MX2007007772A - Derivados de pirrolidina para el tratamiento de una enfermedad dependiente de la actividad de la renina. - Google Patents

Derivados de pirrolidina para el tratamiento de una enfermedad dependiente de la actividad de la renina.

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Oliver Simic
Holger Sellner
Werner Breitenstein
Nils Ostermann
Juergen Klaus Maibaum
Sylvain Cottens
Edgar Jacoby
Edwige Liliane Jeanne Lorthiois
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Abstract

Se describen compuestos novedosos de pirrolidina 3-mono-, 3,4-di-, y 3,4,4-tri-sustituida, estos compuestos para utilizarse en el diagnostico y el tratamiento terapeutico de un animal de sangre caliente, en especial para el tratamiento de una enfermedad (= trastorno) que dependa de una actividad inapropiada de la renina; el uso de un compuesto de esa clase para la preparacion de una formulacion farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de una actividad inapropiada de la renina; el uso de un compuesto de esta clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de una actividad inapropiada de la renina; formulaciones farmaceuticas que comprenden a dicho compuesto de pirrolidina sustituida, y/o un metodo de tratamiento, el cual comprende administrar un compuesto de pirrolidina sustituida, un metodo para la fabricacion de estos compuestos de pirrolidina sustituida, e intermediarios novedosos y pasos parciales para su sintesis. Los compuestos de pirrolidina sustituida son en especial de la formula (I) (ver formula (I)): en donde los sustituyentes son como se describen en la memoria descriptiva.

Description

DERIVADOS DE PIRROLIDINA PARA EL TRATAMIENTO DE UNA ENFERMEDAD DEPENDIENTE DE LA ACTIVIDAD DE LA RENIÑA La invención se refiere a compuestos de pirrolidina (3-mono-, 3,4-di-, o 3,4,4-tri-)-sustituidos, estos compuestos para utilizarse en el diagnóstico y tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial para el tratamiento de una enfermedad (= trastorno) que dependa de la actividad de la renina; al uso de un compuesto de esa clase para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; al uso de un compuesto de esa clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; a formulaciones farmacéuticas que comprenden este compuesto de pirrolidina sustituida, y/o a un método de tratamiento, el cual comprende administrar el compuesto de pirrolidina sustituida, a un método para la fabricación de este compuesto de pirrolidina sustituida, y a intermediarios novedosos y pasos parciales para su síntesis. La presente invención proporciona en especial compuestos de la Fórmula I en donde: R1 es arilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, o acilo; R2 es alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, o cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, con la condición de que, si L es metileno (-CH2-), oxi (-O-), tio (-S-) o imino insustituido (-NH-) o sustituido, R2 se selecciona a partir de uno de estos grupos mencionados, y (como una alternativa adicional) a partir de hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilalquilo insustituido o sustituido, o, si L es oxi, tio, o imino insustituido o sustituido, tiene uno de los significados recién mencionados, o es alquíl-carbonilo insustituido o sustituido, arilcarbonilo insustituido o sustituido (aroílo), heterociclil-carbonilo insustituido o sustituido (heterocicloílo), cicloalquil-carbonilo insustituido o sustituido, carboxilo eterificado, carbamoílo, amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido, alquil-sulfonilo sustituido o insustituido, aril-sulfonilo sustituido o insustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido o insustituido, o cicloalquil-sulfonilo sustituido o insustituido, sulfamoílo o amino-sulfonilo N-mono- o N,N-di-sustituido; R4 es hidrógeno o hidroxilo; L es un enlace, metileno (-CH2-), oxi (-O-), tio (-S-) o imino insustituido (-NH-) o sustituido, con la condición de que, si L es un enlace, entonces R3 es una de las fracciones mencionadas para R3 diferente de alquilo sustituido; o R3 y R4 que entonces es -O- junto con L que entonces es metileno y el átomo de carbono con el cual R3-L- y R4 están enlazados, forman un anillo sustituido o insustituido templado a un arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo ¡nsustituido o sustituido, formando de esta manera un compuesto espiro de la Fórmula I, o R3 y R4 junto con L forman oxo ( = O), tioxo ( = S) o imino insustituido o sustituido (=NH); y T es metileno o metileno mono-sustituido por alquilo, carbonilo (-C(=O)-) o tiocarbonilo (-C(=S)-); o una sal de los mismos. Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad inhibidora sobre la enzima natural renina. Por consiguiente, los compuestos de la Fórmula I se pueden emplear para el tratamiento (incluyendo este término también la profilaxis) de uno o más trastornos o enfermedades seleccionadas a partir de, entre otras, hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad, y trastornos cognoscitivos. Más adelante se enlistan las definiciones de diferentes términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención, así como su uso y síntesis, materiales de partida e intermediarios, y similares. Estas definiciones, ya sea reemplazando una, más de una, o todas las expresiones o símbolos generales utilizados en la presente divulgación, y que por lo tanto produzcan las modalidades preferidas de la invención, de preferencia se aplican a los términos tal como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva, a menos que sean limitados de otra manera en casos específicos, ya sea individualmente o bien como parte de un grupo más grande. El término "inferior" o "CrC7-" define una fracción con hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4, átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada (una o más veces) o de cadena recta, y estando enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal, alquilo inferior o de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, es pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial como metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario. Halo o halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo, o yodo, más preferiblemente flúor, cloro, o bromo. Si no se informa de una manera explícita o implícita de otra manera, halo también puede representar más de un sustituyente de halógeno en fracciones tales como alquilo, alcanoílo, y similares (por ejemplo, en trifluoro-metilo, trifluoro-acetilo). Arilo insustituido o sustituido de preferencia es arilo mono- o poli-cíclico, en especial mono-cíclico, bi-cíclico, tri-cíclico con 6 a 22 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, indenilo, o fluorenilo, y está ¡nsustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoíloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amíno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; a partir de alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heterociclilo, en especial como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- o -5-ilo y benzo[1 ,3]-dioxolilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo y benzo[1,3]-dioxolilo; tal como bencilo o naftil-metilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el fenilo está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-oxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, di-(naftil-o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, benzoil- o naftoil- amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) d i-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono o N,N-di-(naftil- o fenil-)-amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y está enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, alquenileno o alquinileno de 2 a 7 átomos de carbono, los cuales están enlazados a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, (N,N-) d i - ( a I q u i I o de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo. Heterociclilo insustituido o sustituido, es un sustituyente mono-o bi-cíclico, o si no es parte de un sustituyente R1 o R2 o si no es un sustituyente R1 y R2, otra fracción heterocíclica policíclica (significando que, en los casos en donde heterociclilo insustituido o sustituido es parte de un sustituyente R1 y R2 (por ejemplo, en hetero-ciclil-alquilo), o por sí mismo es una fracción R1 o R2, comprende no más de dos anillos templados uno al otro, mientras que, en el caso de sustituyentes R3 que comprendan o que consistan en heterociclilo ¡nsustituido o sustituido, pueden comprender más de dos anillos templados unos a otros), de preferencia un sistema de anillos mono- o bi-cíclico, o, si no es parte de un sustituyente R o R2, o si no es un sustituyente R y R2, mono-, bi-, o además tricíclico- (en todos los casos los sistemas mono-cíclicos o templados mencionados hasta ahora), insaturado, parcialmente saturado, o saturado, de preferencia con 3 a 22 (más preferiblemente 3 a 14) átomos del anillo, y con uno o más, de preferencia de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno (=N-, -NH-, o -NH- sustituido), oxígeno, azufre(-S-, S(=O)-o S-(=O)2-), el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo y a partir de oxo. De una manera preferible, heterociclilo insustituido o sustituido, se selecciona a partir de las siguientes fracciones: UoN, HN' HN HN ,SO SO, "O. o en el caso en donde está presente el heterociclilo en R3 definido como heterociclilo insustituido o sustituido, heterociclilalquilo ins ustituido o sustituido, o heterociclil-sulfonilo sustituido o insustitu ido, en ad ición seleccionado a pa rtir de: en donde, en cada caso en donde está presente un NH, el enlace con el asterisco que conecta la fracción de heterociclilo respectiva con el resto de la molécula, el H puede ser reemplazado con dicho enlace, y/o el H puede ser reemplazado por un sustituyente, y puede haber uno o más sustituyentes presentes como justamente se describió. Siempre que esté presente una fracción de heterociclilo insustituido o sustituido como parte de R1 y R2 o es dicho sustituyente, este heterociclilo es mono- o bi-cíclico, es decir, no tiene más de dos anillos templados (mientras que son posibles más anillos enlazados por medio de enlaces individuales que no estén templados, tales como sustituyentes de arilo o similares). Cicloalquilo insustituido o sustituido es de preferencia cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono mono- o poli-cíclico, más preferiblemente mono-cíclico, el cual puede incluir uno o más dobles enlaces (por ejemplo, en cicloalquenil) y/o triples enlaces (por ejemplo, en cicloalquinilo), y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo uno a tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo. En aril-alquilo insustituido o sustituido, arilo (el cual de preferencia está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, por ejemplo, uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo), es de preferencia como se describe anteriormente para arilo y está enlazado a alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ya sea terminalmente o en cualquier otro átomo de carbono de la cadena de alquilo, por ejemplo, en el átomo de carbono 1. En heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo es de preferencia como se describe anteriormente, y está ¡nsustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para arilo sustituido, y el heterociclilo está enlazado a alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ya sea termínalmente o en cualquier otro átomo de carbono de la cadena de alquilo, por ejemplo, en el átomo de carbono 1. En cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo es de preferencia como se describe anteriormente, y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para arilo sustituido, y el cicloalquilo está enlazado a alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ya sea terminalmente o en cualquier otro átomo de carbono de la cadena de alquilo, por ejemplo, en el átomo de carbono 1. Acilo es de preferencia aril-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, heterociclil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, cicloalquíl-carbonilo o -sulfonilo ¡nsustituido o sustituido, formilo, o alquil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, en donde arilo insustituido o sustituido, heterociclilo ¡nsustituido o sustituido, y cícloalquilo insustituido o sustituido son de preferencia como se definen anteriormente, y alquilo insustituido o sustituido es de preferencia como se describe más adelante. Alquilo insustituido o sustituido es de preferencia alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, que es de cadena recta o ramificada (una, o, cuando sea apropiado, más veces), el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo, hasta tres fracciones seleccionadas a partir de arilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, en especial fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para arilo insustituido o sustituido, heterociclilo ¡nsustituido o sustituido como se describe anteriormente, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -2-, -3- o -5-¡lo o benzo-[1 ,3]-dioxolilo, cuyo heterociclilo está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para heterociclilo insustituido o sustituido; cicloalquilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, en especial cíclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para cicloalquilo insustituido o sustituido; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-oxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, hidroxi-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, mono- o di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d i- ( n afti I - o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquenileno o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono, alquilendioxilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfenilo (-S-OH), sulfonilo (-S(=O)-OH), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-S( = O)-), fenil- o naftil-sulf inilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, N-mono-, N'-mono-, N,N-di- o N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-amino y N-mono-, N'-mono-, N,N-di- o N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) atmino-sulfonil-amino. En los casos en donde se mencionan fracciones de heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, o cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido como sustituyentes, la definición de alquilo insustituido o sustituido se refiere a las fracciones que, en adición a heterociclilo, arilo, o cicloalquilo insustituidos o sustituidos, comprenden cuando menos una fracción adicional y diferente (en especial a partir de las mencionadas en este párrafo) como sustituyente de alquilo. En alquil-sulfonilo sustituido o insustituido, alquilo sustituido o insustituido es de preferencia como se define anteriormente para alquilo insustituido o sustituido. En aril-sulfonilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o sustituido es de preferencia como se define anteriormente para arilo insustituido o sustituido. En heterociclil-sulfonilo sustituido o ¡nsustituido, heterociclilo sustituido o insustituido es de preferencia como se define anteriormente para heterociclilo insustituido o sustituido. En cicloalquil-sulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido es de preferencia como se define anteriormente para cícloalquilo insustituido o sustituido. Cuando R3 y R4 que entonces es -O- junto con L que entonces es metileno y el átomo de carbono con el cual R3-L- y R4 están enlazados, forman un anillo sustituido o insustituido (con uno o más, por ejemplo hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para arilo, de preferencia sin sustituyente) templado a un arilo insustituido o sustituido, heterociclilo ¡nsustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido, cada uno de los cuales es como se define anteriormente, formando de esta manera un compuesto espiro de la Fórmula I; se prefiere un anillo insustituido con cinco átomos del anillo, uno de los cuales es el átomo de carbono en el anillo de pirrolidinilo 3,4-sustituido central en la Fórmula I, el segundo metileno L, el tercero -O- (R4) y dos de los cuales pertenecen a un benzo insustituido (preferido) o sustituido templado, en donde los sustituyentes son uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para arilo sustituido. En imino insustituido o sustituido ( = NH o -NH-) (así como en donde hay grupos-NH sustituidos presentes en los heterociclos), los sustituyentes de preferencia se seleccionan a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-, -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, en donde, de preferencia, si r es 1 y X es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, NV-CO-, -NV-SO2-, -NV-CO-NV- o O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, el sustituyente tiene la fórmula -(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H; en donde V es hidrógeno o alquilo ¡nsustituido o sustituido como se define anteriormente, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, ¡sopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d i - ( a I q u i I o de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo o, naftilo, heterociclilo, en especial como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- o -5-ilo y benzo[1 ,3]-dioxolilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como bencilo o naftil-metilo, heterociclilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo es en especial como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1 -, -3- o -5-ilo y benzo[1 ,3]-dioxolilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metil-metilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, (N-) mono- o (N,N-) di-(a Iqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o, d i - ( n a f t i I o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, d i-(n afti I- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o n aftil-s u Ifin ilo , en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, (N,N-) di-(a Iquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo. En alquil-carbonilo insustituido o sustituido, alquilo insustituido o sustituido es de preferencia como se define anteriormente. Un ejemplo es alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono. En aril-carbonilo insustituido o sustituido, heterociclil-carbonilo insustituido o sustituido, y cicloalquil-carbonilo insustituido o sustituido, las fracciones de arilo, heterociclilo, y cicloalquilo insustituidos o sustituidos, respectivamente, son de preferencia como se describen para las fracciones correspondientes de arilo, heterociclilo, y cicloalquilo insustituidos o sustituidos, respectivamente. Carboxilo eterificado (grupo (-C(=O)-O-enlazado) es carbonilo (de preferencia enlazado con L = oxi o en especial imino), al cual está enlazada una fracción seleccionada a partir de alquiloxilo insustituido o sustituido, ariloxilo insustituido o sustituido, heterocicliloxilo insustituido o sustituido, o cicloalquiloxi lo insustituido o sustituido, en cada uno de los cuales las fracciones de alquilo, arilo, heterociclilo, o cicloalquilo insustituidos o sustituidos se definen de preferencia como anteriormente, como un grupo enlazado; se prefiere en especial alcoxí-carbonilo insustituido o sustituido (alquilo-O-C( = O)- insustituido o sustituido), especialmente alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, enlazado con L = imino. Amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido es aminocarbonilo (-C( = O)-NH2) (de preferencia enlazado con L = imino o en especial oxi) que está mono- o di-sustituido en el átomo de nitrógeno, de preferencia por una o más fracciones seleccionadas a partir de alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido, cada uno de los cuales se define de preferencia como anteriormente; un ejemplo preferido es aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo (= arilo-C1-C7-NH-C(=O)-), tal como bencil-amino-carbonilo, enlazado con L = oxi o además imino. Amino-sulfonilo N-mono- o N,N-di-sustituido es sulfamoílo (-S(=O)2-NH2) (de preferencia enlazado con L = imino o en especial oxi) que está mono- o di-sustituido en el átomo de nitrógeno, de preferencia por una o más fracciones seleccionadas a partir de alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido, cada uno de los cuales se define de preferencia como anteriormente; un ejemplo preferido es aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonilo (= arilo-C1-C7-NH-S(=O)2-), tal como bencil-amino-sulfonilo, enlazado con L = oxi o además imino. En todas las definiciones anteriores, queda sin decir que solamente son importantes los compuestos estables que la persona que tenga experiencia en la técnica, sen una indebida experimentación o consideración, pueda reconocer (por ejemplo, los que sean suficientemente estables para la fabricación de productos farmacéuticos, por ejemplo, que tengan una vida media de más de 30 segundos), y por lo tanto, de preferencia son abarcados por las presentes reivindicaciones, y que solamente se abarcan los enlaces y sustituciones químicamente factibles, así como las formas tautoméricas cuando estén presentes. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I. Se pueden formar donde estén presentes grupos formadores de sales, tales como grupos básicos o ácidos, que puedan existir en una forma disociada cuando menos parcialmente, por ejemplo en un intervalo de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o que se puedan aislar especialmente en una forma sólida. Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la Fórmula I con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo, imino o amino), en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílícos, fosfónicos, sulfónicos, o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido benzoico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido N-cicIohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-di-metil-piperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula I también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos y percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, comprendidos en preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstos son los preferidos. En vista de la estrecha relación entre los compuestos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o las sales de los mismos, cualquier referencia a los "compuestos" e "intermediarios" anteriormente en la presente y más adelante en la presente, en especial a los compuestos de la Fórmula I, se debe entender para referirse también a una o más sales de los mismos, o a una mezcla de un compuesto libre y una o más sales del mismo, cada uno de los cuales pretende incluir también a cualquier solvato, precursor metabólico tal como éster o amida del compuesto de la Fórmula I, o sal de cualquiera o más de los mismos, como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona explícitamente de otra manera. Se pueden obtener diferentes formas de cristal, y entonces también éstas se incluyen. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos, y similares, esto pretende significar uno (preferido) o más compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos, o similares, individuales; en donde se utilice el singular o el artículo indefinido ("un", "uno"), esto pretende incluir al plural, o de preferencia al singular. Los compuestos de la presente invención poseen dos o más centros asimétricos, dependiendo de la elección de los sustituyentes. La configuración absoluta preferida en los centros asimétricos C-3 y C-4 se mantiene a través de toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, como se indica anteriormente en la presente. Sin embargo, la presente invención abarca cualesquiera posibles diaestereoisómeros, enantiómeros, e isómeros geométricos, y mezclas de los mismos, por ejemplo racematos. Como se describe anteriormente en la presente, la presente invención proporciona derivados de pirrolidina 3,4-disustituida de la Fórmula I, estos compuestos para utilizarse en el tratamiento (profiláctico y/o terapéutico) de una enfermedad (= condición, trastorno) en un animal de sangre caliente, en especial en un ser humano, de preferencia una enfermedad dependiente de la actividad de la renina (especialmente inapropiada), una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, métodos para la preparación de este compuesto o preparación farmacéutica, y métodos para el tratamiento de condiciones dependientes de la actividad de la renina (especialmente inapropiada), mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una composición farmacéutica del mismo. Una actividad de la renina "inapropiada" se refiere de preferencia a un estado de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano, en donde la renina muestra una actividad de renina que es demasiado alta en la situación dada (por ejemplo, debido a una o más de mala regulación, sobre-expresión, por ejemplo debido a amplificación genética o reconfiguración de cromosomas o infección por microorganismos, tales como virus que expresen un gen aberrante, actividad anormal, por ejemplo que conduzca a una especificidad errónea del sustrato, o una renina hiperactiva, por ejemplo producida en cantidades normales, sendas que remueven el producto con una actividad de la renina demasiado baja, alta concentración de sustrato, otras circunstancias que hagan que la actividad de la renina sea relativamente demasiado alta, tales como otros mecanismos que conduzcan a un aumento de la presión sanguínea, y/o similares), y/o que conduzca a, o soporte, una enfermedad o trastorno dependiente de la renina como se menciona anteriormente y más adelante, por ejemplo por una actividad de la renina cuya reducción tenga efectos benéficos en la enfermedad dada. Esta actividad inapropiada de la renina, por ejemplo, puede comprender una actividad más alta que la normal, o además una actividad en el intervalo normal o incluso debajo del normal que, sin embargo, debido a procesos precedentes, paralelos, y/o subsiguientes, por ejemplo, señalización, efecto regulador sobre otros procesos, más alta concentración del sustrato o producto, y similares, conduzca a un soporte o mantenimiento directo o indirecto de una enfermedad o trastorno, y/o una actividad que soporte la aparición y/o la presencia de una enfermedad o trastorno de cualquier otra manera. La actividad inapropiada de la renina puede o no depender en paralelo de otros mecanismos que soporten el trastorno o la enfermedad, y/o el efecto profiláctico o terapéutico puede o no incluir otros mecanismos en adición a la inhibición de la renina. Por consiguiente, "dependiente" se tiene que leer como "dependiente, entre otras cosas" (en especial en los casos en donde una enfermedad o trastorno en realidad depende exclusivamente sólo de la renina), de preferencia como "dependiente principalmente", y más preferiblemente como "dependiente sólo esencialmente". Cuando se menciona una enfermedad o trastorno dependiente de una actividad inapropiada de la renina (tal como la definición de "uso" en el siguiente párrafo, y también especialmente cuando se menciona un compuesto de la Fórmula I para utilizarse en el diagnóstico o tratamiento terapéutico, que de preferencia es el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de una actividad inapropiada de la renina, esto se refiere de una manera preferible a cualquiera o más enfermedades o trastornos que dependan de una actividad inapropiada de la renina natural y/o una o más formas alteradas o mutadas (incluyendo alelos o formas de polimorfismo nuclear individuales de las mismas). Cuando subsecuentemente o en lo anterior, se menciona el término "uso" (como verbo o como nombre) (en relación con el uso de un compuesto de la Fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método de uso del mismo), esto (si no se indica de una manera diferente, o para leerse de una manera diferente en el contexto) incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente (si no se menciona de otra manera): el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de la actividad de la renina (especialmente inapropiada); el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de la actividad de la renina (especialmente inapropiada); un método de uso de uno o más compuestos de la Fórmula I, en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de la actividad de la renina (especialmente inapropiada); una preparación farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la Fórmula I, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de la actividad de la renina (especialmente inapropiada); y uno o más compuestos de la Fórmula I para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, de preferencia una enfermedad que dependa de la actividad de la renina (especialmente inapropiada); como sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera. Para un compuesto de la Fórmula I en donde R1 es hidrógeno, R2 es 1-N-(carbamoil-metil)-carbamoil-1-(2-metil-n-propilo), R3 es fenilo, T es carbonilo, y L es metileno, o una sal del mismo, solamente se reivindica el uso como se menciona anteriormente. Los términos "tratar", "tratamiento", o "terapia", se refieren al tratamiento profiláctico (por ejemplo, que retarda o previene el establecimiento de una enfermedad o trastorno), o de preferencia terapéutico (incluyendo, pero no limitándose a, el tratamiento preventivo, de demora del establecimiento y/o progreso, paliativo, curador, aliviador de los síntomas, reductor de los síntomas, aminorador de la condición del paciente, modulador de la renina, y/o inhibidor de la renina) de estas enfermedades o trastornos, en especial de una o más enfermedades o trastornos mencionados anteriormente o más adelante. Modalidades preferidas de acuerdo con la invención Los grupos de modalidades preferidas de la ¡nvención mencionados más adelante no deben considerarse como exclusivos, sino que más bien, por ejemplo, con el objeto de reemplazar expresiones o símbolos generales con definiciones más específicas, se pueden intercambiar partes de esos grupos de compuestos utilizando las definiciones dadas anteriormente, o se pueden omitir, como sea apropiado. Se prefiere mucho un compuesto de la Fórmula IA con la siguiente configuración: (IA); Se prefiere un compuesto de la Fórmula IB con la siguiente configuración: R4 R1 \ N-T L — R3 R2 (IB) Se prefiere también un compuesto de la Fórmula IC con la siguiente configuración: Se prefiere también un compuesto de la Fórmula ID con la siguiente configuración: En cada una de las fórmulas IA, IB, IC y ID, las fracciones R1, R2, R3, R4, L y T son como se definen anteriormente en la presente o de preferencia más adelante en la presente. La fórmula IA, IB, IC o ID puede reemplazar a la fórmula I siempre que se mencione un compuesto de la fórmula I (incluyendo una sal del mismo) anteriormente en la presente o más adelante en la presente; también, se prefieren los intermediarios correspondientes. Una modalidad preferida de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo y ciano; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: los sustituyentes justamente mencionados para fenilo o naftilo sustituido, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1 -, -2-, -3- o -5-ilo y benzo-[1 ,3]-dioxalilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados para fenilo o naftilo sustituido R1 anteriormente, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono; pirrolil-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, furanil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tien il-alq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirimidina-2,4-diona-1-, -2-, -3- o — 5-il-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, indolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzofuranil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, bencimidazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzopirazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, quinolinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, isoquinolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-carbonilo o fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: - un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- 0 d i - ( a I q u i I o de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d i - ( n a f t i I - o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbopo-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; pirrolil-carbonilo, furanil-carbonilo, tienil-carbonilo, pirimidina-2,4-diona-1 -, -2-, -3- o -5-il-carbonilo, i nd o I i I- carbonilo, bencimidazolil-carbonilo, benzopirazolil -carb onilo benzofuranil-carbonilo, quinolinil-carbonilo o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolil-carbonilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(a Iqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-a ino, mono- o d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftíl-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, haloalcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; o fenil- o naftil-sulfonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, de preferencia a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano; R2 es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, fenilo o naftilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono-o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo; y ciano; fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(a Iquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonílo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo y ciano; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente mencionado para fenilo o naftilo sustituido R2; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente mencionado para fenilo o naftilo sustituido R2, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente mencionado para fenilo o naftilo sustituido R2, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o pirrolilo, furanilo o tienilo, o, si L es metileno, oxi, tio o imino, R2 se selecciona a partir de uno de los grupos de fracciones R2 justamente mencionados y a partir de hidrógeno; R3 es hidrógeno; carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, mono- o di-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenilo o -naftilo, alquilendioxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo en donde los átomos de oxilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono (insustituido o sustituido por mono-, di-, o tri-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado con dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de fenilo o naftilo; pirrolilo, furanilo y tienilo; fenil- o naftil-su Ifonilo o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente descrito para fenilo o naftilo sustituido R3, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en ambos de los cuales el cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes justamente mencionados para fenilo o naftilo sustituido R3, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o heterociclilo o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo se selecciona a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1 -, -3- o -5-ilo, indolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, metilen-dioxi-fenilo, etilen-1 ,2-dioxi-fenilo o trimetilen-1 ,3-dioxi-fenilo en donde los grupos oxilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, en donde cada una de las fracciones de heterociclilo está insustituida o sustituida como se mencionó anteriormente para fenilo sustituido R3; o, si L es imino, oxi o tio, puede ser alternativamente fenil- o naftil-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo (significando alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-C(=O)-), feniloxi-carbonilo, naftiloxi-carbonilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, en donde, en cada caso, los anillos de fenilo o naftilo están insustituidos o sustituidos como se mencionó anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R3; R4 es hidrógeno o hidroxilo; y L es un enlace, metileno (-CH2-), oxi (-O-) o imino (-NH-); o R3 y R4 que entonces es -O- junto con L que entonces es metileno y el átomo de carbono con el cual R3-L- y R4 están enlazados, forman un anillo de 5 miembros sustituido o insustituido templado con benzo, en donde benzo está sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amíno-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano, o insustituido, formando de esta manera un compuesto espiro de la Fórmula I, o R3 y R4 junto con L forman oxo (=O); y T es metileno, carbonilo o tiocarbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad preferida adicional de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en donde: R1 es: fenil- o naftil-carbonilo o fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) d i-(a Iq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fen¡l)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- 0 d i-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxílo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, feníl- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; pirrolil-carbonilo, furanil-carbonilo, tienil-carbonilo, pirimidina-2,4-diona-1 -, -2-, -3- o -5-il-carbonilo, indol il- carbonilo, bencimidazolil-carbonílo, benzopirazolil-carb onilo benzof ura nil-carbonilo, quinolinil-carbonilo o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolil-carbonilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO- NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d i - ( a I q u i I o de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; R2 es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, fenilo o naftilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono-o di-(alquílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo; y ciano; y R3 y R4 que entonces es -O- junto con L que entonces es metileno y el átomo de carbono con el cual R3-L- y R4 están enlazados, forman un anillo de 5 miembros sustituido o insustituido templado con benzo, en donde benzo está sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(a Iquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonílo, carbamoílo y ciano, o ¡nsustituido, formando de esta manera un compuesto espiro de la Fórmula I; y T es carbonilo o tiocarbonilo o de preferencia metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía otra modalidad preferida de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en donde: R1 es: fenil- o naftil-carbonilo o fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: - un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- 0 di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; o pirrolil-carbonilo, furanil-carbonílo, tienil-carbonilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -2-, -3- o -5-il-carbonilo, indolil- carbonilo, bencimidazolil -carbonilo, benzopirazolil-carb onilo benzofuranil-carbonilo, quinolinil-carbonilo o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolil-carbonilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxí-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) d ¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxílo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, haloalcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; R2 es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, fenilo o naftilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono-o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo; y ciano, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, mono- o di-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenilo o -naftilo, alquilendioxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo en donde los átomos de oxilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono (insustituido o sustituido por mono-, di-, o tri-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado con dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de fenilo o naftilo; pirrolilo, furanilo y tienilo; R4 es hidroxilo; L es metileno; y T es carbonilo, tiocarbonilo o de preferencia metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad preferida de la invención, la cual de hecho es una modalidad muy altamente preferida, se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en donde: R1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo y ciano; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de fenilo o naftilo está ¡nsustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: los sustituyentes justamente mencionados para fenilo o naftilo sustituido, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1 -, -2-, -3- o -5-ilo y benzo-[1 ,3]-dioxolilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados para fenilo o naftilo sustituido R1 anteriormente, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono; pirrolil-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, furanil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tienil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirimidina-2,4-diona-1-, -2-, -3- o — 5-il-alq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono, indol¡l-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzofuranil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, bencimidazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzopirazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, quinolinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, isoquinolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-carbonilo o fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario 0 butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxí-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; pirrolil-carbonilo, furanil-carbonilo, tienil-carbonilo, pirimidina- 2,4-diona-1-, -2-, -3- o -5-il-carbonilo, indolil- carbonilo, bencimidazolil-carb onilo, benzopirazolil-carb onilo benzofuranil-carbonilo, quinolinil-carbonilo o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolil-carbonilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(a Iquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-d¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, feníl- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; o fenil- o naftil-sulfonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, de preferencia a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(a Iquílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano; R2 es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, fenilo o naftilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- 0 di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo; y ciano; fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d¡-(a Iquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo y ciano; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente mencionado para fenilo o naftilo sustituido R2; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente mencionado para fenilo o naftilo sustituido R2, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente mencionado para fenilo o naftilo sustituido R2, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o pirrolilo, furanilo o tienilo, o, si L es metileno, oxi, tio o imino, R2 se selecciona a partir de uno de los grupos de fracciones R2 justamente mencionados y a partir de hidrógeno; R3 es hidrógeno; carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- y/o naftil-C?-C7alquil-)amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d i - ( a I q u i I o de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, mono- o di-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenilo o -naftilo, alquilendioxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo en donde los átomos de oxilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono (insustituido o sustituido por mono-, di-, o tri-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual está ¡nsustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado con dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de fenilo o naftilo; pirrolilo, furanilo y tienilo; fenil- o naftil-sulfonilo o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente descrito para fenilo o naftilo sustituido R3, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en ambos de los cuales el cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes justamente mencionados para fenilo o naftilo sustituido R3, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o heterociclilo o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo se selecciona a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1 -, -3- o —5 -ilo , indolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, metilen-dioxi-fenilo, etilen-1 ,2-dioxi-fenilo o trimetilen-1 ,3-dioxi-fenilo en donde los grupos oxilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, en donde cada una de las fracciones de heterociclilo está insustituida o sustituida como se mencionó anteriormente para fenilo sustituido R3; o, si L es imino, oxi o tio, puede ser alternativamente fenil- o naftil-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo (significando alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-C(=O)-), feniloxi-carbonilo, naftiloxi-carbonilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, en donde, en cada caso, los anillos de fenilo o naftilo están insustituidos o sustituidos como se mencionó anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R3; R4 es hidrógeno; L es metileno (-CH2-), oxi (-O-) o imino (-NH-); y T es carbonilo, tiocarbonilo o de preferencia metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía una modalidad preferida adicional de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en donde: R1 es fenil- o naftil-carbonilo o fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido 0 sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(a Iqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-S02-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; pirrolil-carbonilo, furanil-carbonilo, tienil-carbonilo, pirim idina-2,4-diona-1 -, -2-, -3- o -5-il-carbonilo, indolil- carbonilo, bencimidazolil-carbonilo, benzopirazolil-carbonilo benzofuranil-carbonilo, quinolinil-carbonilo o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolil-carbonilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario 0 butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d i - ( n a f t i I - o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; R2 es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, fenilo o naftilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- 0 di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de' 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo; y ciano; cicloalquílo de 3 a 10 átomos de carbono el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cada uno de R3 y R4 es hidrógeno; L es un enlace; y T es carbonilo, tiocarbonilo o de preferencia metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad preferida se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en donde: R es: fenil- o naftil-carbonilo o fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; R2 es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, fenilo o naftilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- 0 di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo; y ciano; R3 es: fenilo o naftilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(a Iquílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, mono- o di-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenilo o -naftilo, alquilendioxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo en donde los átomos de oxilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono (insustituido o sustituido por mono-, di-, o tri-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado con dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de fenilo o naftilo; pirrolilo, furanilo y tienilo; R4 es hidrógeno; L es un enlace; y T es carbonilo, tiocarbonilo o de preferencia metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía otra modalidad preferida de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en donde: R1 es fenil-metilo o naftil-metilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo y ciano; R2 es fenilo que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alq ui lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(a Iquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo y ciano; R3 es fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, mono- o di-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenilo o -naftilo, alquilendioxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo en donde los átomos de oxilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono (insustituido o sustituido por mono-, di-, 0 tri-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual está ¡nsustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado con dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de fenilo o naftilo; pirrolilo, furanilo y tienilo; fenil- o naftil-sulfonilo o fenil-alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente descrito para fenilo o naftilo sustituido R3, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en ambos de los cuales el cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes justamente mencionados para fenilo o naftilo sustituido R3, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o heterociclilo o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo se selecciona a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- o -5-ilo, indolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, metilen-dioxi-fenilo, etilen-1 ,2-dioxi-fenilo o trimetilen-1 ,3-dioxi-fenilo en donde los grupos oxilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, en donde cada una de las fracciones de heterociclilo está insustituida o sustituida como se mencionó anteriormente para fenilo sustituido R3; R4 es hidrógeno; L es metíleno; y T es metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad preferida de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en donde: R1 es arilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, o acilo; R2 es alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, con la condición de que, si L es metileno (-CH2-), oxi (-O-), tio (-S-) o imino insustituido (-NH-) o sustituido, R2 se selecciona a partir de uno de los grupos mencionados y a partir de hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, cicloalqu il-alquilo insustituido o sustituido o, si L es oxi o imino insustifuido o sustituido, tiene uno de los significados recién mencionados, o es alquil-carbonilo insustituido o sustituido, aril-carbonilo insustituido o sustituido, heterociclíl-carbonilo insustituido o sustituido, cicloalquilcarbonilo insustituido o sustituido, aril-alquil-carbonilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquil-carbonilo insustituido o sustituido, cicloalquil-alquil-carbonilo insustituido o sustituido, carboxilo eterificado, carbamoílo o amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido; alquil-sulfonilo sustituido o insustituido, aril-sulfonilo sustituido o insustituido; aril-alquil-sulfonilo sustituido o insustituido, o amino-sulfonilo N-mono- o N,N-di-sustituido; R4 es hidrógeno o hidroxilo; con la condición de que, cuando R3 es hidrógeno, entonces R4 es hidroxilo; L es un enlace, metileno (-CH2-), oxi (-O-), o imino insustituido o (-NH-)-sustituido, con la condición de que, si L es un enlace, entonces R3 es una de las fracciones mencionadas para R3 diferente de alquilo sustituido; o R3 y R4 que entonces es -O- junto con L que entonces es metileno y el átomo de carbono con el cual R3-L- y R4 están enlazados, forman un anillo sustituido o insustituido templado a un arilo insustituido o sustituido, formando de esta manera un compuesto espiro de la Fórmula I, o R3 y R4 junto con L forman oxo ( = O); y T es metileno; o una sal del mismo. Definiciones preferidas para R1 R1 es como se define en las reivindicaciones, de preferencia en una primera modalidad R1 es arilo insustituido o sustituido tal como fenilo o naftilo, de preferencia fenilo, o aril-alquilo insustituido o sustituido, tal como fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como bencilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono- o di-sustituida. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Cuando R1 tiene esta definición, entonces uno o más, de preferencia todos los siguientes sustituyentes tienen la siguiente definición: T es metileno, L es CH2 u O, de preferencia CH2, R3 es arilo, tal como fenilo, o aril-alquilo, tal como fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales están cada uno insustituido o sustituido por un sustituyente adecuado, tal como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; de preferencia cada uno está insustituido, y/o R4 es hidrógeno. De preferencia en una segunda modalidad, R1 es acilo. Acilo es de preferencia aril-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, heterociclil-carbonilo insustituido o sustituido, cicloalquil-carbonilo insustituido o sustituido, o alquil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, en donde arilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido insustituido o sustituido y cicloalquilo insustituido o sustituido son de preferencia como se definen en la presente. Los ejemplos preferidos para la fracción de arilo del sustituyente de acilo son fenilo y naftilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono- o di-sustituida. Naftilo está de preferencia mono-sustituido, y fenilo está de preferencia mono- o di-sustituido, más preferiblemente di-sustituido. Los sustituyentes adecuados para la fracción de arilo son como se definen en la presente, de preferencia -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde r y s son 0 ó 1, e Y y X son independientemente O, NH o NH-CO-O-, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Los ejemplos preferidos de -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H incluyen -(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O 0 NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-H, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente -OMe, -OC3H6OMe, -NH-butilo, metilo, etilo, -C2H4-NH-CO-OMe, -CH2OC2H4OMe, -OC2H4OC2H4, -OC3H6OH, -C2H4OMe, -C3H6OMe y -NH-C3H6OMe. Más preferiblemente la fracción de arilo está insustituida o sustituida con OMe y/o -OC3H6OMe. Los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo del sustituyente de acilo son anillos mono- o bi-cíclicos. Se prefieren los sistemas de anillos aromáticos, o en particular, si se contempla una fracción bi-cíclica, los sistemas de anillos parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, más preferiblemente O o N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen pirrolil-carbonilo, furanil-carbonilo, tien il-carbonilo, piridil-carbonilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -2-, -3- o -5-il-carbonilo, indolil-carbonilo, bencimidazolil-carbonilo, benzopirazolil-carbonilo, benzofuranil-carbonilo, quinolinil-carbonilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolil-carbonilo, y 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazinil-carbonilo, más preferiblemente piridil-carbonilo, indolil-carbonilo, bencimidazolil-carbonilo, benzofuranil-carbonilo, quinolinil-carbonilo, y 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazinil-carbonilo. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y) s (alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde r y s son 0 ó 1, e Y y X son independientemente O, NH o NH-CO-O-, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Los ejemplos preferidos de -(alquilepo de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H incluyen -(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-H, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente -OMe, -OC2H4OMe, -NH-butilo, metilo, etilo, -C2H4-NH-CO-OMe, -CH2OC2H4OMe, -OC2H4OC2H4, -OC3H6OH, -C2H4OMe, -C3H6OMe y -NH-C3H6OMe, todavía más preferiblemente -NH-propilo, -C2H4OMe y -C3H6OMe. Más preferiblemente la fracción de heterociclilo es -NH-butilo, Me, -C2H4OMe o -C3H6OMe insustituidos o sustituidos. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo del sustituyente de acilo son anillos mono-cíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, y de una manera muy preferible ciclopropilo. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, naftilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo o naftilo. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo del sustituyente de acilo es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustituido. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. De preferencia la fracción de alquilo está sustituida.
Definiciones preferidas para R2 R2 es como se define en las reivindicaciones, de preferencia en una primera modalidad R2 es arilo insustituido o sustituido tal como fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono- o di-sustituida. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano.
