
Figure 2008525350
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤのそれぞれにおいて、部分Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＴは上記または好ましくは下記のとおりである。
式Ｉの化合物(その塩を含む)が上記または下記のとき、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤは式Ｉに置き換えることができ；また、対応する中間体が好ましい。
本発明の好ましい態様は
Ｒ１が、フェニルもしくはナフチル、それぞれ非置換であるかまたはそれぞれＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニルもしくはナフチルスルホニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイルならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは置換フェニルもしくはナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１,３]ジオキサリルに対する直前に記載の置換基からなる群から選択される、１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、それぞれのとき、非置換または１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの上記Ｒ１の置換フェニルもしくはナフチルについて記載されているものから独立して選択される置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ；ピロリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チエニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾフラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、キノリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イソキノリルＣ１−Ｃ７−アルキルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されており、それぞれのとき、非置換または１個もしくはそれ以上の、例えば３個までのＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基から独立して選択される置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルならびにＣ１−Ｃ７−アルキルオキシにより置換されており、
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは非置換または１個もしくはそれ以上の、例えば３個までのＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基から独立して選択される置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルにより置換されており；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
フェニル−もしくはナフチルカルボニルまたはフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換アルキルであり；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノから；
ピロリルカルボニル、フラニルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−カルボニル、インドリル−カルボニル、ベンゾイミダゾリル−カルボニル、ベンゾピラゾリル−カルボニルベンゾフラニル−カルボニル、キノリニル−カルボニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−カルボニルであり、それぞれのとき、これらは非置換であるかまたは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここでＶは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
またはフェニル−もしくはナフチルスルホニルであり、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記のもの、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｒ２が
Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは非置換であるかまたはハロ、フェニル−もしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイル；ならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
フェニルもしくはナフチル、それぞれ非置換であるかまたはそれぞれＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイルならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＲ２の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは非置換であるかまたはＲ２の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ２の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
またはピロリル、フラニルもしくはチエニルであるか、
または、Ｌがメチレン、オキシ、チオまたはイミノのとき、Ｒ２は直前に記載のＲ２部分の群の１つまたは水素から選択されるものであり；
Ｒ３が水素；
カルバモイル、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−および／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニリルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルもしくは−ナフチル、オキシ原子が隣接するフェニル環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ−フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、(非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換)−フェニル−もしくは−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニリルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換であるかまたは４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されており、そしてフェニル−もしくはナフチル部分の隣接した２個の環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン；ピロリル、フラニルおよびチエニルからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
フェニル−もしくはナフチルスルホニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル、ここで各フェニルもしくはナフチルは非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルＣ１−Ｃ７−アルキル、両方のシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の１個もしくはそれ以上の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルにより置換されており；
またはヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここでヘテロシクリルはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、メチレン−ジオキシ−フェニル、エチレン−１,２−ジオキシ−フェニルまたはトリメチレン−１,３−ジオキシフェニル(ここでオキシ基はフェニル環の隣接した環原子に結合しており、各ヘテロシクリル部分は非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルについて上記のとおりに置換されている)から選択され；
または、Ｌがイミノのとき、オキシまたはチオはあるいは、フェニル−もしくはナフチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−を意味する)、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルであり得、それぞれの場合にフェニルもしくはナフチル環は非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて上記のとおりに置換されており；
Ｒ４が水素またはヒドロキシであり；そして
Ｌが結合、メチレン(−ＣＨ２−)、オキシ(−Ｏ−)またはイミノ(−ＮＨ−)であるか；
または−Ｏ−であるＲ３およびＲ４が、メチレンであるＬならびにＲ３−Ｌ−およびＲ４が結合している炭素と一緒にＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されている、または非置換であるベンゾに縮環した置換もしくは非置換５−員環を形成し、したがって式Ｉのスピロ化合物を形成するか、または
Ｒ３およびＲ４がＬと一緒にオキソ(＝Ｏ)を形成し；
そしてＴがメチレン、カルボニルまたはチオカルボニルである；
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる本発明の好ましい態様は
Ｒ１が
フェニル−もしくはナフチルカルボニルまたはフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換アルキルであり；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノから；
ピロリルカルボニル、フラニルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−カルボニル、インドリル−カルボニル、３−メチルインドリル−カルボニル、ベンゾイミダゾリル−カルボニル、ベンゾピラゾリル−カルボニルベンゾフラニル−カルボニル、キノリニル−カルボニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−カルボニルであり、それぞれのとき、これらは非置換であるかまたは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここでＶは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｒ２が
Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは非置換であるかまたはハロ、フェニル−もしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイル；ならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
および−Ｏ−であるＲ３およびＲ４が、メチレンであるＬならびにＲ３−Ｌ−およびＲ４が結合している炭素と一緒にＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されている、または非置換であるベンゾに縮環した置換もしくは非置換５−員環を形成し、したがって式Ｉのスピロ化合物を形成するか、または
そしてＴがカルボニルもしくはチオカルボニルまたは好ましくはメチレンである；
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
なお本発明のさらなる好ましい態様は
Ｒ１がフェニル−もしくはナフチルカルボニルまたはフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルカルボニルであり、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換アルキルであり；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノから；
ピロリルカルボニル、フラニルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−カルボニル、インドリル−カルボニル、３−メチルインドリル−カルボニル、ベンゾイミダゾリル−カルボニル、ベンゾピラゾリル−カルボニルベンゾフラニル−カルボニル、キノリニル−カルボニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−カルボニルであり、それぞれのとき、これらは非置換であるかまたは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここでＶは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｒ２が
Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは非置換であるかまたはハロ、フェニル−もしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイル；ならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは非置換もしくはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、またはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｒ３がフェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルであり、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニリルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルもしくは−ナフチル、オキシ原子が隣接するフェニル環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ−フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、(非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換)−フェニル−もしくは−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニリルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換であるかまたは４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されており、そしてフェニル−もしくはナフチル部分の隣接した２個の環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン；ピロリル、フラニルおよびチエニルからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｒ４がヒドロキシであり；
Ｌがメチレンであり；
そしてＴがカルボニル、チオカルボニルまたは好ましくはメチレンである；
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
最も好ましい態様における、本発明の他の好ましい態様は
Ｒ１が、フェニルもしくはナフチル、それぞれ非置換であるかまたはそれぞれＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニルもしくはナフチルスルホニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイルならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは置換フェニルもしくはナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１,３]ジオキサリルに対する直前に記載の置換基からなる群から選択される、１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、それぞれのとき、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの上記Ｒ１の置換フェニルもしくはナフチルについて記載されているものから独立して選択される置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ；ピロリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チエニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾフラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、キノリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イソキノリルＣ１−Ｃ７−アルキルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されており、それぞれのとき、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、例えば３個までのＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基から独立して選択される置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルならびにＣ１−Ｃ７−アルキルオキシにより置換されており、
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、例えば３個までのＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基から独立して選択される置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルにより置換されており；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
フェニル−もしくはナフチルカルボニルまたはフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換アルキルであり；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノから；
ピロリルカルボニル、フラニルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−カルボニル、インドリル−カルボニル、３−メチルインドリル−カルボニル、ベンゾイミダゾリル−カルボニル、ベンゾピラゾリル−カルボニルベンゾフラニル−カルボニル、キノリニル−カルボニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−カルボニルであり、それぞれのとき、これらは非置換であるかまたは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここでＶは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
またはフェニル−もしくはナフチルスルホニルであり、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記のもの、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｒ２が
Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは非置換であるかまたはハロ、フェニル−もしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイル；ならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
フェニルもしくはナフチル、それぞれ非置換であるかまたはそれぞれＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイルならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＲ２の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは非置換であるかまたはＲ２の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ２の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
またはピロリル、フラニルもしくはチエニルであるか、
または、Ｌがメチレン、オキシ、チオまたはイミノのとき、Ｒ２は直前に記載のＲ２部分の群の１つまたは水素から選択されるものであり；
Ｒ３が水素；
カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−および／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはフェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニリルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルもしくは−ナフチル、オキシ原子が隣接するフェニル環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ−フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、(非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換)−フェニル−もしくは−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニリルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換であるかまたは４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されており、そしてフェニル−もしくはナフチル部分の隣接した２個の環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン；ピロリル、フラニルおよびチエニルからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
フェニル−もしくはナフチルスルホニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル、ここで各フェニルもしくはナフチルは非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルＣ１−Ｃ７−アルキル、両方のシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の１個もしくはそれ以上の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルにより置換されており；
またはヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここでヘテロシクリルはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、メチレン−ジオキシ−フェニル、エチレン−１,２−ジオキシ−フェニルまたはトリメチレン−１,３−ジオキシフェニル(ここでオキシ基はフェニル環の隣接した環原子に結合しており、各ヘテロシクリル部分は非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルについて上記のとおりに置換されている)から選択され；
または、Ｌがイミノのとき、オキシまたはチオはあるいは、フェニル−もしくはナフチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−を意味する)、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルであり得、それぞれの場合にフェニルもしくはナフチル環は非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて上記のとおりに置換されており；
Ｒ４が水素であり；
Ｌがメチレン(−ＣＨ２−)、オキシ(−Ｏ−)またはイミノ(−ＮＨ−)であり；
そしてＴがカルボニル、チオカルボニルまたは好ましくはメチレンである；
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のさらに好ましい態様は
Ｒ１がフェニル−もしくはナフチルカルボニルまたはフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルカルボニルであり、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換アルキルであり；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノから；
ピロリルカルボニル、フラニルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−カルボニル、インドリル−カルボニル、３−メチルインドリル−カルボニル、ベンゾイミダゾリル−カルボニル、ベンゾピラゾリル−カルボニルベンゾフラニル−カルボニル、キノリニル−カルボニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−カルボニルであり、それぞれのとき、これらは非置換であるかまたは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここでＶは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｒ２が
Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは非置換であるかまたはハロ、フェニル−もしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイル；ならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、またはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｒ３およびＲ４が各々水素であり；
Ｌが結合であり；そして
Ｔがカルボニル、チオカルボニルまたは好ましくはメチレンである；
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
他の好ましい態様は
Ｒ１が
フェニル−もしくはナフチルカルボニルまたはフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルカルボニルであり、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換アルキルであり；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており
Ｒ２が
Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは非置換であるかまたはハロ、フェニル−もしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイル；ならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており
Ｒ３がフェニル、ナフチルであり、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニリルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルもしくは−ナフチル、オキシ原子が隣接するフェニル環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ−フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、(非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換)−フェニル−もしくは−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニリルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換であるかまたは４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されており、そしてフェニル−もしくはナフチル部分の隣接した２個の環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン；ピロリル、フラニルおよびチエニルからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｒ４が水素であり；
Ｌが結合であり；
そしてＴがカルボニル、チオカルボニルまたは好ましくはメチレンである；
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のさらに他の好ましい態様は
Ｒ１がフェニルメチルまたはナフチルメチルであり、ここで各フェニルもしくはナフチルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニルもしくはナフチルスルホニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイルならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｒ２がフェニルであり、これは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニルもしくはナフチルスルホニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイルならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
Ｒ３がフェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニリルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルもしくは−ナフチル、オキシ原子が隣接するフェニル環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ−フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、(非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換)−フェニル−もしくは−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニリルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換であるかまたは４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されており、そしてフェニル−もしくはナフチル部分の隣接した２個の環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン；ピロリル、フラニルおよびチエニルからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
フェニル−もしくはナフチルスルホニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル、ここで各フェニルもしくはナフチルは非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルＣ１−Ｃ７−アルキル、両方のシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の１個もしくはそれ以上の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルにより置換されており；
またはヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり(ここでヘテロシクリルはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、メチレン−ジオキシ−フェニル、エチレン−１,２−ジオキシ−フェニルまたはトリメチレン−１,３−ジオキシフェニル(ここでオキシ基はフェニル環の隣接した環原子に結合しており、各ヘテロシクリル部分は非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルについて上記のとおりに置換されている)から選択され；
Ｒ４が水素であり；
Ｌがメチレンであり；
そしてＴがメチレンである；
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の好ましい態様は
Ｒ１が非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、またはアシルであり；
Ｒ２が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキル、ただしＬがメチレン(−ＣＨ２−)、オキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)または非置換(−ＮＨ−)もしくは置換イミノのとき、Ｒ２は記載の基の１つおよび水素から選択され；
Ｒ３が水素、非置換もしくは置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであり、Ｌがオキシまたは非置換もしくは置換イミノのとき、直前に記載の意味の１種または非置換もしくは置換アルキルカルボニル、非置換もしくは置換アリールカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニル、非置換もしくは置換アリールアルキルカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルカルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルカルボニル、エーテル化カルボキシ、カルバモイルまたはＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノ−カルボニル；置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル；置換もしくは非置換アリール−アルキルスルホニルＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノ−スルホニルであり；
Ｒ４が水素またはヒドロキシであり；ただしＲ３が水素のとき、Ｒ４はヒドロキシルであり；
Ｌが結合、メチレン(−ＣＨ２−)、オキシ(−Ｏ−)、または非置換(−ＮＨ−)もしくは置換イミノであり、ただしＬが結合のときＲ３は置換アルキル以外のＲ３について記載の部分の１つであるか；
または−Ｏ−であるＲ３およびＲ４が、メチレンであるＬならびにＲ３−Ｌ−およびＲ４が結合している炭素と一緒に非置換もしくは置換アリールに縮環した置換もしくは非置換環を形成し、したがって式Ｉのスピロ化合物を形成するか、または
Ｒ３およびＲ４がＬと一緒にオキソ(＝Ｏ)を形成し；
そして
Ｔがメチレンである；
式Ｉの化合物またはその塩に関する。
Ｒ １ に対する好ましい定義
Ｒ１は特許請求の範囲において定義のとおりであり、好ましくは第１の態様において、Ｒ１が非置換もしくは置換アリール、例えばフェニルもしくはナフチル、好ましくはフェニル、または非置換もしくは置換アリールアルキル、例えばフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばベンジルである。アリール基が置換されているとき、それは好ましくは一もしくは二置換である。適当な置換基は本明細書に定義のとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。
Ｒ１がこの定義のものを有するとき、１個もしくはそれ以上の、好ましくはすべての下記置換基は下記定義のを有する：
Ｔがメチレンであり、
ＬがＣＨ２またはＯ、好ましくはＣＨ２であり、
Ｒ３がアリール、例えばフェニル、またはアリール−アルキル、例えばフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これはそれぞれ非置換であるかまたは適当な置換基例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノにより置換されており；好ましくはそれぞれ非置換であり、そして／または
Ｒ４が水素である。
好ましくは第２の態様において、Ｒ１がアシルである。アシルは好ましくは非置換もしくは置換アリールカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニル、または非置換もしくは置換アルキルカルボニルもしくは−スルホニルであり、ここで非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アルキルおよび非置換もしくは置換シクロアルキルは好ましくは本明細書で定義のとおりである。
アシル置換基のアリール基に対する好ましい例はフェニルおよびナフチルである。アリール基が置換されているとき、それは好ましくは一もしくは二置換である。ナフチルは好ましくは一置換されており、そしてフェニルは好ましくは一もしくは二置換、より好ましくは二置換である。アリール基に対する適当な置換基は本明細書に定義のとおりであり、好ましくは−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ、ここでｒおよびｓが０または１であり、そしてＹおよびＸが独立してＯ、ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの好ましい例は−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、最も好ましくは−ＯＭｅ、−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅ、−ＮＨ−ブチル、メチル、エチル、−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４、−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅ、−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅおよび−ＮＨ−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅを含む。最も好ましくは、アリール基は非置換であるかまたはＯＭｅおよび／もしくは−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅで置換されている。
アシル置換基のヘテロシクリル部分に対する好ましい例は単もしくは二環式環である。好ましくは芳香環形であるか、または特に二環式部分が補完されているとき、部分的に飽和環系であり、特にそのために環の１個が芳香族性であり、そして他が飽和である。ヘテロシクリル部分はＯ、ＮもしくはＳ、より好ましくはＯもしくはＮから選択される好ましくは１、２または３個の、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例はピロリルカルボニル、フラニルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−カルボニル、インドリル−カルボニル、ベンゾイミダゾリル−カルボニル、ベンゾピラゾリル−カルボニル、ベンゾフラニル−カルボニル、キノリニル−カルボニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−カルボニル、および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニルカルボニル、より好ましくはピリジルカルボニル、インドリル−カルボニル、ベンゾイミダゾリル−カルボニル、ベンゾフラニル−カルボニル、キノリニル−カルボニル、および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニルカルボニルを含む。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは好ましくは一置換されている。ヘテロシクリル部分に対する適当な置換基は本明細書に定義のとおりであり、好ましくは−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈであり、ここでｒおよびｓが０または１であり、そしてＹおよびＸが独立してＯ、ＮＨもしくはＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの好ましい例は−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくは−ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−ＮＨ−ブチル、メチル、エチル、−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４、−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅ、−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅおよび−ＮＨ−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅ、さらにより好ましくは−ＮＨ−プロピル、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅおよび−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅを含む。最も好ましくはヘテロシクリル部分が非置換もしくは置換−ＮＨ−ブチル、Ｍｅ、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅまたは−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅである。
アシル置換基のシクロアルキル部分に対する好ましい例は単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、最も好ましくはシクロプロピルである。シクロアルキル部分は置換されているかもしくは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一置換されている。シクロアルキル部分に対する適当な置換基は上記定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニルまたはナフチルである。
アシル置換基のアルキル部分に対する好ましい例は分岐鎖もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは置換されているかもしくは非置換であり得る。アルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一置換されている。アルキル部分に対する適当な置換基は本明細書に定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。好ましくはアルキル部分が置換されている。
Ｒ ２ に対する好ましい定義
Ｒ２は特許請求の範囲において定義のとおりであり、好ましくは第１の態様において、Ｒ２が非置換もしくは置換アリール、例えばフェニルもしくはナフチル、好ましくはフェニルである。アリール基が置換されているとき、それは好ましくは一もしくは二置換である。適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。
好ましくは第２の態様において、Ｒ２が非置換もしくは置換アリールアルキル、例えばフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばベンジル、フェネチル、フェニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、フェニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、フェニル−ＣＨ(ＣＨ３)、ナフチル−ＣＨ２、最も好ましくはベンジルもしくはナフチル−ＣＨ２である。アリール基が置換されているとき、それは好ましくは一もしくは二置換されている。適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくは−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈであり、ここでｒおよびｓが０または１であり、そしてＹおよびＸが独立してＯ、ＮＨもしくは−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨＣＯ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ(モノ−もしくはジ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはホルミル)アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの好ましい例は−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(Ｏ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、ＮＨＣＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(Ｏ、ＮＨＣＯもしくはＮＨ)−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｎ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、最も好ましくは−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ(Ｍｅ)２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ２Ｈ４ＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅ、または−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅを含む。最も好ましくはアリール基が非置換であるかまたはハロ、ＯＭｅおよび／またはＣＮで置換されている。
Ｒ２がこの定義のものを有するとき、１個もしくはそれ以上の、好ましくはすべての下記置換基は下記定義のを有する：
Ｔがメチレンであり、
ＬがＣＨ２またはＯ、好ましくはＣＨ２であり、
Ｒ３がアリール、例えばフェニル、またはアリール−アルキル、例えばフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これはそれぞれ非置換であるかまたは適当な置換基例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノにより置換されており；好ましくはそれぞれ非置換であり、そして／または
Ｒ４が水素である。
好ましくは第３の態様において、Ｒ２がシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル例えばシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、特にシクロアルキル−ＣＨ２−である。シクロアルキル部分の好ましい例は、それぞれの場合に単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は置換されているかもしくは非置換である。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一置換されている。シクロアルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニルまたはナフチルである。最も好ましくは、シクロアルキル部分が非置換である。
好ましくは第３の態様において、Ｒ２は非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルである。ヘテロシクリル部分に対する好ましい例は単もしくは二環式環である。好ましくは芳香環形であるか、または特に二環式部分が補完されているとき、部分的に飽和環系であり、特にそのために環の１個が芳香族性であり、そして他が飽和または部分的に飽和である。ヘテロシクリル部分はＯ、ＮもしくはＳ、より好ましくはＯもしくはＮから選択される好ましくは１、２または３個の、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、より好ましくはチエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル、およびベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリルを含む。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。ヘテロシクリル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくは−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈであり、ここでｒおよびｓが０または１であり、そしてＹおよびＸが独立してＯ、ＮＨもしくはＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの好ましい例は−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくは−ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−ＮＨ−プロピル、メチル、エチル、−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４、−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅ、−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅおよび−ＮＨ−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅ、さらにより好ましくは−ＮＨ−プロピル、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅおよび−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅを含む。最も好ましくはヘテロシクリル部分が非置換である。
Ｒ２がシクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリル−アルキルであるとき、１個もしくはそれ以上の、好ましくはすべての下記置換基は下記定義のものを有する：
Ｒ１がアシルまたはアリール、好ましくはアリールカルボニルであり、
Ｔがメチレンであり、
ＬがＣＨ２またはＯ、好ましくはＣＨ２であり、
Ｒ３がアリール例えばフェニルもしくはアリール−アルキル、例えばフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これがそれぞれ非置換であるかまたは適当な置換基、例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノにより置換されており；好ましくはそれぞれは非置換であり、最も好ましくはＲ３がフェニルであり、そして／または
Ｒ４が水素である。
好ましくは第４の態様において、Ｒ２は非置換もしくは置換アルキルである。アシル置換基のアルキル部分に対する好ましい例は分岐鎖または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは置換されているかもしくは非置換であり得る。１つの態様において、Ｒ２は分岐アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、および１、２−ジメチル−プロピル、最も好ましくはイソプロピルである。分岐アルキルは好ましくは非置換である。他の態様において、Ｒ２は直鎖アルキル例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルもしくはｎ−ペンチル、好ましくはメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。直鎖アルキルは好ましくは置換されている。アルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−、二−もしくは三−置換、より好ましくは一−置換されている。アルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２両方が上記定義のとおりの非置換もしくは置換アリールである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２両方が上記定義のとおりの非置換もしくは置換アリールアルキルである。ある態様において、Ｒ１は上記定義のとおりの非置換もしくは置換アリールであり、そしてＲ２は上記定義のとおりの非置換もしくは置換アリールアルキルである。他の態様において、Ｒ１は上記定義のとおりの非置換もしくは置換アシルであり、そしてＲ２は上記定義のとおりの非置換もしくは置換アリールである。他の態様において、Ｒ１は上記定義のとおりの非置換もしくは置換アシルであり、そしてＲ２は上記定義のとおりの非置換もしくは置換アルキルである。他の態様において、Ｒ１は上記定義のとおりの非置換もしくは置換アシルであり、そしてＲ２は上記定義のとおりの非置換もしくは置換シクロアルキルである。他の態様において、Ｒ１は上記定義のとおりの非置換もしくは置換アシルであり、そしてＲ２は上記定義のとおりの非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルである。最も好ましくは、Ｒ１は上記定義のとおりの非置換もしくは置換アシル、好ましくは置換アリールカルボニルであり、そしてＲ２は上記定義のとおりの非置換もしくは置換アルキル、好ましくは分岐鎖アルキルである。
Ｔに対する好ましい定義
Ｔは特許請求の範囲において定義のとおりであり、好ましくは第１の態様において、Ｔがメチレンである。好ましくは、第２の態様においてＴがカルボニルである。最も好ましくは、Ｔがメチレンである。
ＬならびにＲ ３ およびＲ ４ に対する好ましい定義
Ｌは特許請求の範囲において定義のとおりであり、好ましくは第１の態様において、Ｌがメチレンである。
この態様において、Ｒ３は好ましくは下記定義(ａ)または(ｂ)の１つを有する：
(ａ)Ｒ３は好ましくは下記のとおりの非置換もしくは置換アリール、より好ましくは非置換アリール、例えばフェニル−もしくはナフチル、より好ましくはフェニルである。
(ｂ)Ｒ３は好ましくは置換アルキルである。アルキルに対する好ましい例は分岐鎖または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは置換されているかもしくは非置換であり得る。好ましい例はメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、最も好ましくはメチルを含む。アルキル部分は好ましくは一−、二−もしくは三−置換されており、より好ましくは一−置換されている。アルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル、カルボキシル、およびシアノである。好ましい例はＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニルであり、これは好ましい置換基についてより詳細に下記されている：
(ｉ)アミノカルボニルは好ましくはシクロアルキルによりＮ−置換されている。シクロアルキル部分に対する好ましい例は単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、特にＣ３−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は置換されているかもしくは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一置換されている。シクロアルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニルまたはナフチルである。最も好ましくは,シクロアルキル部分が非置換である。
(ｉｉ)アミノカルボニルは好ましくは非置換アルキルによりＮ−置換されている。アルキル部分に対する好ましい例は直鎖または分岐鎖アルキル、好ましくは直鎖アルキル、より好ましくはメチルまたはエチルである。
(ｉｉｉ)アミノカルボニルは好ましくは置換アルキルによりＮ−置換されている。アルキル部分に対する好ましい例は項目(ｉｉ)において非置換アルキル部分について定義のとおりである。特に好ましくはメチルである。アルキル部分は一般的に一もしくは二置換されており、好ましくは一−置換されている。シクロアルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、例えばＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、特にＣ６またはＣ３−シクロアルキル；置換、好ましくは非置換、ヘテロシクリル、例えば５−または６−員環、好ましくは完全飽和、好ましくはＯもしくはＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、例えばテトラヒドロピラニルまたはピペリジニル；ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルである。
(ｉｖ)アミノカルボニルは好ましくはヘテロシクリルによりＮ−置換されている。ヘテロシクリル部分に対する好ましい例は単もしくは二環式環、より好ましくは単環状環、例えば５−もしくは６−員環である。好ましくは飽和環系または芳香環系、特に飽和環系である。ヘテロシクリル部分は好ましくはＯ、ＮもしくはＳ、より好ましくはＯもしくはＮから選択される１、２または３個の、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例は５−もしくは６−員環、好ましくは酸素原子を含み、特にテトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルを含む。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。ヘテロシクリル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。適当なフェニル置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノを含む。最も好ましくはヘテロシクリル部分が非置換である。
(ｖ)アミノカルボニルは好ましくはアリールによりＮ−置換されている。アリールの好ましい例はフェニルもしくはナフチル、より好ましくはフェニルを含む。アリール基が置換されているとき、それは好ましくは一もしくは二置換である。特に、フェニルは好ましくは一−置換されている。最も好ましくはアリールが非置換である。適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。
上記置換基はＮ−一−置換およびＮ−二置換アミノカルボニル両方に適用される。好ましくは二置換アミノカルボニルの場合、第１の置換基が上記の１個から選択され、そして他が好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
あるいは、Ｎ−二置換アミノカルボニルはＮおよび２個の置換基により形成される環であり得、例えばピロリジンもしくはピペリジン環であり得る。
第１の態様にしたがって、Ｒ４は好ましくは水素もしくはＯＨ、より好ましくは水素である。
好ましくは第２の態様においてＬはＯである。
好ましくはこの態様において、Ｒ３は下記(ａ)から(ｆ)の１つである：
(ａ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換アリールである。
アリールの好ましい例はフェニルもしくはナフチル、より好ましくはフェニルを含む。アリール基が置換されているとき、それは好ましくは一もしくは二置換されている。特に、フェニルは好ましくは一−置換されている。最も好ましくはアリールが一−置換されている。適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはハロアルキル、例えばＣＦ３である。
(ｂ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換アリールアルキルである。
アルキル部分の好ましい例はＣ１−Ｃ４−アルキル、特にＣＨ２を含む。
アリール基の好ましい例はフェニル、ナフチルもしくは１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、より好ましくはフェニルである。アリール基が置換されているとき、それは好ましくは一もしくは二置換である。特に、フェニルは好ましくは非置換であるか、一もしくは二置換されている。ナフチルは好ましくは非置換であるかまたは一−置換されている。１,２,３,４−テトラヒドロナフチルは好ましくは特にアルキルによりテトラ−置換されている。適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニルもしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、ヘテロシクリル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。この状況において、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ヘテロシクリルが置換されているとき、それらは好ましくは一もしくは二置換されている。好ましい置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アシルアミノ、ヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリル、特にピロリルおよびベンゾ[１、３]ジオキソール、ならびにシアノを含む。
(ｃ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルである。
アルキル部分の好ましい例はＣ１−Ｃ４−アルキル、特にＣＨ２を含む。
ヘテロシクリル部分に対する好ましい例は単もしくは二環式環である。好ましくは芳香環系であるか、または特に二環式部分が補完されているとき、部分的に飽和環系であり、特にそのために環の１つが芳香族性であり、そして他が飽和もしくは部分的に飽和である。ヘテロシクリル部分は好ましくはＯ、ＮもしくはＳ、より好ましくはＯもしくはＮから選択される１、２または３個の、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例は好ましくは窒素原子を含む５−員環、特にオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルもしくはピロリルであるか；または好ましくは酸素原子を含む二環式環系、特に２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリルもしくは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、またはベンゾフラニルである。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。ヘテロシクリル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくは非置換または一−置換フェニルである。適当なフェニル置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノを含む。最も好ましくはヘテロシクリル部分が非置換である。
(ｄ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換アルキルである。
アルキルに対する好ましい例は分岐鎖もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは置換されているかもしくは非置換であり得る。好ましい例はメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチル、エチルもしくはイソプロピル、最も好ましくはメチルを含む。アルキル部分は好ましくは置換されている。アルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは単単、二−もしくは三−置換されており、より好ましくは一−置換されている。アルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル、カルボキシル、およびシアノである。好ましい例はＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニルであり、これは好ましい置換基についてより詳細に下記されている：
(ｉ)アミノカルボニルは好ましくはシクロアルキルによりＮ−置換されている。シクロアルキル部分に対する好ましい例は単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、特にＣ３−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は置換されているかもしくは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。シクロアルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニルもしくはナフチルである。最も好ましくは,シクロアルキル部分が非置換である。
(ｉｉ)アミノカルボニルは好ましくは非置換アルキルによりＮ−置換されている。アルキル部分に対する好ましい例は直鎖または分岐鎖アルキル、好ましくは直鎖アルキル、より好ましくはメチルもしくはエチルである。
(ｉｉｉ)アミノカルボニルは好ましくは置換アルキルによりＮ−置換されている。アルキル部分に対する好ましい例は項目(ｉｉ)において非置換アルキル部分について定義のとおりである。特に好ましくはメチルである。アルキル部分は一般的に一もしくは二置換されており、好ましくは一−置換されている。シクロアルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、例えばＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、特にＣ６またはＣ３−シクロアルキル；置換、好ましくは非置換、ヘテロシクリル、例えば好ましくはＯもしくはＮから選択される１個のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員環、好ましくは完全飽和、例えばテトラヒドロピラニルもしくはピペリジニル；ニトロ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、そのためにアミノ部分は−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、フェニルもしくはヘテロシクリルにより置換され得；カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニル、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルである。
(ｉｖ)アミノカルボニルは好ましくはヘテロシクリルによりＮ−置換されている。ヘテロシクリル部分に対する好ましい例は単もしくは二環式環、より好ましくは単環状環、例えば５−もしくは６−員環である。好ましくは飽和環系もしくは芳香環系、特に飽和環系である。ヘテロシクリル部分は好ましくはＯ、ＮもしくはＳ、より好ましくはＯもしくはＮから選択される１、２または３個の、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例は好ましくは酸素原子を含む５−もしくは６−員環、特にテトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルである。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。ヘテロシクリル部分について適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。適当なフェニル置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノである。最も好ましくはヘテロシクリル部分が非置換である。
上記置換基はＮ−一−置換およびＮ−二置換アミノカルボニル両方に適用する。好ましくは二置換アミノカルボニルの場合、第１の置換基は上記の１個から選択され、そして他が好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルもしくはシクロプロピルである。
あるいは、Ｎ−二置換アミノカルボニルはＮおよび２個の置換基により形成された環であり得、例えばピロリジンもしくはピペリジン環であり得る。
(ｅ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換アミノカルボニルである。
アミノカルボニルは好ましくはＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニルであり、すなわち窒素で非置換もしくは置換、好ましくは置換、アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは置換アリール、または非置換もしくは置換、好ましくは置換、シクロアルキルから選択される１個もしくはそれ以上の部分により一もしくは二置換されている。
置換アミノカルボニル置換基のアルキル部分に対する好ましい例は分岐鎖もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これが置換されているかもしくは非置換であり得る。好ましい例はメチル、エチル、もしくはイソプロピル、最も好ましくはメチルである。アルキル部分は好ましくは置換されている。アルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−、二−もしくは三−置換されており、より好ましくは一−置換されている。アルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりである。置換アミノカルボニル置換基のアルキル置換基のより好ましい例は下記のとおりである：
(ｉ)アリールは、好ましくは非置換もしくは置換フェニルもしくはナフチルである。アリールは非置換であるかまたはさらに置換されており、例えば一もしくは二置換されている。適当な置換基は本明細書に記載のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、ヘテロシクリル、例えば５−もしくは６−員、好ましくは芳香族性もしくは飽和環を含む窒素、好ましくはピロリル、モルホリニル、ピペリジルおよびピロリジニル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル,ならびにシアノである。
(ｉｉ)ヘテロシクリルは、好ましくは非置換もしくは置換単もしくは二環式環系である。好ましくは、特に二環式部分が補完されているとき、芳香環系もしくは完全飽和環系であるか、または、特に二環式部分が補完されているとき、芳香環系もしくは部分的に飽和環系であり、特にそのために環の１つが芳香族性であり、そして他が飽和もしくは部分的に飽和である。ヘテロシクリル部分は好ましくはＯ、ＮもしくはＳ、より好ましくはＯもしくはＮから選択される１、２または３個の、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例は、好ましくは窒素、または酸素原子を含む５−もしくは６員環、特にピロリル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾイル、オキサゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、または好ましくは窒素または酸素原子を含む５−もしくは６員環を含む二環式環系、特にキノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、または２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニルである。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。ヘテロシクリル部分について適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、そのためにアミノ部分が−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルにより置換され得；カルボキシル、およびシアノ、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチルである。最も好ましくはヘテロシクリル部分が非置換であるか、または存在するときＮ−置換されている。
(ｉｉｉ)ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ。
置換アミノカルボニル置換基のアリール基に対する好ましい例はフェニル−もしくはナフチルである。アリールは非置換であるか、またはさらに置換され得、例えば一もしくは二置換されている。適当な置換基は本明細書に記載のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。
置換アミノカルボニル置換基のシクロアルキル部分に対する好ましい例は単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、さらにより好ましくはＣ５およびＣ６−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は置換されているかもしくは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。シクロアルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニルもしくはナフチル.最も好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはヒドロキシルである。
一般的にアミノカルボニルはＮ−一−置換されている。アミノカルボニルがＮ−二置換されているとき、第１の置換基は上記の１つから選択され、そして他が好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルである。
(ｆ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルである。
ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分に対する好ましい例は単環式環、好ましくは５−もしくは６−員環である。好ましくはこれらの環は完全飽和である。好ましくは環はＯもしくはＮ、より好ましくはＮから選択される１または２個の、より好ましくは１個のヘテロ原子を含む。最も好ましくはピロリジニルである。ヘテロシクリル部分は置換されているかもしくは非置換であり得る。好ましい置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニルもしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニルもしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニルもしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくは置換フェニルを含み、そのために置換基は好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはハロである。
第２の態様にしたがって、Ｒ４は好ましくは水素もしくはＯＨ、より好ましくは水素である。
好ましくは第３の態様において、ＬはＮＨもしくは置換ＮＨである。この文脈において、置換ＮＨは好ましくはシクロアルキルアルキル、アルキルでまたはＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル置換アルキルで置換されていることを意味する。シクロアルキルアルキルは好ましくはシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、特にシクロアルキル−ＣＨ２−である。シクロアルキル部分に対する好ましい例は単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、特にＣ５−シクロアルキルである。置換ＮＨの置換基アルキルに対する好ましい例は分岐鎖もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは置換されているかもしくは非置換であり得る。好ましい例はメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチル、エチルもしくはイソプロピル、最も好ましくはメチルを含む。Ｎ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル置換アルキルは好ましくは項目(ｅ)、特に(ｅ)(ｉｉｉ)において下記定義のとおりであり、すなわち置換アルキル例えばフェニルもしくはシクロアルキル、特にフェニルで置換されているアルキルで置換されているＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニルである。
好ましくはこの第３の態様において、Ｒ３は下記(ａ)から(ｍ)の１つである：
(ａ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換アリールアルキルである。
非置換もしくは置換アリールアルキル、例えばフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばベンジル、フェネチル、フェニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、フェニル−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２、フェニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、フェニル−ＣＨ(ＣＨ３)、ナフチル−ＣＨ２、最も好ましくはベンジルもしくはナフチル−ＣＨ２。アリール基が置換されているとき、それは好ましくは一もしくは二置換されている。適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくは−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈであり、ここでｒおよびｓが０または１であり、そしてＹおよびＸが独立してＯ、ＮＨもしくは−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨＣＯ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ(モノ−もしくはジ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはホルミル)アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの好ましい例は−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(Ｏ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、ＮＨＣＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(Ｏ、ＮＨＣＯもしくはＮＨ)−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｎ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、最も好ましくは−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ(Ｍｅ)２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ２Ｈ４ＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅ、または−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅを含む。最も好ましくはアリール基は非置換であるかまたはハロ、ＯＭｅおよび／またはＣＮで置換されている。
(ｂ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルである。
好ましくはヘテロシクリルアルキルはヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル−、特にヘテロシクリル−ＣＨ２−である。ヘテロシクリル部分に対する好ましい例は単もしくは二環式環である。好ましくは飽和環系であるか、または特に二環式部分が補完されているとき、芳香族性もしくは部分的に飽和環系であり、特にそのために環の１つが芳香族性であり、そして他が飽和または部分的に飽和である。ヘテロシクリル部分は好ましくはＯ、ＮもしくはＳ、より好ましくはＯもしくはＮから選択される１、２または３個の、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例は好ましくは窒素原子を含む５−員環、特にピロリジニルもしくはテトラヒドロフラニル；または好ましくは窒素もしくは酸素原子を含む二環式環系、特に２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリルもしくは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、より好ましくはピロリジニル、ベンゾイミダゾリルもしくは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニルを含む。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。ヘテロシクリル部分について適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。適当なフェニル置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノを含む。最も好ましくはヘテロシクリル部分が非置換である。
(ｃ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換シクロアルキルである。
シクロアルキル部分に対する好ましい例は単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は置換されているかもしくは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。シクロアルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニルもしくはナフチルである。最も好ましくは、シクロアルキル部分が非置換である。
(ｄ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルである。
好ましくはシクロアルキルアルキルはシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、特にシクロアルキル−ＣＨ２−である。シクロアルキル部分に対する好ましい例は単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、特にＣ５−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は置換されているかもしくは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。シクロアルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニルもしくはナフチルである。最も好ましくは,シクロアルキル部分が非置換である。
(ｅ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換アルキルである。
アルキルに対する好ましい例は分岐鎖もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは置換されているかもしくは非置換であり得る。好ましい例はメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチル、エチルもしくはイソプロピル、最も好ましくはメチルを含む。アルキル部分は好ましくは置換されている。アルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−、二−もしくは三−置換されており、より好ましくは一−置換されている。アルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル、カルボキシル、およびシアノである。好ましい例はＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニルであり、これは好ましい置換基についてより詳細に下記されている：
(ｉ)アミノカルボニルは好ましくはシクロアルキルによりＮ−置換されている。シクロアルキル部分に対する好ましい例は単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、特にＣ３−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は置換されているかもしくは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。シクロアルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニルもしくはナフチルである。最も好ましくは,シクロアルキル部分が非置換である。
(ｉｉ)アミノカルボニルは好ましくは非置換アルキルによりＮ−置換されている。アルキル部分に対する好ましい例は直鎖または分岐鎖アルキル、好ましくは直鎖アルキル、より好ましくはメチルもしくはエチルである。
(ｉｉｉ)アミノカルボニルは好ましくは置換アルキルによりＮ−置換されている。アルキル部分に対する好ましい例は項目(ｉｉ)において非置換アルキル部分について定義のとおりである。特に好ましくはメチルである。アルキル部分は一般的に一もしくは二置換されており、好ましくは一−置換されている。アルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、例えばＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、特にＣ６もしくはＣ３−シクロアルキル；置換、好ましくは非置換、ヘテロシクリル、例えば好ましくはＯもしくはＮから選択される１個のヘテロ原子を含む好ましくは完全に飽和されている５−もしくは６−員環、例えばテトラヒドロピラニルもしくはピペリジニル；ニトロ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、そのためにアミノ部分は−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、フェニルもしくはヘテロシクリルにより置換されていてもよく；カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニル、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルである。
(ｉｖ)アミノカルボニルは好ましくはヘテロシクリルによりＮ−置換されている。ヘテロシクリル部分に対する好ましい例は単もしくは二環式環、より好ましくは単環状環、例えば５−もしくは６−員環である。好ましくは飽和環系もしくは芳香環系、特に飽和環系である。ヘテロシクリル部分は好ましくはＯ、ＮもしくはＳ、より好ましくはＯもしくはＮから選択される１、２または３個の、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例は好ましくは酸素原子を含む５−もしくは６−員環、特にテトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルを含む。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。ヘテロシクリル部分について適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。適当なフェニル置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノを含む。最も好ましくはヘテロシクリル部分が非置換である。
(ｖ)アミノカルボニルは好ましくはアリールによりＮ−置換されている。アリールの好ましい例はフェニルもしくはナフチル、より好ましくはフェニルを含む。アリール基が置換されているとき、それは好ましくは一もしくは二置換である。特に、フェニルは好ましくは一−置換されている。最も好ましくはアリールが非置換である。適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。
上記置換基はＮ−一−置換およびＮ−二置換アミノカルボニルに適用する。好ましくは二置換アミノカルボニルの場合、第１の置換基は上記の１つから選択され、そして他が好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルもしくはシクロプロピルである。
あるいは、Ｎ−二置換アミノカルボニルはＮおよび２個の置換基により形成される環、例えばピロリジンもしくはピペリジン環であり得る。
(ｆ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換アリールカルボニルである。
アリールカルボニル置換基のアリール基に対する好ましい例はフェニルもしくはナフチルである。アリールは非置換であるかまたはさらに置換されている。アリール基が置換されているとき、それは好ましくは一もしくは二置換である。適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくは−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈであり、ここでｒおよびｓが０または１であり、そしてＹおよびＸが独立してＯ、ＮＨもしくは−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨＣＯ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ、そのためにアミノ部分が−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、フェニルもしくはヘテロシクリルにより置換されていてよく；Ｎ(モノ−もしくはジ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはホルミル)アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの好ましい例は−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(Ｏ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、ＮＨＣＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(Ｏ、ＮＨＣＯもしくはＮＨ)−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｎ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯもしくはＮＨ)−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、最も好ましくは−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ(Ｍｅ)２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ２Ｈ４ＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅ、または−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅを含む。最も好ましくはアリール基が非置換であるかまたはハロ、ＯＭｅおよび／またはＣＮで置換されている。
(ｇ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換アルキルカルボニルである。
アルキルカルボニル置換基のアルキル部分に対する好ましい例は分岐鎖もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、最も好ましくはメチルもしくはエチルであり、これは置換されているかもしくは非置換であり得る。アルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。好ましくはアルキル部分が置換されている。アルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、または置換、好ましくは非置換、ヘテロシクリル、例えば好ましくはＯもしくはＮから選択される１個のヘテロ原子を含む好ましくは完全飽和されている５−もしくは６−員環、例えばテトラヒドロピラニル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくはフェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよび／またはＯＨである。
(ｈ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換シクロアルキル−カルボニルである。
シクロアルキル部分に対する好ましい例は単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、特にＣ６−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は置換されているかもしくは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。シクロアルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニルもしくはナフチルである。最も好ましくは,シクロアルキル部分が非置換である。
(ｉ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換ヘテロシクリル−カルボニルである。
ヘテロシクリル部分に対する好ましい例は単もしくは二環式環である。好ましくは飽和環系であるか、または特に二環式部分が補完されていないとき、芳香族性もしくは部分的に飽和環系であり、特にそのために環の１つが芳香族性であり、そして他が飽和もしくは部分的に飽和である。ヘテロシクリル部分は好ましくはＯ、ＮもしくはＳ、より好ましくはＯもしくはＮから選択される１、２または３個の、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例は好ましくは酸素原子原子を含む６−員環、特にモルホリニルもしくはテトラヒドロピラニルであるか；または好ましくは窒素または酸素原子を含む二環式環系、特に２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリルもしくは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、より好ましくはテトラヒドロピラニルである。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。ヘテロシクリル部分について適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。適当なフェニル置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノを含む。最も好ましくはヘテロシクリル部分が非置換である。
(ｊ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換エーテル化カルボキシである。
エーテル化カルボキシの好ましい例は下記基の１つを結合しているカルボニル基を含む：
(ｉ)Ｏ−アルキル、そのためエーテル化カルボキシ置換基のアルキル部分に対する好ましい例は分岐鎖もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは置換されているかもしくは非置換であり得る。好ましい例はメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチル、エチルもしくはイソプロピル、最も好ましくはメチルを含む。アルキル部分は好ましくは置換されている。アルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−、二−もしくは三−置換されており、より好ましくは一−置換されている。アルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル、例えばアルキルもしくはシクロアルキルで例えば一置換されているアミノカルボニル、カルボキシル、およびシアノであり、最も好ましくは置換基はフェニル、好ましくは非置換フェニル、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、およびＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル、好ましくはシクロアルキルで一置換されているもの、例えばシクロプロピルである。
(ｉｉ)Ｏ−アリールは、好ましくは非置換もしくは置換フェニルもしくはナフチル、より好ましくはフェニルである。アリールは非置換であるか、またはさらに置換されており、例えば一もしくは二置換されている。適当な置換基は本明細書に記載のとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ、アシルアミノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、そのためにアミノ部分は−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、フェニルもしくはヘテロシクリルにより置換されていてもよく；カルボキシル、およびシアノである。好ましくはアリールが非置換である。
(ｉｉｉ)Ｏ−シクロアルキルは、好ましくは単環式環、より好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、さらにより好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、なおより好ましくはＣ５およびＣ６−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は置換されているかもしくは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。シクロアルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、そのためにアミノ部分は−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、フェニルもしくはヘテロシクリルにより置換されていてもよく；カルボキシル、およびシアノである。最も好ましくはシクロアルキルが非置換である。
(ｋ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換アミノカルボニルである。
アミノカルボニルは好ましくはＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニルであり、すなわち窒素で非置換もしくは置換、好ましくは置換、アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは置換アリール、または非置換もしくは置換、好ましくは置換、シクロアルキルから選択される１個もしくはそれ以上の部分により一もしくは二置換されている。
置換アミノカルボニル置換基のアルキル部分に対する好ましい例は分岐鎖もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは置換されているかもしくは非置換であり得る。好ましい例はメチル、エチルもしくはイソプロピル、最も好ましくはメチルもしくはエチルを含む。アルキル部分は好ましくは置換されている。アルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−、二−もしくは三−置換されており、より好ましくは一−置換されている。アルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりである。置換アミノカルボニル置換基のアルキル置換基の好ましい例はアリール、好ましくは非置換もしくは置換フェニルもしくはナフチルである。アリールは非置換であるか、またはさらに置換されており、例えば一もしくは二置換されている。適当な置換基は本明細書に記載されており、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。
一般的にアミノカルボニルはＮ−一−置換である。アミノカルボニルがＮ−二置換であるとき、第１の置換基は上記の１つから選択され、そして他が好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチルもしくはイソプロピルである。
(ｌ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換アリールスルホニルである。
アリールスルホニルのアリール基の好ましい例は非置換もしくは置換フェニル−もしくはナフチルを含む。アリールは非置換であり得、またはさらに置換されていてもよく、例えば一もしくは二置換されていてもよい。適当な置換基は本明細書に記載のとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。好ましくはアリールは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、非置換フェニルオキシ、またはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばＯＭｅもしくはＯ−イソプロピルで置換されている。
(ｍ)好ましくはＲ３は非置換もしくは置換アルキルスルホニルである。