De preferencia en una segunda modalidad, R2 es aril-alquilo insustituido o sustituido, tal como fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como bencilo, fenetilo, fenil-CH2CH2CH2, fenil-CH2CH2CH2CH2, fenil-CH(CH3), naftil-CH2, más preferiblemente bencilo o naftil-CH2. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono- o di-sustituida. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde r y s son 0 ó 1, e Y y X son independientemente O, NH o -NH-CO-O-, -CO-NH-, NHCO, N(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, N(mono o di- CO-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o formil)-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Los ejemplos preferidos de -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H incluyen -(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -CO-NH2, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NHCO-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O 0 NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-H, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O, NH-CO-O, NHCO o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O, NHCO o NH)-H, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-N(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-H o -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente -OMe, -CH2NH2, -CONH2, -CH2N(Me)2, -CH2NHCOMe, -CH2NHCO-H, -CH2NHC2H4OH, NHCOMe, -OC2H4OMe, NHCOMe, o -OC3H6OMe. Más preferiblemente la fracción de arilo está insustituida o sustituida con halógeno, OMe y/o CN. Cuando R2 es arilo o aril-alquilo, entonces uno o más, de preferencia todos los siguientes sustituyentes tienen la siguiente definición: T es metileno, L es CH2 u O, de preferencia CH2, R3 es arilo tal como fenilo o aril-alquilo, tal como fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales están cada uno insustituido o sustituido por un sustituyente adecuado, tal como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; de preferencia cada uno está insustituido, y/o R4 es hidrógeno. De preferencia en una tercera modalidad, R2 es cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, tal como cicloalquil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-, en particular cicloalquil-CH2-. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo son en cada caso anillos mono-cíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo o naftilo. De una manera muy preferible, la fracción de cicloalquilo está insustituida. De preferencia en una tercera modalidad, R2 es heterociclilalquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son anillos mono- o bi-cíclicos. Se prefieren los sistemas de anillos aromáticos, o en particular, si se contempla una fracción bi-cíclica, los sistemas de anillos parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado o parcialmente saturado. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, más preferiblemente O o N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -2-, -3- o -5-ilo, indolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzofuranilo, quinolinilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo, y 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazinilo, más preferiblemente tienilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -2-, -3- o -5-ilo, y benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde r y s son 0 ó 1, e Y y X son independientemente O, NH o NH-CO-O-, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Los ejemplos preferidos de -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H incluyen -(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-H, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente -OMe, -OC2H4OMe, -NH-propilo, metilo, etilo, -C2H4-NH-CO-OMe, -CH2OC2H4OMe, -OC2H4OC2H4, -OC3H6OH, -C2H4OMe, -C3H6OMe y -NH-C3H6OMe, todavía más preferiblemente -NH-propilo, -C2H4OMe y -C3H6OMe. Más preferiblemente la fracción de heterociclilo está insustituida. Cuando R2 es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, o heterociclil- alquilo, entonces uno o más, de preferencia todos los siguientes sustituyentes tienen la siguiente definición: R es acilo o arilo, de preferencia arilo carbonilo, T es metileno, L es CH2 u O, de preferencia CH2, R3 es arilo tal como fenilo o aril-alquilo, tal como fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales están cada uno insustituido o sustituido por un sustituyente adecuado, tal como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; de preferencia cada uno está insustituido, más preferiblemente R3 es fenilo, y/o R4 es hidrógeno. De preferencia en una cuarta modalidad, R2 es alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo del sustituyente de acilo es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustituido. En una modalidad, R2 es alquilo ramificado tal como isopropilo, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, isopentilo, 1-etil-propilo, y 1 ,2-dimetil-propilo, más preferiblemente isopropilo. Alquilo ramificado está de preferencia insustituido. En otra modalidad, R2 alquilo de cadena recta tal como metilo, etilo, propilo normal, butilo normal, o pentilo normal, de preferencia metilo, etilo o propilo normal. Alquilo de cadena recta está de preferencia sustituido. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustituida, más preferiblemente mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. En una modalidad, ambos R1 y R2 son arilo insustituido o sustituido como se define anteriormente. En una modalidad, ambos R1 y R2 son aril-alquilo insustituido o sustituido como se define anteriormente. En otra modalidad, R1 es arilo insustituido o sustituido como se define anteriormente y R2 es aril-alquilo insustituido o sustituido como se define anteriormente. En otra modalidad, R es acilo insustituido o sustituido como se define anteriormente y R2 es arilo insustituido o sustituido como se define anteriormente. En otra modalidad, R es acilo insustituido o sustituido como se define anteriormente y R2 es alquilo insustituido o sustituido como se define anteriormente. En otra modalidad, R1 es acilo insustituido o sustituido como se define anteriormente y R2 es cicloalquilo insustituido o sustituido como se define anteriormente. En otra modalidad, R1 es acilo insustituido o sustituido como se define anteriormente y R2 es heterociclil-alquilo insustituido o sustituido como se define anteriormente. De una manera muy preferible, R1 es acilo insustituido o sustituido como se define anteriormente, de preferencia aril-carbonilo sustituido y R2 es alquilo insustituido o sustituido como se define anteriormente, de preferencia alquilo ramificado. Definiciones preferidas para T T es como se define en las reivindicaciones, de preferencia en una primera modalidad T es metileno. De una manera preferible, en una segunda modalidad, T es carbonilo. De una manera muy preferible, T es metileno. Definiciones preferidas para L y R3 y R4 L es como se define en las reivindicaciones, de preferencia en una primera modalidad L es metileno. En esta modalidad, R3 tiene de preferencia una de las siguientes definiciones (a) o (b): (a) R3 es de preferencia arilo insustituido o sustituido como se define más adelante, más preferiblemente arilo insustituido, tal como fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. (b) R3 es de preferencia alquilo sustituido. Los ejemplos preferidos para alquilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal, butilo normal, butilo secundario o butilo terciario, más preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, más preferiblemente metilo. La fracción de alquilo está de preferencia mono-, di- o tri-sustituida, más preferiblemente mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, naftilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido, carboxilo, y ciano. Un ejemplo preferido es amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido el cual se describirá con mayor detalle más adelante con respecto a los sustituyentes preferidos: (i) Amino-carbonilo está de preferencia N-sustituido por cicloalquilo. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo son anillos mono-cíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, en particular cicloalquilo de 3 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo ínsustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo o naftilo. De una manera muy preferible, la fracción de cicloalquilo está insustituida. (ii) Amino-carbonilo está de preferencia N-sustituido por alquilo ¡nsustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo son alquilo de cadena recta o ramificada, de preferencia alquilo de cadena recta, más preferiblemente metilo o etilo. (iii) Amino-carbonilo está de preferencia N-sustituido por alquilo sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo son como se definen para la fracción de alquilo insustituido bajo el punto (¡i). Se prefiere en particular metilo. La fracción de alquilo está típicamente mono- o di-sustituida, de preferencia mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, en particular cicloalquilo de 6 o 3 átomos de carbono; heterociclilo sustituido, de preferencia insustituido, tal como anillos de cinco o seis miembros, de preferencia completamente saturados, de preferencia conteniendo un heteroátomo seleccionado a partir de O o N, tal como tetrahidropiranilo o piperidinilo; nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo, heterociclilo o cicloalquilo. (iv) Amino-carbonilo está de preferencia N-sustituido por heterociclilo. Los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son anillos mono- o bi-cíclicos, más preferiblemente anillos monocíclicos, tales como anillos de 5 o 6 miembros. Se prefieren los sistemas de anillos saturados o los sistemas de anillos aromáticos, en particular los sistemas de anillos saturados. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, más preferiblemente O o N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen anillos de 5 o 6 miembros que contengan de preferencia un átomo de oxígeno, en particular tetrahidro-piranilo o tetrahidrofuranilo. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia halógeno, hidroxilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono,. Los sustituyentes de fenilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo y amino. Más preferiblemente la fracción de heterociclilo está insustituida. (v) Amino-carbonilo está de preferencia N-sustituido por arilo. Los ejemplos preferidos de arilo incluyen fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono- o di-sustituida. En particular, fenilo está de preferencia mono-sustituido. Más preferiblemente arilo está insustituido. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituído, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Los sustituyentes anteriores se aplican al amino-carbonilo tanto N-mono-sustituido como N-di-sustituido. De preferencia en el caso de amino-carbonilo di-sustituido, el primer sustituyente se selecciona a partir de uno de los anteriores, y el otro es de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo. De una manera alternativa, amino-carbonilo N-di-sustituido puede ser un anillo formado por N y los dos sustituyentes, tal como un anillo de pirrolidina o piperidina. De acuerdo con la primera modalidad, R4 es de preferencia hidrógeno u OH, más preferiblemente hidrógeno.
De preferencia en una segunda modalidad, L es O. De preferencia en esta modalidad, R3 es uno de los siguientes (a) a (f): (a) De preferencia R3 es arilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos de arilo incluyen fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono- o di-sustituida. En particular, fenilo está de preferencia mono-sustituido. Más preferiblemente arilo está mono-sustituido. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente halo-alquilo tal como CF3. (b) De preferencia R3 es aril-alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos de la fracción de alquilo incluyen alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular CH2. Los ejemplos preferidos de la fracción de arilo incluyen fenilo, naftilo o 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, más preferiblemente fenilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono- o di-sustituida. En particular, fenilo de preferencia está insustituido, mono- o di-sustituido. Naftilo de preferencia está insustituido o mono-sustituido. 1 ,2,3,4-Tetrahidro-naftilo de preferencia está tetra-sustituido, en particular por alquilo. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-, halógeno, hidroxilo, fenílo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, naftilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono ínsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. En este contexto, si fenilo, naftilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo están sustituidos, de preferencia están mono-o di-sustituidos. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, acil-amino, heterociclilo, tal como heterociclilo aromático, en particular pirrolilo y benzo-[1,3]-dioxol, y ciano. (c) De preferencia R3 es heterociclil-alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos de la fracción de alquilo incluyen alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular CH2. Los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son anillos mono- o bi-cíclicos. Se prefieren los sistemas de anillos aromáticos, o en particular, si se contempla una fracción bi-cíclica, los sistemas de anillos parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado o parcialmente saturado. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, más preferiblemente O o N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen anillos de 5 miembros, de preferencia conteniendo un átomo de nitrógeno, en particular oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o pirrolilo; o sistemas de anillos bi-cíclicos que contienen de preferencia un átomo de oxígeno, en particular 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo-[b]-[1 ,4]-dioxepinilo, benzofuranilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo o 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazinilo, más preferiblemente oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo-[b]-[1 ,4]-dioxepinilo, o benzofuranilo. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia halógeno, hidroxilo, fenílo insustituido o sustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo insustituido o mono-sustituido. Los sustituyentes de fenilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo y amino. Más preferiblemente la fracción de heterociclilo está insustituida. (d) De preferencia R3 es alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para alquilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal, butilo normal, butilo secundario o butilo terciario, más preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, más preferiblemente metilo. La fracción de alquilo está de preferencia sustituida. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustituida, más preferiblemente mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, naftilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil-o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido, carboxilo, y ciano. Un ejemplo preferido es amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido el cual se describirá con mayor detalle más adelante con respecto a los sustituyentes preferidos: (i) Amino-carbonilo está de preferencia N-sustituido por cicloalquilo. Los ejemplos preferidos para la fracción de cícloalquilo son anillos mono-cíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, en particular cicloalquilo de 3 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo ¡nsustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo o naftilo. De una manera muy preferible, la fracción de cicloalquilo está insustituida. (ii) Amino-carbonilo está de preferencia N-sustituido por alquilo insustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo son alquilo de cadena recta o ramificada, de preferencia alquilo de cadena recta, más preferiblemente metilo o etilo. (iii) Amino-carbonilo está de preferencia N-sustituido por alquilo sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo son como se definen para la fracción de alquilo insustituido bajo el punto (ii). Se prefiere en particular metilo. La fracción de alquilo está típicamente mono- o di-sustituida, de preferencia mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, en particular cicloalquilo de 6 o 3 átomos de carbono; heterociclilo sustituido, de preferencia insustituido, tal como anillos de cinco o seis miembros, de preferencia completamente saturados, de preferencia conteniendo un heteroátomo seleccionado a partir de O o N, tal como tetrahidropiranilo o piperidinilo; nitro, amino insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en donde la fracción de amino puede estar sustituida por -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo; carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo, heterociclilo o cicloalquilo. (iv) Amino-carbonilo está de preferencia N-sustituido por heterociclilo. Los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son anillos mono- o bi-cíclícos, más preferiblemente anillos monocíclicos, tales como anillos de 5 o 6 miembros. Se prefieren los sistemas de anillos saturados o los sistemas de anillos aromáticos, en particular los sistemas de anillos saturados. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, más preferiblemente O o N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen anillos de 5 o 6 miembros que contengan de preferencia un átomo de oxígeno, en particular tetrahidro-piranilo o tetrahidrofuranilo. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia halógeno, hidroxilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono,. Los sustituyentes de fenilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo y amino. Más preferiblemente la fracción de heterociclilo está insustituida. Los sustituyentes anteriores se aplican al amino-carbonilo tanto N-mono-sustituido como N-di-sustituido. De preferencia en el caso de amino-carbonilo di-sustituido, el primer sustituyente se selecciona a partir de uno de los anteriores, y el otro es de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo. De una manera alternativa, amino-carbonilo N-di-sustituido puede ser un anillo formado por N y los dos sustituyentes, tal como un anillo de pirrolidina o piperidina. (e) De preferencia R3 es amino-carbonilo insustituido o sustituido. Amino-carbonilo es de preferencia amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido, que está mono- o di-sustituido en el átomo de nitrógeno por una o más fracciones seleccionadas a partir de alquilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, arilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, o ciclo-alquilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo del sustituyente de amino-carbonilo sustituido son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo o isopropilo, más preferiblemente metilo. La fracción de alquilo está de preferencia sustituida. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustituida, más preferiblemente mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente. Los ejemplos más preferidos de los sustituyentes de alquilo del sustituyente de amino-carbonilo sustituido son como sigue: (i) arilo, de preferencia fenílo o naftilo insustituido o sustituido. Arilo puede estar insustituido o adicionalmente sustituido, tal como mono- o di-sustituido. Los sustituyentes adecuados son como se describen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como anillos de 5 o 6 miembros, de preferencia anillos aromáticos o saturados que contengan nitrógeno, de preferencia pirrolilo, morfolinilo, piperidilo y pirrolidinilo, nitro, amino, acil-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. (íi) heterociclilo, de preferencia sistemas de anillos mono- o bi-cíclicos insustituidos o sustituidos. Se prefieren, en particular si se contempla una fracción bi-cíclica, los sistemas de anillos aromáticos o los sistemas de anillos completamente saturados, o, en particular si se contempla una fracción bí-cíclica, los sistemas de anillos aromáticos o los sistemas de anillos parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado o parcialmente saturado. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, más preferiblemente O o N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen anillos de 5 o 6 miembros que contengan de preferencia un átomo de nitrógeno u oxígeno, en particular pirrolilo, furanilo, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, o sistemas de anillos bi-cíclicos que contengan anillos de 5 o 6 miembros que contengan de preferencia un átomo de nitrógeno u oxígeno, en particular quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo-[1 ,3]-dioxolilo, o 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxinilo. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, amino insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en donde la fracción de amino puede estar sustituida por -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo; carboxilo, y ciano, más preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo. Más preferiblemente la fracción de heterociclilo está insustituida, o, si está presente, está N-sustituida. (iii) halógeno, hidroxilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Los ejemplos preferidos para la fracción de arilo del sustituyente de amino-carbonilo sustituido son fenilo o naftilo. Arilo puede estar insustituido o adicionalmente sustituido, tal como mono-o di-sustituido. Los sustituyentes adecuados son como se describen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, acil-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo del sustituyente de amino-carbonilo sustituido son anillos mono-cíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, todavía más preferiblemente cicloalquilo de 5 y 6 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida.
Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo o naftilo. De una manera muy preferible, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxilo. Típicamente amino-carbonilo está N-mono-sustituido. Si aminocarbonilo está N-di-sustituido, el primer sustituyente se selecciona a partir de uno de los anteriores, y el otro es de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo o isopropilo. (f) De preferencia R3 es heterociclil-carbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo del heterociclil-carbonilo son anillos mono-cíclicos, de preferencia anillos de 5 o 6 miembros. De preferencia estos anillos están completamente saturados. De preferencia los anillos contienen uno o dos, más preferiblemente 1 heteroátomo seleccionado a partir de O o N, más preferiblemente N. Se prefiere más pirrolidinilo. La fracción de heterociclilo puede estar sustituida o insustituida. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo o naftilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo sustituido, en donde el sustituyente es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente halógeno. De acuerdo con la segunda modalidad, R4 es de preferencia hidrógeno u OH, más preferiblemente hidrógeno. De preferencia en una tercera modalidad, L es NH o NH sustituido. En este caso, NH sustituido significa de preferencia sustituido con cicloalquil-alquilo, alquilo, o con alquilo sustituido por amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido. Cicloalquil-alquilo es de preferencia cicloalquil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-, en particular cicloalquil-CH2-. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo son anillos mono-cíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, en particular cicloalquilo de 5 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos para el sustituyente de alquilo del NH sustituido son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal, butilo normal, butilo secundario o butilo terciario, más preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, más preferiblemente metilo.
Con alquilo sustituido por amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido, es de preferencia igual que como se define más adelante bajo el punto (e), en particular (e) (iii), es decir, amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido, sustituido con alquilo sustituido, tal como alquilo sustituido con fenilo o cicloalquilo, en particular fenilo. De preferencia en esta tercera modalidad, R3 es uno de los siguientes (a) a (m): (a) De preferencia R3 es aril-alquilo insustituido o sustituido. Aril-alquilo insustituido o sustituido, tal como fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como bencilo, fenetilo, fenil-CH2CH2CH2, fenil-CH2CH(OH)CH2, fenil-CH2CH2CH2CH2, fenil-CH(CH3), naftil-CH2> más preferiblemente bencilo o naftil-CH2. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono- o di-sustituida. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde r y s son 0 ó 1, e Y y X son independientemente O, NH o -NH-CO-O-, -CO-NH-, NHCO, N(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, N(mono- o di- CO-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o formil)-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Los ejemplos preferidos de -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H incluyen -(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -CO-NH2, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NHCO-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-H, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O, NH-CO-O, NHCO o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O, NHCO o NH)-H, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-N(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-H o -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente -OMe, -CH2NH2, -CONH2, -CH2N(Me)2, -CH2NHCOMe, -CH2NHCO-H, -CH2NHC2H4OH, NHCOMe, -OC2H4OMe, NHCOMe, o -OC3H6OMe. Más preferiblemente la fracción de arilo está insustituida o sustituida con halógeno, OMe y/o CN. (b) De preferencia R3 es heterociclilo insustituido o sustituido, o heterociclil-alquilo insustituido o sustituido. De preferencia heterociclil-alquilo es heterociclil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-, en particular heterociclil-CH2-. Los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son anillos mono- o bicíclicos. Se prefieren los sistemas de anillos saturados, o en particular, si se contempla una fracción bi-cíclica, los sistemas de anillos aromáticos o parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado o parcialmente saturado. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, más preferiblemente O o N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen anillos de 5 miembros, de preferencia conteniendo un átomo de nitrógeno, en particular pirrolidinilo o tetrahidro-furanilo; o sistemas de anillos bi-cíclicos que contengan de preferencia un átomo de nitrógeno u oxígeno, en particular 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 3,4-díhidro-2H-benzo-[b]-[1 ,4]-dioxepinilo, benzofuranilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo, bencimidazolilo o 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazinilo, más preferiblemente pirrolidinilo, bencimidazolilo o 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazinilo. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,. Los sustituyentes de fenilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo y amino. Más preferiblemente la fracción de heterociclilo está insustituida. (c) De preferencia R3 es cicloalquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo son anillos mono-cíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida. Cuando la fracción de cicioalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo o naftilo. De una manera muy preferible, la fracción de cicloalquilo está insustituida. (d) De preferencia R3 es cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido. De preferencia cicloalquil-alquilo es cicloalquil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-, en particular cicloalquil-CH2-. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo son anillos mono-cíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, en particular cicloalquilo de 5 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo o naftilo. De una manera muy preferible, la fracción de cicloalquilo está insustituida. (e) De preferencia R3 es alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para alquilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal, butilo normal, butilo secundario o butilo terciario, más preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, más preferiblemente metilo. La fracción de alquilo está de preferencia sustituida. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustituida, más preferiblemente mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustítuido, naftilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- 0 naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido, carboxilo, y ciano. Un ejemplo preferido es aminocarbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido el cual se describirá con mayor detalle más adelante con respecto a los sustituyentes preferidos: (i) Amino-carbonilo está de preferencia N-sustituido por cicloalquilo. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo son anillos mono-cíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, en particular cicloalquilo de 3 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenílo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo o naftilo. De una manera muy preferible, la fracción de cicloalquilo está insustituida. (ii) Amino-carbonilo está de preferencia N-sustituido por alquilo insustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo son alquilo de cadena recta o ramificada, de preferencia alquilo de cadena recta, más preferiblemente metilo o etilo. (iii) Amino-carbonilo está de preferencia N-sustituido por alquilo sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo son como se definen para la fracción de alquilo insustituido bajo el punto (ii). Se prefiere en particular metilo. La fracción de alquilo está típicamente mono- o di-sustituida, de preferencia mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, en particular cicloalquilo de 6 o 3 átomos de carbono; heterociclilo sustituido, de preferencia insustituido, tal como anillos de cinco o seis miembros, de preferencia completamente saturados, de preferencia conteniendo un heteroátomo seleccionado a partir de O o N, tal como tetrahidropiranilo o piperidinilo; nitro, amino insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en donde la fracción de amino puede estar sustituida por -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo; carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo, heterociclilo o cicloalquilo. (iv) Amino-carbonilo está de preferencia N-sustituido por heterociclilo. Los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son anillos mono- o bi-cíclícos, más preferiblemente anillos monocíclicos, tales como anillos de 5 o 6 miembros. Se prefieren los sistemas de anillos saturados o los sistemas de anillos aromáticos, en particular los sistemas de anillos saturados. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, más preferiblemente O o N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen anillos de 5 o 6 miembros que contengan de preferencia un átomo de oxígeno, en particular tetrahidro-piranilo o tetrahídro-furanilo. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia halógeno, hidroxilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono,. Los sustituyentes de fenilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo y amino. Más preferiblemente la fracción de heterociclilo está insustituida. (v) Amino-carbonilo está de preferencia N-sustituido por arilo. Los ejemplos preferidos de arilo incluyen fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono- o di-sustituida. En particular, fenilo está de preferencia mono-sustituido. Más preferiblemente arilo está insustituido. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Los sustituyentes anteriores se aplican al amino-carbonilo tanto N-mono-sustituido como N-di-sustituido. De preferencia en el caso de amino-carbonilo di-sustituido, el primer sustituyente se selecciona a partir de uno de los anteriores, y el otro es de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo. De una manera alternativa, amino-carbonilo N-di-sustituido puede ser un anillo formado por N y los dos sustituyentes, tal como un anillo de pirrolidina o piperidina. (f) De preferencia R3 es aril-carbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de arilo del sustituyente de aril-carbonilo son fenilo o naftilo. Arilo puede estar insustituido o adicionalmente sustituido. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono- o di-sustituida. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde r y s son 0 ó 1, e Y y X son independientemente O, NH o -NH-CO-O-, -CO-NH-, NHCO, N(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en donde la fracción de amino puede estar sustituida por -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo; N(mono o di- CO-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o formil)-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Los ejemplos preferidos de -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H incluyen -(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -CO-NH2, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NHCO-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-H, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O, NH-CO-O, NHCO o NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O, NHCO o NH)-H, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-N(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O o NH)-H o -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente -OMe, -CH2NH2, -CONH2, -CH2N(Me)2, -CH2NHCOMe, -CH2NHCO-H, -CH2NHC2H4OH, NHCOMe, -OC2H4OMe, NHCOMe, o -OC3H6OMe. Más preferiblemente la fracción de arilo está insustituida o sustituida con halógeno, OMe y/o CN. (g) De preferencia R3 es alquil-carbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo del sustituyente de alquil-carbonilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, más preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente metilo o etilo, el cual puede estar sustituido o insustituido. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. De preferencia la fracción de alquilo está sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo o naftilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituído, o heterociclilo sustituido, de preferencia insustituido, tal como anillos de cinco o seis miembros, de preferencia completamente saturados, de preferencia que contengan un heteroátomo seleccionado a partir de O o N, tal como tetrahidro-piranilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo, heterociclilo, cicloalquilo y/u OH. (h) De preferencia R3 es cicloalquil-carbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo son anillos mono-cíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, en particular cicloalquilo de 6 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo o naftilo. De una manera muy preferible, la fracción de cicloalquilo está insustituida. (i) De preferencia R3 es heterociclil-carbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son anillos mono- o bi-cíclicos. Se prefieren los sistemas de anillos saturados, o en particular, si se contempla una fracción bi-cíclica, los sistemas de anillos aromáticos o parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado o parcialmente saturado. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, más preferiblemente O o N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen anillos de 6 miembros que contienen de preferencia un átomo de oxígeno, en particular morfolinilo o tetrahidro-piranilo; o sistemas de anillos bi-cíclicos que contengan de preferencia un átomo de nitrógeno u oxígeno, en particular 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo-[b]-[1 ,4]-dioxepinilo, benzofuranilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo, bencimidazolilo o 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazinilo, más preferiblemente tetrahidro-piranilo. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,. Los sustituyentes de fenilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo y amino. Más preferiblemente la fracción de heterociclilo está insustituida. (j) De preferencia R3 es carboxilo eterificado insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos del carboxilo eterificado incluyen un grupo carbonilo al cual se enlaza uno de los siguientes grupos: (i) O-alquilo, en donde los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo del sustituyente de carboxilo eterificado son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal, butilo normal, butilo secundario o butilo terciario, más preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, más preferiblemente metilo. La fracción de alquilo está de preferencia sustituida. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustituida, más preferiblemente mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, naftilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil-o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido, tal como amino-carbonilo mono-sustituido con, por ejemplo, alquilo o cicloalquilo, carboxilo, y ciano, más preferiblemente el sustituyente es fenilo, de preferencia fenilo insustituido, cicloalquilo, de preferencia ciciohexilo, y aminocarbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido, de preferencia mono-sustituido con cícloalquilo, tal como ciclopropilo. (¡i) O-arilo, de preferencia fenilo o naftilo insustituido o sustituido, más preferiblemente fenilo. Arilo puede estar insustituido o adicionalmente sustituido, tal como mono- o di-sustituido. Los sustituyentes adecuados son como se describen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, amino insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, acil-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en donde la fracción de amino puede estar sustituida por -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo; carboxilo, y ciano. De preferencia arilo está insustituido. (iii) O-cicloalquilo, de preferencia anillos monocíclicos, más preferiblemente cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, todavía más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, aún más preferiblemente cicloalquilo de 5 y 6 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, amino insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en donde la fracción de amino puede estar sustituida por -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo o heterocíclilo; carboxilo, y ciano. Más preferiblemente cicloalquilo está insustituido. (k) De preferencia R3 es amino-carbonilo insustituido o sustituido. Amino-carbonilo es de preferencia amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido, que está mono- o di-sustituido en el átomo de nitrógeno por una o más fracciones seleccionadas a partir de alquilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, arilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, o ciclo-alquilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo del sustituyente de amino-carbonilo sustituido son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo o isopropilo, más preferiblemente metilo o etilo. La fracción de alquilo está de preferencia sustituida. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustituida, más preferiblemente mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente. Un ejemplo preferido de un sustituyente de alquilo del sustituyente de amino-carbonilo sustituido es arilo, de preferencia fenilo o naftilo insustituido o sustituido. Arilo puede estar insustituido o adicionalmente sustituido, tal como mono- o disustituido. Los sustituyentes adecuados son como se describen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, acil-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Típicamente amino-carbonilo está N-mono-sustituido. Si aminocarbonilo está N-di-sustituido, el primer sustituyente se selecciona a partir de uno de los anteriores, y el otro es de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo o isopropilo. (I) De preferencia R3 es aril-sulfonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos de la fracción de arilo de aril-sufonilo incluyen fenilo o naftilo insustituido o sustituido. Arilo puede estar insustituido o adicionalmente sustituido, tal como mono- o disustituido. Los sustituyentes adecuados son como se describen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hídroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, amino, acil-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. De preferencia arilo está insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, feniloxilo insustituido, u O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe o O-isopropilo. (m) De preferencia R3 es alquil-sulfonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo del sustítuyente de alquil-sulfonilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, más preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente metilo o etilo, el cual puede estar sustituido o insustituido. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. De preferencia la fracción de alquilo está sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo o naftilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-, halógeno, hidroxilo, amino, acil-a ino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y fenilo mono-sustituido por ciano; fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, feníl-o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como cicloalquilo de 5 y 6 átomos de carbono; o heterociclilo sustituido, de preferencia insustituido, tal como anillos de cinco o seis miembros, de preferencia completamente saturados, de preferencia que contengan un heteroátomo seleccionado a partir de O o N, tal como tetrahidro-piranilo; nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo, heterociclilo, cicloalquilo y/u OH. Un ejemplo más preferido de un alquil-sulfonilo sustituido es un bencil-sulfonilo insustituido. De acuerdo con la tercera modalidad, R4 es de preferencia hidrógeno u OH, más preferiblemente hidrógeno. De preferencia en una cuarta modalidad, L es un enlace. En esta modalidad, R3 es de preferencia hidrógeno. De acuerdo con la cuarta modalidad, R4 es de preferencia OH. De preferencia en una quinta modalidad, R3 y R4 junto con L forman oxo (=O). De preferencia en una sexta modalidad, R3 y R4 que entonces es -O- junto con L que entonces es metileno y el átomo de carbono con el cual R3-L- y R4 están enlazados, forman un anillo de 5 a 7 miembros, de preferencia de 5 miembros, sustituido o insustituido, de preferencia insustituido, templado a un arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido, preferiblemente un arilo insustituido o sustituido, en particular fenilo, el cual puede estar insustituido o adicionalmente sustituido, tal como mono- o di-sustituido. Los sustituyentes adecuados son como se describen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, amino, acil-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. De preferencia arilo está insustituido. Se prefiere más que R4 sea H, independientemente de las otras definiciones de los sustituyentes. Independientemente de L y R3, R4 puede ser OH. En esta modalidad, se prefiere que: (a) L es metileno y R3 es arilo, en particular fenilo, el cual puede estar insustituido o adicionalmente sustituido, tal como mono-o di-sustituido. Los sustituyentes adecuados son como se describen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, amino, acil-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. De preferencia arilo está insustituido o sustituido por halógeno; o (b) L es un enlace y R3 es H. Las modalidades particulares de la invención, en especial de los compuestos de la fórmula I y/o las sales de los mismos, se proporcionan en los Ejemplos - por consiguiente, la invención, en una modalidad muy preferida, se refiere a un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, seleccionado a partir de los compuestos dados en los Ejemplos, así como a su uso. Proceso de Fabricación Un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, se prepara de una manera análoga a los métodos que, para otros compuestos, en principio son conocidos en este campo, de tal modo que, para los compuestos novedosos de la fórmula I, el proceso es novedoso cuando menos como un proceso de analogía, en especial como se describe en, o en analogía a, los métodos descritos en la presente, en los Ejemplos ilustrativos, o modificaciones de los mismos, de preferencia en general mediante: A) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I en donde T es metileno, carbonilo o tiocarbonilo y R1, R2, R3, R4 y T tienen los significados dados anteriormente o más adelante para un compuesto de la Fórmula I, hacer reaccionar un ácido de la fórmula II: (II) o un derivado reactivo del mismo, en donde R3, R4 y L son como se definen para un compuesto de la Fórmula I y PG es un grupo protector, con (i) un compuesto de amino de la fórmula lll: R1R2NH (lll) en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, bajo condiciones de condensación, y (a) para obtener un compuesto de la Fórmula I en donde T es carbonilo y en donde R1, R2, R3, R4, L y PG son como se definen para los compuestos de la Fórmula I, remover los grupos protectores, o (b) si se desea, reducir el grupo carbonilo en el compuesto que se puede obtener de la fórmula IV (un compuesto especial de la fórmula I): en donde R1, R2, R3, R4, L y PG son como se definen para los compuestos de las Fórmulas II y lll, hasta un grupo metileno, y, para obtener un compuesto de la Fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, L y PG son como se definen para los compuestos de la Fórmula I y T es metileno, remover los grupos protectores; o (ii) con un compuesto de amino de la fórmula V: R2-NH2 (V) en donde R1 es como se define para un compuesto de la Fórmula I, para dar un compuesto de la Fórmula VI: en donde R2, R3, R4 y L son como se definen para un compuesto de la fórmula I y PG es un grupo protector, y cualquiera de: (a) reducir el grupo carbonilo, mediante lo cual, se obtiene un compuesto de la Fórmula Vil: PG en donde R2, R3, R4, L y PG son como se definen para un compuesto de la Fórmula VI, y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula Vil con un compuesto de la Fórmula VIII: R1-Z (VIII) en donde R1 es como se define para un compuesto de la Fórmula I y Z es un grupo saliente, y, para obtener un compuesto de la Fórmula I en donde T es metileno y R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para un compuesto correspondiente de la fórmula I, remover los grupos protectores; o (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la Fórmula VIII como se define anteriormente y, para obtener un compuesto de la Fórmula I en donde T es carbonilo y R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, remover los grupos protectores; B) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I en donde T es metileno y R1, R2, R3, R4 y T tienen los significados dados anteriormente o más adelante para un compuesto de la Fórmula I, hacer reaccionar un aldehido de la fórmula IX: en donde R3, R4 y L son como se definen para un compuesto de la Fórmula I y PG es un grupo protector, ya sea: (i) con un compuesto de amino de la fórmula lll como se define anteriormente bajo las condiciones para la aminación reductiva y, para obtener un compuesto de la Fórmula I en donde R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para un compuesto de la Fórmula I y T es metileno, remover los grupos protectores; o (ii) con un compuesto de amino de la fórmula V como se define anteriormente, mediante lo cual, se obtiene un compuesto de la Fórmula X: en donde R2, R3, R4 y L son como se definen para un compuesto de la Fórmula I y PG es un grupo protector, bajo las condiciones para la aminación reductiva, y entonces hacer reaccionar el compuesto de la fórmula X, (I) con un compuesto de la Fórmula VIII como se define anteriormente o (II) para la introducción de una fracción R1 enlazada por medio de un grupo metileno que es parte de dicha R1, con un aldehido de la fórmula VIII*: R1*-CHO (VIII*) en donde R1* es una fracción que complementa a la fracción R1*-CH2- que se puede obtener de esta manera, a una fracción correspondiente R1 (que se enlaza por medio de un metileno) en el compuesto resultante, bajo condiciones de aminación reductiva, y, para obtener un compuesto de la Fórmula I en donde T es metileno y R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, remover los grupos protectores; C) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I en donde R1, R2 y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, R3 es alquilo insustituido o sustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, alquil-sulfonilo sustituido o insustituido, ariisulfonilo sustituido o insustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquil-sulfonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo insustituido o sustituido, aril-carbonilo insustituido o sustituido, heterociclil-carbonilo insustituido o sustituido, carboxilo eterificado o (menos preferiblemente) amino-sulfonilo N-mono- o N, N-di-sustituido, R4 es hidrógeno y L es oxi, tio, o imino insustituido o sustituido, un compuesto de la Fórmula XI: en donde R1, R2, R4 y T son como justamente se definieron, PG es un grupo protector y L es oxi, tio, o imino insustituido o sustituido, se hace reaccionar (i) con un compuesto de la Fórmula Xll: R3-Z (Xll) en donde Z es un grupo saliente y R3 es como justamente se definió, o (ii) en el caso en donde L es imino o imino mono-sustituido, bajo las condiciones de aminación reductiva, con un aldehido de la fórmula XIIA: R3*-CHO (XIIA) en donde R3* es una fracción que complementa a una fracción R3*-CH2 que se puede obtener de esta manera, a una fracción correspondiente R3 en el compuesto resultante, y, para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I, remover los grupos protectores; D) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I en donde R1, R2 y T son como se definen bajo la fórmula I y R3 y R4 junto con L forman oxo, tioxo o imino insustituido o sustituido, oxidar un compuesto de la Fórmula XI como se define anteriormente pero en donde L es oxi (de tal manera que -L-H es -OH) hasta un compuesto oxo correspondiente de la fórmula Xlll: en donde R1, R2 y T son como se definen bajo la fórmula I y, si se desea, convertir el grupo oxo hasta un grupo tioxo o imino insustituido o sustituido, y, para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I, remover los grupos protectores; E) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1, R2, L y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, R3 es alquilo insustituido o sustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, o cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, y R4 es hidroxilo, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula Xlll como se define anteriormente, con un metalo-reactivo de la fórmula XIV: R3-L-Mg-Hal (XIV) en donde R3 es como justamente se definió y Hal es halógeno, y, para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I, remover los grupos protectores; F) para la síntesis de un compuesto espiro de la fórmula I en donde R1, R2 y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I y R3 y R4 que entonces es -O- junto con L que entonces es metileno y el átomo de carbono con el cual R3-L- y R4 están enlazados, forman un anillo sustituido o insustituido templado a un arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XV: en donde R1, R2 y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, R3 es arilo sustituido o insustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido, cada uno de los cuales lleva un grupo saliente, L es metileno y R4 es hidroxilo, en la presencia de una base fuerte, para obtener un compuesto espiro correspondiente de la fórmula I, remover los grupos protectores; G) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I en donde R1, R2 y L son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, R4 es hidrógeno, L es oxi, tio o imino y R3 es aminocarbonilo N-mono-sustituido, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XI como se muestra anteriormente en C) en donde L es oxi, tio o imino y las otras fracciones son como se describen anteriormente, con un compuesto de isocianato de la fórmula XIB: R3**-NCO (XIIB) en donde R3** es un sustituyente que complementa el aminocarbonilo N-mono-sustituido correspondiente, y remover los grupos protectores para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula I; o H) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I en donde R1, R2 y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, L es oxi, tio o imino insustituido o sustituido y R3 es como se define anteriormente, hacer reaccionar un derivado reactivo de un compuesto de la Fórmula XI como se define anteriormente en C), en donde, en lugar de -L-H, está presente un grupo saliente, R4 es hidrógeno y las otras fracciones son como se definen en C), con un compuesto de la Fórmula XIIC: R3-L-H (XIIC) en donde R3 es como se define para un compuesto de la Fórmula I y L es oxi, tio, o imino insustituido o sustituido, y remover los grupos protectores para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula I; y, si se desea, subsiguientemente a cualquiera o más de los procesos mencionados en (A) a (H), convertir un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I o una forma protegida del mismo, en un compuesto diferente de la fórmula I, convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de partida (en especial de las fórmulas II a XV), en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y se remueven cualesquiera grupos protectores en una etapa apropiada, con el objeto de obtener el compuesto correspondiente de la fórmula I, o una sal del mismo. Condiciones de Reacción Preferidas Las condiciones de reacción preferidas para las reacciones mencionadas anteriormente en A) a F), así como para las transformaciones y conversiones, son como sigue: La reacción de condensación de A) (i) entre un ácido de la fórmula II, o un derivado reactivo del mismo, y un compuesto de amino de la fórmula lll, de preferencia tiene lugar bajo las condiciones de condensación acostumbradas, en donde, entre los posibles derivados reactivos de un ácido de la fórmula II, se prefieren los esteres reactivos (tales como los esteres de hidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluoro-fenilo, 4-nitro-fenilo o N-hidroxi-succinimida), los haluros de ácido (tales como el cloruro o bromuro de ácido), o los anhídridos reactivos (tales como anhídridos mixtos con ácidos alcanoicos inferiores o anhídridos simétricos). Los derivados de ácido carbónico reactivos también se pueden formar in situ. La reacción se lleva a cabo mediante la disolución de los compuestos de las fórmulas II y lll en un solvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, N,N -dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidona, cloruro de metileno, o una mezcla de dos o más de estos solventes, y mediante la adición de una base adecuada, por ejemplo trietil-amina o di-isopropil-etil-amina (DIEA) y, si se forma el derivado reactivo del ácido de la fórmula II in situ, un agente de acoplamiento adecuado que forme un derivado reactivo preferido del ácido carbónico de la fórmula lll in situ, por ejemplo diciclo-hexil-carbodi-imida/1-hidroxi-benzotriazol (DCC/HOBT); cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOPCI); tetrafluoro-borato de O-(1 ,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-?/,?/,?/',?/'-tetrametil-uronio (TPTU); tetrafluoro-borato de O-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TBTU); hexafluoro-fosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tripirrolidino-fosfonio (PyBOP) o clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida/hidroxi-benzotriazol (EDCI/HOBT). Para una revisión de algunos otros agentes de acoplamiento posibles, véase, por ejemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. La mezcla de reacción de preferencia se agita a una temperatura de entre aproximadamente -20°C y 50°C, especialmente entre 0°C y 30°C, por ejemplo a temperatura ambiente. La reacción de preferencia se lleva a cabo bajo un gas inerte, por ejemplo nitrógeno o argón. La subsiguiente remoción de un grupo protector en A) (i) (a), por ejemplo, PG, tal como terbutoxi-carbonilo, bencilo o 2-(trimetil-silil)-etoxi-carbonilo, tiene lugar bajo condiciones convencionales; véase también la literatura mencionada más adelante bajo las Condiciones Generales del Proceso. Por ejemplo, el terbutoxicarbonilo se remueve en la presencia de un ácido, por ejemplo un ácido trifluoro-acético o un ácido halohídrico, tal como HCl, en un solvente apropiado, por ejemplo, un éter, tal como dioxano, a las temperaturas acostumbradas, por ejemplo a temperatura ambiente, y la remoción del bencilo se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción con cloroformato de etilo o cloroformato de 2-trimetil-silil-etilo, en un solvente apropiado, por ejemplo tolueno, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 80°C a 110°C, y la siguiente remoción del grupo etoxi-carbonilo resultante mediante hidrólisis en la presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo en un alcohol, tal como etanol, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 80°C a 120°C, y la remoción del 2-(trimetil-silil)-etoxi-carbonilo se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción con un fluoruro de tetra-alquilo inferior-amonio, tal como fluoruro de tetraetil-amonio, en un solvente o mezcla de solventes apropiados, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, y/o un nitrilo, tal como acetonitrilo, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo bajo condiciones de reflujo. La reducción de un grupo carbonilo de preferencia puede tener lugar en la presencia de un hidruro complejo apropiado, por ejemplo, un complejo de borano/sulfuro de dimetilo, en un solvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, o a 140-150CC, y la subsiguiente remoción de (a) los grupos protectores se puede lograr como justamente se describió. En el paso A) (ii), la reacción entre un compuesto de la Fórmula V con un ácido de la fórmula II, o un derivado reactivo del mismo, de preferencia tiene lugar bajo condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción A) (i), y la siguiente reducción bajo A) (ii) (a) de preferencia bajo las condiciones de reacción descritas en A) i) (b) antes de la remoción del grupo protector. La reacción entre un compuesto de la Fórmula Vil y un compuesto de la Fórmula VIII bajo A) (ii) (a) de preferencia tiene lugar bajo las condiciones de sustitución acostumbradas, por ejemplo en el caso en donde se va a acoplar una fracción de arilo R1 y Z es halógeno, por ejemplo yodo o bromo, en la presencia de cobre (por ejemplo cobre Venus), o yoduro de sodio o de potasio, y una base, tal como carbonato de potasio, en la presencia, o de preferencia en ausencia de un solvente apropiado, por ejemplo a temperaturas elevadas en el intervalo, por ejemplo, de 150°C a 250°C, o (en especial si Z en la fórmula VIII es bromo), en la presencia de una base fuerte, tal como un alcoholato de metal alcalino, por ejemplo terbutilato de sodio, en la presencia de un catalizador apropiado, tal como [Pd(µ-Br)(t-Bu3P)]2, en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo un solvente aromático, tal como tolueno, a temperaturas preferidas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla, o (por ejemplo, en donde la fracción R1 es alquilo insustituido o sustituido) en la presencia de una base, tal como un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio, si es útil en la presencia de un haluro de metal alcalino, por ejemplo yoduro de sodio o de potasio, en un solvente apropiado, tal como dimetil-formamida, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo entre 50°C y la temperatura de reflujo de la mezcla, o, en donde R1 se va a enlazar por medio de un grupo carbonilo o sulfonilo, bajo condiciones de condensación, por ejemplo como se describe anteriormente en A) (i) a); las reacciones de preferencia tienen lugar bajo un gas protector, tal como nitrógeno o argón. La siguiente remoción de (a) los grupos protectores, tiene lugar como se describe anteriormente en A) (i) (a). La reacción de B) (i) entre un compuesto de aldehido de la fórmula IX con un compuesto de amino de la fórmula lll de preferencia tiene lugar bajo las condiciones acostumbradas para la aminación reductiva, por ejemplo, en la presencia de un agente reductor apropiado (por ejemplo, hidrogenación), tal como hidrógeno en la presencia de un catalizador o de un hidruro complejo, por ejemplo, triacetoxi-borohidruro de sodio o ciano-borohidruro de sodio, en un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno o 1 ,2,-dicloro-etano, y opcionalmente un ácido carbónico, por ejemplo, ácido acético, a las temperaturas preferidas de entre -10 °C y 50 °C, por ejemplo, desde 0°C hasta la temperatura ambiente; la subsiguiente remoción de los grupos protectores tiene lugar, por ejemplo, como se describe anteriormente, en A) (i) (a). La reacción de B) (ii) entre un compuesto de aldehido de la fórmula IX con un compuesto de amino de la fórmula V tiene lugar bajo las condiciones acostumbradas para la aminación reductiva, por ejemplo, como justamente se describió en B) (i), la subsiguiente reacción de acuerdo con B) (ii)(l) entre un compuesto que se puede obtener de esta manera de la fórmula X y un compuesto de la Fórmula VIII bajo las condiciones de sustitución acostumbradas, por ejemplo, como se describe anteriormente, para la reacción A) (ii) (b), la subsiguiente reacción de acuerdo con B) (ii) (II) bajo las condiciones justamente descritas para la aminación reductiva, y la remoción de (a) los grupos protectores, tiene lugar, por ejemplo, como se describe anteriormente, en A) (i) (a). La reacción de C) (i) entre un compuesto de la Fórmula XI y un compuesto de la Fórmula Xll de preferencia tiene lugar en la presencia de una base, tal como (en especial en el caso de alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, arilalquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido R3) una base fuerte, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, en la presencia de un solvente apropiado, tal como dimetilformamida, a las temperaturas preferidas desde la temperatura ambiente hasta 90°C, o (por ejemplo, en el caso de alquil-sulfonilo insustituido o sustituido, aril-sulfonilo insustituido o sustituido, heterociclil-sulfonilo insustituido o sustituido, o cicloalquil-sulfonilo insustituido o sustituido, aril-carbonilo insustituido o sustituido, heterociclil-carbonilo insustituido o sustituido o carboxilo eterificado) una base de nitrógeno terciario, tal como trietil-amina, en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, y/o un hidrocarburo, tal como tolueno, a las temperaturas preferidas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo, a temperatura ambiente. La remoción de los grupos protectores tiene lugar de preferencia como se describe en A) (i) (a).
La reacción de C) (ii) de preferencia tiene lugar bajo condiciones análogas a las descritas para la aminación reductiva de B) anteriormente. La oxidación de D) de un compuesto de hidroxilo de la fórmula XI hasta un compuesto oxo correspondiente de la fórmula Xlll de preferencia tiene lugar en la presencia de un oxidante apropiado tal como Peryodinano Dess-Martin, en un solvente apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno, a las temperaturas preferidas desde 0°C hasta 50°C, por ejemplo, a temperatura ambiente. La subsiguiente conversión opcional de un grupo oxo hasta un grupo tioxo ( = S) puede tener lugar en la presencia de Reactivo de Lawesson o bajo las condiciones de tionación acostumbradas, la conversión de oxo en un imino (insustituido o sustituido) mediante la reacción con amoníaco protegido (para imino insustituido) o una amina primaria correspondiente a un imino sustituido, para introducirse bajo las condiciones de formación de base de Schiff acostumbradas. La remoción de los grupos protectores tiene lugar de preferencia como se describe en A) (i) (a). El acoplamiento de E) entre un metalo-reactivo de la fórmula XIV y un compuesto de la Fórmula Xlll tiene lugar bajo las condiciones de reacción acostumbradas, por ejemplo, bajo las condiciones de acoplamiento de Grignard, en un solvente apropiado, por ejemplo, un éter, tal como dietil-éter, a las temperaturas preferidas en el intervalo desde -100°C hasta -50GC, por ejemplo, de -80°C a -70°C. La remoción de los grupos protectores tiene lugar de preferencia como se describe en A) (i) (a). La síntesis de un compuesto espiro de acuerdo con F) a partir de un compuesto de la Fórmula XV de preferencia tiene lugar en la presencia de una base fuerte, tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio, en un solvente apropiado, tal como dimetil-formamida, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo, a desde 80°C hasta 120°C, tal como 110°C. La remoción de los grupos protectores tiene lugar de preferencia como se describe en A) (i) (a). El que R3 en un compuesto de la fórmula lleve un grupo saliente, significa que, en adición a los sustituyentes normales de R3, está presente un grupo saliente, tal como halógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, o similar. La reacción de G) de preferencia tiene lugar en la presencia de un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio, en un solvente apropiado, tal como dietil-éter, a las temperaturas preferidas desde 0°C hasta 50°C. La remoción de los grupos protectores tiene lugar como se describe anteriormente, o más adelante, en especial como se describe en las condiciones generales del proceso. Para la reacción H), está presente un grupo saliente en lugar de -L-H en un compuesto de la Fórmula XI; el grupo saliente es de preferencia halógeno, o más preferiblemente una fracción de sulfonilo orgánico, tal como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, y la reacción, por ejemplo, puede tener lugar en un solvente apropiado, tal como dimetil-formamida, a las temperaturas preferidas desde 0°C hasta 50°C. La remoción de los grupos protectores tiene lugar como se describe anteriormente, o más adelante, en especial como se describe en las condiciones generales del proceso. Reacciones y Conversiones Opcionales Los compuestos de la Fórmula I, o las formas protegidas de los mismos directamente obtenidas de acuerdo con cualquiera de los procedimientos anteriores, o después de introducir nuevos grupos protectores, los cuales se incluyan subsiguientemente como materiales de partida para las conversiones también, inclusive si no se menciona de una manera específica, se pueden convertir en compuestos diferentes de la fórmula I de acuerdo con los procedimientos conocidos, donde se requiera después de la remoción de los grupos protectores. Por ejemplo, un grupo alcoxilo inferior (en especial metoxilo) presente como un sustituyente de una fracción de arilo en un compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, como parte de R1), se puede convertir en el sustituyente de hidroxilo correspondiente mediante la reacción, por ejemplo, con tribromuro de boro, en un solvente apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, a las temperaturas preferidas en el intervalo desde -100°C hasta -50°C, por ejemplo, de 80°C a -70°C, proporcionando el compuesto de hidroxilo correspondiente de la fórmula I. En una fracción de acilo R1 de un ácido carbónico enlazado por medio de un grupo carbonilo con el nitrógeno en la fórmula I que enlaza R1, el carbonilo se puede reducir hasta un metileno mediante su tratamiento con un hidruro complejo, en especial un complejo de borano/sulfuro de dimetilo, bajo las condiciones de reacción como se describen anteriormente para la variante del proceso A) (i), produciendo un compuesto correspondiente de la fórmula I. Un grupo ciano presente como sustituyente sobre un compuesto de la fórmula I se puede convertir en un grupo amino-metilo, por ejemplo mediante hidrogenación en la presencia de un catalizador, tal como un catalizador de metal de transición, por ejemplo níquel de Raney, bajo las condiciones acostumbradas, por ejemplo en un alcohol, tal como metanol, a las temperaturas preferidas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo, a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto de amino correspondiente de la fórmula I, produciendo un compuesto correspondiente de la fórmula I. Un grupo amino presente como un sustituyente sobre un compuesto de la Fórmula I se puede convertir en un acilo, en especial un grupo (alcanoílo inferior)-amino, por ejemplo, mediante acilación con un ácido carbónico o sulfónico, o un derivado reactivo del mismo, por ejemplo, el haluro de ácido correspondiente, tal como el cloruro de ácido, o bajo formación in situ del derivado activo correspondiente, bajo condiciones análogas a las descritas anteriormente en A) (i), proporcionando el compuesto de acil-amino correspondiente de la fórmula I. Un grupo amino presente como un sustituyente sobre un compuesto de la Fórmula I se puede convertir en un grupo N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- o N,N-di-(fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino mediante alquilación, por ejemplo, con un haluro, por ejemplo cloruro o bromuro, de N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) o de N,N-di-(fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) correspondiente, o mediante aminación reductiva con un compuesto oxo correspondiente (en donde uno de los grupos metileno en el compuesto que comprende alquilo de 1 a 7 átomos de carbono utilizado como precursor, lleva oxo en lugar de dos átomos de hidrógeno), bajo condiciones de aminación reductiva, por ejemplo, análogas a las descritas en la variante del proceso B) (i) descrita anteriormente, proporcionando un compuesto correspondiente de la fórmula I. Un grupo nitro presente como sustituyente sobre un compuesto de la Fórmula I se puede convertir en un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación en la presencia de un catalizador, tal como un catalizador de metal de transición, por ejemplo, níquel de Raney, bajo las condiciones acostumbradas, por ejemplo, en un alcohol, tal como metanol, a las temperaturas preferidas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo, a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto de amíno correspondiente de la fórmula I, produciendo un compuesto correspondiente de la fórmula I. Un grupo hidroxilo presente como un sustituyente en un compuesto de la Fórmula I, se puede convertir en un grupo hidroxilo alquilado o acilado, por ejemplo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mediante la reacción con un haluro de alquilo o haluro de acilo correspondiente, por ejemplo, un cloruro o bromuro de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un cloruro o bromuro de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o un cloruro o bromuro de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, bajo condiciones de reacción de sustitución acostumbradas apropiadas, por ejemplo, en la presencia de una base, tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato de potasio, o una base fuerte, tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio, en un solvente apropiado, por ejemplo, una amida, tal como dimetil-formamida, a las temperaturas preferidas desde 0°C hasta 100°C, por ejemplo, desde la temperatura ambiente hasta 80°C, proporcionando un compuesto correspondiente de la fórmula I. Un grupo imino en un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo, -NH- como parte de un sustituyente en un compuesto de la Fórmula I que comprende una fracción N-heterocíclica, se puede transformar en un grupo alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-imino, mediante la reacción con un haluro, por ejemplo cloruro o bromuro, de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, bajo las condiciones de reacción como se describen en el párrafo directamente precedente, proporcionando un compuesto correspondiente de la fórmula I. Un grupo amino L-R3 de un compuesto de la Fórmula I se puede convertir en un alquil-amino insustituido o sustituido (por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como isopropil-amino), cicloalquil-amino insustituido o sustituido (por ejemplo, ciclohexil-amino), aril-alquil-amino insustituido o sustituido, heterociclil-alquil-amino insustituido o sustituido, cicloalquil-alquil-amino insustituido o sustituido, alquiloxi-carbonil-amino, alquil-carbonil-amino, alquil-sulfonil-amino sustituido o insustituido, aril-sulfonil-amino sustituido o insustituido (tal como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenil-sulfonilo, por ejemplo, tosilo), heterociclil-sulfonil-amino sustituido o insustituido, o cicloalquil-sulfonil-amíno sustituido o insustituido, mediante la reacción con el correspondiente alcano insustituido o sustituido, cicloalcano insustituido o sustituido, aril-alcano insustituido o sustituido, heterociclil-alcano insustituido o sustituido, cicloalquil-alcano insustituido o sustituido, que lleve un grupo ceto en lugar de un grupo metileno, o un grupo formilo en lugar de un grupo metilo en la parte de alquilo, bajo las condiciones de reacción acostumbradas para la aminación reductiva, por ejemplo, como se describe anteriormente, en B) (i); o mediante la reacción con un haluro de alil-sulfonilo sustituido o insustituido, haluro de ariisulfonilo sustituido o insustituido, haluro de heterociclil-sulfonilo sustituido o ¡nsustituido, o haluro de cicloalquil-sulfonilo sustituido o insustituido, bajo las condiciones de reacción acostumbradas, por ejemplo, en la presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, en un solvente apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, a las temperaturas preferidas desde 0°C hasta 50°C, por ejemplo, a temperatura ambiente; proporcionando un compuesto correspondiente de la fórmula I. Se pueden preparar sales de los compuestos de la fórmula I que tengan cuando menos un grupo formador de sal de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, se pueden formar sales de los compuestos de la fórmula I que tengan grupos ácidos, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metal, tales como sales de metales alcalinos de los ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato o carbonato ácido de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Se pueden formar sales internas de los compuestos de la fórmula I que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores de iones. Una sal de un compuesto de la fórmula I se puede convertir, de la manera acostumbrada, en el compuesto libre; las sales de metales o de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante el tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante el tratamiento con un agente básico adecuado. En ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores de iones adecuados. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación apropiados. Por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución con solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de uno de los compuestos de partida, o bien en un compuesto de la fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden separar mediante la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante la formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o mediante cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos acostumbrados, por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-) cristalización, y similares. Materiales de Partida Los materiales de partida, incluyendo los intermediarios, para los compuestos de la fórmula I, tales como los compuestos de las fórmulas II, lll, IV, V, VI, Vil, VIII, VIII*, IX, X, XI, Xll, XIIA, XIIB, XIIC, Xlll, XIV y/o XV y similares, se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los métodos que son conocidos en la técnica, de acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos o con métodos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos, y/o son conocidos o están comercialmente disponibles. En la siguiente descripción de los materiales de partida e intermediarios y sus síntesis, R1, R1*, R2, R3, R4, T, L y PG tienen los significados dados anteriormente o en los Ejemplos para los materiales de partida o intermediarios respectivos, si no se indica de otra manera directamente o por el contexto. Si no se menciona específicamente, se pueden introducir y remover grupos protectores en los pasos apropiados con el objeto de prevenir grupos funcionales cuya reacción no se desee en el paso o pasos de reacción correspondientes, empleando grupos protectores, y los métodos para su introducción y remoción son como se describen anteriormente o más adelante, por ejemplo en las referencias mencionadas en las "Condiciones Generales del Proceso". Por ejemplo, se puede obtener un compuesto de la fórmula II, en donde L es metileno, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XVI: PG-NH-CH2-CH2-CN (XVI) en donde PG es un grupo protector, en especial bencilo, con un compuesto de la Fórmula XVII: R3-CH = CH-CH2-Hal (XVII) en donde Hal es halógeno, tal como bromo, o un grupo saliente diferente, tal como tosilo, en la presencia de una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, NaOH, y por ejemplo, bromuro de bencil-tri-(N-butil)-amonio, en un solvente apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, y/o agua, de preferencia a una temperatura desde 10°C hasta 50°C, por ejemplo, de 40°C, tratar el compuesto resultante de la fórmula XVIII: R3-CH = CH-CH2-N(PG)-CH2-CH2-CN (XVIII) en donde los sustituyentes tienen los significados justamente descritos, en la presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio, en un solvente apropiado, por ejemplo, he?ametil-fosforoamida, a las temperaturas preferidas de entre -10°C y 40°C, obteniendo de esta manera un compuesto de la Fórmula XIX: PG el cual entonces se hidroliza, por ejemplo, en la presencia de un ácido halohídrico, tal como HCl, en un solvente apropiado, por ejemplo, ácido acético, agua o una mezcla de los mismos, a temperaturas elevadas, por ejemplo, bajo reflujo, para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula II.
Se puede obtener un compuesto de la fórmula Xll, en donde, en lugar del grupo -L-H, está presente un grupo saliente, y el cual por lo tanto tiene la fórmula XX: (XX) en donde LG es un grupo saliente, en especial como se describe bajo la variante del proceso H) anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula XXI: PG I R1 \ N-T OH R2 (XXI) el cual es un compuesto especial de la fórmula Xll y se puede obtener de conformidad con lo mismo, en la presencia de una base apropiada, por ejemplo, una base de nitrógeno terciario, tal como trietil-amina, en un solvente apropiado, tal como hidrocarburo de halógeno, por ejemplo, cloruro de metileno, a las temperaturas acostumbradas, por ejemplo, desde 0°C hasta 50°C, con un haluro de sulfonilo orgánico, por ejemplo, cloruro, para introducir un grupo saliente de sulfonilo orgánico, o con un agente halogenante para introducir un grupo halógeno como grupo saliente, respectivamente.
Se puede obtener un compuesto de la fórmula IX a partir de un compuesto de la Fórmula II, por ejemplo, uno descrito en el último párrafo, reduciendo primero la función de carboxilo en la presencia de un hidruro complejo apropiado, por ejemplo, borano/sulfuro de dimetilo, en un solvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a las temperaturas preferidas de entre -20°C y 40°C, para obtener el compuesto de hidroxi-metileno correspondiente de la fórmula XXII, el cual entonces se oxida hasta el aldehido de la fórmula IX, por ejemplo en la presencia de Peryodinano Dess-Martin, por ejemplo, en cloruro de metileno y/o agua, o de un radical libre de 2,2,6,6,-tetrametil-1-piperidiniloxilo por ejemplo, en tolueno y/o acetato de etilo, en la presencia de bromuro de potasio, agua y carbonato ácido de potasio, a las temperaturas preferidas en el intervalo desde 0°C hasta 50°C. Un aldehido de la fórmula VIH* en donde R1* es arilo que está sustituido por alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono (y posiblemente están presentes otros sustituyentes) se obtiene, por ejemplo, mediante la reacción de un arilo sustituido por hidroxilo correspondiente, con un alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanol de 1 a 7 átomos de carbono, en la presencia de trifenil-fosfina y un solvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, y azo-dicarboxilato de dietilo, a las temperaturas preferidas de entre 0°C y 50 °C. Un compuesto de la fórmula XI se puede preparar, por ejemplo, como sigue: Primero se protege un compuesto de la Fórmula XXIII: que se puede obtener, por ejemplo, como se describe en la literatura (véase, por ejemplo, J. Med. Chem. 1997, 40, 3584), por ejemplo, mediante la introducción de un grupo protector de terbutil-dimetil-sililo (TBDMS), en la presencia de imidazol y dimetilformamida, a las temperaturas preferidas de entre 0°C y 50°C. Entonces el compuesto O-protegido que se obtiene, se trata para reducir el grupo ciano en un grupo formilo, por ejemplo con hidruro de di-isobutil-aluminio en tolueno a bajas temperaturas, por ejemplo de -90°C a -70°C, para dar un compuesto correspondiente de la fórmula XXIV: OHC TBDMS (XXIV) el cual entonces se trata primero con un compuesto de la Fórmula V como se describe anteriormente, bajo las condiciones de reacción descritas en el proceso B) (ii) anteriormente, o bajo condiciones análogas, y luego con un compuesto de la Fórmula VIII como se describe anteriormente, bajo las condiciones de reacción descritas para la reacción descrita en B) (ii) anteriormente o bajo condiciones análogas, para dar un compuesto de la Fórmula XXV: a partir del cual se remueve entonces el grupo TBDMS, por ejemplo, mediante la reacción con fluoruro de tetra-butil-amonio, por ejemplo, en tetrahidrofurano de 0°C a 50°C, para dar el compuesto de la fórmula XI. Se puede obtener un material de partida de la fórmula II, en donde R3 es arilo o aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo o heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, o alquilo insusfituido o sustituido, de preferencia como se define anteriormente, y L está ausente o es metileno, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula XXVI: R3-L-CHO (XXVI) en donde R3 y L son como justamente se definieron, con un compuesto de la Fórmula XXVII: (XXVII) en donde Ra es etilo o 2,2,2-trifluoro-etilo y Alk es alquilo inferior, en la presencia de una base fuerte, por ejemplo, hidruro de sodio, por ejemplo, en tetrahidrofurano, a las temperaturas preferidas en el intervalo desde -10°C hasta 40°C, o en la presencia de hexametil-disilazano de potasio y un éter de corona, por ejemplo, 18-corona-6, por ejemplo, en tetrahidrofurano y/o tolueno a bajas temperaturas, por ejemplo, desde -90°C hasta -70°C, para dar un compuesto de la Fórmula XXVIII: R3-(CH2)0 o 1-CH = CH-COOAIk (XXVIII) en donde R3 y Alk son como justamente se definieron, el cual, de una manera alternativa (en especial si L está ausente) también se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula R3-Hal, en donde R3 es como se definió, y Hal es halógeno, con un éster de ácido acrílico, por ejemplo, el metil-éster, en la presencia de una base apropiada, por ejemplo, trietil-amina, y un catalizador, tal como Pd(Oac)2, en un solvente apropiado, tal como dimetilformamida; cuyo compuesto de la fórmula XVIII es entonces se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula XXIX: (H3C)3Si-CH2-N(PG)-CH2-O-CH3 (XXIX) en donde PG es un grupo protector, como se define, por ejemplo, para un compuesto de la Fórmula II, en la presencia de un ácido, por ejemplo, ácido trifluoro-acético, en un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, a las temperaturas preferidas de entre -10°C y 40°C, para dar un compuesto de la Fórmula XXX: (XXX) en donde R3 y Alk son como justamente se definieron (si se desea, el grupo protector PG puede ser reemplazado por un grupo protector diferente, por ejemplo bencilo por terbutoxi-carbonilo), y Q luego hidrólisis para remover el grupo Alk, para dar el ácido libre correspondiente de la fórmula II, o reducción, por ejemplo, con cloruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, seguida por oxidación bajo condiciones de Dess-Martin, hasta el aldehido correspondiente de la fórmula IX, el cual también se puede obtener de esta manera. 5 Se puede obtener un compuesto correspondiente de la fórmula IX mediante la reducción de la función de carboxilo en un compuesto de la fórmula II, como se obtiene en el párrafo anterior, por ejemplo en la presencia de un complejo de borano/sulfuro de dimetilo, por ejemplo, en tetrahidrofurano, de -20°C a 40°C, hasta la función de o hidroxi-metilo correspondiente, y la oxidación de ésta hasta la función de formilo correspondiente, por ejemplo con peryodinano Dess-Martin, por ejemplo en cloruro de metileno húmedo, a temperaturas de 0°C a 50°C. Se puede obtener un compuesto de la fórmula IX en donde L es 5 O y R3 es como se define para compuestos de la Fórmula IX, en especial arilo insustituido o sustituido, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula XXXI: HO-R3 (XXXI) en donde R3 es como justamente se definió, con un compuesto de la Fórmula XXXII: AlkO-C(=O)-C-=CH (XXXII) en la presencia de una base de nitrógeno terciario, por ejemplo, N-metil-morfolina, en un solvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a las temperaturas preferidas desde -10°C hasta 50°C, para dar un compuesto de la Fórmula XXXIII: AlkO-C( = O)-CH = CH-O-R3 (XXXIII) en donde Alk y R3 son como se definieron; el cual entonces se hace reaccionar, bajo las condiciones de reacción como se describen anteriormente para la reacción de un compuesto de la Fórmula XXVIII y uno de la fórmula XXIX, con un compuesto de la Fórmula XXVIII como se define anteriormente, para obtener una pirrolidina correspondiente de la fórmula XXX*: en donde Alk es como justamente se definió y R3 es como se define anteriormente, el cual (después del reemplazo opcional del grupo protector PG por un grupo protector PG diferente, por ejemplo bencilo por terbutoxi-carbonilo), es un compuesto de la fórmula II que se puede obtener de esta manera, el cual entonces se puede reducir hasta el compuesto correspondiente con un hidroxi-metileno en lugar del grupo -COOAIk, el cual entonces se puede someter a oxidación hasta la función de formilo correspondiente, por ejemplo con peryodinano Dess-Martin, por ejemplo en cloruro de metileno húmedo, a temperaturas desde 0°C hasta 50°C, dando un compuesto correspondiente de la fórmula IX. Un compuesto de la fórmula XI en donde L es NH se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula XXIX, como se define anteriormente, por ejemplo, en la presencia de un ácido, tal como ácido trifluoro-acético, en un solvente apropiado, por ejemplo, cloruro de metileno, a las temperaturas preferidas de entre -10°C y 50°C, con un ácido carbónico de la fórmula XXXIV: Alk-O-CO-CH = CH-COOH (XXXIV) en donde Alk es, por ejemplo, alquilo inferior, para obtener una pirrolidina correspondiente de la fórmula XXXV: la cual entonces, por ejemplo, se trata con azida de difenil-fósforo, por ejemplo en dioxano y en la presencia de una base de nitrógeno terciario, por ejemplo, trietil-amina, a temperaturas elevadas, por ejemplo, bajo reflujo, y un tri-alquilo i nfe rior-si MI- etanol, por ejemplo trimetil-silil-etanol, para dar el compuesto de amino protegido correspondiente de la fórmula XXXVI: (XXXVI) en donde subsiguientemente se hidroliza el grupo COOAIk, por ejemplo con un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, en un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como metanol, a las temperaturas preferidas desde 0°C hasta 50°C, para dar el grupo carboxilo libre correspondiente, el cual luego se reduce hasta hidroxi-metileno, por ejemplo con un hidruro complejo tal como complejo de borano/sulfuro de dimetilo, por ejemplo en tetrahidrofurano y de -20°C a 50°C, el cual entonces se oxida hasta formilo (-CHO), por ejemplo con peryodinano Dess-Martin, por ejemplo en cloruro de metileno húmedo, a las temperaturas preferidas desde 0°C hasta 50°C, para dar un compuesto de la Fórmula XXXVII: (XXXVII); entonces este compuesto se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula V y luego un compuesto de la Fórmula VIII como se define anteriormente, bajo condiciones de reacción tales como las descritas anteriormente bajo la variante del proceso B) (ii), y la remoción subsiguiente del grupo tri-alquilo inferior-silil-etoxilo, por ejemplo con fluoruro de tetraetil-amonio, en un solvente, por ejemplo cloruro de metileno y/o acetonitrilo, a temperaturas elevadas, por ejemplo, bajo reflujo, para dar un compuesto de amino de la fórmula XXXVIII: (XXXVIII) el cual es un compuesto de la Fórmula XI en donde L es NH. En todas las fórmulas anteriores, cuando estén presentes, la pirrolidina central y sus sustituyentes en las posiciones 3 y 4, pueden estar presentes en cualquiera o más de las siguientes configuraciones, y/o se pueden formar mezclas de los isómeros correspondientes, y/o se pueden separar en los isómeros individuales en las etapas apropiadas: en donde el enlace inferior izquierdo también está sobre el lado derecho en cualquiera de los intermediarios y materiales de partida de las fórmulas, como se muestra anteriormente, o en los productos finales de la fórmula I, y el enlace inferior derecho sobre el lado derecho . Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante: En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se pueden utilizar grupos protectores donde sea apropiado o se desee, inclusive cuando esto no se mencione de una manera específica , para proteger a los grupos funcionales que no se pretenda que tomen parte en una reacción dada , y se pueden introducir y/o remover en las etapas apropiadas o deseadas. Por consiguiente, se incluyen reacciones que comprenden el uso de grupos protectores como sea posible, siempre que se describan reacciones sin mencionar específicamente la protección y/o desprotección en esta memoria descriptiva. Dentro del alcance de esta divulgación, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la fórmula I se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera . La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y las reacciones apropiadas para su introducción y remoción , se describen , por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J .
F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Metoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weil, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos y Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Todos los pasos de proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia aquéllas mencionadas de una manera específica, en ausencia o, por costumbre en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1- ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina o N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciciohexano, hexano o isopentano, o mezclas de los mismos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división. La invención también se refiere a las formas del proceso en donde se utiliza como material de partida un compuesto que se pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso, y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de la reacción, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente invención, de preferencia se utilizan los materiales de partida que den como resultado los compuestos de la fórmula I descritos como preferidos. Se da una preferencia especial a las condiciones de reacción que sean idénticas o análogas a las mencionadas en los Ejemplos. Uso farmacéutico, preparaciones farmacéuticas, y métodos Como se describe anteriormente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la actividad de la renina, y, por lo tanto, se pueden emplear para el tratamiento de hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad, y trastornos cognoscitivos, y similares. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, con el fin de inhibir la actividad de la renina, y para el tratamiento de las condiciones asociadas con la actividad de la renina (especialmente inapropiada). Estas condiciones incluyen: hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad, y trastornos cognoscitivos y similares. Por consiguiente, los compuestos farmacológicamente activos de la invención se pueden emplear en la fabricación de composiciones farmacéuticas, comprendiendo una cantidad efectiva de los mismos en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para administración enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y las cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también, c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables son de preferencia soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica ¡ncluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la ¡nvención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Característicamente, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente, para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la renina, de preferencia hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad, y trastornos cognoscitivos, así como métodos para su uso. Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, como se define en la presente, ya sea solo o en combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo cada uno en una dosis terapéutica efectiva, como se reporta en la materia. Estos agentes terapéuticos incluyen: a) agentes anti-diabéticos, tales como insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo, Glípizída, gliburida y Amarilo; ligandos del receptor de sulfonil-urea insulinotrópicos, tales como meglitinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; ligandos del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR); inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (cinasa de sintasa de glicógeno-3), tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1, tales como Exendina-4, y miméticos de GLP-1; e inhibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidasa IV), tales como LAF237; b) agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, y rivastatina; inhibidores de la sintasa de escualeno; ligandos FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico, y aspirina; c) agentes contra la obesidad, tales como orlistato; y d) agentes contra la hipertensión, por ejemplo diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida, y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril, y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato, y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, y valsartan, en particular valsartan; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina, y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina, y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de la sintasa de aldosterona.
Otros compuestos anti-diabéticos específicos son descritos por Patel Mona en Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, en las Figuras 1 a 7, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Un compuesto de la presente invención se puede administrar de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma formulación farmacéutica. La estructura de los agentes terapéuticos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia.
De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, solo o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad, o agentes contra la hipertensión, más preferiblemente a partir de anti-diabéticos, agentes contra la hipertensión, o agentes hipolipidémicos, como se describen anteriormente. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas como se describen en lo anterior, para utilizarse como un medicamento. La presente invención se refiere además al uso de las composiciones farmacéuticas o combinaciones como se describen anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la renina (especialmente inapropiada), de preferencia hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomíopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad, y trastornos cognoscitivos, y similares. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula I para utilizarse como un medicamento, al uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la renina (especialmente inapropiada), y a una composición farmacéutica para utilizarse en las condiciones mediadas por la actividad de la renina (especialmente inapropiada), la cual comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un material diluyente o de vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La presente ¡nvención proporciona además un método para la prevención y/o el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad de la renina (especialmente inapropiada), el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que necesite dicho tratamiento. Una forma de dosificación unitaria para un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kilogramos puede contener entre aproximadamente 1 y 1,000 miligramos, convenientemente entre aproximadamente 5 y 600 miligramos del ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto activo depende de la especie de animal de sangre caliente (en especial mamífero, más especialmente un ser humano), del peso corporal, la edad y la condición individual, de la forma de administración, y del compuesto involucrado. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona una combinación terapéutica, por ejemplo un kit, un kit de partes, por ejemplo, para utilizarse en cualquier método definido en la presente, el cual comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse de una manera concomitante o en secuencia con cuando menos una composición farmacéutica que comprende cuando menos otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad, o agentes contra la hipertensión. El kit puede comprender instrucciones para su administración. De una manera similar, la presente invención proporciona un kit de partes que comprende: (1) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención; y (ii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado a partir de un anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, un agente contra la hipertensión, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii).
De la misma manera, la presente invención proporciona un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco de preferencia un anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, o un agente contra la hipertensión, por ejemplo como se indica anteriormente. De una manera preferible, se administra un compuesto de la ¡nvención a un mamífero que lo necesite. De preferencia, se utiliza un compuesto de la invención para el tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación de la actividad de la renina (especialmente inapropiada). Preferiblemente, la condición asociada con la actividad de la renina (especialmente inapropiada) se selecciona a partir de hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión infraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad, y trastornos cognoscitivos.
Finalmente, la presente invención proporciona un método o uso, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, o un agente contra la hipertensión. Por último, la presente invención proporciona un método o uso, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I en la forma de una composición farmacéutica, como se describe en la presente. Las propiedades anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo, utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, conejos, perros, monos, u órganos aislados, tejidos, y preparaciones de los mismos. Estos compuestos se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo de preferencia soluciones acuosas, e in vivo, ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo como una suspensión, o en una solución acuosa. El nivel de concentración in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones entre aproximadamente 10*3 molar y 10"10 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede estar en el intervalo, dependiendo de la vía de administración, de entre aproximadamente 0.001 y 500 miligramos/kilogramo, de preferencia entre aproximadamente 0.1 y 100 miligramos/kilogramo. Como se describe anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibidoras de enzimas. En particular, inhiben la acción de la enzima natural renina. La renina pasa desde los riñones hacia la sangre, en donde efectúa la disociación del angiotensinógeno, liberando el decapéptido angiotensina I, el cual entonces se disocia en los pulmones, los riñones, y otros órganos, para formar el octapéptido angiotensina II. El octapéptido aumenta la presión sanguínea, tanto directamente mediante vasoconstricción arterial, como indirectamente mediante la liberación desde las glándulas adrenales de la hormona de retención de ion de sodio aldosterona, acompañado por un aumento en el volumen del fluido extracelular, cuyo aumento se puede atribuir a la acción de la angiotensina II. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina conducen a una reducción en la formación de la angiotensina I, y en consecuencia, se produce una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona peptídica activa es una causa directa del efecto hipotensivo de los inhibidores de renina. La acción de los inhibidores de renina se puede demostrar, entre otras cosas, experimentalmente, por medio de pruebas in vivo, midiéndose la reducción en la formación de la angiotensina I en diferentes sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto con el sustrato de renina sintético o natural). Entre otras, se pueden emplear las siguientes pruebas in vitro: La renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino, y purificada empleando métodos convencionales), en una concentración de 7.5 nM, se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente, en regulador de Tris-HCl 0.1 M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.05 por ciento. Se agrega el sustrato peptídico sintético de Arg-Glu(EDANS)-Me-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 hasta una concentración final de 2 µM, y se registra el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 350 nanómetros y a una longitud de onda de emisión de 500 nanómetros, en un espectro-fluorímetro de microplaca. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (ensayo de Transferencia de Energía con Resonancia de Fluorescencia, FRET). Los compuestos de la fórmula I, en este ensayo, de preferencia muestran valores IC50 en el intervalo de 10 nM a 20 µM. De una manera alternativa, la renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino, y purificada empleando métodos convencionales), en una concentración de 0.5 nM, se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C, en regulador de Tris-HCl 0.1 M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.05 por ciento. Se agrega el sustrato peptídico sintético de Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 hasta una concentración final de 4 µM, y se registra el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 340 nanómetros y a una longitud de onda de emisión de 485 nanómetros, en un espectro-fluorímetro de microplaca. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (ensayo de Transferencia de Energía con Resonancia de Fluorescencia, FRET). Los compuestos de la fórmula I, en este ensayo, de preferencia muestran valores IC50 en el intervalo de 10 nM a 20 µM. En otro ensayo, el plasma humano salpicado con renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino, y purificada empleando métodos convencionales), en una concentración de 0.8 nM, se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C, en Tris/HCl 0.1 M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.025 por ciento (peso/volumen). Se agrega el sustrato peptídico sintético de Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] hasta una concentración final de 2.5 µM. La reacción enzimática se detiene medíante la adición de un exceso de un inhibidor de bloqueo. El producto de la reacción se separa mediante electroforesis capilar, y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nanómetros. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la fórmula I, en este ensayo, de preferencia muestran valores IC50 en el intervalo de 10 nM a 20 µM. En otro ensayo, la renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino, y purificada empleando métodos convencionales), en una concentración de 0.8 nM, se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C, en Tris/HCl 0.1 M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.025 por ciento (peso/volumen). Se agrega el sustrato peptídico sintético de Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] hasta una concentración final de 2.5 µM. La reacción enzimática se detiene mediante la adición de un exceso de un inhibidor de bloqueo. El producto de la reacción se separa mediante electroforesis capilar, y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nanómetros. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la fórmula I, en este ensayo, de preferencia muestran valores IC50 en el intervalo de 10 nM a 20 µM. En animales deficientes en sales, los inhibidores de renina provocan una reducción en la presión sanguínea. La renina humana puede diferir de la renina de otras especies. Con el objeto de probar los inhibidores de la renina humana, se pueden utilizar primates, por ejemplo titíes (Callithrix jacchus), debido a que la renina humana y la renina de primate son sustancialmente homologas en la región enzimáticamente activa. Entre otras, se pueden emplear las siguientes pruebas in vivo: Los compuestos se pueden probar en primates in vivo, como se describe en la literatura (véase, por ejemplo, Schnell CR y colaboradores, Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516; o Schnell CR y colaboradores, Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Memorias del quinto simposio de FELASA: Welfare and Science. Editores BRIGHTON. 1993. Los siguientes Ejemplos, aunque representan las modalidades preferidas de la invención, sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance.
Ab reviaturas abs. Absoluto. Ac Acetilo. AcOEt Acetato de etilo. AcOH Ácido acético. aq Acuoso. Ar Fenilo (Esquema 1); Izquierda fenilo, derecha 4-cloro-3-metoxi- fenilo (Esquema 8); 3-ciano-fenilo (Esquema 10); 4-cloro-fenilo (Esquema 23).
ARX 4-fluorobenzotrifluoruro (Esquema 24). BINAP 2,2'-Bis-(difenil-fosfino)-1,1,-binaftilo. Bn Bencilo. Bu Butilo (nBu = butilo normal, tBu = butilo terciario). ce Concentrado. c-hexano Ciciohexano. DIBAL-H Hidruro de di-isobutil-aluminio. DMF Dimetil-formamida. DMSO Sulfóxido de dimetilo. DPPA Difenil-fosforil-azida. EDCl Clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil- carbodi-imida. Éter Dietil-éter. Et3N Trietil-amina. Et2O Dietil-éter. EtOH Etanol. Flujo Velocidad de flujo. h Hora(s). HMPA Hexametil-fosforoamida. HOBt 1-hidroxi-benzotriazol. HPLC Cromatografía de Líquidos de Alto Rendimiento. iPrOH Isopropanol. L Litro(s).
KHMDS Hexametil-disilazano de potasio. LC-MS Cromatografía de Líquidos/ Espectrometría de Masas. LDA Di-isopropil-amina de litio. Me Metilo. Mel Yoduro de metilo. MeOH Metanol. Min Minuto(s). ML Mililitros. MS Espectrometría de Masas. NMM 4-metil-morfolina. RMN Resonancia Magnética Nuclear. Pd/C Paladio sobre carbón. Ph Fenilo. PyBOP Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)- tripirrolidino-fosfonio. Bencilo (Esquema 3); Izquierda 4-cloro-fenilo, derecha 3-ciano- bencilo (Esquema 9); 4-metoxi-3-(3-metoxi- propoxi)-fenilo (Esquema 10); 3-(3-metoxi- propoxi)-4-metil-fenilo (Esquema 11a); 4- metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenilo (Esquema 11b); metilo (Esquema 13); 4-metox¡-3-(3- metoxi-propoxi)-fenilo (Esquema 16); 4-metoxi- 3-(2-benciloxi-etoxi)-fenilo (Esquema 17 en la línea superior); isopropilo (Esquema 23, pista izquierda 2 desde la parte inferior), 4-metoxi-3- (3-metoxi-propoxi)-fenilo (Esquema 23, pista derecha 2 desde la parte inferior); hidrógeno (Esquema 31); 4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)- fenilo (Esquema 32, izquierda); ciclohexilideno (Esquema 32, derecha y parte inferior); isopropílideno (Esquema 32, derecha y parte inferior). R1, R5 Cada uno, fenilo (Esquema 2); R1 = ciciohexilo, R2 = 4-cloro-fenilo (Esquema 7); R1, R2 R1 = isopropilo, R2 = H (Esquema 11). Rf Proporción de frentes. RMgX Cloruro de bencil-magnesio (Esquema 28). RT Temperatura ambiente. RX Yoduro de metilo (Mel) (Esquema 17); 3-cloro-metoxi-propano (Esquema 19); Bromuro de bencilo (Esquema 23, última pista, Esquema 26). TBAF Fluoruro de tetra-butil-amonio. TBDMS-Cl Cloruro de terbutil-dimetil-sililo. TBDMS Terbutil-dimetil-sililo. TBME Terbutil-metil-éter. TEA Trietil-amina.
TEMPO Radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1- pipe rid i ni loxi lo. TFA Ácido trifluoro-acético. THF Tetrahidrofurano. RP Fase inversa. Prep Preparación. TLC Cromatografía de Capa Delgada. tr Tiempo de retención. Marcas Comerciales Registradas Celite = Celite® (The Celite Corporation) = auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea. NH, Isolute (= Isolute® NH2, Isolute® está registrado para Argonaut Technologies, Inc.) = intercambio de iones con grupos amino basado en gel de sílice. Nucleosil = Nucleosil®, marca comercial registrada de Machery & Nagel, Duren, FRG para materiales de HPLC.
Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. Condiciones de TLC: Los valores R se miden en placas de TLC de 5 x 10 centímetros, gel de sílice F25 , Merck, Darmstadt, Alemania.
Esquema 1 Ejemplo 1 : ((3S*,4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fen?l)-fenil-amina A. 3-[Bencil-((E)-3-fenil-alil)-amino]-propionitrilo A una solución de 3-bencil-amino-propionitrilo (4.8 kilogramos, 30 moles) y bromuro de bencil-tri-(N-butil)-amonio (1.08 kilogramos, 3 moles) en 15 litros de CH2CI2, se le agrega una solución acuosa de NaOH 2 N (30 litros) La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de N2, y se agrega por goteo una solución de bromuro de cinamilo (5.91 kilogramos, 30 moles) en CH2CI2 (30 litros). La mezcla de reacción se agita adicionalmente a 40°C durante 5 horas, se diluye con 30 litros de CH2CI2 y se vierte en agua (20 litros). Las capas se separan, y la acuosa se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO , se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar el compuesto del título. TLC, Rf (tolueno/EtOH, NH4OH 84/15/1) = 0.75. B. 1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carbonitrilo Al NaH (80 por ciento en grasa, 0.816 kilogramos, 27.2 moles), se le agrega cuidadosamente hexametil-fosforoamida (17 litros) (exotérmica!) bajo una atmósfera de N2. La suspensión resultante se agita durante 30 minutos y se enfría a 0°C, antes de la adición por goteo de una solución de 3-[bencil-((E)-3-fenil-alil)-amino]-propionitrilo (5.98 kilogramos, 18.1 moles) en hexametil-fosforoamida (16 litros). La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente durante la noche y se agrega AcOH (1.9 litros) a 0CC, seguido por agua (27 litros). La mezcla de reacción se extrae con tolueno (25 litros, 3 veces), las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO , se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite color café. A una solución del residuo en EtOH absoluto (5 litros), se le agrega una solución de monohidrato de ácido oxálico (2.28 kilogramos, 18.1 moles) en EtOH absoluto (4 litros), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente. Se agregan 8 litros de Et2O, y la mezcla se agita adicionalmente durante 1 hora a 5°C. Se agregan acetona y Et2O 1/1 (6 litros), la mezcla se centrifuga, y el residuo se lava adicionalmente con Et2O y se filtra. El material resultante se seca al vacío para dar la sal de oxalato deseada. A una solución de la sal de oxalato (3.3 kilogramos) en una mezcla de agua (20 litros) y tolueno (33 litros), se le agrega NH OH (25 por ciento, 2.6 litros) para ajustar el pH a 10. Las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con tolueno (10 litros). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2/benceno 75/25) = 0.5. C. Ácido (3R*,4R*)-1,4-dibencil-pirrolidin-3-carboxílico Una solución de 1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carbonitrilo (0.828 kilogramos, 3 moles), ácido acético (2.7 litros), agua (0.9 litros) y HCl concentrado (0.9 litros) se pone a reflujo durante 18 horas. A la solución, se le agrega carbón, y la mezcla resultante se agita adicionalmente a 50°C antes de la filtración de la mezcla (todavía caliente) sobre un cojín de Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en una mezcla de MeOH (1.5 litros) y agua (7.5 litros) a 50°C. A la solución resultante, se le agregan H2O (7.5 litros) y tolueno (4.5 litros), las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae con tolueno (4 litros). Se agrega carbón a la capa acuosa, y, después de la filtración sobre un cojín de Celite, el filtrado se basifica a un pH de 6 mediante la adición, a 60°C, de una solución acuosa de amoníaco (10 por ciento) para permitir que se precipite la sal de amonio. La mezcla se agita vigorosamente durante 45 minutos y se deja enfriar a temperatura ambiente antes de la filtración. El compuesto resultante se re-cristaliza en EtOH para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/NH4OH 50/45/5) = 0.45. MS (LC-MS): 296 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O en 5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.15 minutos. D. Fenil-amida del ácido (3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidip-3-carboxílico El ácido (3R*,4R*)-1 ,4-dibencíl-pirrolidin-3-carboxílico (2 gramos, 6.77 milimoles) se suspende en CH2CI2 (15 mililitros) bajo nitrógeno y se trata con cloruro de oxalilo (1.18 mililitros, 13.54 milimoles). La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El cloruro de ácido crudo resultante se absorbe en tolueno (10 mililitros) y se concentra una vez más. Esta operación se repite 3 veces para garantizar que se elimine el exceso de cloruro de oxalilo. Finalmente, a una solución del aceite crudo en CH2CI2 (15 mililitros), se le agregan anilina (1.02 mililitros, 20.30 milimoles) y trietil-amina (1.13 mililitros, 8.12 milimoles), y la mezcla se pone a reflujo durante 8 horas. La mezcla cruda se vierte entonces en una solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrae con CH2CI2, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt 1/2 a 1/1) para proporcionar el compuesto deseado. TLC, Rf (cicIohexano/AcOEt 50/50) = 0.2. tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN en H2O en 5 minutos, 100 por ciento CH3CN durante 3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.75 minutos. E. ((3S*,4R*)-1,4-dibencil-pirrolidin-3-il-metil)-fenil-amina A una solución de fenil-amida del ácido (3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carboxílico (0.2 gramos, 0.54 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros), se agrega cuidadosamente LiAIH4 (1 N en tetrahidrofurano, 1.62 mililitros, 1.62 milimoles). La mezcla se agita a reflujo durante 3 horas y se deja enfriar a temperatura ambiente, antes de que siga la adición cuidadosa de 0.06 mililitros de agua, seguida por 0.06 mililitros de una solución acuosa conteniendo el 15 por ciento de NaOH y finalmente 0.12 mililitros de agua. La mezcla resultante se agita durante la noche, se filtra, y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 1/1) da el compuesto del título (0.19 gramos). TLC, Rf (cicIohexano/AcOEt 50/50) = 0.3. MS (LC-MS): 357 [M + H]+ F. (4-cloro-fen¡l)-((3R*,4R*)-1,4-dibencil-pirrolidin-3-il-rnetil)-fenil-amina Una mezcla de ((3S*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-il-metil)-fenil-amina (10 gramos, 56.1 milimoles), 1-bromo-4-yodo-benceno (190 gramos, 0.796 moles), K2CO3 (7.75 gramos, 56.1 moles), Nal (0.7 gramos, 4.67 milimoles) y cobre Venus (UP 55, 20 gramos) se calienta a 210°C durante 6.5 horas. La mezcla de reacción se absorbe en CHCI3 y se filtra sobre un cojín de Celite. Al filtrado resultante, se le agrega NaOH (2N), las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con CHCI3. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El residuo crudo se disuelve en CH2CI2 y se agrega HCl (1N), las capas se separan y la acuosa se basifica mediante la adición de NaOH (2N) y se extrae 3 veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. Finalmente, el compuesto del título se cristaliza como su sal de mono-clorhidrato. La sal se disuelve adicionalmente en CH2CI2, se agrega NaOH (2N), las capas se separan, y la acuosa se extrae 3 veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título deseado como un aceite oscuro. MS (LC-MS): 467, 468.9 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.78 minutos. G. ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolid¡n-3-il-met¡l)-(4-cloro-fenil)-fenil-amina Una mezcla de (4-cloro-fenil)-((3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-¡l-metil)-fenil-amina (11.2 gramos) y cloroformato de etilo (4.42 mililitros) en tolueno (110 mililitros) se calienta a 90-100°C durante 7 horas. La solución se apaga mediante la adición de NaOH (2N). Se agrega tolueno (100 mililitros), las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con tolueno. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el etiléster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)-fenil-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico. Una suspensión de etil-éster del ácido (3 R*,4S*)-3-be ncil-4-{[(4-cloro-fenil)-fen il-a min o]-metil}-pi rrolid in-1-carboxílico (11.16 gramos, 26.51 milimoles) y KOH (11.16 gramos, en H2O 11.2 mililitros) en EtOH (100 mililitros) se calienta a 110°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra. Se agregan CH2CI2 y agua, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 90/10 a 90/10 + 3 por ciento NH4OH) para dar el producto del título. MS (LC-MS): 376.9, 379 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O en 5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.40 minutos.