アルキルスルホニル置換基のアルキル部分に対する好ましい例は分岐鎖もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、最も好ましくはメチルもしくはエチルであり、これは置換されているかもしくは非置換であり得る。アルキル部分が置換されているとき、それは好ましくは一−置換されている。好ましくはアルキル部分が置換されている。アルキル部分に対する適当な置換基は本明細書で定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ一−置換フェニルで置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチル；非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、例えばＣ５およびＣ６−シクロアルキル；または置換、好ましくは非置換、ヘテロシクリル、例えば好ましくはＯもしくはＮから選択される１個のヘテロ原子を含む好ましくは完全に飽和している５−もしくは６−員環、例えばテトラヒドロピラニル；ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくはフェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよび／もしくはＯＨである。置換アルキルスルホニルの最も好ましい例は非置換ベンジルスルホニルである。
第３の態様にしたがって、Ｒ４は好ましくは水素もしくはＯＨ、より好ましくは水素である。
好ましくは第４の態様において、Ｌは結合である。この態様において、Ｒ３は好ましくは水素である。第４の態様において、Ｒ４は好ましくはＯＨである。
好ましくは第５の態様において、Ｒ３およびＲ４はＬと一緒にオキソ(＝Ｏ)を形成する。
好ましくは第６の態様において、−Ｏ−であるＲ３およびＲ４は、メチレンであるＬならびにＲ３−Ｌ−およびＲ４に結合している炭素と一緒に非置換もしくは置換アリールに縮環された、置換もしくは非置換、好ましくは非置換、５−７員、好ましくは５−員環、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル、好ましくは非置換もしくは置換アリール、特にフェニルを形成し、これは非置換であるかまたはさらに置換されていてよく、例えば一もしくは二置換されていてよい。適当な置換基は本明細書に記載のとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。好ましくはアリールが非置換である。
置換基の他の定義と独立してＲ４がＨであるものが最も好ましい。
ＬおよびＲ３に独立して、Ｒ４はＯＨであり得る。この態様において、それは下記のものが好ましい、
(ａ)Ｌがメチレンであり、そしてＲ３がアリールであり、特にフェニルであり、これは非置換であり得、またはさらに置換されていてもよく例えば一もしくは二置換されていてもよい。適当な置換基は本明細書に記載のとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。好ましくはアリールは非置換であるかまたはハロにより置換されているか；または
(ｂ)Ｌが結合であり、そしてＲ３がＨである。
本発明の、とりわけ式Ｉの化合物および／またはその塩の特定の態様は実施例において提供されている−したがってとても好ましい態様において、本発明は実施例において得られる化合物から選択される式Ｉの化合物、またはその塩、ならびにそれらの使用に関する。
製造法
式Ｉの化合物、またはその塩は、式Ｉの新規化合物については類似方法よりも少なくとも新規である、他の化合物に関しては原則として当分野で既知である方法に準じて製造、とりわけ説明的実施例に記載の通りまたはその方法に準じて、またはそれらの変法により、好ましくは一般的に
Ａ)Ｔがメチレン、カルボニルまたはチオカルボニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＴが式Ｉの化合物について上記のまたは下記で与えられている意味を有する式Ｉの化合物を合成するために、式II
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ３、Ｒ４およびＬは式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基である]の酸またはその反応性誘導体と、
(ｉ)式III
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物について定義のとおりである]のアミノ化合物を圧縮条件下で反応させ、そして
(ａ)Ｔがカルボニルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＰＧが式Ｉの化合物について定義のとおりである式Ｉの化合物を得るため、保護基を除去するか、または
(ｂ)所望のとき、得られる式IV
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＰＧは式IIおよびIIIの化合物について定義のとおりである]の化合物(式Ｉの特定の化合物)のカルボニル基を、メチレン基に還元し、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＰＧが式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＴがメチレンである式Ｉの化合物を得るために、保護基を除去するか；
または
(ｉｉ)式Ｖ
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について定義のとおりである]のアミノ化合物を反応させ、式VI
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基である]の化合物を得、そして下記のいずれか
(ａ)カルボニル基を還元し、それにより式VII
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＰＧは式VIの化合物について定義のとおりである]の化合物を得、そして式VIIの化合物と式VIII
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＺは脱離基の化合物である]を反応させ、
そして、Ｔがメチレンであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬが式Ｉの対応する化合物について定義のとおりである式Ｉの化合物を得るために、保護基を除去するか；
または
(ｂ)式VIの化合物と上記定義の式VIIIの化合物を反応させ、そして、Ｔがカルボニルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬが式Ｉの化合物について定義のとおりである式Ｉの化合物を得るために、保護基を除去するか；
Ｂ)Ｔがメチレンであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＴが式Ｉの化合物について上記または下記の意味を有する式Ｉの化合物の合成のために、式IX
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ３、Ｒ４およびＬは式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基である]のアルデヒドと、
(ｉ)還元的アミノ化条件下で上記定義の式IIIのアミノ化合物と反応させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬが式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＴがメチレンである式Ｉの化合物を得、保護基を除去するか；
または
(ｉｉ)還元的アミノ化条件下で上記のとおりの式Ｖのアミノ化合物と反応させ、そのため式Ｘ
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基である]の化合物を得、次いで式Ｘの化合物と
(Ｉ)上記定義のとおりの式VIIIの化合物を反応させるか、または
(II)該Ｒ１の部分であるメチレン基を介して結合している部分Ｒ１の導入のため、還元的アミノ化条件下で式VIII＊
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ１＊は部分Ｒ１＊−ＣＨ２−を補完する部分である]のアルデヒドを反応させ、したがって得られる化合物において対応する部分Ｒ１(メチレンを介して結合している)を得られ
そして、Ｔがメチレンであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬが式Ｉの化合物について定義のとおりである式Ｉの化合物を得、保護基を除去するか；
Ｃ)Ｒ１、Ｒ２およびＴが式Ｉの化合物について定義のとおりであり、Ｒ３が非置換もしくは置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキル、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルスルホニル、置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニル、非置換もしくは置換アルキルカルボニル、非置換もしくは置換アリールカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルエーテル化カルボキシまたは(あまり好ましくはないが)Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換アミノ−スルホニルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＬがオキシ、チオまたは非置換もしくは置換であるイミノ式Ｉの化合物の合成のために、式XI
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＴは直前に定義のとおりであり、ＰＧは保護基であり、そしてＬはオキシ、チオまたは非置換もしくは置換イミノである]の化合物と、
(ｉ)式XII
Figure 2008525350
 [式中、Ｚは脱離基であり、そしてＲ３は直前に定義のとおりである]の化合物を反応させるか
または
(ｉｉ)Ｌがイミノまたは一置換イミノである場合、還元的アミノ化条件下で、式XIIＡ
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ３＊は部分Ｒ３＊−ＣＨ２−を補完する部分である]のアルデヒドを反応させ、したがって得られる化合物において対応する部分Ｒ３を得られ
そして、対応する式Ｉの化合物を得、保護基を除去するか；
Ｄ)Ｒ１、Ｒ２およびＴが式Ｉにおいて定義のとおりであり、そしてＲ３およびＲ４がＬと一緒にオキソ、チオキソまたは非置換もしくは置換イミノを形成する式Ｉの化合物の製造のために、上記定義のとおりであるがＬがオキシ(−Ｌ−Ｈが−ＯＨである)である式XIの化合物を式XIII
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＴは式Ｉにおいて定義のとおりである]の対応するオキソ化合物に酸化し、所望により、オキソ基をチオキソまたは非置換もしくは置換イミノ基に変換し、そして、式Ｉの対応する化合物を得、保護基(複数を含む)を除去するか；
Ｅ)Ｒ１、Ｒ２、ＬおよびＴが式Ｉの化合物について定義のとおりであり、Ｒ３が非置換もしくは置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであり、そしてＲ４がヒドロキシである式Ｉの化合物の合成のために、上記定義のとおりの式XIIIの化合物と式XIV
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ３は直前に定義のとおりであり、そしてＨａｌはハロである]の金属試薬を反応させ、そして対応する式Ｉの化合物を得、保護基を除去するか；
Ｆ)Ｒ１、Ｒ２およびＴが式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そして−Ｏ−であるＲ３およびＲ４が、メチレンであるＬならびにＲ３−Ｌ−およびＲ４に結合している炭素と一緒に非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルに縮環した置換もしくは非置換環を形成する式Ｉのスピロ化合物の合成のために、強塩基の存在下で式XV
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＴは式Ｉの化合物について定義のとおりであり、Ｒ３は置換もしくは非置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、または非置換もしくは置換シクロアルキル、これらはそれぞれ脱離基を有し、Ｌはメチレンであり、そしてＲ４はヒドロキシである]の化合物を反応させ、対応する式Ｉのスピロ化合物を得、保護基を除去するか；
Ｇ)Ｒ１、Ｒ２およびＬが式Ｉの化合物について定義のとおりであり、Ｒ４が水素であり、Ｌがオキシ、チオまたはイミノであり、そしてＲ３がＮ−モノ−置換アミノ−カルボニルである式Ｉの化合物の合成のために、Ｌがオキシ、チオまたはイミノであり、そして他の部分が上記のとおりであるＣ)における上記のとおりの式XIの化合物と、式XIＢ
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ３＊＊は対応するＮ−モノ−置換アミノ−カルボニルを補完する置換基である]のイソシアネート化合物を反応させ、そして対応する式Ｉの化合物を得るために保護基を除去するか；または
Ｈ)Ｒ１、Ｒ２およびＴが式Ｉの化合物について定義のとおりであり、Ｌがオキシ、チオまたは非置換もしくは置換イミノであり、そしてＲ３が上記定義のとおりである式Ｉの化合物の合成のために、−Ｌ−Ｈの代わりに脱離基が存在し、Ｒ４が水素であり、そして他の部分がＣ)において定義のとおりであるＣ)における上記定義のとおりである式XIの化合物の反応性誘導体と、式XIIＣ
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ３は式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＬはオキシ、チオまたは非置換もしくは置換イミノである]の化合物を反応させ、そして対応する式Ｉの化合物を得るため保護基を除去し；
そして、所望により、(Ａ)から(Ｈ)において記載の任意の１つまたはそれ以上の方法の後に、得られる式Ｉの化合物またはその保護された形を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる式Ｉの遊離化合物をその塩に変換し、そして／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する；
いずれかの出発物質において、記載されている特定の保護基に加えて、さらに保護基は存在し得、そして何らかの保護基は対応する式Ｉの化合物またはその塩を得るための適当な段階で除去する
工程を含む、方法により製造する。
好ましい反応条件
Ａ)からＦ)における上記反応のためのならびに変形および変換のための好ましい反応条件は下記の通りである：
式IIの酸、またはその活性誘導体と式IIIのアミノ化合物の間のＡ)(ｉ)の下の反応は、好ましくは慣用的な縮合条件下で行い、ここで式IIの酸の可能性のある反応性誘導体は、とりわけ反応性エステル(例えばヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)、酸ハロゲン化物(例えば酸クロライドまたはブロマイド)または反応性無水物(例えば低級アルカン酸との混合無水物または対称性無水物)が好ましい。反応性炭酸誘導体はまたその場で形成できる。本反応は、式IIおよびIIIの化合物を適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、またはこのような溶媒の２個以上の混合物中に溶解し、そして適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)および、式IIの酸の反応性誘導体をその場で形成するならば、式IIIの炭酸の好ましい反応性誘導体をその場で形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロライド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴ)を添加することにより行う。いくつかの他の可能なカップリング剤のレビューのために、例えばKlauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照。本反応混合物を好ましくは約−２０から５０℃、とりわけ０℃から３０℃の温度、例えば室温で撹拌する。本反応は好ましくは不活性ガス下、例えば窒素またはアルゴン下に行う。
Ａ)(ｉ)の下の保護基、例えばＰＧ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルまたは２−(トリメチルシリル)−エトキシカルボニルのその後の除去は、標準条件下で行い、または下記一般方法条件の下に記載の文献も参照のこと。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは酸、例えばＴＦＡまたはハロゲン化水素酸、例えばＨＣｌの存在下、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばジオキサン中、慣用の温度で、例えば室温で除去し、ベンジルの除去は、例えばクロロギ酸エチルまたは２−トリメチルシリルエチル−クロロホルメートとの適当な溶媒、例えばトルエン中の、例えば８０から１１０℃の範囲の高温での反応、そしてその後の得られるエトキシカルボニル基の塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウムでの、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中、例えば８０から１２０℃の範囲の高温での加水分解により達成でき、２−(トリメチルシリル)−エトキシカルボニルの除去は、例えば、テトラ−低級アルキルアンモニウムフルオリド、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリドとの、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、および／またはニトリル、例えばアセトニトリル中の、好ましくは例えば還流条件下の高温での反応により達成できる。
カルボニル基の還元は好ましくは適当な複合水素化物、例えばジメチル硫化ボラン錯体の存在下、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、室温から反応混合物の還流温度の好ましい温度または１４０−１５０℃で行うことができ、その後の(ａ)保護基(複数も含む)の除去は直前に記載のとおりに達成できる。
段階Ａ)(ｉｉ)の下の、式Ｖの化合物と式IIの酸、またはそれらの反応性誘導体との反応は好ましくは反応Ａ)(ｉ)について上記のものと同様の条件下で行い、Ａ)(ｉｉ)(ａ)好ましくはＡ)ｉ)(ｂ)に記載の反応条件下でその後の還元、保護基の除去を行う。Ａ)(ｉｉ)(ａ)の下のVIIの化合物と式VIIIの化合物の反応は好ましくは慣用的な代用条件下で、例えばアリール部分Ｒ１が結合であり、そしてＺがハロ、例えばヨードまたはブロモでアル場合、銅(例えばＶｅｎｕｓ銅)、ヨウ化ナトリウムもしくはカリウムおよび塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、適当な溶媒の存在下もしくは好ましくは不存在下で、例えば例えば１５０から２５０℃の範囲の高温で、または(とりわけ式VIII中のＺがブロモであるとき)強塩基、例えばアルカリ金属アルコール、例えばｔｅｒｔ−ブチルナトリウムの存在下で、適当な触媒、例えば[Ｐｄ(μ−Ｂｒ)(ｔ−Ｂｕ３Ｐ)]２の存在下で、適当な溶媒、例えば芳香族性溶媒、例えばトルエンの存在下で、室温から混合物の還流温度の好ましい温度で、または(例えば部分Ｒ１が非置換もしくは置換アルキルであるとき)塩基、例えば炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウムの存在下で、有用なときハロゲン化アルカリ金属、例えばヨウ化ナトリウムもしくはカリウムの存在下で、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、好ましくは高温、例えば５０℃から混合物の還流温度で、または、Ｒ１がカルボニルもしくはスルホニル基を介して結合しているとき、圧縮条件下例えばＡ)(ｉ)ａ)における上記のとおりの条件下で行う；反応は好ましくは保護ガス、例えば窒素もしくはアルゴン下で行うことができる。その後の(ａ)保護基(複数を含む)の除去はＡ)(ｉ)(ａ)における上記のとおりに行う。
Ｂ)(ｉ)の下の式IXのアルデヒド化合物と式IIIのアミノ化合物の反応は好ましくは還元的アミノ化に関する慣用の条件下で、例えば適当な還元(例えば水素化)剤、例えば水素の存在下で、触媒もしくは複合水素化物、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウムもしくはシアノホウ化水素ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンもしくは１、２、−ジクロロエタン、および所望により炭酸、例えば酢酸中で、−１０℃から５０℃、例えば０℃から室温の好ましい温度で行う；その後の保護基の除去は例えばＡ)(ｉ)(ａ)における上記のとおりに行う。
Ｂ)(ｉｉ)の下の式IXのアルデヒド化合物と式Ｖのアミノ化合物の反応は還元的アミノ化に対する慣用の条件下で、例えばＢ)(ｉ)において直前に記載のとおりの条件下で行い、Ｂ)(ｉｉ)(Ｉ)の下のしたがって得られる式Ｘの化合物と式VIIIの化合物のその後の反応は慣用的な代用条件下、例えば反応Ａ)(ｉｉ)(ｂ)における上記のとおりの条件下で行い、Ｂ)(ｉｉ)(II)の下の後の反応は還元的アミノ化に関する直前に記載のとおりの条件下で行い、そして(ａ)保護基(複数を含む)の除去を例えばＡ)(ｉ)(ａ)における上記のとおりに行う。
Ｃ)(ｉ)の下の式XIの化合物と式XIIの化合物の反応は好ましくは塩基の存在下で、例えば(とりわけ非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルＲ３の場合)強塩基、例えば水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドの存在下で、室温から９０℃の好ましい温度で、または(例えば非置換もしくは置換アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリールスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルスルホニルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリールカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルまたはエーテル化カルボキシの場合)三級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、および／または炭化水素、例えばトルエンの存在下で、０℃から５０℃、例えば室温の好ましい温度で行う。保護基の除去を好ましくはＡ)(ｉ)(ａ)における記載のとおりに行う。
Ｃ)(ｉｉ)の下の反応は好ましくは上記Ｂ)における還元的アミノ化に関する記載と同様の条件下で行う。
Ｄ)の下の式XIの化合物の対応する式XIIIのオキソ化合物への酸化は好ましくは適当な酸化剤、例えばデス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin-periodinane)の存在下で、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中で、０℃から５０℃、例えば室温の好ましい温度で行う。オキソ基のチオキソ基(＝Ｓ)へのその後の所望の変換はLawesson試薬の存在下でまたは慣用のチオ化条件下で行うことができ、保護されたアンモニア(非置換イミノに対する)での反応によるオキソの(非置換もしくは置換)イミノへの変換または慣用のSchiff塩基形成条件下で紹介されている置換イミノに対応する１級アミンへの変換を行うことができる。保護基の除去を好ましくはＡ)(ｉ)(ａ)における記載のとおりに行う。
Ｅ)の下の式XIVの金属試薬と式XIIIの化合物の結合は慣用の反応条件下で、例えばGrignard結合条件下で、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル中で、−１００から−５０℃、例えば−８０から−７０℃の範囲の好ましい温度で行う。保護基の除去を好ましくはＡ)(ｉ)(ａ)における記載のとおりに行う。
式XVの化合物からＦ)の下のスピロ化合物の合成は好ましくは強塩基、例えば水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、好ましくは例えば８０から１２０℃、例えば１１０℃の高温で行う。保護基の除去を好ましくはＡ)(ｉ)(ａ)における記載のとおりに行う。脱離基を有する式の化合物中のＲ３は、Ｒ３の標準置換基に加えて、脱離基、例えばハロゲンまたはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニルなどが存在することを意味する。
Ｇ)の下の反応は好ましくはルイス酸、例えば塩化アルミニウムの存在下で、適当な溶媒、例えばジエチルエーテル中で、０から５０℃の好ましい温度で行う。保護基の除去を上記または下記のとおりに、とりわけ一般方法条件における記載のとおりに行う。
脱離基が式XIの化合物中の−Ｌ−Ｈの代わりに存在する反応Ｈ)に関して、脱離基は好ましくはハロまたはより好ましくは有機スルホニル部分、例えばＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニルであり、そして反応は例えば適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、０から５０℃の好ましい温度で行うことができる。保護基の除去を上記または下記のとおりに、とりわけ一般方法条件における記載のとおりに行う。
所望により行う反応および変換
上記の方法のいずれか１個に従い直接、または特記されていなくても出発物質として同様にその後挿入される保護基を改めて挿入後に得られた式Ｉの化合物、またはその保護された形は、必要であれば保護基の除去後、既知の方法に従い異なる式Ｉの化合物に変換できる。
例えば、式Ｉの化合物中のアリール基の置換基として(例えばＲ１の部分として)存在する低級アルコキシ(とりわけメトキシ)基は適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素中で、−１００から−５０℃、例えば−８０から−７０℃の範囲の好ましい温度で例えば三臭化ホウ素との反応により対応するヒドロキシ置換基に変換でき、式Ｉの対応するヒドロキシ化合物を得る。
Ｒ１が結合している式Ｉ中の窒素にカルボニル基を介して結合している炭酸のアシル部分Ｒ１において、カルボニルは変法Ａ)(ｉ)における上記のとおりの反応条件下で複合水素化物、とりわけボランジメチル硫化物錯体での処理によりメチレンに還元でき、式Ｉの対応する化合物を得る。
式Ｉの化合物において置換基として存在するシアノ基は触媒、例えば遷移金属触媒、例えばラネーニッケルの存在下で、慣用の条件下で、例えばアルコール、例えばメタノール中で、０℃から５０℃、例えば室温の好ましい温度で例えば水素化によりアミノメチル基に変換でき、式Ｉの対応するアミノ化合物を得る。
式Ｉの化合物において置換基として存在するアミノ基は対応する活性誘導体のその場での形成条件下で、Ａ)(ｉ)における上記と同様の条件下で例えば炭酸もしくはスルホン酸でのアシル化によりアシル(とりわけ低級−アルカノイル)−アミノ基、またはその反応性誘導体、例えば対応する酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物へ変換でき、式Ｉの対応するアシルアミノ化合物を得る。
式Ｉの化合物において置換基として存在するアミノ基は還元的アミノ化、例えば上記変法Ｂ)(ｉ)において記載と同様の条件下で、例えば対応するＮ、Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−またはＮ、Ｎ−ジ−(フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル)−ハロゲン化物、例えば−クロライドもしくは−ブロマイドでのアルキル化によるか、または対応するオキソ化合物(ここで、前物質として使用されるＣ１−Ｃ７−アルキルを含む化合物中のメチレン基の１つが２個の水素原子の代わりにオキソを有する)での還元的アミノ化によりＮ、Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−またはＮ、Ｎ−ジ−(フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ基に変換でき、式Ｉの対応する化合物を得る。
式Ｉの化合物において置換基として存在するニトロ基は、触媒、例えば遷移金属触媒、例えばラネーニッケルの存在下で、慣用の条件下で、例えばアルコール、例えばメタノール中で、０℃から５０℃、例えば室温の好ましい温度で、例えば水素化によりアミノ基に変換でき、式Ｉの対応するアミノ化合物を得る。
式Ｉの化合物において置換基として存在するヒドロキシ基は適当な慣用の置換反応条件で、例えば塩基、例えば炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウム、または強塩基、例えば水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミド中で、０から１００℃、例えば室温から８０℃の好ましい温度で、対応するアルキルハロゲン化物もしくはアシルハロゲン化物、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルクロライドもしくは−ブロマイド、Ｃ１−Ｃ７−アルキルクロライドもしくは−ブロマイドまたはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−クロライドもしくは−ブロマイドでの反応により、アルキル化もしくはアシル化ヒドロキシ基、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシに変換でき、式Ｉの対応する化合物を得る。
式Ｉの化合物におけるイミノ基、例えばＮ−ヘテロ環式部分を含む式Ｉの化合物における置換基の一部としての−ＮＨ−は、直前のパラグラフ中に記載のとおりの反応条件下でＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルハロゲン化物、例えば塩化物もしくは臭化物との反応によりＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルイミノ基に変換でき、式Ｉの対応する化合物を得る。
式Ｉの化合物のアミノ基Ｌ−Ｒ３は、還元的アミノ化に関する慣用の、例えばＢ)(ｉ)における上記のとおりの反応条件下で、アルキル部分中にメチレンの代わりにケト基もしくはメチルの代わりにホルミル基を有する、対応する非置換もしくは置換アルカン、非置換もしくは置換シクロアルカン、非置換もしくは置換アリールアルカン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルカン、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルカンとの反応により、；または慣用の反応条件下で、例えば三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中で、０℃から５０℃、例えば室温の好ましい温度で、置換もしくは非置換アリールスルホニルハロゲン化物、置換もしくは非置換アリールスルホニルハロゲン化物、置換もしくは非置換ヘテロシクリルスルホニルハロゲン化物または置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニルハロゲン化物との反応により、非置換もしくは置換アルキルアミノ(例えばＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ、例えばイソプロピルアミノ)、非置換もしくは置換シクロアルキルアミノ(例えばシクロヘキシルアミノ)、非置換もしくは置換アリールアルキルアミノ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルアミノ、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルスルホニルアミノ、置換もしくは非置換アリールスルホニルアミノ(例えばＣ１−Ｃ７−アルキルフェニルスルホニル、例えばトシル)、置換もしくは非置換ヘテロシクリルスルホニルアミノまたは置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニルアミノに変換でき；式Ｉの対応する化合物を得る。
少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する式Ｉの化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量またはわずかに過剰な塩形成剤を好ましくは使用する。酸付加式Ｉの化合物の塩は慣用の方法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得る。酸性および塩基性の塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の分子内塩は、例えば塩、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの中和により、またはイオン交換体での処理により形成できる。
式Ｉの化合物の塩を慣用法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸での処理により、および酸付加塩は、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。両方の場合、適当なイオン交換体を使用できる。
立体異性混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、それらの対応する異性体に、適当な分離法の手段によりそれ自体既知の方法で分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似法の手段により分ｒぴできる。この分離は、出発化合物のいずれか１個または式Ｉの化合物それ自体のレベルのいずれかで行い得る。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー−純粋なキラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドを含むクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィーの手段により、例えばＨＰＬＣにより分離できる。
中間体および最終生成物は、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用する、標準法に従い後処理および／または精製できる。
出発物質
式Ｉの化合物のための、中間体を含む出発物質、例えば式II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、VIII＊、IX、Ｘ、XI、XII、XIIＡ、XIIＢ、XIIＣ、XIII、XIVおよび／またはXVの化合物は、例えば、当分野で既知の方法に従い、実施例に記載の方法に従いまたは実施例に記載のものに準じた方法に従い製造でき、および／またはそれらは既知であるか、市販されている
出発物質および中間体およびそれらの合成に関する下記の記載において、直接的にまたは文脈から他の解釈が指示されない限り、Ｒ１、Ｒ１＊、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、ＬおよびＰＧは上記にまたは個々の出発物質または中間体について実施例に示す意味を有する。保護基は、特記しない限り、その反応が対応する１つのまたは複数の反応工程において望まれない官能基を保護するために適当な段階で挿入および除去でき、用いる保護基、それらの挿入および除去は上記または、下記の例えば“一般方法条件”下に記載の引用文献に記載の通りである。
Ｌがメチレンである式IIの化合物は、例えば、式XVI
Figure 2008525350
 [式中、ＰＧは保護基、とりわけベンジルである]の化合物と式XVII
Figure 2008525350
 [式中、Ｈａｌはハロ、例えばブロモである]の化合物または異なる脱離基、例えばトシルを、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、および例えばベンジル−トリ−(Ｎ−ブチル)臭化アンモニウムの存在下で、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、および／または水中で、好ましくは１０から５０℃の温度で、例えば４０℃で反応させ、得られる式XVIII
Figure 2008525350
 [式中、置換基は直前に記載の意味を有する]の化合物を、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばヘキサメチルホスホロアミド中で、−１０から４０℃の好ましい温度で処理し、したがって式XIX
Figure 2008525350
 の化合物を得、これを次いで例えばハロゲン化水素酸、例えばＨＣｌの存在下で、適当な溶媒、例えば酢酸、水またはその混合物中で、高温、例えば還流温度で対応する式IIの化合物に加水分解する。
基−Ｌ−Ｈの代わりに脱離基が存在する式XIIの化合物、したがって式XX
Figure 2008525350
 [式中、ＬＧが脱離基である]を有する化合物は、とりわけ上記変法Ｈ)において記載のとおりに、例えば式XIIの特別な化合物である式XXI、
Figure 2008525350
 の化合物と反応させることにより得ることができ、これは適当な塩基、例えば三級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、適当な溶媒、例えばハロ炭化水素、例えば塩化メチレン中で、例えば０から５０℃の慣用の温度で、有機スルホニルハロゲン化物、有機スルホニル脱離基を導入するために例えば−塩化物と、または脱離基としてハロ基を導入するためにハロゲン化剤と各々と反応させることができる。
式IXの化合物を式IIの化合物、例えば最後のパラグラフに記載のものから、適当な複合水素化物、例えばボランジメチル硫化物の存在下で、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、−２０から４０℃の好ましい温度で、最初にカルボキシ官能基を式XXII
Figure 2008525350
 の対応するヒドロキシメチレン化合物に還元することにより得ることができ、これを次いで例えばデス・マーチン・ペルヨージナンの存在下で、例えば塩化メチレンおよび／もしくは水または２、２、６、６、−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基の存在下で、例えばトルエンおよび／もしくは酢酸エチル中で、臭化カリウム、水および炭酸水素カリウムの存在下で、０から５０℃の範囲の好ましい温度で式IXのアルデヒドに酸化する。
式VIII＊のアルデヒド(ここでＲ１＊はＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ(あるいは他の置換基が存在する)により置換されているアリールである)は、例えば、トリフェニルホスフィンおよび溶媒、例えばテトラヒドロフラン、およびジエチルジエチルアゾジカルボン酸エステルの存在下で０から５０℃の好ましい温度で対応するヒドロキシ置換アリールとＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノールの反応により得る。
式XIの化合物は例えば下記のとおりに製造できる：例えば文献(例えばJ. Med. Chem. 1997, 40, 3584参照)に記載のとおりに得られる式XXIII
Figure 2008525350
 の化合物を最初にイミダゾールおよびジメチルホルムアミドの存在下で、０から５０℃の好ましい温度で、例えばｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)保護基の導入により保護する。得られるＯ−保護された化合物を次いでシアノ基をホルミル基に還元するために、トルエン中で、例えば−９０から−７０℃の低温で例えばジイソブチルアルミニウム水素化物と処理し、式XXIV
Figure 2008525350
 の対応する化合物を得、これを次いで最初に上記方法Ｂ)(ｉｉ)において記載のとおりの反応条件または同様の条件下で、上記式Ｖの化合物と、次いで上記方法Ｂ)(ｉｉ)において記載のとおりの反応条件または同様の条件下で、上記のとおりの式VIIIの化合物と処理し、式XXV
Figure 2008525350
 の化合物を得、これを次いで例えば例えばテトラヒドロフラン中で、０から５０℃でテトラ−ブチルフッ化アンモニウムとの反応により、ＴＢＤＭＳ基を除去し、式XIの化合物を得る。
Ｒ３が非置換もしくは置換アリールもしくはアリール−アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキル、または非置換もしくは置換アルキルである、好ましくは上記定義のとおりであり、そしてＬが存在しないかまたはメチレンである式IIの出発物質は、式XXVI、
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ３およびＬは直前に記載のとおりである]の化合物と式XXVII
Figure 2008525350
 [式中、Ｒａはエチルまたは２、２、２−トリフルオロエチルであり、そしてＡｌｋが低級アルキルである]の化合物を強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、例えばテトラヒドロフラン中で、−１０から４０℃の範囲の好ましい温度で、またはカリウムヘキサメチルジシリアゾン(disiliazane)およびクラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６の存在下で、例えばテトラヒドロフランおよび／またはトルエン中で、例えば−９０から−７０℃の低温で、反応させることにより、式XXVIII
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ３およびＡｌｋは直前に記載のとおりである]の化合物を得、これはあるいは(とりわけＬが不存在のとき)また適当な塩基、例えばトリエチルアミン、および触媒、例えばＰｄ(Ｏａｃ)２の存在下で、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、Ｒ３が定義のとおりであり、そしてＨａｌがハロゲンである式Ｒ３−Ｈａｌの化合物と、アクリル酸のエステル、例えばメチルエステルとの反応により得；
式XVIIIの化合物を次いで式XXIX
Figure 2008525350
 [式中、ＰＧは例えば式IIの化合物について定義のとおりである保護基である]の化合物と酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、適当な溶媒、例えばトルエン中で、−１０から４０℃の好ましい温度で反応させ、式XXX
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ３およびＡｌｋは直前に記載のとおりである(所望により、保護基ＰＧは異なる保護基に、例えばベンジルからｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルに置き換えられていてもよい)の化合物を得、次いでＡｌｋ基を除去するために加水分解し、式IIの対応する遊離酸を得るか、または、例えばテトラヒドロフラン中のリチウム塩化アルミニウムで還元し、次いでデス・マーチン条件下で式IXの対応するアルデヒドに酸化により、したがってまた得ることができる。
式IXの対応する化合物は前記パラグラフにおいて得られるとおりの式IIの化合物中のカルボキシ官能基を、例えばボランジメチル硫化物錯体の存在下で、例えばテトラヒドロフラン中で、−２０℃から４０℃で、対応するヒドロキシメチル官能基に還元し、そして、例えばデス・マーチン・ペルヨージナンで、例えば湿ったメチレンクロライド中で、０から５０℃の温度で対応するホルミル官能基に酸化することにより得ることができる。
ＬがＯであり、そしてＲ３が式IXの化合物について定義のとおり、とりわけ非置換もしくは置換アリールである式IXの化合物は、三級窒素塩基、例えばＮ−メチルモルホリンの存在下で、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、−１０から５０℃の好ましい温度で式XXXI
Figure 2008525350
 [式中、Ｒ３は直前に記載のとおりである]の化合物と、式XXXII
Figure 2008525350
 の化合物を反応させることにより、式XXXIII
Figure 2008525350
 [式中、ＡｌｋおよびＲ３は定義のとおりである]の化合物を得；
これを次いで、式XXVIIIの化合物および式XXIXの１つの反応の化合物の反応に関する上記のとおりの反応条件下で、上記定義のとおりの式XXVIIIの化合物と式XXＸ＊、
Figure 2008525350
 [式中、Ａｌｋは直前に定義のとおりであり、そしてＲ３は上記定義のとおりである(保護基ＰＧの異なる保護基ＰＧによる所望の置換後、例えばベンジルからｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルに置き換える)]の対応するピロリジンに反応させ、式IIの化合物を得ることができ、これは次いで基−ＣＯＯＡｌｋの代わりにヒドロキシメチレンで対応する化合物に還元でき、これを次いで例えばデス・マーチン・ペルヨージナンで例えば湿ったメチレンクロライド中で、０から５０℃の温度で、対応するホルミル官能基に酸化でき、式IXの対応する化合物を得ることにより得ることができる。
ＬがＮＨである式XIの化合物は例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中で、−１０から５０℃の好ましい温度で、上記定義のとおりの例えば式XXIXの化合物を、式XXXIV
Figure 2008525350
 [式中、Ａｌｋは例えば低級アルキルである]の炭酸と反応させることにより、式XXXV
Figure 2008525350
 の対応するピロリジンに製造でき、これを次いで例えば例えばジオキサン中で、三級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、高温、例えば還流温度で、ジフェニルリンアジドと、およびトリ−低級アルキルシリルエタノール、例えばトリメチルシリルエタノールとの処理により、式XXXVI
Figure 2008525350
 の対応する保護されたアミノ化合物を得、次いでこのＣＯＯＡｌｋ基を水酸化物、例えば水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウムで、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール中で、０から５０℃の好ましい温度で加水分解し、対応する遊離カルボキシ基を得、これを次いで例えば複合水素化物、例えばボランジメチル硫化物錯体で、例えばＴＨＦ中で、−２０から５０℃で、ヒドロキシメチレンに還元し、これを次いで例えばデス・マーチン・ペルヨージナンで、例えば湿った塩化メチレン中で、０から５０℃の好ましい温度で、ホルミル(−ＣＨＯ)に酸化し、式XXXVII、
Figure 2008525350
 の化合物を得；
この化合物を次いで反応条件下、例えば変法Ｂ)(ｉｉ)の下に上記の条件下で上記定義のとおりの式Ｖの化合物および式VIIIの化合物と反応させ、そしてその後に溶媒、例えば塩化メチレンおよび／もしくはアセトニトリル中で、高温で、例えば還流温度で、例えばテトラエチルフッ化アンモニウムでトリ−低級アルキルシリルエトキシ基の除去をし、式XXXVIII
Figure 2008525350
 のアミノ化合物を得、これはＬがＮＨである式XIの化合物である。
中心のピロリジンが存在しその３および４位での置換基が１種またはそれ以上の下記配置のいずれかが存在し得るとき上記式すべてにおいて、対応する異性体の混合物は適当な段階で個々の異性体を形成および／または個々の異性体に分離し得る：
Figure 2008525350
ここで左下の結合はまた上記に示すとおりの式中間体もしくは出発物質または式Ｉの最終産物のいずれかの左側にあるものであり、右下の結合は右側にあるものである。
一般方法条件
下記は一般に前記および後記の全ての方法に適用されるが、上記および下記に具体的に記載の反応条件が好ましい：
前記および後記の全ての反応において、保護基を、具体的に記載されていなくても、所定の反応に参加することを意図しない官能基を保護するために適当であるか望むならば使用でき、それらは適当なまたは望む段階で挿入および／または除去できる。保護基の使用を含む反応は、故に保護および／または脱保護の具体的な記載がない反応が本明細書に記載されている全ての場所で、可能である限り挿入される。
本明細書の範囲内で、式Ｉの特定の所望の最終生成物の構成成分ではない容易に除去可能な基のみを、文脈から他の解釈が必要でない限り、“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、ならびにそれらの挿入および除去に適当な反応は、例えば標準的参考文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”;Volume 3(編集者:E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち望まない二次反応なしに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下(例えば酵素的開裂により)除去できることである。
全ての上記の工程は、それ自体既知の、好ましくは具体的に記載の反応条件下で、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬について不活性であり、そしてそららを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下または習慣的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃の温度範囲で、室温で、−２０から４０℃または還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
特定の反応のために適当な溶媒をそこから選択し得る溶媒は、方法の記載において他の指示がない限り、具体的に記載のもの、または、例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの混合物、例えば水性溶液を含む。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用できる。
本発明は、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または、出発物質を反応条件下で製造するか、または誘導体、例えば保護された形もしくは塩の形で使用するか、本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、そしてさらにその場で処理する方法の形態にも関する。本発明の方法において、好ましいとして記載の式Ｉの化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。実施例に記載のものと同一のまたはそれに準じた反応条件が特に優先する。
医薬使用、医薬製剤および方法
上記の通り、本発明の化合物は、レニン活性の阻害剤であり、故に、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害などの処置に使用できる。
本発明は、さらに、治療的有効量の本発明の薬理学的活性化合物を単独でまたは１個以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、レニン活性を阻害するため、および(とりわけ不適切な)レニン活性の処置のために、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば経口または経腸、経皮および非経腸投与に適するものである。このような状態は高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害などを含む。
故に、本発明の薬理学的活性化合物は、有効量のそれを、経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む医薬組成物の製造に用い得る。好ましいのは、活性成分を：
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならば
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤(absorbant)、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
注射用組成物は好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質を含み得る。該組成物は慣用の混合、造粒またはコーティング法により各々製造でき、約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
経皮投与用の適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。遊離には、担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主の皮膚へ制御され、予め決定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に工程するための手段を含む、バンデージの形である。
従って、本発明は、レニン活性が介在する状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害の処置のための上記の通りの医薬組成物ならびにそれらの使用法を提供する。
本医薬組成物は、治療的有効量のここで定義の式Ｉの化合物を、単独でまたは他の治療剤と、例えば、各々当分野で報告されている通りの治療的用量で組み合わせて含み得る。このような治療剤は下記を含む：
ａ)抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および摸倣体；インスリン分泌促進物剤、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグルチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンジン−４およびＧＬＰ−１摸倣体；およびＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＬＡＦ２３７；
ｂ)抗高脂血症剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ)抗肥満剤、例えばオーリスタット；および
ｄ)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤。
他の具体的抗糖尿病化合物は、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633の図１から７に記載され、これは引用により本明細書に包含する。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、その前にまたは後に、別々に同じもしくは異なる投与経路により、または同じ医薬製剤として一緒に投与できる。
コード番号、一般名または商品名により同定した治療剤の構造は、標準的概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えば、Patents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含する。
従って、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を、単独でまたは、好ましくは抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、最も好ましくは上記の通りの抗糖尿病剤、抗高血圧剤または抗高脂血症剤から選択される治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、医薬として使用するための上記の通りの医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、(とりわけ不適切な)レニン活性が介在する状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害などの処置用医薬の製造のための、上記の通りの医薬組成物または組合せの使用に関する。
故に、本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物、(とりわけ不適切な)レニン活性が介在する状態の予防および／または処置用医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用、および式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される希釈剤または担体物質と共に含む、(とりわけ不適切な)レニン活性が介在する状態に使用するための医薬組成物に関する。
本発明はまた(とりわけ不適切な)レニン活性が介在する状態の予防および／または処置法であって、そのような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
約５０−７０kgの哺乳動物のための単位投与量は、約１mgから１０００mg、有利には約５−６００mgの活性成分を含み得る。活性化合物の治療的有効量は、温血動物種(とりわけ哺乳動物、よりとりわけヒト)、体重、年齢および個々の状態、投与形態、および含まれる化合物に依存する。
前記によって、本発明はまた、例えば(ここで定義の何れかの方法において使用するための、好ましくは抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤から選択される、少なくとも１個の他の治療剤を含む少なくとも１個の医薬組成物と同時にまたは連続的に使用すべき、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、治療的組合せ、例えば、キット、複数パーツのキットも提供する。本キットはその投与のための指示を含み得る。
同様に、本発明は：(ｉ)本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物；および(ii)抗糖尿病剤、抗高脂質血症剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、または薬学的に許容されるその塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、成分(ｉ)から(ii)の別々の単位の形で含む、複数パーツのキットを提供する。
同様に、本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１個の第二医薬物質の、例えば、同時または連続した併用投与を含む、上記で定義の通りの方法を提供し、該第二医薬物質は、好ましくは、例えば上記の通りの抗糖尿病剤、抗高脂質血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である。
好ましくは、本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は(とりわけ不適切な)レニン活性の調節に応答する疾患の処置のために使用する。
好ましくは、(とりわけ不適切な)レニン活性が関連する疾患は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害から選択される。
最後に、本発明は、式Ｉの化合物を、治療的有効量の抗糖尿病剤、抗高脂質血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む、方法または使用を提供する。
最終的に、本発明は、式Ｉの化合物を、ここに記載の通りの医薬組成物の形で投与することを含む、方法または使用を提供する。
上記特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルまたは単離された臓器、組織およびそれらの調製物を使用したインビトロおよびインビボ試験により証明できる。該化合物は、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形で、およびインビボで、例えば懸濁液または水性溶液のいずれかとして、経腸的、非経腸的のいずれかで、有利には静脈内投与により適用できる。インビトロの濃度レベルは約１０−３モルから１０−１０モル濃度の範囲である。インビボの治療的有効量は、投与経路に依存して、約０.００１から５００mg／kg、好ましくは約０.１から１００mg／kgの範囲であり得る。
上記の通り、本発明の化合物は酵素阻害特性を有し得る。特に、それらは天然酵素レニンの作用を阻害する。レニンは腎臓から血液に移り、その場所でアンギオテンシノーゲンを開裂し、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出し、それは次いで肺、腎臓および他の臓器で開裂され、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。本オクタペプチドは、動脈血管収縮により直接的に、および副腎からナトリウム−イオン−保持ホルモンアルドステロンを放出することにより間接的に血圧を上げ、同時に細胞外液体の用量を増加させ、その増加はアンギオテンシンIIの作用に関与し得る。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成を減少させ、結果的により少ない量のアンギオテンシンIIが産生される。この活性ペプチドホルモンの減少した濃度が、レニン阻害剤の血圧低下効果の直接の原因である。
レニン阻害剤の作用は、とりわけ、アンギオテンシンＩの形成の減少を種々の系(ヒト血漿、精製ヒトレニンと合成または天然レニン基質を含む)で測定する、インビトロ試験の手段により実験的に証明できる。
とりわけ下記インビトロ試験を使用できる：
７.５nM濃度の組み換えヒトレニン(標準的な方法を使用してチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、精製した)を、種々の濃度の試験化合物と、１時間、ＲＴで０.０５Ｍ ＮａＣｌ、０.５mM ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を２μMの最終濃度まで添加し、蛍光の増加を３５０nmの励起波長および５００nmの発光波長で、マイクロプレート分光蛍光光度計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する(蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ、アッセイ)。本アッセイで、式Ｉの化合物は、好ましくは１０nMから２０μMの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
あるいは、０.５nM濃度の組み換えヒトレニン(標準的な方法を使用してチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、精製した)を、種々の濃度の試験化合物と、２時間、３７℃で０.０５Ｍ ＮａＣｌ、０.５mM ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を４μMの最終濃度まで添加し、蛍光の増加を３４０nmの励起波長および４８５nmの発光波長で、マイクロプレート分光蛍光光度計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する(蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ、アッセイ)。本アッセイで、式Ｉの化合物は、好ましくは１０nMから２０μMの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
他のアッセイにおいて、０.８nM濃度で組み換えヒトレニ(標準的な方法を使用してチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、精製した)を添加したヒト血漿を、種々の濃度の試験化合物と、２時間、３７℃で０.０５Ｍ ＮａＣｌ、０.５mM ＥＤＴＡおよび０.０２５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.４中、インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−[ＤＹ−５０５−Ｘ５]を２.５μMの最終濃度まで添加する。本酵素反応を、過剰の遮断阻害剤を添加することにより停止させる。本反応の生成物をキャピラリー電気泳動により分離し、５０５nM波長での分光学的測定により定量する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する。本アッセイで、式Ｉの化合物は、好ましくは１０nMから２０μMの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
他のアッセイにおいて、０.８nM濃度の組み換えヒトレニンで急増したヒトプラズマ(標準的な方法を使用してチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、精製した)を、種々の濃度の試験化合物と、２時間、３７℃で０.０５Ｍ ＮａＣｌ、０.５mM ＥＤＴＡおよび０.０２５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.４中、インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−[ＤＹ−５０５−Ｘ５]を２.５μMの最終濃度まで添加する。本酵素反応を反応過剰の遮断阻害剤を添加することにより停止させる。本反応の生成物をキャピラリー電気泳動により分離し、５０５nM波長での分光学的測定により定量する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する。本アッセイで、式Ｉの化合物は、好ましくは１０nMから２０μMの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
塩が欠乏している動物において、レニン阻害剤は血圧低下をもたらす。ヒトレニンは他の種のレニンと異なり得る。ヒトレニンの阻害剤を試験するために、ヒトレニンおよび霊長類レニンが、酵素活性領域において実質的に相同であるため、霊長類、例えばマーモセット(Callithrix jacchus)を使用できる。とりわけ下記インビボ試験を使用できる：
化合物を、文献に記載の通り霊長類で、インビボで試験できる(例えばSchnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516;またはSchnell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993参照)。
下記実施例は、本発明の好ましい態様に示しているが、その範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する：
Figure 2008525350
Figure 2008525350
Figure 2008525350
Figure 2008525350
温度は摂氏で測定する。特に記載しない限り、反応はＲＴで行う。
ＴＬＣ条件：ＴＬＣに対するＲｆ値を５×１０cmのＴＬＣプレート、silica gelF254, Merck, Darmstadt, Germanyで測定する。
スキーム１
Figure 2008525350
実施例１：((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.３−[ベンジル−((Ｅ)−３−フェニル−アリル)−アミノ]−プロピオニトリル
１５ＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−ベンジルアミノ−プロピオニトリル(４.８kg、３０mol)およびベンジル−トリ−(Ｎ−ブチル)臭化アンモニウム(１.０８kg、３mol)の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液(３０Ｌ)を加える。反応混合物をＮ２雰囲気下で撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２(３０Ｌ)中のシンナミルブロマイド(５.９１kg、３０mol)の溶液を滴下する。反応混合物をさらに４０℃で５時間撹拌し、３０ＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水中(２０Ｌ)に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(トルエン／ＥｔＯＨ、ＮＨ４ＯＨ ８４／１５／１)＝０.７５。
Ｂ.１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボニトリル
ＮａＨ(油脂中８０％、０.８１６kg、２７.２mol)に、ＨＭＰＡ(１７Ｌ)(発熱！)をＮ２雰囲気下で注意深く加える。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、０℃に冷却し、ＨＭＰＡ(１６Ｌ)中の３−[ベンジル−((Ｅ)−３−フェニル−アリル)−アミノ]−プロピオニトリル(５.９８kg、１８.１mol)の溶液を添加する。反応混合物をＲＴに達するまで一晩放置し、ＡｃＯＨ(１.９Ｌ)次いで水(２７Ｌ)を０℃で加える。反応混合物をトルエン(３×２５Ｌ)で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色油状物として得る。ＥｔＯＨ 無水(５Ｌ)中の残渣の溶液に、ＥｔＯＨ 無水(４Ｌ)中のシュウ酸一水和物(２.２８kg、１８.１mol)の溶液を加え、得られた混合物をＲＴで撹拌する。８ＬのＥｔ２Ｏを加え、混合物をさらに１時間５℃で撹拌する。アセトンおよびＥｔ２Ｏ １／１(６Ｌ)を加え、混合物を遠心し、残渣をさらにＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過する。得られた物質を真空下で乾燥させ、所望のシュウ酸塩を得る。水(２０Ｌ)およびトルエン(３３Ｌ)の混合物中のシュウ酸塩(３.３kg)の溶液に、ＮＨ４ＯＨ(２５％、２.６Ｌ)をｐＨ１０に調節するために加える。層を分離し、水性部分をトルエン(１０Ｌ)で２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ベンゼン ７５／２５)＝０.５。
Ｃ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸
１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボニトリル(０.８２８kg、３mol)、酢酸(２.７Ｌ)、水(０.９Ｌ)および濃縮したＨＣｌ(０.９Ｌ)の溶液を１８時間還流する。溶液に、炭を加え、得られた混合物をさらに５０℃で撹拌し、(まだ温かい)混合物をセライトパッドで濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を５０℃でＭｅＯＨ(１.５Ｌ)および水(７.５Ｌ)の混合物に溶解させる。得られた溶液に、Ｈ２Ｏ(７.５Ｌ)およびトルエン(４.５Ｌ)を加え、層を分離し、水性部分をトルエン(４Ｌ)で逆抽出する。炭水性層に加え、セライトパッドで濾過後、濾液を６０℃でアンモニア水溶液(１０％)の添加によりｐＨ６に塩基性化し、アンモニウム塩を沈殿させる。混合物を４５分間激しく撹拌し、濾過前にＲＴに冷却させる。得られた化合物をＥｔＯＨ中で再結晶し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ５０／４５／５)＝０.４５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２９６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ５分、１００％ ＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.１５分。
Ｄ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸フェニルアミド
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸(２ｇ、６.７７mmol)を窒素下でＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)中に懸濁し、塩化オキサリル(１.１８mL、１３.５４mmol)で処理する。得られた混合物を一晩ＲＴで撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた粗酸塩化物をトルエン(１０mL)中にとり、濃縮をもう一度繰り返す。過剰な塩化オキサリルの除去を確実にするためこの操作を３回繰り返す。最後に、ＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)中の粗油状物溶液にアニリン(１.０２mL、２０.３０mmol)およびトリエチルアミン(１.１３mL、８.１２mmol)を加え、混合物を８時間還流する。次いで粗混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカゲル(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／２から１／１)で精製し、所望の化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５０／５０)＝０.２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％ Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ ５分、１００％ ＣＨ３ＣＮ ３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７５分。
Ｅ.((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミン
ＴＨＦ(３mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸フェニルアミド(０.２ｇ、０.５４mmol)溶液に、注意深くＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中１Ｎ、１.６２mL、１.６２mmol)を加える。混合物を還流温度で３時間撹拌し、ＲＴに冷却させ、０.０６mLの水、次いで１５％のＮａＯＨを含む０.０６mLの水溶液、最後に０.１２mLの水を注意深く加える。得られた混合物を一晩撹拌し、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１)で表題化合物(０.１９ｇ)を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５０／５０)＝０.３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３５７[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｆ.(４−クロロ−フェニル)−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミン
((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミン(１０ｇ、５６.１mmol)、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン(１９０ｇ、０.７９６mol)、Ｋ２ＣＯ３(７.７５ｇ、５６.１mol)、ＮａＩ(０.７ｇ、４.６７mmol)およびＶｅｎｕｓ銅(ＵＰ５５、２０ｇ)の混合物を２１０℃で６.５時間加熱する。反応混合物をＣＨＣｌ３中にとり、セライトパッドで濾液する。得られた濾液に、ＮａＯＨ(２Ｎ)を加え、層を分離し、水性部分をＣＨＣｌ３で２回逆抽出する。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＨＣｌ(１Ｎ)を加え、層を分離し、水性部分をＮａＯＨ(２Ｎ)の添加により塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。最後に、表題化合物をその一塩酸塩として結晶化する。塩をさらにＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＮａＯＨ(２Ｎ)を加え、層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の表題化合物を暗い色の油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６７、４６８.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.７８分。
Ｇ.((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミン
トルエン(１１０mL)中の(４−クロロ−フェニル)−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミン(１１.２ｇ)およびクロロギ酸エチル(４.４２mL)の混合物を９０−１００℃で７時間加熱する。溶液をＮａＯＨ(２Ｎ)の添加によりクエンチする。トルエン(１００mL)を加え、層を分離し、水性部分をトルエンで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルを得る。ＥｔＯＨ(１００mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル(１１.１６ｇ、２６.５１mmol)およびＫＯＨ(Ｈ２Ｏ中１１.１６ｇ、１１.２mL)の懸濁液を１１０℃で１５時間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却させ、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２および水を加え、層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０から９０／１０＋３％ ＮＨ４ＯＨ)により精製し、表題生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３７６.９、３７９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４０分。
スキーム２
Figure 2008525350
実施例２：((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−ジフェニルアミン
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸ジフェニルアミド
アルゴン雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸(５００mg、１.６９mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(０.５２mL、６.０１mmol)をゆっくり加える。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)、ジフェニルアミン(２３７mg、１.８６mmol)およびトリエチルアミン(０.２６mL、１.８６mmol)中の得られる粗酸塩化物の懸濁液にＲＴで加え、反応混合物をさらに２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる粗油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１−４％のＭｅＯＨ)により精製し、表題生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２４分。
Ｂ.((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−ジフェニルアミン
ＴＨＦ(３mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸ジフェニルアミド(５００mg、１.１２mmol)の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ(ＴＨＦ中２Ｎ、３.３６mL、６.７２mmol)を加える。反応混合物を反応が完了するまで３時間還流し、濃縮する。残った油状物をＭｅＯＨ(３mL)およびＨＣｌ ｃｃ(３mL)中にとり、一晩還流し、ＮａＯＨ(０.５Ｎ)の水溶液に注ぐ。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層を分離する。得られる水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られる粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４３３.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.７１分。
Ｃ.((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−ジフェニルアミン
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ(８／１mL)中の((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−ジフェニルアミン(０.３８ｇ)およびＰｄ(ＯＨ)２(２０％／Ｃ)(０.１ｇ、５０％湿気)の混合物を水素雰囲気下で撹拌する。反応の完了後、粗物質をセライトパッドで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤 １％のＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９５／５)で表題化合物を得る。ジオキサン(３mL)中の生成物の溶液に１３９μlの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(０.３８mmol)を加え、凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色固体として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３４３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２１分。
実施例３：３−[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミノ]−フェノール
Figure 2008525350
 (３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸(３−メトキシ−フェニル)−フェニル−アミン
表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸および３−メトキシジフェニルアミンから実施例２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から１００％ ＣＨ３ＣＮ ５分、次いで１００％のＣＨ３ＣＮ ３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.５９分。
３−[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミノ]−フェノール
ＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)中の((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(３−メトキシ−フェニル)−フェニル−アミン(２.１６ｇ、４.６７mol)((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸のメトキシ類似体を使用し実施例２のＡにおける表題化合物の記載に準じて製造する)の溶液に、ＢＢｒ３(２.７０mL、２８.０mmol)をゆっくり−７８℃でＮ２雰囲気下で加える。溶液をＲＴに温め、さらに２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ(２５mL)でクエンチする。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から１００％のＣＨ３ＣＮ ５分、１００％のＣＨ３ＣＮ ３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１４分。
３−[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミノ]−フェノール
表題化合物は３−[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミノ]−フェノールから実施例２のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３５９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.７５分。
スキーム３
Figure 2008525350
実施例４：((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェネチル−フェニル−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−２,Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２(２mL)中の((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミン(２００mg、０.５６mmol)の溶液に、窒素下でフェニルアセチルクロライド(８９μL、０.６７mmol)およびトリエチルアミン(６４μL、０.６７mmol)を加える。混合物を２時間ＲＴで撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぐ。有機層を分離し、得られた水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０−１００％のＣＨ３ＣＮ ５分、１００％のＣＨ３ＣＮ ３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.３５分。
Ｂ.Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−２,Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＭｅＯＨ(８mL)中のＮ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−２,Ｎ−ジフェニル−アセトアミド(０.２５mg、０.５３mmol)およびＰｄ(ＯＨ)２(２０％／Ｃ)(０.０８ｇ、５０％湿度)の混合物を水素雰囲気下で撹拌する。反応の完了後、粗物質をセライトパッドで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：１％のＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９５／５)で表題化合物を得る。ジオキサン(２mL)中の生成物の溶液に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(０.１mmol)を加え、凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色固体として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３８５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７９分。
Ｃ.((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェネチル−フェニル−アミン
ＴＨＦ(１.５mL)中のＮ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−２,Ｎ−ジフェニル−アセトアミド(１００mg、０.２６mmol)の溶液に、ＢＨ３.Ｍｅ２Ｓ(ＴＨＦ中２Ｎ、７８０μL、１.５６mmol)を加える。反応混合物を反応が完了するまで３時間還流し、濃縮する。残った油状物をＭｅＯＨ(３mL)およびＨＣｌ ｃｃ(３mL)にとり、一晩還流し、ＮａＯＨ(０.５Ｎ)の水溶液に注ぐ。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層を分離する。得られた水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：１％のＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９５／５)により精製し、表題化合物を得る。ジオキサン(２mL)中の生成物の溶液に１３９μlの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(０.０５４mmol)を加え、凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色固体として得る。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３７１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４３分。
スキーム４：
Figure 2008525350
実施例５：(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.(Ｅ)−３−(３−イソプロピル−フェニル)−プロペナール
１−ブロモ−３−イソプロピルベンゼン(１４.５ｇ、６９mmol)、アクロレイン−ジエチルアセタール(３３.５mL、２０８mmol)、Ｂｕ４ＮＯＡｃ(４４ｇ、１３８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１４.５ｇ、１０４mmol)、ＫＣｌ(５.２ｇ、７０mmol)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(０.５ｇ、２mmol)を２９０mLのＤＭＦ中に懸濁し、２４時間９０℃で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水(１００mL)で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性化する。ＴＢＭＥで抽出後、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １９／１)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０／１)＝０.５６。ＭＳ(ＥＩ＋)：１７５(Ｍ＋１)。
Ｂ.３−{ベンジル−[(Ｅ)−３−(３−イソプロピル−フェニル)−アリル]−アミノ}−プロピオニトリル
１,２−ジ−クロロエタン(１８０mL)中の(Ｅ)−３−(３−イソプロピル−フェニル)−プロペナール(８.４ｇ、４８mmol)の氷冷溶液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１４.８ｇ、６３mmol)を一度に加える。３０分後、氷浴を除去し、撹拌を６０分間続ける。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により０℃でクエンチする。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０／１)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０／１)＝０.２５。ＭＳ(ＥＩ＋)：３１９(Ｍ＋１)。
Ｃ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１−ベンジル−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ(２００mL)中の３−{ベンジル−[(Ｅ)−３−(３−イソプロピル−フェニル)−アリル]−アミノ}−プロピオニトリル(１７.２ｇ、５４mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(４.７ｇ、１０８mmol、鉱油中５５％の懸濁液)を室温で５分にわたって２回で加える。４時間撹拌後、反応を０℃でＮａＨＣＯ３飽和水溶液の注意深い添加によりクエンチする。混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗トランス／シス混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４／１)により分離し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４／１)＝０.４８。ＭＳ(ＥＩ＋)：３１９(Ｍ＋１)。
Ｄ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−３−カルボニトリル
１,２−ジクロロエタン(４０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１−ベンジル−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−３−カルボニトリル(２.０ｇ、６.３mmol)の溶液に、１−クロロエトキシカルボニルクロライド(１.４mL、１２.６mmol)を室温で加える。一晩還流温度で加熱後、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去する。粗生成物をメタノール(５０mL)に溶解し、還流温度で１時間加熱する。溶媒を真空除去し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１)＝０.４８。ＭＳ(ＥＩ＋)：２２９(Ｍ＋１)。
Ｅ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−シアノ−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−３−カルボニトリル(１.５ｇ、６.３mmol)の溶液にトリエチルアミン(１.１mL、８.２mmol)を加える。０℃に冷却後、(ＢＯＣ)２Ｏを２回で加え、撹拌を１５分間続ける。一晩室温で撹拌後、溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４／１)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０／１)＝０.３６。ＭＳ(ＥＩ＋)：２２９(Ｍ−５５)。
Ｆ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン(３０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−シアノ−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、２.９mmol)の溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ(４.８mL、５.８mmol、トルエン中１.２Ｍ)を加える。９０分撹拌後、３０％のRochelle塩溶液(５０mL)を加え、撹拌を１時間室温で続ける。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９／１)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４／１)＝０.２７。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.０mL／分)：５.７３分。ＭＳ(ＥＩ＋)：２７６(Ｍ−５５)。
Ｇ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,２−ジクロロエタン(１０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３０ｇ、０.９mmol)および４−クロロアニリン(０.１３ｇ、０.９mmol)の氷冷溶液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(０.２８ｇ、１.２mmol)を加える。３０分後、反応混合物を室温まで温め、６０分間撹拌する。反応を０℃でＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチする。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４／１)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４／１)＝０.３１。ＭＳ(ＥＩ＋)：４４３(Ｍ＋)。
経路Ａ
Ｈ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
空気中でバイアルを(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１１ｇ、０.２２mmol)、ベンジルブロマイド(０.０８ｇ、０.４４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(０.０６ｇ、０.４４mmol)およびヨウ化ナトリウム(０.０７ｇ、０.４４mmol)で満たし、ＤＭＦ(８mL)中に懸濁する。バイアルを壁の上をＡｌクリンプで封をし、マイクロ波装置(PersonalChemistry)で３０分間１２０℃で加熱する。反応混合物を水およびＡｃＯＥｔで希釈し、水性層をＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＲＰ分取ＨＰＬＣ(溶離剤；ＡＣＮ／水)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４／１)＝０.４３。ＭＳ(ＥＩ＋)：５３３(Ｍ＋)。
Ｉ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミン
１,４−ジオキサン(３mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０９ｇ、０.１７mmol)の溶液に、１,４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(３mL)を加える。３.５時間撹拌後、溶媒を真空除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中にとり、Ｋ２ＣＯ３飽和溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１)＝０.４０。ＭＳ(ＥＩ＋)：４３３(Ｍ＋)。
経路Ｂ
実施例６：(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−３−イルメチル]−フェニル−アミン
Figure 2008525350
 Ｊ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミノ]−メチル}−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
磁気撹拌棒、壁およびアルゴン注入流出口で凝縮装置を備えた二口フラスコを[Ｐｄ(μ−Ｂｒ)(ｔ−Ｂｕ３Ｐ)]２(８mg、５mol％)、ＮａＯｔＢｕ(３２mg、０.３４mmol)、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０５mg、０.２２mmol)およびブロモベンゼン(４２mg、０.２７mmol)で充満する。無水トルエン(７mL)を加え、混合物を１０分間ＲＴで撹拌し、２４時間穏やかに還流下で加熱する。ＲＴに冷却後、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をＲＰ 分取ＨＰＬＣ(溶離剤；ＡＣＮ／水)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４／１)＝０.４９。ＭＳ(ＥＩ＋)：５１９(Ｍ＋)。
Ｋ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−３−イルメチル]−フェニル−アミン
１,４−ジオキサン(３mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミノ]−メチル}−４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０８ｇ、０.１６mmol)の溶液に、１,４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(３mL)を加える。５.５時間撹拌後、溶媒を真空除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中にとり、Ｋ２ＣＯ３飽和溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１)＝０.３５。ＭＳ(ＥＩ＋)：４１９(Ｍ＋１)。
スキーム５：
Figure 2008525350
実施例７：Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 (３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、０.５２２mmol)を３mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させる。混合物を０℃に冷却し、４５μL(０.５７５mmol)の塩化スルホニルメタン次いで８０μL(０.５７５mmol)のトリエチルアミンを加える。混合物を５時間ＲＴで撹拌し、水に注ぐ。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をさらなる精製なしに次に使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.４。
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジルアミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(３mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２９５mg、０.５２mmol)、ベンジルアミン(６３μL、０.５７５mmol)およびＫ２ＣＯ３(７９mg、０.５７５mmol)の混合物をアルゴン下でＲＴで一晩撹拌する。Ｈ２Ｏを次いで加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １／１から０／１)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.２５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７０.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
２mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジルアミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.１７５mmol)の溶液に、ＴＦＡ(１６２μL、２.１１mmol)を加える。混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を分取シリカゲル(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９０／１０＋１％のＮＨ４ＯＨ)により精製し、表題化合物を得る。ジオキサン(３mL)中の遊離塩基(５４mg、０.１１５mmol)の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌのを加え、得られる溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。