Esquema 2 Ejemplo 2: ((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-difen¡l-amina A. Difenil-amida del ácido(3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carboxílico A una suspensión de ácido (3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carboxílico (500 miligramos, 1.69 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) bajo una atmósfera de argón, se le agrega lentamente cloruro de oxalilo (0.52 mililitros, 6.01 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche y se concentra. A una suspensión del cloruro de ácido crudo resultante en CH2CI2 (5 mililitros), se le agregan difenil-amina (237 miligramos, 1.86 milimoles) y trietil-amina (0.26 mililitros, 1.86 milimoles) a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 2 horas y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrae dos veces con CH2CI2, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El aceite crudo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: 1-4 por ciento MeOH en CH2CI2) para dar el producto del título. MS (LC-MS): 447 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.24 minutos.
B. ((3R*,4R*)-1,4-dibencil-pirrol¡din-3-il-metil)-difen¡l-arnona A una solución de difenil-amida del ácido (3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carboxílico (500 miligramos, 1.12 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros), se le agrega BH3 Me2S (2N en tetrahidrofurano, 3.36 mililitros, 6.72 milimoles). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 3 horas hasta completarse la reacción, y se concentra. El aceite residual se absorbe en MeOH (3 mililitros) y HCl concentrado (3 mililitros), se pone a reflujo durante la noche y se vierte en una solución acuosa de NaOH (0.5 N). Se agrega CH2CI2, y se separa la capa orgánica. La capa acuosa resultante se extrae dos veces con CH2CI2, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El material crudo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt 2/1) para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 433.0 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.71 minutos.
C. ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-difen¡l-amina Una mezcla de ((3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-il-metil)-difenil-amina (0.38 gramos) y Pd(OH)2 (20 por ciento/C) (0.1 gramos, 50 por ciento, húmedo) en MeOH/THF (8/1 mililitros) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de completarse la reacción, el material crudo se filtra sobre un cojín de Celite, se seca sobre Na2SO y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 98/2 a 95/5 conteniendo el 1 por ciento de NH4OH) da el compuesto del título. La adición de 139 microlitros de HCl 4N/dioxano (0.38 milimoles) a una solución del producto en dioxano (3 mililitros) y la liofilización proporcionan la sal de clorhidrato correspondiente como un sólido blanco. MS (LC-MS): 343 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.21 minutos.
Eiemplo 3: 3-f((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-fenil-aminol-fenol (3-metoxi-fenil)-fenil-amina del ácido (3R*,4R*)-1,4-dibenciI-pirrolidin-3-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 2 a partir de ácido (3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carboxílico y 3-metoxi-difenil-amina. MS (LC-MS): 477 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 100 por ciento CH3CN en H2O en 5 minutos, luego 100 por ciento CH3CN durante 3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.59 minutos. 3-[((3R*)4R*)-1,4-dibencil-pirrolidin-3-il-metil)-fenil-amino]-fenol A una solución de ((3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-il-metil)-(3-metoxi-fenil)-fenil-amina (2.16 gramos, 4.67 moles) (preparada en analogía al compuesto del título de A en el Ejemplo 2 utilizando el análogo de metoxilo del ácido (3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carboxílíco en CH2CI2 (25 mililitros), se agrega lentamente BBr3 (2.70 mililitros, 28.0 milimoles) a -78°C bajo una atmósfera de N2. La solución se deja calentar a temperatura ambiente, se agita durante 2 horas adicionales, y se apaga con H2O (25 mililitros). La capa acuosa se extrae dos veces con CH2CI2, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO y se concentran bajo presión reducida. El aceite residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, para dar el producto del título. MS (LCMS): 449 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 100 por ciento CH3CN en H2O en 5 minutos, 100 por ciento CH3CN durante 3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.14 minutos. 3-[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-fenil-amino]-fenol El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 2 a partir de 3-[((3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-il-metil)-fenil-amino]-fenol. MS (LC-MS): 359 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.75 minutos.
Esquema 3 Ó O Eiemplo 4: ((3S*.4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-fenetil-fenil-amina A. N-((3R*,4R*)-1,4-dibencil-pirrolidin-3-¡l-metil)-2,N-difenil-acetamida A una solución de ((3S*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-íl-metil)-fenil-amina (200 miligramos, 0.56 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros) bajo nitrógeno, se le agregan cloruro de fenil-acetilo (89 microlitros, 0.67 milimoles) y trietil-amina (64 microlitros, 0.67 milimoles). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la capa acuosa resultante se extrae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El material crudo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt 80/20) para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 475 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN en H2O en 5 minutos, 100 por ciento CH3CN durante 3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.35 minutos. B. N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-¡l-metil)-2,N-difeniI-acetamida Una mezcla de N-((3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-il-metil)- 2,N-difenil-acetamida (0.25 miligramos, 0.53 milimoles) y Pd(OH)2 (20 por ciento/C) (0.08 gramos, 50 por ciento, húmedo) en MeOH (8 mililitros) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de completarse la reacción, el material crudo se filtra sobre un cojín de Celite, se seca sobre Na2SO y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 98/2 a 95/5 conteniendo el 1 por ciento de NH4OH) da el compuesto del título. La adición de HCl 4N/dioxano (0.1 milimoles) a una solución del producto en dioxano (2 mililitros) y la liofilización proporcionan la sal de clorhidrato correspondiente como un sólido blanco. MS (LC-MS): 385 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-90 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.79 minutos.
C. ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-fenetil-1fenil-amJna A una solución de N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-2,N-difenil-acetamida (100 miligramos, 0.26 milimoles) en tetrahidrofurano (1.5 mililitros), se le agrega BH3.Me2S (2 N en tetrahidrofurano, 780 microlitros, 1.56 milimoles). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 3 horas hasta completarse la reacción y se concentra. El aceite residual se absorbe en MeOH (3 mililitros) y HCl concentrado (3 mililitros), se pone a reflujo durante la noche y se vierte en una solución acuosa de NaOH (0.5 N). Se agrega CH2CI2, y se separa la capa orgánica. La capa acuosa resultante se extrae dos veces con CH2CI2, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El material crudo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 98/2 a 95/5 conteniendo el 1 por ciento de NH4OH) para dar el compuesto del título. La adición de 139 microlitros de HCl 4N/dioxano (0.054 milimoles) a una solución del producto en dioxano (2 mililitros) y la liofilización, proporcionan la sal de clorhidrato correspondiente como un sólido blanco. MS (LC-MS): 371 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.43 minutos.
Esquema 4: Eiemplo 5: (3 R*,4R*)-bencil-(4-cloro-f enil)- r4-(3-isopro pil-be ncil)-pirrolidin-3-il-metiH-amina A. (E)-3-(3-isopropil-fenil)-propenal El 1-bromo-3-isopropil-benceno (14.5 gramos, 69 milimoles), acrolein-díetil-acetal (33.5 mililitros, 208 milimoles), Bu NOAc (44 gramos, 138 milimoles), K2CO3 (14.5 gramos, 104 milimoles), KCl (5.2 gramos, 70 milimoles) y Pd(OAc)2 (0.5 gramos, 2 milimoles) se suspenden en 290 mililitros de dimetil-formamida se calientan durante 24 horas a 90°C. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (100 mililitros) y se acidifica con HCl 2N. Después de la extracción con terbutil-metil-éter, la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2SO , se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt 19/1) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (hexano/AcOEt 10/1) = 0.56. MS(EI + ): 175 (M + 1). B. 3-{Bencil-[(E)-3-(3-isopropil-fenil)-alil]-amino}-propionitrilo A una solución helada de (E)-3-(3-isopropil-fenil)-propenal (8.4 gramos, 48 milimoles) en 1 ,2-di-cloro-etano (180 mililitros), se le agrega NaBH(OAc)3 (14.8 gramos, 63 milimoles) en una porción.
Después de 30 minutos, se remueve el baño de hielo, y se continúa la agitación durante 60 minutos. La reacción se apaga a 0°C mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Después de la extracción con CH2CI2, la capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt 10/1) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (hexano/AcOEt 10/1) = 0.25. MS(EI + ): 319 (M + 1) C. (3R*,4R*)-1-bencil-4-(3-isopropil-bencil)-pirrolidin-3-carbonitrilo A una solución de 3-{bencil-[(E)-3-(3-isopropil-fenil)-alil]- amino}-propionitrilo (17.2 gramos, 54 milimoles) en dimetilformamida (200 mililitros), se le agrega hidruro de sodio (4.7 gramos, 108 milimoles, suspensión al 55 por ciento en aceite mineral) a temperatura ambiente en dos porciones durante 5 minutos. Después de agitar durante 4 horas, la reacción se apaga a 0°C mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se diluye con agua y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. La mezcla trans/cis cruda se separa mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt 4/1) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (hexano/AcOEt 4/1) = 0.48. MS(EI + ): 319 (M + 1). D. (3R*,4R*)-4-(3-isopropil-bencil)-pirrolidin-3-carbonitrilo A una solución de (3R*,4R*)-1 -bencil-4-(3-isopropil-bencil)-pirrolidin-3-carbonitrilo (2.0 gramos, 6.3 milimoles) en 1,2-dicloro-etano (40 mililitros), se le agrega cloruro de 1-cloro-etoxi-carbonilo (1.4 mililitros, 12.6 milimoles) a temperatura ambiente. Después de calentar durante la noche bajo reflujo, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y el solvente se remueve al vacío. El producto crudo se disuelve en metanol (50 mililitros) y se calienta bajo reflujo durante 1 hora. El solvente se removió al vacío y el producto se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 9/1) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2 /MeOH 9/1) = 0.48. MS(EI + ): 229 (M + 1).
E. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-ciano-4-(3-isopropil-bencil)-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución de (3R*,4R*)-4-(3-isopropil-bencil)-pirrolidin-3-carbonitrilo (1.5 gramos, 6.3 milimoles) en CH2CI2 (50mL) se le agrega trietil-amina (1.1 mililitros, 8.2 milimoles). Después de enfriar a 0°C, se agrega (BOC)2O en dos porciones y se continúa la agitación durante 15 minutos. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío y el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt 4/1) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (hexano/AcOEt 10/1) = 0.36. MS(EI + ): 229 (M-55). F. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-formil-4-(3-isop!-opil-benci I ) -pi rrol idin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-ciano-4- (3-isopropil-bencil)-pirrolidin-1-carboxílico (1.0 gramos, 2.9 milimoles) en tolueno (30 mililitros), se le agrega di-isobutil-aluminio (4.8 mililitros, 5.8 milimoles, 1.2 M en tolueno) a -78°C. Después de agitar durante 90 minutos, se agrega una solución de sal de Rochelle al 30 por ciento (50 mililitros), y se continúa la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con AcOEt, la capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt 9/1) para dar el compuesto del título.
TLC, Rf (hexano/AcOEt 4/1) = 0.27. tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/I.5 minutos, 100-20 por ciento CH3CN/H2O/0.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.0 mililitros/minuto): 5.73 minutos. MS(EI+): 276 (M-55). G. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-[(4-cloro-fenil-apnino)-metil]-4-(3-isopropíl-bencil)-pirrolidin-1-carboxílico A una solución helada del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-formil-4-(3-isopropil-bencil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.30 gramos, 0.9 milimoles) y 4-cloro-anilina (0.13 gramos, 0.9 milimoles) en 1,2-di-cloro-etano (10 mililitros), se le agrega NaBH(OAc)3 (0.28 gramos, 1.2 milimoles). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 60 minutos. La reacción se apaga a 0°C mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Después de la extracción con CH2CI2, la capa orgánica se seca sobre Na2SO , se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt 4/1) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (hexano/AcOEt 4/1) = 0.31. MS(EI + ): 443 (M + ). Trayectoria A H. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[bencil-(4-cloro-fenil)-am i no] -meti l}-4-(3-isopropi I -benci I )-pi rrol id i n-1 -carboxílico Un frasco se carga con el terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-4-(3-isopropil-bencil)-pirrolidin-1- carboxílico (0.11 gramos, 0.22 milimoles), bromuro de bencilo (0.08 gramos, 0.44 milimoles), K2CO3 (0.06 gramos, 0.44 milimoles) y yoduro de sodio (0.07 gramos, 0.44 milimoles) en aire, y se suspende en dimetil-formamida (8 mililitros). El frasco se sella con una tapa rizada de Al con septo, y se calienta durante 30 minutos a 120CC en un aparato de microondas (PersonalChemistry). La mezcla de reacción se diluye con agua y AcOEt, y la capa acuosa se extrae con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (eluyente: ACN/agua) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (hexano/AcOEt 4/1) = 0.43. MS(EI + ): 533 (M + )-I. (3R*,4R*)-bencil-(4-cloro-fenil)-[4-(3-isopropil-bencil)-pi rrol ¡din -3-il -meti I] -a mi na A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[bencíl- (4-cloro-fenil)-amino]-metil}-4-(3-isopropil-bencil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.09 gramos, 0.17 milimoles) en 1,4-dioxano (3 mililitros), se le agrega HCl 4N (3 mililitros) en 1,4-dioxano. Después de agitar durante 3.5 horas, el solvente se remueve al vacío. El residuo se absorbe en CH2CI2 y se lava con una solución saturada de K2CO3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2 /MeOH 9/1) = 0.40. MS(EI + ): 433 (M + ). Trayectoria B Eiemplo 6: (3R*,4R*)-(4-cloro-fenil)-f4-(3-isopropil-bencil)-pirrolidin- 3-il-metill-fenil-amina J. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[(4-cloro-fen?l)-fenil-am i no]-metil}-4-(3-isopropil-benc¡l)-pirrolidin-1 -carboxílico Un matraz de dos cuellos, equipado con una barra de agitación magnética, septo y condensador, con una entrada-salida de argón, se carga con [Pd(µ-Br)(t-Bu3P)]2 (8 miligramos, 5 por ciento molar), NaOtBu (32 miligramos, 0.34 milimoles), terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-4-(3-isopropil-bencil)-pirrolidin-1-carboxílico (105 miligramos, 0.22 milimoles) y bromo-benceno (42 miligramos, 0.27 milimoles). Se agrega tolueno absoluto (7 mililitros), y la mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente y se calienta durante 24 horas bajo un reflujo suave. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrae con AcOEt, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (eluyente: ACN/agua) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (hexano/AcOEt 4/1) = 0.49. MS(EI + ): 519 (M + ) K. (3R*,4R*)-(4-cloro-fenil)-[4-(3-isopropil-bencil)-pirrolidin-3-i l-metil] -fen i I -ami na A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)- 3-{[(4- cloro-fenil)-fenil-amino]-metil}-4-(3-isopropil-bencil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.08 gramos, 0.16 milimoles) en 1,4-dioxano (3 mililitros), se le agrega HCl 4N (3 mililitros) en 1,4-dioxano. Después de agitar durante 5.5 horas, el solvente se remueve al vacío. El residuo se absorbe en CH2CI2 y se lava con una solución saturada de K2CO3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2 /MeOH 9/1) = 0.35. MS(EI + ): 419 (M + 1).
Esquema 5: Ejemplo 7: N-((3S*.4R*)-4-bencil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi -propoxi )-benzoil]-am i no}-metil)-4-meta n-sulf oni IOXD-pirrolidin-1 -carboxílico El terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (250 miligramos, 0.522 milimoles) se disuelve en 3 mililitros de CH2CI2. La mezcla se enfría a 0°C, y se agregan 45 microlitros (0.575 milimoles) de cloruro de metan-sulfonilo, seguidos por 80 microlitros (0.575 milimoles) de trietil-amina. La mezcla se agita durante 5 horas a temperatura ambiente, y se vierte en agua. Se agrega CH2CI2, las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se utiliza en lo siguiente sin mayor purificación. TLC, Rf (AcOEt) = 0.4.
Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-amino-4-({isopropil-[4-m etoxi -3 -(3-m etoxi -propoxi )-benzoi I] -ami no}-meti I )-pi rrol idin-1-carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-({isopropil- [4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-metan-sulfoniloxi-pirrolidin-1-carboxílico (295 miligramos, 0.52 milimoles), bencil-amina (63 microlitros, 0.575 milimoles) y K2CO3 (79 miligramos, 0.575 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros) se agita bajo argón a temperatura ambiente durante la noche. Entonces se agrega H2O, y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO ), se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (cicIohexano/EtOAc 1/1 a 0/1) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (AcOEt) = 0.25. MS (LC-MS): 570.1 [M + H]+.
N-((3S*,4R*)-4-bencil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-m etoxi -3-( 3-m etoxi -propoxi)-benzam ida A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (100 miligramos, 0.175 milimoles) en 2 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (162 microlitros, 2.11 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante preparación sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 90/10 + 1 por ciento NH4OH) para dar el compuesto del título. A una solución de la base libre (54 miligramos, 0.115 milimoles) en dioxano (3 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (72 microlitros, 0.289 milimoles), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco.
Esquema 6: Eiemplo 8 : (3R*,4R*)-bencil-(4-cloro-fenil)-r4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-3-il-metill-amina A. Metil-éster del ácido (E)-3-(3-isopropil-fenil)-acp'lico Una solución de 1-bromo-3-isopropil-benceno (5.0 gramos, 24 milimoles), acrilato de metilo (4.3 mililitros, 48 milimoles), trietilamina (5.0 mililitros, 36 milimoles), Pd(OAc)2 (0.16 gramos, 0.7 milimoles) y tri-orto-tolil-fosfina (0.45 gramos, 1.4 milimoles) en dimetil-formamida (50 mililitros) se calienta bajo reflujo durante la noche. El solvente se removió al vacío, el residuo se absorbe en AcOEt, se lava con agua, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt 98/2) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (hexano/AcOEt 19/1) = 0.25. MS(EI + ): 222 (M + 18). B. Metil-éster del ácido (3R*,4R*)-1-bencil-4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico A una solución helada del metil-éster del ácido (E)-3-(3-isopropil-fenil)-acrílico (3.6 gramos, 18 milimoles) en tolueno (65 mililitros), se le agrega N-bencil-N-(metoxi-metil)-trimetil-silil-amina (7 mililitros, 26 milimoles), seguida por ácido trifluoro-acético (0.09 mililitros, 1.8 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrae con CH2CI2, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc 85:15) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
TLC, Rf (hexano/AcOEt 9/1) = 0.20. MS(EI + ): 338 (M + 1). C. Metil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico Una mezcla del metil-éster del ácido (3R*,4R*)-1-bencil-4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico (5.9 gramos, 17 milimoles) y Pd(OH)2/C (0.17 gramos, 50 por ciento, húmedo) en EtOH (100 mililitros) se agita durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. El material crudo se filtra sobre un cojín de Celite, se lava con EtOH y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 /MeOH 9/1) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2 /MeOH 9/1) = 0.39. MS(EI + ): 248 (M+1). D. 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico A una solución del metil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico (4.2 gramos, 16.8 milimoles) en CH2CI2 (100 mililitros) se le agrega trietil-amina (3.2 mililitros, 23.5 milimoles), seguida por (BOC)2O (4.8 gramos, 22 milimoles). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2) = 0.31. tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos, 100-20 por ciento CH3CN/H2O/0.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.0 mililitros/minuto): 6.00 minutos. E. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-hidroxi-metil-4-(3-iso propi I -fen i I )-pi rrol id i n-1 -carboxílico A una solución helada del 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (5.3 gramos, 15.3 milimoles) en tetrahidrofurano (250 mililitros), se le agrega una solución en tetrahidrofurano 1M de LiAIH4 (15.7 mililitros, 16 milimoles). Después de 10 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se apaga cuidadosamente mediante la adición de AcOEt (10 mililitros) y decahidrato de Na2SO sólido. Después de que ya no se observa más generación de gas, se agrega terbutil-metil-éter, y se continúa la agitación durante 1 hora. La suspensión se filtra y se lava completamente con terbutil-metil-éster. El filtrado se concentra al vacío para dar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1) = 0.32. MS(EI + ): 320 (M + 1). F. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-form¡I-4-(3-isopropil-fenil )-pi rrol idin-1 -carboxílico A una mezcla bien agitada del terbutil-éster del ácido (3 R*,4R*)-3-h id roxi -met i l-4-(3-i sopropi I-fe n i l)-pi rrolid i n-1 -carboxí lico (0.5 gramos, 1.6 milimoles) y Peryodinano Dess-Martin (1.0 gramos, 2.3 milimoles) en CH2CI2 (15 mililitros), se le agrega agua (0.1 mililitros). La suspensión se agita durante la noche, luego se agrega NaHCO3 acuoso saturado, seguido por Na2S2O3. Después de agitar durante 20 minutos, la capa acuosa se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 98/2) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1) = 0.44. MS(EI + ): 262 (M-55). G. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-[(4-cloro-fenil-am?ino)-meti l]-4-(3-isopropil-fenil)-pi rrol idin-1 -carboxílico A una solución helada del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-formil-4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.25 gramos, 0.8 milimoles) y 4-cloro-anilina (0.12 gramos, 0.9 milimoles) en 1,2-dicloro-etano (8 mililitros), se le agrega NaBH(OAc)3 (0.24 gramos, 1.0 milimoles). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Después de la extracción con CH2CI2, la capa orgánica se seca sobre Na2SO , se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 98/2) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 98/2) = 0.49. MS(EI + ): 373 (M-55). Trayectoria A H. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[bencil-(4-cloro-fenil)-am i no]-metil}-4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-1 -carboxílico Un frasco se carga con el terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.15 gramos, 0.22 milimoles), bromuro de bencilo (0.12 gramos, 0.65 milimoles), K2CO3 (0.09 gramos, 0.65 milimoles), yoduro de sodio (0.10 gramos, 0.65 milimoles) en aire, y se suspende en dimetil-formamida (12 mililitros). El frasco se sella con una tapa rizada de Al con septo, y se calienta durante 30 minutos a 120°C en un aparato de microondas (PersonalChemistry). La mezcla de reacción se diluye con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO , se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa (eluyente: ACN/agua) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2) = 0.37. MS(EI + ): 519 (M + ).
I. (3R*,4R*)-bencil-(4-cloro-fenil)-[4-(3-isopropil-fenil)-pi rrol idin -3-il -meti I] -ami na A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[bencil-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.11 gramos, 0.22 milimoles) en 1,4-dioxano (5 mililitros), se le agrega HCl 4N (5 mililitros) en 1,4-dioxano. Después de agitar durante 1 hora, el solvente se remueve al vacío, y el residuo se liofiliza durante la noche para dar el compuesto del título como una sal de clorhidrato. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9/1) = 0.32. MS(EI + ): 419 (M + ).
Trayectoria B Eiemplo 9: (3R*,4R*)-(4-cloro-fenil)-f4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-3-il-metip-fenil-amina J. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[(4-cloro-feni.)-fenil-amino]-metil}-4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico Un matraz de dos cuellos, equipado con una barra de agitación magnética, septo y condensador, con una entrada-salida de argón, se carga con [Pd(µ-Br)(t-Bu3P)]2 (13 miligramos, 5 por ciento molar), NaOtBu (72 miligramos, 0.51 milimoles), terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico (145 miligramos, 0.34 milimoles) y bromo-benceno (64 miligramos, 0.41 milimoles). Se agrega tolueno absoluto (8 mililitros), y la mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente y se calienta durante 24 horas bajo un reflujo suave. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrae con AcOEt, se seca sobre Na2SO y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2) = 0.44. MS(EI + ): 505 (M + ).
K. (3R*,4R*)-(4-cloro-f enil )-[4-(3-isopropil-fenil)-pi rrol ido n-3-il-metil]-fenil-amina A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[(4-cloro-fenil)-fenil-amino]-metil}-4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.15 gramos, 0.29 milimoles) en 1,4-dioxano (5 mililitros), se le agrega HCl 4N (5 mililitros) en 1,4-dioxano. Después de agitar durante 2 horas, el solvente se remueve al vacío, y el residuo se liofiliza durante la noche para dar el compuesto del título como una sal de clorhidrato. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9/1) = 0.25. MS(EI + ): 405 (M + 1). Eiemplo 10: (3R*.4R*)-bencil-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-f4-(3-isopropil-fenil)-p¡rrolidin-3-¡l-met¡H-am¡na El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de I en el Ejemplo 8 (Esquema 6 Trayectoria A) utilizando 4-cloro-3-metoxi-fenil-amina en el paso de aminación reductiva G. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9/1) = 0.23. MS(EI + ): 449 (M + 1).
Eiemplo 11: (3R*.4R*)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-r4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-3-¡l-metill-fenil-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de I en el Ejemplo 9 (Esquema 6 Trayectoria B) utilizando 4-cloro-3-metoxi-fenil-amina en el paso de aminación reductiva G. TLC , Rf (CH2CI2/MeOH 9/1 ) = 0.23. MS(EI + ): 435 (M + ). Esquema 7: Ejemplo 12 : ((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-feniP-ciclo-hexil-amina A. 1-terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico Una mezcla del ácido (3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carboxílico (50 gramos, 0.169 moles), carbonato de diterbutilo (37.1 gramos, 0.169 moles) y Pd(OH)2/C al 20 por ciento (5 gramos, 50 por ciento, húmedo) en EtOH (1 litro) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. El material crudo se filtra sobre un cojín de Celite, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.33. MS (LC-MS): 304.2 [M + H]J B. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-hidroxó-pnetil-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución del 1-terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (47.2 gramos, 0.154 moles) en tetrahidrofurano (340 mililitros), se agrega lentamente una solución de complejo de borano/sulfuro de dimetilo (2N en tetrahidrofurano, 123.5 mililitros, 0.247 moles a -10°C. La mezcla se agita durante 80 minutos a -10°C y luego se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita adicionalmente durante la noche. La mezcla se vierte cuidadosamente en MeOH y se concentra bajo presión reducida. El residuo se absorbe en CH2CI2 y se extrae con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 90/10) = 0.6. tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.29 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico y terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-bencil- 4-h id roxi -met i l-pi rrol idin-1 -carboxílico Los dos enantiómeros se separan mediante HPLC de preparación quiral (Chiracel OJ, Daicel Chemical Industries, LTD.) 10 x 50 centímetros, 20 mieras, flujo: 120 mililitros/minuto, UV = 210 nanómetros, inyección = 1.2 gramos) (eluyente: heptano/EtOH 85/45): Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1-carboxílico: tR 32.5 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1-carboxílico: tR 40.9 minutos. C. Alternativa a) Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-form i l-pi rrol id i n-1 -carboxílico A una mezcla bien agitada del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1-carboxílico (10 gramos, 34.3 moles) y Peryodínano Dess-Martin (14.55 gramos, 34.3 milimoles) en CH2CI2 (200 mililitros), se le agrega lentamente CH2CI2 húmedo (37.7 milimoles, 0.68 mililitros de agua en 50 mililitros de CH2CI2). La solución transparente se llega a hacer nebulosa hacia el final de la adición de CH2CI2 húmedo. La mezcla se diluye con Et2O y se concentra hasta unos cuantos mililitros de solvente mediante evaporación giratoria. El residuo se absorbe en Et2O, y se lava con 1/1 de Na2S2O3 al 10 por ciento / solución acuosa saturada de NaHCO3, seguida por H2O y salmuera. Los lavados acuosos se retro-extraen con Et2O, y esta capa orgánica se lava con H2O y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 2/1) para dar el compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo. TLC, Rf (cicIohexano/AcOEt 2/1) = 0.5. 1H RMN (DMSO, 400 MHz): d = 1.49 (s, 9H), 2.7-2.88 (m, 4H), 3.08 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.48-3.58 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 9.5 (m, 1H). Alternativa b) Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-foencil-4-form i l-pi rrol idin-1 -carboxílico A una mezcla de terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1-carboxílico (60 gramos, 0.206 moles) y radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxilo (0.96 gramos, 0.006 moles) en tolueno/AcOEt (1/1, 2L), a temperatura ambiente, se le agrega una solución de KBr (36.6 gramos, 0.309 moles) en agua (100 mililitros). La mezcla resultante se enfría a 0°C, antes de seguir la adición por goteo de una solución en agua (1 litro) conteniendo KHCO3 (77.4 gramos, 0.773 moles) y NaOCI (57.5 gramos, 0.772 moles). La mezcla de reacción resultante se agita adicionalmente durante 1 hora a 0°C y durante 3 horas a temperatura ambiente. Las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con tolueno/AcOEt (1/1, 500 mililitros). Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución (3 litros) que contiene agua / solución acuosa al 10 por ciento de Na2S2O3 / solución acuosa al 10 por ciento de KHSO (1/1/1), se secan sobre Na2SO , se filtran y se concentran bajo presión reducida. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 2/1) para dar el compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo. D. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)-ciclo-hexil-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico Esta reacción se lleva a cabo como se describe en la literatura (véase Abdel-Magid A.F. y colaboradores J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862): el terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carboxílico (50 miligramos, 0.173 milimoles) y (4-cloro-fenil)-ciclo-hexil-amina (35 miligramos, 0.169 milimoles) se mezclan en 1 ,2-dicloro-etano (1 mililitro) y se trata con triacetoxi-borohidruro de sodio (51 miligramos, 0.24 milimoles) y AcOH (9.9 microlitros, 0.17 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche, se apaga mediante la adición de 5 mililitros de una solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrae con CH2CI2, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El aceite crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 90/10) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (hexano/AcOEt 80/20) = 0.6.
E. ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fen¡l)-ciclo-hexil-amina A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fe n i l)-c¡clo-hex¡ l-a mino]-metil}-p¡ rrol id i n-1 -carboxí lico (161 miligramos, 0.334 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros), se le agrega ácido trifluoro-acético (230 microlitros, 3 milimoles). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, se concentra y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se extrae, y la acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2, se seca sobre Na2SO y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 95/5 a 90/10 con NH4OH al 1 por ciento) para dar el compuesto del título. La adición de 83 microlitros de HCl 4N/dioxano (0.33 milimoles) a una solución del producto en dioxano (2 mililitros) y la liofilización, proporcionan la sal de clorhidrato correspondiente como un sólido blanco. MS (LC-MS): 383.1, 385.0 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.08 minutos. (4-cloro-fenil)-ciclo-hexil-amina Una solución de ciclohexanona (0.4 mililitros, 3.92 milimoles) y 4-cloro-fenil-amina (0.5 gramos, 3.92 milimoles) en dicloro-metano (3.5 mililitros) se agita durante 15 minutos, seguido por la adición de triacetoxi-borohidruro de sodio (1.16 gramos, 5.79 milimoles) y AcOH (0.22 mililitros, 3.92 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche, se diluye con CH2CI2, se apaga mediante la adición de 5 mililitros de una solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrae con CH2CI2, se seca sobre Na2SO y se concentra bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 95/5 a 90/10) para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 210.0, 212.0 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 100 por ciento CH3CN en H2O en 5 minutos, 100 por ciento CH3CN durante 3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.31 minutos. Eiemplo 13: ((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-((R)-1-fenil-etil)-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de E en el Ejemplo 12 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carboxílico y (4-cloro-fenil)-((R)-1-fenil-etil)-amina. MS (LC-MS): 405, 406 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.76 minutos. (4-cloro-fenil)-((R)-1-fenil-etil)-amina Esta reacción se lleva a cabo como se describe en la literatura (véase Buchwaid S.L.. y colaboradores, J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157). Un matraz se carga con 1-bromo-4-cloro-benceno (2.07 gramos, 10.8 milimoles), R-(+)-1-fenil-etil-am¡na (1.51 mililitros, 11.88 milimoles), terbutóxido de sodio (1.453 gramos, 15.12 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio (24.7 miligramos, 0.027 milimoles), 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo (racémico) (50.4 miligramos, 0.081 milimoles), y tolueno (21 mililitros) bajo argón. El matraz se sumerge en un baño de arena a 80°C con agitación durante el fin de semana. Entonces la solución se deja enfriar a temperatura ambiente, se absorbe en éter, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 95/5) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CicIohexano/AcOEt 80/20) = 0.7. MS (LC-MS): 232.0 [M + H]' Ejemplo 14: ((3R*.4R*)-4-bencil-pirrol¡din-3-il-metil)-(4-cloro-3-metoxi-feníD-fenil-amina A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-fenil-ami?po-m eti l-pi rrol idin-1 -carboxílico Esta reacción se lleva a cabo como se describe en la literatura (véase Abdel-Magid A.F. y colaboradores, J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862). El terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carboxílico (2.4 gramos, 8.29 milimoles) y anilina (0.75 mililitros, 8.29 milimoles) se mezclan en 1 ,2-dicloro-etano (50 mililitros) y se tratan con triacetoxi-borohidruro de sodio (2.46 gramos, 11.6 milimoles) y AcOH (0.5 mililitros, 8.29 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 horas, se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrae con CH2CI2, se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 311.0 [M + H-tBu] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O en 5 minutos, 100 por ciento CH3CN durante 3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.49 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-3-m etoxi -fen i I) -fen il-a m i no]-metil}-pirrolidin-1 -carboxílico Esta reacción se lleva a cabo como se describe en la literatura (véase Prashad M. y colaboradores, J. Org. Chem., 2003, 68, 1163-1164). Un matraz de dos cuellos, equipado con una barra de agitación magnética, septo y condensador, con una entrada-salida de argón, se carga con [Pd(µ-Br)(t-Bu3P)]2 (1.2 miligramos, 0.25 por ciento molar), NaOtBu (40 miligramos, 0.409 milimoles), terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-fenil-amino-metil-pirrolidin-1-carboxílico (100 miligramos, 0.273 milimoles) y 2-cloro-5-bromo-anisol (73 miligramos, 0.327 milimoles). Se agrega tolueno desaireado seco (3 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos bajo una corriente de argón, y luego se calienta bajo un reflujo suave durante la noche. Después de 17 horas, la mezcla se diluye con CH2CI2 y se extrae dos veces con agua, y la capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, se concentra y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 98/2) para dar el compuesto del título. tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O en 5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): minutos. C. ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-3-me1toxi-fenil)-fen i I-amina Una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(4-clo ro-3- metoxi-f en i I ) -fe ni l-a m i no]-metil}-pirrol id i n-1 -carbo?ílico (250 miligramos, 0.493 milimoles) en HCl concentrado/iPrOH (1:1) (3 mililitros) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentra bajo presión reducida. El aceite residual se diluye en CH2CI2, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se seca sobre Na2SO , se concentra y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 95/5 a 90/10 con NH4OH al 1 por ciento) para dar el compuesto del título. La adición de HCl 4N/dioxano (1 equivalente) a una solución del producto en dioxano (2 mililitros) y la liofilización proporcionan la sal de clorhidrato correspondiente como un sólido blanco. MS (LC-MS): 407, 408 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.12 minutos.
Esquema 9 Ejemplo 15: 3-(r((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-am i nol -me ti I)- benzo nitrilo A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-am i no)-m etil] -pirrol id i n-1 -carboxílico Esta reacción se lleva a cabo como se describe en la literatura (véase Abdel-Magid A.F. y colaboradores, J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862). El terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carboxílico (2.51 gramos, 8.67 milimoles) y 4-cloro-anilina (1.084 gramos, 8.497 milimoles) se mezclan en 1,2-dicloro- etano (20 mililitros) y se tratan con triacetoxi-borohidruro de sodio (2.573 miligramos, 12.138 milimoles). La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se apaga mediante la adición de 20 mililitros de una solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrae dos veces con CH2CI2, se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillento, el cual se utiliza sin mayor purificación. MS (LC-MS): 345 [M + H-tBu]+; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.55 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)-(3-ciano-bencil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido 3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1-carboxílico (500 miligramos, 1.3 milimoles), 3-bromo-metil-benzonitrilo (189 miligramos, 1.3 milimoles), K2CO3 (259 miligramos, 1.9 milimoles) y Nal (25 miligramos, 0.17 milimoles) en dimetil-formamida (10 mililitros), se agita bajo Ar a 80°C durante 2 horas. Para el procesamiento, se agrega H2O, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El secado (Na2SO ) de los extractos combinados y la evaporación del solvente proporcionan el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (80 gramos de SiO2, cicIohexano/EtOAc 4/1) para dar el terbutil-éster del ácido 3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)-(3-ciano-bencil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico como un aceite amarillento. MS (LC-MS): 460.0 [M + H-terbutilo] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 7.22 minutos. C. 3-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenól)-amino]-metil}-benzonitrilo Se agrega HCl concentrado (1.0 mililitros) a una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)-(3-ciano-bencil)-amino]-metil}-pirrolidin-1 -carboxílico (100 miligramos, 0.2 milimoles) en isopropanol (1.0 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, se diluye con CH2CI2 y se apaga mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de NaHCO3. se agrega NaOH 1N, hasta que la capa acuosa tenga un pH básico. La extracción con CH2CI2, el secado de los extractos orgánicos combinados (Na2SO ) y la evaporación del solvente proporcionan el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2 ? CH2CI2/MeOH 95:5) para dar el 3-{[(4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-benzonitrilo. El tratamiento del producto con HCl 4N/dioxano (23 microlitros, 0.09 milimoles) y la liofilización proporcionan el mono-clorhidrato correspondiente como un sólido blanco. MS (LC- MS): 416.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.32 minutos. Eiemplo 16: Bencil-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-feniD-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1-carboxílico y bromuro de bencilo. MS (LC-MS): 391, 393 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.44 minutos. Eiemplo 17: Bencil-..3R.4R)-4-bencM-pirrolidin-3-M-metil)-.4-cloro-feniD-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolídin-1-carboxílico y bromuro de bencilo. MS (LC-MS): 391, 393 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.47 minutos.
Eiemplo 18: Bencil-((3S,4S)-4-bencil-p¡rrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-feniQ-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1-carboxílíco y bromuro de bencilo. MS (LC-MS): 391, 392.9 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.48 minutos. Eiemplo 19: ..3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro- fenil)-(2-metoxi-bencil)-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-p¡rrolid¡n-1 -carboxí lico y 1 -cío ro-meti l-2-metoxi-benceno. MS (LC-MS): 421, 423 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.53 minutos. Eiemplo 20: ((3 R*.4 R*)-4-benci l-pi rrol id in-3-i l-metil )-(4-cloro-fenil)-(3-metoxi-bencil)-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico y 1-cloro-metil-3-metoxi- benceno. MS (LC-MS): 421, 423 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.48 minutos. Eiemplo 21: Bencil-((3R*.4R*)-4-bencil-p¡rrolidin-3-il-metil)-(4-metoxi-feniP-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carboxílico y 4-metoxi-fenil-amina seguido por la reacción de alquilación utilizando bromuro de bencilo. MS (LC-MS): 387.1 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-90 por ciento CH3CN/H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.70 minutos. Eiemplo 22: Bencil-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-p-tolil-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carboxílico y 4-metil-fenil-amina seguido por la reacción de alquilación utilizando bromuro de bencilo. MS (LC-MS): 371.1 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-90 por ciento CH3CN/H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.24 minutos. Eiemplo 23: Bencil-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-fluoro-feníP-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carboxílico y 4-fluoro-fenil-amina seguido por la reacción de alquilación utilizando bromuro de bencilo. MS (LC-MS): 375 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-90 por ciento CH3CN/H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.30 minutos.
Eiemplo 24: ((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-naftalen-1-il-met il-a mina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1-carboxílico y 1-cloro-metil-naftaleno. MS (LC-MS): 442.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.87 minutos. Eiemplo 25: 3-(í((3R*.4R*)-4-bencil-pi rrolid in-3-il-metil)-.4-cloro-fenil)-aminol-metil)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico y 3-cloro-met il-benzamida. MS (LC-MS): 434.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.76 minutos. Eiemplo 26: ((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-naftalen-2-il-met il-a mina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico y 2-b romo-meti I-nafta leño. MS (LC-MS): 441.9 [M + H] + tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.79 minutos.
Eiemplo 27: ((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-(4-propoxi-2-trifluoro-metil-quinolin-6-il-metil)-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico y 6-bromo-metil-4-propox¡-2-trifluoro-metil-quinolina. MS (LC-MS): 583.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.27 minutos. Eiemplo 28: 7-(r((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-aminol-metil)-naftalen-2-carbonitrilo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-am i no)-metil]-pi rro I id i n-1 -carboxílíco y 7-bromo-metil-naftalen-2-carbonitrilo. MS (LC-MS): 467.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.64 minutos. Eiemplo 29: 7-(7(J3R*, 4R*)-4-bencil-pi rrolid in-3-il-metil)-(4-cloro-fen i l)-am i nol-metil)-naftalen-1 -carbonitrilo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-am i no)-metil]-pi rrol id i n-1 -carboxí lico y 7-bromo-meti I-nafta len- 1-carbonitrilo.
MS (LC-MS): 465.9 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.64 minutos.
Eiemplo 30: 6-(r((3R*.4R*)-4-bencil-p¡rrol¡din-3-¡l-metil)-(4-cloro-f enil )-aminol - me til)-naftalen-2-carbo nitrilo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-am ino)-meti l]-p¡ rrol id i n-1 -carboxí lico y 6-bromo-met¡ I-nafta len-2-carbonitrilo. MS (LC-MS): 466.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.66 minutos. Eiemplo 31 : 6-(r.(3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amino1-metil}-1 H-pir¡midina-2,4-diona El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico y 6-cloro-metil-1 H-pi ri mid ina-2,4-diona. MS (LC-MS): 424.9 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.51 minutos. Eiemplo 32: 5-(r((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-met¡l)-(4-cloro-fenil)-aminol-metil)-naftalen-2-carbonitrilo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pi rro lidin-1 -carboxílico y 5-bromo-metil-naftalen-2-carbonitrilo. MS (LC-MS): 465.9 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.56 minutos. Eiemplo 33: 5-(r((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fen i I )-am i n o1-metil)-n afta len- 1 -carbonitrilo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1-carboxílico y 5-b romo-metil-n afta len- 1-carbonitrilo. MS (LC-MS): 465.9 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.53 minutos. Eiemplo 34: 4-(r((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fe nil)-amino1-metil)-naftalen-1 -carbonitrilo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico y 4-bromo-metil-n afta len- 1 -carbonitrilo. MS (LC-MS): 466.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.52 minutos. Eiemplo 35: 4-(f((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolid¡n-3-¡l-met¡l)-(4-cloro-fenil)-am¡nol-metil)-benzon¡trilo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1-carboxílico y 4-bromo-metil-benzonitrilo. MS (LC-MS): 416.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.15 minutos.
Eiemplo 36: 5-fí((3R*.4 R*)-4-bencil-pi rrolid in-3-M-metil)-(4-cloro-fenil)-amino1-metil)-2-fluoro-benzonitrilo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico y 5-bromo-metil-2-f luorobenzonitrilo. MS (LC-MS): 434.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.25 minutos.
Eiemplo 37: 4-f((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-naftalen- 2-il-metil-aminol-benzonitrilo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carboxílico y 4-ciano-fenil-amina seguido por la reacción de alquilación utilizando 2-bromo-metil-naftaleno. MS (LC-MS): 432.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.16 minutos. Eiemplo 38: 4-ir((3R*.4R*)-4-bencil-pi rrolid in-3-il-metil)-(4-cloro-benc¡l)-aminol-metil)-benzonitrilo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 15 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carboxílico y 4-cloro-bencil-amina seguido por la reacción de alquilación utilizando 3-bromo-metil-benzonitplo. MS (LC-MS): 430.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.68 minutos.
Eiemplo 39: N-(2-fr((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-aminol-metil)-fenil)-acetamida (véase también el Esquema 15 anterior) A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)-(2-nitro-benci l)-amino]-metil}-pi rrol id in-1 -carboxílico Un frasco se carga con el terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-[(4-cloro-fenil-amíno)-metil]-4-(bencil)-pirrolidin-1 -carboxílico (2 gramos, 4.99 milimoles), cloruro de 2-nitro-bencilo (2.57 gramos, 14.97 milimoles), trietil-amina (1.04 mililitros, 7.48 milimoles) y yoduro de sodio (0.97 gramos, 6.49 milimoles) en aire, y se suspende en dimetil-formamida (8 mililitros). El frasco se sella con una tapa rizada de Al con septo, y se calienta durante 30 minutos a 120°C en un aparato de microondas (PersonalChemistry). La mezcla de reacción se diluye con agua y AcOEt, y la capa acuosa se extrae con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 90/10) para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 536.0 [M-H]+. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 7.38 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[(2-amino-bencil)-(4-cloro-fen il)-am i no]-metil}-4-bencil-pi rrol idin-1 -carboxílico Se burbujea H2 a través de una suspensión del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)-(2-nitro-bencil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico (0.5 gramos, 0.93 milimoles) y níquel de Raney (50 miligramos) en MeOH (40 mililitros) durante 20 horas. El catalizador se filtra y se lava con MeOH. La concentración de la solución proporciona el material crudo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 95/5) para dar el producto del título deseado.
MS (LC-MS): 507.0 [M-H]+. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.09 minutos. C. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[(2-acetil-amino-bencil)-(4-c loro-fe n i l)-am i no]-metil}-4-benci l-pi rrol idin-1 -carboxílico A una solución del terbutíl-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[(2-amino-bencil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-4-bencil-pirrolidin-1-carboxílico (120 miligramos, 0.237 milimoles) en piridina (1.30 mililitros), se le agrega anhídrido acético (27 microlitros, 0.237 milimoles) a 0°C, y la mezcla se agita durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío, el residuo se diluye con CH2CI2, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se seca sobre Na2SO , se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 2/1) para dar el producto del título. MS (LC-MS): 548.0 [M-H]+. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.63 minutos. D. N-(2-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-fenil)-acetamida Se agrega ácido trifluoro-acético (181 microlitros) a una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[(2-acetil-amino- bencil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-4-bencil-pirrolidin-1-carboxílico (97.9 miligramos, 0.179 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluye con CH2CI2 y se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2, se seca sobre Na2SO , se filtra, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, sobre una columna de NH2 Isolute SPE Flash (eluyente: CH2CI2 /MeOH 98/2 a 95/5) para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 448.0 [M-HjU tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.82 minutos.
Esquema 10 Eiemplo 40: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-(3-ciano-fen¡l)-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, clorhidrato A. Terbutil-éster del ácido ((3R*,4S*)-3-bencil-4-[(3-ciano-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo con un método conocido de la literatura (véase Abdel-Magid A.F. y colaboradores, J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862). Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carboxílico (150 miligramos, 0.52 milimoles), 3-amino-benzonitrilo (184.3 miligramos, 1.56 milimoles) y 1 ,2-dicloro-etano (5 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregan triacetoxi-borohidruro de sodio (157 miligramos, 0.74 milimoles) y AcOH (30 microlitros, 0.52 milimoles), y la mezcla se agita durante 14 horas a temperatura ambiente. La reacción se apaga entonces mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Después de la separación de la capa orgánica, la fase acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO ), y el solvente se remueve al vacío. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (columna C18, 150 x 30 milímetros, 10-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento / H2O + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento / 30 minutos). Las fracciones puras combinadas se neutralizan mediante la adición de una solución acuosa saturada de Na2CO3, y el CH3CN se remueve al vacío. La fase acuosa restante se extrae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO ) y se evaporan al vacío para proporcionar el terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(3-cia no-fe n ¡l-am i no)-metil]-pi rrol id in-1 -carboxí I ico. MS: 390.5 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O+ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 7.63 minutos.
B. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-({(3-ciano-f enil )-[4-m etoxi -3 -(3-m etoxi -propoxi )- benzo i I] -ami no}-meti I )-pirrolidi n-1 -carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(3-cia no-fe ni l-am ino)-metil]-pi rrolid in-1 -carboxílico (146 miligramos, 0.37 milimoles), cloruro de 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoílo (106 miligramos, 0.41 milimoles) y trietil-amina (67 microlitros, 0.48 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 14 horas y luego se apaga mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la fase acuosa se extrae tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO ), y el solvente se remueve al vacío. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (columna C18, 150 x 30 milímetros, 10-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro- acético al 0.1 por ciento / H2O + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento / 30 minutos). Las fracciones puras combinadas se neutralizan mediante la adición de una solución acuosa saturada de Na2CO3, y el CH3CN se remueve al vacío. La fase acuosa restante se extrae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y se evaporan al vacío para proporcionar el terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-({(3-ciano-fenil)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrol id i n-1 -carboxí lico. MS: 614.5 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/ H2O + ácido trifluoro-acético al 0.1 por cíento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN+ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 7.26 minutos. C. N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-(3-ciano-fenil)-4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)-benzamida, clorhidrato Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-({(3-ciano-fenil)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (117.2 miligramos, 0.216 milimoles) y HCl (5M en 2-propanol, 2 mililitros, 10 milimoles) se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. MS: 514.6 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O + ácido trífluoro-acético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.79 minutos. Cloruro de 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoílo a) Metil-éster del ácido 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico Una solución de metil-3-hidroxi-4-metoxi-benzoato (89.3 gramos, 0.49 moles), K2CO3 (100.5 gramos, 0.727 moles) y 1-bromo-3-metoxi-propano (80 gramos, 0.523 moles) en CH3CN (1100 mililitros) se pone a reflujo durante 6 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se absorbe en EtOAc (500 mililitros) y se lava con agua. La capa acuosa se retro-extrae dos veces con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza adicionalmente en el siguiente paso sin purificación. tR (HPLC, columna CC 70/4 Nucleosil 3 C18HD, 20 a 100 por ciento CH3CN en H2O en 2, y luego en 4 minutos con 100 por ciento CH3CN, CH3CN y H2O con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.07 minutos. b) Ácido 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico Una solución del metil-éster del ácido 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico (140 gramos, 0.55 moles) y NaOH (1N, 825 mililitros, 0.825 moles) en MeOH (840 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de completarse, el solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se diluye con agua (200 mililitros) y se extrae dos veces con EtOAc (250 mililitros). La capa acuosa se acidifica mediante la adición de HCl acuoso (2N, 470 mililitros) y se extrae 3 veces con EtOAc (1 litro). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cristalización en EtOAc para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 239.1 [M-H]'; tR (HPLC, columna CC 70/4 Nucleosil 3 C18HD, 20 a 100 por ciento CH3CN en H2O en 2, y luego 4 minutos con 100 por ciento CH3CN, CH3CN y H2O con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 2.43 minutos. c) Cloruro de 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoílo El ácido 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico (634 miligramos, 2.64 milimoles) se suspende en CH2CI2 (10 mililitros) bajo N2 y se trata con cloruro de oxalilo (818 microlitros, 9.37 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El cloruro de ácido crudo resultante se absorbe en tolueno (10 mililitros) y se concentra nuevamente. Esta operación se repite 3 veces para asegurar la remoción completa del exceso de cloruro de oxalilo. El aceite crudo se aplica adicionalmente en el siguiente paso sin purificación. Eiemplo 41: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-3.N-d ifen i I -pro pión amida, clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 40. MS (LC-MS): 399.6 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento /H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.57 minutos. Eiemplo 42: ((3 R*.4 R*)-4-benci l-pi rrol id in-3-il-metil)-fen ¡I-amida del ácido (1 R*,2R*)-2-fenil-ciclopropan-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 40. MS (LC-MS): 411.6 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/ H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.61 y 5.65 minutos (diaestereómeros). Eiemplo 43: ((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-¡l-met¡l)-(4-cloro-feniP-amida del ácido (1 R*,2R*)-2-fenil-ciclopropan-carboxílico, clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 40. MS: 445.4 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/ H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 6.15 minutos. Eiemplo 44: ((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-feniP-amida del ácido naftalen-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 40. MS: 455.3 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/ H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 6.09 minutos.
Eiemplo 45: ((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-M-met¡D-(4-cloro-feniP-amida del ácido naftalen-1-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 40. MS: 455.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/ H2O+ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.98 minutos. Eiemplo 46: N-((3R*,4R*)-4-bencil-?irrol¡din-3-il-met¡D-N-(4-cloro-fenil)-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 40. MS: 523.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/ H2O+ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.48 minutos. Eiemplo 47: N-U3 R*.4R*)-4-benci l-pi rrol id in-3-il-meti D-4-metoxi- 3-(3-metoxi-propoxp-N -fen il-benzamida. clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 40. MS: 489.5 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/ H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.24 minutos. Eiemplo 48: N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-(4-ciano -fenil) -4 -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzam¡da1 clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 40. MS: 514.5 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/ H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 4.97 minutos. Eiemplo 49: ((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiP-(4-ciano-feniP-amida del ácido naftalen-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título C en el Ejemplo 40.
MS (LC-MS): 446.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.02 minutos. Eiemplo 50: ((3R*,4R*)-4-benc¡l-pirrolidin-3-il-metil)-(4-ciano-feniP-amida del ácido benzofuran-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 40. MS (LC-MS): 436.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.61 minutos. Eiemplo 51 : ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-met¡P-(4-fenoxi-feniP-amida del ácido naftalen-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 40. MS (LC-MS): 513.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.41 minutos.
Eiemplo 52: ((3R*,4R*)-4-benc¡l-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-feniP-amida del ácido benzofuran-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 40. MS (LC-MS): 445.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.89 minutos. Eiemplo 53: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiP-N-(4-cloro-feniP-2-fenoxi-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 40. MS (LC-MS): 497.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.28 minutos. Eiemplo 54: N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-(4-cloro-fe n i P-bencen-sulfonam ida, clorhidrato A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-{[bencen-suifonil-(4-cloro-fen i l)-am i no]-metil}-4-benci l-pi rrolidin-1 -carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido ((3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1-carboxílico (compuesto A del Ejemplo 15) (120.3 miligramos, 0.3 milimoles), cloruro de bencen- sulfonilo (96.2 microlitros, 0.75 milimoles), N-etil-di-isopropil-amina (342.4 microlitros, 2 milimoles) y 4-(dimetil-amino)-piridina (20 miligramos, 0.16 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con CH2CI2 y se lava con HCl 2N y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca (Na2SO4), y el solvente se remueve al vacío. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (columna C18, 150 x 30 milímetros, 10-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento / H2O + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento / 30 minutos). Las fracciones puras combinadas se neutralizan mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3, y el CH3CN se remueve al vacío. La fase acuosa restante se extrae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO ) y se evaporan al vacío para proporcionar el terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-{[bencen-s u Ifon ¡ l-(4-cloro-fe n ¡l)-am¡no]-metil}-4-bencil-pirrol id i n-1 -carbo?ílico. MS: 541.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 8.39 minutos. B. N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-(4-cloro-fenil)-bencen-sulfonamida, clorhidrato Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-{[bencen-su lfonil-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-4-bencil-pirrolidin-1 -carbo?ílico (117.2 miligramos, 0.216 milimoles) y HCl (5M en 2-propanol, 2 mililitros, 10 milimoles) se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de un color ligeramente beige. MS: 441.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácído trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O+ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.82 minutos. Eiemplo 55: ((3R*,4R*)-4-bencil-p¡rrolidin-3-il-met¡P-(4-cloro-feniP-fenetil-amina A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)-fen i I -aceti l-am i no]-metil}-pirrolidin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 40. B. ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-¡l-metil)-(4-cloro-fenil)-fenetil-amina A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4- {[(4-clo ro-feníl)-fen i l-acetil-am i no]-metil}-pi rrolid in-1 -carboxílico (130 miligramos, 0.25 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agrega BH3-Me2S (2M en tetrahidrofurano, 0.75 mililitros). La mezcla se agita durante 2 horas y se concentra al vacío. El aceite residual se pone a reflujo durante la noche en una mezcla de HCl concentrado/MeOH (1/1, 4 mililitros), luego se diluye con CH2CI2 y se basifica con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 95/5 a 90/10 +1 por ciento NH4OH) para dar el compuesto del título. La sal clorhídrica correspondiente se obtiene mediante la adición de HCl 4N en dioxano (1 equivalente) a una solución del compuesto en dioxano (2 mililitros) y liofilización. MS (LC-MS): 405, 407 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.75 minutos.
Esquemas 11a y 11b Eiemplo 56 (Esquema 11 a):N-((3S*,4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-m eti D-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-met¡l-benza mida A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-1-carboxílico Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo con los métodos conocidos en la literatura (véase Abdel-Magid A.F. y colaboradores, J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862). Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1 -carboxílico (2.64 gramos, 9.12 milimoles), isopropil-amina (2.35 mililitros, 27.37 milimoles) y 1 ,2-dicloro-etano (150 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (4.83 gramos, 22.81 milimoles), y la mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Después de la separación de la capa orgánica, la fase acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), y el solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
MS: 333.1 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en H2O + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en 5 minutos, 100 por ciento CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento 3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.66 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-bencil-4-({isopropii-[3-(3-m etoxi -propoxi )-4-meti I -benzoil] -ami no}-meti I )-pi rrol idio-1-carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4- (isopropil-amino-metil)-pirrolidin-l-carboxílico (200 miligramos, 0.6 milimoles), ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoico (148 miligramos, 0.66 milimoles), cloruro del ácido bis-(2-o?o-3-o?azolidinil)-fosfínico (168 miligramos, 0.66 milimoles) y trietil-amina (334 microlitros, 2.4 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) se agita a reflujo durante 4 horas y luego se apaga mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la fase acuosa se e?trae tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), y el solvente se remueve al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 80/20 a 70/30) para dar el producto del título. TLC, Rf (cicIohexano/AcOEt 50/50) = 0.6. C. N-((3S*,4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-met¡l)-N-iso?ropi!-3-(3-metoxi -pro pox i) -4-met i I -benzamida Se agrega ácido trifluoro-acético (800 mícrolitros) a una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-bencil-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (243.8 miligramos, 0.45 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros). La mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentra, se diluye con CH2CI2 y se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, sobre NH2-Isolute (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar el producto del título. A una solución del compuesto en dio?ano (2 mililitros), se agrega HCl 4N (0.38 milimoles, 94.5 microlitros) en dioxano, y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 439.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.95 minutos. Ácido 3 -(3-m etoxi -propoxi) -4-met i I -benzo ico / "W a. Metil-éster del ácido 3-hidroxi-4-metil-benzoico A una solución del ácido 3-hidroxi-4-metil-benzoico (5 gramos, 32.8 milimoles) en MeOH (100 mililitros), se le agrega H2SO concentrado (1 mililitro). La solución se pone a reflujo durante 14 horas, luego se concentra hasta apro?imadamente 30 mililitros y se vierte en agua. La capa acuosa se e?trae con éter (50 mililitros, 4 veces) y los e?tractos orgánicos combinados se neutralizan con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mililitros, 2 veces), se lavan con salmuera (50 mililitros), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título como un polvo blanco. TLC, Rf (hexano/AcOEt 2/1 ) = 0.55. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 2.3 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H). b. Metil-éster del ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoico Una solución del metil-éster del ácido 3-hidro?i-4-metil-benzoico (7.7 gramos, 32.43 milimoles), carbonato de potasio (6.72 gramos, 48.65 milimoles) y 1-yodo-3-meto?i-propano (7.14 gramos, 35.68 milimoles) en acetonitrilo (125 mililitros) se agita a reflujo durante 26 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida, se agrega H2O (100 mililitros), y la capa acuosa se e?trae con éter (50 mililitros, 4 veces). Los e?tractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. TLC, Rf (he?ano/AcOEt 2/1 ) = 0.65. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 2.10 (p, 2H), 2.3 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (d, 1H). c. Ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoico Una solución del metil-éster del ácido 3-(3-metoxi-propo?i)-4-metil-benzoico (7.12 gramos, 32.86 milimoles) y NaOH (1 N en agua, 100 mililitros, 100 milímoles) en EtOH (100 mililitros) se pone a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente, y el solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua (200 mililitros) y se lava con éter (50 mililitros, 3 veces). El pH se ajusta a 2 mediante la adición de HCl concentrado y la capa acuosa se e?trae con AcOEt (150 mililitros, 2 veces). Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran y se concentran al vacío. El material crudo se re-cristaliza en éter /he?ano para proporcionar el producto del título deseado. TLC, Rf (he?ano/AcOEt 2/1 ) = 0.15. MS (LC-MS): 224.0 [M-H]". 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 2.10 (p, 2H), 2.3 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (d, 1H). Eiemplo 57 (Esquema 11 b):N-((3S*,4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-met¡D-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 excepto que la reacción de acoplamiento peptídico se lleva a cabo utilizando un cloruro de ácido como se describe en lo siguiente: Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-(isopropíl-amino-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (600 miligramos, 1.80 milímoles), cloruro de 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoílo (512 miligramos, 1.98 milímoles) y trietil-amina (326 microlitros, 2.34 milimoles) en CH2CI2 (6 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se apaga mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la fase acuosa se extrae tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO ), y el solvente se remueve al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 2/1) para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 455 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.71 minutos.
Eiemplo 58: N-((3S,4S)-4-bencil-p¡rrolidin-3-il-metiD-N-isopropil- 4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 de acuerdo con el Esquema 11b empezando a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-bencil-4-h id ro?i-metil-pirrol id i n-1 -carbo?ílico (preparado de acuerdo con el Esquema 7). MS (LC-MS): 455 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.83 minutos. Eiemplo 59: N-((3R,4R)-4-bencil-pirrolidin-3-il-met¡P-N-¡sopropil- 4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 de acuerdo con el Esquema 11b empezando a partir del terbutil-éster del ácido (3 R, 4 R)-3-bencil-4-h id ro?i-meti l-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico (preparado de acuerdo con el Esquema 7). MS (LC-MS): 455 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.83 minutos. Eiemplo 60: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiD-4-etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propo?¡)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 utilizando el Esquema 11a. MS (LC-MS): 453.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.31 minutos. Ácido 4-et i I -3 -(3 -metoxi -pro pox i) -benzoico y. OH a. Metil-éster del ácido 4-bromo-3-hidroxi-benzoico A una solución del ácido 4-bromo-3-hidroxi-benzoico (preparado de acuerdo con J. Amer. Chem Soc. 1946, 68, 574) (5 gramos, 32.8 milimoles) en MeOH (100 mililitros), se le agrega H2SO4 concentrado (1 mililitro). La solución se pone a reflujo durante 14 horas, luego se concentra hasta apro?imadamente 30 mililitros y se vierte en a agua. La capa acuosa se e?trae con éter (50 mililitros, 4 veces) y los e?tractos orgánicos combinados se neutralizan con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mililitros, 2 veces), se lavan con salmuera (50 mililitros), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título como un polvo blanco. TLC, Rf (AcOEt) = 0.9. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 5.8 (bs, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.7 (s, 1H). b. Metil-éster del ácido 4-bromo-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico Una solución del metil-éster del ácido 4-bromo-3-hidroxi-benzoico (12 gramos, 51.9 milimoles), carbonato de potasio (10.77 gramos, 77.9 milimoles) y 1-yodo-3-meto?i-propano (11.42 gramos, 57.1 milimoles) en acetonitrilo (250 mililitros) se agita a reflujo durante 16 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida, se agrega H2O (100 mililitros), y la capa acuosa se e?trae con éter (50 mililitros, 4 veces). Los e?tractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó sin mayor purificación en el siguiente paso.
TLC, Rf (hexano/AcOEt 2/1 ) = 0.65. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 2.12 (p, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.6 (d, 1H). c. Metil-éster del ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-trimetil-silanil-etinil-benzoico A una solución agitada del metil-éster del ácido 4-bromo-3-(3-meto?i-propo?p-benzoico (5 gramos, 16.49 milimoles) y tri meti I-si lil-acetileno (2.74 mililitros, 19.8 milimoles) en trietil-amina (60 mililitros), se le agregan CI2Pd(PPh3)2 (2.31 gramos, 3.29 milímoles) y Cul (0.314 gramos, 1.65 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas y se concentra bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: he?ano/EtOAc 10/1 a 5/1) para dar el producto del título deseado como un aceite color café. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 0.25 (s, 9H), 2.12 (p, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (d, 1H). d. Ácido 4-etinil-3-(3-metoxi-propo?i)-benzoico A una solución del metil-éster del ácido 3-(3-metoxi-propo?i)-4-trimetil-silanil-etínil-benzoico (16.49 mílimoles) en MeOH (40 mililitros) se le agrega KOH (1 N, 24.7 mililitros, 24.7 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas y se concentra bajo presión reducida. El residuo se absorbe en HCl (2 N, 100 mililitros) y se e?trae con AcOEt (100 mililitros, 3 veces).
Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. MS (FAB): 235.0 [M + H] + JH RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 2.15 (p, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.62 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.68 (d, 1H). e. Ácido 4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico A una solución del ácido 4-etinil-3-(3-metoxi-propo?i)-benzoico (1 gramo, 4.11 milimoles) en EtOH (20 mililitros), se le agrega Pd(OH)2 (0.1 gramos). La mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 minutos, luego se filtra y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: he?ano/AcOEt 2/1) para dar el compuesto del título como un polvo blanco. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 1.2 (t, 3H), 2.15 (p, 2H), 2.7 (q, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (d, 1H).
Eiemplo 61: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isoprop¡l-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 utilizando el Esquema 11 a. MS (LC-MS): 425 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.64 minutos. Ácido 3 -(3 -metoxi -propoxi) -benzoico a. Etil-éster del ácido 3-(3-metoxi-propo?i)-benzoico Una solución del etil-éster del ácido 3-hidroxi-benzoico (2.04 gramos, 13.4 milimoles) y NaH (80 por ciento en aceite, 0.386 gramos, 16.08 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) se agita bajo nitrógeno durante 20 minutos antes de seguir la adición de 1- bromo-3-metoxi-propano (3.07 gramos, 20.1 milimoles). La mezcla resultante se agita adicionalmente durante 24 horas a reflujo, luego se vierte en una mezcla de hielo/agua y se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt 9/1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 2.15 (p, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H). b. Ácido 3-(3-metoxi-propo?i)-benzoico Una solución del etil-éster del ácido 3-(3-metoxi-propo?i)-benzoico (2 gramos) y NaOH (1 N en agua, 13.4 mililitros, 13.4 milimoles) en EtOH (10 mililitros) y agua (5 mililitros) se pone a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente, y el solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua (200 mililitros) y se lava con éter (50 mililitros, 3 veces). El pH se ajusta a 2 mediante la adición de HCl concentrado y la capa acuosa se e?trae con AcOEt (50 mililitros, 2 veces). Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para proporcionar el producto del título deseado. TLC, Rf (he?ano/AcOEt 3/1 ) = 0.17. Eiemplo 62: ((3R*.4R*)-4-benc¡l-p¡rrolidin-3-il-metil)-isopropil- amida del ácido 1 -(3-metoxi-propiP-1 H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 (Esquema 11a). MS (LC-MS): 448 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.79 minutos. Ácido 1-(3-metoxi-propil)-1 H-indol -3 -carboxílico a. Etil-éster del ácido 1 H-indol-3-carboxílico A una solución del ácido 1 H-indol-3-carbo?ílico (3.23 gramos, 0.02 milimoles) en MeOH (85 mililitros) y agua (8.5 mililitros), se le agrega carbonato de cesio (20 por ciento en agua, 23 mililitros). La mezcla resultante se agita a 45°C, luego se filtra y se seca al vacío. El carbo?ilato resultante se disuelve en dimetil-formamida (30 mililitros), se agrega yoduro de etilo (1.75 mililitros, 0.022 milimoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: he?ano/AcOEt 3/1) para dar el compuesto del título deseado. TLC, Rf (he?ano/AcOEt 5/1 ) = 0.2. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 1.45 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.6 (m, NH). b. Etil-éster del ácido 1-(3-metoxi-propil)-1 H-indol-3-carboxílico A una solución del etil-éster del ácido 1 H-indol-3-carboxílico (2.21 gramos, 13.71 milimoles) en dimetil-formamida (50 mililitros), se le agrega hidruro de sodio (80 por ciento en aceite mineral, 0.598 gramos, 20 milimoles), y la solución se agita durante 20 minutos. Se agrega 1-yodo-3-meto?i-propano (3 gramos, 19.6 milimoles) y la mezcla se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte entonces en una solución de hielo/agua y se e?trae con CH2CI2 (20 mililitros, 3 veces). Los e?tractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 97/3 ) = 0.7. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 1.42 (t, 3H), 2.09 (p, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.28 (t, 2H), 4.39 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.18 (m, 1H). c. Ácido 1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-3-carboxílico Una solución del etil-éster del ácido 1-(3-meto?i-propil)-1 H-indol-3-carbo?ílico (3.18 gramos, 12.17 milimoles) y NaOH (1 N en agua, 12.2 mililitros, 12.24 milimoles) en EtOH (24 mililitros) y agua (12 mililitros) se pone a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente, y el solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en CH2CI2 (250 mililitros) y el pH se ajusta a 2 mediante la adición de KHSO 1N. Las capas se separan, y la fase acuosa se retro-e?trae con CH2CI2 (50 mililitros, 2 veces). Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: he?ano/EtOAc/AcOH 50/50/1) para proporcionar el producto del título deseado. TLC, Rf (he?ano/AcOEt/AcOH 50/50/1) = 0.5. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 2.12 (p, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.22 (m, 1H). Eiemplo 63: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(4-meto?i-butil)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 utilizando el Esquema 11 a. MS (LC-MS): 453.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.96 minutos. Ácido 4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-benzoico a. Bromuro de (3-metoxi-propil)-trifenil-fosfonio Una solución de PPh3 (42.8 gramos, 163.2 milimoles) y 1-bromo-3-metoxi-propano (25 gramos, 163.3 milimoles) en tolueno (70 mililitros) se calienta a 150°C en una autoclave durante 44 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtra y el precipitado se lava con tolueno y se seca bajo un alto vacío durante 4 horas proporcionando el compuesto del título como un polvo blanco (64.8 gramos). tR (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH3CN/H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento dentro de 5 minutos, luego 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento): 5.06 minutos. b. 4-bromo-1-metoxi-2-(-4-metoxi-but-1-enil)-benceno A una solución agitada de hexametil-disilazida de sodio (26.69 gramos, 153.81 milimoles) en tetrahidrofurano (175 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agrega por goteo a 0°C, una solución en tetrahidrofurano (175 mililitros) de bromuro de (3-metoxi-propil)-trifenil-fosfonio (63.88 gramos, 153.8 milimoles). La mezcla resultante se agita durante 1 hora a 0°C antes de la adición de una solución en tetrahidrofurano (310 mililitros) de 5-bromo-2-metoxi-benzaldehído (27.56 gramos, 128.18 milimoles). La mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 1 hora a temperatura ambiente y se vierte en una solución acuosa saturada de NH4CI, la capa acuosa se e?trae dos veces con EtOAc. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se absorbe en éter y el precipitado de ó?ido de trifenil-fosfina se filtra a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentra y el material residual se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (he?ano/EtOAc 4/1) para proporcionar el compuesto del título (como una mezcla de los estereoisómeros Z y E) como un aceite amarillo. MS (LC-MS): 288.0, 289.8 [M + 18]+; tR (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH3CN/H2O + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento dentro de 5 minutos, luego 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento): 6.18 minutos. c. 4-bromo-1-metoxi-2-(4-metoxi-butil)-benceno Una suspensión de 4-bromo-1-metoxi-2-(-4-meto?i-but-1-enil)- benceno (30.7 gramos, 113.21 milimoles) y Pd/C al 5 por ciento (3.1 gramos) en tetrahidrofurano (620 mililitros) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtra a través de un cojín de Celite, el solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (he?ano/EtOAc 6/1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. MS 260.1, 261.9 [M + 18]. MS (LC-MS): 289.8, 291.0 [M + 18] + ; tR (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH3CN/H2O + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento dentro de 5 minutos, luego 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento): 6.49 minutos. d. 4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-benzaldehído A una solución agitada de 4-bromo-1-metoxi-2-(4-meto?i-butil)-benceno (26.2 gramos, 95.91 milimoles) en 525 mililitros de tetrahidrofurano se agrega por goteo n-butil-litio (105.5 milimoles, solución 1.6 M en he?ano) durante 30 minutos a -78°C. La mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 5 minutos a -78°C antes de la adición de una solución en tetrahidrofurano (85 mililitros) de dimetil-formamida (16.27 mililitros, 211 milimoles) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 15 minutos a -78°C, y durante 1 hora a temperatura ambiente, y se vierte una solución acuosa de HCl 1 M. La capa acuosa se e?trae dos veces con éter (200 mililitros, 3 veces), y los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 4/1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. MS (LC/MS) : 222.9 [M + H]+. tR (HPLC, Nucleosil C18, 10:90-100:0 CH3CN/H2O + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento dentro de 5 minutos, luego 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento): 5.08 minutos. e. Ácido 4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-benzoico A una suspensión en agitación de 4-meto?i-3-(4-meto?i-butil)-benzaldehído (300 miligramos, 1.35 milimoles) y ácido sulfámico (175.7 miligramos, 1.81 milimoles) en CH3CO2H al 80 por ciento (2.3 mililitros), durante 5 minutos, se le agrega una solución de NaCIO2 al 80 por ciento (126.6 miligramos, 1.4 milimoles en 170 microlitros de H2O) en agua (0.65 mililitros), mientras que se mantiene la temperatura a 18-20°C mediante enfriamiento e?terno utilizando un baño de hielo/agua. La pasta amarilla se agita a 20°C durante 2 horas adicionales. Se agregan NaCIO2 (126.6 miligramos, 1.4 milimoles en 170 microlitros de H2O) en 0.65 mililitros de agua y ácido sulfámico en CH3COOH al 80 por ciento (130 miligramos, 1.34 milimoles) para completar la reacción, y la mezcla se agita adicionalmente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con 2.3 mililitros de agua y se agita durante 30 minutos. El precipitado se filtra y se seca para proporcionar el producto del título. MS (LC-MS): 239.0 [M + H]+; tR (HPLC, Interchrom OBD-25QS, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.20 minutos. Eiemplo 64: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propil-amino)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 utilizando el Esquema 11a. MS (LC-MS): 454.1. [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.18 minutos. Ácido 4-m etoxi -3 -(3-m etoxi -propi I -ami no) -benzoico Metil-éster del ácido 4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-amino)- benzoico A una solución del metíl-éster del ácido 3-amino-4-meto?¡-benzoico (3 gramos, 16.5 mílimoles) en 70 mililitros de dimetilformamida se le agregan Cs2CO3 (6.47 gramos, 19.8 milimoles) y 1-bromo-3-meto?i-propano (2.78 gramos, 18.2 milimoles). La mezcla se agita a 80°C durante la noche. Se agregan 1-bromo-3-meto?¡-propano (1.26 gramos, 8.25 milímoles), Cs2CO3 (2.7 gramos, 8.25 milimoles), y Nal (8.25 milimoles, 1.23 gramos), y la mezcla se agita adícionalmente a 80°C durante 3 días. La mezcla se vierte entonces en agua y se e?trae con dos veces con EtOAc. Los e?tractos orgánicos combinados se secan (Na2SO ), se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (cidohe?ano/EtOAc 4/1) para proporcionar el compuesto del título. MS (LC-MS): 254 [M + H] + ; tR (Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.96 minutos. b. Ácido 4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-amino)-benzoico A una solución en agitación del metil-éster del ácido 4-metoxi- 3-(3-meto?i-propil-amino)-benzoico (2.21 gramos, 9.23 milimoles) en MeOH (50 mililitros) enfriada a 0°C, se le agrega LiOH.H2O (1.162 gramos, 27.7 milimoles). La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se agrega LiOH H2O (3.48 gramos, 83.1 milimoles) y la mezcla se agita adicionalmente durante 24 horas hasta terminar. La mezcla de reacción se neutraliza mediante la adición de HCl 1 N y se extrae con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), y el solvente se remueve al vacío para dar el producto del título. MS (LC-MS): 454.1. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.4. Eiemplo 65: ((3R,4R)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-¡sopropil-amida del ácido 1-(3-meto?i-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbo?ílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 utilizando el Esquema 11 a. MS (LC-MS): 462.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.95 minutos. Ácido 1 -(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbo?ílico Metil-éster del ácido 3-metil-1 H-indol-6-carboxílico Una mezcla del metil-éster del ácido 3-formil-1 H-indol-6-carbo?ílico (5 gramos, 24.6 milimoles), ácido p-toluen-sulfónico (704 miligramos, 3.7 milimoles) y p-toluen-sulfonil-hidrazida (5.49 gramos, 29.5 milimoles) en una mezcla de dimetil-formamida (50 mililitros) y sulfolano (25 mililitros) se calienta a 100°C durante 15 minutos. Luego se enfría a temperatura ambiente, antes de la adición de ciano-borohidruro de sodio (6.2 gramos, 98.4 milimoles, porciones de 2 gramos después de intervalos de 10 minutos). La mezcla resultante se calienta a 100°C durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se vierte en una mezcla de hielo y agua (250 mililitros) conduciendo a un precipitado blanco. Se agrega agua (500 mililitros), y la mezcla se agita durante 30 minutos antes de la filtración. El sólido grisáceo se lava con agua tibia. Se agrega tolueno, y se remueve mediante evaporación giratoria para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. TLC, Rf (He?ano/EtOAc 4/1)= 0.3. MS (LC-MS): [M + H] + = 188.1. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.13 minutos. Metil-éster del ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico A una solución del metil-éster del ácido 3-metil-1 H-indol-6-carboxílico (2.5 gramos, 13.2 milimoles) en dimetil-formamida (25 mililitros), se agrega lentamente una solución de NaH (580 miligramos, 14.5 milimoles, dispersión al 60 por ciento en grasa) en dimetil-formamida (25 mililitros) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita a 80°C durante 20 minutos, y se enfría a temperatura ambiente antes de la adición de 1-bromo-3-metoxi-propano (4.04 gramos, 26.4 milimoles). La mezcla resultante se agita durante 24 horas. Se agregan 1-bromo-3-meto?i-propano (2.02 gramos, 13.2 milimoles) y NaH (580 miligramos, 14.5 milimoles) y la mezcla se agita adicionalmente durante 24 horas para completar la reacción. El solvente se concentra bajo presión reducida y la mezcla se diluye con AcOEt. Se agrega una solución acuosa saturada de NaHCO3, las capas se separan, y la acuosa se retro-e?trae con AcOEt. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cidohe?ano/EtOAc 80/20) para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 262.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.80 minutos. Ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carboxílico A una solución del metil-éster del ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbo?ílico (1.56 gramos, 6.3 milimoles) en MeOH (20 mililitros) y H2O (1 mililitro) se le agrega NaOH (756 miligramos, 18.9 milimoles) y la mezcla se agita a 50°C durante la noche.
Entonces se neutraliza mediante la adición de agua y HCl 1.0 M (3 equivalentes, 18.9 milímoles). Se agrega CH2CI2, las capas se separan, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El material crudo se obtiene en una forma pura y se utiliza en el siguiente paso sin purificación. MS (LC-MS): 248.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.93 minutos. Eiemplo 66: 3-bencilo?i-N-((3S*,4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?¡-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 utilizando el Esquema 11a. MS (LC-MS): 473.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.02 minutos.
Eiemplo 67: ((3S,4S)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-isopropil-a ida del ácido 3-(3-metoxi-propil)-3H-benzo-imidazol-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 (Esquema 11a) empezando a partir del terbutil-éster del ácido (3 R*,4S*)-3-be n cil-4-(¡soprop¡ l-am i no-metil)-p¡ rrolid i n-1 -carboxí lico y ácido 3-(3-metoxi-propil)-3H-benzo-imidazol-5-carbo?ílico. MS (LC-MS): 449.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.25 minutos. Ácido 3-(3-m etoxi -propi I )-3H-benzo-im i dazol-5-carboxí lico a. Metil-éster del ácido 3-(3-metoxi-propil)-3H-benzo-irraidazol-5-carboxílico y metil-éster del ácido 1-(3-metoxi-propil)-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico A una solución del metil-éster del ácido 3H-benzo-imidazol-5-carboxílico (1.5 gramos, 8.5 milimoles) en dimetil-formamida (25 mililitros) se le agrega lentamente una solución de NaH (375 miligramos, 9.35 milimoles, dispersión al 60 por ciento en grasa) en dimetil-formamida (25 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita a 80°C durante 20 minutos, y se enfría a temperatura ambiente antes de la adición de 1-bromo-3-metoxi-propano (2.6 gramos, 17 milimoles). La mezcla resultante se agita durante 24 horas. Se agregan 1-bromo-3-metoxi-propano (1.3 gramos, 8.5 milímoles) y NaH (375 miligramos, 9.35 milimoles) y la mezcla se agita adicionalmente durante 24 horas para completar la reacción. El solvente se concentra bajo presión reducida y la mezcla se diluye con AcOEt. Se agrega una solución acuosa saturada de NaHCO3, las capas se separan y la acuosa se retro-extrae dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran, para dar una mezcla de los dos regioisómeros, junto con una pequeña cantidad de los dos ácidos correspondientes. El material crudo se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. b. Ácido 3-(3-metoxi-propil)-3H-benzo-imidazol-5-carb?3ílico y ácido 1-(3-metoxi-propil)-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico A una solución del material crudo descrito anteriormente (894 miligramos) en MeOH (50 mililitros) y H2O (1 mililitro), se le agrega NaOH (432 miligramos, 10.8 milimoles) y la mezcla se agita a 50°C durante la noche. Después de completarse la reacción, se hace la acidificación mediante la adición de agua y HCl 1.0 M (21.6 milimoles), se agrega CH2CI2, se separa la capa orgánica y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO , se filtran y se concentran bajo presión reducida. El material crudo se purifica mediante HPLC de preparación (C18 ODB 10 mieras, 28 ? 250 milímetros; Interchrom, eluyente: 5-->50 por ciento ACN en 45 minutos, 40 mililitros/minuto, carga: 100 miligramos del producto en 4 mililitros de MeOH), para dar los dos ácidos regioisoméricos: Ácido 3-(3-meto?i-propil)-3H-benzo-imidazol-5-carbo?ílico: MS (LCMS): 235.0 [M + H] + ; 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) y Ácido 1-(3-meto?i-propil)-1 H-benzo-imidazol-5-carbo?ílico: MS (LCMS): 235.0 [M + H]+; H RMN (CD3OD, 300 MHz): d= D iD (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (s, 1H).
Eiemplo 68: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-N-pirro lidin-3-il-metil-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 utilizando el Esquema 11a empezando a partir de 1-boc-3-pirrolidin-carbo?aldehído. MS (LC-MS): 365.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.86 minutos.
Eiemplo 69: ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolid¡n-3-il-metil)-isopropil amida del ácido naftalen-2-carbo?ílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 utilizando el Esquema 11b. MS (LC-MS): 387.0 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.93 minutos.
Eiemplo 70: N-((3S*.4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-[2-(3.5-d¡meto?i-bencilo?i)-et¡n-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 (Esquema 11a) a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-ben ci l-4-fo rm i l-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y 2-(3,5-dimeto?i-bencilo?i)-etil-amina. MS (LC-MS): 607.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.87 minutos. Eiemplo 71 : N-((3S*,4S*)-4-bencil-p¡rrolidin-3-il-metil)-4-meto?i- 3-(3-meto?i-propo?i)-N-(3-feno?i-propil)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 (Esquema 11a) a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-fo rm i l-pi rro I id in-1 -carbo?ílico y 3-feno?i-propil-amina. MS (LC-MS): 547.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.86 minutos. Eiemplo 72: 4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-N-f2-(3-feno?i-fenil)-et i I1-N -pirro I idin -3- i l-metil- ben zamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 57 (Esquema 11b) a partir del terbutil-éster del ácido 3-formil-pirrolidin-1-carbo?ílico y 2-(3-feno?i-fenil)-etil-amina. MS (LC-MS): 292.1 [M + 2H]2+, 519.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.46 minutos. Eiemplo 73: 4-me toxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-f2-(2 -fenoxi -fe nil)-etill-N-pirrolidin-3-il-metil-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 57 (Esquema 11b) a partir del terbutil-éster del ácido 3-formil-pirrolidin-1 -carboxílico y 2-(2-fenoxi-fenil)-etil-amina. MS (LC-MS): 292.1 [M+2H]2+, 519.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.43 minutos. Eiemplo 74: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-ciclope n ti l-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benza mida, clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 utilizando el Esquema 11b a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carboxílíco y ciclopentil-amina. MS: 481.5 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O+ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.39 minutos. Eiemplo 75: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiP-N-c¡clopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida. clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 utilizando el Esquema 11b a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carbo?ílico y ciclopropil-amina. MS: 453.5 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.86 minutos.
Eiemplo 76: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiP-4-metoxi 3-(3-metoxi-propoxi)-N-tiofen-2-il-metil-benzam id a. clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 utilizando el Esquema 11b a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carbo?ílico y tiofen-2-metil-amina. MS: 509.5 [M + H]J tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O+ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.23 minutos. Eiemplo 77: N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-4-meto?i- N-(2-meto?i-etil)-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida, clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 (Esquema 11b) a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carbo?ílico y 2-metoxi-etil-amina. MS: 471.6 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 4.65 minutos. Eiemplo 78: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiP-N-(4-cloro-bencil)-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida, clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 utilizando el Esquema 11b a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carbo?ílico y 4-cl oro- benci I-amina. MS: 537.5 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.71 minutos. Eiemplo 79: N-((3R*.4R*)-4-benc¡l-pirrolidin-3-il-metil)-4-meto?i- 3-(3-meto?i-propo?p-N-metil-benzamida, clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 utilizando el Esquema 11b a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carbo?ílico y metil-amina. MS: 427.5 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácído trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 4.53 minutos. Eiemplo 80: N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-c¡clobutil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida, clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 utilizando el Esquema 11b a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carbo?ílico y ciclobutil-amina.
MS: 467.5 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.10 minutos.
Eiemplo 81: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-(1-etil-prop¡l)-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida, clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 utilizando el Esquema 11b a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-benc¡l-4-formil-pirrolidin-1-carbo?ílico y 3-pentil-amina. MS: 483.5 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O+ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.48 minutos. Eiemplo 82: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-c¡clopropil-metil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida. clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 utilizando el Esquema 11b a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-benci l-4-fo rm i l-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y amino-metil -ciclopropano. MS: 467.5 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.18 minutos. Eiemplo 83: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-4-meto?i- 3-(3-metoxi-propo?¡)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzamida, clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 utilizando el Esquema 11b a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carboxílico y 2,2,2-trifluoro-etil-amina. MS: 495.4 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.13 minutos. Eiemplo 84: N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiP-N-(4-ciano-benciP-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida, clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57, utilizando el Esquema 11b a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carbo?ílico y 4-cia no-be ncil-amina.