スキーム６：
Figure 2008525350
実施例８：(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.(Ｅ)−３−(３−イソプロピル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル
ＤＭＦ(５０mL)中の１−ブロモ−３−イソプロピルベンゼン(５.０ｇ、２４mmol)、アクリル酸メチル(４.３mL、４８mmol)、トリエチルアミン(５.０mL、３６mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.１６ｇ、０.７mmol)およびトリ−オルト−トリル−ホスフィン(０.４５ｇ、１.４mmol)の溶液を一晩還流下で加熱する。溶媒を真空除去し、残渣をＡｃＯＥｔ中にとり、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９８／２)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １９／１)＝０.２５。ＭＳ(ＥＩ＋)：２２２(Ｍ＋１８)。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１−ベンジル−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
トルエン(６５mL)中の(Ｅ)−３−(３−イソプロピル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(３.６ｇ、１８mmol)の氷冷溶液に、Ｎ−ベンジル−Ｎ−(メトキシメチル)トリメチルシリルアミン(７mL、２６mmol)、次いでトリフルオロ酢酸(０.０９mL、１.８mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５)により精製し、表題化合物を黄色油状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９／１)＝０.２０。ＭＳ(ＥＩ＋)：３３８(Ｍ＋１)。
Ｃ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
ＥｔＯＨ(１００mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１−ベンジル−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル(５.９ｇ、１７mmol)およびＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(０.１７ｇ、５０％湿度)の混合物を一晩水素雰囲気下で撹拌する。粗物質をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１)＝０.３９。ＭＳ(ＥＩ＋)：２４８(Ｍ＋１)。
Ｄ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル(４.２ｇ、１６.８mmol)の溶液にトリエチルアミン(３.２mL、２３.５mmol)次いで(ＢＯＣ)２Ｏ(４.８ｇ、２２mmol)を加える。一晩室温で撹拌後、混合物を水および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２)＝０.３１。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.０mL／分)：６.００分。
Ｅ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(２５０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(５.３ｇ、１５.３mmol)氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４(１５.７mL、１６mmol)の１Ｍ−ＴＨＦ溶液を加える。０℃で１０分後、反応混合物をＡｃＯＥｔ(１０mL)および固体Ｎａ２ＳＯ４−デカ水和物の添加により注意深くクエンチする。もはやガス発生が観察されない後、ＴＢＭＥを加え、１時間撹拌を続ける。懸濁液を濾過し、ＴＢＭＥで完全に洗浄する。濾液を真空濃縮し、表題化合物を得、それをさらなる精製なしに使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９／１)＝０.３２。ＭＳ(ＥＩ＋)：３２０(Ｍ＋１)。
Ｆ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５ｇ、１.６mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(１.０ｇ、２.３mmol)のウェルを撹拌した混合物に、水(０.１mL)を加える。懸濁液を一晩撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３次にＮａ２Ｓ２Ｏ３を加える。２０分間撹拌後、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９／１)＝０.４４。ＭＳ(ＥＩ＋)：２６２(Ｍ−５５)。
Ｇ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,２−ジクロロエタン(８mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２５ｇ、０.８mmol)および４−クロロアニリン(０.１２ｇ、０.９mmol)の氷冷溶液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(０.２４ｇ、１.０mmol)を加える。３０分後、反応混合物を室温に温め直し、一晩撹拌する。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチする。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２)＝０.４９。ＭＳ(ＥＩ＋)：３７３(Ｍ−５５)。
経路Ａ
Ｈ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
バイアルを空気中で(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１５ｇ、０.２２mmol)、ベンジルブロマイド(０.１２ｇ、０.６５mmol)、Ｋ２ＣＯ３(０.０９ｇ、０.６５mmol)、ヨウ化ナトリウム(０.１０ｇ、０.６５mmol)で満たし、ＤＭＦ(１２mL)中に懸濁する。バイアルを壁の上をＡｌクリンプで封をし、マイクロ波装置(PersonalChemistry)で３０分間１２０℃で加熱する。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＲＰｐｒｅｐ.ＨＰＬＣ(溶離剤；ＡＣＮ／水)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２)＝０.３７。ＭＳ(ＥＩ＋)：５１９(Ｍ＋)。
Ｉ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミン
１,４−ジオキサン(５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１１ｇ、０.２２mmol)の溶液に、１,４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(５mL)を加える。１時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣を一晩凍結乾燥し、表題化合物を塩酸塩として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１)＝０.３２。ＭＳ(ＥＩ＋)：４１９(Ｍ＋)。
経路Ｂ
実施例９：(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−３−イルメチル]−フェニル−アミン
Figure 2008525350
 Ｊ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミノ]−メチル}−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
磁気撹拌棒、壁およびアルゴン注入流出口で凝縮装置を備えた二口フラスコを[Ｐｄ(μ−Ｂｒ)(ｔ−Ｂｕ３Ｐ)]２(１３mg、５mol％)、ＮａＯｔＢｕ(７２mg、０.５１mmol)、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４５mg、０.３４mmol)およびブロモベンゼン(６４mg、０.４１mmol)で充満する。無水トルエン(８mL)を加え、混合物を１０分間ＲＴで撹拌し、２４時間穏やかな還流下で加熱する。ＲＴに冷却後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２)＝０.４４。ＭＳ(ＥＩ＋)：５０５(Ｍ＋)。
Ｋ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−３−イルメチル]−フェニル−アミン
１,４−ジオキサン(５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミノ]−メチル}−４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１５ｇ、０.２９mmol)の溶液に、１,４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(５mL)を加える。２時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣を一晩凍結乾燥し、表題化合物を塩酸塩として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１)＝０.２５。ＭＳ(ＥＩ＋)：４０５(Ｍ＋１)。
実施例１０：(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−ベンジル−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は還元的アミノ化段階Ｇにおいて４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミンを使用し、実施例８(スキーム６経路Ａ)のＩにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１)＝０.２３。ＭＳ(ＥＩ＋)：４４９(Ｍ＋１)。
実施例１１：(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−３−イルメチル]−フェニル−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は還元的アミノ化段階Ｇにおいて４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミンを使用し、実施例９のＩ(スキーム６経路Ｂ)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１)＝０.２３。ＭＳ(ＥＩ＋)：４３５(Ｍ＋)。
スキーム７：
Figure 2008525350
実施例１２：((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ(１Ｌ)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸(５０ｇ、０.１６９mol)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル炭素塩(３７.１ｇ、０.１６９mol)およびＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ ２０％(５ｇ、５０％湿度)の混合物を水素雰囲気下で６時間撹拌する。粗物質をセライトパッドで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.３３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３０４.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(３４０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４７.２ｇ、０.１５４mol)の溶液に、ボランジメチル硫化物錯体の溶液(ＴＨＦ中２Ｎ、１２３.５mL、０.２４７mol)をゆっくり−１０℃で加える。混合物を８０分間−１０℃で撹拌し、次いでＲＴにし、さらに一晩撹拌する。混合物を注意深くＭｅＯＨに注ぎ、減圧下で濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中にとり、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０)＝０.６。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２９分.
(３Ｒ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｓ,４Ｓ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ(Chiracel OJ, Daicel Chemical Industries, LTD.)１０×５０cm ２０um、流速：１２０mL／分、ＵＶ＝２１０nM、注入＝１.２ｇ)(溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＨ ８５／４５)を介して分離する：
(３Ｒ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ３２.５分。
(３Ｓ,４Ｓ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ４０.９分。
Ｃ.別法ａ)(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(２００mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０ｇ、３４.３mol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(１４.５５ｇ、３４.３mmol)ウェルを撹拌した混合物に、ゆっくり湿ったＣＨ２Ｃｌ２(５０mLのＣＨ２Ｃｌ２中３７.７mmol、０.６８mLの水)を加える。透明な溶液が湿ったＣＨ２Ｃｌ２の添加後濁る。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ロータリー蒸発により数mLの溶媒まで濃縮する。残渣をＥｔ２Ｏ中にとり、１／１ １０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、次いでＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。水性洗浄液をＥｔ２Ｏで逆抽出し、この有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤；ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)により精製し、表題化合物をわずかに黄色の油状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.５。1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 1.49 (s, 9H), 2.7-2.88 (m, 4H), 3.08 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.48-3.58 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 9.5 (m, 1H)。
別法ｂ)(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン／ＡｃＯＥｔ(１／１、２Ｌ)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６０ｇ、０.２０６mol)およびＴＥＭＰＯ(０.９６ｇ、０.００６mol)の混合物に、ＲＴで水(１００mL)中のＫＢｒ(３６.６ｇ、０.３０９mol)の溶液を加える。得られた混合物を０ｏＣに冷却し、ＫＨＣＯ３(７７.４ｇ、０.７７３mol)およびＮａＯＣｌ(５７.５ｇ、０.７７２mol)を含む水溶液(１Ｌ)を滴下する。得られた反応混合物をさらに１時間０℃で次いで３時間ＲＴで撹拌する。層を分離し、水性部分をトルエン／ＡｃＯＥｔ(１／１、５００mL)で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物を水／１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液／１０％のＫＨＳＯ４水溶液(１／１／１)を含む溶液(３Ｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤；ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)により精製し、表題化合物をわずかに黄色の油状物として得る。
Ｄ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この反応は文献(Abdel-Magid A.F. et al J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862参照)に記載のとおりに行う：(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.１７３mmol)および(４−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル−アミン(３５mg、０.１６９mmol)を１,２−ジクロロエタン(１mL)中で混合し、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素(５１mg、０.２４mmol)およびＡｃＯＨ(９.９μL、０.１７mmol)で処理する。混合物をＲＴで窒素下で一晩撹拌し、５mLのＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)＝０.６。
Ｅ.((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２(３mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６１mg、０.３３４mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(２３０μL、３mmol)を加える。混合物を一晩ＲＴで撹拌し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。有機層を抽出し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から９０／１０)により精製し、表題化合物を得る。ジオキサン(２mL)中の生成物の溶液に８３μlの４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(０.３３mmol)を添加し、凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色固体として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３８３.１、３８５.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中の１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０８分。
(４−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル−アミン
Figure 2008525350
 ジクロロメタン(３.５mL)中のシクロヘキサノン(０.４mL、３.９２mmol)および４−クロロ−フェニルアミン(０.５ｇ、３.９２mmol)の溶液を１５分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシホウ化水素(１.１６ｇ、５.７９mmol)およびＡｃＯＨ(０.２２mL、３.９２mmol)を加える。混合物をＲＴで窒素下で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５mLのＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５から９０／１０)により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２１０.０、２１２.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から１００％のＣＨ３ＣＮ５分、１００％のＣＨ３ＣＮ ３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.３１分。
実施例１３：((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(４−クロロ−フェニル)−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンから実施例１２のＥにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４０５、４０６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.７６分。
(4-クロロ-フェニル)-((R)-1-フェニル-エチル)-アミン
Figure 2008525350
 この反応は文献(Buchwald S.L.. et al J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157参照)に記載のとおりに行う。アルゴン下でフラスコに１−ブロモ−４−クロロベンゼン(２.０７ｇ、１０.８mmol)、Ｒ−(＋)−１−フェニルエチルアミン(１.５１mL、１１.８８mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.４５３ｇ、１５.１２mmol)、トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２４.７mg、０.０２７mmol)、ＢＩＮＡＰ(ｒａｃ.)(５０.４mg、０.０８１mmol)、およびトルエン(２１mL)を充満する。フラスコを週末にわたって撹拌しながら８０℃のサンドバスにつける。溶液を次いでＲＴに冷却させ、エーテル中にとり、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)＝０.７。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２３２.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
スキーム８
Figure 2008525350
実施例１４：((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−フェニル−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−フェニルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この反応は文献(Abdel-Magid A.F. et al J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862参照)に記載のとおりに行う。１,２−ジクロロエタン(５０mL)中で(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.４ｇ、８.２９mmol)およびアニリン(０.７５mL、８.２９mmol)を混合し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(２.４６ｇ、１１.６mmol)およびＡｃＯＨ(０.５mL、８.２９mmol)で処理する。混合物をＲＴで窒素下で３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を得る。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３１１.０[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ５分、１００％のＣＨ３ＣＮ ３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４９分。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−フェニル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この反応は文献(Prashad M. et al J. Org. Chem., 2003, 68, 1163-1164参照)に記載のとおりに行う。磁気撹拌棒、壁およびアルゴン注入流出口で凝縮装置を備えた二口フラスコを[Ｐｄ(μ−Ｂｒ)(ｔ−Ｂｕ３Ｐ)]２(１.２mg、０.２５％mol)、ＮａＯｔＢｕ(４０mg、０.４０９mmol)、(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−フェニルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２７３mmol)および２−クロロ−５−ブロモ−アニゾール(７３mg、０.３２７mmol)で充満する。乾燥脱気トルエン(３mL)を加える。混合物をアルゴン流下でＲＴで２０分間撹拌し、次いでおだやかな還流下で一晩加熱する。１７時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で２回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９８／２)により精製し、表題化合物を得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＮｕｃｌｅｏｓｉｌＣ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：分。
Ｃ.((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−フェニル−アミン
ｃｃＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ(１：１)(３mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−フェニル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、０.４９３mmol)の溶液を１時間ＲＴで撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残った油状物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５から９０／１０)により精製し、表題化合物を得る。ジオキサン(２mL)中の生成物の溶液に４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(１当量)を加え、凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色固体として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４０７、４０８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１２分。
スキーム９
Figure 2008525350
実施例１５：３−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この反応は文献(Abdel-Magid A.F. et al J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862参照)に記載のとおりに行う。(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５１ｇ、８.６７mmol)および４−クロロアニリン(１.０８４ｇ、８.４９７mmol)を１,２−ジクロロエタン(２０mL)中で混合し、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素(２.５７３mg、１２.１３８mmol)で処理する。混合物を３時間ＲＴで窒素下で撹拌し、２０mLのＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色っぽい油状物として得、それをさらなる精製なしに使用する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３４５[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.５５分。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−(３−シアノ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(１０mL)中の３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００mg、１.３mmol)、３−ブロモメチル−ベンゾニトリル(１８９mg、１.３mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２５９mg、１.９mmol)およびＮａＩ(２５mg、０.１７mmol)の混合物をＡｒ下で８０℃で２時間撹拌する。後処理のため、Ｈ２Ｏを加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(８０ｇのＳｉＯ２、ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１)により精製し、３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−(３−シアノ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色っぽい油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６０.０[Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：７.２２分。
Ｃ.３−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル
濃縮したＨＣｌ(１.０mL)をイソプロパノール(１.０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−(３−シアノ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２mmol)の溶液に加える。ＲＴで９０分間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液の注意深い添加によりクエンチする。水性層が塩基性ｐＨを有するまで１ＮのＮａＯＨを加える。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−＞ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５)により精製し、３−{[(４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリルを得る。４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(２３μl、０.０９mmol)で生成物を処理し、凍結乾燥し、対応する一塩酸塩を白色固体として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４１６.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.３２分。
実施例１６：ベンジル−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジルブロマイドから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３９１、３９３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４４分。
実施例１７：ベンジル−((３Ｒ,４Ｒ)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ,４Ｓ)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジルブロマイドから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３９１、３９３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４７分。
実施例１８：ベンジル−((３Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジルブロマイドから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３９１、３９２.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ１１ 分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４８分。
実施例１９：((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−(２−メトキシ−ベンジル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−クロロメチル−２−メトキシ−ベンゼンから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４２１、４２３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＮｕｃｌｅｏｓｉｌＣ１８カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.５３分。
実施例２０：((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−(３−メトキシ−ベンジル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−クロロメチル−３−メトキシ−ベンゼンから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４２１、４２３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４８分。
実施例２１：ベンジル−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−メトキシ−フェニル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−メトキシ−フェニルアミンから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて、次いでベンジルブロマイドを使用しアルキル化反応で製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３８７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７０分。
実施例２２：ベンジル−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−ｐ−トリル−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−メチル−フェニルアミンから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて、次いでベンジルブロマイドを使用しアルキル化反応で製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３７１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２４分。
実施例２３：ベンジル−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−フルオロ−フェニルアミンから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて、次いでベンジルブロマイドを使用しアルキル化反応で製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３７５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.３０分。
実施例２４：((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−ナフタレン−１−イルメチル−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−クロロメチル−ナフタレンから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４２.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.８７分。
実施例２５：３−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−クロロメチル−ベンズアミドから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４３４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７６分。
実施例２６：((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−ナフタレン−２−イルメチル−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモメチル−ナフタレンから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４１.９[Ｍ＋Ｈ]＋
ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.７９分。
実施例２７：((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−(４−プロポキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−６−イルメチル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−ブロモメチル−４−プロポキシ−２−トリフルオロメチル−キノリンから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８３.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.２７分。
実施例２８：７−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ナフタレン−２−カルボニトリル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび７−ブロモメチル−ナフタレン−２−カルボニトリルから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.６４分。
実施例２９：７−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ナフタレン−１−カルボニトリル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび７−ブロモメチル−ナフタレン−１−カルボニトリルから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６５.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.６４分。
実施例３０：６−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ナフタレン−２−カルボニトリル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−ブロモメチル−ナフタレン−２−カルボニトリルから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６６.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.６６分。
実施例３１：６−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−クロロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオンから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４２４.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５１分。
実施例３２：５−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ナフタレン−２−カルボニトリル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−ブロモメチル−ナフタレン−２−カルボニトリルから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６５.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.５６分。
実施例３３：５−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ナフタレン−１−カルボニトリル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−ブロモメチル−ナフタレン−１−カルボニトリルから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６５.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.５３分。
実施例３４：４−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ナフタレン−１−カルボニトリル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ブロモメチル−ナフタレン−１−カルボニトリルから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６６.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.５２分。
実施例３５：４−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ブロモメチル−ベンゾニトリルから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４１６.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１５分。
実施例３６：５−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−２−フルオロ−ベンゾニトリル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリルから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４３４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２５分。
実施例３７：４−[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−ナフタレン−２−イルメチル−アミノ]−ベンゾニトリル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−シアノ−フェニルアミンから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて、次いで２−ブロモメチル−ナフタレンを使用しアルキル化反応で製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４３２.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１６分。
実施例３８：４−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ブロモメチル−ベンゾニトリルから実施例１５のＣにおける表題化合物の記載に準じて、次いで２−ブロモメチル−ナフタレンを使用しアルキル化反応で製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４３０.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６８分。
実施例３９：Ｎ−(２−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アセトアミド(上記スキームも参照)
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−(２−ニトロ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
バイアルを空気中で(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−４−(ベンジル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２ｇ、４.９９mmol)、２−ニトロ−ベンジルクロライド(２.５７ｇ、１４.９７mmol)、トリエチルアミン(１.０４mL、７.４８mmol)およびヨウ化ナトリウム(０.９７ｇ、６.４９mmol)で満たし、ＤＭＦ(８mL)中に懸濁する。バイアルを壁の上をＡｌクリンプで封をし、マイクロ波装置(PersonalChemistry)で３０分間１２０℃で加熱する。反応混合物を水およびＡｃＯＥｔで希釈し、水性層をＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤；ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０)により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３６.０[Ｍ−Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＮｕｃｌｅｏｓｉｌＣ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：７.３８分。
Ｂ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[(２−アミノ−ベンジル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｈ２でＭｅＯＨ(４０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−(２−ニトロ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５ｇ、０.９３mmol)およびラネーニッケル(５０mg)の懸濁液を２０時間バブリングする。触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。溶液を濃縮し、粗物質を得、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９５／５)により精製し、所望の表題生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０７.０[Ｍ−Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.０９分。
Ｃ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[(２−アセチルアミノ−ベンジル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン(１.３０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[(２−アミノ−ベンジル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg、０.２３７mmol)の溶液に、無水酢酸(２７μL、０.２３７mmol)を０℃で加え、混合物を２日間ＲＴで撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)により精製し、表題生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４８.０[Ｍ−Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.６３分。
Ｄ.Ｎ−(２−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アセトアミド
ＴＦＡ(１８１μL)をＣＨ２Ｃｌ２(２mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[(２−アセチルアミノ−ベンジル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９７.９mg、０.１７９mmol)の溶液に加える。得られた混合物をＲＴで２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチする。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をIsolute SPE Flash NH2カラム(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から ９５／５)でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４８.０[Ｍ−Ｈ]＋。
ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８２分。
スキーム１０
Figure 2008525350
実施例４０：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(３−シアノ−フェニル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 Ａ.((３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(３−シアノ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この反応は文献(Abdel-Magid A.F. et al J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862参照)から既知の方法にしたがって行う。(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.５２mmol)、３−アミノベンゾニトリル(１８４.３mg、１.５６mmol)および１,２−ジクロロエタン(５mL)の混合物をＲＴで１０分間撹拌する。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(１５７mg、０.７４mmol)およびＡｃＯＨ(３０μl、０.５２mmol)を加え、混合物を１４時間ＲＴで撹拌する。次いで反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチする。有機層の分離後、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム１５０×３０mm、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／３０分)により精製する。合わせた純画分をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液の添加により中性化し、ＣＨ３ＣＮを真空除去する。残った水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させ、(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(３−シアノ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＭＳ：３９０.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：７.６３分。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({(３−シアノ−フェニル)−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(２mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(３−シアノ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４６mg、０.３７mmol)、４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイルクロライド(１０６mg、０.４１mmol)およびトリエチルアミン(６７μl、０.４８mmol)の混合物をＲＴで１４時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチする。有機層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム１５０×３０mm、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／３０ｍｉｎ)により精製する。合わせた純画分をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液の添加により中性化し、ＣＨ３ＣＮを真空除去する。残った水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させ、(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({(３−シアノ−フェニル)−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＭＳ：６１４.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ ０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：７.２６分。
Ｃ.Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(３−シアノ−フェニル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、塩酸塩
(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({(３−シアノ−フェニル)−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１７.２mg、０.２１６mmol)およびＨＣｌ(２−プロパノール中５Ｍ、２mL、１０mmol)の混合物を２時間ＲＴで撹拌する。反応混合物を真空蒸発させ、表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：５１４.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：４.７９分。
４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイルクロライド
Figure 2008525350
 ａ)４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル
ＣＨ３ＣＮ(１１００mL)中のメチル−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート(８９.３ｇ、０.４９mol)、Ｋ２ＣＯ３(１００.５ｇ、０.７２７mol)および１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン(８０ｇ、０.５２３mol)の溶液を６時間還流する。反応の完了後、混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ(５００mL)にとり、水で洗浄する。水性相をＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用する。ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＣＣ ７０／４ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ３ Ｃ１８ＨＤ カラム、Ｈ２Ｏ中２０から１００％のＣＨ３ＣＮ ２分、次いで４分 ０.１％のＴＦＡを有する１００％のＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.０７分。
ｂ)４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸
ＭｅＯＨ(８４０mL)中の４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル(１４０ｇ、０.５５mol)およびＮａＯＨ(１Ｎ、８２５mL、０.８２５mol)の溶液をＲＴで１８時間撹拌する。完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２５０mL)で２回抽出する。水性相をＨＣｌ(２Ｎ、４７０mL)の添加により酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１Ｌ)で３回抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をＥｔＯＡｃ中で結晶化により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２３９.１[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＣＣ ７０／４ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ３ Ｃ１８ＨＤカラム、Ｈ２Ｏ中２０から１００％のＣＨ３ＣＮ ２分、次いで４分 ０.１％のＴＦＡを有する１００％のＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：２.４３分。
ｃ)４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイルクロライド
４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(６３４mg、２.６４mmol)をＮ２下でＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中に懸濁し、塩化オキサリル(８１８μL、９.３７mmol)で処理する。反応混合物を一晩ＲＴで撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた粗酸塩化物をトルエン(１０mL)中にとり、再び濃縮する。この操作を過剰な塩化オキサリルの完全な除去を確実にするため３回繰り返す。粗油状物をさらに精製なしに次の段階で使用する。
実施例４１：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−３,Ｎ−ジフェニル−プロピオンアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例４０のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３９９.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.５７分。
実施例４２：(１Ｒ＊,２Ｒ＊)−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例４０のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４１１.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.６１および５.６５分(ジアステレオマー)。
実施例４３：(１Ｒ＊,２Ｒ＊)−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例４０のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：４４５.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＬＣ−ＭＳ)：４１１.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：６.１５分。
実施例４４：ナフタレン−２−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例４０のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：４５５.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＬＣ−ＭＳ)：４１１.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：６.０９分。
実施例４５：ナフタレン−１−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例４０のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：４５５.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＬＣ−ＭＳ)：４１１.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.９８分。
実施例４６：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例４０のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：５２３.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.４８分。
実施例４７：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例４０のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：４８９.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.２４分。
実施例４８：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−シアノ−フェニル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例４０のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：５１４.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：４.９７分。
実施例４９：ナフタレン−２−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−シアノ−フェニル)−アミド
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例４０のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４６.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０２分。
実施例５０：ベンゾフラン−５−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−シアノ−フェニル)−アミド
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例４０のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４３６.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６１分。
実施例５１：ナフタレン−２−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−フェノキシ−フェニル)−アミド
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例４０のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１３.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４１分。
実施例５２：ベンゾフラン−５−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミド
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例４０のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８９分。
実施例５３：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−２−フェノキシ−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例４０のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４９７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２８分。
実施例５４：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[ベンゼンスルホニル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(２mL)中の((３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１５における化合物Ａ)(１２０.３mg、０.３mmol)、塩化ベンゼンスルホニル(９６.２μl、０.７５mmol)、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(３４２.４μl、２mmol)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(２０mg、０.１６mmol)の混合物をＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ＮのＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム１５０×３０mm、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／３０分)により精製する。合わせた純画分をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により中性化し、ＣＨ３ＣＮを真空除去する。残った水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させ、(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[ベンゼンスルホニル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＭＳ：５４１.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：８.３９分。
Ｂ.Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩
(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[ベンゼンスルホニル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１７.２mg、０.２１６mmol)およびＨＣｌ(２−プロパノール中５Ｍ、２mL、１０mmol)の混合物を２時間ＲＴで撹拌する。反応混合物を真空蒸発させ、表題化合物をわずかにベージュ色の無定形固体として得る。ＭＳ：４４１.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.８２分。
実施例５５：((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−フェネチル−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−フェニルアセチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は実施例４０のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。
Ｂ.((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−フェネチル−アミン
ＴＨＦ(２mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−フェニルアセチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３０mg、０.２５mmol)の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ(ＴＨＦ中２Ｍ、０.７５mL)を加える。混合物を２時間撹拌し、真空下で濃縮する。残った油状物を濃ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１／１、４mL)の混合物中で一晩還流し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化する。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５から９０／１０＋１％のＮＨ４ＯＨ)により精製し、表題化合物を得る。対応する塩酸塩をジオキサン(１当量)中の４ＮのＨＣｌをジオキサン(２mL)中の化合物の溶液に加え、凍結乾燥することにより得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４０５、４０７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.７５分。
スキーム１１ａおよび１１ｂ
Figure 2008525350
実施例５６(スキーム１１ａ)：Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この反応は文献(Abdel-Magid A.F. et al J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862参照)から既知の方法にしたがって行う。(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.６４ｇ、９.１２mmol)、イソプロピルアミン(２.３５mL、２７.３７mmol)および１,２−ジクロロエタン(１５０mL)の混合物をＲＴで１０分間撹拌する。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(４.８３ｇ、２２.８１mmol)を加え、混合物を２０時間ＲＴで撹拌する。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチする。有機層の分離後、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空除去し、表題化合物を無色油状物として得る。ＭＳ：３３３.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ中１０−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ ５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ ３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速１.５mL／分)：４.６６分。
Ｂ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.６mmol)、３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−安息香酸(１４８mg、０.６６mmol)、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィンクロライド(１６８mg、０.６６mmol)およびトリエチルアミン(３３４μL、２.４mmol)の混合物を還流温度で４時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチする。有機層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空除去する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０から７０／３０)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５０／５０)＝０.６。
Ｃ.Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンズアミド
ＴＦＡ(８００μL)をＣＨ２Ｃｌ２(２mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４３.８mg、０.４５mmol)の溶液に加える。得られた混合物を１時間ＲＴで撹拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチする。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をＮＨ２−Isoluteフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５)により精製し、表題生成物を得る。ジオキサン(２mL)中の化合物の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌの(０.３８mmol、９４.５μL)を加え、得られる溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４３９.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９５分。
３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−安息香酸
Figure 2008525350
 ａ.３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ(１００mL)中の３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸(５ｇ、３２.８mmol)の溶液にｃｃＨ２ＳＯ４(１mL)を加える。溶液を１４時間還流し、次いで約３０mLに濃縮し、水に注ぐ。水性相をエーテル(５０mL×４)で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液(５０mL×２)で中性化し、塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を白色粉末として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.５５。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ＝ 2.3 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.15 (d, 1H), 7. 5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H)。
ｂ.３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル(１２５mL)中の３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル(７.７ｇ、３２.４３mmol)、炭酸カリウム(６.７２ｇ、４８.６５mmol)および１−ヨード−３−メトキシプロパン(７.１４ｇ、３５.６８mmol)の溶液を還流温度で２６時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ(１００mL)を加え、水性相をエーテル(５０mL×４)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用する。TLC、Rf (ヘキサン/AcOEt 2/1 ) = 0.65。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ＝ 2.10 (p, 2H), 2.3 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (d, 1H)。
ｃ.３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−安息香酸
ＥｔＯＨ(１００mL)中の３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−安息香酸メチルエステル(７.１２ｇ、３２.８６mmol)およびＮａＯＨ(１Ｎｉｎ水、１００mL、１００mmol)の溶液を１時間還流する。反応混合物をＲＴにし、溶媒を減圧下で濃縮する。残渣を水(２００mL)に溶解させ、エーテル(５０mL×３)で洗浄する。ｐＨをｃｃＨＣｌの添加により２に調節し、水性相をＡｃＯＥｔ(１５０mL×２)で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗物質をエーテル／ヘキサン中で再結晶し、所望の表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ２／１)＝０.１５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２２４.０[Ｍ−Ｈ]−。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ＝ 2.10 (p, 2H), 2.3 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (d, 1H)。
実施例５７(スキーム１１ｂ)：Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は下記のような酸塩化物を使用し、ペプチドカップリング反応を除く実施例５６のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する：ＣＨ２Ｃｌ２(６mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６００mg、１.８０mmol)、４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイルクロライド(５１２mg、１.９８mmol)およびトリエチルアミン(３２６μl、２.３４mmol)の混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチする。有機層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空除去する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４５５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７１分。
実施例５８：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｓ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキーム７にしたがって製造される)から出発してスキーム１１ｂによる実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４５５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８３分。
実施例５９：Ｎ−((３Ｒ,４Ｒ)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキーム７にしたがって製造される)から出発してスキーム１１ｂによる実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４５５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８３分。
実施例６０：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物はスキーム１１ａを使用し実施例５６のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４５３.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.３１分。
４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸
Figure 2008525350
 ａ.４−ブロモ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ(１００mL)中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−安息香酸(J. Amer. Chem Soc. 1946, 68, 574にしたがって製造される)(５ｇ、３２.８mmol)の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(１mL)を加える。溶液を１４時間還流し、次いで約３０mLに濃縮し、水に注ぐ。水性層をエーテル(５０mL×４)で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３(５０mL×２)飽和水溶液で中性化し、で洗浄し塩水(５０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を白色粉末として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.９。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ＝ 5.8 (bs, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.7 (s, 1H)。
ｂ.４−ブロモ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル(２５０mL)中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(１２ｇ、５１.９mmol)、炭酸カリウム(１０.７７ｇ、７７.９mmol)および１−ヨード−３−メトキシプロパン(１１.４２ｇ、５７.１mmol)の溶液を還流温度で１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ(１００mL)を加え、水性層をエーテル(５０mL×４)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.６５。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ＝ 2.12 (p, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.6 (d, 1H)。
ｃ.３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル
トリエチルアミン(６０mL)中の４−ブロモ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル(５ｇ、１６.４９mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(ａｃｔｅｔｙｌｅｎｅ)(２.７４mL、１９.８mmol)の撹拌した溶液に、Ｃｌ２Ｐｄ(ＰＰｈ３)２(２.３１ｇ、３.２９mmol)およびＣｕＩ(０.３１４ｇ、１.６５mmol)を加える。得られた混合物をＲＴで１５時間撹拌し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０／１から５／１)により精製し、所望の表題生成物を褐色油状物として得る。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ＝ 0.25 (s, 9H), 2.12 (p, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (d, 1H)。
ｄ.４−エチニル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸
ＭｅＯＨ(４０mL)中の３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル(１６.４９mmol)の溶液にＫＯＨ(１Ｎ、２４.７mL、２４.７mmol)を加える。得られた混合物をＲＴで１５時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣をＨＣｌ(２Ｎ、１００mL)中にとり、ＡｃＯＥｔ(１００mL×３)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用する。MS (FAB): 235.0 [M+H]+.1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ＝ 2.15 (p, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.62 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.68 (d, 1H)。
ｅ.４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸
ＥｔＯＨ(２０mL)中の４−エチニル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(１ｇ、４.１１mmol)の溶液に、Ｐｄ(ＯＨ)２(０.１ｇ)を加える。得られた混合物を水素雰囲気下で１５分撹拌し、次いで濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン／ＡｃＯＥｔ２／１)により精製し、表題化合物を白色粉末として得る。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ＝ 1.2 (t, 3H), 2.15 (p, 2H), 2.7 (q, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (d, 1H)。
実施例６１：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物はスキーム１１ａを使用し実施例５６のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４２５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６４分。
３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸
Figure 2008525350
 ａ.３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ(５０mL)中の３−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル(２.０４ｇ、１３.４mmol)およびＮａＨ(油中８０％、０.３８６ｇ、１６.０８mmol)の溶液を窒素下で２０分間撹拌し、１−ブロモ−３−メトキシプロパン(３.０７ｇ、２０.１mmol)を加える。得られた混合物をさらに２４時間還流温度で撹拌し、次いで氷／水混合物に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９／１)により精製し、表題化合物を黄色油状物として得る。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ＝ 2.15 (p, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H)。
ｂ.３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸
ＥｔＯＨ(１０mL)および水(５mL)中の３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸エチルエステル(２ｇ)およびＮａＯＨ(水中１Ｎ、１３.４mL、１３.４mmol)の溶液を２時間還流する。反応混合物をＲＴにし、溶媒を減圧下で濃縮する。残渣を水(２００mL)に溶解し、エーテル(５０mL×３)で洗浄する。ｐＨをｃｃＨＣｌの添加により２に調節し、水性層をＡｃＯＥｔ(５０mL×２)で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ３／１)＝０.１７。
実施例６２：１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例５６のＣにおける(スキーム１１ａ)表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７９分。
１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
Figure 2008525350
 ａ.１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ(８５mL)および水(８.５mL)中の１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(３.２３ｇ、０.０２mmol)の溶液に、炭酸セシウム(水中２０％、２３mL)を加える。得られた混合物を４５℃で撹拌し、次いで濾過し、真空下で乾燥させる。得られるカルボキシレートをＤＭＦ(３０mL)に溶解し、ヨウ化エチル(１.７５mL、０.０２２mmol)を加え、得られた混合物をＲＴで４時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ３／１)により精製し、所望の表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ５／１)＝０.２。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ＝ 1.45 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.6 (m, NH)。
ｂ.１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ(５０mL)中の１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル(２.２１ｇ、１３.７１mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中８０％、０.５９８ｇ、２０mmol)を加え、溶液を２０分間撹拌する。１−ヨード−３−メトキシプロパン(３ｇ、１９.６mmol)を加え、混合物を３時間撹拌する。反応混合物を次いで氷／水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL×３)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用する。TLC、Rf (CH2Cl2/MeOH 97/3 ) = 0.7. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ＝ 1.42 (t, 3H), 2.09 (p, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.28 (t, 2H), 4.39 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.18 (m, 1H)。
ｃ.１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ(２４mL)および水(１２mL)中の１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル(３.１８ｇ、１２.１７mmol)およびＮａＯＨ(水中１Ｎ、１２.２mL、１２.２４mmol)の溶液を３時間還流する。反応混合物をＲＴにし、溶媒を減圧下で濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(２５０mL)に溶解し、ｐＨを１ＮのＫＨＳＯ４の添加により２に調節する。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL×２)で逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ ５０／５０／１)により精製し、所望の表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ／ＡｃＯＨ ５０／５０／１)＝０.５。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ＝ 2.12 (p, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.22 (m, 1H)。
実施例６３：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物はスキーム１１ａを使用し実施例５６のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４５３.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９６分。
４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−安息香酸
Figure 2008525350
 ａ.(３−メトキシ−プロピル)−トリフェニル−臭化ホスホニウム
トルエン(７０mL)中のＰＰｈ３(４２.８ｇ、１６３.２mmol)および１−ブロモ−３−メトキシプロパン(２５ｇ、１６３.３mmol)の溶液を４４時間オートクレーブ中で１５０℃で加熱する。反応の完了後、混合物を濾過し、沈殿をトルエンで洗浄し、高真空下で４時間乾燥し、表題化合物を白色粉末(６４.８ｇ)として得る。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ ５分以内、次いで１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ)：５.０６分。
ｂ.４−ブロモ−１−メトキシ−２−(−４−メトキシ−ブタ−１−エニル)−ベンゼン
ＴＨＦ(１７５mL)中のＮａＨＭＤＳ(２６.６９ｇ、１５３.８１mmol)の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で０℃で(３−メトキシ−プロピル)−トリフェニル−臭化ホスホニウム(６３.８８ｇ、１５３.８mmol)のＴＨＦ溶液を(１７５mL)滴下する。得られた混合物を１時間０℃で撹拌し、５−ブロモ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド(２７.５６ｇ、１２８.１８mmol)のＴＨＦ溶液(３１０mL)を加える。反応混合物をさらに１時間室温で撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をエーテルにとり、トリフェニルホスフィンオキシド沈殿をセライトパッドを介して濾過する。濾液を濃縮し、残った物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４／１)により精製し、表題化合物(ＺおよびＥ立体異性体の混合物として)を黄色油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２８８.０、２８９.８[Ｍ＋１８]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ ５分以内、次いで１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ)：６.１８分。
ｃ.４−ブロモ−１−メトキシ−２−(４−メトキシ−ブチル)−ベンゼン
ＴＨＦ(６２０mL)中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−(−４−メトキシ−ブタ−１−エニル)−ベンゼン(３０.７ｇ、１１３.２１mmol)およびＰｄ／ｃ５％(３.１ｇ)の懸濁液を水素雰囲気下で振動させる。反応の完了後、混合物をセライトパッドを介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６／１)により精製し、表題化合物を無色油状物として得る。ＭＳ２６０.１、２６１.９[Ｍ＋１８]。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２８９.８、２９１.０[Ｍ＋１８]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ５分以内、次いで１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ)：６.４９分。
ｄ.４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンズアルデヒド
５２５mLのＴＨＦ中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−(４−メトキシ−ブチル)−ベンゼン(２６.２ｇ、９５.９１mmol)の撹拌した溶液に３０分にわたって−７８℃でｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１０５.５mmol、１.６Ｍ溶液)を滴下する。反応混合物をさらに５分間−７８℃で撹拌し、ＤＭＦ(１６.２７mL、２１１mmol)のＴＨＦ溶液(８５mL)を３０分にわたって加える。反応混合物をさらに１５分間−７８℃、１時間室温で撹拌し、１ＭＨＣｌ水溶液に注ぐ。水性層をエーテル(２００mL×３)で２回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１)により精製し、表題化合物を黄色油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２２２.９[Ｍ＋Ｈ]＋。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ ５分以内、次いで１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ)：５.０８分。
ｅ.４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−安息香酸
８０％のＣＨ３ＣＯ２Ｈ(２.３mL)中の４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンズアルデヒド(３００mg、１.３５mmol)およびスルファミン酸(１７５.７mg、１.８１mmol)撹拌懸濁液に、５分にわたって、水(０.６５mL)中の８０％のＮａＣｌＯ２(１２６.６mg、１７０μLのＨ２Ｏ中の１.４mmol)の溶液を加えるが、氷水浴を使用し外部から冷却することにより１８−２０℃で温度を維持する。黄色のスラリーを２０℃でさらに２時間撹拌する。０.６５mLの水中のＮａＣｌＯ２(１２６.６mg、１７０μLのＨ２Ｏ中１.４mmol)および８０％のＣＨ３ＣＯＯＨ(１３０mg、１.３４mmol)中のスルファミン酸を反応を完了させるため加え、混合物をさらに一晩撹拌する。反応混合物を２.３mLの水で希釈し、３０分にわたって撹拌する。沈殿を濾過し、乾燥させ、表題生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２３９.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Interchrom OBD-25QS、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.２０分。
実施例６４：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロピルアミノ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物はスキーム１１ａを使用し実施例５６のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４５４.１。[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％の ＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.１８分。
４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロピルアミノ)−安息香酸
Figure 2008525350
 ａ.４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロピルアミノ)−安息香酸メチルエステル
７０mLのＤＭＦ中の３−アミノ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル(３ｇ、１６.５mmol)の溶液にＣｓ２ＣＯ３(６.４７ｇ、１９.８mmol)および１−ブロモ−３−メトキシプロパン(２.７８ｇ、１８.２mmol)を加える。混合物を８０℃で一晩撹拌する。１−ブロモ−３−メトキシプロパン(１.２６ｇ、８.２５mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(２.７ｇ、８.２５mmol)、およびＮａＩ(８.２５mmol、１.２３ｇ)を加え、混合物をさらに８０℃で３日間撹拌する。混合物を次いで水に注ぎ、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４／１)により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２５４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.９６分。
ｂ.４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロピルアミノ)−安息香酸
ＭｅＯＨ(５０mL)中の４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロピルアミノ)−安息香酸メチルエステル(２.２１ｇ、９.２３mmol)の撹拌溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１.１６２ｇ、２７.７mmol)を加える。反応混合物をＲＴにし、２時間撹拌する。ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(３.４８ｇ、８３.１mmol)を加え、混合物を完了するまでさらに２４時間撹拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌの添加により中性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空除去し、表題生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４５４.１。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.４。
実施例６５：１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸((３Ｒ,４Ｒ)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド
Figure 2008525350
 表題化合物はスキーム１１ａを使用し実施例５６のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.９５分。
１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
Figure 2008525350
３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド(５０mL)およびスルホラン(２５mL)の混合物中の３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(５ｇ、２４.６mmol)、ｐ−トルエン−スルホン酸(７０４mg、３.７mmol)およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド(５.４９ｇ、２９.５mmol)の混合物を１００℃で１５分間加熱する。次いでＲＴに冷却し、シアノホウ化水素ナトリウム(６.２ｇ、９８.４mmol、１０分間隔後２ｇ)を加える。得られた混合物を１００℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却し、白色沈殿を得るため、氷および水(２５０mL)の混合物に注ぐ。水(５００mL)を加え、混合物を３０分間撹拌し、濾過する。オフホワイト色の固体を温水で洗浄する。トルエンを加え、ロータリー蒸発により除去し、表題化合物を黄色固体として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１)＝０.３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝１８８.１。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１３分。
１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ(２５mL)中の３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(２.５ｇ、１３.２mmol)の溶液に、ＤＭＦ(２５mL)中のＮａＨ(５８０mg、１４.５mmol、６０％分散ｉｎ油脂)の溶液をＮ２雰囲気下でゆっくり加える。混合物を８０℃で２０分間撹拌し、ＲＴに冷却し、１−ブロモ−３−メトキシプロパン(４.０４ｇ、２６.４mmol)を加える。得られた混合物を２４時間撹拌する。１−ブロモ−３−メトキシプロパン(２.０２ｇ、１３.２mmol)およびＮａＨ(５８０mg、１４.５mmol)を加え、混合物を反応を完了させるため、さらに２４時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、混合物をＡｃＯＥｔで希釈する。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０)により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２６２.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.８０分。
１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ(２０mL)およびＨ２Ｏ(１mL)中の１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(１.５６ｇ、６.３mmol)の溶液に、ＮａＯＨ(７５６mg、１８.９mmol)を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌する。次いで水および１.０ＭのＨＣｌ(３当量、１８.９mmol)の添加により中性化する。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質を純形において得、さらなる精製ないしに次の段階で使用する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２４８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９３分。
実施例６６：３−ベンジルオキシ−Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物をスキーム１１ａを使用し、実施例５６のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７３.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０２分。
実施例６７：３−(３−メトキシ−プロピル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸((３Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−(３−メトキシ−プロピル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸から出発し、実施例５６のＣにおける(スキーム１１ａ)表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４９.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２５分。
３−(３−メトキシ−プロピル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
Figure 2008525350
 ａ.３−(３−メトキシ−プロピル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルおよび１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ(２５mL)中の３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル(１.５ｇ、８.５mmol)の溶液に窒素雰囲気下でゆっくりＤＭＦ(２５mL)中のＮａＨ(３７５mg、９.３５mmol、油脂中６０％の分散)の溶液を加える。混合物を８０℃で２０分間撹拌し、ＲＴに冷却し、１−ブロモ−３−メトキシプロパン(２.６ｇ、１７mmol)を加える。得られた混合物を２４時間撹拌する。１−ブロモ−３−メトキシプロパン(１.３ｇ、８.５mmol)およびＮａＨ(３７５mg、９.３５mmol)を加え、混合物を反応を完了させるため、さらに２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、混合物をＡｃＯＥｔで希釈する。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、少量の２つの対応する酸と一緒に、２つの位置異性体の混合物を得る。粗物質をさらなる精製なしに次の段階で使用する。
ｂ.３−(３−メトキシ−プロピル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸および１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
ＭｅＯＨ(５０mL)およびＨ２Ｏ(１mL)中の上記粗物質(８９４mg)の溶液にＮａＯＨ(４３２mg、１０.８mmol)を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌する。反応の完了後、酸性化を水および１.０ＭのＨＣｌ(２１.６mmol)の添加により行い、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８ ＯＤＢ １０μm ２８＊２５０mm；interchrom、４５分で溶離剤５−＞５０％のＡＣＮ、４０mL／分、ローディング：４mLのＭｅＯＨ中の１００mgの生成物)により精製し、２つの位置異性体酸を得る：３−(３−メトキシ−プロピル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸：ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２３５.０[Ｍ＋Ｈ]＋； 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ＝ 2.14 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) および１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸: MS (LC-MS): 235.0 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ＝ 2.17 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)。
実施例６８：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は１−ｂｏｃ−３−ピロリジンカルボキシアルデヒドから出発しスキーム１１ａを使用し、実施例５６のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３６５.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.８６分。
実施例６９：ナフタレン−２−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド
Figure 2008525350
 表題化合物はスキーム１１ｂを使用し、実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３８７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９３分。
実施例７０：Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−[２−(３,５−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−エチル]−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−(３,５−ジメトキシベンジルオキシ)−エチルアミンから実施例５６のＣ(スキーム１１ａ)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８７分。
実施例７１：Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−(３−フェノキシ−プロピル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−フェノキシ−プロピルアミンから実施例５６のＣ(スキーム１１ａ)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８６分。
実施例７２：４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[２−(３−フェノキシ−フェニル)−エチル]−Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−(３−フェノキシ−フェニル)−エチルアミンから実施例５７(スキーム１１ｂ)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２９２.１[Ｍ＋２Ｈ]２＋、５１９.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４６分。
実施例７３：４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[２−(２−フェノキシ−フェニル)−エチル]−Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−(２−フェノキシ−フェニル)−エチルアミンから実施例５７(スキーム１１ｂ)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２９２.１[Ｍ＋２Ｈ]２＋、５１９.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４３分。
実施例７４：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−シクロペンチル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロペンチルアミンからスキーム１１ｂを使用し実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：４８１.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.３９分。
実施例７５：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロプロピルアミンからスキーム１１ｂを使用し実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：４５３.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：４.８６分。
実施例７６：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびチオフェン−２−メチルアミンからスキーム１１ｂを使用し実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：５０９.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.２３分。
実施例７７：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−メトキシ−エチルアミンから実施例５７のＣ(スキーム１１ｂ)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：４７１.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：４.６５分。
実施例７８：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−ベンジル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロベンジルアミンからスキーム１１ｂを使用し実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：５３７.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.７１分
実施例７９：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−メチル−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびメチルアミンからスキーム１１ｂを使用し実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：４２７.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：４.５３分。
実施例８０：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−シクロブチル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロブチルアミンからスキーム１１ｂを使用し実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：４６７.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.１０分。
実施例８１：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(１−エチル−プロピル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ペンチルアミンからスキーム１１ｂを使用し実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：４８３.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.４８分。
実施例８２：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびアミノメチルシクロプロパンからスキーム１１ｂを使用し実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：４６７.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.１８分。
実施例８３：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２,２,２−トリフルオロエチルアミンからスキーム１１ｂを使用し実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：４９５.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.１３分。
実施例８４：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−シアノ−ベンジル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−シアノベンジルアミンからスキーム１１ｂを使用し実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：５２８.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.０６分。
実施例８５：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(１,２−ジメチル−プロピル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、塩酸塩
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(±)−２−アミノ−３−メチルブタンからスキーム１１ｂを使用し実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ：４８３.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ／８分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０.１％のＴＦＡ／２分、流速１.５mL／分)：５.３５および５.４５分(ジアステレオマー)。
実施例８６：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−ベンジル)−２−フェノキシ−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロベンジルアミンからスキーム１１ａを使用し実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１１.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.３７分。
実施例８７：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−ベンジル)−３−フェノキシ−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロベンジルアミンから実施例５６のＣ、スキーム１１ａにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１１.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４５分。
実施例８８：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−ベンジル)−４−フェノキシ−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロベンジルアミンからスキーム１１ａを使用し実施例５６のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１０.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.５１分。
実施例８９：ベンゾフラン−５−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−ベンジル)−アミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロベンジルアミンからスキーム１１ｂを使用し実施例５７のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４５８.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０３分。
実施例９０：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−(３−フェニル−プロピル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−フェニル−プロピルアミンから実施例５６(スキーム１１ａ)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３１.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９３分。
実施例９１：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびフェネチルアミンから実施例５６のＣ(スキーム１１ａ)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７９分。
実施例９２：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−(４−フェニル−ブチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−フェニル−ブチルアミンから実施例５６のＣ(スキーム１１ａ)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１３分。
実施例９３：ナフタレン−２−カルボン酸(４−ベンジルオキシ−フェニル)−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミド(上記スキーム１０も参照)
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例４０のＣ(スキーム１０)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２７.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４７分。
実施例９４：(２−{５−[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−カルバモイル]−２−メトキシ−フェニル}−エチル)−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物はスキーム１１ａを使用し実施例５６のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４９分。
４−メトキシ−３−(２−メトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸
Figure 2008525350
 ａ.４−メトキシ−３−(２−メトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸メチルエステル
Ｎ２雰囲気下で０℃でＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)中の３−(２−アミノ−エチル)−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル(１ｇ、４.０７mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(０.３４mL、４.４８mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１.６１mL、１３.３mmol)を加える。混合物を２２時間ＲＴで撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。有機層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１から１／１)により精製し、表題生成物を白色固体として得る。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ＝ 2.85 (t, 2H), 3.4 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.9 (s, 6H), 4.75 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.8 (bs, 1H), 7.95 (dd, 1H)。
ｂ.４−メトキシ−３−(２−メトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸
ＥｔＯＨ(２０mL)中の４−メトキシ−３−(２−メトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸メチルエステル(０.９mg、３.６７mmol)およびＮａＯＨ(水中１Ｎ、１５mL、１５mmol)の溶液を１時間還流する。反応混合物をＲＴにし、溶媒を減圧下で濃縮する。残渣を水(２００mL)に溶解し、エーテル(５０mL×３)で洗浄する。ｐＨを１ＮのＨＣｌの添加により３に調節し、水性層をＡｃＯＥｔ(１５０mL×２)で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗物質をエーテル／ヘキサン(１／１０、１５mL)中で結晶化し所望の表題生成物を白色粉末として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.５。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ＝ 2.85 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.8 (bs, 1H), 7.95 (bd, 1H)。
実施例９５：((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミン(上記スキーム９も参照)
Figure 2008525350
 ３mLのＤＭＦ中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、０.７５mmol)、４−ブロモメチル−１−メトキシ−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン(６４９mg、２.２４５mmol)およびトリエチルアミン(１５６μL、１.１２mmol)の溶液を８０℃で６時間加熱する。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。Ｈ−ＮＭＲによって、Ｂｏｃ基は開裂している。粗混合物をＨＰＬＣ分取(Ｃ１８−ＯＤＢ １０μm、２８×２５０mm、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ、２５分で５＝＞１００％、４０mL／分)により精製する。ＨＰＬＣ画分を回収し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０８.０９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２８分。
４−ブロモメチル−１−メトキシ−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン
Figure 2008525350
 ａ.[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メタノール
３０mLの乾燥ＴＨＦ中の４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(３ｇ、１２.５mmol)の溶液に、ＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中１Ｎ、２５mL、２５mmol)を加える。溶液を３０分間ＲＴで撹拌し、次いで３時間還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、９４５μLの水次いで９４５μLの１５％のＮａＯＨ水溶液、最後に２.８５mLの水を注意深く加える。混合物を一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、表題生成物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５)＝０.２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.８２分。
ｂ.４−ブロモメチル−１−メトキシ−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン
４mLのクロロホルム中の[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メタノール(５０８mg、２.２４mmol)の溶液に、トリメチルブロモシラン(４３０μL、３.３７mmol)をＲＴで窒素下で１時間撹拌しながら加える。反応混合物を濃縮し、表題生成物を得、これを精製なしに次のアルキル化段階で使用する。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７２分。
スキーム１２
Figure 2008525350
実施例９６：(３−アミノメチル−ベンジル)−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[(３−アミノメチル−ベンジル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(２０mL)中のラネー−Ｎｉ(５０mg)および(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−(３−シアノ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４２０mg、０.８１mmol)の懸濁液をＨ２で７時間ＲＴでバブリングする。次いで、触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(６０ｇのＳｉＯ２、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ ９：１：０.０５)により精製し、３−{[(３−アミノメチル−ベンジル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２０.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.８３分。
Ｂ.(３−アミノメチル−ベンジル)−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(８mL)中の３−{[(３−アミノメチル−ベンジル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３０mg、０.４４mmol)の溶液をＲＴで１時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液の添加によりクエンチする。酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、(３−アミノメチル−ベンジル)−(４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミンを得、さらなる精製を必要としない。９５μlの４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(０.３８mmol)をジオキサン(１０mL)中の生成物の溶液に加え、凍結乾燥し対応するビス塩酸塩を無色固体として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４２０.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４０分。
実施例９７：(８−アミノメチル−ナフタレン−２−イルメチル)−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例９６のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７０.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５３分。
実施例９８：(４−アミノメチル−フェニル)−ベンジル−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例９６のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３８６.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８１分。
実施例９９：(７−アミノメチル−ナフタレン−２−イルメチル)−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例９６のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７０.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４４分。
実施例１００：(４−アミノメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例９６のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７０.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４２分。
スキーム１３
Figure 2008525350
 (ＲＣＯＣｌの代わりに、対応するＲＣＯ−Ｏ−ＯＣＲ無水物を使用し得る)
実施例１０１：Ｎ−(３−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−アセトアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[[３−(アセチルアミノ−メチル)−ベンジル]−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｈ２Ｏ(０.４mL)中のＮａＨＣＯ３(３０mg、０.３６mmol)の溶液をＲＴでＥｔＯＨ(１.５mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−{[(３−アミノメチル−ベンジル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg、０.２３mmol)の溶液に加える。次いで無水酢酸(２２μl、０.２３mmol)を加え、懸濁液をＲＴで１４時間撹拌する。後処理に関して、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで溶媒を蒸発させ、所望の生成物を無色油状物として得、さらなる精製なしに直接使用する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６３.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.９０分。
Ｂ.Ｎ−(３−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−アセトアミド
(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[[３−(アセチルアミノ−メチル)−ベンジル]−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.１８mmol)を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(８mL)でＲＴで３０分間処理する。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、所望の生成物を黄色っぽい油状物として得る。ジオキサン(２mL)および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(４５μl)中の生成物の溶液の凍結乾燥後、対応する一塩酸塩を無色固体として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６２.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１３分。
実施例１０２：Ｎ−(３−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ホルムアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[(３−アミノメチル−ベンジル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ニトロフェニルホルメートから実施例１０１のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４８.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.７９分。
スキーム１４
Figure 2008525350
実施例１０３：((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−(３−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−(３−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｏ(６４μl、０.８７mmol、Ｈ２Ｏ中３７％)をＣＨ３ＣＮ(３mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[(３−アミノメチル−ベンジル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９０mg、０.１７mmol)の溶液に加える。１５分間撹拌後、ＮａＢＨ３ＣＮ(２２mg、０.３５mmol)を加え、次いでさらに１５分後ＡｃＯＨ(１５０μl)を加える。反応混合物を３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加える。酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得る。分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を無色油状物をして得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.０８分。
Ｂ.((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−(３−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−アミン
この化合物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(２mL)で(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−(３−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０mg、０.０６mmol)のＮ−Ｂｏｃ−脱保護により実施例１０１のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。凍結乾燥後、所望の生成物を二塩酸塩として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４９.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５２分。
スキーム１５
Figure 2008525350
実施例１０４：((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−(３−アミノ−ベンジル)−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[(３−アミノ−ベンジル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−(３−ニトロ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４５ｇ、０.８４mmol)およびラネーＮｉ(０.１５ｇ)の懸濁液に３時間Ｈ２でバブリングする。触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。溶液を濃縮し、所望の表題生成物を泡状物として得、さらなる精製なしに直接使用する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０６.０[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、２０−９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％のＣＨ３ＣＮ／１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：０.８mL／分)：４.０１分。
Ｂ.((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−(３−アミノ−ベンジル)−アミン
この化合物は４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(２０mL)で(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−{[(３−アミノ−ベンジル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３６ｇ、０.７１mmol)のＮ−Ｂｏｃ−脱保護により実施例１０１のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造される。凍結乾燥後、所望の生成物を二塩酸塩として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４０６.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.２１分。
スキーム１６
Figure 2008525350
実施例１０５：((３Ｒ＊４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、０.９０２mmol)および４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアルデヒド(２０２mg、０.９０mmol)を１,２−ジクロロエタン(５mL)中に混合し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(７６５mg、３.６１mmol)で処理する。混合物をＲＴで窒素下で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−ＯＤＳ−ＡＱ５μ、２０×５０mm、溶離剤：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ)により精製する。純ＨＰＬＣ分画を回収し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４１[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｂ.((３Ｒ＊４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミン
２mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７２mg、０.１３３mmol)の溶液に、ＴＦＡ(０.１mL)を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をＮＨ２−Ｉ溶質(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２、／ＭｅＯＨ １００／０から９０／１０＋５％のＮＨ４ＯＨ)でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る。ジオキサン(２mL)中の化合物の溶液に、０.１１mmol、ジオキサン中の２７μLの４ＮのＨＣｌを加え、得られた溶液を凍結乾燥し、予期されたＨＣｌ塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.８８分。
４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアルデヒド
Figure 2008525350
 ＴＨＦ(１５０mL)中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド(３.０４ｇ、２０mmol)および３−メトキシ−プロパノール(１.８０ｇ、２０mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(５.２４ｇ、２０mmol)をＲＴで窒素下で雰囲気下で加える。撹拌混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル(３.１１mL、２０mmol)を１０分にわたってＲＴで加え、得られた溶液をさらに２０時間にわたって撹拌する。ＴＨＦを減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／１)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／１)＝０.２。
スキーム１７
Figure 2008525350
実施例１０６：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({[３−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.８２ｇ、６.０１５mmol)、ＨＯＢＴ(０.８１３ｇ、６.０１５mmol)およびＥＤＣＩ(１.１５ｇ、６.０１５mmol)を１０mLの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に窒素下で懸濁する。１５分間撹拌後、１０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の３−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−４−メトキシ−安息香酸(２.００ｇ、６.０１５mmol)を加え、混合物をさらにＲＴで４８時間撹拌する。ＥＤＣＩ(６.０１５mmol、１.１５ｇ)およびＨＯＢＴ(６.０１５mmol、０.８１３ｇ)を加え、混合物を２日間ＲＴで窒素下で撹拌する。完了後、反応混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、ＨＣｌ(０.０５Ｎ)で洗浄する。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中性化し、抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０次いで２／１)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.５；ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１７[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ １１分、１００％のＣＨ３ＣＮ ３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.５２分。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({[３−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４４２mg、０.７１７mmol)およびＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(０.４ｇ、１０％のｗｅｔ)の混合物を水素雰囲気下で２０時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣ(アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＴＦＡ)により精製する。純ＨＰＬＣ分画を回収し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.４５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４２７[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｃ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１１.５mg、０.２１２mmol)をＮ２下で２mLの乾燥ＤＭＦ中のＮａＨ(鉱油中６０％の分散、７mg、０.２７５mmol)に懸濁する。混合物を３０分間撹拌し、ＭｅＩ(５２.８μL、０.８４８mmol)を加える。混合物をさらに一晩撹拌する。ＮａＨ(鉱油中の６０％の分散)およびＭｅＩ(５２.８μL、０.８４８mmol)を加え、反応混合物をさらに４８時間撹拌する。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.４。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４１[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋。
Ｄ.Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンズアミド
ＴＦＡ(１００μL、１.２９mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(２mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０１mg、０.１８７mmol)の溶液に加える。得られた混合物を１時間ＲＴで撹拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチする。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をＮＨ２−Ｉ溶質(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５)でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る。ジオキサン(２mL)中の化合物の溶液に、０.０５９mmol、ジオキサン中の１４.８μLの４ＮのＨＣｌを加え、得られた溶液を凍結乾燥し対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４０分。
実施例１０７：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−３−(２−エトキシ−エトキシ)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物はアルキル化段階Ｃにおいてヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用し実施例１０６のＤ(スキーム１７)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４５５.０[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６０分。
実施例１０８：Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(２−メトキシ−エトキシメチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は段階Ａにおいて(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−安息香酸から出発して実施例１０６のＤ(スキーム１７)における表題化合物の記載に準じて製造する。水素化段階Ｂを行わない。段階Ｃおよび段階Ｄを例えば１０６に記載のとおりに行う。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４５５.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６分。
実施例１０９：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−３−(３−ヒドロキシ−プロポキシ)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は段階Ａにおいて(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−安息香酸から出発して実施例１０６のＤ(スキーム１７)における表題化合物の記載に準じて製造する。段階Ｂおよび段階Ｄを例えば１０６に記載のとおりに行う。しかしアルキル化段階ＣをＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３を使用し実施例１１０のＣ(スキーム１８)における表題化合物に記載のとおりに行う。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４１.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.２１分。
スキーム１８
Figure 2008525350
実施例１１０：((３Ｒ＊,４Ｒ＊)４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[(２−アセトキシベンジル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(８mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５７５mg、１.４３mmol)、酢酸２−クロロメチル−フェニルエステル(３４４mg、１.８６mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２５８mg、１.８６mmol)およびＮａＩ(２５mg、０.１７mmol)混合物をアルゴン下で８０℃で７時間で撹拌する。後処理に関して、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得、フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０)により精製し表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)＝０.４２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４９[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−(２−ヒドロキシ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(２mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[(２−アセトキシベンジル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９５.４mg、０.３５６mmol)の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(８９.６mg、２.１４mmol)を加える。反応混合物をＲＴにし、さらに２日間撹拌し、１ＮのＨＣｌ(２.１４mmol)で中性化する。ＣＨ２Ｃｌ２および水を加え、有機層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.５８。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０７.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｃ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({(４−クロロ−フェニル)−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(３mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−(２−ヒドロキシ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.１９７mmol)、１−ブロモ−３−メトキシプロパン(３７mg、０.２４０mmol)およびＫ２ＣＯ３(２１８mg、１.５７６mmol)の混合物を８０℃で一晩加熱する。ＡｃＯＥｔを加え、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチする。有機層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)＝０.４４。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７９[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｄ.((３Ｒ＊,４Ｒ＊)４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミン
２mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({(４−クロロ−フェニル)−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９６mg、０.１６６mmol)の溶液にＴＦＡ(１２０μL)を加える。混合物をＲＴで２４時間撹拌し、真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２にとり、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥ Ｆｌａｓｈ ＮＨ２ カラム(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ２／１＋２％のＭｅＯＨ)でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る。ジオキサン中の化合物の溶液に、０.１３８mmol、ジオキサン中の３４.４μLの４ＮのＨＣｌを加え、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７９、４８１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.７４分。
実施例１１１：((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンジル]−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は１−ブロモ−２−メトキシエタンをアルキル化剤として使用し実施例１１０のＤにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６５、４６７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.５６分。
実施例１１２：２−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−フェノール
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−(２−ヒドロキシ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＮ−Ｂｏｃ−脱保護により実施例１１０Ｄにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４０７、４０７.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.５５分。
スキーム１９
Figure 2008525350
実施例１１３：１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(１Ｈ−インドール−６−カルボニル)−イソプロピル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２５ｇ、３.７６mmol)およびインドル−６−カルボン酸(０,５９ｇ、３.６８mmol)の溶液に、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィンクロライド(１.１ｇ、４.３３mmol)およびトリエチルアミン(２.１mL、１５.０４mmol)を加える。混合物を６０℃で密閉バイエル中で１時間加熱し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ １００／０から７０／３０)により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７４.１[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から１００％のＣＨ３ＣＮ ５分、１００％のＣＨ３ＣＮ ３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.２３分。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(３mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−{[(１Ｈ−インドール−６−カルボニル)−イソプロピル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、０.６３mmol)の溶液に、ゆっくりＤＭＦ(３mL)中のＮａＨ(２７.６mg、０.６９mmol、油脂中６０％分散)をＮ２雰囲気下で加える。混合物を８０℃で２０分撹拌し、ＲＴに冷却し、３−クロロ−メトキシプロパン(１３６.７mg、１.２６mmol)を加える。反応混合物を６０℃で２日間撹拌し、ＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出する。水性層をＡｃＯＥｔで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９０／１０)により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４８.１[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から１００％のＣＨ３ＣＮ ５分、次いで１００％のＣＨ３ＣＮ ３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.７４分。
Ｃ.１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド
５mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５１ｇ、０.９３mmol)の溶液にＴＦＡ(７６４μL)を加える。混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０から９０／１０＋１％のＮＨ４ＯＨ)により精製し、表題生成物を得る。ジオキサン(２mL)中の遊離塩基(８０mg、０.１８mmol)の溶液に、ジオキサン中の１.０当量(０.１８mmol、４６μL)の４ＮのＨＣｌを加え、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８６分。
実施例１１４：１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド
Figure 2008525350
 表題化合物は１−ブロモ−２−メトキシエタンをアルキル化剤として使用し実施例１１３のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４３４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７３分。
実施例１１５：１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド(上記スキーム１９も参照)
Figure 2008525350
 表題化合物はカップリング反応段階Ａにおけるインドル−５−カルボン酸および段階Ｂにおける１−ブロモ−２−メトキシプロパンをアルキル化剤として使用し実施例１１３のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７８分。
実施例１１６：１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド(上記スキーム１９も参照)
Figure 2008525350
 表題化合物はカップリング反応段階Ａにおけるインドル−５−カルボン酸および段階Ｂにおける１−ブロモ−２−メトキシエタンをアルキル化剤として使用し実施例１１３のＣにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４３４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７０分。
スキーム２０
Figure 2008525350
実施例１１７：ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−フェネチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.(Ｅ)−５−フェニル−ペンタ−２−エン酸エチルエステル
Ｎ２雰囲気下、ＲＴでＴＨＦ(８０mL)中のトリエチルホスホノアセテート(７.４mL、３７.３mmol)の溶液に水素化ナトリウム(油中６０％分散、１.４９ｇ、３７.３mmol)を加える。反応混合物を２５℃で４５分撹拌し、プロピオンアルデヒド(４.５８mL、３４.２mmol)を加える。ＲＴで３０分後、反応物をＥｔ２Ｏと水の間に分配する。水性層をＥｔ２Ｏで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡＣＯＥＴ １００／０から９０／１０)により精製し、表題化合物を無色油状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９０／１０)＝０.５。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.35 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.8 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 5.85 (dt, 1H), 7.05 (dt, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.35 (m, 2H)。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１−ベンジル−４−フェネチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
トルエン(５０mL)中の(Ｅ)−５−フェニル−ペンタ−２−エン酸エチルエステル(４.０ｇ、１９.５８mmol)の撹拌した溶液に、Ｎ−ベンジル−Ｎ−(メトキシメチル)トリメチルシリルアミン(５.５１mL、２１.５３mmol)をＮ２下で０℃で加える。トリフルオロ酢酸溶液(１.９mmol、０.１５mL)を０℃で加え、混合物を０℃で３０分、次いでＲＴで２日間撹拌する。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９０／１０)により精製し、表題化合物を無色油状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０)＝０.３５。1H NMR (MeOD、400 MHz): δ = 1.23 (t, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.3 (dd, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.66-277 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.56 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 4.09-4.18 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.35 (m, 5H)。
Ｃ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−フェネチル−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
ＥｔＯＨ(１００mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１−ベンジル−４−フェネチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル(０.９８ｇ、８.８８mmol)、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.９４ｇ、８.８８mmol)およびＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(１ｇ、５０％湿度)の混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌する。粗物質をセライトパッドで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９０／１０)で表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)＝０.４。1H NMR (CD3OD、400 MHz): δ = 1.28 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.30 (m, 2H)。
Ｄ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−フェネチル−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−フェネチル−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(０.３０ｇ、０.８６mmol)の溶液を０℃に冷却し、１ＮのＬｉＯＨ溶液(１.２９mL、１.２９mmol)を加える。反応混合物をＲＴにし、さらに６時間撹拌する。ＨＣＬ水溶液(５％)を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得、これを精製なしに次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)＝０.０５。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.5 (s, 9H), 1.7 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 5H)。
Ｅ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−フェネチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(１０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−フェネチル−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５７７ｇ、１.８１mmol)の溶液に、ジメチル硫化ホウ素錯体(ＴＨＦ中２Ｎ、１.４４mL、２.８９mmol)の溶液をゆっくり−１０℃で加える。反応混合物を２０分、−１０℃で撹拌し、ＲＴにし、さらに５時間撹拌する。混合物を注意深くＭｅＯＨに注ぎ、減圧下で濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２にとり、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得る。化合物を精製なしに次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０)＝０.４５。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.49 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H), 7.17-7.31 (m, 5H)。
Ｆ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−フェネチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−フェネチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５４ｇ、１.７８mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(０.７５ｇ、１.７８mmol)のウェルを撹拌した混合物に、ゆっくり湿ったＣＨ２Ｃｌ２(１.９５mmol、５mLのＣＨ２Ｃｌ２中０.０３５mLの水)を加える。透明な溶液が湿ったＣＨ２Ｃｌ２添加の最後に濁る。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、次いでロータリー蒸発により数mLの溶媒に濃縮する。残渣をＥｔ２Ｏ(１００mL)にとり、３０mLの１／１ １０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、次いで３５mLのＨ２Ｏおよび３５mLの塩水で洗浄する。水性洗浄液を６０mLのＥｔ２Ｏで逆抽出し、この有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤；ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)により精製し、表題化合物をわずかに黄色の油状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)＝０.２５。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.49 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 2.13 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 7.16-7.31 (m, 5H)。
Ｇ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−４−フェネチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−フェネチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５４ｇ、１.７８mmol)および４−クロロアニリン(０.２２ｇ、１.７８mmol)を１,２−ジクロロエタン(５mL)中に混合し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(０.５２ｇ、２.４９mmol)で処理する。混合物をＲＴで窒素下で一晩撹拌し、１０mLのＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残った褐色油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９０／１０)により精製し、表題化合物(０.５４ｇ)を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０)＝０.２５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３５８.９４[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋。
Ｈ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−フェネチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(５mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−４−フェネチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１５ｇ、０.３６mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.０５９ｇ、０.４３mmol)およびベンジルブロマイド(０.０４７mL、０.３９mmol)を加える。混合物を８０℃で一晩撹拌する。反応混合物を次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５から９０／１０)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)＝０.５５。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.49 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 3.05-3.21 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.52-3.57 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.12-7.33 (m, 7H)。
Ｉ.ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−フェネチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミン
イソプロパノール(２mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−フェネチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１１７ｇ,０.２３mmol)の溶液に、ゆっくり６ＮのＨＣＬ(２mL)を加える。混合物をさらにＲＴで一晩撹拌し、濃縮し、乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２にとり、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中性化する。有機層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。化合物をジオキサン(２mL)中にとり、ジオキサン中の１当量の４ＮのＨＣｌ(０.０２７mL)溶液を加え、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４０５、４０７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.６２分。
スキーム２１
Figure 2008525350
実施例１１８：((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.((Ｚ)−Ｂｕｔ−２−エニル)−ベンゼン
乾燥ＴＨＦ(８０mL)中の１８−クラウン−６(１３.２２ｇ、５０.０mmol)およびビス(２,２,２−トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホネート(３mL、１４.１mmol)の溶液を−７８℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ(トルエン中０.５Ｍ、２８.２０mL、１４.１mmol)で処理する。混合物を１時間撹拌し、フェニルアセトアルデヒド(１.５０mL、１２.８mmol)を１５分にわたって加える。反応の完了後、混合物を１００mLのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、エーテル(２×５０mL)で２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９８／２)により精製し、所望の化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５)＝０.４５。
Ｂ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
トルエン(５mL)中の((Ｚ)−ｂｕｔ−２−エニル)−ベンゼン(３１７mg、１.８０mmol)およびＮ−ベンジル−Ｎ−(メトキシメチル)トリメチルシリルアミン(０.５５mL、２.１６mmol)の撹拌した溶液に、Ｎ２下でトリフルオロ酢酸(１４μL、０.１８mmol)を０℃で加える。混合物を℃で３０分間、次いでＲＴで一晩撹拌する。反応をＮａＨＣＯ３(３０mL)飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｘ３０mL)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)により精製し、表題化合物を無色油状物として得る。TLC、Rf (c-ヘキサン/AcOEt 90/10) = 0.2。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 2.27 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.81-2.87 (m, 4H), 3.09 (bt, 1H), 3.24 (q, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.71 (d, 1H), 7.17-7.34 (m, 10H)。
Ｃ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸
(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル(１.２０ｇ、３.８８mmol)を５％のＨＣｌ水溶液(１.２４mL)で処理し、一晩撹拌する。反応混合物を１当量のＮａＯＨ(１Ｎ)の添加により中性化し、濃縮する。得られた残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０)＝０.１５。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 2.54 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.03-3.17 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 7.14-7.39 (m, 10H)。
Ｄ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸フェニルアミド
(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸(６００mg、２.０３mmol)、ＨＯＢＴ(２７４mg、２.０３mmol)およびＥＤＣＩ(３８９mg、２.０３mmol)を８mLの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中にＮ２下で懸濁する。１５分撹拌後、アニリン(１８５μL、２.０３mmol)を加え、反応混合物をさらにＲＴで２３時間撹拌する。反応混合物を次いで濾過し、濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解する。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.４５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３７１[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｅ.((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミン
４mLのＴＨＦ中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸フェニルアミド(３８０mg、１.０３mmol)の溶液に、ＢＨ３.Ｍｅ２Ｓ(ＴＨＦ中２Ｎ、３.０８mL、６.１５mmol)を加える。混合物を５時間還流死、ＭｅＯＨを注意深く加え、溶液を減圧下で濃縮する。残った油状物を一晩濃ＨＣｌ(４mL)およびＭｅＯＨ(４mL)中の混合物中で還流する。ＲＴに冷却後、反応混合物を１５％のＮａＯＨで中性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９７／３)により精製し、所望の表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０)＝０.６５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３５７[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｆ.(４−クロロ−フェニル)−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミン
磁気撹拌棒、壁、およびアルゴン注入流出口を有する凝縮装置を備えた乾燥３つ首フラスコを、[Ｐｄ(μ−Ｂｒ)(ｔ−Ｂｕ３Ｐ)]２(１７.１mg、０.０２２mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(６４mg、０.６６５mmol)、１−ブロモ−４−クロロベンゼン(１０２mg、０.５３２mmol)および((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１,４−ビベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミン(１５８mg、０.４４３mmol)で充満する。乾燥脱気トルエン(１mL)を加える。混合物をＲＴで１５分撹拌し、反応混合物を１１０℃で加熱し、穏やかに還流温度で１７時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.４５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６７[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｇ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
トルエン(１mL)中の(４−クロロ−フェニル)−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミン(３３.２mg、０.０７１mmol)およびクロロギ酸エチル(１３.６μL、０.１４２mmol)の混合物を９０−１００℃で一晩加熱する。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し；ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加える。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.７。
Ｈ.((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミン
ＥｔＯＨ(１.００mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジル−４−{[(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル(３８.９mg、０.０８７mmol)および５０％のＫＯＨ(１mL)の懸濁液を１１０℃で２日間にわたって密閉バイアルで加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、濃縮する。ＡｃＯＥｔおよび水を加え、層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０から９０／１０＋３％のＮＨ４ＯＨ)により精製し、表題生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３７７、３７９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＣＨ３ＣＮ １１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.８９分。
スキーム２２
Figure 2008525350
実施例１１９：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド
(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸(スキーム２１生成物Ｃにしたがって製造される)(３.９２mmol)、ＨＯＢＴ(６９０mg、５.１０mmol)、ＥＤＣＩ(９７８mg、５.１０mmol)を６０mLの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に窒素下で懸濁し、２５分撹拌し、イソプロピルアミン(１.１０mL、１１.７７mmol)を加える。得られた混合物をさらにＲＴで一晩撹拌する。ＥＤＣＩ(７５２mg、３.９２５mmol)、ＨＯＢＴ(５３０mg、３.９２５mmol)およびイソプロピルアミン(６７４μL、７.８５mmol)を反応を完了させるために加える。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、０.５ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化する。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中性化し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)により精製し、表題生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３３７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４７分。
Ｂ.((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミン
ＴＨＦ(８mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド(７３２mg、２.１７mmol)の溶液に、ＢＨ３ .Ｍｅ２Ｓ(ＴＨＦ中２Ｎ、６.５３mL、１３.０６mmol)を加える。反応混合物を一晩還流し、濃縮する。残った油状物をＭｅＯＨ(４mL)およびＨＣｌｃｃ(４mL)中にとり、一晩還流し、ＮａＯＨ水溶液(１５％)に注ぐ。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層を分離する。得られた水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９０／１０)により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３２３.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.７７分。
Ｃ.Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｓ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２(１１０mL)中の((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミン(０.２５ｇ、０.７７mmol)、３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メトキシ−安息香酸(０.１８ｇ、０.７６mmol)、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィンクロライド(０.２２ｇ、０.８５mmol)およびトリエチルアミン(０.４３mL、３.１mmol)の混合物を１時間還流し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチする。有機層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−ＯＤＢ−ＡＱ５μ、２０×５０mm、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ ５から１００％の／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ、２０mL／分)により精製する。ＨＰＬＣチューブを回収し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.１２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.９０分。
Ｄ.Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ＭｅＯＨ(１０mL)中のＮ−((３Ｒ＊,４Ｓ＊)−１,４−ジベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド(０.０９２ｇ、０.１７mmol))およびＰｄ(ＯＨ)２(２０％の／Ｃ)(０.０２ｇ、５０％の湿度)の混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌する。反応の完了後、粗物質をセライトパッドで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。Isolute SPE Flash NH2カラム(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２、／ＭｅＯＨ ９９／１から９０／１０＋１％のＮＨ４ＯＨ)でフラッシュクロマトグラフィーし、表題化合物を得る。５.６μlの４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(０.０２２mmol)をジオキサン(３mL)中の生成物の溶液に加え、凍結乾燥し、対応する塩酸塩を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４５５.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６７分。
スキーム２３
Figure 2008525350
実施例１２０：Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(２５０mL)中の３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９０.１ｇ、０.４３mol)[J.Med.Chem.1997, 40, 3584参照]、イミダゾール(３７.５ｇ、０.５５mol)およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ(７０.３ｇ、０.４７mol)溶液をＲＴで１４時間撹拌する。後処理のため、１０％のクエン酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得る。それらをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル９：１−＞１：１)し、所望のトランス形生成物を無色油状物としてならびに対応するシス形生成物を無色固体として得る。
トランス：(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル： MS (LC-MS): 349.2 [M+Na]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.15 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), s, 1.50 (s, 9H), 2.90-2.95 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.60-3.85 (m, 3H), 4.50-4.60 (m, 1H)。
シス：(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２７１.０[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋； 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.15 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), s, 1.50 (s, 9H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H)。
２つのエナンチオマーのトランス形成ラセミ体(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを下記製造法により得た。
(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１２０のＥ(スキーム２３)における記載のとおりにＴＢＡＦを使用しシリル脱保護し、得られたトランス形成生成物(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを分取ＨＰＬＣ(ChiralpakAD(２０μm)、５×５０cm、ヘキサン／ＥｔＯＨ ８５：１５、流速：８０mL／分)によりエナンチオマーの分離をする：
(３Ｒ,４Ｒ)−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ(ＨＰＬＣ、Chiralcel ADカラム、ヘキサン／ＥｔＯＨ ８５：１５、９５、流速：１.０mL／分)：６.８９分。
(３Ｓ,４Ｓ)−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ(ＨＰＬＣ、Chiralcel ADカラム、ヘキサン／ＥｔＯＨ ８５：１５、９５、流速：１.０mL／分)：９.９４分。
次いで、純エナンチオマーを実施例１２０のＡ(スキーム２３)における記載のとおりにシリル脱保護する。
Ｂ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ(１６.７mL、２０mmol、トルエン中１.２Ｍの溶液)をゆっくりトルエン(３５mL)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.３ｇ、１０mmol)の溶液に加え得る。−７８℃で１時間撹拌後、Rochelle塩を加え、混合物をＲＴに温める。この混合物を１時間激しく撹拌し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、所望の生成物を無色油状物として得、これを直接さらなる精製なしに使用する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２３０.１[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ８カラム、２０−９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％のＣＨ３ＣＮ／１分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：０.８mL／分)：２.９７分。
(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物はトランス類似体の合成に関する上記記載と同じ製造法にしたがって製造される。ＴＬＣ、Ｒｆ(トルエン／ＡｃＯＥｔ ４／１)＝０.２８。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３３０.２[Ｍ＋Ｈ]＋
Ｃ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は実施例５６のＡ(スキーム１１)における表題化合物の合成に関する記載の製造法にしたがって製造される。
Ｄ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は実施例５６のＢ(スキーム１１ａ)における表題化合物の合成に関する記載の製造法にしたがって製造される。
Ｅ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ(２.６４ｇ、８.４mmol)をＴＨＦ(３０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.６６ｇ、２.８mmol)の溶液にＲＴで加える。ＲＴで４５分撹拌後、Ｈ２Ｏを加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により粗生成物を精製し、所望の生成物を無色油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４８１.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、３５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９０分。