MS: 528.6 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.06 minutos. Eiemplo 85: N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-(1.2-dimetil-propiP-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida, clorhidrato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 utilizando el Esquema 11b a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-benci l-4-fo rm i l-pi rro I id i n-1 -carbo?ílico y (±)-2-am i no-3-meti I-butano. MS: 483.5 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/H2O+ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/8 minutos, 100 por ciento CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.35 y 5.45 minutos (diaestereómeros). Eiemplo 86: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiD-N-(4-cl o ro-be n ci I )-2-feno? ¡-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 utilizando el Esquema 11a a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-benci l-4-form i l-pi rrolid i n-1 -carbo?ílico y 4-cloro-benc¡ I-amina. MS (LC-MS): 511.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.37 minutos. Eiemplo 87: N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metin-N-(4-cloro-bencil)-3-fenoxi-benzam¡da El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56, Esquema 11a a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil- 4-formil-pirrolidin-1-carboxílico y 4-cloro-bencil-amina. MS (LC-MS): 511.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.45 minutos. Eiemplo 88: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-(4-cloro-bencil)-4-feno?i-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 utilizando el Esquema 11a a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carbo?ílico y 4-cl o ro-benci I-amina. MS (LC-MS): 510.9 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.51 minutos. Eiemplo 89: ((3R*.4R*)-4-bencil-p¡rrolidin-3-il-metil)-(4-cloro- benciP-amida del ácido benzofuran-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 57 utilizando el Esquema 11b a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carbo?ílico y 4-cl oro- benci I-amina. MS (LC-MS): 458.9 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.03 minutos. Eiemplo 90: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-4-meto?i- 3-(3-meto?i-propo?i)-N-(3-fenil-propil)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 (Esquema 11a) a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-benci I -4-f o rm i l-pi rrolid i n-1 -carboxí lico y 3-fenil-propil-amina. MS (LC-MS): 531.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.93 minutos. Eiemplo 91 : N-((3R*.4R*)-4-bencil-p¡rrolidin-3-il-metiD-4-metox¡- 3- (3- me to?i-p ro p o?p- N -fe net il-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 (Esquema 11a) a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-formil-pirrolidin-1-carbo?ílico y fenetil-amina. MS (LC-MS): 517.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.79 minutos.
Eiemplo 92: N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiP-4-metoxi- 3-(3-metoxi-propoxi)-N-(4-fenil-butil)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 (Esquema 11a) a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-form i l-pi rrolid i n-1 -carbo?ílico y 4-fenil-butil-amina. MS (LC-MS): 545.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.13 minutos.
Eiemplo 93: (4-bencilo?¡-feniP-((3S*,4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiP-amida del ácido naftalen-2-carbo?ílico (véase también el Esquema 10 anterior) El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 40 (Esquema 10). MS (LC-MS): 527.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.47 minutos. Eiemplo 94: Metil-éster del ácido (2-(5-f((3R*.4R*)-4-bencil-pirrol¡din-3-il-metil)-isopropil-carbamoil1-2-metoxi-fenil)-et¡P-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 56 utilizando el Esquema 11 a. MS (LC-MS): 468.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.49 minutos. Ácido 4-metoxi-3-(2-metoxi-carbonil-amino-etil)-benzoico a. Metil-éster del ácido 4-metoxi-3-(2-meto?i-carbonil-ami[no-etil)-benzoico A una solución del metil-éster del ácido 3-(2-amino-etil)-4-meto?i-benzoico (1 gramo, 4.07 milimoles) en CH2CI2 (15 mililitros), se le agregan cloroformato de metilo (0.34 mililitros, 4.48 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (1.61 mililitros, 13.3 milimoles) bajo una atmósfera de N2 a 0°C. La mezcla se agita durante 22 horas a temperatura ambiente, se diluye con CH2CI2 y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: he?ano/AcOEt 2/1 a 1/1) para dar el producto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 2.85 (t, 2H), 3.4 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.9 (s, 6H), 4.75 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.8 (bs, 1H), 7.95 (dd, 1H). b. Ácido 4-metoxi-3-(2-metoxi-carbonil-amino-etil)-ben?oico Una solución del metil-éster del ácido 4-meto?i-3-(2-meto?¡-carbonil-amino-etil)-benzoico (0.9 miligramos, 3.67 milimoles) y NaOH (1 N en agua, 15 mililitros, 15 milimoles) en EtOH (20 mililitros) se pone a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente, y el solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua (200 mililitros) y se lava con éter (50 mililitros, 3 veces). El pH se ajusta a 3 mediante la adición de HCl 1N y la capa acuosa se e?trae con AcOEt (150 mililitros, 2 veces). Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran y se concentran al vacío. El material crudo se cristaliza en éter/he?ano (1/10, 15 mililitros) para proporcionar el producto del título deseado como un polvo blanco. TLC, Rf (AcOEt) = 0.5. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 2.85 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.8 (bs, 1H), 7.95 (bd, 1H). Eiemplo 95: ((3S*.4S*)-4-bencil-p¡rrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-f4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-bencil1-amina (véase también el Esquema 9 anterior) Una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-bencil-4-[ (4-c lo ro-fenil-amino)-metil]-pi rro lidin-1 -carboxílico (300 miligramos, 0.75 milimoles), 4-bromo-metil-1-metoxi-2-(3-metoxi-propoxi)-benceno (649 miligramos, 2.245 milimoles) y trietil-amina (156 microlitros, 1.12 milimoles) en 3 mililitros de dimetil-formamida se calienta a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con AcOEt y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con AcOEt. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtra, y se concentran. De acuerdo con H-RMN se disocia el grupo Boc. La mezcla cruda se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODB 10 mieras, 28 ? 250 milímetros, eluyente: CH3CN /H2O + HCOOH al 0.1 por ciento, 5 => 100 por ciento en 25 minutos, 40 mililitros/minuto). Las fracciones de HPLC se recolectan, se diluyen con AcOEt, y se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra para dar el producto del título. MS (LC-MS): 508.09 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.28 minutos. 4-b rom o-m eti 1-1 -metoxi -2 -(3-m etoxi -pro pox i) -ben ce no a. [4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-metanol A una solución del ácido 4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoico (3 gramos, 12.5 milimoles) en 30 mililitros de tetrahidrofurano seco, se le agrega LiAIH4 (1N en tetrahidrofurano, 25 mililitros, 25 milimoles). La solución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se pone a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se agregan cuidadosamente 945 microlitros agua, seguidos por 945 microlitros de NaOH acuoso al 15 por ciento y finalmente 2.85 mililitros de agua. La mezcla se agita durante la noche, se filtra y se concentra para dar el producto del título, el cual se utiliza sin purificación en el siguiente paso. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.2. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.82 minutos. b. 4-b rom o-m eti 1-1 -metoxi -2 -(3 -metoxi -propoxi) -ben ce no A una solución de [4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-fenil]-metanol (508 miligramos, 2.24 milimoles) en 4 mililitros de cloroformo, se le agrega trimetil-bromo-silano (430 microlitros, 3.37 milimoles) con agitación a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra para dar el producto del título, el cual se utiliza sin purificación en el siguiente paso de alquilación. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.72 minutos.
Esquema 12 Eiemplo 96: (3-amino-metil-bencil)-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin- 3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amina A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[(3-amino-metil-bencil)-(4-cloro-feni I )-am i no]-metil}-4-benci l-pi rrolidin-1 -carboxílico Se burbujea H2 a través de una suspensión de níquel de Raney (50 miligramos) y terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)-(3-ciano-bencil) -a mino]-metil}-pi rro lidin-1 -carbo?ílico (420 miligramos, 0.81 milimoles) en MeOH (20 mililitros) durante 7 horas a temperatura ambiente. Entonces, el catalizador se filtra y se lava con MeOH. La concentración proporciona el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (60 gramos SiO2, metil-terbutil-éter/EtOH/NH3 9:1:0.05) para proporcionar el terbutil-éster del ácido 3-{[(3-amino-metil-benci l)-(4-cloro-fen i l)-am i no]-metil}-4-bencil-pirrol id i n-1 -carbo?ílico como un aceite amarillo. MS (LC-MS): 520.9 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.83 minutos. B. (3-amino-metil-bencil)-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-?I-metil)-(4-cloro-fenil)-amina Una solución del terbutil-éster del ácido 3-{[(3-amino-metil-benci l)-(4-clo ro-fen i l)-am i no]-metil}-4-benci l-pi rrolid in-1 -carbo?ílico (230 miligramos, 0.44 milimoles) en HCl 4N/dio?ano (8 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se apaga mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3. La e?tracción con acetato de etilo, el secado (Na2SO ) y la evaporación del solvente dan la (3-amino-metil-bencil)-(4-bencil-pirrolid¡n-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amina, la cual no requiere de una purificación adicional. La adición de 95 microlitros de HCl 4N/dioxano (0.38 milimoles) a una solución del producto en dioxano (10 mililitros) y la liofilización proporcionan el bis-clorhidrato correspondiente como un sólido incoloro. MS (LC-MS): 420.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.40 minutos. Eiemplo 97: (8-amino-metil-naftalen-2-il-metiP-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 96. MS (LC-MS): 470.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.53 minutos.
Eiemplo 98: (4-amino-metil-fenil)-bencil-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiP-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 96. MS (LC-MS): 386.0 [M + Hf; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.81 minutos. Eiemplo 99: (7-amino-metil-naftalen-2-il-metil)-((3R*.4R*)-4-benc¡l-pirrol¡din-3-il-met¡l)-(4-cloro-fenil)-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 96. MS (LC-MS): 470.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.44 minutos.
Eiemplo 100: (4-amino-metil-naftalen-1-M-met¡l)-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-met¡P-(4-cloro-fenil)-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 96. MS (LC-MS): 470.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.42 minutos.
Esquema 13 (alternativamente al RCOCI, se puede utilizar el anhídrido RCO-O-OCR correspondiente).
Eiemplo 101: N-(3-(í((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-M-metiP-(4-cloro-feniP-aminol-metiP-benciP-acetamida A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[[3-(Acetil-amino-metil)-bencil]-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-4-bencil-pirrolidin-1-carboxílico Una solución de NaHCO3 (30 miligramos, 0.36 milimoles) en H2O (0.4 mililitros) se agrega a una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-{[(3-a mi no-metí l-bencil)-(4-cloro-fen i l)-amino]-metil}-4-bencil-pirrolidin-1-carboxílico (120 miligramos, 0.23 milimoles) en EtOH (1.5 mililitros) a temperatura ambiente. Entonces se agrega acetanhidruro (22 microlitros, 0.23 milimoles) y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Para el procesamiento, se agrega H2O, y la mezcla se e?trae con CH2CI2. El secado (Na2SO ) de los e?tractos orgánicos combinados seguido por la evaporación del solvente, proporcionan el producto deseado como un aceite incoloro, el cual se utiliza directamente sin mayor purificación. MS (LC-MS): 563.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.90 minutos. B. N-(3-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-meti!)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-bencil)-acetamida El terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[[3-(acetil-amino-metil)-bencil]-(4-cloro-fen i l)-amino]-metil}-4-benci l-pi rrolid i n-1 -carbo?ílico (100 miligramos, 0.18 milimoles) se trata con HCl 4N/dio?ano (8 mililitros) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega una solución saturada de NaHCO3, y la mezcla se e?trae con acetato de etilo. Los e?tractos orgánicos combinados se secan (Na2SO ), y el solvente se evapora para dar el producto deseado como un aceite amarillento. Después de la liofilización de una solución del producto en dioxano (2 mililitros) y HCl 4N/dioxano (45 microlitros), se obtiene la sal de mono-clorhidrato correspondiente como un sólido incoloro. MS (LC-MS): 462.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.13 minutos. Eiemplo 102: N-(3-([((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amino1-metil)-bencil)-formamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 101 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[(3-amino-metil-bencil)-(4-clo ro-fenil)-amino]-metil}-4-bencil-pi rro lidin-1 -carboxílico y formato de 4-nitro-fenilo. MS (LC-MS): 448.9 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.79 minutos.
Esquema 14 Ejemplo 103: ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-(3-dimetil -a mino-met il-bencil) -a mina Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)- (3-dimetil-amino-metil-bencil)-amino]-metil}-pirrolidin-1 -carboxílico Se agrega CH2O (64 microlitros, 0.87 milimoles, 37 por ciento en H2O) a una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-{[(3-amino-met il-bencil )-(4-cloro-fen i I) -amino]-metil}-4-bencil- pirro lidin-1-carbo?ílico (90 miligramos, 0.17 milimoles) en CH3CN (3 mililitros). Después de agitar durante 15 minutos, se agrega NaBH3CN (22 miligramos, 0.35 milimoles), seguido por AcOH (150 microlitros) después de otros 15 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos antes de que se agregue una solución saturada de NaHCO3. La e?tracción con acetato de etilo, el secado de los e?tractos combinados (Na2SO4) y la evaporación del solvente proporcionan el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación proporciona el producto deseado como un aceite incoloro. MS (LC-MS): 548.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.08 minutos. B. ((3R*,4R*)-4-bencil-?irrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-(3-dimetil-amino metil-bencil)-amina Este compuesto se prepara en analogía al compuesto del título de B en el Ejemplo 101 by N-Boc-desprotección del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)-(3-dimetil-amino-metil- bencil)-amíno]-metil}-pirrolidin-1 -carboxílico (30 miligramos, 0.06 milimoles) con HCl 4N/dioxano (2 mililitros). Después de la liofilización, el producto deseado se obtiene como el bis-clorhidrato. MS (LC-MS): 449.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.52 minutos.
Esquema 15 Eiemplo 104: ((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-(3-amino-bencil)-am¡na A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-{[(3-amino-bencil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-4-bencil-pirrolidin-1-carboxílico Se burbujea H2 a través de una suspensión del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)-(3-nitro-bencil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico (0.45 gramos, 0.84 milimoles) y níquel de Raney (0.15 gramos) durante 3 horas. El catalizador se filtra y se lava con MeOH. La concentración de la solución proporciona el producto del título deseado como una espuma, la cual se utiliza directamente sin mayor purificación. MS (LC-MS): 506.0[M-H] + ; tR (HPLC, columna C8, 20-95 por ciento CH3CN /H2O/3.5 minutos, 95 por ciento CH3CN/1 minuto, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.8 mililitros/minuto): 4.01 minutos. B. ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-¡l-metil)-(4-cloro-fenil)-(3-amino- bencil) -a mina Este compuesto se prepara en analogía al compuesto del título de B en el Ejemplo 101 mediante N-Boc-desprotección del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-{[(3-amino-bencil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-4-bencil-pirrolidin-1-carbo?ílico (0.36 gramos, 0.71 milimoles) con HCl 4N/dio?ano (20 mililitros). Después de la liofilización, el producto deseado se obtiene como el bis-clorhidrato. MS (LC-MS): 406.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.21 minutos.
Esquema 16 Eiemplo 105: ((3R*4R*)-4-bencil-p¡rrolidin-3-il-met¡D-isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?¡-propo?p-benc¡n-amina A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-({isopropil-[4-metox i -3-(3-m etoxi -propoxi )-benc i l]-am i no}-meti I) -pirrol ¡din -1-carboxílico El terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (300 miligramos, 0.902 milimoles) y 4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzaldehído (202 miligramos, 0.90 milimoles) se mezclan en 1 ,2-dicloro-etano (5 mililitros) y se tratan con triaceto?i-borohídruro de sodio (765 miligramos, 3.61 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El material crudo se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODS-AQ 5 mieras, 20 ? 50 milímetros, eluyente: acetonitrilo/H2O + HCOOH al 0.1 por ciento). Las fracciones puras de HPLC se recolectan, se diluyen con AcOEt, y se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar el producto del título. MS (LC-MS): 541 [M + H]+; B. ((3R*4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-isoprop5l-[4-me1.ox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-amina A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-bencil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (72 miligramos, 0.133 milimoles) en 2 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (0.1 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentra, se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3, se e?trae con AcOEt, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, sobre NH2-lsolute (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 90/10 + 5 por ciento de NH4OH) para dar el producto del título. A una solución del compuesto en dio?ano (2 mililitros), se le agregan 0.11 milimoles, 27 microlitros de HCl 4N en dio?ano, y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de HCl esperada como un polvo blanco. MS (LC-MS): 441 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.88 minutos. 4-m etoxi -3 -(3-m etoxi -propoxi ) -benza I deh ido A una solución de 3-hidroxi-4-meto?i-benzaldehído (3.04 gramos, 20 milimoles) y 3-meto?i-propanol (1.80 gramos, 20 milimoles) en tetrahidrofurano (150 mililitros), se le agrega trifenilfosfina (5.24 gramos, 20 milimoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla en agitación, se le agrega azo-dicarbo?ilato de dietilo (3.11 mililitros, 20 milimoles) durante 10 minutos a temperatura ambiente, y la solución resultante se agita adicíonalmente durante 20 horas. El tetrahidrofurano se remueve bajo presión reducida, y el residuo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohe?ano/EtOAc 2/1) para proporcionar el compuesto del título. TLC, Rf (he?ano/EtOAc 2/1) = 0.2.
Esquema 17 Eiemplo 106: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiP-N-isopropil-4-meto?i-3-(2-meto?i-eto?i)-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3R\4S*)-3-bencil-4-({[3-(2-benci loxi -etoxi )-4-metoxi -benzoil] -isopropi l-am i no}-rraeti I )-pirrolidi n-1 -carboxílico El terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (1.82 gramos, 6.015 milimoles), 1-hidro?i-benzotriazol (0.813 gramos, 6.015 milimoles) y 1 -(3-dimetil- amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (1.15 gramos, 6.015 milimoles) se suspenden en 10 mililitros CH2CI2 seco bajo nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos, se agrega ácido 3-(2-bencilo?i-eto?i)-4-meto?i-benzoico (2.00 gramos, 6.015 mílimoles) en 10 mililitros de CH2CI2, y la mezcla se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregan 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (6.015 milimoles, 1.15 gramos) y 1-hidro?i-benzotriazol (6.015 milimoles, 0.813 gramos), y la mezcla se agita durante 2 días a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en AcOEt y se lava con HCl (0.05 N). La capa orgánica se neutraliza con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se e?trae, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cidohe?ano/AcOEt 90/10 y luego 2/1) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.5; MS (LC-MS): 517 [M + H-Boc]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O en 11 minutos, 100 por ciento CH3CN durante 3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.52 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-({[3-(2-hidroxi-etoxi )-4-m etoxi -benzoil] -isopropi l-am i no}-met¡ I )-pi rrol idin -1-carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4- ({[3-(2-benciloxi-etoxi)-4-metoxi-benzoil]-iso propi l-a min o}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (442 miligramos, 0.717 milimoles) y Pd(OH)2/C (0.4 gramos, 10 por ciento, húmedo) en MeOH (5 mililitros) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre un cojín de Celite, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El material crudo se purifica mediante HPLC de preparación (acetonitrilo/H2O + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento). Las fracciones puras de HPLC se recolectan, se diluyen con AcOEt y se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.45. MS (LC-MS): 427 [M + H] + . C. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(2-meto?i-eto?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico El terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-({[3-(2-hidroxi-eto?i)-4-meto?i-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (111.5 miligramos, 0.212 milimoles) se suspende con NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 7 miligramos, 0.275 milimoles) en 2 mililitros de dimetil-formamida seca bajo N2. La mezcla se agita durante 30 minutos antes de la adición de Mel (52.8 microlitros, 0.848 milimoles). La mezcla se agita adicionalmente durante la noche. Se agregan NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral) y Mel (52.8 microlitros, 0.848 milimoles), y la mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 48 horas. Entonces la mezcla se concentra al vacío y el residuo se diluye con CH2CI2 y se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.4. MS (LC-MS): 441 [M + H-Boc] + D. N-((3RJ4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropiJ4-metoxi-3-(2-meto?i-eto?i)-benzamida Se agrega ácido trifluoro-acético (100 microlitros, 1.29 milimoles) a una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(2-meto?i-eto?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (101 miligramos, 0.187 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros). La mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentra, se diluye con CH2CI2 y se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, sobre NH2-Isolute (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar el producto del título. A una solución del compuesto en dio?ano (2 mililitros), se le agregan 0.059 milimoles, 14.8 microlitros de HCl 4N en dio?ano, y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 441 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.40 minutos. Eiemplo 107: N-((3R*.4R*)-4-bencil-p¡rrolidin-3-il-metil)-3-(2-eto?i-eto?p-N-isopropil-4-meto?i-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de D en el Ejemplo 106 (Esquema 17) utilizando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo en el paso de alquilación C. MS (LC-MS): 455.0 [M + H] + . tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.60 minutos. Eiemplo 108: N-((3S*.4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(2-meto?i-eto?i-metil)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de D en el Ejemplo 106 (Esquema 17) empezando a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-(isopropil-amino-metil)-pi rro lidin-1 -carboxílico y ácido 3-hidroxi-metil-4-metoxi-benzoico en el paso A. No se lleva a cabo el Paso de hidrogenación B. Se llevan a cabo el paso C y el paso D como se describe para el Ejemplo 106. MS (LC-MS): 455.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.6 minutos. Eiemplo 109: N-((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-3-(3-h¡droxi-propo?i)-N-isopropil-4-meto?i-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de D en el Ejemplo 106 (Esquema 17) empezando a partir del terbutil-éster del ácido (3 R*,4S*)-3-bencil-4-(isopropi l-am ¡no-metil)-p¡ rrol id i n-1 -carbo?ílico y ácido 3-bencilo?i-4-meto?i-benzoico en el paso A. El paso B y el paso D se llevan a cabo como se describe para el Ejemplo 106. Aunque el paso de alquilación C se lleva a cabo como se describe para el compuesto del título de C en el Ejemplo 110 (Esquema 18) utilizando K2CO3 en dimetil-formamida. MS (LC-MS): 441.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.21 minutos.
Ejemplo 110: ((3R*,4R*)4-bencil-pirrolidin-3-il-metiP-(4-cloro-fenil)-r2-(3-metoxi-propo?i)-bencin-amina A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[(2-acetoxs-bencil)-(4-cloro-fen il)-am i no]-metil}-4-benci l-pi rrolidin-1 -carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-pirrolidin-1-carbo?ílico (575 miligramos, 1.43 milimoles), 2-cloro-metil-fenil-éster del ácido acético (344 miligramos, 1.86 mílimoles), K2CO3 (258 miligramos, 1.86 milimoles) y Nal (25 miligramos, 0.17 milimoles) en dimetil-formamida (8 mililitros) se agita bajo argón a 80°C durante 7 horas. Para el procesamiento, se agrega una solución acuosa de NaHCO3, y la mezcla se e?trae con acetato de etilo. El secado (Na2SO4) de los e?tractos combinados y la evaporación del solvente proporcionan el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cidohe?ano/EtOAc 90/10) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (He?ano/AcOEt 80/20) = 0.42. MS (LC-MS): 549 [M + H] + . B. Terbutil-éster del ácido (3R\4S*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-ffenil)-(2-h id roxi-bencil)-am i no]-metil}-pirrolidin-1 -carboxílico Una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[(2-a ceto?i-benci I) -(4-cl oro-fe ni l)-amino]-meti l}-4-bencil-pi rrolid ¡n-1-carbo?ílíco (195.4 miligramos, 0.356 milimoles) en MeOH (2 mililitros) se enfría a 0°C y se agrega LiOH.H2O (89.6 miligramos, 2.14 milimoles). La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente, se agita adicionalmente durante 2 días, y se neutraliza con HCl 1N (2.14 milimoles). Se agregan CH2CI2 y agua, se separa la capa orgánica, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran al vacío. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (cicIohexano/AcOEt 90/10) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (He?ano/AcOEt 2/1) = 0.58. MS (LC-MS): 507.0 [M + H]+. C. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-({(4-cloro-fenil)-[2-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)-(2-hidroxi-bencil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carbo?ílico (100 miligramos, 0.197 milimoles), 1-bromo-3-meto?¡-propano (37 miligramos, 0.240 milimoles) y K2CO3 (218 miligramos, 1.576 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros) se calienta a 80°C durante la noche. AcOEt se agrega y la mezcla de reacción se apaga medíante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la acuosa se extrae dos veces con AcOEt, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (cicIohexano/AcOEt 90/10) para dar el producto del título. TLC, Rf (He?ano/AcOEt 80/20) = 0.44. MS (LC-MS): 579 [M + H] + . D. ((3R*,4R*)4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-[2-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-amina A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-({(4-cloro-fenil)-[2-(3-metoxi-propo?i)-bencil]-amino}-metil)-pirrolidin- 1 -carboxílico (96 miligramos, 0.166 milimoles) en 2 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (120 microlitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se concentra al vacío, se absorbe en CH2CI2 y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran bajo presión reducida. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, sobre una columna de NH2 Isolute SPE Flash (cicIohexano/AcOEt 2/1 + MeOH al 2 por ciento) para dar el producto del título. A una solución del compuesto en dio?ano, se le agregan 0.138 milimoles, 34.4 microlitros de HCl 4N en dio?ano, y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 479, 481 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.74 minutos. Eiemplo 111: ((3R*.4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiP-(4-cloro-feniP-f2-(2-meto?i-eto?p-bencil1-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de D en el Ejemplo 110 utilizando 1 -bromo-2-metoxi-etano como el agente alquilante. MS (LC-MS): 465, 467 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.56 minutos. Eiemplo 112: 2-fr((3R*.4R*)-4-bencil-p¡rrol¡din-3-¡l-metil)-(4-cloro-fenil)-amino1-metil)-fenol El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de D en el Ejemplo 110 mediante N-Boc-desprotección del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)-(2-hidro?i-bencil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carbo?ílico. MS (LC-MS): 407, 407.9 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.55 minutos.
Esquema 19 Eiemplo 113: ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiD-isopropil-amida del ácido 1-(3-meto?i-prop¡D-1 H-indol-6-carbo?ílico A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(1 H-indol-6-carbonil)-isopropil-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-l-carbo?ílico (1.25 gramos, 3.76 milimoles) y ácido indol-6-carbo?ílico (0,59 gramos, 3.68 milimoles) en CH2CI2 (30 mililitros), se le agregan cloruro del ácido bis-(2-o?o-3-o?azolidinil)-fosfínico (1.1 gramos, 4.33 milimoles) y trietil-amina (2.1 mililitros, 15.04 milimoles). La mezcla se calienta a 60°C en un frasco cerrado durante 1 hora y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/AcOEt 100/0 a 70/30) para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 474.1 [M-H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 100 por ciento CH3CN en H2O en 5 minutos, el 100 por ciento de CH3CN durante 3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.23 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-({isopropiI-[1-(3-metoxi-propil)-1 H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-{[(1 H-i ndol-6-ca rbon i l)-¡sopropi l-am i no]-metil}-p¡ rrolid i n-1 -carboxí lico (300 miligramos, 0.63 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros), se le agrega lentamente NaH (27.6mg, 0.69 milimoles, dispersión al 60 por ciento en grasa) en dimetil-formamida (3 mililitros) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita a 80°C durante 20 minutos, y se enfría a temperatura ambiente antes de la adición de 3-cloro-meto?i-propano (136.7 miligramos, 1.26 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 2 días, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con AcOEt y se extrae con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrae dos veces con AcOEt, y los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 90/10) para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 448.1 [M + H-Boc]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 100 por ciento CH3CN en H2O en 5 minutos, luego 100 por ciento CH3CN durante 3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.74 minutos. C. ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-isopropil-amida del ácido 1-(3-metoxi-propil)-1 H-indol -6 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-4-({isopropil-[1-(3-meto?i-propil)-1 H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (0.51 gramos, 0.93 milimoles) en 5 mililitros de CH2CI2 se le agrega ácido tpfluoroacético (764 microlitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 90/10 a 90/10 + NH4OH al 1 por ciento) para dar el producto del título. A una solución de la base libre (80 miligramos, 0.18 milimoles) en dioxano (2 mililitros), se le agrega 1.0 equivalente (0.18 milimoles, 46 microlitros) de HCl 4N en dioxano, y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 448.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.86 minutos. Eiemplo 114: ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiP-¡sopropil-amida del ácido 1-(2-meto?i-etil)-1 H-indol-6-carbo?ílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 113 utilizando 1-bromo-2-metoxi-etano como el agente alquilante. MS (LC-MS): 434 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.73 minutos. Ejemplo 115: ((3R*.4R*)-4-benc¡l-p¡rrolidin-3-il-metil)-isopropil-amida del ácido 1-(3-meto?i-propil)-1 H-indol-5-carbo?ílico (véase también el Esquema 19 anterior) El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 113 utilizando el ácido indol-5-carbo?ílico en el paso de reacción de acoplamiento A y 1-bromo-2-meto?i-propano como el agente alquilante en el paso B. MS (LC-MS): 448.1 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.78 minutos. Eiemplo 116: ((3R*.4R*)-4-benc¡l-p¡rrolídin-3-il-metil)-¡sopropil-amida del ácido 1-(2-meto?i-etil)-1 H-indol-5-carbo?ílico (véase también el Esquema 19 anterior) El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de C en el Ejemplo 113 utilizando el ácido indol-5-carbo?ílico en el paso de reacción de acoplamiento A y 1-bromo-2-meto?i-etano como el agente alquilante en el paso B.
MS (LC-MS): 434.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.70 minutos. Esquema 20 Ejemplo 117: Bencil-(4-cloro-fen¡l)-((3R*,4R*)-4-fenetil-pirrolidin-3-il-metil)-amina A. Etil-éster del ácido (E)-5-fenil-pent-2-enoico A una solución de fosfono-acetato de trietilo (7.4 mililitros, 37.3 milimoles) en tetrahidrofurano (80 mililitros) bajo una atmósfera de N2, a temperatura ambiente, se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite, 1.49 gramos, 37.3 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 25°C durante 45 minutos, y se agrega propionaldehído (4.58 mililitros, 34.2 milimoles). Después de 30 minutos, a temperatura ambiente, la reacción se divide entre Et2O y agua. La capa acuosa se e?trae 3 veces con Et2O, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: he?ano/ACOET 100/0 a 90/10) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC, Rf (He?ano/AcOEt 90/10) = 0.5. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 1.35 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.8 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 5.85 (dt, 1H), 7.05 (dt, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.35 (m, 2H).
B. Etil-éster del ácido (3R*,4R*)-1-bencil-4-fenetil-pirrolidin-3-carboxílico A una solución agitada del etil-éster del ácido (E)-5-fenil-pent-2-enoico (4.0 gramos, 19.58 milimoles) en tolueno (50 mililitros), se le agrega N-bencil-N-(metoxi-metil)-trimetil-silil-amina (5.51 mililitros, 21.53 milimoles) a 0°C bajo N2. Se agrega una solución de ácido trifluoro-acético (1.9 milimoles, 0.15 mililitros) a 0°C, y la mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se e?trae con AcOEt, se seca sobre Na2SO y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: he?ano/AcOEt 90/10) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC, Rf (He?ano/AcOEt 90/10) = 0.35. 1H RMN (MeOD, 400 MHz): d = 1.23 (t, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.3 (dd, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.66-277 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.56 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 4.09-4.18 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.35 (m, 5H). C. 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-fenetil-pi rrol idin -1,3-di carboxí I ico Una mezcla del etil-éster del ácido (3R*,4R*)-1-bencil-4-fenetil-pirrolidin-3-carbo?ílico (0.98 gramos, 8.88 milimoles), carbonato de diterbutilo (1.94 gramos, 8.88 milimoles) y Pd(OH)2/C (1 gramo, 50 por ciento, húmedo) en EtOH (100 mililitros) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El material crudo se filtra sobre un cojín de Celite, se seca sobre Na2SO y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt 90/10) del material crudo da el compuesto del título. TLC, Rf (Hexano/AcOEt 80/20) = 0.4. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 1.28 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.30 (m, 2H). D. 1-terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-fenetil-pirrolidin-1,3-dicarboxílico Una solución del 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-fenetil-pirrolidin-1,3-dicarboxílico (0.30 gramos, 0.86 milimoles) en MeOH (5 mililitros) se enfría a 0°C, y se agregan 1.29 mililitros, 1.29 milimoles, de una solución de LiOH 1N. La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita adicionalmente durante 6 horas. Se agrega una solución de HCl acuoso (5 por ciento), y la mezcla se extrae con EtOAc (15 mililitros, 3 veces), se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra para dar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación. TLC, Rf (Hexano/AcOEt 80/20) = 0.05. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 1.5 (s, 9H), 1.7 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 5H). E. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-hidrox?-metil-4-fenetill-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución del 1-terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-fenetil-pirrolidin-1 ,3-dicarbo?ílico (0.577 gramos, 1.81 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agrega lentamente una solución de complejo de borano/sulfuro de dimetilo (2N en tetrahidrofurano, 1.44 mililitros, 2.89 milimoles) a -10°C. La mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a -10°C y se deja alcanzar la temperatura ambiente, y se agita adicionalmente durante 5 horas. La mezcla se vierte cuidadosamente en MeOH y se concentra bajo presión reducida. El residuo se absorbe en CH2CI2 y se e?trae con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título. El compuesto se utiliza en el siguiente paso sin purificación. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 90/10) = 0.45. H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 1.49 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H), 7.17-7.31 (m, 5H). F. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-formil-4-fenetil-pir rol i din-1 -carboxílico A una mezcla bien agitada del terbutil-éster del ácido (3 R*,4 R*)-3-h id roxi-metil-4-feneti l-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico (0.54 gramos, 1.78 milimoles) y Peryodinano Dess-Martin (0.75 gramos, 1.78 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), se le agrega lentamente CH2CI2 húmedo (1.95 milimoles, 0.035 mililitros de agua en 5 mililitros de CH2CI2). La solución transparente se llega a hacer nebulosa hacia el final de la adición de CH2CI2 húmedo. La mezcla se diluye con Et2O, luego se concentra hasta unos cuantos mililitros de solvente mediante evaporación giratoria. El residuo se absorbe en Et2O (100 mililitros) y se lava con 30 mililitros de 1/1 de Na2S2O3 al 10 por ciento, NaHCO3 acuoso saturado, seguido por 35 mililitros de H2O y 35 mililitros de salmuera. Los lavados acuosos se retro-e?traen con 60 mililitros de Et2O, y esta capa orgánica se lava con H2O y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 80/20) para dar el compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo. TLC, Rf (cicIohexano/AcOEt 80/20) = 0.25. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 1.49 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 2.13 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 7.16-7.31 (m, 5H). G. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-[(4-cloro-fenil-arrtino)-meti I] -4-f enetil -pirrol id i n-1 -carboxílico El terbutíl-éster del ácido (3R*,4R*)-3-formil-4-fenetil-pirrolidin-1-carboxílico (0.54 gramos, 1.78 milimoles) y 4-cloro-anilina (0.22 gramos, 1.78 milimoles) se mezclan en 1 ,2-dicloro-etano (5 mililitros) y se tratan con triaceto?i-borohidruro de sodio (0.52 gramos, 2.49 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche, se apaga mediante la adición de 10 mililitros de una solución acuosa saturada de NaHCO3, se e?trae con CH2CI2, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El aceite color café residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohe?ano/AcOEt 90/10) para dar el compuesto del título (0.54 gramos). TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 90/10) = 0.25. MS (LC-MS): 358.94 [M + H-tBu] + . H. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[bencil-(4-cloro-fenil)-am i n o] -m eti l}-4-f enetil -pirrol i di n-1 -carboxí I ico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-[(4-cloro- fe nil-amino)-metil] -4 -fen eti l-pi rro lidin-1 -carboxílico (0.15 gramos, 0.36 milimoles) en dimetil-formamida (5 mililitros), se le agregan K2CO3 (0.059 gramos, 043 milimoles) y bromuro de bencilo (0.047 mililitros, 0.39 milimoles). La mezcla se agita a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se apaga entonces con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrae con AcOEt, se seca sobre Na2SO , se filtra, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, (eluyente: cicIohexano/AcOEt 95/5 a 90/10) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 80/20) = 0.55. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 1.49 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 3.05-3.21 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.52-3.57 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.12-7.33 (m, 7H). I. Bencil-(4-cloro-fenil)-((3R*,4R*)-4-fenetil-p¡rrolidin-3-.l-metil)-amina A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[bencil-(4-cloro-fe n i l)-am i no]-metil}-4-fenet¡ l-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico (0.117 gramos, 0.23 milimoles) en isopropanol (2 mililitros), se le agrega lentamente HCl 6N (2 mililitros). La mezcla se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche y se concentra a sequedad, se absorbe en CH2CI2 y se neutraliza con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El compuesto se absorbe en dio?ano (2 mililitros) y se agrega 1 equivalente de una solución de HCl 4N (0.027 mililitros) en dio?ano, y la solución resultante se liofiliza para dar el compuesto del título como un polvo blanco. MS (LC-MS): 405, 407 [M + H] + ; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.62 minutos.
Esquema 21 Ejemplo 118: ((3S*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metiD-(4-cloro-feniP-fenil-amina A. ((Z)-But-2-enil)-benceno Una solución de 18-corona-6 (13.22 gramos, 50.0 milimoles) y (meto?i-carbonil-metil)-fosfonato de bis-(2,2,2-trifluoro-etilo) (3 mililitros, 14.1 milimoles) en tetrahidrofurano seco (80 mililitros) se enfría a -78°C, y se trata con he?ametil-disilazano de potasio (0.5 M en tolueno, 28.20 mililitros, 14.1 milimoles). La mezcla se agita durante 1 hora, y se agrega fenil-acetaldehído (1.50 mililitros, 12.8 milimoles) durante un período de 15 minutos. Después de completarse la reacción, la mezcla se vierte en 100 mililitros de una solución acuosa saturada de NH4CI y se e?trae dos veces con éter (50 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohe?ano/EtOAc 98/2) para dar el compuesto deseado. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 95/5) = 0.45. B. Metil-éster del ácido (3S*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carboxílico A una solución agitada de ((Z)-but-2-enil)-benceno (317 miligramos, 1.80 milimoles) y N-bencil-N-(metoxi-metil)-trimetil-silil-amina (0.55 mililitros, 2.16 milimoles) en tolueno (5 mililitros) bajo N2, se le agrega ácido trifluoro-acético (14 microlitros, 0.18 milimoles) a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 mililitros), se e?trae con CH2CI2 (30 mililitros, 2 veces), se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohe?ano/AcOEt 80/20) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 90/10) = 0.2. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 2.27 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.81-2.87 (m, 4H), 3.09 (bt, 1H), 3.24 (q, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.71 (d, 1H), 7.17-7.34 (m, 10H). C. Ácido (3S*,4R*)-1,4-dibencil-pirrolidin-3-carboxílico El metil-éster del ácido (3S*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carbo?ílico (1.20 gramos, 3.88 milimoles) se trata con una solución acuosa de HCl al 5 por ciento (1.24 mililitros) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se neutraliza mediante la adición de 1 equivalente de NaOH (1 N) y se concentra. El residuo resultante se diluye con AcOEt, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 90/10) = 0.15. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 2.54 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.03-3.17 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 7.14-7.39 (m, 10H).
D. Fenil-amida del ácido (3S*,4R*)-1,4-dibencil-pirrolidi?p?-3-carboxílico El ácido (3S*,4R*)-1,4-dibencil-pirrolidin-3-carboxílico (600 miligramos, 2.03 milimoles), 1-hidro?i-benzotriazol (274 miligramos, 2.03 milimoles) y 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (389 miligramos, 2.03 milimoles) se suspenden en 8 mililitros de CH2CI2 seco bajo N2. Después de agitar durante 15 minutos, se agrega anilina (185 microlitros, 2.03 milimoles), y la mezcla de reacción se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción entonces se filtra, se concentra, y el residuo se disuelve en AcOEt. Se agrega una solución acuosa saturada de NaHCO3, las capas se separan, y la acuosa se e?trae dos veces con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, (CH2CI2/MeOH 98/2) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.45. MS (LC-MS): 371 [M + H]+ E. ((3R*,4R*)-1,4-dibencil-pirrolidin-3-il-metil)-fenil-amina A una solución de fenil-amida del ácido (3S*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carbo?ílico (380 miligramos, 1.03 milimoles) en 4 mililitros de tetrahidrofurano, se le agrega BH3.Me2S (2N en tetrahidrofurano, 3.08 mililitros, 6.15 milimoles). La mezcla se pone a reflujo durante 5 horas, se agrega cuidadosamente MeOH, y la solución se concentra bajo presión reducida. El aceite residual se pone a reflujo durante la noche en una mezcla de HCl concentrado (4 mililitros) y MeOH (4 mililitros). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutraliza con NaOH al 15 por ciento y se extrae dos veces con CH2CI2, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 97/3) para dar el compuesto del título deseado. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 90/10) = 0.65. MS (LC-MS): 357 [M + H] + F. (4-cloro-fenil)-((3S*,4R*)-1,4-dibenci l-pi rrol idin-3-il-metil)-fenil-amina Un matraz de tres cuellos seco, equipado con una barra de agitación magnética, septo, y condensador con entrada-salida de argón, se carga con [Pd(µ-Br)(t-Bu3P)]2 (17.1 miligramos, 0.022 milimoles), terbutóxido de sodio (64 miligramos, 0.665 milimoles), 1-bromo-4-cloro-benceno (102 miligramos, 0.532 milimoles) y ((3R*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-il-metil)-fenil-amina (158 miligramos, 0.443 milimoles). Se agrega tolueno desaireado seco (1 mililitro). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se calienta a 110°C y se agita con reflujo suave durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrae con AcOEt, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, (eluyente: cicIohexano/AcOEt 90/10) para dar el producto del título. TLC, Rf (cicIohexano/AcOEt 2/1) = 0.45. MS (LC-MS): 467 [M + H]+ G. Etil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-feoil)-fenil-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico Una mezcla de (4-cloro-fenil)-((3S*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-il-metil)-fenil-amina (33.2 miligramos, 0.071 milimoles) y cloroformato de etilo (13.6 microlitros, 0.142 milimoles) en tolueno (1 mililitro) se calienta a 90-100°C durante la noche. La solución se concentra bajo presión reducida, el residuo se diluye con CH2CI2; y se agrega una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 95/5) para dar el producto del título. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 2/1) = 0.7. H. ((3S*,4R*)-4-bencil-?irrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-fenil-amina Una suspensión del etil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-bencil-4-{[(4-cloro-fenil)-fenil-amino]-metil}-pirrolidin-1-carbo?ílico (38.9 miligramos, 0.087 milimoles) y KOH al 50 por ciento (1 mililitro) en EtOH (1.00 mililitros) se calienta a 110°C durante 2 días en un frasco cerrado. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra. Se agregan AcOEt y agua, las capas se separan, y la acuosa se e?trae dos veces con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 90/10 a 90/10 + NH4OH al 3 por ciento) para dar el producto del título. MS (LC-MS): 377, 379 [M + H]+; tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 10 a 90 por ciento CH3CN en H2O en 11 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.89 minutos.
Esquema 22 Eiemplo 119: N-((3R*.4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida A. Isopropilamida del ácido (3R*,4S*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carboxílico El ácido (3S*,4R*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carbo?ílico (preparado de acuerdo con el producto C del Esquema 21) (3.92 milimoles), 1-hidro?i-benzotriazol (690 miligramos, 5.10 milimoles), 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (978 miligramos, 5.10 milimoles) se suspenden en 60 mililitros de CH2CI2 seco bajo nitrógeno y se agita durante 25 minutos, antes de la adición de isopropil-amina (1.10 mililitros, 11.77 milimoles). La mezcla resultante se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (752 miligramos, 3.925 milimoles), 1-hidro?i-benzotriazol (530 miligramos, 3.925 milimoles) e isopropil-amina (674 microlitros, 7.85 milimoles) para completar la reacción. La mezcla de reacción se filtra, se concentra, y el residuo se disuelve en AcOEt y se acidifica con una solución acuosa de HCl 0.5 N. las capas se separan y la fase orgánica se neutraliza con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, (CH2CI2/MeOH 95/5) para dar el producto del título. MS (LC-MS): 337.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.47 minutos. B. ((3S*,4S*)-1,4-dibencil-pirrolidin-3-il-metil)-isopropil-apr?ina A una solución de la isopropil-amida del ácido (3R*,4S*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-carbo?ílico (732 miligramos, 2.17 milimoles) en tetrahidrofurano (8 mililitros), se le agrega BH3 Me2S (2N en tetrahidrofurano, 6.53 mililitros, 13.06 milimoles). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante la noche, y se concentra. El aceite residual se absorbe en MeOH (4 mililitros) y HCl concentrado (4 mililitros), se pone a reflujo durante la noche y se vierte en una solución acuosa de NaOH (15 por ciento). Se agrega CH2CI2 y se separa la capa orgánica. La capa acuosa resultante se e?trae dos veces con CH2CI2, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El material crudo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 90/10) para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 323.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.77 minutos.