Ｆ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジルオキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ(１８mg、０.４４mmol、鉱油中６０％)をＤＭＦ(１mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３０mg、０.２７mmol)の溶液に加える。得られた懸濁液を８０℃で１５分撹拌し、次いでＲＴに冷却し、ブロモベンゼン(５９μl、０.５４mmol)を加え、次いでＲＴで別に２４時間撹拌する。Ｈ２Ｏを加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得る。純形成の所望の生成物(１０５mg)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン １：１−＞７：３)により得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７１.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、６５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.４４分。
Ｇ.Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
この化合物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(３mL)で(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジルオキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９５mg)の脱保護により実施例１０１のＢ(スキーム１３)における表題化合物の記載に準じて一塩酸塩(６０mg)として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７１.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：７.１０分。
実施例１２１：Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：７.４２分。
実施例１２２：Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の合成に記載されている製造法にしたがって(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＮ−脱保護により製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３８１.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.１７分。
実施例１２３：Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の合成に記載されている製造法にしたがって(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＮ−脱保護により製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３８１.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.４８分。
実施例１２４：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゼンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０１.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４９分。
実施例１２５：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ブロモメチル−ナフタレンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２１.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７９分。
実施例１２６：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３,５−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ブロモメチル−３,５−ジメトキシ−ベンゼンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３１.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４９分。
実施例１２７：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−エトキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ブロモメチル−３−エトキシ−ベンゼンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。１−ブロモメチル−３−エトキシ−ベンゼンはChem.Eur.J.2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがってＣＢｒ４／ＰＰｈ３での反応により(３−エトキシ−フェニル)−メタノールから得た。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１５.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６２分。
実施例１２８：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−イソプロポキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ブロモメチル−３−イソプロポキシ−ベンゼンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)にける表題化合物の記載に準じて製造する。１−ブロモメチル−３−イソプロポキシ−ベンゼンをChem. Eur. J. 2000, 6, 3692の記載にしたがってＣＢｒ４／ＰＰｈ３での反応により(３−イソプロポキシ−フェニル)−メタノールから得た。(３−イソプロポキシ−フェニル)−メタノールはChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがってＫ２ＣＯ３および１８−クラウン−６の存在下で３−ヒドロキシメチルフェノールと２−ヨードプロパンの反応により製造した。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２９.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７８分。
実施例１２９：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−シアノ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ブロモメチル−ベンゾニトリルから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４９６.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４１分。
実施例１３０：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−トリフルオロメトキシ−ベンジルブロマイドから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５４.９[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９０分。
実施例１３１：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−プロポキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ブロモメチル−３−プロポキシ−ベンゼンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。１−ブロモメチル−３−プロポキシ−ベンゼンはChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがってＣＢｒ４／ＰＰｈ３での反応により(３−プロポキシ−フェニル)−メタノールから得た。３−イソプロポキシベンジルアルコールはChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがってＫ２ＣＯ３および１８−クラウン−６の存在下で３−ヒドロキシメチルフェノールとプロピルアイオダイドの反応により製造した。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２９.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８９分。
実施例１３２：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(ビフェニル−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ブロモメチル−ビフェニルからから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４６.９[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０５分。
実施例１３３：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−フェノキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−フェノキシベンジルクロライドから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６３.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０６分。
実施例１３４：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３,５−ジエトキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ブロモメチル−３,５−ジエトキシ−ベンゼンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。１−ブロモメチル−３,５−ジエトキシ−ベンゼンはChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがってＣＢｒ４／ＰＰｈ３での反応により(３,５−ジエトキシ−フェニル)−メタノールから得た。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５９.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８６分。
実施例１３５：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−(ブロモメチル)−１,１,４,４−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８１.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.６７分。
実施例１３６：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび７−(クロロメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４３.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５１分。
実施例１３７：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(７−シアノ−ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび７−ブロモメチル−ナフタレン−２−カルボニトリルから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。７−ブロモメチル−ナフタレン−２−カルボニトリルはJ. Med. Chem. 1991, 34, 3105にしたがって製造された。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４６.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６８分。
実施例１３８：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(２,３−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−クロロメチル−２,３−ジメトキシ−ベンゼンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３１.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５２分。
実施例１３９：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ベンジルオキシ−３−ブロモメチル−ベンゼンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７７.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０５分。
実施例１４０：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−ピロール−１−イル−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−[３−(ブロモメチル)フェニル]−１Ｈ−ピロールから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３６.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８３分。
実施例１４１：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(ベンゾフラン−５−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−ブロモメチル−ベンゾフランから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。５−ブロモメチル−ベンゾフランはChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがってＣＢｒ４／ＰＰｈ３での反応によりベンゾフラン−５−イル−メタノールから得た。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１１.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６０分。
実施例１４２：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−ブロモメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。５−ブロモメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンはChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがってＣＢｒ４／ＰＰｈ３での反応により(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−イル)−メタノールから得た。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２９.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５０分。
実施例１４３：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３,４−ジメチル−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロメチル−１,２−ジメチル−ベンゼンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４９９.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７７分。
実施例１４４：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−６−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−(ブロモメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４３.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５５分。
実施例１４５：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ブロモメチル−ナフタレンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。１−ブロモメチル−ナフタレンはＣｈｅｍ.Ｅｕｒ.Ｊ.２０００、６、３６９２に記載の製造法にしたがってＣＢｒ４／ＰＰｈ３での反応によりナフタレン−１−イル−メタノールから得た。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２１.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８３分。
実施例１４６：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−{(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−[３−(４−メトキシ−フェノキシ)−ベンジルオキシ]−ピロリジン−３−イルメチル}−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび[３−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−クロロメタンから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９３.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０５分。
実施例１４７：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−(３−ブロモメチル−フェニル)−ベンゾ[１,３]ジオキソールから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。５−(３−ブロモメチル−フェニル)−ベンゾ[１,３]ジオキソールは(３−ブロモ−フェニル)−メタノールと３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸のスズキクロスカップリング、次いでChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがって得られた生成物とＣＢｒ４／ＰＰｈ３の反応により得た。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９１.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９８分。
実施例１４８：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(２'−メトキシ−ビフェニル−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３'−ブロモメチル−２−メトキシ−ビフェニルから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。３'−ブロモメチル−２−メトキシ−ビフェニルは(３−ブロモ−フェニル)−メタノールと２−メトキシベンゼンボロン酸のスズキクロスカップリング、次いでChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがって得られた生成物とＣＢｒ４／ＰＰｈ３の反応により得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７７.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０６分。
実施例１４９：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(２',５'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３'−ブロモメチル−２,５−ジメトキシ−ビフェニルから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。３'−ブロモメチル−２,５−ジメトキシ−ビフェニルは(３−ブロモ−フェニル)−メタノールと２,５−ジメトキシフェニルボロン酸のスズキクロスカップリング、次いでChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがって得られた生成物とＣＢｒ４／ＰＰｈ３の反応により得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０７.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０４分。
実施例１５０：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３'−メチル−ビフェニル−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ブロモメチル−３'−メチル−ビフェニルから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。３−ブロモメチル−３'−メチル−ビフェニルは(３−ブロモ−フェニル)−メタノールと３−メチルフェニルボロン酸のスズキクロスカップリング、次いでChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがって得られた生成物とＣＢｒ４／ＰＰｈ３の反応により得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６１.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１９分。
実施例１５１：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３',４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３'−ブロモメチル−３,４−ジメトキシ−ビフェニルから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。３'−ブロモメチル−３,４−ジメトキシ−ビフェニルは(３−ブロモ−フェニル)−メタノールと３,４−ジメトキシフェニルボロン酸のスズキクロスカップリング、次いでChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがって得られた生成物とＣＢｒ４／ＰＰｈ３の反応により得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０７.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８３分。
実施例１５２：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(２',５'−ジメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３'−ブロモメチル−２,５−ジメチル−ビフェニルから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。３'−ブロモメチル−２,５−ジメチル−ビフェニルは(３−ブロモ−フェニル)−メタノールと２,５−ジメチルベンゼンボロン酸のスズキクロスカップリング、次いでChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがって得られた生成物とＣＢｒ４／ＰＰｈ３の反応により得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７５.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.３８分。
実施例１５３：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(２',３'−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３'−ブロモメチル−２,３−ジメトキシ−ビフェニルから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。３'−ブロモメチル−２,３−ジメトキシ−ビフェニルは(３−ブロモ−フェニル)−メタノールと２,３−ジメトキシベンゼンボロン酸のスズキクロスカップリング、次いでChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがって得られた生成物とＣＢｒ４／ＰＰｈ３の反応により得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０７.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０１分。
実施例１５４：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(２'−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３'−ブロモメチル−２−イソプロポキシ−ビフェニルから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。３'−ブロモメチル−２−イソプロポキシ−ビフェニルは(３−ブロモ−フェニル)−メタノールと２−イソプロポキシフェニルボロン酸のスズキクロスカップリング、次いでChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがって得られた生成物とＣＢｒ４／ＰＰｈ３の反応により得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０５.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.３６分。
実施例１５５：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(２'−メトキシ−５'−メチル−ビフェニル−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３'−ブロモメチル−２−メトキシ−５−メチル−ビフェニルから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。３'−ブロモメチル−２−メトキシ−５−メチル−ビフェニルは(３−ブロモ−フェニル)−メタノールと２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸のスズキクロスカップリング、次いでChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがって得られた生成物とＣＢｒ４／ＰＰｈ３の反応により得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９１.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２２分。
実施例１５６：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−フェニル−イソキサゾール−５−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−クロロメチル−３−フェニル−イソキサゾールから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３８.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６３分。
実施例１５７：Ｎ−{(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−[３−(４−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−５−イルメトキシ]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−クロロメチル−３−(４−クロロ−フェニル)−イソキサゾールから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７１.９[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９０分。
実施例１５８：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−{(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−イソキサゾール−５−イルメトキシ]−ピロリジン−３−イルメチル}−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−クロロメチル−３−(４−メトキシ−フェニル)−イソキサゾールから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６８.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７０分。
実施例１５９：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(５−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−クロロメチル−５−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾールから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３９.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６５分。
実施例１６０：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(２'−エトキシ−ビフェニル−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３'−ブロモメチル−２−エトキシ−ビフェニルから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。３'−ブロモメチル−２−エトキシ−ビフェニルは(３−ブロモ−フェニル)−メタノールと２−エトキシフェニルボロン酸のスズキクロスカップリング、次いでChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがって得られた生成物とＣＢｒ４／ＰＰｈ３の反応により得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９１.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.３０分。
実施例１６１：Ｎ−{(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−[５−(４−クロロ−フェニル)−オキサゾール−２−イルメトキシ]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロメチル−５−(４−クロロ−フェニル)−オキサゾールから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７１.９[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８７分。
実施例１６２：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３'−アミノ−ビフェニル−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ブロモメチル−３'−ニトロ−ビフェニルから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載、次いで実施例１０４のＡ(スキーム１５)における表題化合物の記載の水素化に準じて製造する。３−ブロモメチル−３'−ニトロ−ビフェニルは(３−ブロモ−フェニル)−メタノールと３−ニトロフェニルボロン酸のスズキクロスカップリング、次いでChem. Eur. J. 2000, 6, 3692に記載の製造法にしたがって得られた生成物とＣＢｒ４／ＰＰｈ３の反応により得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６２.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.０５分。
実施例１６３：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３'−アセチルアミノ−ビフェニル−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ブロモメチル−３'−ニトロ−ビフェニルから実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の記載、次いで実施例１０４のＡ(スキーム１５)における表題化合物の記載の水素化および実施例１０１のＡ(スキーム１３)における表題化合物の記載のアシル化に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０４.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６３分。
スキーム２４
Figure 2008525350
実施例１６４：ベンジル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジルカルバモイルオキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンジルイソシアネート(５３μL、０.４３mmol)次いでＡｌＣｌ３(２９mg、０.２１mmol)をＥｔ２Ｏ(４mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０３mg、０.２１mmol)に加える。得られた混合物をＲＴで１２時間撹拌する。後処理のためにＮａＨＣＯ３ｓａｔ.溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８ ＯＤＢ−ＡＱ カラム (ＹＭＣ)、５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２.５分、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ １０分、１００％のＣＨ３ＣＮ／２.５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：２０mL／分)により精製し、７１mgの所望の生成物を無色油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１４.１[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.８４分。
Ｂ ベンジル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(２mL)をジオキサン(３mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジルカルバモイルオキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７１mg、０.１２mmol)の溶液に加える。混合物をＲＴで４時間撹拌し、それを−７８℃に冷却し、凍結乾燥する。所望の生成物(６３mg)を無色固体として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１４.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４４分。
実施例１６５：(３−メトキシ−フェニル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−イソシアネート−３−メトキシ−ベンゼンから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３０.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５１分。
実施例１６６：フェネチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２−イソシアネート−エチル)−ベンゼンから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２９.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５７分。
実施例１６７：(３−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−イソシアネートメチル−３−メトキシ−ベンゼンから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４４.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４６分。
実施例１６８：(２−エトキシ−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−エトキシ−２−イソシアネートメチル−ベンゼンから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５８.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７１分。
実施例１６９：フラン−２−イルメチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−イソシアネートメチル−フランから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０４.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.３１分。
実施例１７０：(２−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−イソシアネートメチル−２−メトキシ−ベンゼンから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４４.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５６分。
実施例１７１：((Ｒ)−１−ナフタレン−１−イル−エチル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−((Ｒ)−１−イソシアネート−エチル)−ナフタレンから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７８.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８６分。
実施例１７２：((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび((Ｓ)−１−イソシアネート−エチル)−ベンゼンから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２８.３[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５９分。
実施例１７３：((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび((Ｓ)−１−イソシアネート−エチル)−ベンゼンから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２８.３０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５６分。
実施例１７４：ベンジル−カルバミン酸(３Ｒ,４Ｒ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物はエナンチオマー的に純粋な(３Ｒ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびイソシアネートメチル−ベンゼンから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１４.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４７分。
実施例１７５：ベンジル−カルバミン酸(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物はエナンチオマー的に純粋な(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびイソシアネートメチル−ベンゼンから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１４.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４９分。
実施例１７６：ベンジル−カルバミン酸(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびイソシアネートメチル−ベンゼンから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは実施例１２０(スキーム２３)にしたがって(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１４.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２５分。
実施例１７７：(４−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−イソシアネートメチル−４−メトキシ−ベンゼンから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４４.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５９分。
実施例１７８：ベンジル−カルバミン酸(３Ｓ,４Ｓ)−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は４−エチル−Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミドおよびイソシアネートメチル−ベンゼンから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。４−エチル−Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミドは４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(実施例６０に記載の合成)を使用し実施例１２０(スキーム２３)にしたがって得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１２.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.３３分。
実施例１７９：ベンジル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミドおよびイソシアネートメチル−ベンゼンから実施例１６４(スキーム２４)における表題化合物の記載に準じて製造する。１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミドは１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(実施例６５に記載の合成)を使用し実施例１２０(スキーム２３)にしたがって得る。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２１.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２２分。
スキーム２５：
Figure 2008525350
実施例１８０：ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−(ピリジン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリホスゲン(３６mg、０.１２７mmol)およびＤＭＡＰ(１２８mg、１.０５mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(４mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５７mg、０.３３mmol)の溶液に加える。１５分ＲＴで撹拌後、２−(アミノメチル)ピリジン(５１μl、０.４９mmol)を加え、得られた黄色っぽい濁った混合物をＲＴでさらに２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８ＯＤＢ−ＡＱカラム(ＹＭＣ)、５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２.５分、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ１０分、１００％のＣＨ３ＣＮ／２.５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：２０mL／分)により精製し選択し、所望の生成物を無色油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１５.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５９分。
Ｂ ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(２mL)をジオキサン(５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−(ピリジン−２−イルメチルカルバモイルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３０mg、０.２１mmol)の溶液に加える。混合物をＲＴで１２時間撹拌し、それを−７８℃に冷却し、凍結乾燥する。二塩酸塩として所望の生成物を無色固体として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１５.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.６４分。
実施例１８１：(２,３−ジメトキシ−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２,３−ジメトキシ−ベンジルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７４.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４９分。
実施例１８２：ナフタレン−１−イルメチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣ−ナフタレン−１−イル−メチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６４.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７８分。
実施例１８３：(２−イソプロポキシ−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−イソプロポキシ−ベンジルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７２.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８７分。
実施例１８４：(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−イルメチル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル エステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣ−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−イル)−メチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７２.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５１分。
実施例１８５：(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣ−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１８.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.６５分。
実施例１８６：イソキノリン−１−イルメチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣ−イソキノリン−１−イル−メチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６５.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.９１分。
実施例１８７：ピリジン−３−イルメチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣ−ピリジン−３−イル−メチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２５８.１[Ｍ＋２Ｈ]２＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.７２分。
実施例１８８：(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣ−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６８.０[Ｍ＋Ｈ]＋、２８４.６[Ｍ＋２Ｈ]２＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.９３分。
実施例１８９：チアゾル−２−イルメチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣ−チアゾル−２−イル−メチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２１.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.０８分。
実施例１９０：ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−メチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５８.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４９分。
実施例１９１：[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣ−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)]−メチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０８.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７７分。
実施例１９２：ベンゾチアゾル−２−イルメチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣ−ベンゾチアゾル−２−イル−メチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７１.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４９分。
実施例１９３：((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。Ｂｏｃ−脱保護の前にベンジル−脱保護を実施例２の段階Ｃ(スキーム２)にしたがって行う。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０８.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.０５および４.０９分。
実施例１９４：(３−イソプロポキシ−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−イソプロポキシ−ベンジルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７２.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８３分。
実施例１９５：キノリン−４−イルメチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣ−キノリン−４−イル−メチルアミンから実施例１８０Ａ(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２８３.１[Ｍ＋２Ｈ]２＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.８９分。
実施例１９６：((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(１Ｒ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。Ｂｏｃ−脱保護の前にベンジル−脱保護を実施例２の段階Ｃ(スキーム２)にしたがって行う。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２２.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.２２および４.２７分。
実施例１９７：((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(１Ｒ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。Ｂｏｃ−脱保護の前にベンジル−脱保護を実施例２の段階Ｃ(スキーム２)にしたがって行う。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０８.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.０７および４.１１分。
実施例１９８：ベンジル−メチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジル−メチル−アミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２８.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７０分。
実施例１９９：(Ｓ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(Ｓ)−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２５４.２[Ｍ＋２Ｈ]２＋、５０７.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.７９分。
実施例２００：(２−アセチルアミノ−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−ニトロベンジルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ニトロ基の還元を実施例１０４の段階Ａ(スキーム１５)にしたがって行い、次いで実施例１０１の段階Ａ(スキーム１３)にしたがってアセチル化する。Ｂｏｃ−脱保護を実施例１８０(スキーム２５)にしたがって行う。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２５４.２[Ｍ＋２Ｈ]２＋、５７１.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.３１分。
実施例２０１：(４−アセチルアミノ−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ニトロベンジルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ニトロ基の還元を実施例１０４の段階Ａ(スキーム１５)にしたがって行い、次いで実施例１０１の段階Ａ(スキーム１３)にしたがってアセチル化する。Ｂｏｃ−脱保護を実施例１８０(スキーム２５)にしたがって行う。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７１.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.２９分。
実施例２０２：(３−ピロール−１−イル−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ピロール−１−イル−ベンジルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７９.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９６分。
実施例２０３：ベンジル−エチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジル−エチル−アミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４２.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９３分。
実施例２０４：(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣ−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−メチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５６.２[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６６分。
実施例２０５：(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣ−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−メチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７２.２[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６５分。
実施例２０６：(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３,４−ジメトキシ−ベンジルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７４.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５７分。
実施例２０７：(３−アセチルアミノ−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−(３−アミノメチル−フェニル)−アセトアミドから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７１.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、０.１％のギ酸を含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：０.６mL／分)：３.６３分。
実施例２０８：ベンゾフラン−５−イルメチル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＣ−ベンゾフラン−５−イル−メチルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５４.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９０分。
実施例２０９：ピロリジン−１−カルボン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびピロリジンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７８.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６０分。
実施例２１０：(２−ピロール−１−イル−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−ピロール−１−イル−ベンジルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７９.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１０分。
実施例２１１：(Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−カルボン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７２.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１３分。
実施例２１２：(２−モルホリン−４−イル−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−モルホリン−４−イル−ベンジルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。２−モルホリン−４−イル−ベンジルアミンは２−ブロモベンゾニトリルおよびモルホリンから文献：Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8319およびJ. Med. Chem. 1998, 41, 5219の製造法にしたがって製造される。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３００.１[Ｍ＋２Ｈ]２＋、５９９.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１４分。
実施例２１３：(２−ピペリジン−１−イル−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−ピペリジン−１−イル−ベンジルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。２−ピペリジン−１−イル−ベンジルアミンは２−ブロモベンゾニトリルおよびピペリジンから文献：Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8319およびJ. Med. Chem. 1998, 41, 5219の製造法にしたがって製造される。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２９９.２[Ｍ＋２Ｈ]２＋、５９７.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８８分。
実施例２１４：(２−ピロリジン−１−イル−ベンジル)−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−ピロリジン−１−イル−ベンジルアミンから実施例１８０(スキーム２５)における表題化合物の記載に準じて製造する。２−ピロリジン−１−イル−ベンジルアミンは２−ブロモベンゾニトリルおよびピロリジンから文献：TetrahedronLett. 2004, 45, 8319およびJ. Med. Chem. 1998, 41, 5219の製造法にしたがって製造される。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２９２.１[Ｍ＋２Ｈ]２＋、５８３.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９０分。
スキーム２６
Figure 2008525350
実施例２１５：ベンジル−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ベンジルアミノ−メチル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロアニリンから出発して実施例１５のＡ(スキーム９)における表題化合物の合成に記載の方法にしたがって製造される。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物はベンジルブロマイドをアルキル化剤として使用し実施例１５のＢ(スキーム９)における表題化合物の合成に記載の方法にしたがって製造される。
Ｃ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して実施例１２０のＥ(スキーム２３)における表題化合物の合成に記載の方法にしたがって製造される。
Ｄ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＯ−アルキル化により実施例１２０のＦ(スキーム２３)における表題化合物の合成に記載の方法にしたがって製造される。
Ｅ.ベンジル−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＮ−Ｂｏｃ−脱保護により実施例１２０のＧ(スキーム２３)における表題化合物の合成に記載の方法にしたがって製造される。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４０７.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：１０.３２分。
スキーム２７
Figure 2008525350
実施例２１６：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ(１８mg、０.４４mmol)をＤＭＦ(１mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg、０.２５mmol)の溶液に加え、得られた懸濁液を８０℃で１５分間加熱する。ＲＴに冷却後、４−フルオロベンゾトリフッ化物(６３μl、０.５０mmol)を加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。後処理のために、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン１：１−＞７：３)により精製し、所望の生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６４７.２３[Ｍ＋Ｎａ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、６５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０２分。
Ｂ.Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７２mg、０.１４mmol)をＲＴで１時間４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(３mL)で処理する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏに再溶解する。溶媒を蒸発させ、Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミドの一塩酸塩を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２５.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、３５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２４分。
実施例２１７：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例２１６のＢ(スキーム２７)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２５.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、３５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２４分。
実施例２１８：ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−[(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキーム２３にしたがって製造される)から実施例２１６のＢ(スキーム２７)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：１０.６１分。
スキーム２８
Figure 2008525350
実施例２１９：Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
デス・マーチン・ペルヨージナン(１.９ｇ、４.５mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１ｇ、２.２５mmol)の溶液に加える。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いでデス・マーチン・ペルヨージナン(１.０ｇ、２.４mmol)をさらに加える。２時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、次いで合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、粗生成物を得る。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル１：４−＞酢酸エチル)により精製し、表題生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７９.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、３５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.２９分。
Ｂ.Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ＴＨＦ(２.５mL)中のＣｅＣｌ３(３０９mg、１.２５mmol)の溶液をＲＴで１時間撹拌する。次いでＥｔ２Ｏ(１.２５mL、１.２５mmol、１.０Ｍ)中のベンジルマグネシウムクロライドの溶液を−７５℃で加え、得られた混合物を−７５℃で９０分撹拌し続け、ＴＨＦ(１mL)中の３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg、０.２５mmol)の溶液を加える。−７５℃で４時間後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル１：４−＞酢酸エチル)により精製し、３−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと出発物質が１：２の割合の混合物を得る。この混合物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(３mL)で２時間処理する。溶媒を蒸発させた後、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ１８カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、流速：３mL／分)により精製し、Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミドを無色泡状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７１.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.７９分。
実施例２２０：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−(２−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例２１９のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３７９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８６分。
実施例２２１：Ｎ−[４−(２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例２１９のＢ(スキーム２８)における表題化合物の記載に準じて製造し、ジアステレオマーの混合物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２３.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：７.５２分。
実施例２２２：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((Ｓ)−４−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例２１９のＢ(スキーム２８)における表題化合物の記載に準じて３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＮ−Ｂｏｃ−脱保護により製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４８９.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：７.０１分。
スキーム２９
Figure 2008525350
実施例２２３：
Figure 2008525350
 Ａ.スピロ１
ＤＭＦ(２mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(２−フルオロ−ベンジル)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２０mg、０.３７mmol)およびＮａＨ(３６mg、０.８２mmol、６５％ｉｎ鉱油)の懸濁液を１１０℃で加熱する。２時間、４時間および６時間後、さらなるＮａＨ(３６mg、０.８２mmol)を加える。後処理のために、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル１：１−＞１：４)により精製し、表題生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６９.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：７.４６分。
Ｂ.スピロ２
スピロ１(７５mg、０.１３mmol)を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン(２mL)で９０分ＲＴで処理する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ１８カラム、２５−７０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、流速：３mL／分)により精製し、所望の生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６９.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：７.４６分。
実施例２２４
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例２２３のＢ(スキーム２９)における表題化合物の記載に準じて製造し、ジアセテレオマーの混合物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０３.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：８.０６分および８.３９分。
スキーム３０
Figure 2008525350
実施例２２５：(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−フェニル−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.(Ｅ)−３−(３−イソプロピル−フェノキシ)−アクリル酸エチルエステル
ＴＨＦ(５５mL)中のプロピオール酸エチル(８.０mL、７８mmol)の氷冷溶液に、３−イソプロピルフェノール(７.５mL、５４mmol)およびＮＭＭ(２.４mL、２２mmol)を加える。反応混合物を２時間室温で撹拌し、０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌの添加によりクエンチする。ＴＢＭＥで抽出後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １９／１)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １９／１)＝０.３４。ＭＳ(ＥＩ＋)：２３５(Ｍ＋１)。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１−ベンジル−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
トルエン(１５０mL)中の(Ｅ)−３−(３−イソプロピル−フェノキシ)−アクリル酸エチルエステル(１０.７ｇ、４６mmol)の氷冷溶液に、Ｎ−ベンジル−Ｎ−(メトキシメチル)トリメチルシリルアミン(２０mL、７８mmol)次いでトリフルオロ酢酸(４.６mmol、０.３５mL)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１)により精製し、表題化合物を薄い黄色油状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９／１)＝０.２５。ＭＳ(ＥＩ＋)：３６８(Ｍ＋１)。
Ｃ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
ＥｔＯＨ(１００mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−１−ベンジル−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル(１７.９ｇ、４９mmol)、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１２.８ｇ、５８mmol)およびＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(０.１７ｇ、５０％の湿度)の混合物を一晩水素雰囲気下で撹拌する。粗物質をセライトパッドで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(２５０mL)に溶解させ、ＴＥＡ(５mL)次いで炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(７ｇ、３２mmol)を加える。一晩室温で撹拌後、溶液を塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１)により精製し、表題化合物を薄い黄色油状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４／１)＝０.４１。ＭＳ(ＥＩ＋)：２７８(Ｍ−１００)。
Ｄ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(１５０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(３ｇ、８mmol)の氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４(８.３mL、８.３mmol)の１Ｍ−ＴＨＦ溶液を加える。０℃で１０分後、反応混合物を注意深くＡｃＯＥｔ(１０mL)および固体Ｎａ２ＳＯ４−デカ水和物の添加によりクエンチする。ガスの発生が観察されなくなった後、ＴＢＭＥを加え、１時間撹拌を続ける。懸濁液を濾過し、完全にＴＢＭＥで洗浄する。濾液を真空濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１)＝０.７７。
ＭＳ(ＥＩ＋)：３３５(Ｍ＋１)。
Ｅ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ、３mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(３.８ｇ、９mmol)のウェルを撹拌した混合物に、水(０.２mL)を加える。懸濁液を一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３を加える。２０分撹拌後、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９／１)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９／１)＝０.４３.ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.０mL／分)：５.４２分。
Ｆ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,２−ジクロロエタン(８５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２６ｇ、０.７mmol)および４−クロロアニリン(０.１２ｇ、０.８mmol)の氷冷溶液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(０.２１ｇ、１mmol)を加える。３０分後、反応混合物を室温に温め直し、６０分撹拌する。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤；ＣＨ２Ｃｌ２)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２)＝０.７５。ＭＳ(ＥＩ＋)：３８９(Ｍ−５５)。
Ｇ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミノ]−メチル}−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
磁気撹拌棒、壁およびアルゴン注入流出口を有する凝縮装置を備えた二口フラスコを[Ｐｄ(μ−Ｂｒ)(ｔ−Ｂｕ３Ｐ)]２(８mg、５mol％)、ＮａＯｔＢｕ(３２mg、０.３４mmol)、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２３mmol)およびブロモベンゼン(４２mg、０.２７mmol)で充満する。無水トルエン(２mL)を加え、混合物を１０分ＲＴで撹拌し、一晩穏やかな還流下で加熱する。ＲＴに冷却後、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤；ＣＨ２Ｃｌ２)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２)＝０.６５。ＭＳ(EI+):521(M+)。
Ｈ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−フェニル−アミン
１,４−ジオキサン(５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミノ]−メチル}−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１２ｇ、０.２４mmol)の溶液に、１,４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(５mL)を加える。３０分撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣を一晩凍結乾燥し、表題化合物を塩酸塩として得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.０mL／分)：５.３８分。ＭＳ(ＥＩ＋)：４２１(Ｍ＋)。
スキーム３１
Figure 2008525350
実施例２２６：(３Ｒ＊４Ｒ＊)−ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミン
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
バイアルを空気中で(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−[(４−クロロ−フェニルアミノ)−メチル]−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１６ｇ、０.３５mmol)、ベンジルブロマイド(０.１２ｇ、０.７１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(０.１０ｇ、０.７１mmol)、ヨウ化ナトリウム(０.１１ｇ、０.７１mmol)で満たし、ＤＭＦ(６mL)に懸濁する。バイアルを壁の上をＡｌクリンプで封をし、マイクロ波装置(PersonalChemistry)で４５分１２０℃で加熱する。反応混合物を水およびＡｃＯＥｔで希釈し、水性層をＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機抽出物を１０％のＬｉＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤；ＣＨ２Ｃｌ２)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２)＝０.６２。ＭＳ(ＥＩ＋)：５３５(Ｍ＋)。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミン
１,４−ジオキサン中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１３ｇ、０.２４mmol)の溶液に、１,４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(５mL)を加える。２時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣を一晩凍結乾燥し、表題化合物を塩酸塩として得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、４０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、１００−４０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.０mL／分)：４.２６分。ＭＳ(ＥＩ＋)：４３５(Ｍ＋)。
実施例２２７：(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−(２−メトキシ−ベンジル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例２２６のＢ(スキーム３１)における表題化合物の記載に準じて製造する。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、４０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、１００−４０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.０mL／分)：４.３４分。ＭＳ(ＥＩ＋)：４６５(Ｍ＋)。
実施例２２８：(３Ｒ＊４Ｒ＊)−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−(３−メトキシ−ベンジル)−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例２２６のＢ(スキーム３１)における表題化合物の記載に準じて製造する。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、４０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、１００−４０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.０mL／分)：４.１６分.ＭＳ(ＥＩ＋)：４６５(Ｍ＋)。
実施例２２９：(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミン
Figure 2008525350
 表題化合物は実施例２２６のＢ(スキーム３１)における表題化合物の記載に準じて製造する。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.０mL／分)：５.０１分.ＭＳ(ＥＩ＋)：４７７(Ｍ＋)。
スキーム３２
Figure 2008525350
実施例２３０：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−シクロヘキシルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−ベンジル−ピロリジン−３,４−ジカルボン酸モノエチルエステル
塩化メチレン(５０mL)中のフマル酸モノエチル(２.８５ｇ、１９.８mmol)およびトリフルオロ酢酸(１.９８mmol、０.１５mL)の撹拌した溶液に、Ｎ−ベンジル−Ｎ−(メトキシメチル)トリメチルシリルアミン(９.４１ｇ、３９.６mmol)を０℃でＮ２下で加える。混合物を０℃で３０分、次いでＲＴで４８時間にわたって撹拌する。粗物質を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８５／１５から８５／１５＋２％のＮＨ４ＯＨ)により精製し、表題化合物を得る。MS (LC-MS): 278.0 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.29 (t, 3H), 3.28 (m, 5H), 3.60 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.47 (m, 5H)。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−１−ベンジル−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン(３０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−ベンジル−ピロリジン−３,４−ジカルボン酸モノエチルエステル(３ｇ、１０.８mmol)、ＤＰＰＡ(２.３４mL、１０.８mmol)、Ｅｔ３Ｎ(１.５mL、１０.８mmol)およびトリメチルシリルエタノール(１.８５mL、１２.９８mmol)の混合物を還流温度で４８時間撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液(３０mL)に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で３回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９６／４)し、表題化合物を得る。MS (LC-MS): 393.0 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 0.5 (s, 9H), 1.0 (t, 2H), 1.27 (t, 3H), 2.53 (dd, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 7.35 (m, 5H)。
Ｃ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−エチルエステル
ＥｔＯＨ(６０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−１−ベンジル−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル(２.９１ｇ、１０.５mmol)、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.２９ｇ、１０.５mmol)およびＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(６００mg、５０％の湿度)の混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌する。粗物質をセライトパッドで濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０から７０／３０)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５０／５０)＝０.５５。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.５５分。
Ｄ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(１８mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−エチルエステル(０.８７ｇ、２.１６mmol)の溶液に、１ＮのＬｉＯＨの３.２４mLの溶液を加える。反応混合物を一晩撹拌する。混合物を濃縮し、乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２にとり、ＨＣＬ水溶液(５％)を加え、混合物を３回ＣＨ２Ｃｌ２(３×１５mL)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を精製なしに次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５０／５０)＝０.４。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３７３.１[Ｍ−Ｈ]−。
Ｅ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(１０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７４３ｇ、１.９８mmol)の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体(ＴＨＦ中２Ｎ、０.９９mL、１.９８mmol)の溶液をゆっくり−１０℃で加える。混合物を２０分−１０℃で撹拌し、次いでＲＴにし、さらに４時間撹拌する。ＭｅＯＨを注意深く加え(発熱！)、混合物を減圧下で濃縮する。次いでＭｅＯＨを加え、混合物を再び濃縮する。この操作を３回繰り返し、混合物を最後にＮａＨＣＯ３飽和水溶液にとり、次いで３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２)により精製し、所望の生成物を得る。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 0.5 (s, 9H), 1.02 (t, 2H), 1.49 (s, 9H), 2.27 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.52-3.73 (m, 5H), 3.99 (m, 1H), 4.18 (q, 2H)。
Ｆ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ホルミル−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４１６ｇ、１.１５mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(０.４９ｇ、１.１５mmol)のウェルを撹拌した混合物に、ゆっくり湿ったＣＨ２Ｃｌ２(１０mLのＣＨ２Ｃｌ２中０.０２１mLの水)を加える。透明な溶液は湿ったＣＨ２Ｃｌ２添加の最後に濁る。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、次いでロータリー蒸発により数mLの溶媒に濃縮する。残渣をＥｔ２Ｏ(２０mL)にとり、次いで５０mLの１／１ １０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３ ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、次いで５０mLのＨ２Ｏおよび５０mLの塩水で洗浄する。水性洗浄液を２００mLのＥｔ２Ｏで逆抽出し、この有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２から９５／５)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／２)＝０.４５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３５７.０[Ｍ−Ｈ]−。
Ｇ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−(イソプロピルアミノ−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,２−ジクロロエタン(７０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ホルミル−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.４５０ｇ、６.８３mmol)およびイソプロピルアミン(６４５μL、７.５２mmol)の溶液を２０分撹拌し、ＮａＨＢ(ＯＡｃ)３(２.０２８ｇ、９.５７mmol)を加える。溶液を４時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題生成物を得る。化合物を精製なしに次の段階で使用する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４０２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 0.6 (s, 9H), 1.0 (t, 2H), 1.08 (d, 6H), 1.46 (s, 9H), 2.22 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.15 (t, 2H)。
Ｈ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１１０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−(イソプロピルアミノ−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５１ｇ、６.２５mmol)、３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メトキシ−安息香酸(１.６５ｇ、６.８７mmol)、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィンクロライド(１.９９ｇ、７.８１mmol)およびトリエチルアミン(３.４８mL、２５.０mmol)の混合物を２時間還流し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチする。有機層を分離し、水性相を３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空除去する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５)により精製し、表題生成物を得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、１００−１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.３５分。
Ｉ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｒ＊,４Ｓ＊)３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.８５ｇ、６.１７mmol)およびテトラエチルフッ化アンモニウム水和物(２.７６ｇ、１８.５mmol)の混合物をＣＨ３ＣＮ(８５mL)中で４時間還流する。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液(１０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９０／１０)し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／１)＝０.３５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４８０.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｊ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−シクロヘキシルアミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,２−ジクロロエタン(３mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.４１７mmol)の溶液に、シクロヘキサノン(４５mg、０.４５９mmol)を加える。混合物を３０分撹拌し、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１２４mg、０.５８４mmol)を加える。混合物をさらに４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を精製なしで次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８／２)＝０.２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９３分。
Ｋ.Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−シクロヘキシルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
３mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−シクロヘキシルアミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２５mg、０.４０mmol)の溶液に、ＴＦＡ(４６３μL、６.０１mmol)を加える。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９０／１０＋１％のＮＨ４ＯＨ)により精製し、表題生成物を得る。ジオキサン(２mL)中の遊離塩基(１３５mg、０.５８５mmol)の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(１４６μL、０.５８５mmol)を加え、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.５７分。