C. N-((3R\ 4S*)-1, 4-di benci l-pirrol idin-3-il-meti l)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propoxi)-benzamida Una mezcla de ((3S*,4S*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-il-metil)-isopropil-amina (0.25 gramos, 0.77 milimoles), ácido 3-(3-metoxi-propo?p-4-meto?i-benzoico (0.18 gramos, 0.76 milimoles), cloruro del ácido bis-(2-o?o-3-o?azolidinil)-fosfínico (0.22 gramos, 0.85 milimoles) y trietil-amina (0.43 mililitros, 3.1 milimoles) en CH2CI2 (110 mililitros) se pone a reflujo durante 1 hora y luego se apaga mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la fase acuosa se e?trae 3 veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), y el solvente se remueve al vacío. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODB-AQ 5 mieras, 20 ? 50 milímetros, eluyente: CH3CN del 5 al 100 por ciento/H2O + HCOOH al 0.1 por ciento, 20 mililitros/minuto). Los tubos de la HPLC se recolectan y se diluyen con AcOEt, y se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5 ) = 0.12. tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.90 minutos.
D. N-((3R*,4S*)-4-benci l-pi rrolidin-3-il-metil)-N-isoprop.1-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Una mezcla de N-((3R*,4S*)-1 ,4-dibencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida (0.092 gramos, 0.17 milimoles)) y Pd(OH)2 (20 por ciento/C) (0.02 gramos, 50 por ciento, húmedo) en MeOH (10 mililitros) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Después de completarse la reacción, el material crudo se filtra sobre un cojín de Celite, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La cromatografía por evaporación instantánea sobre una columna de NH2 Isolute SPE Flash (eluyente: CH2CI2, /MeOH 99/1 a 90/10 + 1 por ciento de NH4OH) da el compuesto del título. La adición de 5.6 microlitros de HCl 4N/dio?ano (0.022 milimoles) a una solución del producto en dio?ano (3 mililitros) y la liofilización, proporcionan la sal de clorhidrato correspondiente. MS (LC-MS): 455.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.67 minutos.
Esquema 23 Eiemplo 120: N-((3S*.4S*)-4-bencilo?i-pirrol¡din-3-il-metiD-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-4-ciano-pirrolidin-1-carboxílico y terbutil-éster del ácido (3S*, 4 R*)-3-( te rb uti I -dimet ¡I -silaniloxi) -4-c ¡ano-pirro lüdin-1-carboxílico Una solución del terbutil-éster del ácido 3-ciano-4-hidroxi-pirrolidin-1-carbo?ílico (90.1 gramos, 0.43 moles) [véase J. Med. Chem. 1997, 40, 3584], imidazol (37.5 gramos, 0.55 moles) y TBDMS-Cl (70.3 gramos, 0.47 moles) en dimetil-formamida (250 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Para el procesamiento, se agrega ácido cítrico al 10 por ciento, y la mezcla se e?trae con acetato de etilo. Los e?tractos orgánicos combinados se lavan con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera y se secan (Na2SO4). La evaporación del solvente proporciona el producto crudo. La cromatografía en columna por evaporación instantánea (he?ano/acetato de etilo 9:1 - 1:1) del mismo proporciona el producto de configuración trans deseado como un aceite incoloro así como el producto de configuración cis correspondiente como un sólido incoloro. Trans: Terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-3-(terbutil-dimetil-silanilo?i)-4-ciano-pírrolid¡n-1-carbo?ílico: MS (LC-MS): 349.2 [M + Na] + ; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 0.15 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), s, 1.50 (s, 9H), 2.90-2.95 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.60-3.85 (m, 3H), 4.50-4.60 (m, 1H). Cis: Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-(terbutil-dimetil-silanilo?i)-4-ciano-pirrolidin-1-carbo?ílico: MS (LC-MS): 271.0 [M + H- tBu] + ; H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 0.15 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), s, 1.50 (s, 9H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.60- 3.75 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H). Los dos enantiómeros del terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-3-(terbuti l-d i meti I-si la n i lo?i)-4-cia no-pirro I id i n-1 -carbo?ílico racémico de configuración trans se obtuvieron mediante el siguiente procedimiento: El terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-3-(terbutil-dimetil-sila n ilo?i)-4-cia n o-p i rrol id i n-1 -carbo?ílico se silil-desprotege utilizando fluoruro de tetrabutil-amonio como se describe en E en el Ejemplo 120 (Esquema 23), y el producto de terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-3-ciano-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico en configuración trans racémico resultante se somete a la separación de los enantiómeros mediante HPLC de preparación (Chiralpak AD (20 mieras), 5 ? 50 centímetros, he?ano/EtOH 85:15, flujo: 80 mililitros/minuto): Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-ciano-4-hidro?i-pirrolidin-1-carbo?ílico: tR (HPLC, Columna Chiralcel AD, he?ano/EtOH 85:15, 95, flujo: 1.0 mililitros/minuto): 6.89 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-ciano-4-hidro?i-pirrolidin-1-carbo?ílico: tR (HPLC, Columna Chiralcel AD, hexano/EtOH 85:15, 95, flujo: 1.0 mililitros/minuto): 9.94 minutos. Entonces los enantiómeros puros se silil-reprotegen como se describe en A del Ejemplo 120 (Esquema 23). B. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-(terbutiI-dimetil- s ila ni loxi)-4-form i l-pi rrol idin-1 -carboxílico Se agrega lentamente hidruro de di-isobutil-aluminio a -78°C (16.7 mililitros, 20 milimoles, solución 1.2M en tolueno) a una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-4-ciano-pirrolidin-1-carbo?ílico (3.3 gramos, 10 milimoles) en tolueno (35 mililitros). Después de agitar a -78°C durante 1 hora, se agrega sal de Rochelle, y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. La agitación vigorosa de esta mezcla durante 1 hora, seguida por e?tracción con acetato de etilo, el secado (Na2SO ) y la evaporación del solvente, proporcionan el producto deseado como un aceite incoloro, el cual se utiliza directamente sin mayor purificación. MS (LC-MS): 230.1 [M + H-Boc] + ; tR (HPLC, columna C8, 20-95 por ciento CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento CH3CN/1 minuto, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.8 mililitros/minuto): 2.97 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-3-(terbutil-dimetil-silan¡loxi)-4-form i l-pi rrolidin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que se describe anteriormente para la síntesis del análogo trans. TLC, Rf (tolueno/AcOEt 4/1) = 0.28. MS (LC-MS): 330.2 [M + H]+ C. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-(terbutil-dimeto'l-s i la ni loxi )-4-( isopropi l-am i no-meti I )-p¡ rrol id i n-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del título de A en el Ejemplo 56 (Esquema 11). D. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-beiDzoil]-am i no}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del título de B en el Ejemplo 56 (Esquema 11a). E. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-metoxi -3 -(3 -metoxi -propoxi )-benzoi I] -ami no}-meti I )-p? rrol ido n-1-carboxílico Se agrega TBAF 3 H2O (2.64 gramos, 8.4 milimoles) a una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-(terbutil-dimetil-silanilo?i)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (1.66 gramos, 2.8 milimoles) en tetrahidrofurano (30 mililitros) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se agrega H2O, y la mezcla se e?trae con acetato de etilo. Los e?tractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4) y el solvente se evapora. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (acetato de etilo) proporciona el producto deseado como un aceite incoloro. MS (LC-MS): 481.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 35-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.90 minutos. F. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-benciloxi-4-({isopropil-[4-m etoxi -3 -(3 -metoxi -propoxi ) -benzoil] -ami no}-meti I ) -pirro! id i n-1 -carboxílico Se agrega NaH (18 miligramos, 0.44 milimoles, 60 por ciento en aceite mineral) a una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-h id ro?i-4-({ iso ropi l-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzo i I]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (130 miligramos, 0.27 milimoles) en dimetil-formamida (1 mililitro). La agitación de la suspensión resultante a 80°C durante 15 minutos, luego sigue el enfriamiento a temperatura ambiente y la adición de bromuro de bencilo (59 microlitros, 0.54 milimoles), y luego agitación a temperatura ambiente durante otras 24 horas. Se agrega H2O, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan (Na2SO4), y el solvente se evapora para dar el producto crudo. Se obtiene el producto deseado en una forma pura (105 miligramos) mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (acetato de etilo/hexano 1:1 ? 7:3). MS (LC-MS): 571.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 65-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.44 minutos. G. N-((3S*,4S*)-4-benciloxi-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propoxi)-benzamida Este compuesto se obtiene como el mono-clorhidrato (60 miligramos) en analogía al compuesto del título de B en el Ejemplo 101 (Esquema 13) mediante N-Boc-desprotección del terbutil-éster del ácido (3S*, 4R*)-3-benciloxi -4 -({isopropil- [4 -me toxi-3-(3-meto x¡-p ropoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pi rro lidín-1 -carboxílico (95 miligramos) con HCl 4N/dioxano (3 mililitros). MS (LC-MS): 471.5 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 7.10 minutos. Eiemplo 121 : N-((3S*.4R*)-4-benciloxi-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-(terbutil-d imeti l-s i lan i lo?i)-4-cíano-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico. MS (LC-MS): 471.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 50-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 7.42 minutos. Eiemplo 122: N-((3S*.4S*)-4-hidro?¡-pirrolidin-3-il-metil)-N- isopropil -4 -m etoxi-3-(3-m etoxi-propoxi)-benza m ida El compuesto del título se prepara mediante N-desprotección del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?¡)-benzoil]-a mi no}-metil)-p¡ rrolid ¡n-1 -carbo?ílico de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23). MS (LC-MS): 381 .2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 6.17 minutos. Eiemplo 123: N-((3S*.4R*)-4-hidro?¡-pirrol¡din-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara mediante N-desprotección del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 - carboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23). MS (LC-MS): 381.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.48 minutos. Eiemplo 124: N-isopropil-4-metoxi-N-f(3S*.4S*)-4-(3-meto?i-bencilo?i)-pirrolidin-3-il-metil1-3-(3-meto?i-propo?p-benzam¡da El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 1 -bromo-metil-3-meto?i-benceno. MS (LC-MS): 501.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.49 minutos.
Eiemplo 125: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxi)-N-r(3S*,4S*)-4-(naftalen-2-il-metoxi)-pirrolidin-3-il-metiN-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 1-bromo-metil-naftaleno. MS (LC-MS): 521.0 [M + H]+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.79 minutos.
Eiemplo 126: N-[(3S*.4S*)-4-(3.5-dimeto?i-bencilo?i)-pirrolidin-3-¡l-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y 1 -bromo-metil-3,5-dimeto?¡-benceno. MS (LC-MS): 531 .0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.49 minutos. Eiemplo 127: N-r(3S*.4S*)-4-(3-Eto?i-bencilo?p-pi rrolid in-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y 1-bromo-metil-3-etoxi-benceno. Se obtuvo el 1-bromo-met¡l-3-eto?i-benceno a partir de (3-etoxi-feníl)-metanol mediante la reacción con CBr4/PPh3 de acuerdo con un procedimiento descrito en Chem. Eur. J. 2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 515.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.62 minutos. Eiemplo 128: N-r(3S*.4S*)-4-(3-isopropo?i-bencilo?i)-pirrolidin-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)- pirrolidin-1 -carboxílico y 1-bromo-metil-3-isopropoxi-benceno. Se obtuvo el 1 -bromo-metil-3-isopropoxi-benceno a partir de (3-isopropoxi-fenil)-metanol mediante la reacción con CBr4/PPh3 de acuerdo con un procedimiento descrito en Chem. Eur. J. 2000, 6, 3692. El (3-isopropoxi-fenil)-metanol se preparó mediante la reacción del 3-hidro?i-metil-fenol con 2-yodo-propano en la presencia de K2CO3 y 18-corona-6 de acuerdo con un procedimiento descrito en Chem. Eur. J. 2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 529.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.78 minutos. Eiemplo 129: N-r(3S*.4S*)-4-(3-ciano-bencilo?i)-pirrol¡din-3-il-metill-N -isopropi l-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzam id a El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)- pirrolidin-1 -carboxílico y 3-bromo-metil-benzonitrilo. MS (LC-MS): 496.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.41 minutos. Eiemplo 130: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?p-N-f(3S*.4S*)-4-(3-trifluoro-metoxi-bencilo?i)-pirrolidin-3-il-metin-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y bromuro de 3-trifluoro-meto?i-bencilo. MS (LC-MS): 554.9 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.90 minutos.
E iem plo 1 31 : N-isopropil-4-m etoxi-3-(3-m etoxi-propoxi)-N -f (3 S* ,4S*)-4-(3-propoxi-benci loxi)-pirrolidi n-3-il-met¡p-benzam ida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutíl-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y 1 -bromo-metil-3-propo?i-benceno. El 1 -bromo-metil-3-propo?i-benceno se obtuvo a partir de (3-propo?i-fenil)-metanol mediante la reacción con CBr4/PPh3 de acuerdo con un procedimiento descrito en Chem. Eur. J . 2000, 6, 3692. Se preparó alcohol 3-isopropo?i-bencílico mediante la reacción de 3-hidro?i-metil-fenol con yoduro de propilo en la presencia de K2CO3 y 18-corona-6 de acuerdo con un procedimiento descrito en Chem. Eur. J . 2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 529.0 [M + H] + , tR (HPLC , columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento C H3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.89 minutos.
Eiemplo 132: N-r(3S*,4S*)-4-(Bifenil-3-il-metoxi)-p¡ rrolid in-3-il metill-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propoxi)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 3-bromo-metil-bifenilo. MS (LC-MS): 546.9 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.05 minutos. Eiemplo 133: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-N-f(3S*.4S*)-4-(3-feno?i-bencilo?i)-pirrolidin-3-il-metil1-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y cloruro de 3-fenoxi-bencilo. MS (LC-MS): 563.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.06 minutos. Eiemplo 134: N-r(3S*,4S*)-4-(3.5-dietoxi-benc¡lo?i)-pirrolidin-3-¡l-metill-N -iso propi l-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benza mida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 1-bromo-metil-3,5-dieto?i-benceno. El 1-bromo-metil-3,5-dieto?i-benceno se obtuvo a partir de (3,5-dieto?i-fenil)-metanol mediante la reacción con CBr4/PPh3 de acuerdo con un procedimiento descrito en Chem. Eur. J. 2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 559.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.86 minutos. Eiemplo 135: N-isopropil-4-meto?¡-3-(3-meto?i-propoxp-N-f(3S*.4S*)-4-(5,5.8.8-tetrametil-5.6.7.8-tetrahidro-naftalen-2-il-meto?p-pirrolidin-3-il-metip-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrol id i n-1 -carbo?ílico y 6-(bromo-metil)-1 ,1 , 4, 4-tetra metil-1 ,2, 3,4-tetrahid ro- nafta leño. MS (LC-MS): 581.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.67 minutos. Eiemplo 136: N-f(3S*.4S*)-4-(3.4-dihidro-2H-benzo-rb]-f1.41-dioxepin-7-il-metoxi)-pirrolidin-3-il-met¡p-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxp-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidrox¡-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 7-(cloro-metil)-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzo-dio?epina. MS (LC-MS): 543.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.51 minutos. Eiemplo 137: N-f(3S*.4S*)-4-(7-ciano-naftalen-2-il-meto?P-p¡rrol¡din-3-¡l-met¡ll-N-isoprop¡l-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y 7-bromo-metil-naftalen-2-carbonitrilo. El 7-bromo-metil-naftalen-2-carbonitrilo se preparó de acuerdo con J. Med. Chem. 1991 , 34, 3105. MS (LC-MS): 546.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3C N/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.68 minutos. Eiemplo 138: N-r(3S*.4S*)-4-(2.3-dimeto?i-bencilo?i)-pirrolidin-3-il-metin-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi- 4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolídin-1-carboxílico y 1-cloro-metil-2,3-dímetoxi-benceno. MS (LC-MS): 531.0 [M + H]\ tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.52 minutos. Eiemplo 139: N-r(3S*.4S*)-4-(3-bencilo?i-bencilo?p-pirrolidin-3-il-metill-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 1-bencilo?i-3-bromo-metil-benceno. MS (LC-MS): 577.0 [M + H]+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.05 minutos. Eiemplo 140: N-¡sopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-N-f(3S*,4S*)-4-(3-pirrol-1-il-bencilo?i)-pirrolid¡n-3-il-metiM-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 1-[3-(bromo-metil)-fenil]-1 H-pirrol. MS (LC-MS): 536.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.83 minutos. Eiemplo 141 : N-[(3S*.4S*)-4-(Benzofuran-5-il-meto?p-pirrolidin-3-il-metill-N-isoprop¡l-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y 5-bromo-metil-benzofurano. El 5-bromo-metil-benzofurano se obtuvo a partir de benzofuran-5-il-metanol mediante la reacción con CBr4/PPh3 de acuerdo con un procedimiento descrito en Chem. Eur. J . 2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 51 1 .0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.60 minutos.
Eiemplo 142: N-r(3S*.4S*)-4-(2.3-dih¡dro-benzop .41dio?in-5-il-metoxp-pirrolidin-3-¡l-metin-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?¡-propo?p-ben zamida El compuesto del título se prepar de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-p i rro I id i n-1 -carbo?ílico y 5-bromo-metil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dio?ina. La 5-bromo-metil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dio?ina se obtuvo a partir de (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dio?in-5-il)-metanol mediante la reacción con CBr /PPh3 de acuerdo con un procedimiento descrito en Chem. Eur. J. 2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 529.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.50 minutos.
Eiemplo 143: N-r(3S*.4S*)-4-(3.4-dimetil-bencilo?i)-pirrolidin-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y 4-cloro-metil-1 ,2-dimetil-benceno. MS (LC-MS): 499.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.77 minutos. Eiemplo 144: N-r(3S*.4S*)-4-(3.4-dihidro-2H-benzo-fbl-f 1 .41-d io?epin-6-il-meto?p-pi rrolid i n-3-il-meti H-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p- ben zamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pi rro lidin-1 -carboxílico y 6-(bromo-metil)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzo-dioxepina. MS (LC-MS): 543.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.55 minutos. Eiemplo 145: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-N-r(3S*,4S*)-4-(naftalen-1-il-meto?p-pirrolidin-3-il-metil1-benzam¡da El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutíl-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 1-bromo-metil-naftaleno. El 1-bromo-metil-naftaleno se obtuvo a partir de naftalen-1-il-metanol mediante la reacción con C Br /PPh3 de acuerdo con un procedimiento descrito en Chem. Eur. J . 2000, 6, 3692. MS (LC-MS) : 521 .0 [M + H] + , tR (H PLC , columna C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3C N/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.83 minutos. Eiemplo 146: N-isopropil-4-meto?i-N-((3S*.4S*)-4-[3-(4-meto?i-feno?i)-bencilo?i1-pirrolidin-3-il-metil)-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y [3-(4-meto?i-feno?i)-fenil]-cloro-metano. MS (LC-MS) : 593.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C 18, 10-100 por ciento CH3C N/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 1 0 por ciento C H 3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 5.05 minutos. Eiemplo 147: N-[(3S*.4S*)-4-(3-BenzoM .31dio?ol-5-il-bencilo?P-p¡rrolidin-3-il-met¡n-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S* ,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropíl-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y 5-(3-bromo-metil-fenil)-benzo[1 ,3]dio?ol. El 5-(3-bromo-metil-fenil)-benzo[1 ,3]dio?ol se obtuvo mediante acoplamiento cruzado de Suzuki de (3-bromo-fen¡l)-metanol con ácido 3,4-metilen-dio?i-fenil-borónico seguido por la reacción del producto resultante con CBr /PPh3 de acuerdo con los procedimientos descritos en Chem. Eur. J . 2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 591 .0 [M + H]\ tR (H PLC, columna C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, C H3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.98 minutos. Eiemplo 148: N-isopropil-4-metoxi-N-r(3S*,4S*)-4-(2'-metoxi-bifenil-3-il-meto?i)-pirrolidin-3-il-metin-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 3'-bromo-metil-2-meto?i-bifenilo. El 3'-bromo-metil-2-meto?i-bifenilo se obtiene mediante acoplamiento cruzado de Suzuki de (3-bromo-fenil)-metanol con ácido 2-meto?i-bencen-borónico seguido por la reacción del producto resultante con CBr4/PPh3 de acuerdo con los procedimientos descritos en Chem. Eur. J. 2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 577.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.06 minutos. Eiemplo 149: N-r(3S*,4S*)-4-(2',5'-dimeto?i-bifenil-3-il-metoxP-pirrolidin-3-il-metill-N-¡sopropil-4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxp-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 3'-bromo-metil-2,5-dimeto?i-bifenilo. El 3'-bromo-metil-2,5-dimeto?i-bifenilo se obtiene mediante acoplamiento cruzado de Suzuki de (3-bromo-fenil)-metanol con ácido 2,5-dimeto?i-fenil-borónico seguido por la reacción del producto resultante con CBr /PPh3 de acuerdo con los procedimientos descritos en Chem. Eur. J.2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 607.0 [M + H]+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.04 minutos.
Ejemplo 150: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)-N-r(3S*.4S*)-4-(3'-metil-b¡fenil-3-il-meto?i)-pirrolidin-3-il-metin-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 3-bromo-metil-3'-metil-bifenilo. El 3-bromo-metil-3'-metil-bifenilo se obtiene mediante acoplamiento cruzado de Suzuki de (3-bromo-fenil)-metanol con ácido 3-metil-fenil-borónico seguido por la reacción del producto resultante con CBr4/PPh3 de acuerdo con los procedimientos descritos en Chem. Eur. J. 2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 561.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.19 minutos. Eiemplo 151: N-[(3S*.4S*)-4-(3'.4'-dimeto?i-bifen¡l-3-M-meto?P- pi rro lidin-3-il-metin-N-isopropil -4 -metoxi -3 -(3-met oxi-propoxp-benzam ida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y 3'-bromo-metil-3,4-dimeto?i-bifenilo. El 3'-bromo-metil-3,4-dimeto?i-bifenilo se obtiene mediante acoplamiento cruzado de Suzuki de (3-bromo-fenil)-metanol con ácido 3,4-dimeto?i-fenil-borónico seguido por la reacción del producto resultante con CBr4/PPh3 de acuerdo con los procedimientos descritos en Chem. Eur. J. 2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 607.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C 18, 10-100 por ciento C H3C N/H2O/5 minutos, 100 por ciento C H3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.83 minutos. Eiemplo 152: N-r(3S*,4S*)-4-(2'.5'-dimetil-bifenil-3-il-meto?P-pirrolidin-3-il-metil1-N-isopropil-4-metox¡-3-(3-meto?i-propo?i)- benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y 3'-bromo-metil-2,5-dimetil-bifenilo. El 3'-bromo-metil-2,5-dimetil-bifenilo se obtiene mediante acoplamiento cruzado de Suzuki de (3-bromo-fenil)-metanol con ácido 2,5-dimetil-bencen-borónico seguido por la reacción del producto resultante con CBr /PPh3 de acuerdo con los procedimientos descritos en Chem. Eur. J. 2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 575.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.38 minutos. Eiemplo 153: N-r(3S*.4S*)-4-(2'.3'-dimetoxi-bifen¡l-3-il-meto?p-pirrolidin-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílíco y 3'-bromo-metil-2,3-dimeto?i-bifenilo. El 3'-bromo-metil-2,3-dimeto?i-bifenilo se obtiene mediante acoplamiento cruzado de Suzuki de (3-bromo-fenil)-metanol con ácido 2 ,3-dimeto?i-bencen-borónico seguido por la reacción del producto resultante con CBr /PPh3 de acuerdo con los procedimientos descritos en Chem. Eur. J . 2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 607.0 [M + H]+, tR (HPLC, columna C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3C N/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 5.01 minutos. Eiemplo 154: N-[(3S*,4S*)-4-(2'-isopropo?i-bifenil-3-il-meto?i)-pirrolidin-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxp-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 3'-bromo-metil-2-isopropo?i-bifenilo. El 3'-bromo-metil-2-isopropo?i-bifenilo se obtiene mediante acoplamiento cruzado de Suzuki de (3-bromo-fenil)-metanol con ácido 2-isopropo?i-fenil-borónico seguido por la reacción del producto resultante con CBr /PPh3 de acuerdo con los procedimientos descritos en Chem. Eur. J.2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 605.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.36 minutos. Eiemplo 155: N-isopropil-4-meto?i-N-f(3S*.4S*)-4-(2'-meto?¡-5'-metil-b¡fen¡l-3-¡l-meto?i)-pirrolidin-3-il-metil1-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?í-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y 3'-bromo-metil-2-meto?i-5-metil-bifenilo. El 3'-bromo-metil-2-meto?i-5-metil-bifenilo se obtiene mediante acoplamiento cruzado de Suzuki de (3-bromo-fenil)-metanol con ácido 2-meto?í-5-metil-fenil-borónico seguido por la reacción del producto resultante con CBr4/PPh3 de acuerdo con los procedimientos descritos en Chem. Eur. J . 2000, 6, 3692. MS (LC-MS) : 591 .1 [M + H]+, tR (HPLC, columna C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3C N/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto) : 5.22 minutos. Eiemplo 156: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-N-f(3S*,4S*)-4-(3-fenil-¡so?azol-5-il-meto?i)-pirrolidin-3-il-metill-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y 5-cloro-metil-3-fenil-iso?azol. MS (LC-MS) : 538.0 [M + H]+, tR (HPLC, columna C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento C H3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.63 minutos. Eiemplo 157: N-f(3S*.4S*)-4-r3-(4-cloro-fenil)-iso?azol-5-il-meto?i1-pirrolidin-3-il-metil)-N-¡soprop¡l-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p- benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico y 5-cloro-metil-3-(4-c lo ro-fenil)-isoxazol. MS (LC-MS): 571.9 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.90 minutos. Eiemplo 158: N-isopropil-4-metoxi-N-((3S*.4S*)-4-f3-(4-meto?i-fenil)-¡so?azol-5-il-meto?il-pirrolidin-3-il-metil)-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-p i rro I id i n-1 -carbo?ílico y 5-cloro-metil-3-(4-metoxi-fenil)-isoxazol.
MS (LC-MS): 568.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.70 minutos. Eiemplo 159: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-N-r(3S*.4S*)-4-(5-fen¡l-[1.2.4lo?adiazol-3-il-meto?i)-pirrolidin-3-il-met¡n-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 3-cloro-metil-5-fenil-[1 ,2,4]o?adiazol. MS (LC-MS): 539.0 [M + H]+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.65 minutos. Eiemplo 160: N-f.3S*.4S*)-4-.2'-Etoxi-bifenil-3-il-metoxi)-pi rrolid in- 3-il-m eti n-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benza m ida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({¡sopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y 3'-bromo-metil-2-eto?i-bifenilo. El 3'-bromo-metil-2-eto?i-bifenilo se obtiene mediante acoplamiento cruzado de Suzuki de (3-bromo-fenil)-metanol con ácido 2-eto?i-fenil-borónico seguido por la reacción del producto resultante con CBr4/PPh3 de acuerdo con los procedimientos descritos en Chem. Eur. J . 2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 591 .0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3C N/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 5.30 minutos. Eiemplo 161 : N-f(3S*.4S*)-4-r5-(4-cloro-feniD-o?azol-2-il-meto?il-pirrol¡din-3-il-metil>-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?¡-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y 2-cloro-metil-5-(4-cloro-fenil)-o?azol. MS (LC-MS) : 571 .9 [M + H]+, tR (HPLC , columna C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.87 minutos. Eiemplo 162: N-r(3S*.4S*)-4-(3'-amino-bifenil-3-il-meto?i)-pirrolidin-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?¡)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoíl]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 3-bromo-metil-3'-nitro-bifenilo seguido por hidrogenación como se describe para el compuesto del título de A en el Ejemplo 104 (Esquema 15). El 3-bromo-metil-3'-nitro-bifenilo se obtiene mediante acoplamiento cruzado de Suzuki de (3-bromo-fenil)-metanol con ácido 3-nitro-fenil-borónico seguido por la reacción del producto resultante con CBr4/PPh3 de acuerdo con los procedimientos descritos en Chem. Eur. J. 2000, 6, 3692. MS (LC-MS): 562.0 [M + H]\ tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.05 minutos. Eiemplo 163: N-r(3S*.4S*)-4-(3'-acetil-amino-bifenil-3-il-metoxi)-pi rrolid i n-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi- 4-({isoprop ¡ill-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y 3-bromo-metil-3'-nitro-bifenilo seguido por hidrogenación como se describe para el compuesto del título de A en el Ejemplo 104 (Esquema 15) y acilación como se describe para el compuesto del título de A en el Ejemplo 101 (Esquema 13). M 1SS (LC-MS): 604.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por iento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.63 minutos.
Esquema 24 Ejemplo 164: (3S*.4S*)-4-((isopropil-f4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil1-am¡no)-metil)-pirrolidin-3-M-éster del ácido bencil-carbámico A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-bencil-carbamoiIoxi-4-({isopropi I -[4-metoxi-3-(3-metoxi -propoxi )-benzoil]-am i no}-pp?eti I )-pi rrol idin-1 -carboxílico Se agrega isocianato de bencilo (53 microlitros, 0.43 milimoles) seguido por AICI3 (29 miligramos, 0.21 milimoles) a una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-p ropo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-p i rrol id i n-1 -carbo?ílico (103 miligramos, 0.21 milimoles) en Et2O (4 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Para el procesamiento, se agrega una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se e?trae con acetato de etilo. Los e?tractos combinados se secan (Na2SO ) y el solvente se evapora. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (Columna C18 ODB-AQ (YMC), 5 por ciento CH3CN/H2O/2.5 minutos, 5-100 por ciento CH3CN/H2O 10 minutos, 100 por ciento CH3CN/2.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 20 mililitros/minuto) para dar el producto deseado (71 miligramos) como un aceite incoloro. MS (LC-MS): 514.1 [M + H-Boc] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.84 minutos. B. (3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido benciO-carbámico Se agrega HCl 4N/dioxano (2 mililitros) a una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-bencil-carbamoilo?i-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (71 miligramos, 0.12 milímoles) en dio?ano (3 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas antes de enfriarse a -78°C y de liofilizarse. Se obtiene el producto deseado (63 miligramos) como un sólido incoloro. MS (LC-MS): 514.0 [M + H]+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.44 minutos.
Eiemplo 165: (3S*.4S*)-4- ¡soprop¡l-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil1-am¡no)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (3-metoxi-feniP-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?¡)-benzo¡l]-am¡no}-met¡l)-p¡ rrol ¡din- 1 -carbo?ílico y 1 -isocianato-3-meto?i-benceno. MS (LC-MS): 530.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3C N/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.51 minutos. Eiemplo 166: (3S*.4S*)-4-((isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzoil1-amino)-metiP-pirrolid¡n-3-il-éster del ácido fenetil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y (2-isocíanato-etil)-benceno. MS (LC-MS): 529.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trífluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.57 minutos. Eiemplo 167: (3S*.4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil1-amino)-met¡l)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (3-meto?i-benciP-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-a mi no}-metil)-pi rrol idin- 1-carbo?ílico y 1-isocianato-metil-3-meto?i-benceno. MS (LC-MS): 544.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento C H3C N/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.46 minutos. Eiemplo 168: (3S*,4S*)-4-((isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propoxp-benzoil1-amino)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (2-etoxi-benciP-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y 1 -eto?i-2-isocianato-metil-benceno. MS (LC-MS) : 558.0 [M + H] + , tR (H PLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.71 minutos. Eiemplo 169: (3S*.4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzoil1-amino)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido furan-2- il-metil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-a mi no}-metil)-pi rrol idin- 1-carboxílico y 2-isocianato-metil-furano. MS (LC-MS): 504.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.31 minutos. Eiemplo 170: (3S*.4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzo¡ll-am¡no)-met¡l)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (2-meto?i- benci I) -carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidín-1-carboxílico y 1 -isocianato-metil-2-metoxi-benceno. MS (LC-MS): 544.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.56 minutos. Eiemplo 171: (3S*.4S*)-4-((iso?ropil-r4-metoxi-3-(3-meto?i-propoxi)-benzoip-amino)-metil)-pirrolidin-3-¡l-éster del ácido ((R)-1-naftalen-1-il-etil)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 1-((R)-1-isocianato-etil)-naftaleno. MS (LC-MS): 578.0 [M + H]+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.86 minutos. Eiemplo 172: (3S*.4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil1-amino)-metil)-pirrolid¡n-3-¡l-éster del ácido ((S)-1-fenil-etiP-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y ((S)-1-isocianato-etil)-benceno. MS (LC-MS): 528.3 [M + H]+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.59 minutos. Eiemplo 173: (3S*.4S*)-4-((isopropil-f4-meto?i-3-(3-meto?i-propoxi)-benzo¡H-am¡no)-metil)-pirrolidin-3-¡l-éster del ácido ((R)-1- fen i l-etiP-ca rbá m ico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y ((S)-1 -isocianato-etil)-benceno. MS (LC-MS): 528.30 [M + H]+, tR (H PLC, columna C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.56 minutos. Eiemplo 174: (3R,4R)-4-((isopropil-f4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?í)-benzoil1-am¡no)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido bencil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico enantioméricamente puro e isocianato-metil-benceno. MS (LC-MS): 514.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacé étlico al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.47 minutos. Eiemplo 175: (3S,4S)-4-((isopropil-f4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoiH-amino)-met¡P-p¡rrolidin-3-M-éster del ácido bencil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-p¡ rrolid i n-1 -carbo?ílico enantioméricamente puro e isocianato-metil-benceno. MS (LC-MS): 514.1 [M + H]+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.49 minutos. Eiemplo 176: (3R*.4S*)-4-((isopropil-f4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzo¡l1-amino)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido bencil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico e isocianato-metil-benceno. El terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico se obtiene a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-(terbutil-dimetil-silanilo?i)-4-ciano-pirrolidin-1-carbo?ílico de acuerdo con el Ejemplo 120 (Esquema 23). MS (LC-MS): 514.0 [M + H]+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.25 minutos. Eiemplo 177: (3S*,4S*)-4-((isopropil-f4-meto?i-3-(3-metoxi-propo?p-benzoill-aminol-metiP-pirrolidin-3-il-éster del ácido (4-metoxi-bencil) -carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-a mi no}-metil)-pi rrol idin- 1-carbo?ílico y 1-¡socianato-metil-4-meto?i-benceno. MS (LC-MS): 544.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.59 minutos.
Eiemplo 178: (3S,4S)-4-((r4-etil-3-(3-meto?i-propo?P-benzoiM-isopropil-amino)-metiP-pirrolidin-3-il-éster del ácido bencil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir de la 4-etíl-N-((3S*,4S*)-4-hidro?i-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida e isocianato-metil-benceno. La 4-etil-N-((3S*,4S*)-4-hidro?i-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida se obtiene de acuerdo con el Ejemplo 120 (Esquema 23) utilizando ácido 4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico (la síntesis se describe en el Ejemplo 60). MS (LC-MS): 512.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.33 minutos.
Eiemplo 179: (3S*.4S*)-4-((¡sopropil-M-(3-meto?i-propil)-3-metil 1 H-indol-6-carbon¡p-amino)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido bencil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 164 (Esquema 24) a partir de la ((3S*,4S*)-4-hidro?i-pirrolidin-3-il-metil)-isopropil-amida del ácido 1-(3-meto?i-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbo?ílico, e isocianato-metil-benceno. La ((3S*,4S*)-4-hidro?i-pirrolidin-3-il-metil)-isopropil-amida del ácido 1-(3-meto?i-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbo?ílico se obtiene de acuerdo con el Ejemplo 120 (Esquema 23) utilizando ácido 1-(3-meto?i-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbo?ílico (la síntesis se describe en el Ejemplo 65). MS (LC-MS): 521.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.22 minutos. Esquema 25: Eiemplo 180: (3S*.4S*)-4-( isopropil-f4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzo¡p-amino}-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido piridin-2-il-metil-carbámico A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-({lsopropil-[4-metoxi-3-(3-metox i-propoxi ) -benzo i I] -ami no}-met¡ I )-4-( piridi n -2-il -metil -carbamoiloxi)-pirrolidin-1 -carboxílico Se agregan trifosgeno (36 miligramos, 0.127 milimoles) y DMAP (128 miligramos, 1.05 milimoles) a una solución de terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-p ro po?i )- benzo i I] -amino}- met il)-pirro lid i n-1 -carbo?ílico (157 miligramos, 0.33 milimoles) en CH2CI2 (4 mililitros). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se agrega 2-(amino-metil)-piridina (51 microlitros, 0.49 milimoles) y la mezcla nebulosa amarillenta resultante se agita a temperatura ambiente durante otras 2 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se somete a purificación mediante HPLC de preparación (Columna C18 ODB-AQ (YMC), 5 por ciento CH3CN/H2O/2.5 minutos, 5-100 por ciento CH3CN/H2O 10 minutos, 100 por ciento CH3CN/2.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 20 mililitros/minuto) para dar el producto deseado como un aceite incoloro. MS (LC-MS): 615.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.59 minutos. B. (3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido piridi o-2-i I -metil-carbámico Se agrega HCl 4N/dioxano (2 mililitros) a una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-4-(piridin-2-il-metil-carbamoilo?i)-pirrolidin-1-carbo?ílico (130 miligramos, 0.21 milimoles) en dio?ano (5 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas antes de enfriarse a -78°C y de liofilizarse. Se obtiene el producto deseado como su bis-clorhidrato como un sólido incoloro. MS (LC-MS): 515.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.64 minutos. Eiemplo 181: (3S*.4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzoip-amino}-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (2,3-d i meto?i-benci I) -carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-a mi no}-metil)-pi rrol idin- 1 -carboxílico y 2 ,3-dimeto?i-bencil-amina. MS (LC-MS): 574.0 [M + H]+, tR (HPLC, columna C 18, 10-100 por ciento CH3C N/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.49 minutos. Eiemplo 182: (3S*.4S*)-4-((isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?¡-propo?p-benzoip-am¡no)-metiP-p¡rrolidin-3-il-éster del ácido naftalen-1 -il-metil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y C-naftalen-1-il-metil-amina. MS (LC-MS): 564.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.78 minutos. Eiemplo 183: (3S*.4S*)-4-((isopropil-r4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?p-benzoiH-amino)-metil)-pirrol¡din-3-il-éster del ácido (2-i sop ropo?i -benci I) -carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 2-isopropo?i-bencil-amina. MS (LC-MS): 572.1 [M + H]+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.87 minutos. Eiemplo 184: (3S*.4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzoil1-amino)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (2,3-dihidro-benzoM .41dio?in-5-il-metil)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?¡-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am¡no}-metil)-p¡ rrol ¡din- 1-carbo?ílico y C-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dio?in-5-il)-met¡l-amina. MS (LC-MS): 572.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.51 minutos.
Eiemplo 185: (3S*,4S*)-4-((isopropil-f4-meto?¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoip-amino)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (1-metil-1H-imidazol -4 -i l-metil) -carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-a mi no}-metil)-pi rrol idin- 1-carboxílico y C-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil-amina. MS (LC-MS): 518.1 [M + H]+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.65 minutos. Eiemplo 186: (3S*,4S*)-4-( isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzo¡n-amino>-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido isoqu ¡nolin- 1-il-metil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y C-isoquinolin-1 -il-metil-amina. MS (LC-MS): 565.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3C N/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 3.91 minutos. Eiemplo 187: (3S*.4S*)-4-((isopropil-f4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzoil1-amino}-metil)-pirrolidin-3-¡l-éster del ácido piridin-3-il-metil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y C-piridin-3-il-metil-amina. MS (LC-MS): 258.1 [M + 2H]2+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.72 minutos. Eiemplo 188: (3S*.4S*)-4-((isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?p-benzo¡p-amino)-metiP-pirrolidin-3-M-éster del ácido (1-metil-1 H-benzoimidazol-2-M-metiD-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-a mi no}-metil)-pi rrol idin- 1-carbo?ílico y C-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-metil-amina.
MS (LC-MS): 568.0 [M + H] + , 284.6 [M + 2H]2+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.93 minutos. Eiemplo 189: (3S*.4S*)-4-((isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoiH-amino}-metil)-pirrol¡d¡n-3-il-éster del ácido tiazol-2-il-metil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?í-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y C-tiazol-2-il-metíl-amina. MS (LC-MS): 521.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.08 minutos.
Eiemplo 190: (3S*.4S*)-4-((isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxp-benzoil1-amino)-metil)-p¡rrolidin-3-il-éster del ácido benzo[1,31dioxol-5-il-metil -carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y C-benzo[1 ,3]dio?ol-5-il-metil-amina. MS (LC-MS): 558.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.49 minutos.
Eiemplo 191: (3S*.4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzoin-amino)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido S)-1 (tetrah id ro-furan-2-il)-metil1-carbám ico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y C-[(S)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)]-metil-amina . MS (LC-MS) : 508.1 [M + H] + , tR (H PLC, columna C 18, 10-100 por ciento C H3C N/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3C N/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trífluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.77 minutos. Eiemplo 192: (3S*,4S*)-4-((isopropil-r4-meto?¡-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil1-amino)-metil)-pirrolidin-3-¡l-éster del ácido benzotiazol-2-il-metil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxí-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y C-benzotiazol-2-il-metil-amina. MS (LC-MS): 571.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.49 minutos. Eiemplo 193: (3S*.4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?¡-propoxp-benzoill-am¡no)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido ((1S,2S)-2-hidrox¡-c¡clopentil)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y (1 S,2S)-2-bencilo?i-ciclopentil-amina. La bencil-desprotección antes de la Boc-desprotección se lleva a cabo de acuerdo con el paso C del Ejemplo 2 (Esquema 2).
MS (LC-MS): 508.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.05 y 4.09 minutos. Eiemplo 194: (3S*.4S*)-4-((isopropil-f4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzoil1-amino)-metil)-p¡rrolidin-3-il-éster del ácido (3-iso pro po?i-benciP-carbá mico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 3-isopropo?i-bencil-amina. MS (LC-MS): 572.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.83 minutos.
Eiemplo 195: (3S*,4S*)-4-( isopropil-r4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoiH-amino)-met¡P-pirrol¡din-3-il-éster del ácido quinolin-4-¡l-metil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180A (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y C-quinolin-4-il-metil-amina. MS (LC-MS): 283.1 [M + 2H]2+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.89 minutos. Eiemplo 196: (3S*.4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-p ropo?p-benzo ¡II -amino)- met iP-pirro lid i n -3-il -éster del ácido ((1 R,2R)-2-h¡dro?i-ciclo-he?iP-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto??-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y (1 R,2R)-2-bencilo?i-ciclo-he?il-amina. La bencil-desprotección antes de la Boc-desprotección se lleva a cabo de acuerdo con el paso C del Ejemplo 2 (Esquema 2). MS (LC-MS): 522.1 [M + H]+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.22 y 4.27 minutos Eiemplo 197: (3S*,4S*)-4-((isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?¡-propo?i)-benzoil1-amino)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido ((1 R,2R)-2-hidro?i-ciclopentil)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y (1 R,2R)-2-benciloxi-ciclopentil-amina. La bencil-desprotección antes de la Boc-desprotección se lleva a cabo de acuerdo con el paso C del Ejemplo 2 (Esquema 2). MS (LC-MS): 508.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.07 y 4.11 minutos. Eiemplo 198: (3S*.4S*)-4-(7isopropil-r4-metoxi-3-(3-meto?i-propoxi)-benzoiH-amino)-metil)-pirrolidin-3-¡l-éster del ácido bencil-metil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1- carboxílico y bencil-metil-amina. MS (LC-MS): 528.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.70 minutos. Eiemplo 199: (3S*.4S*)-4-((¡sopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?p-benzoill-amino)-metil)-pirrol¡d¡n-3-il-éster del ácido (S)-1-pirrolidin-2-il-metil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutíl-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-a mi no}-metil)-pi rrol idin- 1-carbo?ílíco y terbutil-éster del ácido (S)-2-amino-metil-pirrolidin-1-carbo?ílico. MS (LC-MS): 254.2 [M + 2H]2+, 507.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.79 minutos. Ejemplo 200: (3S,4S)-4 -((isopropil- [4 -me toxi-3-(3-metoxi-propoxp-benzoill-amino)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (2-acetil-amino-benciP-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 2-nitro-bencil-amina. La reducción del grupo nitro se lleva a cabo de acuerdo con el paso A del Ejemplo 104 (Esquema 15) seguido por acetilación de acuerdo con el paso A del Ejemplo 101 (Esquema 13). La Boc-desprotección se lleva a cabo de acuerdo con el Ejemplo 180 (Esquema 25). MS (LC-MS): 254.2 [M + 2H]2+, 571.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.31 minutos.