実施例２３１：Ｎ−イソプロピル−Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−イソプロピルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびアセトンから実施例２３０のＫにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４２２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.５８分。
実施例２３２：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンズアルデヒドから実施例２３０のＫにおける表題化合物の記載に準じて製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.９１分。
実施例２３３：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(１−フェニル−エチルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびアセトフェノンから実施例２３０のＫにおける表題化合物の記載に準じて製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４８４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.０４分。
実施例２３４：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−イソブチルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびイソブチルアルデヒドから実施例２３０のＫにおける表題化合物の記載に準じて製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４３６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.７８分。
実施例２３５：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−シクロブチルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロブタノンから実施例２３０のＫにおける表題化合物の記載に準じて製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４３４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.６７分。
実施例２３６：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−シクロペンチルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロペンタノンから実施例２３０のＫにおける表題化合物の記載に準じて製造する。
ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.８０分。
実施例２３７：Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(シクロペンチルメチル−アミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロペンタンカルボキシアルデヒドから実施例２３０のＫにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.０分。
実施例２３８：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−フェネチルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびフェニルアセトアルデヒドから実施例２３０のＫにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４８４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.０４分。
実施例２３９：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ベンジル−ピロリジン−３−オンから実施例２３０のＫにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３９.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.９１分。
１−ベンジル−ピロリジン−３−オン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１０.８mL)中のジメチルスルホキシド(５mL、７１.１mmol)の溶液を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)中の塩化オキサリル(４.７３mg、３７.２mmol)の撹拌した溶液に−７８℃でＮ２雰囲気下で滴下する。１５分後、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２３mL)中の１−ベンジル−３−ピロリジノ(３ｇ、１６.７mmol)溶液をゆっくり加え、撹拌を３０分−７８℃で続ける。トリエチルアミン(２３.３mL、１６７mmol)の添加後、混合物を徐々に室温にする。混合物を水でクエンチし、水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を褐色油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：１７６.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例２４０：Ｎ−{(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−[(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド(J.Med.Chem., 1995, 38, 3638にしたがって製造される)から実施例２３０のＫにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７８分。
実施例２４１：Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(ビス−シクロペンチルメチル−アミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロペンタンカルバルデヒド(１級アミンに対して２当量)から実施例２３０のＫにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５４分。
実施例２４２：Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(ベンジル−メチル−アミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジルアミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,２−ジクロロエタン(１３mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００mg、１.０４mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(１２２mg、１.１５mmol)を加える。混合物を３０分撹拌し、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３０９mg、１.４６mmol)を加える。混合物をさらに４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５０／５０から０／１００)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.１５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７０.１[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：７.０５分。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−(ベンジル−メチル−アミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンジルアミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.２６３mmol)および水中のホルムアルデヒド３７％(２２μL、０.２８９mmol)を１,２−ジクロロエタン(３mL)中で混合し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(７８mg、０.３６８mmol)で処理する。反応混合物をＲＴで窒素下で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５０／５０次いで０／１００)により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８４.１[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０５分。
Ｃ.Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(ベンジル−メチル−アミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
３mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−(ベンジル−メチル−アミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６５mg、０.２８３mmol)の溶液に、ＴＦＡ(２６１μL、３.４mmol)を加える。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をＨＰＬＣ分取(Ｃ１８−ＯＤＳ−ＡＱ ５μm、２０×５０mm、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ)により精製する。ＨＰＬＣ画分を回収し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中性化する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得る。ジオキサン(３mL)中の遊離塩基(１００mg、０.２０７mmol)の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(１２９μL、０.５１７mmol)を加え、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する二塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４８４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.９４分。
実施例２４３：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−{(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−[(ナフタレン−２−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−[(ナフタレン−２−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(２mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９０mg、０.１８８mmol)、(２−ブロモメチル)ナフタレン(５０mg、０.２２５mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２９mg、０.２２５mmol)の混合物をアルゴン下ＲＴで一晩撹拌する。Ｈ２Ｏを加え、混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これを精製なしに次の段階で使用する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.３３分。
Ｂ.Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−{(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−[(ナフタレン−２−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−ベンズアミド
３mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−[(ナフタレン−２−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６５mg、０.２５mmol)の溶液に、ＴＦＡ(２０５μL、２.５mmol)を加える。混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−ＯＤＳ−ＡＱ５μm、２０×５０mm、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ)により精製する。ジオキサン(３mL)中の遊離塩基(６０mg、０.１１５mmol)の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌの(７２μL、０.２８９mmol)を加え、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２０.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.２８分。
実施例２４４：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−{(３Ｒ,４Ｒ)−４−[(ナフタレン−２−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−ベンズアミド
実施例２４５：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[(ナフタレン−２−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−ベンズアミド
キラル分取ＨＰＬＣ(Chiralpak AD ３０×２５０mm、流速１８０ｇ／分、ＵＶ＝２３０nM、注入＝２mLのエタノール中５０mg)(溶離剤：メタノール)を介して２つのエナンチオマーを分離する：
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−{(３Ｒ,４Ｒ)−４−[(ナフタレン−２−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−ベンズアミド：ｔＲ(Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ３０×２５０mm、流速１８０ｇ／分、ＵＶ＝２３０nM、注入＝２mLのエタノール中５０mg)(溶離剤：メタノール)：３６４秒。
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[(ナフタレン−２−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−ベンズアミド：ｔＲ(Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ３０×２５０mm、流速１８０ｇ／分、ＵＶ＝２３０nM、注入＝２mLのエタノール中５０mg)(溶離剤：メタノール)：５８０秒。
実施例２４６：４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−{(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−[(ナフタレン−２−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−(イソプロピルアミノ−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(実施例６０に記載されている)から実施例２３０のＩにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９５分。
Ｂ.４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−{(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−[(ナフタレン−２−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−ベンズアミド
表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２−ブロモメチル)ナフタレンから実施例２４３のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８３分。
実施例２４７：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(３mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２０８mmol)の溶液に、トシルクロライド(４７.７mg、０.２５mmol)およびトリエチルアミン(３５μL、０.２５mmol)をＮ２雰囲気下で加える。混合物を一晩ＲＴで撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。有機層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を精製なしに次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.５。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.７４分。
Ｂ.Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
３mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２６mg、０.１９９mmol)の溶液に、ＴＦＡ(１８４μL、２.３８mmol)を加える。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９０／１０＋１％のＮＨ４ＯＨ)により精製し、表題生成物を得る。ジオキサン(２mL)中の遊離塩基(４６mg、０.０８６mmol)の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌの３２μL、０.１２９mmolを加え、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.３７分。
実施例２４８：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−メトキシ塩化ベンゼンスルホニルから例えば２４７に記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４９.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.３３分。
実施例２４９：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−メトキシ塩化ベンゼンスルホニルから例えば２４７に記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４９.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.３８分。
実施例２５０：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(ナフタレン−２−スルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−ナフタレン塩化スルホニルから２４７のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６９.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６分。
実施例２５１：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジル塩化スルホニルから実施例２４７のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３３４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.３５分。
実施例２５２：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｒ,４Ｒ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミドおよび
実施例２５３：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
キラル分取ＨＰＬＣ(Chiralpak AD ３０×２５０mm、流速１２０ｇ／分、ＵＶ＝２３０nM、注入＝４mLのエタノール中４０７mg)(溶離剤：エタノール)を介して実施例２５１の２つのエナンチオマーを分離する：
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｒ,４Ｒ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド：ｔＲ(ＨＰＬＣ、Chiralpak AD-H、ＨＰＬＣ ２５０×４.６mm、ヘキサン／エタノール ５０−５０、流速：１mL／分)：８.７８分。
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド：ｔＲ(ＨＰＬＣ、Chiralpak AD-H、ＨＰＬＣ ２５０×４.６mm、ヘキサン／エタノール ５０−５０、流速：１mL／分)：７.９９分。
実施例２５４：４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例２４６のＡに記載されている)およびベンジル塩化スルホニルから実施例２４７のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９６分。
実施例２５５：４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例２４６のＡに記載されている)およびトシルクロライドから実施例２４７のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０２分。
実施例２５６：１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸イソプロピル−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−アミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−(イソプロピルアミノ−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(実施例６５に記載されている)から実施例２３０のＩ(スキーム３２)における表題化合物の記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０)＝０.３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４８７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９６分。
Ｂ.１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸イソプロピル−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−アミド
表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジル塩化スルホニルから実施例２４７のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９４分。
実施例２５７：１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−イソプロピル−アミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２５６のＡに記載されている)および(４−フルオロ−フェニル)−メタン塩化スルホニルから実施例２４７のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５９.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.５６分。
実施例２５８：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(メチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１８mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８００mg、１.６７mmol)の溶液に、ベンジル塩化スルホニル(３８２mg、２mmol)およびトリエチルアミン(２８０μL、２mmol)をＮ２雰囲気下で加える。混合物を一晩ＲＴで撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。有機層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭＥＯＨ ９５／５)、表題生成物を得る。
ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：６.０７分。
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−(メチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(３mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２３mg、０.１９４mmol)の溶液にＫ２ＣＯ３(３５mg、０.２５２mmol)およびヨードメタン(１６μL、０.２５２mmol)を加える。混合物を８０℃で一晩撹拌する。ヨードメタン(６μL、０.０９７mmol)およびＫ２ＣＯ３(１３mg、０.０９７mmol)を再び加え、反応混合物をさらに２日間撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回逆抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗混合物質をＨＰＬＣ分取(Ｃ１８−ＯＤＢ−ＡＱ、５μm、２０×５０mm、ＹＭＣ、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ 流速：２０mL／分)により精製する。ＨＰＬＣ画分を回収し、凍結乾燥し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０)＝０.５、ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９２[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.９１分。
Ｃ.Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(メチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
２mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−(メチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６５mg、０.１mmol)の溶液に、ＴＦＡ(１１６μL、１.５mmol)を加える。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から８０／２０)により精製し、表題生成物を得る。ジオキサン(２mL)中の遊離塩基(４６mg、０.０８６mmol)の溶液にジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(２９μL、０.１１５mmol)を加え、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５９分。
実施例２５９：Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンゾイルアミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(３mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.４１７mmol)の溶液に、ベンゾイルクロライド(６５mg、０.４５９mmol)およびトリエチルアミン(６４μL、０.４５９mmol)をＮ２雰囲気下で加える。混合物を４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。有機層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を精製なしで次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.６。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４８４[Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ]＋。
Ｂ.Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
２mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−ベンゾイルアミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４５mg、０.４２mmol)の溶液に、ＴＦＡ(４８５μL、６.３mmol)を加える。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−ＯＤＳ−ＡＱ５μm、２０×５０mm、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ)により精製する。ジオキサン(３mL)中の遊離塩基(１０５mg、０.２２mmol)の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(８１μL、０.３２６mmol)を加え、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４８４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.１９分。
実施例２６０：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−フェニルアセチルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびフェニルアセチルクロライドから実施例２５９のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４９８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.２７分。
実施例２６１：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−フェニル−プロピオニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびヒドロシンナモイルクロライドから実施例２５９のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７０分。
実施例２６２：[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミカシドイソプロピルエステル
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(４mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.４１７mmol)の溶液に、クロロギ酸イソプロピル(トルエン中１Ｎ、４６０μL、０.４５９mmol)およびトリエチルアミン(６４μL、０.４５９mmol)をＮ２雰囲気下で加える。混合物を４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。有機層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を精製なしに次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.４。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.６２分。
Ｂ.[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミカシドイソプロピルエステル
５mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、０.４４２mmol)の溶液に、ＴＦＡ(５１０μL、６.６mmol)を加える。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １００／０から９０／１０／０から９０／１０／１)により精製する。ジオキサン(２３mL)中の遊離塩基(４８mg、０.１０３mmol)の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(３１μL、０.１２４mmol)を加え、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.２０分。
実施例２６３：[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミカシドベンジルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびクロロギ酸ベンジルから実施例２６２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４７分。
実施例２６４：[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２５６のＡに記載されている)およびクロロギ酸ベンジルから実施例２６２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.４７分。
実施例２６５：[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例２４６のＡに記載されている)およびクロロギ酸ベンジルから実施例２６２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１８分。
実施例２６６：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−ベンジル−ウレイド)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(３−ベンジル−ウレイド)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(２mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２０８mmol)の溶液に、ベンジルイソシアネート(５６mg、０.４１７mmol)を加える。混合物をＲＴで窒素下で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチする。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.７５分。
Ｃ.Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−ベンジル−ウレイド)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
２mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(３−ベンジル−ウレイド)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４０mg、０.２２８mmol)の溶液に、ＴＦＡ(２６４μL、３.４mmol)を加える。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をＨＰＬＣ分取(Ｃ１８−ＯＤＢ−５μm、１９×５０mm、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ)により精製する。ＨＰＬＣ画分を回収し、ＡｃＯＥｔを加え、画分をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中性化する。層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の表題化合物を得る。ジオキサン(２mL)中の遊離塩基(４２mg、０.０８２mmol)の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(２２.５μL、０.０９mmol)を加え、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６８分。
実施例２６７：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(シクロプロピルカルバモイルメチル−アミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(シクロプロピルカルバモイルメチル−アミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボキシリカシドｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(２mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２０８mmol)の溶液に、２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド(３９mg、０.２１９mmol)および炭酸セシウム(７１.３mg、０.２１９mmol)をＮ２雰囲気下で加える。混合物を２日間室温で撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を注ぐ。有機層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５)により精製する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０)＝０.４。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７７[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｂ.Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(シクロプロピルカルバモイルメチル−アミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
２mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(シクロプロピルカルバモイルメチル−アミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボキシリカシドｔｅｒｔ−ブチルエステル(８４mg、０.１４６mmol)の溶液に、ＴＦＡ(１６８μL、２.１８mmol)を加える。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８ＯＤＳ−ＡＱ ５μm ２０×５０mm、２０mL／分、溶離剤 ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ)により精製する。合わせた純画分をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液の添加により中性化し、ＣＨ３ＣＮを真空除去する。残った水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させ、所望の表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.６５分。
２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中のブロモ酢酸(２００mg、１.４４mmol)の氷冷溶液に、ＨＯＢｔ(１９５mg、１.４４mmol)およびＤＣＣ(２９７mg、１.４４mmol)を加える。混合物を３０分０℃で撹拌し、シクロプロピルアミン(８２mg、１.４４mmol)を加える。得られた混合物をさらに３０分ＲＴで撹拌し、沈殿したＤＣＵを濾取する。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ｃ−Ｈｅｘ(１：１から２：１))により精製し、表題生成物を白色固体として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.４。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：３.９１分。
実施例２６８：Ｎ−{(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−[ビス−(ベンジルカルバモイル−メチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−[ビス−(ベンジルカルバモイル−メチル)−アミノ]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(２mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９５mg、０.４０６mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１３９μL、０.８１３mmol)の溶液に、ＤＭＦ(４mL)中のＮ−ベンジル−２−ブロモ−アセトアミド(９３mg、０.４０６mmol)の溶液を０℃で加える。反応混合物をさらに一晩ＲＴで撹拌する。反応を完了させるためジイソプロピルエチルアミン(１３９μL、０.８１３mmol)およびＮ−ベンジル−２−ブロモ−アセトアミド(９３mg、０.４０６mmol)を加え、３時間後反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチする。ＡｃＯＥｔを加え、層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗混合物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−ＯＤＢ−ＡＱ、５μm、２０×５０mm、ＹＭＣ、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ 流速：２０mL／分)により精製する。ＨＰＬＣ画分を回収し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−[ビス−(ベンジルカルバモイル−メチル)−アミノ]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを最初の小さい画分：ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.９３分としておよび(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−[(ベンジルカルバモイル−メチル)−アミノ]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２つめの大きい画分：ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０９分として得る。
Ｂ.Ｎ−{(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−[ビス−(ベンジルカルバモイル−メチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ジオキサン(１mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−[ｂｉｓ−(ベンジルカルバモイル−メチル)−アミノ]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３４mg、０.０４４mmol)の溶液に、ジオキサン(０.５mL)中の４ＮのＨＣｌを加え、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する二塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６７４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.９４分。
Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の２−ブロモ酢酸(１ｇ、７.１９mmol)の溶液に、ＨＯＢｔ(０.９７ｇ、７.１９mmol)およびＥＤＣＩ(１.３７ｇ、７.１９mmol)を加える。溶液をＲＴで１５分撹拌し、ベンジルアミン(０.７８６mL、７.１９mmol)を加える。溶液をＲＴで２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０から７０／３０)により精製し、表題化合物を白色粉末として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７０／３０)＝０.２、ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２２８−２３０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：３.３５分。
スキーム３３
Figure 2008525350
実施例２６９：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.４−オキソ−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
ＴＨＦ(１.０Ｌ)中のＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ(１３０ｇ、５９９mmol)およびアクリル酸エチル(６５mL、５９９mmol)の溶液に０℃でＫＯｔＢｕ(７４ｇ、６５９mmol)を滴下する。混合物をＲＴにし、２４時間撹拌する。粗反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０.１ＮのＨＣｌ溶液で中性化する。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０から５０／５０)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５０／５０)＝０.５。
Ｂ.(３Ｒ,４Ｓ)−４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
表題化合物はJ. Org. Chem. 2001, 66, 3597にしたがって製造した。
無水エタノール(９５０mL)中の４−オキソ−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(６１ｇ、２３７mmol)の撹拌溶液にＮ２下で(Ｒ)−(＋)−α−メチルベンジルアミン(５４mL、４７４mmol)および氷酢酸(２８.５ｇ、４７４mmol)を加える。反応混合物をエナミンの形成がＴＬＣ(Ｒｆ、ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／２＝０.４)により示されるとおりに完了するまでＲＴで撹拌する。ナトリウムシアノホウ化水素(３０ｇ、４７４mmol)を反応混合物に加え、得られた溶液を７５℃で１５分加熱する。粗混合物を濃縮し、水を加え、混合物を３回ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、油状物に濃縮する。粗物質をｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／２で溶出するシリカゲルプラグを介して濾過した。得られた油状物をＡｃＯＥｔ(１.６Ｌ)に希釈し、ジオキサン(１２０mL、４８０mmol)中の４ＮのＨＣｌの溶液を加える。白色沈殿を濾取し２回２５０mLのＡｃＯＥｔで洗浄する。得られた白色固体をさらにＣＨ３ＣＮ(９００mL)から再結晶により精製する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９／１)＝０.５５。Ｍｐ＝１９４−１９５℃。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.５２分。
Ｃ.(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
ＥｔＯＨ(９３６mL)中の(３Ｒ,４Ｓ)−４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(３１.２ｇ、７８.２mmol)の溶液にＰｄ／Ｃ １０％(３.４ｇ)を加える。混合物を一晩ＲＴで水素雰囲気下で振動させ、濾過し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.１７。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：１５９.１[Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ]＋。
Ｄ.(３Ｒ,４Ｓ)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
ジオキサン(５００mL)中の(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(３１.０ｇ、１０５mmol)の溶液にＴｅｏｃ−ＯＳｕｃ(２７.３ｇ、１０５mmol)およびトリエチルアミン(２９.３mL、２１０mmol)をＮ２雰囲気下で加える。混合物を一晩ＲＴで撹拌する。反応の完了後、粗物質をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２回ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で直接使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ／ｃ−ヘキサン １／１)＝０.５４。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４０１[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｅ.(３Ｒ,４Ｓ)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(１.０Ｌ)中の(３Ｒ,４Ｓ)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(５３.６ｇ、１０５mmol)の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(６.６３ｇ、１５８mmol)を加える。混合物を一晩ＲＴで撹拌し、濃縮し、乾燥させる。得られたオレンジ色油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２ＮのＨＣｌ(８０mL)の溶液を加えた。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の表題生成物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.４７。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３７３[Ｍ−Ｈ]＋。
Ｆ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−ヒドロキシメチル−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(５７０mL)中の(３Ｒ,４Ｓ)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３９.１ｇ、１０４mmol)の溶液にゆっくりボラン硫酸ジメチル錯体(ＴＨＦ中２Ｎ、７３mL、１４６mmol)の溶液を−１０℃でＮ２雰囲気下で加える。混合物を２０分−１０℃で撹拌し、ＲＴにし、さらに反応が完了するまで一晩撹拌する。ＭｅＯＨを注意深く加え、得られた溶液を１時間撹拌し、ロータリー蒸発により濃縮する。粗油状物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、層を分離する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５０／５０)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１)＝０.１２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２６１[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Chiralpak AD-H、ＨＰＬＣ ２５０×４.６mm、ヘキサン／イソプロパノール ９５−５、流速：１mL／分)：１１.６７分。
あるいは、(３Ｒ,４Ｓ)−３−ヒドロキシメチル−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは下記の(３Ｒ,４Ｓ)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルから製造する。
ＴＨＦ(１.８mL)中の(３Ｒ,４Ｓ)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(１２０mg、０.２９８mmol)の氷冷溶液に、ＬｉＢＨ４(ＴＨＦ中２Ｎ、１５０μL、０.３００mmol)の溶液を加える。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチする。混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(３Ｒ,４Ｓ)−３−ヒドロキシメチル−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
Ｇ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−ホルミル−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｒ,４Ｓ)−３−ヒドロキシメチル−４−(２−トリメチルシラニルエトキシカルボニル−アミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例２３０のＦ(スキーム３２)における表題化合物の記載に準じて製造する。
Ｈ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−(イソプロピルアミノ−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｒ,４Ｓ)−３−ホルミル−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例２３０のＧ(スキーム３２)における表題化合物の記載に準じて製造する。
Ｉ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｒ,４Ｓ)−３−(イソプロピルアミノ−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例２３０のＨ(スキーム３２)における表題化合物の記載に準じて製造する。
Ｊ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例２３０のＩ(スキーム３２)における表題化合物の記載に準じて製造する。
Ｋ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７５０mg、１.５６mmol)の溶液に、ベンジル塩化スルホニル(４１８mg、２.１９mmol)およびトリエチルアミン(３０５μL、０.２５mmol)をＮ２雰囲気下で加える。混合物を一晩ＲＴで撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。有機層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１から１／２)により精製し、表題化合物を得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.０７分。
Ｌ.Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
６mLのジオキサン中の(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７５０mg、１.１８mmol)の溶液に、ジオキサン(２mL)中の４ＮのＨＣｌの溶液を加える。混合物をＲＴで２時間撹拌し、凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.３５分。
実施例２７０：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロヘキシル−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９６分。
実施例２７１：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(４−フルオロ−フェニル)−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２２分。
実施例２７２：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(３−メトキシ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３−メトキシ−フェニル)−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０２分。
(３−メトキシ−フェニル)−メタン塩化スルホニル
ａ.(３−メトキシ−フェニル)−メタンスルホン酸ナトリウム塩
アセトン(３２mL)中の３−メトキシベンジルクロライド(２.０ｇ、１２.８mmol)の溶液に硫酸ナトリウム(１.７ｇ、１３.４mmol)水溶液を加え、水(２２mL)に溶解し、混合物を１５時間還流する。反応の完了後、混合物をＲＴに冷却し、濃縮する。得られた白色沈殿をＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題化合物を得る。1H NMR (D2O, 300 MHz): δ＝3.72 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 6.85-6.92 (m, 3H), 7.22 (t, 1H)。
ｂ.(３−メトキシ−フェニル)−メタン塩化スルホニル
ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)およびＤＭＦ(０.２７mL)中の(３−メトキシ−フェニル)−メタンスルホン酸ナトリウム塩(５００mg、２.２３mmol)の溶液にゆっくりトルエン(２.２３mL)中の２０％のＣＯＣｌ２を含む溶液を加え、混合物を一晩ＲＴで撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ゆっくり氷水混合物に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得る。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ＝3.82 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.34 (t, 1H)。
実施例２７３：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３−クロロ−フェニル)−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６８−５７０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ,Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１９分。
実施例２７４：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(４−クロロ−フェニル)−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６８−５７０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１６分。
実施例２７５：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−フェノキシ−塩化ベンゼンスルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４３分。
実施例２７６：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−フェニル−エタンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−フェニル−エタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２０分。
実施例２７７：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−ｍ−トリルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−トリル−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２８分。
実施例２７８：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−(トリフルオロメチル−フェニル)−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０１.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.３７分。
実施例２７９：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−シクロペンチルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロペンチル−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１８分。
実施例２８０：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−ｐ−トリルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−トリル−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２２分。
実施例２８１：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−イソプロポキシ−塩化ベンゼンスルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４３分。
実施例２８２：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−トリフルオロメトキシ−塩化ベンゼンスルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０３.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４５分。
実施例２８３：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２−クロロ−フェニル)−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６８−５７０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.４５分。
実施例２８４：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(プロパン−１−スルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−プロピルスルホニルクロライドから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４８６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０８分。
実施例２８５：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４２.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.０２分。
(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタン塩化スルホニル
表題化合物は４−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピランから実施例２７２の表題化合物、(３−メトキシ−フェニル)−メタン塩化スルホニルの記載に準じて製造する。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ＝1.51-1.62 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.98-4.06 (m, 2H)。
実施例２８６：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(３−アセチルアミノ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−(３−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライドから実施例２６９のＫにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２２.８[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.０８分。
Ｂ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(３−アミノ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(８mL)中の(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−(３−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４００ｇ、０.５９mmol)およびＰｄ／Ｃ(１０％の、４０mg)の混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌する。粗物質をセライトパッドで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０)し、表題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６４９.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０１分。
Ｃ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(３−アセチルアミノ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(３−アミノ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２８０mg、０.４３１mmol)の氷冷溶液にアセチルクロライド(３３.５μL、０.４７５mmol)およびＥｔ３Ｎ(６６μL、０.４７５mmol)を加える。得られた混合物を２時間０℃で撹拌し、２時間ＲＴにする。ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)中のアセチルクロライド(３３.５μL、０.４７５mmol)およびＥｔ３Ｎ(６６μL、０.４７５mmol)を加え、混合物を反応を完了させるためさらに３時間撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２水溶液で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６９１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.９０分。
Ｄ.Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(３−アセチルアミノ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
３mLのジオキサン中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(３−アセチルアミノ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２８１mg、０.４１mmol)の溶液に、ジオキサン(１.５mL)中の４ＮのＨＣｌの溶液を加える。混合物をＲＴで２時間撹拌し、凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.１６分。
実施例２８７：Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[エチル−(４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(４−フルオロ−フェニル)−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＫにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.８８分。
Ｂ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−[エチル−(４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル)−アミノ]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(３mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.３０７mmol)の溶液にＣｓ２ＣＯ３(１３０mg、０.３９９mmol)およびヨードエタン(６２mg、０.３９９mmol)を加える。混合物をマイクロ波で８０℃で２時間撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔを加え、層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗混合物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１から１／２)で精製し、表題生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２４[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.８７分。
Ｃ.Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[エチル−(４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
２mLのジオキサン中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−[エチル−(４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル)−アミノ]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６０mg、０.２３５mmol)の溶液に、ジオキサン(１.５mL)中の４ＮのＨＣｌの溶液を加える。混合物をＲＴで２時間撹拌し、凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６３分。
実施例２８８：４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｒ,４Ｓ)−３−(イソプロピルアミノ−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(実施例６０に記載されている)から実施例２６９のＪにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０)＝０.３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.５６分。
Ｂ.４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびフェニル−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.５８分。
実施例２８９：４−エチル−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(４−フルオロ−フェニル)−メタン塩化スルホニルから実施例２８８のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５０.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.６６分。
実施例２９０：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−３−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エトキシ]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−[(イソプロピル−{４−メトキシ−３−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エトキシ]−ベンゾイル}−アミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｒ,４Ｓ)−３−(イソプロピルアミノ−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−メトキシ−３−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エトキシ]−安息香酸から実施例２６９のＪにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０)＝０.３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１８分。
Ｂ.Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−３−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エトキシ]−ベンズアミド
表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−[(イソプロピル−{４−メトキシ−３−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エトキシ]−ベンゾイル}−アミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびフェニル−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２７分。
４−メトキシ−３−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エトキシ]−安息香酸
Figure 2008525350
 ａ.２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エタノール
ＴＨＦ(７０mL)中のテトラヒドロフラン−２−酢酸エチルエステル(５.１１ｇ、３２.３mmol)の溶液にＬｉＢＨ４(４.２２ｇ、１９３.８mmol)の一部を加え、得られた溶液を７０℃で一晩加熱する。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水でクエンチする。層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得る。1H NMR (CD3OD、300 MHz): δ＝1.48-1.57 (m, 1H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.72 (t, 1H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.94 (pent., 1H)。
ｂ.トルエン−４−スルホン酸２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エタノール(２.０４ｇ、１７.５９mmol)の溶液に０℃でトルエン−４−塩化スルホニル(３.６９ｇ、１９.３５mmol)次いでトリエチルアミン(２.７mL、１９.３５mmol)を加わる。反応混合物をＲＴにし、一晩撹拌する。次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ ８０／２０)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサｎ／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)＝０.２５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２７１.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.２７分。
ｃ.４−メトキシ−３−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ(６０mL)中のトルエン−４−スルホン酸２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチルエステル(３.４ｇ、１２.５８mmol)、メチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチル(１.９１ｇ、１０.４８mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.７４ｇ、１２.５８mmol)の混合物を８０℃で一晩加熱する。ＡｃＯＥｔを加え、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチする。層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７０／３０)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)＝０.２５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２８１.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１７分。
ｄ.４−メトキシ−３−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エトキシ]−安息香酸
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(８.３１ｇ、１９８mmol)を０℃に冷却したＭｅＯＨ(７０mL)中の４−メトキシ−３−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル(３.０９ｇ、１１mmol)の溶液に加える。反応混合物をＲＴにし、３日間撹拌する。混合物を１ＮのＨＣｌの添加により酸性化し、３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ２／１)＝０.１。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２６７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.４４分。
実施例２９１：４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−カルボン酸イソプロピル−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−アミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｒ,４Ｓ)−３−(イソプロピルアミノ−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−カルボン酸から実施例２６９のＪにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０)＝０.５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４９１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９０分。
Ｂ.Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−３−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エトキシ]−ベンズアミド
表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびフェニル−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.９７分。
４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−カルボン酸
Figure 2008525350
 ａ.３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル(３.８９ｇ、２３.２６mmol)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１０.１５ｇ、４６.５２mmol)の混合物をＲＴで２時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチする。層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５)＝０.４５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２６６.１[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０５分。
ｂ.２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４,６−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル
ペンタン−３−オン(７０mL)中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(１.８７ｇ、６.９８５mmol)、ジブロモエタン(２.４１mL、２７.９４mmol)およびＫ２ＣＯ３(４.８３ｇ、３４.９２５mmol)の溶液をマイクロ波で２時間１０５℃で加熱する。反応混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチする。層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０)＝０.３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２３８[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.７８分。
ｃ.３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル
ＴＦＡ(１.１４mL)をＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４,６−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル(７２２mg、２.４６mmol)の溶液に加え、得られた溶液を一晩ＲＴで撹拌する。次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチする。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)＝０.２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：１９４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.２６分。
ｄ.４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ(５mL)中の３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル(３ｇ、１６.５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１.０９ｇ、３.３４mmol)の懸濁液に１−ブロモ−３−メトキシプロパン(５１０mg、３.３４mmol)を加え、混合物を８０℃で２日間撹拌する。次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を注ぎ、ＡｃＯＥｔを加え、層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)により精製し、表題化合物を得た。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２６６.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.４５分。
ｅ.４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−カルボン酸
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(７０７mg、１６.８５mmol)を０℃でＭｅＯＨ(１０mL)中の４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル(２９８mg、１.１２３mmol)の溶液に加える。反応混合物をＲＴにし、一晩撹拌する。反応が完了しないとき、ＴＨＦおよびＨ２Ｏ各々(１０mLおよび１mL)を加え、混合物を５０℃で加熱し、一晩撹拌する。混合物を４ＮのＨＣｌ(１６.８５mmol、４.２１mL)水溶液で中性化し、ＣＨ２Ｃｌ２(３回)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.３５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２５２.２[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.７６分。
実施例２９２：１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸イソプロピル−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−アミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｒ,４Ｓ)−３−(イソプロピルアミノ−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(実施例６５に記載されている)から実施例２６９のＪにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０)＝０.５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４８７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１９分。
Ｂ.１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸イソプロピル−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−アミド
表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびフェニル−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.３１分。
実施例２９３：３−(２−アセチルアミノ−エトキシ)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[３−(２−アセチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｒ,４Ｓ)−３−(イソプロピルアミノ−メチル)−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−(２−アセチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−安息香酸から実施例２６９のＪにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０)＝０.１。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４９３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.５０分。
Ｂ.３−(２−アセチルアミノ−エトキシ)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
表題化合物は(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[３−(２−アセチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびフェニル−メタン塩化スルホニルから実施例２６９のＬにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４６.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６４分。
３−(２−アセチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−安息香酸
Figure 2008525350
 ａ.３−(２−クロロ−エトキシ)−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ(３５０mL)中のメチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸塩(４ｇ、２１.９６mmol)、１−ブロモ−２−クロロエタン(３.８ｇ、２６.３５mmol)およびＫ２ＣＯ３(２４.３ｇ、１７５.７mmol)の混合物を８０℃で２日間加熱する。反応を完了させるためさらに１−ブロモ−２−クロロエタン(９.４５ｇ、６５.８mmol)を加え、反応混合物をさらに一晩８０℃で撹拌する。ＡｃＯＥｔを加え、反応混合物を水の添加によりクエンチする。層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)＝０.３０。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２４５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０７分。
ｂ.３−(２−アジド−エトキシ)−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ(１５mL)中の３−(２−クロロ−エトキシ)−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル(３.２２ｇ、１３.１８mmol)およびＮａＮ３(１.１１ｇ、１７.１３mmol)の混合物を８０℃で一晩窒素下で撹拌する。混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔを加え、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチする。層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０)により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０)＝０.３５。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０８分。
ｃ.３−(２−アミノ−エトキシ)−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ(４０mL)中の３−(２−アジド−エトキシ)−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル(１.２ｇ、４.７６８mmol)およびＰｄ／Ｃ(４００mg、１０％の)の溶液を水素雰囲気下で１６時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９０／１０＋１％のＮＨ３)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５＋１％のＮＨ３)＝０.１。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：３.４３分。
ｄ.３−(２−アセチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)中の３−(２−アミノ−エトキシ)−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル(１.１５ｇ、５.０９mmol)の溶液にアセチルクロライド(４３４μL、６.１１mmol)およびトリエチルアミン(８５０μL、６.１１mmol)を０℃でＮ２雰囲気下で加える。反応混合物をＲＴにし、４時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＭｅＯＨ １００／０から９０／１０)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.１５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２６８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.３０分。
ｅ.３−(２−アセチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−安息香酸
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２ｇ、４６mmol)をＭｅＯＨ(２０mL)、ＴＨＦ(１０mL)および水(２mL)の混合物中の３−(２−アセチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル(８５０mg、３.１８mmol)の溶液に加える。反応混合物を５０℃で加熱し、一晩撹拌する。混合物を４ＮのＨＣｌ水溶液(４７.７mmol、１２mL)の添加により酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分離する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.１。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２５４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：３.８０分。
実施例２９４：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(３−ベンジル−スルホニルウレイド)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(３−ベンジル−スルホニルウレイド)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で冷却したＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)中のベンジルアミン(５００μL、４.１７mmol)の溶液にＣｌＳＯ３Ｈ(３３４μL、５mmol)を滴下する。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌する。ＰＣｌ５(１.０４ｇ、５.００mmol)を次いで加え、溶液を還流温度で４時間加熱する。溶液の上清をＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.４１７mmol)およびＥｔ３Ｎ(８８μL、０.６２５mmol)の混合物に加え、得られた溶液をＮ２雰囲気下でＲＴで２日間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加える。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５０／５０から０／１００)により精製し、表題生成物を得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.４５分。
Ｂ.Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(３−ベンジル−スルホニルウレイド)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ジオキサン(１.５mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(３−ベンジル−スルホニルウレイド)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６０mg、０.０９３mmol)の溶液にジオキサン(１.５mL)中の４ＮのＨＣｌを加える。混合物を２時間ＲＴで撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−ＯＤＢ−５μm、１９×５０mm、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ)により精製し、表題生成物を得る。ジオキサン(２mL)中の遊離塩基(３１mg、０.０５６mmol)の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(２１μL、０.０８４mmol)を加え、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４９.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.３８分。
実施例２９５：[(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびクロロギ酸ベンジルから実施例２６２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１３分。
実施例２９６：[(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミカシドシクロヘキシルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびクロロギ酸シクロヘキシルから実施例２６２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.３４分。
クロロギ酸シクロヘキシル
トルエン(５mL)中のシクロヘキサノール(６０mg、０.６mmol)の溶液に、トルエン(６４０μL、１.２mmol)中の２０ｗｔ％のホスゲンの市販溶液を０℃でＮ２雰囲気下で滴下する。混合物を１時間０℃でおよび一晩ＲＴで撹拌する。過剰なホスゲンを窒素流を使用し除去し、溶媒を真空下で濃縮し、表題生成物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で直接使用する。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ＝1.35-1.43 (m, 4H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.61-1.78 (m, 2H), 1.83-2.01 (m, 2H), 4.86 (m, 1H)。
実施例２９７：[(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸フェニルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびクロロギ酸フェニルから実施例２６２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５００[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２２分。
実施例２９８：[(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミカシドシクロヘキシルメチルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロヘキシルメチルクロロホルメート(実施例２９６のクロロギ酸シクロヘキシルの記載に準じて製造される)から実施例２６２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.５５分。
実施例２９９：[(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸(Ｒ)−１−フェニル−プロピルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＲ(＋)−１−フェニル−１−プロピルクロロホルメート(実施例２９６のクロロギ酸シクロヘキシルの記載に準じて製造される)から実施例２６２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２７分。
実施例３００：[(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸(Ｓ)−１−フェニル−プロピルエステル
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＳ(−)−１−フェニル−１−プロピルクロロホルメート(実施例２９６のクロロギ酸シクロヘキシルの記載に準じて製造される)から実施例２６２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.２８分。
実施例３０１：[(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびクロロギ酸ベンジルから実施例２６２のＡにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５)＝０.３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１４.１[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.０４分。
Ｂ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(２mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３９.５mg、０.２２７mmol)の溶液にＮ２雰囲気下でＮａＨ(鉱油中６０％の分散、２３mg、０.５６８mmol)を加える。得られた混合物を１５分撹拌し、メチルアイオダイド(４３μL、０.６８１mmol)を加え、さらにＲＴで３時間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチする。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＡｃＯＥｔ)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２８.３[ＭＨ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：６.５３分。
Ｃ.[(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル
ジオキサン(１mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１７mg、０.１８６mmol)の溶液にジオキサン(１mL)中の４ＮのＨＣｌを加える。混合物を２時間ＲＴで撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２８.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.３６分。
実施例３０２：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(３−ベンジル−３−エチル−ウレイド)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(３−ベンジル−３−エチル−ウレイド)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６０mg、０.３２４mmol)の溶液にＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中のベンジル−エチル−カルバモイルクロライド(８８mg、０.４２１mmol)およびトリエチルアミン(５９μL、０.４２１mmol)を加える。混合物を２日間ＲＴでＮ２雰囲気下で撹拌する。次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物をオレンジ色の油状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.２７。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６６７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：６.２８分。
Ｂ.Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(３−ベンジル−３−エチル−ウレイド)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ジオキサン(２mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(３−ベンジル−３−エチル−ウレイド)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１４mg、０.１７８mmol)の溶液にジオキサン(１mL)中の４ＮのＨＣｌを加える。混合物を２時間ＲＴで撹拌し、凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４６.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、ｆｌｏｗ：１mL／分)：５.４１分。
ベンジル−エチル−カルバモイルクロライド
ＣＨ２Ｃｌ２(２mL)中のトリホスゲン(７９mg、０.２６４mmol)の溶液に−７８℃でＮ２雰囲気下でピリジン(６４μL、０.８mmol)、次いでＣＨ２Ｃｌ２(２mL)中のＮ−エチルベンジルアミン(１１９μL、０.８mmol)の溶液を滴下する。混合物を一晩でゆっくりＲＴにする。ＮａＣｌ飽和水溶液を加え、層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中性化し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.９；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速：１mL／分)：４.５９分。
実施例３０３：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルアセチルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびフェニルアセチルクロライドから実施例２５９のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４９８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.６６分。
実施例３０４：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−シクロヘキシル−アセチルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−シクロヘキシル−アセチルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
シクロヘキシル酢酸(６０mg、０.４１７mmol)、ＨＯＢＴ(６８mg、０.５mmol)およびＥＤＣＩ(９７mg、０.５mmol)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)に懸濁し、１５分窒素下で撹拌する。(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.４１７mmol)を加え、混合物をさらに一晩ＲＴで撹拌する。１ＮのＨＣｌを加え、層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物を５％のＮａＨＣＯ３溶液で中性化し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００／０から９８／２)、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５)＝０.３。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：６.３５分。
Ｂ.Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−シクロヘキシル−アセチルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ジオキサン(２mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−シクロヘキシル−アセチルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６９mg、０.４１７mmol)の溶液にジオキサン(２mL)中の４ＮのＨＣｌを加える。混合物を２時間ＲＴで撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.２２分。
実施例３０５：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロヘキサンカルボニルクロライドから実施例２５９のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４９０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１４分。
実施例３０６：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびテトラ−ヒドロピラニル−４−酢酸から実施例３０４のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７６分。
実施例３０７：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−アセトキシ２−フェニル−アセチルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＯ−アセチルマンデル酸クロライドから実施例２５９のＡにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５)＝０.３。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：６.１０分。
Ｂ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(３mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−アセトキシ２−フェニル−アセチルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０９mg、０.４１７mmol)の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１０５mg、２.５mmol)を加える。反応混合物をＲＴにし、一晩撹拌する。完了後、反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をＨＰＬＣ分取(Ｃ１８−ＯＤＢ、５μm、１９×５０mm、水、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ 流速：２０mL／分)により精製する。ＨＰＬＣ画分を回収し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１４.１[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.９０分。
Ｃ.Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ジオキサン(２mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５５mg、０.４１７mmol)の溶液に、ジオキサン(２mL)中の４ＮのＨＣｌを加える。混合物を２時間ＲＴで撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１０分。
実施例３０８：テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸[(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−アミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸から実施例３０４のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４９２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.７３分。
実施例３０９：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−ベンジルアミノ−アセチルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−クロロ−アセチルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、０.５２１mmol)の溶液にトリエチルアミン(７３μL、０.５２１mmol)およびクロロアセチルクロライド(４１.５μL、０.５２１mmol)を０℃でＮ２雰囲気下で加え、混合物を１時間ＲＴで撹拌する。反応の完了後、ＣＨ２Ｃｌ２次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加える。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.３。
Ｂ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−ベンジルアミノ−アセチルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(５mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−クロロ−アセチルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２８７mg、０.５１６mmol)、ＮａＩ(７７mg、０.５１６mmol)およびＤＩＥＡ(８８.３μL、０.５１６mmol)溶液にベンジルアミン(５６.３μL、０.５１６mmol)を加え、反応混合物を一晩ＲＴでＮ２雰囲気下で撹拌する。反応混合物を濃縮し、乾燥させ、ＡｃＯＥｔ、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加える。層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−ＯＤＢ、５μm、１９×５０mm、水、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ 流速：２０mL／分)により精製する。ＨＰＬＣ分画を回収し、濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２７.２[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.９５分。
Ｃ.Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−ベンジルアミノ−アセチルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ジオキサン(２mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−ベンジルアミノ−アセチルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１１mg、０.１７７mmol)の溶液にジオキサン(１mL)中の４ＮのＨＣｌを加える。混合物を２時間ＲＴで撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する二塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２７[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.１０分。
実施例３１０：Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[(ベンジルカルバモイル−メチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(ベンジルカルバモイル−メチル)−アミノ]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(４mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４００mg、０.８３４mmol)およびＤＩＥＡ(２８５μL、１.６７mmol)の溶液に、ＤＭＦ(８mL)中のＮ−ベンジル−２−ブロモ−アセトアミド(実施例２６８に記載されている)(１９０mg、０.８３４mmol)の溶液を０℃でＮ２雰囲気下で加える。反応混合物を５日間ＲＴで撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。ＡｃＯＥｔを加え、層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８０／２０)＝０.７５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２７.０[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.２８分。
Ｂ.Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[(ベンジルカルバモイル−メチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ジオキサン(４mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(ベンジルカルバモイル−メチル)−アミノ]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５１mg、０.５６mmol)の溶液にジオキサン(３mL)中の４ＮのＨＣｌを加える。混合物を２時間ＲＴで撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する二塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２７.１[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.５０分。
実施例３１１：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{[(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−メチル]−アミノ}−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アセトアミドから実施例３１０のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３３.１[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.２５分。
２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アセトアミド
表題化合物は２−ブロモ酢酸およびシクロヘキシルアミンから実施例２６８の表題化合物、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−アセトアミドの記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７０／３０)＝０.２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２３４−２３６[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.９９分。
実施例３１２：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(１−ベンジルカルバモイル−エチルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(１−ベンジルカルバモイル−エチルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(８mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、０.５２１mmol)およびＤＩＥＡ(１７８μL、１.０４mmol)の溶液にＮ−ベンジル−２−ブロモ−プロピオンアミド(１２６mg、０.５２１mmol)およびＴＢＡＩ(１９２mg、０.５２１mmol)を加える。反応混合物を一晩ＲＴで撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗混合物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−ＯＤＢ、５μm、１９×５０mm、水、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ 流速：２０mL／分)により精製する。ＨＰＬＣ分画を回収し、濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６４１.１[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.１９分。
Ｂ.Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(１−ベンジルカルバモイル−エチルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ジオキサン(１mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(１−ベンジルカルバモイル−エチルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２５mg、０.１９５mmol)の溶液にジオキサン(１mL)中の４ＮのＨＣｌを加える。混合物を２時間ＲＴで撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する二塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４１.１[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.０２分。
Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−プロピオンアミド
表題化合物は２−ブロモプロピオン酸およびベンジルアミンから実施例２６８の表題化合物、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−アセトアミドの記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ２／１)＝０.４。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.５９分。
実施例３１３：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(１−ベンジルカルバモイル−プロピルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−ベンジル−２−ブロモ−ブチルアミドから実施例３１２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５５[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.３１分。
Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−ブチルアミド
表題化合物は２−ブロモ酪酸およびベンジルアミンから実施例２６８の表題化合物、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−アセトアミドの記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ２／１)＝０.６。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.９６分。
実施例３１４：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{[(ベンジル−メチル−カルバモイル)−メチル]−アミノ}−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミドから実施例３１２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４１[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.０７分。
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中のＮ−ベンジルメチルアミン(９２５μL、７.１９mmol)の溶液にクロロアセチルクロライド(５７２μL、７.１９mmol)およびトリエチルアミン(１mL、７.１９mmol)を加える。混合物を一晩ＲＴでＮ２雰囲気下で撹拌する。次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：１９８.１[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速)：３.３３分。
実施例３１５：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{[(ベンジル−エチル−カルバモイル)−メチル]−アミノ}−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−エチル−アセトアミドから実施例３１２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５５.２[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.３０分。
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−エチル−アセトアミド
表題化合物はクロロアセチルクロライドおよびＮ−ベンジルエチルアミンから実施例３１４の表題化合物、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ２／１)＝０.４。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分)：３.７７分。
実施例３１６：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{[(テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモ−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アセトアミドから実施例３１２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２１.３[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：３.８０分。
２−ブロモ−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アセトアミド
表題化合物は２−ブロモ酢酸および４−アミノテトラヒドロピランから実施例２６８の表題化合物、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−アセトアミドの記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.１５.ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：３.７７分。
実施例３１７：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−({[(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモ−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アセトアミドから実施例３１２のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３５[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：３.９９分。
２−ブロモ−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アセトアミド
表題化合物は２−ブロモ酢酸および４−アミノメチルテトラヒドロピランから実施例２６８の表題化合物、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−アセトアミドの記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)＝０.１５。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：３.９０分。
実施例３１８：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(シクロヘキシルカルバモイルメチル−アミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(シクロヘキシルカルバモイルメチル−アミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(３mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、０.５２１mmol)およびＤＩＥＡ(１７８μL、１.０４mmol)の溶液に、２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド(１１５mg、０.０５２１mmol)の溶液を加え、混合物を一晩ＲＴで撹拌する。２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド(１１５mg、０.５２１mmol)およびＮａＩ(７８mg、０.５２１mmol)を加え、混合物を反応を完了させるためさらに２時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、混合物をＡｃＯＥｔ(３回)で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗混合物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−ＯＤＢ、５μm、１９×５０mm、水、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％のＨＣＯＯＨ 流速：２０mL／分)により精製する。ＨＰＬＣ分画を回収し、濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得る：ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１９.２[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.５６分。ビスアルキル化生成物をまた２つめの分画で見つけられる。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：７５８.３[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：６.７０分。
Ｂ.Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(シクロヘキシルカルバモイルメチル−アミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ジオキサン(１mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(シクロヘキシルカルバモイルメチル−アミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０mg、０.０５mmol)の溶液にジオキサン(０.５mL)中の４ＮのＨＣｌを加える。混合物を２時間ＲＴで撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する二塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１９.４[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.２２分。
２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド
表題化合物は２−ブロモ酢酸およびシクロヘキシルアミンから実施例２６８の表題化合物、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−アセトアミドの記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１)＝０.４５。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.７１分。
実施例３１９：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−１−ピペリジン−１−イル−エタノンから、１当量のクロライド誘導体を使用することを除き実施例３１８のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０５.４[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ,nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.４５分。
２−クロロ−１−ピペリジン−１−イル−エタノン
表題化合物はクロロアセチルクロライドおよびピペリジンから実施例３１４の表題化合物、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.７。ｔＲ(ＨＰＬＣ、ｎｕｃｌｅｏｓｉｌＣ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分)：３.８５分。
実施例３２０：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{[(ベンジル−シクロプロピルメチル−カルバモイル)−メチル]−アミノ}−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミドから１当量のクロライド誘導体を使用することを除き実施例３１８のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８１.５[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.７４分。
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミド
ａ.ベンジル−シクロプロピルメチル−アミン
１,２−ジクロロエタン(１５０mL)中のベンズアルデヒド(３mL、２９.５５mmol)、シクロプロパンメチルアミン(２.５３mL、２９.５５mmol)、ＡｃＯＨ(１.７mL、２９.５５mmol)の混合物をＲＴで２５分撹拌する。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(８.８ｇ、４１.３７mmol)を加え、混合物をさらに一晩ＲＴで撹拌する。反応を完了させるためトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(３.１３ｇ、１５mmol)を加え、混合物をさらに５時間撹拌し、次いで２ＮのＮａＯＨの添加によりクエンチする。層を分離し、水性部分をエーテルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０＋５％のＮＨ３)により精製し、表題生成物を得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.９１分。
ｂ.Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミド
表題化合物はクロロアセチルクロライドおよびベンジル−シクロプロピルメチル−アミンから実施例３１４の表題化合物、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.９。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分)：６.１８分。
実施例３２１：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{[(ベンジル−シクロプロピル−カルバモイル)−メチル]−アミノ}−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミドから１当量のクロライド誘導体を使用することを除き実施例３１８のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６７[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.６８分。
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド
表題化合物はクロロアセチルクロライドおよびベンジル−シクロプロピルメチル−アミン(ベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから製造される)から実施例３２０の表題化合物、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミドの記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.８。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分)：５.０７分。
実施例３２２：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{[(ベンジル−シクロプロピル−カルバモイル)−メチル]−アミノ}−ピロリジン−３−イルメチル)−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミドから１当量のクロライド誘導体を使用することを除き実施例３１８のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６５.３[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速：１mL／分)：４.６９分。
実施例３２３：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{[(シクロヘキシルメチル−メチル−カルバモイル)−メチル]−アミノ}−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−アセトアミドから１当量のクロライド誘導体を使用することを除き実施例３１８のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４７[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.７５分。
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ａ.シクロヘキシルメチル−メチル−アミン
１６０mLのＭｅＯＨ(２％のＡｃＯＨ)中のシクロヘキサンカルバルデヒド(４mL、３３.２４mmol)の溶液にメチルアミン(５０mL、９９.８mmol)を加える。溶液を１時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム(２.５１ｇ、６６.４８mmol)を０℃で滴下する。反応混合物をさらにＲＴで１時間撹拌する。１ＮのＮａＯＨの溶液を加え、溶媒を濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５から８０／２０＋５％のＮＨ３)により精製し、表題生成物を得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：７.０９分。
Ｂ.２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−アセトアミド
表題化合物はクロロアセチルクロライドおよびシクロヘキシルメチル−メチル−アミンから実施例３１４の表題化合物、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.８；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分)：５.２７分。
実施例３２４：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{[(シクロヘキシルメチル−メチル−カルバモイル)−メチル]−アミノ}−ピロリジン−３−イルメチル)−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−アセトアミドから１当量のクロライド誘導体を使用することを除き実施例３１８のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４５.３[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速：１mL／分)：５.２６分。
実施例３２５：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{[(エチル−フェニル−カルバモイル)−メチル]−アミノ}−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−アセトアミドから１当量のクロライド誘導体を使用することを除き実施例３１８のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４１.５[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速：１mL／分)：３.６１分。
２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
表題化合物はクロロアセチルクロライドおよびＮ−エチルアニリンから実施例３１４の表題化合物、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.８；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分)：４.９５分。
実施例３２６：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{[(シクロヘキシルメチル−シクロプロピル−カルバモイル)−メチル]−アミノ}−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミドから１当量のクロライド誘導体を使用することを除き実施例３１８のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７３.５[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速：１mL／分)：４.６５分。
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド
表題化合物はクロロアセチルクロライドおよびシクロヘキシルメチル−シクロプロピル−アミンアミン(シクロヘキサンカルバルデヒドおよびシクロプロピルアミンから製造される)から実施例３１４の表題化合物、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５)＝０.８；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分)：５.９９分。
実施例３２７：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{[(シクロヘキシル−エチル−カルバモイル)−メチル]−アミノ}−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−アセトアミドから１当量のクロライド誘導体を使用することを除き実施例３１８のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６７.５[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速：１mL／分)：４.０４分。
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−アセトアミド
表題化合物はクロロアセチルクロライドおよびＮ−エチルシクロヘキシルアミンから実施例３１４の表題化合物、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの記載に準じて製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.８；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分)：５.６分。
実施例３２８：Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ(５mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、０.６２５mmol)および(２,３−エポキシプロピル)−ベンゼン(８３μL、０.６２５mmol)を５０℃で一晩加熱する。(２,３−エポキシプロピル)−ベンゼン(８３μL、０.６２５mmol)を再び加え、反応を完了させるため混合物をさらに１日撹拌する。溶媒を濃縮し、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.２０。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１３.９[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.５４分。
Ｂ.Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ジオキサン(３mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルアミノ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２５mg、０.３６７mmol)の溶液にジオキサン(２mL)中の４ＮのＨＣｌを加える。混合物を２時間ＲＴで撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する二塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１４[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.１１分。
実施例３２９：Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.６−{[(３Ｓ,４Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルアミノ]−メチル}−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,２−ジクロロエタン(４mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.３１３mmol)および６−ホルミル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９０mg、０.３４４mmol)の混合物をＲＴで３０分撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(１９９mg、０.９３９mmol)を加える。混合物を２日間ＲＴでＮ２雰囲気下で撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチする。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.２０。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：７２７.１[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.９９分。
Ｂ.Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ジオキサン(２mL)中の６−{[(３Ｓ,４Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルアミノ]−メチル}−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０４mg、０.１４３mmol)の溶液にジオキサン(１mL)中の４ＮのＨＣｌを加える。混合物を２時間ＲＴで撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する二塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２７.１[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：４.７４分。
６−ホルミル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525350
 ａ.６−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(３mL)中の２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４,６−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル(実施例２９１に記載されている)(２５０mg、０.８５２mmol)の溶液に、氷浴で冷却し、Ｎ２下でＬｉＢＨ４(ＴＨＦ中２Ｎ、４２６μL、０.８５２mmol)の溶液を加える。反応混合物をＲＴにし、一晩撹拌する。ＬｉＢＨ４(８５２μL、１.７０４mmol)を加え、反応混合物を反応を完了させるため６０℃に加熱する。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)＝０.１。ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.０１分。
ｂ.６−ホルミル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中の６−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１８mg、０.８２２mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(３４９mg、０.８２２mmol)のウェルを撹拌した混合物に、ゆっくり湿ったＣＨ２Ｃｌ２(２mLのＣＨ２Ｃｌ２中１６.３μLの水)を加える。濁った混合物を２時間ＲＴで撹拌する。次いでＥｔ２Ｏで希釈し、注意深くロータリー蒸発により数mLの溶媒に濃縮する。残渣をＥｔ２Ｏにとり、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液の１／１溶液で洗浄する。層を分離し、水性部分をＥｔ２Ｏで２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成物を得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.６。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２６４.０[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５mL／分)：５.７５分。
実施例３３０：Ｎ−{(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−[(ベンジル−シクロプロピル−カルバモイル)−メトキシ]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−[(ベンジル−シクロプロピル−カルバモイル)−メトキシ]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(２mL)中のＮａＨ(６０％の油状分散、１８mg、０.４６８mmol)の撹拌した懸濁液に０℃でＮ２雰囲気下でＴＨＦ(３mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.３１２mmol)を滴下する。得られた混合物を３０分撹拌し、ＴＨＦ(３mL)中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド(実施例３２１に記載されている)(１０５mg、０.４６８mmol)の溶液を滴下する。撹拌をさらに３時間ＲＴで続ける。溶媒を真空下で除去し、ＡｃＯＥｔを加え、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぐ。層を分離し、水性部分をＡｃＯＥｔで２回抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０から９８／２)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６６８.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／２.５分、流速：１.５mL／分)：５.９４分。
Ｂ.Ｎ−{(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−[(ベンジル−シクロプロピル−カルバモイル)−メトキシ]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
ジオキサン(２mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−[(ベンジル−シクロプロピル−カルバモイル)−メトキシ]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２４mg、０.１８６mmol)の溶液にジオキサン(１mL)中の４ＮのＨＣｌを加える。混合物を２時間ＲＴで撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥し、対応する塩酸塩を白色粉末として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６８.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速：１mL／分)：４.０１分。
実施例３３１：Ｎ−{(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−[(シクロヘキシルメチル−メチル−カルバモイル)−メトキシ]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−アセトアミド(実施例３２３に記載されている)から実施例３３０のＢにおける表題化合物の記載に準じて製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４６.６[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速：１mL／分)：５.１０分。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４８.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速：１mL／分)：４.１６分。
スキーム３４
Figure 2008525350
実施例３３２：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル)−エチル]−ピロリジン−３−イルメチル}−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物はスキーム３４に記載の経路にしたがって製造される：
ジオキサン(１.５mL)中の(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル)−エチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０７mg、０.３３４mmol)の溶液にジオキサン(０.８３５mL)中の４ＭのＨＣｌの溶液を室温で加える。混合物を一晩撹拌し、次いで高真空下で凍結乾燥し、表題化合物を塩酸塩として得る。ＭＳ：５２０.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム(４ｘ７０mm、３μm)、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％のＴＦＡ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ、１.５分、流速：１mL／分)：３.７０分。
出発物質は下記のとおりに得られる：
Ａ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル)−エチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(４mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−カルボキシ−エチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１９ｇ、０.３５４mmol)の溶液に４−アミノ−テトラヒドロピラン(０.０４３ｇ、０.４２５)、ＨＯＢＴ(０.０５７ｇ、０.４２５mmol)、ＥＤＣＩ(０.０８１ｇ、０.４２５mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０４３ｇ、０.４２５mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈後、有機相を１ＭＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水(各５mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５)により精製し、表題化合物を無色の泡状物として得る。ＭＳ：６２０.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム(４×７０mm、３μm)、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％のＴＦＡ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／０.１％のＴＦＡ、１.５分、流速：１mL／分)：４.９２分。
Ｂ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−カルボキシ−エチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール(５mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−エトキシカルボニル−エチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４８ｇ、０.７６５mmol)の溶液に２ＭのＮａＯＨ水溶液(０.５７４mL)を加え、混合物を３時間室温で撹拌する。揮発物質を真空除去し、希釈した水性相を濃ＨＣｌの添加によりＰＨ１に酸性化し、次いでＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、表題化合物を無色油状物として得る。ＭＳ：５３７.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム(４×７０mm、３μm)、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％のＴＦＡ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／０.１％のＴＦＡ、１.５分、流速：１mL／分)：４.９１分。
Ｃ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−エトキシカルボニル−エチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(１０mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−((Ｅ／Ｚ)−２−エトキシカルボニル−ビニル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５３ｇ、０.９４mmol)の溶液をＰｄ／Ｃ１０％(０.１ｇ)の存在下で室温で水素化する。混合物をHyflo(登録商標)を介して濾過し、洗浄後、合わせた濾液を真空濃縮し、表題化合物を無色油状物として得る。ＭＳ：５６５.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム(４×７０mm、３μm)、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％のＴＦＡ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／０.１％のＴＦＡ、１.５分、流速：１mL／分)：５.６５分。
Ｄ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−((Ｅ／Ｚ)−２−エトキシカルボニル−ビニル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(２mL)中のトリエチル２−ホスホノ酢酸エステル(０.４８３mL、２.４４mmol)の溶液にＴＨＦ(１mL)中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.２２８ｇ、２.０３mmol)の溶液をＮ２雰囲気下で滴下する。３０分撹拌後、ＴＨＦ(１mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５０ｇ、１.０２mmol)の溶液を滴下する。得られたスラリーにＴＨＦ(４mL)を加え、次いで２時間室温で撹拌する。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液(５mL)および水(５０mL)の混合物に注ぎ、次いでジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：３)により残渣を精製し、表題化合物を無色油状物として得る。ＭＳ：５６３.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム(４×７０mm、３μm)、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％のＴＦＡ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／０.１％のＴＦＡ、１.５分、流速：１mL／分)：５.６８分。
実施例３３３：Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[２−(ベンジル−エチル−カルバモイル)−エチル]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−[２−(ベンジル−エチル−カルバモイル)−エチル]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１２ｇ、０.１８４mmol)から出発して実施例３３２に記載の製造法により塩酸塩として製造し、白色泡状物を得る。ＭＳ：５５４.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム(４×７０mm、３μm)、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％のＴＦＡ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／０.１％のＴＦＡ、１.５分、流速：１mL／分)：４.６７分。
出発物質は下記のとおりに得られる：
Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−[２−(ベンジル−エチル−カルバモイル)−エチル]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−カルボキシ−エチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１９ｇ、０.３５４mmol)およびベンジルエチルアミン(０.０６３mL、０.４２５mmol)から実施例３３３／Ａに記載の製造法により、表題化合物を無色油状物として得る。ＭＳ：６５４.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム(４×７０mm、３μm)、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％のＴＦＡ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／０.１％のＴＦＡ、１.５分、流速：１mL／分)：５.８４分。
実施例３３４：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[２(Ｒ,Ｓ)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル)−ブチル]−ピロリジン−３−イルメチル}−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−[２(Ｒ,Ｓ)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル)−ブチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１４６ｇ、０.２２５mmol)から出発して実施例３３２に記載の製造法により塩酸塩として製造する。ＭＳ：５４８.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム(４×７０mm、３μm)、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％のＴＦＡ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／０.１％のＴＦＡ、１.５分、流速：１mL／分)：３.９５／４.００分(ジアステレオマーの比は約１：１)。
出発物質は下記のとおりに得られる：
Ａ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−[２(Ｒ,Ｓ)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル)−ブチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−カルボキシ−ブチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２０ｇ、０.３５４mmol)および４−アミノ−テトラヒドロピラン(０.０４３ｇ、０.４２５)から実施例３３２／Ａに記載の製造法にしたがって製造する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：１およびＡｃＯＥｔ)で精製し、表題化合物を無色油状物として得る。ＭＳ：６４８.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム(４×７０mm、３μm)、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％のＴＦＡ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／０.１％のＴＦＡ、１.５分、流速：１mL／分)：５.１６分。
Ｂ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２(Ｒ,Ｓ)−カルボキシ−ブチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２(Ｒ,Ｓ)−エトキシカルボニル−ブチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５４ｇ、０.９１mmol)から実施例３３２／Ｂに記載の製造法にしたがってオフホワイト色の粉末を得る。ＭＳ：５６５.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム(４×７０mm、３μm)、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％のＴＦＡ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／０.１％のＴＦＡ、１.５分、流速：１mL／分)：５.２６分。
Ｃ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２(Ｒ,Ｓ)−エトキシカルボニル−ブチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(２５mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−((Ｅ／Ｚ)−２−エトキシカルボニル−ブタ−１−エニル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３８ｇ、２.３４mmol)の溶液をＰｄ／Ｃ１０％(０.２５ｇ)の存在下室温で水素化する。混合物をHyflo(登録商標)を介して濾過し、洗浄後、合わせた濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：３)により精製し、表題化合物を無色油状物として得る。ＭＳ：５９３.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム(４×７０mm、３μm)、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％のＴＦＡ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／０.１％のＴＦＡ、１.５分、流速：１mL／分)：６.０４分。
Ｄ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−((Ｅ／Ｚ)−２−エトキシカルボニル−ブタ−１−エニル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(４mL)中のトリエチル２−ホスホノ酢酸エステル(１.３３mL、５.６０mmol)の溶液にＴＨＦ(２mL)中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.５２４ｇ、４.６７mmol)の溶液をＮ２雰囲気下で滴下する。３０分撹拌後、ＴＨＦ(２mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１５ｇ、２.３３mmol)の溶液を滴下する。得られたスラリーを２時間室温で撹拌する。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液(１０mL)および水(１００mL)の混合物に注ぎ、次いでジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：１および１：３)で精製し、表題化合物を無色油状物として得る。ＭＳ：５９１.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム(４×７０mm、３μm)、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％のＴＦＡ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／０.１％のＴＦＡ、１.５分、流速：１mL／分)：６.０７／６.１７分。
実施例３３５：Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[２(Ｒ,Ｓ)−(ベンジル−エチル−カルバモイル)−ブチル]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
Figure 2008525350
 表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−[２(Ｒ,Ｓ)−(ベンジル−エチル−カルバモイル)−ブチル]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１８８ｇ、０.２７６mmol)から出発して実施例３３２に記載の製造法により塩酸塩として製造し、白色固体を得る。ＭＳ：５８２.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム(４×７０mm、３μm)、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％のＴＦＡ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／０.１％のＴＦＡ、１.５分、流速：１mL／分)：４.８６分。
出発物質は下記のとおりに得られる：
Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−[２(Ｒ,Ｓ)−(ベンジル−エチル−カルバモイル)−ブチル]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２−カルボキシ−ブチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２０ｇ、０.３５４mmol)およびベンジルエチルアミン(０.０６３mL、０.４２５mmol)から実施例３３４／Ａに記載の製造法により、表題化合物を無色油状物として得る。ＭＳ：６８２.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18-HDカラム(４×７０mm、３μm)、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％のＴＦＡ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／０.１％のＴＦＡ、１.５分、流速：１mL／分)：６.０８分。
実施例３３２／Ｄに記載の出発物質はスキーム３５および下記にしたがって製造される：
スキーム３５
Figure 2008525350
実施例３３６：(３Ｓ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからＥより下記に記載の製造法により製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.３。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.１６分。
出発物質を下記のとおりに得られる：
Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(５０mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.７５ｇ、１４.３７mmol)の溶液にテトラブチルフッ化アンモニウム三水和物(６.８ｇ、２４.５５mmol)を窒素雰囲気下で加える。反応混合物を一晩で撹拌する。水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空除去する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３から９５／５)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３９５.１[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：５.０１分。
Ｂ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(２３０mL)中の((３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.９ｇ、２３.０２mmol)、３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メトキシ−安息香酸(６.０８ｇ、２５.３２mmol)、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィンクロライド(６.４５ｇ、２５.３２mmol)およびトリエチルアミン(７.６２mL、９２.０７mmol)の混合物を３時間還流する。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチする。有機層を分離し、水性相を３回ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空除去する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ９５／５からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)により精製し、表題生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.４７。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０９.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／２分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１mL／分)：７.０５分。
Ｃ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,２−ジクロロエタン(２００mL)中の(３Ｓ,４Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.７ｇ、２２.４１mmol)およびイソプロピルアミン(５.７８mL、６７.２４mmol)の溶液を２５分撹拌し、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１１.８８ｇ、５６.０３mmol)を加える。溶液を５時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をさらなる精製なしに次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０)＝０.３９。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３８７.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｄ.(３Ｓ,４Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(６０mL)中の(３Ｓ,４Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.２ｇ、２３.７３mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(１０.０６ｇ、２３.７３mmol)のウェルを撹拌した混合物に、ゆっくり湿ったＣＨ２Ｃｌ２(６０mLのＣＨ２Ｃｌ２中０.４７mLの水)を加える。透明な溶液が湿ったＣＨ２Ｃｌ２の添加の最後に濁り、さらに一晩撹拌する。次いでロータリー蒸発により数mLの溶媒に濃縮し、Ｅｔ２Ｏにとる。１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の１／１の溶液を加える。層を分離し、有機相をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄する。水性洗浄液をＥｔ２Ｏで逆抽出し、この有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗混合物をさらなる精製なしに次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.４２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２４４.２[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／２分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１mL／分)：６.４５分。
Ｅ.(３Ｓ,４Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(４０mL)中の水素化ナトリウム(油中６０％、０.９９６ｇ、２４.９mmol)(あらかじめペンタンで洗浄)の懸濁液に窒素雰囲気下でＴＨＦ(４０mL)中の(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.８ｇ、２０.７５mmol)の溶液を０℃で滴下する。混合物を１.５時間０℃で撹拌し、ＴＨＦ(４０mL)中のｔｅｒｔ−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(３.４４ｇ、２２.８３mmol)の溶液を滴下する。得られた混合物をさらに１時間０℃でおよび１時間ＲＴで撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液(５％)(１５０mL)に注ぎ、３回Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１から９３／７)により精製する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.３３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３４６.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
Ｆ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３,４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(１Ｌ)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−ピロリジン−１,３,４−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３,４−ジエチルエステル(３６ｇ、１１４.１５mmol)の氷冷溶液に、ＴＨＦ(２５０mL)中のＬｉＢＨ４(２２８.３mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を一晩室温で撹拌し、２ＮのＮａＯＨ水溶液(４００mL)でクエンチする。エーテルを加え、層を分離し、水性部分をエーテルで２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得、さらなる精製なしに次の段階で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５)＝０.１４。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２３２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／２分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１mL／分)：３.３７分。
(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２つのエナンチオマーをＳＭＢ“UOP SORBEX Prep.”、１６個のカラム“Princeton Chromatography Inc.”(７.５×２.１２cm)で、固定相：Chiralpak AD Prep.２０μm、(溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ９０／５／５)を使用し、キラル分取ＨＰＬＣを介して分離し下記を得る：
(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ(Chiralpak AD-H、２５０×４.６mm、流速１mL／分)(溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＨ：９０／１０)：６.４分.[α]Ｄ＝−１１.１°(ｃ＝１.７９５、ＣＨＣｌ３)；および(３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ(Chiralpak AD-H、２５０×４.６mm、流速１mL／分)(溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＨ：９０／１０)：８.５８分.[α]Ｄ＝＋１０.２°(ｃ＝１.７９５、ＣＨＣｌ３)。
Ｇ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−ピロリジン−１,３,４−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３,４−ジエチルエステル
ＥｔＯＨ(１.５Ｌ)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−ベンジル−ピロリジン−３,４−ジカルボン酸ジエチルエステル(８２.８ｇ、２７１.１４mmol)、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(８８.７６ｇ、４０６.７１mmol)およびＰｄ／Ｃ１０％の(８ｇ)の混合物を水素雰囲気下で撹拌する。粗物質をセライトパッドで濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン １００／０から９５／５)により精製する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン９５／５)＝０.５１。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２１６.２[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋。
Ｈ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−ベンジル−ピロリジン−３,４−ジカルボン酸ジエチルエステル
トルエン(５００mL)中のＮ−ベンジルグリシン(５１.３ｇ、３１０.５５mmol)、ジエチルフマル酸エステル(５１.８５mL、３１６.７６mmol)およびパラホルムアルデヒド粉末(１０.２５ｇ、３４１.６mmol)の混合物を還流温度で２時間撹拌するが、ディーン・スターク装置(dean-stark apparatus)を使用し水を回収する。溶媒を濃縮し、混合物を真空下(〜５０mbar)で蒸留により精製し、所望の表題化合物を８０−８５℃で蒸留する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ９５／５)＝０.５６。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３０６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＲＰ８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／２.５分、０.１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.５mL／分)：４.３５分。
製剤の実施例１：軟カプセル
各々前記実施例のいずれか１個に記載の式Ｉの化合物のいずれか１個の０.０５ｇを活性成分として含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記の通り製造する：
Figure 2008525350
 製造法：粉砕した活性成分をLauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁させ、湿式微粉砕機で約１から３μmの粒子サイズになるまで挽く。混合物の０.４１９ｇずつを軟ゼラチンカプセルにカプセル充填機を使用して入れる。
実施例１６１：式Ｉの化合物を含む錠剤
下記組成を有する、前記実施例のいずれか１個に記載の式Ｉの化合物のいずれか１個の１００mgを活性成分として含む錠剤を、下記の標準的方法により製造する：
Figure 2008525350
 製造：活性成分を担体物質と混合し、打錠機の手段により圧縮する(Korsch EKO、型直径１０mm)。
Avicel(登録商標)は、微結晶性セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。PVPPXLは架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。Aerosil(登録商標)は二酸化硅素(Degussa, Germany)である。

Claims (24)

  1. 式Ｉ
    Figure 2008525350
     [式中、
    Ｒ１は非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキル、またはアシルであり；
    Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであるが、ただしＬがメチレン(−ＣＨ２−)、オキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)または非置換もしくは置換イミノ(−ＮＨ−)のとき、Ｒ２は記載の基の１種および水素から選択され；
    Ｒ３は水素、非置換もしくは置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであるか、または、Ｌがオキシ、チオまたは非置換もしくは置換イミノであるとき、直前に記載の意味の１種を有するか、または非置換もしくは置換アルキルカルボニル、非置換もしくは置換アリールカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニル、エーテル化カルボキシ、カルバモイルまたはＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノ−カルボニル；置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニル、スルファモイルまたはＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノ−スルホニルであり；
    Ｒ４は水素またはヒドロキシであり；
    Ｌは結合、メチレン(−ＣＨ２−)、オキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)または非置換(−ＮＨ−)もしくは置換イミノであるが、ただしＬが結合であるとき、Ｒ３は置換アルキル以外のＲ３について記載の部分の１種であるか；
    または−Ｏ−であるＲ３およびＲ４は、メチレンであるＬならびにＲ３−Ｌ−およびＲ４に結合している炭素と一緒に非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルに縮環した置換もしくは非置換環を形成し、したがって式Ｉのスピロ化合物を形成するか、または
    Ｒ３およびＲ４はＬと一緒にオキソ(＝Ｏ)、チオキソ(＝Ｓ)または非置換もしくは置換イミノ(＝ＮＨ)を形成し；
    そして
    Ｔはメチレンまたはアルキル、カルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)またはチオカルボニル(−Ｃ(＝Ｓ)−)による一置換メチレンである。]
    の化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキル、またはアシルであり；
    Ｒ２が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであるが、ただしＬがメチレン(−ＣＨ２−)、オキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)または非置換もしくは置換イミノ(−ＮＨ−)のとき、Ｒ２は記載の基の１種および水素から選択され；
    Ｒ３が水素、非置換もしくは置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであるか、または、Ｌがオキシ、チオまたは非置換もしくは置換イミノであるとき、直前に記載の意味の１種を有するか、または非置換もしくは置換アルキルカルボニル、非置換もしくは置換アリールカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニル、エーテル化カルボキシ、カルバモイルまたはＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノ−カルボニル；置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニル、スルファモイルまたはＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノ−スルホニルであり；
    Ｒ４が水素またはヒドロキシであり；
    Ｌが結合、メチレン(−ＣＨ２−)、オキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)または非置換(−ＮＨ−)もしくは置換イミノであるが、ただしＬが結合であるとき、Ｒ３は置換アルキル以外のＲ３について記載の部分の１種であるか；
    または−Ｏ−であるＲ３およびＲ４が、メチレンであるＬならびにＲ３−Ｌ−およびＲ４が結合している炭素と一緒に非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルに縮環した置換もしくは非置換環を形成し、したがって式Ｉのスピロ化合物を形成するか、または
    Ｒ３およびＲ４がＬと一緒にオキソ(＝Ｏ)、チオキソ(＝Ｓ)または非置換もしくは置換イミノ(＝ＮＨ)を形成し；
    そして
    Ｔがメチレンまたはアルキル、カルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)またはチオカルボニル(−Ｃ(＝Ｓ)−)による一置換メチレンであり；
    本請求項において存在する各場合
    非置換もしくは置換アリールは単または多環式、とりわけ６から２２個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリール、とりわけフェニル、ナフチル、インデニルまたはフルオレニルであり、そして非置換であるか、または好ましくは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または非置換、下記で定義の、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；例えば該式の置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルで置換されているアリールの置換基から；
    Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、シクロアルキルヘテロシクリル、とりわけ下記に定義のヘテロシクリル、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１,３]−ジオキソリル、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、ここでヘテロシクリルは下記に定義のとおりであり、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１,３]−ジオキソリルから選択され、例えばベンジルもしくはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−ＣＯアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−ＣＯアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここでフェニルもしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここでフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロによる置換されている)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイル−オキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルチオ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイル−チオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−もしくはジ−(ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイル−アミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｎ−モノもしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノもしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、非置換であるかまたは４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されておりそしてアリール基の隣接した２個の環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン、アリール基の隣接した２個の環原子に結合しているＣ２−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｎ−モノもしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルならびにＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個の部分により置換されており、
    非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは３から２２個(より好ましくは３から１４個)の環原子を有し、窒素(＝Ｎ−、−ＮＨ−もしくは置換−ＮＨ−)、酸素、硫黄(−Ｓ−、Ｓ(＝Ｏ)−もしくはＳ−(＝Ｏ)２−)から独立して選択される、１個もしくはそれ以上の、好ましくは１から４個のヘテロ原子を有する単もしくは二環式の、または置換基Ｒ１もしくはＲ２の一部または置換基Ｒ１およびＲ２でないとき、さらに多環式の、好ましくは単もしくは二環式の、または置換基Ｒ１もしくはＲ２の一部または置換基Ｒ１およびＲ２でないとき、単、二またはさらに三環式の、不飽和、部分的に飽和または飽和環系であり、これは非置換であるかまたは好ましくは上記でアリールについて記載の置換基およびオキソから独立して選択される１個またはそれ以上、例えば３個までの置換基で置換されており、好ましくは下記部分から選択され：
    Figure 2008525350
    Figure 2008525350
    Figure 2008525350
    Figure 2008525350
    Figure 2008525350
     またはヘテロシクリルが非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルスルホニルで定義されるＲ３中に存在する場合、さらに下記から選択される
    Figure 2008525350
     ここで、ＮＨがそれぞれのヘテロシクリル部分を分子の残りに結合させる星印を付した結合を提示するいずれの場合も、Ｈは該結合で置き換えられていてよくおよび／またはＨは、１個の置換基(好ましくは上記で定義の通りの置換基)により置換されていてよく
    非置換もしくは置換シクロアルキルは単もしくは多環式、より好ましくは単環式、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、１個もしくはそれ以上の二重(例えばシクロアルケニル)および／または三重結合(例えばシクロアルキニル)を含んでよく、非置換であるかまたは好ましくは独立してアリールについて上記の置換基から選択される、１個もしくはそれ以上の、例えば１から３個の置換基により置換されており
    非置換もしくは置換アリールアルキルにおいて、アリールは、好ましくは非置換であるかまたはアリールに対する置換基として上記のもの、好ましくはアリールについて上記の置換基から独立して選択される、１個もしくはそれ以上の置換基、例えば１から３個の置換基により置換されており、末端でまたはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素のいずれかでアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルに結合しており；
    非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルにおいて、ヘテロシクリルは上記のとおりであり、非置換であるかまたは置換アリールについて上記のものから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、ヘテロシクリルは末端でまたはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素のいずれかでアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルに結合しており；
    非置換もしくは置換シクロアルキルアルキルにおいて、シクロアルキルは上記のとおりであり、非置換であるかまたは置換アリールについて上記のものから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、シクロアルキルは末端でまたはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素のいずれかでアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルに結合しており；
    アシルは非置換もしくは置換アリールカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルもしくは−スルホニル、ホルミルまたは非置換もしくは置換アルキルカルボニルもしくは−スルホニルであり、ここで非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルおよび非置換もしくは置換シクロアルキルは好ましくは上記定義のとおりであり、非置換もしくは置換アルキルは好ましくは下記のとおりであり；
    非置換もしくは置換アルキルはＣ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、直鎖または分岐鎖であり、これは非置換もしくは上記のとおりの非置換もしくは置換アリール、とりわけ非置換もしくは置換アリールについて上記のとおりの非置換もしくは置換されている各フェニル−もしくはナフチル、上記のとおりの非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけ非置換もしくは置換ヘテロシクリルについて上記のとおりの非置換もしくは置換されている各ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１,３]ジオキソリル；上記のとおりの非置換もしくは置換シクロアルキル、とりわけ非置換もしくは置換シクロアルキルについて上記のとおりの非置換であるかまたは置換されている各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイル−チオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−もしくはジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(アルキル、ナフチル、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ナフチル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(アルキル、ナフチル、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ナフチル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル、Ｎ−モノ−、Ｎ'−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルアミノならびにＮ−モノ−、Ｎ'−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノスルホニルアミノから選択される１個もしくはそれ以上の、例えば１から３個の部分により置換されており；置換もしくは非置換アルキルスルホニルにおいて、置換もしくは非置換アルキルは非置換もしくは置換アルキルについて上記のとおりであり；
    置換もしくは非置換アリールスルホニルにおいて、置換もしくは非置換アリールは非置換もしくは置換アリールについて上記のとおりであり；
    置換もしくは非置換ヘテロシクリルスルホニルにおいて、置換もしくは非置換ヘテロシクリルは非置換もしくは置換ヘテロシクリルについて上記のとおりであり；
    置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニルにおいて、非置換もしくは置換シクロアルキルは非置換もしくは置換シクロアルキルについて上記のとおりであり；
    −Ｏ−であるＲ３およびＲ４は、メチレンであるＬならびにＲ３−Ｌ−およびＲ４に結合している炭素と一緒に上記のとおりの各非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルに縮環した置換環もしくは非置換環(アリールについて上記のものから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基を有し、好ましくは置換基なし)を形成し、したがって式Ｉのスピロ化合物を形成し；好ましくは５個の環原子を有する非置換環であり、その中の１個は式Ｉの中心３,４−置換ピロリジニル環の炭素であり、２番目はメチレンＬであり、３番目は−Ｏ−(Ｒ４)であり、その中の２個が縮環非置換(好ましい)または置換ベンゾに属し、ここで、置換基が置換アリールについて上記のものから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、とりわけ３個までの置換基であり；
    置換ＮＨ基がヘテロ環中に存在する非置換もしくは置換イミノにおいて、置換基は好ましくは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、各ＸおよびＹは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、好ましくはｒが１のとき、Ｘは−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、ＮＶ−ＣＯ−、−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−またはＯ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、該置換基は式−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ、ここでＶは水素または上記のとおりの非置換もしくは置換アルキルであり、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；例えば該式の置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(アルキル、ナフチル、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ナフチル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルであり；
    Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、とりわけヘテロシクリルについて下記定義のとおりのヘテロシクリル、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１,３]−ジオキソリルから選択される、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルもしくはナフチルメチル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ここでとりわけヘテロシクリルについて下記定義のとおりのヘテロシクリル、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１,３]−ジオキソリルから選択され、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルメチル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(シクロアルキル、ヘテロシクリル、ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ１−アルキル、ジ−(シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、シクロアルキルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル(ここでフェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルからなる群から選択され
    非置換もしくは置換アルキルカルボニルにおいて、非置換もしくは置換アルキルは好ましくは上記のとおりであり；
    非置換もしくは置換アリールカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルおよび非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルにおいて、非置換もしくは置換アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキル部分各々は、好ましくは対応する非置換もしくは置換アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキル部分各々について上記のとおりであり；
    エーテル化カルボキシはＬ＝オキシまたはとりわけイミノに、各非置換もしくは置換アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル部分は上記のとおりである、非置換もしくは置換アルキルオキシ、非置換もしくは置換アリールオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシまたは非置換もしくは置換シクロアルキルオキシから選択される部分に結合しているカルボニルであり、結合基として結合しており；とりわけ好ましくはＬ＝イミノに結合している非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、とりわけＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルであり；
    Ｎ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニルはアミノカルボニルであり、好ましくはＬ＝オキシまたはチオに結合しており、それは窒素で上記定義のとおりの各非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルから選択される、１個もしくはそれ以上の部分により一もしくは二置換されているものであり；好ましい例はＬ＝オキシまたはさらにチオに結合しているアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル(＝アリール−Ｃ１−Ｃ７−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−)、例えばベンジルアミノカルボニルであり；および
    Ｎ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノスルホニルはスルファモイルであり、好ましくはＬ＝イミノまたはとりわけオキシに結合しており、それは窒素で好ましくは上記定義のとおりの各非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルから選択される、１個もしくはそれ以上の部分により一もしくは二置換されているものであり；好ましい例はＬ＝オキシまたはさらにチオに結合しているアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノスルホニル(＝アリール−Ｃ１−Ｃ７−ＮＨ−Ｓ(＝Ｏ)２−)、例えばベンジルアミノスルホニルである；
    請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、フェニルもしくはナフチル、それぞれ非置換であるかまたはそれぞれＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニルもしくはナフチルスルホニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイルならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは置換フェニルもしくはナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１,３]ジオキサリルに対する直前に記載の置換基からなる群から選択される、１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、それぞれのとき、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの上記Ｒ１の置換フェニルもしくはナフチルについて記載されているものから独立して選択される置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ；ピロリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チエニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾフラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、キノリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イソキノリルＣ１−Ｃ７−アルキルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されており、それぞれのとき、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、例えば３個までのＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基から独立して選択される置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルならびにＣ１−Ｃ７−アルキルオキシにより置換されており、
    Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、例えば３個までのＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基から独立して選択される置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルにより置換されており；
    Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    フェニル−もしくはナフチルカルボニルまたはフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは
    式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換アルキルであり；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノから；
    ヘテロシクリルカルボニル、例えばピロリルカルボニル、フラニルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−カルボニル、インドリル−カルボニル、３−メチルインドリル−カルボニル、ベンゾイミダゾリル−カルボニル、ベンゾピラゾリル−カルボニルベンゾフラニル−カルボニル、キノリニル−カルボニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−カルボニルであり、それぞれのとき、これらは非置換であるかまたは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここでＶは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    またはフェニル−もしくはナフチルスルホニルであり、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記のもの、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｒ２が
    Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは非置換であるかまたはハロ、フェニル−もしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイル；ならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    フェニルもしくはナフチル、それぞれ非置換であるかまたはそれぞれＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイルならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＲ２の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは非置換であるかまたはＲ２の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ２の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    またはピロリル、フラニルもしくはチエニルであるか、
    または、Ｌがメチレン、オキシ、チオもしくはイミノのとき、Ｒ２は直前に記載のＲ２部分の群の１つまたは水素から選択されるものであり；
    Ｒ３が水素；
    Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル−、ナフチル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−および／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはフェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニリルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルもしくは−ナフチル、オキシ原子が隣接するフェニル環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ−フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、(非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換)−フェニル−もしくは−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニリルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換であるかまたは４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されており、そしてフェニル−もしくはナフチル部分の隣接した２個の環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン；ピロリル、フラニルおよびチエニルからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    フェニル−もしくはナフチルスルホニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル、ここで各フェニルもしくはナフチルは非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、
    Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルＣ１−Ｃ７−アルキル、両方のシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の１個もしくはそれ以上の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルにより置換されており；
    またはヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここでヘテロシクリルはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、メチレン−ジオキシ−フェニル、エチレン−１,２−ジオキシ−フェニルまたはトリメチレン−１,３−ジオキシフェニル(ここでオキシ基はフェニル環の隣接した環原子に結合しており、各ヘテロシクリル部分は非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルについて上記のとおりに置換されている)から選択され；
    または、Ｌがイミノのとき、オキシまたはチオはあるいは、フェニル−もしくはナフチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−を意味する)、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(アルキル、ナフチル、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ナフチル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルであり得、それぞれの場合にフェニルもしくはナフチル環は非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて上記のとおりに置換されており；
    そして
    Ｒ４が水素またはヒドロキシであり；そして
    Ｌが結合、メチレン(−ＣＨ２−)、オキシ(−Ｏ−)もしくはイミノ(−ＮＨ−)であるか；
    または−Ｏ−であるＲ３およびＲ４が、メチレンであるＬならびにＲ３−Ｌ−およびＲ４が結合している炭素と一緒にＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されている、または非置換であるベンゾに縮環した置換もしくは非置換５−員環を形成し、したがって式Ｉのスピロ化合物を形成するか、または
    Ｒ３およびＲ４がＬと一緒にオキソ(＝Ｏ)を形成し；
    そしてＴがメチレン、カルボニルまたはチオカルボニルである；
    請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が
    フェニル−もしくはナフチルカルボニルまたはフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは
    式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換アルキルであり；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノから；
    ピロリルカルボニル、フラニルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−カルボニル、インドリル−カルボニル、３−メチルインドリル−カルボニル、ベンゾイミダゾリル−カルボニル、ベンゾピラゾリル−カルボニルベンゾフラニル−カルボニル、キノリニル−カルボニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−カルボニルであり、それぞれのとき、これらは非置換であるかまたは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここでＶは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｒ２が
    Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは非置換であるかまたはハロ、フェニル−もしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイル；ならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここでシクロアルキルは非置換もしくはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されている)から独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    および−Ｏ−であるＲ３およびＲ４が、メチレンであるＬならびにＲ３−Ｌ−およびＲ４が結合している炭素と一緒にＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されている、または非置換であるベンゾに縮環した置換もしくは非置換５−員環を形成し、したがって式Ｉのスピロ化合物を形成するか、または
    そしてＴがカルボニルもしくはチオカルボニルまたは好ましくはメチレンである；
    請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１がフェニル−もしくはナフチルカルボニルまたはフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルカルボニルであり、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは
    式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換アルキルであり；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノから；
    ピロリルカルボニル、フラニルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−カルボニル、インドリル−カルボニル、３−メチルインドリル−カルボニル、ベンゾイミダゾリル−カルボニル、ベンゾピラゾリル−カルボニルベンゾフラニル−カルボニル、キノリニル−カルボニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−カルボニルであり、それぞれのとき、これらは非置換であるかまたは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここでＶは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｒ２が
    Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは非置換であるかまたはハロ、フェニル−もしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイル；ならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは非置換もしくはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、またはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｒ３がフェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルであり、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニリルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルもしくは−ナフチル、オキシ原子が隣接するフェニル環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ−フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、(非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換)−フェニル−もしくは−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニリルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換であるかまたは４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されており、そしてフェニル−もしくはナフチル部分の隣接した２個の環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン；ピロリル、フラニルおよびチエニルからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｒ４がヒドロキシであり；
    Ｌがメチレンであり；
    そしてＴがカルボニル、チオカルボニルまたは好ましくはメチレンである；
    請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、フェニルもしくはナフチル、それぞれ非置換であるかまたはそれぞれＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニルもしくはナフチルスルホニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイルならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは置換フェニルもしくはナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ[１,３]ジオキサリルに対する直前に記載の置換基からなる群から選択される、１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、それぞれのとき、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの上記Ｒ１の置換フェニルもしくはナフチルについて記載されているものから独立して選択される置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ；ピロリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チエニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾフラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、キノリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イソキノリルＣ１−Ｃ７−アルキルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されており、それぞれのとき、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、例えば３個までのＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基から独立して選択される置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルならびにＣ１−Ｃ７−アルキルオキシにより置換されており、
    Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の、例えば３個までのＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基から独立して選択される置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルにより置換されており；
    Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    フェニル−もしくはナフチルカルボニルまたはフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは
    式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換アルキルであり；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノから；
    ヘテロシクリルカルボニル、例えばピロリルカルボニル、フラニルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−カルボニル、インドリル−カルボニル、３−メチルインドリル−カルボニル、ベンゾイミダゾリル−カルボニル、ベンゾピラゾリル−カルボニルベンゾフラニル−カルボニル、キノリニル−カルボニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−カルボニルであり、それぞれのとき、これらは非置換であるかまたは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここでＶは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    またはフェニル−もしくはナフチルスルホニルであり、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記のもの、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｒ２が
    Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは非置換であるかまたはハロ、フェニル−もしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイル；ならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    フェニルもしくはナフチル、それぞれ非置換であるかまたはそれぞれＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイルならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＲ２の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは非置換であるかまたはＲ２の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ２の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    またはピロリル、フラニルもしくはチエニルであるか、
    または、Ｌがメチレン、オキシ、チオまたはイミノのとき、Ｒ２は直前に記載のＲ２部分の群の１つまたは水素から選択されるものであり；
    Ｒ３が水素；
    Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル−、ナフチル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−および／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはフェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニリルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルもしくは−ナフチル、オキシ原子が隣接するフェニル環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ−フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、(非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換)−フェニル−もしくは−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニリルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換であるかまたは４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されており、そしてフェニル−もしくはナフチル部分の隣接した２個の環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン；ピロリル、フラニルおよびチエニルからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    フェニル−もしくはナフチルスルホニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル、ここで各フェニルもしくはナフチルは非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、
    Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルＣ１−Ｃ７−アルキル、両方のシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の１個もしくはそれ以上の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルにより置換されており；
    またはヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここでヘテロシクリルはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、メチレン−ジオキシ−フェニル、エチレン−１,２−ジオキシ−フェニルまたはトリメチレン−１,３−ジオキシフェニル(ここでオキシ基はフェニル環の隣接した環原子に結合しており、各ヘテロシクリル部分は非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルについて上記のとおりに置換されている)から選択され；
    または、Ｌがイミノのとき、オキシまたはチオはあるいは、フェニル−もしくはナフチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−を意味する)、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(アルキル、ナフチル、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ナフチル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルであり得、それぞれの場合にフェニルもしくはナフチル環は非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて上記のとおりに置換されており；
    そして
    Ｒ４が水素であり；
    Ｌがメチレン(−ＣＨ２−)、オキシ(−Ｏ−)またはイミノ(−ＮＨ−)であり；
    そしてＴがカルボニル、チオカルボニルまたは好ましくはメチレンである；
    請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１がフェニル−もしくはナフチルカルボニルまたはフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルカルボニルであり、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは
    式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換アルキルであり；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノから；
    ピロリルカルボニル、フラニルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル−カルボニル、インドリル−カルボニル、３−メチルインドリル−カルボニル、ベンゾイミダゾリル−カルボニル、ベンゾピラゾリル−カルボニルベンゾフラニル−カルボニル、キノリニル−カルボニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル−カルボニルであり、それぞれのとき、これらは非置換であるかまたは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここでＶは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｒ２が
    Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは非置換であるかまたはハロ、フェニル−もしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイル；ならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、またはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１の置換フェニルもしくはナフチルについて上記の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｒ３およびＲ４が各々水素であり；
    Ｌが結合であり；そして
    Ｔがカルボニル、チオカルボニルまたは好ましくはメチレンである；
    請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が
    フェニル、ナフチル、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニルまたはフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルであり、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたは
    式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基、ここでＣ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または非置換アルキルまたは、下記で定義のとおりの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換アルキルであり；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；または
    フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルバモイルおよびシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており
    Ｒ２が
    Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは非置換であるかまたはハロ、フェニル−もしくはナフチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)スルファモイル；ならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており
    Ｒ３がフェニル、ナフチルであり、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニリルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルもしくは−ナフチル、オキシ原子が隣接するフェニル環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ−フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、(非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換)−フェニル−もしくは−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニリルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換であるかまたは４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されており、そしてフェニル−もしくはナフチル部分の隣接した２個の環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン；ピロリル、フラニルおよびチエニルからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｒ４が水素であり；
    Ｌが結合であり；
    そしてＴがカルボニル、チオカルボニルまたは好ましくはメチレンである；
    請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１がフェニルメチルまたはナフチルメチルであり、ここで各フェニルもしくはナフチルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニルもしくはナフチルスルホニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイルならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｒ２がフェニルであり、これは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニルもしくはナフチルスルホニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイルならびにシアノからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    Ｒ３がフェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ここで各フェニル−もしくはナフチルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニリルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルもしくは−ナフチル、オキシ原子が隣接するフェニル環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ−フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、(非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換)−フェニル−もしくは−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニリルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、非置換であるかまたは４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されており、そしてフェニル−もしくはナフチル部分の隣接した２個の環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン；ピロリル、フラニルおよびチエニルからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており；
    フェニル−もしくはナフチルスルホニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル、ここで各フェニルもしくはナフチルは非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の群から選択される１個もしくはそれ以上の、例えば３個までの置換基により置換されており、
    Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルＣ１−Ｃ７−アルキル、両方のシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルもしくはナフチルについて直前に記載の１個もしくはそれ以上の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキルにより置換されており；
    またはヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり(ここでヘテロシクリルはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、メチレン−ジオキシ−フェニル、エチレン−１,２−ジオキシ−フェニルまたはトリメチレン−１,３−ジオキシフェニル(ここでオキシ基はフェニル環の隣接した環原子に結合しており、各ヘテロシクリル部分は非置換であるかまたはＲ３の置換フェニルについて上記のとおりに置換されている)から選択され；
    Ｒ４が水素であり；
    Ｌがメチレンであり；
    そしてＴがメチレンである；
    請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 式ＩＡ
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＴおよびＬは請求項１から９のいずれかに定義のとおりである]を有する請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 式ＩＢ
    Figure 2008525350
     式ＩＣ
    Figure 2008525350
     または式ＩＤ
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＴおよびＬは請求項１から１０のいずれかに定義のとおりである]を有する請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、またはアシルであり；
    Ｒ２が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキル、ただしＬがメチレン(−ＣＨ２−)、オキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)または非置換(−ＮＨ−)もしくは置換イミノのとき、Ｒ２は記載の基の１つおよび水素から選択され；
    Ｒ３が水素、非置換もしくは置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであり、Ｌがオキシまたは非置換もしくは置換イミノのとき、直前に記載の意味の１種または非置換もしくは置換アルキルカルボニル、非置換もしくは置換アリールカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニル、非置換もしくは置換アリールアルキルカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルカルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルカルボニル、エーテル化カルボキシ、カルバモイルまたはＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノ−カルボニル；置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル；置換もしくは非置換アリール−アルキルスルホニルＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノ−スルホニルであり；
    Ｒ４が水素またはヒドロキシであり；ただしＲ３が水素のとき、Ｒ４はヒドロキシルであり；
    Ｌが結合、メチレン(−ＣＨ２−)、オキシ(−Ｏ−)、または非置換(−ＮＨ−)もしくは置換イミノであり、ただしＬが結合のときＲ３は置換アルキル以外のＲ３について記載の部分の１つであるか；
    または−Ｏ−であるＲ３およびＲ４が、メチレンであるＬならびにＲ３−Ｌ−およびＲ４が結合している炭素と一緒に非置換もしくは置換アリールに縮環した置換もしくは非置換環を形成し、したがって式Ｉのスピロ化合物を形成するか、または
    Ｒ３およびＲ４がＬと一緒にオキソ(＝Ｏ)を形成し；
    そして
    Ｔがメチレンである；
    請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその塩。
  13. Ｌがメチレンであり；そして
    Ｒ３が好ましくは下記定義(ａ)または(ｂ)の１つを有する：
    (ａ)Ｒ３が下記定義のとおりの非置換もしくは置換アリール、より好ましくは非置換アリール、例えばフェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルである、
    (ｂ)Ｒ３がアルキル、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチル、最も好ましくはメチルまたはｎ−プロピルであり、これはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくは
    (ｉ)シクロアルキル、
    (ｉｉ)非置換アルキル、
    (ｉｉｉ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、例えばＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、特にＣ６もしくはＣ３−シクロアルキル；好ましくは完全に飽和された、好ましくはＯまたはＮ、例えばテトラヒドロピラニルまたはピペリジニル；ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、ならびにシアノから選択されるヘテロ原子の１つを含む、置換、好ましくは非置換ヘテロシクリル、例えば５−または６員環、最も好ましくはフェニル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルにより置換されているアルキル
    (ｉｖ)好ましくは酸素原子を含む、ヘテロシクリル、例えば５−もしくは６−員環、特にテトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニル；または
    (ｖ)フェニル、ナフチル
    により独立してＮ−置換されているＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニルからなる群から選択される好ましくは１または２個の置換基により置換されている
    請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
  14. ＬがＯであるか、または；そして
    Ｒ３が下記(ａ)から(ｆ)の１つである：
    (ａ)非置換もしくは置換アリール、ここで適当な置換基がＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノからなる群から選択され、最も好ましくはハロアルキル例えばＣＦ３；
    (ｂ)非置換もしくは置換アリールアルキル、ここで適当な置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニルもしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、ヘテロシクリル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ(そのためのフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ヘテロシクリルが置換されているとき、それらは好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アシルアミノ、ヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリル、特にピロリルおよびベンゾ[１,３]ジオキソール、またはシアノにより一もしくは二置換されている)からなる群から選択される；
    (ｃ)非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキル、例えば好ましくは窒素原子を含む５−員環、特にオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはピロリル；または好ましくは酸素原子を含む二環式環系、特に２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリルまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、より好ましくはオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、またはベンゾフラニル、ここで適当な置換基はハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくは非置換もしくは一−置換フェニル(そのための適当なフェニル置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノを含む)からなる群から選択される；
    (ｄ)非置換もしくは置換アルキル、適当な置換基はＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくは
    (ｉ)シクロアルキル、
    (ｉｉ)非置換アルキル、
    (ｉｉｉ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、例えばＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、特にＣ６もしくはＣ３−シクロアルキル；好ましくは完全に飽和された、好ましくはＯまたはＮ、例えばテトラヒドロピラニルまたはピペリジニル；ニトロ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル、または
    (ｉｖ)好ましくは酸素原子を含むヘテロシクリル、例えば５−もしくは６−員環、特にテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニル
    により独立してＮ−置換されているＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニルからなる群から選択される
    (ｅ)非置換もしくは置換アミノカルボニルであり、これは非置換もしくは置換、好ましくは置換アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは置換アリール、または非置換もしくは置換、好ましくは置換シクロアルキル(そのための好ましいアルキル置換基は
    (ｉ)アリールであり、これは非置換またはさらにＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換ヘテロシクリル、例えば５−もしくは６−員、好ましくは窒素を含む芳香族性もしくは飽和環、好ましくはピロリル、モルホリニル、ピペリジルおよびピロリジニル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、ならびにシアノにより置換されていてもよい；
    (ｉｉ)ヘテロシクリル、例えば好ましくは窒素、または酸素原子を含む、５−もしくは６員環＊員環＊、特にピロリル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾイル、オキサゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、または好ましくは窒素または酸素原子を含む５−もしくは６員環を含む二環式環系、特にキノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、または２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニルであり、これは非置換もしくはさらにＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチルにより置換されていてもよい；
    (ｉｉｉ)ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ；であり(そしてそのための好ましいシクロアルキル置換基はＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである)から選択される１個もしくはそれ以上の部分により窒素で一もしくは二置換されている；
    (ｆ)非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニル{そのためのヘテロシクリル部分は好ましくは単環式環、より好ましくは５−もしくは６−員環、ここで適当な置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニルもしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニルもしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換フェニルもしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくは置換フェニル(そのための置換基は好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはハロである)からなる群から選択される}
    請求項１から１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
  15. ＬがＮＨまたは置換ＮＨであり(そのための置換ＮＨは好ましくはシクロアルキルアルキル、アルキルでまたはＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル置換アルキルで置換されていることを意味する)；
    そして
    Ｒ３が下記(ａ)から(ｍ)の１つである：
    (ａ)非置換もしくは置換アリールアルキル、例えばベンジル、フェネチル、フェニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、フェニル−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２、フェニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、フェニル−ＣＨ(ＣＨ３)、ナフチル−ＣＨ２、最も好ましくはベンジルまたはナフチル−ＣＨ２、ここで適当な置換基は−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈからなる群から選択され、ここでｒおよびｓは０または１であり、ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、ＮＨもしくは−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨＣＯ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ(モノ−もしくはジ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはホルミル)非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(そのためのアミノ部分は−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよい)；カルボキシル、およびシアノである；
    (ｂ)非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ここでヘテロシクリル部分は好ましくは窒素原子を含む５−員環、特にピロリジニルもしくはテトラヒドロフラニル；または好ましくは窒素または酸素原子を含む二環式環系、特に２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリルもしくは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニルであり得、ここで適当な置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(そしてここで適当なフェニル置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノを含む)からなる群から選択される；
    (ｃ)非置換もしくは置換シクロアルキル、ここで適当な置換基はＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノからなる群から選択される；
    (ｄ)非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキル、ここで適当な置換基はＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(そのためのアミノ部分は−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよい)；カルボキシル、およびシアノからなる群から選択される；
    (ｅ)非置換もしくは置換アルキル、適当な置換基はＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくは
    (ｉ)シクロアルキル、
    (ｉｉ)非置換アルキル、
    (ｉｉｉ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、例えばＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、特にＣ６もしくはＣ３−シクロアルキル；好ましくは完全に飽和された、好ましくはＯまたはＮ、例えばテトラヒドロピラニルまたはピペリジニル；ニトロ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル、
    (ｉｖ)好ましくは酸素原子を含むヘテロシクリル、例えば５−もしくは６−員環、特にテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニル、または
    (ｖ)フェニル；
    により独立してＮ−置換されているＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニルからなる群から選択される
    (ｆ)非置換もしくは置換アリールカルボニル、ここで適当な置換基は−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈからなる群から選択され、ここでｒおよびｓは０または１であり、ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、ＮＨもしくは−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨＣＯ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、非置換もしくは置換アミノ、Ｎ(モノ−もしくはジ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはホルミル)アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである；
    (ｇ)非置換もしくは置換アルキルカルボニル、ここで適当な置換基はＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、または置換、好ましくは非置換、ヘテロシクリル、例えば好ましくは完全飽和、好ましくはＯもしくはＮ、例えばテトラヒドロピラニル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくはフェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよび／もしくはＯＨから選択される１個のヘテロ原子を含む５−もしくは６員環からなる群から選択される；
    (ｈ)非置換もしくは置換シクロアルキル−カルボニル、ここで適当な置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノからなる群から選択される；
    (ｉ)非置換もしくは置換ヘテロシクリル−カルボニル、ここでヘテロシクリル部分は好ましくは酸素原子＊原子＊を含む６−員環、特にモルホリニルもしくはテトラヒドロピラニル；または好ましくは窒素もしくは酸素原子を含む二環式環系、特に２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリルもしくは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、より好ましくはテトラヒドロピラニル、ここで適当な置換基はハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノからなる群から選択される；
    (ｊ)非置換もしくは置換エーテル化カルボキシ、例えば下記基の１つが結合しているカルボニル基：
    (ｉ)Ｏ−アルキルであり、これは好ましくは置換されており、ここで適当な置換基はＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル、例えばアルキルもしくはシクロアルキル、カルボキシル、およびシアノでの例えば一置換アミノカルボニル、最も好ましくはフェニル、好ましくは非置換フェニル、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、ならびにＮ−一−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル、好ましくはシクロアルキル例えばシクロプロピルでの一置換されたものからなる群から選択される；
    (ｉｉ)Ｏ−アリールであり、これは置換されていてもよく、ここで適当な置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノからなる群から選択される；
    (ｉｉｉ)Ｏ−シクロアルキルであり、これは置換されていてもよく、ここで適当な置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノからなる群から選択される；
    (ｋ)非置換もしくは置換アミノカルボニルであり、これは、非置換もしくは置換、好ましくは置換、アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは置換アリール、または非置換もしくは置換、好ましくは置換、シクロアルキル(ここでアルキル部分に対する適当な置換基はアリール、好ましくは非置換もしくは置換フェニルもしくはナフチル、そしてここでアリールは非置換もしくはさらにＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノにより置換されていてもよい)から選択される１個もしくはそれ以上の部分により窒素で一もしくは二置換、好ましくは一置換されている；
    (ｌ)非置換もしくは置換アリールスルホニル、ここで適当な置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノからなる群から選択される；
    (ｍ)非置換もしくは置換アルキルスルホニル、ここで適当な置換基はＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチル、例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ一−置換フェニル；非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、例えばＣ５およびＣ６−シクロアルキル；または置換、好ましくは非置換、ヘテロシクリル、例えば好ましくは完全飽和、好ましくはＯもしくはＮ、例えばテトラヒドロピラニル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくはフェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよび／もしくはＯＨから選択される１個のヘテロ原子を含む５−もしくは６員環からなる群から選択される
    請求項１から１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
  16. ((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミン；((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−ジフェニルアミン；３−[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミノ]−フェノール；((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェネチル−フェニル−アミン；(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミン；(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−ベンジル)−ピロリジン−３−イルメチル]−フェニル−アミン；Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル−アミン；((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミン；((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−フェニル−アミン；３−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル；ベンジル−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン；ベンジル−((３Ｒ,４Ｒ)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン；ベンジル−((３Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン；((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−(２−メトキシ−ベンジル)−アミン；((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−(３−メトキシ−ベンジル)−アミン；ベンジル−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−メトキシ−フェニル)−アミン；ベンジル−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−ｐ−トリル−アミン；ベンジル−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン；((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−ナフタレン−１−イルメチル−アミン；３−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド；((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−ナフタレン−２−イルメチル−アミン；((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−(４−プロポキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−６−イルメチル)−アミン；７−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ナフタレン−２−カルボニトリル；７−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ナフタレン−１−カルボニトリル；６−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ナフタレン−２−カルボニトリル；６−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；５−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ナフタレン−２−カルボニトリル；５−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ナフタレン−１−カルボニトリル；４−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ナフタレン−１−カルボニトリル；４−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル；５−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−２−フルオロ−ベンゾニトリル；４−[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−ナフタレン−２−イルメチル−アミノ]−ベンゾニトリル；４−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(３−シアノ−フェニル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−３,Ｎ−ジフェニル−プロピオンアミド、塩酸塩；(１Ｒ＊,２Ｒ＊)−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−フェニル−アミド；１Ｒ＊,２Ｒ＊)−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミド；ナフタレン−２−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミド；ナフタレン−１−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−シアノ−フェニル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；ナフタレン−２−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−シアノ−フェニル)−アミド；ベンゾフラン−５−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−シアノ−フェニル)−アミド；ナフタレン−２−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−フェノキシ−フェニル)−アミド；ベンゾフラン−５−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−フェネチル−アミン；Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ,４Ｒ)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；ナフタレン−２−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−シクロペンチル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−ベンジル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−メチル−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−シクロブチル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(１−エチル−プロピル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−シアノ−ベンジル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(１,２−ジメチル−プロピル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−ベンジル)−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−ベンジル)−３−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−(４−クロロ−ベンジル)−４−フェノキシ−ベンズアミド；((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミン；ベンゾフラン−５−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−ベンジル)−アミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−(３−フェニル−プロピル)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−(４−フェニル−ブチル)−ベンズアミド；ナフタレン−２−カルボン酸(４−ベンジルオキシ−フェニル)−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジ
    ン−３−イルメチル)−アミド；(３−アミノメチル−ベンジル)−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン；(８−アミノメチル−ナフタレン−２−イルメチル)−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン；(４−アミノメチル−フェニル)−ベンジル−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミン；(７−アミノメチル−ナフタレン−２−イルメチル)−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン；(４−アミノメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン；Ｎ−(３−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−アセトアミド；Ｎ−(３−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ホルムアミド；((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−(３−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−アミン；((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−(３−アミノ−ベンジル)−アミン；((３Ｒ＊４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミン；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンズアミド；((３Ｒ＊,４Ｒ＊)４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミン；((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンジル]−アミン；２−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−フェノール；１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド；１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド；ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−フェネチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミン；((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−フェニル−アミン；Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；ベンジル−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド；ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−[(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミン；(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−フェニル−アミン；(３Ｒ＊４Ｒ＊)−ベンジル−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミン；(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−(２−メトキシ−ベンジル)−アミン；(３Ｒ＊４Ｒ＊)−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−(３−メトキシ−ベンジル)−アミン；(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェノキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミン；Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−(２−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((Ｓ)−４−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−シクロヘキシルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−イソプロピルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(ナフタレン−２−スルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミカシドイソプロピルエステル；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(シクロプロピルカルバモイルメチル−アミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロピルアミノ)−ベンズアミド；１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸((３Ｒ,４Ｒ)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド；３−ベンジルオキシ−Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミド；Ｎ−(２−{[((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−(４−クロロ−フェニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アセトアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−３−(２−エトキシ−エトキシ)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(２−メトキシ−エトキシメチル)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−３−(３−ヒドロキシ−プロポキシ)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアミド；１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド；１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−イソプロピル−アミド；(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−(４−クロロ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−３−イルメチル]−フェニル−アミン；１３８：(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−ベンジル−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミン；(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−[４−(３−イソプロピル−フェニル)−ピロリジン−３−イルメチル]−フェニル−アミン；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｓ＊)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３,５−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−エトキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−イソプロポキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−シアノ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(３−プロポキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(ビフェニル−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(３−フェノキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３,５−ジエトキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−
    (３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(７−シアノ−ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(２,３−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−ピロール−１−イル−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(ベンゾフラン−５−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３,４−ジメチル−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−６−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[３−(４−メトキシ−フェノキシ)−ベンジルオキシ]−ピロリジン−３−イルメチル}−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ベンジルオキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２'−メトキシ−ビフェニル−３−イルメトキシ)−ピロリジン−３−イルメチル]−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−[４−(２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ベンジルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(１−フェニル−エチルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−イソブチルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−シクロブチルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−シクロペンチルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(シクロペンチルメチル−アミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド；Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−フェネチルアミノ−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド；およびＮ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−{(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−[(ナフタレン−２−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−３−イルメチル}−ベンズアミド；
    または式
    Figure 2008525350
     の化合物
    からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. ベンジル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルエステル；および
    Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(ナフタレン−２−スルホニルアミノ)−ピロリジン−３−イルメチル]−ベンズアミド；
    からなる化合物の群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 温血動物の診断的または治療的処置において使用するための、請求項１から１７のいずれかの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. レニンの活性に依存する疾患(＝障害)の処置において請求項１４に従い使用するための、請求項１から１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. レニンの活性に依存する疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１から１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
  21. レニンの活性に依存する疾患の処置のための、請求項１から１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
  22. 請求項１から１６のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩および少なくとも１個の薬学的に許容される担体物質を含む、医薬製剤。
  23. レニンの活性に依存する疾患の処置法であって、そのような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに薬学的に有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  24. Ａ)Ｔがメチレン、カルボニルまたはチオカルボニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＴが式Ｉの化合物について上記のまたは下記で与えられている意味を有する式Ｉの化合物を合成するために、式II
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ３、Ｒ４およびＬは式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基である]の酸またはその反応性誘導体と、
    (ｉ)式III
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物について定義のとおりである]のアミノ化合物を圧縮条件下で反応させ、そして
    (ａ)Ｔがカルボニルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＰＧが式Ｉの化合物について定義のとおりである式Ｉの化合物を得るため、保護基を除去するか、または
    (ｂ)所望のとき、得られる式IV
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＰＧは式IIおよびIIIの化合物について定義のとおりである]の化合物(式Ｉの特定の化合物)のカルボニル基を、メチレン基に還元し、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＰＧが式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＴがメチレンである式Ｉの化合物を得るために、保護基を除去するか；
    または
    (ｉｉ)式Ｖ
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について定義のとおりである]のアミノ化合物を反応させ、式VI
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基である]の化合物を得、そして下記のいずれか
    (ａ)カルボニル基を還元し、それにより式VII
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＰＧは式VIの化合物について定義のとおりである]の化合物を得、そして式VIIの化合物と式VIII
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＺは脱離基の化合物である]を反応させ、
    そして、Ｔがメチレンであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬが式Ｉの対応する化合物について定義のとおりである式Ｉの化合物を得るために、保護基を除去するか；
    または
    (ｂ)式VIの化合物と上記定義の式VIIIの化合物を反応させ、そして、Ｔがカルボニルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬが式Ｉの化合物について定義のとおりである式Ｉの化合物を得るために、保護基を除去するか；
    Ｂ)Ｔがメチレンであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＴが式Ｉの化合物について上記または下記の意味を有する式Ｉの化合物の合成のために、式IX
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ３、Ｒ４およびＬは式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基である]のアルデヒドと、
    (ｉ)還元的アミノ化条件下で上記定義の式IIIのアミノ化合物と反応させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬが式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＴがメチレンである式Ｉの化合物を得、保護基を除去するか；
    または
    (ｉｉ)還元的アミノ化条件下で上記のとおりの式Ｖのアミノ化合物と反応させ、そのため式Ｘ
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基である]の化合物を得、次いで式Ｘの化合物と
    (Ｉ)上記定義のとおりの式VIIIの化合物を反応させるか、または
    (II)該Ｒ１の部分であるメチレン基を介して結合している部分Ｒ１の導入のため、還元的アミノ化条件下で式VIII＊
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ１＊は部分Ｒ１＊−ＣＨ２−を補完する部分である]のアルデヒドを反応させ、したがって得られる化合物において対応する部分Ｒ１を得られ
    そして、Ｔがメチレンであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬが式Ｉの化合物について定義のとおりである式Ｉの化合物を得、保護基を除去するか；
    Ｃ)Ｒ１、Ｒ２およびＴが式Ｉの化合物について定義のとおりであり、Ｒ３が非置換もしくは置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキル、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルスルホニル、置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニル、非置換もしくは置換アルキルカルボニル、非置換もしくは置換アリールカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルエーテル化カルボキシまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換アミノ−スルホニルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＬがオキシ、チオまたは非置換もしくは置換であるイミノ式Ｉの化合物の合成のために、式XI
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＴは直前に定義のとおりであり、ＰＧは保護基であり、そしてＬはオキシ、チオまたは非置換もしくは置換イミノである]の化合物と、
    (ｉ)式XII
    Figure 2008525350
     [式中、Ｚは脱離基であり、そしてＲ３は直前に定義のとおりである]の化合物を反応させるか
    または
    (ｉｉ)Ｌがイミノまたは一置換イミノである場合、還元的アミノ化条件下で、式XIIＡ
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ３＊は部分Ｒ３＊−ＣＨ２−を補完する部分である]のアルデヒドを反応させ、したがって得られる化合物において対応する部分Ｒ３を得られ
    そして、対応する式Ｉの化合物を得、保護基を除去するか；
    Ｄ)Ｒ１、Ｒ２およびＴが式Ｉにおいて定義のとおりであり、そしてＲ３およびＲ４がＬと一緒にオキソ、チオキソまたは非置換もしくは置換イミノを形成する式Ｉの化合物の製造のために、上記定義のとおりであるがＬがオキシである式XIの化合物を式XIII
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＴは式Ｉにおいて定義のとおりである]の対応するオキソ化合物に酸化し、所望により、オキソ基をチオキソまたは非置換もしくは置換イミノ基に変換し、そして、式Ｉの対応する化合物を得、保護基(複数を含む)を除去するか；
    Ｅ)Ｒ１、Ｒ２、ＬおよびＴが式Ｉの化合物について定義のとおりであり、Ｒ３が非置換もしくは置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであり、そしてＲ４がヒドロキシである式Ｉの化合物の合成のために、上記定義のとおりの式XIIIの化合物と式XIV
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ３は直前に定義のとおりであり、そしてＨａｌはハロである]の金属試薬を反応させ、そして対応する式Ｉの化合物を得、保護基を除去するか；
    Ｆ)Ｒ１、Ｒ２およびＴが式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そして−Ｏ−であるＲ３およびＲ４が、メチレンであるＬならびにＲ３−Ｌ−およびＲ４に結合している炭素と一緒に非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルに縮環した置換もしくは非置換環を形成する式Ｉのスピロ化合物の合成のために、強塩基の存在下で式XV
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＴは式Ｉの化合物について定義のとおりであり、Ｒ３は置換もしくは非置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、または非置換もしくは置換シクロアルキル、これらはそれぞれ脱離基を有し、Ｌはメチレンであり、そしてＲ４はヒドロキシである]の化合物を反応させ、対応する式Ｉのスピロ化合物を得、保護基を除去するか；
    Ｇ)Ｒ１、Ｒ２およびＬが式Ｉの化合物について定義のとおりであり、Ｒ４が水素であり、Ｌがオキシ、チオまたはイミノであり、そしてＲ３がＮ−モノ−置換アミノ−カルボニルである式Ｉの化合物の合成のために、Ｌがオキシ、チオまたはイミノであり、そして他の部分が上記のとおりであるＣ)における上記のとおりの式XIの化合物と、式XIＢ
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ３＊＊は対応するＮ−モノ−置換アミノ−カルボニルを補完する置換基である]のイソシアネート化合物を反応させ、そして対応する式Ｉの化合物を得るために保護基を除去するか；または
    Ｈ)Ｒ１、Ｒ２およびＴが式Ｉの化合物について定義のとおりであり、Ｌがオキシ、チオまたは非置換もしくは置換イミノであり、そしてＲ３が上記定義のとおりである式Ｉの化合物の合成のために、−Ｌ−Ｈの代わりに脱離基が存在し、Ｒ４が水素であり、そして他の部分がＣ)において定義のとおりであるＣ)における上記定義のとおりである式XIの化合物の反応性誘導体と、式XIIＣ
    Figure 2008525350
     [式中、Ｒ３は式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＬはオキシ、チオまたは非置換もしくは置換イミノである]の化合物を反応させ、そして対応する式Ｉの化合物を得るため保護基を除去し；
    そして、所望により、(Ａ)から(Ｈ)において記載の任意の１つまたはそれ以上の方法の後に、得られる式Ｉの化合物またはその保護された形を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる式Ｉの遊離化合物をその塩に変換し、そして／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する；
    いずれかの出発物質において、記載されている特定の保護基に加えて、さらに保護基は存在し得、そして何らかの保護基は対応する式Ｉの化合物またはその塩を得るための適当な段階で除去する
    ことを含む請求項１から１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造法。
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