Eiemplo 201: (3S*.4S*)-4-((isopropil-f4-meto?i-3-(3-metoxi-propo?i)-benzoip-amino}-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (4-aceti amino-benciP-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-a mi no}-metil)-pi rrol idin- 1-carboxílico y 4-nitro-bencil-amina. La reducción del grupo nitro se lleva a cabo de acuerdo con el paso A del Ejemplo 104 (Esquema 15) seguido por acetilación de acuerdo con el paso A del Ejemplo 101 (Esquema 13). La Boc-desprotección se lleva a cabo de acuerdo con el Ejemplo 180 (Esquema 25). MS (LC-MS): 571.0 [M + H]+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.29 minutos.
Eiemplo 202: (3S*.4S*)-4-((isopropil-í4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxi)-benzoill-amino)-met¡P-pirrolidin-3-il-éster del ácido (3-pirrol 1-il-bencil)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 3-pirrol-1-il-bencil-amina. MS (LC-MS): 579.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.96 minutos. Eiemplo 203: (3S*,4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzo¡l1-amino)-metil)-p¡rrolidin-3-il-éster del ácido bencil-etil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?í-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y bencil-etil-amina. MS (LC-MS): 542.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3C N/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.93 minutos. Eiemplo 204: (3S*,4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzoil1-amino)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (2 ,3-dihidro-benzofuran-5-il-metil)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y C-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metil-amina. MS (LC-MS): 556.2 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.66 minutos. Eiemplo 205: (3S*.4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propoxi)-benzoil1-amino)-met¡l)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (2,3-dihidro-benzoM ,41dio?in-6-il-metil)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y C-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dio?in-6-il)-meti l-a mina.
MS (LC-MS): 572.2 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.65 minutos. Eiemplo 206: (3S*.4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzoil1-amino)-met¡l)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (3,4-dimeto?i-benciP-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzo¡l]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 3,4-dimeto?i-bencíl-amina. MS (LC-MS): 574.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.57 minutos.
Eiemplo 207: (3S*,4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-metoxi-propo?i)-benzoil1-amino)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (3-acetil amino-benciP-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil- [4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y N-(3-amino-metil-fenil)-acetamida. MS (LC-MS): 571.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido fórmico al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 3.63 minutos.
Eiemplo 208: (3S*.4S*)-4?(isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoiH-amino)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido benzofuran-5-il-metil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoíl]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y C-benzofuran-5-il-metil-amina. MS (LC-MS): 554.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.90 minutos. Eiemplo 209: (3S*,4S*)-4-((isopropil-r4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?i)-benzoill-amino)-metiP-pirrolidin-3-¡l-éster del ácido pirrol id i n-1 -carbo?ílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y pirrolidina. MS (LC-MS): 478.1 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.60 minutos. Eiemplo 210: (3S*,4S*)-4-( isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?p-benzoip-amino)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (2-pirrol-1-il-bencil)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-a mi no}-met¡l)-pi rrol idin- 1-carbo?ílico y 2-pirrol-1-il-bencil-amina. MS (LC-MS): 579.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100- 10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.10 minutos. Eiemplo 211: (3S*.4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzoil1-amino)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (S)-3-(4-fluo ro-feniP-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y (S)-3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina. MS (LC-MS): 572.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.13 minutos.
Eiemplo 212: (3S*.4S*)-4-( isopropil-r4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil1-amino)-met¡P-pirrolidin-3-il-éster del ácido (2-morfolin-4-¡l-bencil)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 2-morfolin-4-il-bencil-amina. La 2-morfolin-4-il-bencil-amina se prepara de acuerdo con los procedimientos de la literatura a partir de 2-bromo-benzonitrilo y morfolina: Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8319 y J. Med. Chem. 1998, 41, 5219. MS (LC-MS): 300.1 [M + 2H]2+, 599.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.14 minutos. Eiemplo 213: (3S*.4S*)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil1-am¡no)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (2-piperidin-1-il-benc¡l)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidín-1-carbo?ílico y 2-piperidin-1-il-bencil-amina. La 2-piperidin-1-il-bencil-amina se prepara de acuerdo con los procedimientos de la literatura a partir de 2-bromo-benzonitrilo y piperidina: Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8319 y J. Med. Chem. 1998, 41, 5219. MS (LC-MS): 299.2 [M+2H]2+, 597.0 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.88 minutos. Eiemplo 214: (3S*.4S*)-4-(lisopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?¡-propo?i)-benzoill-am¡no)-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido (2-pirrolidin-1-il-bencil)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 180 (Esquema 25) a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 2-pirrolidin-1-il-bencil-amina. La 2-pirrolidin-1-il-bencíl-amina se prepara de acuerdo con los procedimientos de la literatura a partir de 2-bromo-benzonitrilo y pirrolidina: Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8319 y J. Med. Chem. 1998, 41, 5219. MS (LC-MS): 292.1 [M + 2H]2+, 583.0 [M + H]+, tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.90 minutos.
Esquema 26 Eiemplo 215: Bencil-((3S*,4R*)-4-bencilox¡-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-feniP-amina A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-(bencil-amino-metil)-4-(terbuti l-d imetil-sila ni loxi)-pi rrol id in-1 -carbo?ílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del título de A en el Ejemplo 15 (Esquema 9) empezando a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-(terbutil-dimetil-silanilo?i)-4-formil-pirrolidin-1- carboxílico y 4-cloro-anilina. B. Terbutil-éster del ácido (3R\4R*)-3-{[bencil-(4-cloro-feni!)-amino]-metil}-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del título de B en el Ejemplo 15 (Esquema 9) utilizando bromuro de bencilo como el agente alquilante. C. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[bencil-(4-cloro-feniI)-am i no]-metil}-4-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del título de E en el Ejemplo 120 (Esquema 23) empezando a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[bencil-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-4-(terbuti l-d imeti I-si la n i loxi)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico. D. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[bencil-(4-cloro-fenil)-am i no] -meti l}-4-benci loxi -pirrol id i n-1 -carboxí I ico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del título de F en el Ejemplo 120 (Esquema 23) mediante la O-alquilación del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[bencil-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-4-h id ro?i-pi rrolid i n-1 -carbo?ílico. E. Bencil-((3S*,4R*)-4-benciloxi-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amina El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del título de G en el Ejemplo 120 (Esquema 23) mediante la N-Boc-desprotección del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[bencM-(4-cloro-fenil)-amino]-meti l}-4-benciloxi-pi rrolid in-1 -carboxílico. MS (LC-MS): 407.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 10.32 minutos.
Esquema 27 Eiemplo 216: N-¡sopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-N-f(3S*,4S*)-4-(4-trifluoro-metil-feno?i)-pirrolidin-3-il-metil1-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-(4-trifluoro-met.il-f e noxi )-pi rrol id i n-1 -carboxílico Se agrega NaH (18 miligramos, 0.44 milimoles) a una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (120 miligramos, 0.25 milimoles) en dimetil-formamida (1 mililitro), y la suspensión resultante se calienta a 80°C durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega 4-fluoro-benzo-trifluoruro (63 microlitros, 0.50 milimoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Para el procesamiento, se agrega una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se e?trae con acetato de etilo. El secado (Na2SO4) de los e?tractos combinados y la evaporación del solvente proporcionan el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (acetato de etilo/he?ano 1:1 ? 7:3) para dar el producto deseado. MS (LC-MS): 647.23 [M + Na]+; tR (HPLC, columna C18, 65-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.02 minutos. B. N -iso prop i I -4-m etoxi -3-(3-m etoxi -propoxi )-N-[(3S*,4S* )-4-(4-trifluo ro-meti I -fenoxi )-pirrolidin-3-il-meti I] -benzamida El terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-4-(4-trifluoro-metil-feno?i)- pirrolidin- -carboxílico (72 miligramos, 0.14 milimoles) se trata con HCl 4N/dioxano (3 mililitros) a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se vuelve a disolver en Et2O. La evaporación del solvente proporciona el mono-clorhidrato de N-i sopropi l-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-[(3S,4S)-4-(4-trifluoro-metil-feno?i)-pirrolidin-3-il-metil]-benzamida. MS (LC-MS): 525.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 35-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.24 minutos. Eiemplo 217: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-N-f(3S*,4R*)-4-(4-trifluoro-metil-feno?i)-pirrolidin-3-il-metill-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 216 (Esquema 27) a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico. MS (LC-MS): 525.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 35-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.24 minutos. Eiemplo 218: Benci l-(4-cloro-fen¡P-r(3S*.4R*)-4-(4-trif luo ro-metil-fenoxi)-pirrolidin-3-il-met¡p-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 216 (Esquema 27) a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[bencil-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-4-hidro?i-pirrolidin-1-carbo?íl¡co (preparado de acuerdo con el Esquema 23). MS (LC-MS): 461 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 10.61 minutos.
Esquema 28 Eiemplo 219: N-((3S*,4R*)-4-bencil-4-hidro?i-pirrolidin-3-il-met¡P-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxp-benzamida A. Terbutil-éster del 3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-rm?etoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-oxo-pirrolidin-1 -carboxílico Se agrega peryodinano Dess-Martin (1.9 gramos, 4.5 milimoles) a una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (1.1 gramos, 2.25 milimoles) en CH2CI2 (30 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se agrega otra porción de peryodinano Dess-Martin (1.0 gramos, 2.4 milimoles). Después de 2 horas, se agrega una solución saturada de Na2S2O3, y la e?tracción con acetato de etilo seguida por el secado de los e?tractos orgánicos combinados (Na2SO4) proporciona el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (he?ano/acetato de etilo 1:4 ? acetato de etilo) proporciona el producto del título. MS (LC-MS): 479.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 35-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.29 minutos. B. N-((3S*,4R*)-4-bencil-4-hidroxi-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropi I -4-m etoxi -3 -(3-m etoxi -propoxi )-benzam i da Una solución de CeCI3 (309 miligramos, 1.25 milimoles) en tetrahidrofurano (2.5 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agrega una solución de cloruro de bencilmagnesio en Et2O (1.25 mililitros, 1.25 milimoles, 1.0 M) a -75°C, y la mezcla resultante se mantiene agitándose a -75°C durante 90 minutos antes de agregar una solución del terbutil-éster del ácido 3-({isopropil-[4-meto?í-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-4-o?o-pirrolidin-1-carbo?ílico (120 miligramos, 0.25 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro). Después de 4 horas a -75°C, se agrega una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se e?trae con acetato de etilo. El secado de los e?tractos combinados (Na2SO ) y la evaporación del solvente proporcionan el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (he?ano/acetato de etilo 1 :4 ? acetato de etilo) para dar una mezcla del terbutil-éster del ácido 3-bencil-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y material de partida en una proporción de 1:2. Esta mezcla se trata con HCl 4N/dio?ano (3 mililitros) durante 2 horas. Después de la evaporación del solvente, la purificación mediante HPLC de preparación (columna RP18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O, flujo: 3 mililitros/minuto) da la N-((3S*,4R*)-4-bencil-4-hidro?i-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i- propoxp-benzamida como una espuma incolora. MS (LC-MS): 471.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.79 minutos. Eiemplo 220: N-[(3S*.4R*)-4-(2-Fluoro-benciP-4-hidroxi-pirrolidin- 3-il-metill-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 219. MS (LC-MS): 379 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.86 minutos. Eiemplo 221 : N-[4-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-4-hidro?i-pirrolidin-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 219 (Esquema 28) y se obtiene como una mezcla de diaestereoisómeros. MS (LC-MS): 523.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 7.52 minutos. Eiemplo 222: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-N-((S)-4-o?o-pirrolidin-3-il-metiD-benzamida El compuesto del título se prepara mediante N-Boc-desprotección del terbutil-éster del ácido 3-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-4-o?o-p¡ rrolid i n-1 -carbo?ílico de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 219 (Esquema 28). MS (LC-MS): 489.2 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 50-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 7.01 minutos.
Esquema 29 Espiro 1 Espiro 2 Eiemplo 223: A. Espiro 1 Una suspensión del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-(2-fluoro-bencil)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (220 miligramos, 0.37 milimoles) y NaH (36 miligramos, 0.82 milimoles, 65 por ciento en aceite mineral) en dimetil-formamida (2 mililitros) se calienta a 110°C. Después de 2 horas, 4 horas, y 6 horas, se agrega NaH adicional (36 miligramos, 0.82 milimoles). Para el procesamiento, se agrega una solución saturada de NaHCO3, y la mezcla resultante se e?trae con acetato de etilo. El secado (Na2SO ) de los extractos combinados y la evaporación proporcionan el producto crudo, el cual se somete a purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano/acetato de etilo 1:1 - 1:4) para dar el producto del título. MS (LC-MS): 569.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 50-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 7.46 minutos. B. Espiro 2 El Espiro 1 (75 miligramos, 0.13 milimoles) se trata con HCl 4N/dioxano (2 mililitros) durante 90 minutos a temperatura ambiente. El solvente se evapora, y el producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (columna RP18, 25-70 por ciento CH3CN/H2O, flujo: 3 mililitros/minuto) para proporcionar el producto deseado. MS (LC-MS): 469.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 7.46 minutos. Eiemplo 224 El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 223 (Esquema 29) y se obtiene como una mezcla de diaestereoisómeros. MS (LC-MS): 503.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 8.06 minutos y 8.39 minutos.
Esquema 30 Eiemplo 225: (3R*.4R*)-(4-cloro-fenil)-f4-(3-isopropil-feno?i)-pirrolidin-3-il-metin-fenil-amina A. Etil-éster del ácido (E)-3-(3-isopropil-fenoxi)-acrílico A una solución helada de propiolato de etilo (8.0 mililitros, 78 milimoles) en tetrahidrofurano (55 mililitros), se le agregan 3-isopropil-fenol (7.5 mililitros, 54 milimoles) y NMM (2.4 mililitros, 22 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, se enfría a 0°C y se apaga mediante la adición de HCl 2N. Después de la extracción con terbutil-metil-éter, la capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc 19/1) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (hexano/AcOEt 19/1) = 0.34. MS(EI + ): 235 (M + 1) B. Etil-éster del ácido (3R*,4R*)-1-bencil-4-(3-isopropil-fenox¡)-pirrolidin-3-carboxílico A una solución helada del etil-éster del ácido (E)-3-(3-isopropil-feno?p-acrílico (10.7 gramos, 46 milimoles) en tolueno (150 mililitros), se le agrega N-bencil-N-(meto?i-metil)-trimetil-silil-amina (20 mililitros, 78 milimoles), seguida por ácido trifluoro-acético (4.6 milimoles, 0.35 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se e?trae con CH2CI2, se seca sobre Na2SO y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: he?ano/EtOAc 9/1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
TLC, Rf (hexano/AcOEt 9/1) = 0.25. MS(EI + ): 368 (M + 1) C. 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-(3-isopropil-fenoxi)-pirrolidin-1 ,3 -dicarboxílico Una mezcla del etil-éster del ácido (3R*,4R*)-1-bencil-4-(3-isopropil-fenoxi)-pirrolidin-3-carbo?ílico (17.9 gramos, 49 milimoles), carbonato de diterbutilo (12.8 gramos, 58 milimoles) y Pd(OH)2/C (0.17 gramos, 50 por ciento, húmedo) en EtOH (100 mililitros) se agita durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. El material crudo se filtra sobre un cojín de Celite, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se disuelve en CH2CI2 (250 mililitros), y se agrega trietil-amina (5 mililitros) seguida por carbonato de diterbutilo (7 gramos, 32 milimoles). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la solución se lava con salmuera, y la capa orgánica se seca sobre Na2SO , se filtra, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: he?ano/EtOAc 4/1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. TLC, Rf (he?ano/AcOEt 4/1) = 0.41. MS(EI + ): 278 (M-100). D. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-hidroxi-metil-4-(3-isopropi I -fen oxi )-pi rrol id i n-1 -carboxílico A una solución helada del 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-4-(3-isopropil-fenoxi)-pirrolidin-1 , 3-d ica rbo?í lico (3 gramos, 8 milimoles) en tetrahidrofurano (150 mililitros), se le agrega una solución en tetrahidrofurano 1M de LiAIH4 (8.3 mililitros, 8.3 milimoles). Después de 10 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se apaga cuidadosamente mediante la adición de AcOEt (10 mililitros) y decahidrato de Na2SO4 sólido. Después de que ya no se observa más desprendimiento de gas, se agrega terbutil-metil-éter y se continúa la agitación durante 1 hora. La suspensión se filtra y se lava completamente con terbutil-metil-éter. El filtrado se concentra al vacío para dar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9/1) = 0.77 MS(EI + ): 335 (M + 1). E. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-formil-4-(3-isopropii-fenoxi )-pi rrol id i n-1 -carboxílico A una mezcla bien agitada del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-hidroxi-metil-4-(3-isopropil-feno?i)-pirrolidin-1-carbo?ílico (1 gramo, 3 milimoles) y Peryodinano Dess-Martin (3.8 gramos, 9 milimoles) en CH2CI2 (30 mililitros), se le agrega agua (0.2 mililitros). La suspensión se agita durante la noche, luego se agrega una solución acuosa saturada de NaHCO3, seguida por Na2S2O3. Después de agitar durante 20 minutos, la capa acuosa se e?trae con CH2CI2. El e?tracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 19/1) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1) = 0.43. tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos, 100-20 por ciento CH3CN/H2O/0.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.0 mililitros/minuto): 5.42 minutos. F. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-[(4-cloro-fenil-amino)-meti I] -4-(3-isop rop i I -fenoxi )-p¡ rrol id i n-1 -carbo?ílico A una solución helada del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-formil-4-(3-isopropil-fenoxi)-pirrolidin-1-carboxílico (0.26 gramos, 0.7 milimoles) y 4-cloro-anilína (0.12 gramos, 0.8 milimoles) en 1,2-dicloro-etano (85 mililitros), se le agrega NaBH(OAc)3 (0.21 gramos, 1 milimoles). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 60 minutos. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 98/2) = 0.75. MS(EI + ): 389 (M-55) G. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[(4-cloro-fenil)-fenil-amino]-metil}-4-(3-isopropil-fenoxi)-pirrolidin-1-carboxílico Un matraz de dos cuellos, equipado con una barra de agitación magnética, septo y condensador, con una entrada-salida de argón, se carga con [Pd(µ-Br)(t-Bu3P)]2 (8 miligramos, 5 por ciento molar), NaOtBu (32 miligramos, 0.34 milimoles), terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-4-(3-isopropil-fenoxi)-pirrolidin-1-carbo?ílico (100 miligramos, 0.23 milimoles) y bromo-benceno (42 miligramos, 0.27 milimoles). Se agrega tolueno absoluto (2 mililitros), y la mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente y se calienta durante la noche bajo un reflujo suave.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se e?trae con AcOEt, se seca sobre MgSO y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2) = 0.65. MS(EI + ): 521 (M + ). H. (3R*,4R*)-(4-cloro-f eni l)-[4-(3-isopropil-fenoxi)-pi rrol idin-3-i I -meti I] -fen i I -ami na A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[(4-cloro-fenil)-fenil-amino]-metil}-4-(3-isopropil-feno?i)-pirrolidin-1-carbo?ílico (0.12 gramos, 0.24 milimoles) en 1,4-dio?ano (5 mililitros), se le agrega HCl 4N (5 mililitros) en 1,4-dio?ano. Después de agitar durante 30 minutos, el solvente se remueve al vacío, y el residuo se liofiliza durante la noche para dar el compuesto del título como una sal de clorhidrato. tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos, 100-20 por ciento CH3CN/H2O/0.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.0 mililitros/minuto): 5.38 minutos. MS(EI + ): 421 (M + ) Esquema 31 Eiemplo 226: (3R*4R*)-bencil-(4-cloro-feniP-r4-(3-isopropil-fenoxp-pirrolidin-3-il-metill-amina A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[bencil-(4-cloro-ffenil)-am i no]-metil}-4-(3-isopropil-fenoxi)-pirrolidin-1 -carbo?ílico Un frasco se carga con el terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-[(4-cloro-fenil-amino)-metil]-4-(3-isopropil-feno?i)-pirrolidin-1-carbo?ílico (0.16 gramos, 0.35 milimoles), bromuro de bencilo (0.12 gramos, 0.71 milimoles), K2CO3 (0.10 gramos, 0.71 milimoles), yoduro de sodio (0.11 gramos, 0.71 milimoles) en aire, y se suspende en dimetil-formamida (6 mililitros). El frasco se sella con una tapa rizada de Al con septo, y se calienta durante 45 minutos a 120°C en un aparato de microondas (PersonalChemistry). La mezcla de reacción se diluye con agua y AcOEt, y la capa acuosa se e?trae con AcOEt. Los e?tractos orgánicos combinados se lavan con LiCl acuoso al 10 por ciento, salmuera, se secan sobre MgSO , se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2) = 0.62. MS(EI + ): 535 (M + ). B. (3R*,4R*)-bencil-(4-cloro-fenil)-[4-(3-isopropil-fenoxi)-pirrolidin-3-il-metil]-amina A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[bencil-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-4-(3-isopropil-fenoxi)-pirrolidin-1-carboxílico (0.13 gramos, 0.24 milimoles) en 1,4-dioxano, se le agrega HCl 4N (5 mililitros) en 1,4-dioxano. Después de agitar durante 2 horas, el solvente se remueve al vacío, y el residuo se liofiliza durante la noche para dar el compuesto del título como una sal de clorhidrato. tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 40-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos, 100-40 por ciento CH3CN/H2O/0.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.0 mililitros/minuto): 4.26 minutos. MS(EI + ): 435 (M + ). Eiemplo 227: (3R*.4R*)-(4-cloro-fen¡P-[4-(3-isopropil-fenoxp-p¡ rro lidin-3-il-metil1-(2-meto?i-bencil)-a mina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 226 (Esquema 31). tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 40-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos, 100-40 por ciento CH3CN/H2O/0.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.0 mililitros/minuto): 4.34 minutos. MS(EI + ): 465 (M + ). Eiemplo 228: (3R*4R*)-(4-cloro-fenil)-r4-(3-isopropil-feno?p-pirrolidin-3-¡l-metil1-(3-metox¡-bencil)-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 226 (Esquema 31). tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 40-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ 1.5 minutos, 100-40 por ciento CH3CN/H2O/0.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.0 mililitros/minuto): 4.16 minutos. MS(EI + ): 465 (M + ). Eiemplo 229: (3R*,4R*)-BenzoM .2,51oxadiazol-5-il-metil-(4-cloro-feniP-r4-(3-¡sopropil-feno?p-pirrolidin-3-¡l-met¡n-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 226 (Esquema 31). tR (HPLC, Columna Nucleosil C18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ 1.5 minutos, 100-20 por ciento CH3CN/H2O/0.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.0 mililitros/minuto): 5.01 minutos. MS(EI + ): 477 (M + ).
Esquema 32 Ejemplo 230: N-((3R*.4R*)-4-Ciclo-hexil-amino-pirrolidin-3-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propoxp-benzamida A. Mono-etil-éster del ácido (3S*,4S*)-1-bencil-pirrolidin-3,4-dicarboxílico A una solución agitada de fumarato de mono-etilo (2.85 gramos, 19.8 milimoles) y ácido trifluoro-acético (1.98 milimoles, 0.15 mililitros) en cloruro de metileno (50 mililitros), se le agrega N-bencil-N-(meto?i-metil)-trimetil-silil-amina (9.41 gramos, 39.6 milimoles) a 0°C bajo N2. La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 48 horas. El material crudo se concentra y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 85/15 a 85/15+2 por ciento NH OH) para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 278.0 [M + H]+; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 1.29 (t, 3H), 3.28 (m, 5H), 3.60 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.47 (m, 5H). B. Etil-éster del ácido (3R*,4S*)-1-bencil-4-(2-trimetil-s¡lanil-etoxi-carbonil-amino)-pirrolidin-3-carboxílico Una mezcla del monoetil-éster del ácido (3S*,4S*)-1-bencil- pirrolidín-3,4-dicarboxílico (3 gramos, 10.8 milimoles), difenil-fosforil-azida (2.34 mililitros, 10.8 milimoles), Et3N (1.5 mililitros, 10.8 milimoles) y trimetil-silil-etanol (1.85 mililitros, 12.98 milimoles) en dioxano (30 mililitros) se agita a reflujo durante 48 horas. La mezcla se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 mililitros) y se extrae 3 veces con CH2CI2 (50 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 98/2 a 96/4) da el compuesto del título. MS (LC-MS): 393.0 [M + H] + ; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 0.5 (s, 9H), 1.0 (t, 2H), 1.27 (t, 3H), 2.53 (dd, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 7.35 (m, 5H). C. Etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-4-(2-trimetil-silanil-etoxi-carbonil-amino)-pirrolidin-1 ,3-dicarbo?ílico Una mezcla del etil-éster del ácido (3R*,4S*)-1-bencil-4-(2-trimetil-silanil-eto?i-carbonil-amino)-pirrolidin-3-carbo?ílico (2.91 gramos, 10.5 milimoles), carbonato de diterbutilo (2.29 gramos, 10.5 milimoles) y Pd(OH)2/C (600 miligramos, 50 por ciento, húmedo) en EtOH (60 mililitros) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. El material crudo se filtra sobre un cojín de Celite y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohe?ano/AcOEt 90/10 a 70/30) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 50/50) = 0.55. tR (HPLC, columna C18, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/15 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.55 minutos. D. 1-terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)4-(2-trimetil-silaniI-etoxi-carbo ni l-am i no)-pi rrol idin-1 ,3-dicarboxí lico A una solución del etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-4-(2-trimetil-silanil-etoxi-carbonil-amino)-pirrolidin-1 ,3-dicarbo?ílico (0.87 gramos, 2.16 milimoles) en MeOH (18 mililitros), se le agregan 3.24 mililitros de una solución de LiOH 1N. La mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla se concentra a sequedad y se absorbe en CH2CI2, se agrega una solución acuosa de HCl (5 por ciento), y la mezcla se e?trae 3 veces con CH2CI2 (15 mililitros, 3 veces), se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El material crudo se utiliza en el siguiente paso sin purificación. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 50/50) = 0.4. MS (LC-MS): 373.1 [M-H]".
E. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-hidroxi-metil-4-(2-trimeti I-si lan i l-etoxi-carboni l-am i no)-pi rrol idin-1 -carbo?ílico A una solución del 1-terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)4-(2-trimetil-silanil-eto?i-carbonil-amino)-pirrolidin-1 , 3-d i carbo?ílico (0.743 gramos, 1.98 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agrega lentamente una solución de complejo de borano/sulfuro de dimetilo (2N en tetrahidrofurano, 0.99 mililitros, 1.98 milimoles) a -10°C. La mezcla se agita durante 20 minutos a -10°C, y luego se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita adicionalmente durante 4 horas, se agrega cuidadosamente MeOH (e?otérmica!), y la mezcla se concentra bajo presión reducida. Entonces se agrega MeOH, y la mezcla se concentra nuevamente. Esta operación se repite 3 veces, y la mezcla finalmente se absorbe en una solución acuosa saturada de NaHCO3, y luego se extrae 3 veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 98/2) para dar el producto deseado. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 0.5 (s, 9H), 1.02 (t, 2H), 1.49 (s, 9H), 2.27 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.52-3.73 (m, 5H), 3.99 (m, 1H), 4.18 (q, 2H). F. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-formil-4-(2-trimet?l-silanil-etoxi-carbonil-amino)-pirrolidin-1-carboxílico A una mezcla bien agitada del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-hidroxi-metil-4-(2-trimetil-silanil-eto?i-carbonil-amino)-pirrolidin-1-carbo?ílico (0.416 gramos, 1.15 milimoles) y Peryodinano Dess-Martin (0.49 gramos, 1.15 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), se le agrega lentamente CH2CI2 húmedo (0.021 mililitros de agua en 10 mililitros de CH2CI2). La solución transparente se llega a hacer nebulosa hacia el final de la adición de CH2CI2 húmedo. La mezcla se diluye con Et2O, luego se concentra hasta unos cuantos mililitros de solvente mediante evaporación giratoria. El residuo se absorbe en Et2O (20 mililitros) y luego se lava con 50 mililitros de 1/1 de Na2S2O3 al 10 por ciento, NaHCO3 acuoso saturado, seguido por 50 mililitros de H2O y 50 mililitros de salmuera. Los lavados acuosos se retro-extraen con 200 mililitros de Et2O, y esta capa orgánica se lava con H2O y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2SO4, se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 98/2 a 95/5) para dar el producto del título. TLC, Rf (cicIohexano/AcOEt 1/2) = 0.45. MS (LC-MS): 357.0 [M-H]" G. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-(lsopropil-amino-?pnetil)-4-(2-trimetil-si lani l-etoxi-carboni l-am ino)-pi rrol idin-1 -carboxílico Una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-formil-4- (2-tri meti l-si la n i l-eto?i-ca rbon i l-a míno)-pi rrolid i n-1 -carbo?ílico (2.450 gramos, 6.83 milimoles) e isopropil-amina (645 microlitros, 7.52 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (70 mililitros) se agita durante 20 minutos, antes de seguir la adición de NaHB(OAc)3 (2.028 gramos, 9.57 milimoles). La solución se agita durante 4 horas, luego se diluye con CH2CI2 y se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4 y se concentran para dar el producto del título. El compuesto se utiliza en el siguiente paso sin purificación. MS (LC-MS): 402.1 [M + H]+; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 0.6 (s, 9H), 1.0 (t, 2H), 1.08 (d, 6H), 1.46 (s, 9H), 2.22 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.15 (t, 2H). H. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)3-({isopropil-[4-metox?-3-(3-metoxi-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-4-(2-trimetil-silapil- etoxi -carbón i l-am i no)-pi rrol idin-1 -carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-(isopropil-amino-metil)-4-(2-trimetil-silanil-eto?i-carbonil-amino)-pirrolidin-1-carbo?ílico (2.51 gramos, 6.25 milimoles), ácido 3-(3-meto?i-propo?p-4-metoxi-benzoico (1.65 gramos, 6.87 milimoles), cloruro de ácido bis-(2-oxo-3-o?azolidinil)-fosfínico (1.99 gramos, 7.81 milimoles) y trietil-amina (3.48 mililitros, 25.0 milimoles) en CH2CI2 (110 mililitros) se pone a reflujo durante 2 horas y luego se apaga mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la fase acuosa se e?trae 3 veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), y el solvente se remueve al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 95/5) para dar el producto del título. tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, 100-10 por ciento CH3CN/H2O/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.35 minutos. I. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi -3-( 3-m etoxi -propo? i )-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrol idin -1-carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)3-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-4-(2-trimetil-silanil-eto?i-carbonil-amino)-pirrolidin-1-carbo?ílico (3.85 gramos, 6.17 milimoles) e hidrato de fluoruro de tetraetil-amonio (2.76 gramos, 18.5 milimoles) se pone a reflujo en CH3CN (85 mililitros) durante 4 horas. La mezcla se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mililitros), se e?trae con EtOAc (20 mililitros, 3 veces), se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 90/10) del material crudo da el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/10/1) = 0.35. MS (LC-MS): 480.0 [M + H] + J. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-ciclo-hexil-amino-4-({iso pro pil-[4-m etoxi -3-(3 -metoxi -propoxi )-benzoil]-am i no}-meti I )-pi rrol id i n-1 -carboxí I ico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)- benzo il]-amino}- metil )-pirrolidin-1-carboxílico (200 miligramos, 0.417 milimoles) en 1,2-dicloro-etano (3 mililitros), se le agrega ciclohe?anona (45 miligramos, 0.459 milimoles). La mezcla se agita durante 30 minutos, antes de seguir la adición de NaBH(OAc)3 (124 miligramos, 0.584 milimoles). La mezcla se agita adicionalmente durante 4 horas, se diluye con CH2CI2, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El producto crudo se utiliza en el siguiente paso sin purificación. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 98/2) = 0.2. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.93 minutos.
K. N-((3R*,4R*)-4-Ciclo-hexil-amino-pirrolidin-3-il-meti[)-N-iso propi I -4-m etoxi -3-( 3 -metoxi -propoxi )-benzam i da A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-ciclo-he?il-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (225 miligramos, 0.40 milimoles) en 3 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (463 microlitros, 6.01 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 90/10 + NH4OH al 1 por ciento) para dar el producto del título. A una solución de la base libre (135 miligramos, 0.585 milimoles) en dio?ano (2 mililitros), se le agregan 146 microlitros, 0.585 milimoles, de HCl 4N en dio?ano, y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 462.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.57 minutos. Eiemplo 231: N-isoprop¡l-N-((3R*,4R*)-4-isopropil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de K en el Ejemplo 230 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrolid i n-1 -carbo?ílico y acetona. MS (LC-MS): 422.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.58 minutos. Eiemplo 232: N-((3R*.4R*)-4-bencil-amino-pirrol¡din-3-il-metil)-N-¡soprop¡l-4-meto?i-3-(3-meto?¡-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de K en el Ejemplo 230 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-metox¡- 3-(3-metoxi-p ropoxp-benzoil] -a mino}- metil)-pi rro lidin-1 -carboxílico y benzaldehído. MS (LC-MS): 470.1 [M + H]+; tR (Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.91 minutos. Eiemplo 233: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-N-r(3R*.4R*)-4-(1-fenil-etil-amino)-pirrolid¡n-3-il-metil1-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de K en el Ejemplo 230 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3- (3-me to?i - pro po?i)- benzo i l]-amino}-metil) -pirro I idin -1 -carbo?ílico y acetofenona. MS (LC-MS): 484.0 [M + H]+; tR (Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.04 minutos.
Eiemplo 234: N-((3R*,4R*)-4-¡sobutil-amino-p¡rrolidin-3-il-metil)-N-isopropil -4 -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de K en el Ejemplo 230 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzo¡l]-am i no}-metil)-p¡ rrol id ¡n-1 -carboxí lico e isobutiraldehído. MS (LC-MS): 436.1 [M + H]+; tR (Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.78 minutos. Eiemplo 235: N-((3R*,4R*)-4-Ciclobutil-amino-pirrolidin-3-il-met¡P-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de K en el Ejemplo 230 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-m eti l)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y ciclobutanona. MS (LC-MS): 434.1 [M + H]+; tR (Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.67 minutos. Eiemplo 236: N-((3R*.4R*)-4-ciclopentil-amino-pirrol¡din-3-il-metil)-N-isoprop¡l-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de K en el Ejemplo 230 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?¡-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y ciclopentanona. MS (LC-MS): 448.1 [M + H]+; tR (Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.80 minutos.
Eiemplo 237: N-r(3R*,4R*)-4-(Ciclopentil-metil-amino)-pirrolidin-3-il-metip-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxp-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de K en el Ejemplo 230 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrol id in-1 -carbo?ílico y ciclopentan-carbo?aldehído. MS (LC-MS): 462.1 [M + H] + ; tR (Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.0 minutos. Eiemplo 238: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-N-((3R*,4R*)-4-fenetil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-benzam¡da El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de K en el Ejemplo 230 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-metoxi-p ropoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pi rro lidin-1 -carboxílico y fenil-acetaldehído. MS (LC-MS): 484.1 [M + H]+; tR (Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.04 minutos. Eiemplo 239: N-r(3S*.4S*)-4-(1-bencil-pirrolidin-3-ilam¡no)-pirrol¡din-3-il-metil1-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de K en el Ejemplo 230 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?¡-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y 1-bencil-pirrolidin-3-ona. MS (LC-MS): 539.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.91 minutos. 1 -benci l-pi rrol idin-3-ona Una solución de sulfó?ido de dimetilo (5 mililitros, 71.1 milimoles) en CH2CI2 seco (10.8 mililitros) se agrega por goteo a una solución agitada de cloruro de o?alilo (4.73 miligramos, 37.2 milimoles) en CH2CI2 seco (15 mililitros) a -78°C bajo una atmósfera de N2. Después de 15 minutos, se agrega lentamente una solución de 1-bencil-3-pirrolidinol (3 gramos, 16.7 milimoles) en CH2CI2 seco (23 mililitros), y se continúa la agitación durante 30 minutos a -78°C. Después de la adición de trietil-amina (23.3 mililitros, 167 milimoles), la mezcla se deja alcanzar gradualmente la temperatura ambiente. La mezcla se apaga con agua y la capa acuosa se separa y se retro-e?trae con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO , se filtran y se concentran para dar el compuesto del título como un aceite color café. MS (LC-MS): 176.1 [M + H]+. Eiemplo 240: N-((3S*.4S*)-4-f(1 H-Benzoimidazol-5-il-metiP-amino1-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de K en el Ejemplo 230 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil] -a mino}- metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico y 1 H-benzo-imidazol-5-carbaldehído (preparado de acuerdo con J. Med. Chem., 1995, 38, 3638). MS (LC-MS): 510 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.78 minutos. Eiemplo 241: N-r(3R*.4R*)-4-(Bis-ciclopentil-metil-am¡no)-pirrolid¡n-3-¡l-metin-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?¡-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de K en el Ejemplo 230 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrolid i n-1 -carboxí I ico y ciclopentan-carbo?aldehído (2 equivalentes con respecto a la amina primaria). MS (LC-MS): 544.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.54 minutos. Eiemplo 242: N-r(3R*,4R*)-4-(Bencil-metil-amino)-pirrol¡din-3-il-metip-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzam¡da A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-rr¡etil)-pi rrol id i n-1 -carboxí I ico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({¡so propi l-[4-meto?¡-3- (3- meto?i- pro po?i)- benzo il]-am¡no}-metil)-pirroIidin-1-carbo?ílico (500 miligramos, 1.04 milimoles) en 1,2-dicloro-etano (13 mililitros), se le agrega benzaldehído (122 miligramos, 1.15 milimoles). La mezcla se agita durante 30 minutos, antes de la adición de NaBH(OAc)3 (309 miligramos, 1.46 milímoles). La mezcla se agita adícionalmente durante 4 horas, se diluye con CH2CI2, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 50/50 a 0/100) para dar el producto del título. TLC, Rf (AcOEt) = 0.15. MS (LC-MS): 570.1 [M + H]\ tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 7.05 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3R\4S*)-3-(bencil-metil-amino)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-m?etil)-pirrolidin-1 -carboxílico El terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-bencil-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (150 miligramos, 0.263 milimoles) y formaldehído al 37 por ciento en agua (22 microlitros, 0.289 milimoles) se mezclan en 1 ,2-dicloro-etano (3 mililitros) y se tratan con triaceto?i-borohidruro de sodio (78 miligramos, 0.368 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohe?ano/AcOEt 50/50 y luego 0/100) para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 584.1 [M + H] + . tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10- 100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.05 minutos. C. N-[(3R*,4R*)-4-(Bencil-metil-amino)-pirrolidin-3-il-meíil]-N-i so p rop i I -4-m etoxi -3 -(3 -metoxi -propoxi) -benza mi da A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-(bencil-metil-amino)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (165 miligramos, 0.283 milimoles) en 3 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (261 microlitros, 3.4 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODS-AQ 5 mieras, 20 ? 50 milímetros, eluyente: CH3CN /H2O + HCOOH al 0.1 por ciento). Las fracciones de HPLC se recolectan, se diluyen con AcOEt y se neutralizan con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO , se filtran y se concentran para dar el producto del título. A una solución de la base libre (100 miligramos, 0.207 milimoles) en dio?ano (3 mililitros), se le agrega HCl 4N en dio?ano (129 microlitros, 0.517 milimoles), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de diclorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 484.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.94 minutos. Eiemplo 243: N-¡sopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-N- ((3R*.4R*)-4-r(naftalen-2-il-metiP-aminol-pirrolidin-3-il-metil}-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-({isopropil-[4-rroetox¡-3-(3-metoxi -propoxi )-benzo¡ I] -ami no}-meti I )-4-[( nafta len-2-i l-metil )-amin o] -pirro lidin-1 -carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?í)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (90 miligramos, 0.188 milimoles), (2-bromo-metil)-naftaleno (50 miligramos, 0.225 milimoles) y Na2CO3 (29 miligramos, 0.225 milimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros) se agita bajo argón a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega H2O, y la mezcla se e?trae con dietil-éter. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran para proporcionar el producto crudo, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación previa. MS (LC-MS): 620.1 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.33 minutos. B. N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-{(3R*,4R*)-4-[(naftalen-2-il-metil)-amino]-pirrolidin-3-il-metil}-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-4-[( nafta len-2-¡ l-metil)-am i no]-p¡ rrol id i n-1 -carbo?ílico (165 miligramos, 0.25 milimoles) en 3 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (205 microlitros, 2.5 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODS-AQ 5 mieras, 20 ? 50 milímetros, eluyente: CH3CN /H2O + HCOOH al 0.1 por ciento). A una solución de la base libre (60 miligramos, 0.115 milimoles) en dio?ano (3 mililitros), se le agregan 72 microlitros, 0.289 milimoles de HCl 4N en dio?ano, y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 520.0 [M + H]+; tR (Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.28 minutos.
Eiemplo 244: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N- ((3R,4R)-4-r(naftalen-2-il-met¡P-amino1-pirrolidin-3-il-metiP-benzamida Eiemplo 245: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N- ((3S,4S)-4-[(naftalen-2-il-metiP-aminol-pirrolidin-3-il-metiP-benzamida Los dos enantiómeros se separan mediante HPLC de preparación quiral (Chiralpak AD 30 x 250 milímetros, flujo: velocidad de 180 gramos/minuto, UV = 230 nanómetros, inyección = 50 miligramos en 2 mililitros de etanol) (eluyente: metanol): N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-{(3R,4R)-4-[(naftalen-2-il-metil)-amino]-pirrolidin-3-il-metil}-benzamida: tR (Chiralpak AD 30 ? 250 milímetros, flujo: velocidad de 180 gramos/minuto, UV = 230 nanómetros, inyección = 50 miligramos en 2 mililitros de etanol) (eluyente: metanol): 364 segundos.
N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-N-{(3S,4S)-4-[(naftalen-2-il-metil)-amino]-pirrolidin-3-il-metil}-benzamida: tR (Chiralpak AD 30 ? 250 milímetros, flujo: velocidad de 180 gramos/minuto, UV = 230 nanómetros, inyección = 50 miligramos en 2 mililitros de etanol) (eluyente: metanol): 580 segundos.
Eiemplo 246: 4-etil-N-isopropil-3-(3-meto?i-propo?i)-N-((3R*.4R*)-4-f(naftalen-2-il-met¡P-amino1-pirrolidin-3-il-metil}-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({[4-etiI-3-(3-m etoxi -propoxi )-benzoi I] -isopropi l-am i no}-meti I )-p i rrol ido n-1-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de I en el Ejemplo 230 a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-(isopropil-amino-metil)-4-(2-trimetil-silanil-eto?i-carbonil-amino)-pirrolidin-1-carbo?ílico y ácido 4-etil-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoico (descrito en el Ejemplo 60). MS (LC-MS): 478.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.95 minutos. B. 4-etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-N-{(3R*,4R*)-4-[(naftalen-2-il-metil)-amino]-pirrolidin-3-il-metil}-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 243 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propo?i)-benzoil]-isopropi l-am i no}-metil)-p¡ rrol id i n-1 -carbo?ílico y (2- bromo-metil)-naft aleño. MS (LC-MS): 518 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.83 minutos. Eiemplo 247: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-N- [(3R*,4R*)-4-(tolueno-4-sulfon¡l-amino)-pirrolidin-3-il-met¡H-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metox i-propoxi ) -benzoil] -ami no}-meti I )-4-(tolueno-4-sulf oni I-am i no)-pi rrol idin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (100 miligramos, 0.208 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros), se le agregan cloruro de tosilo (47.7 miligramos, 0.25 milimoles) y trietil-amina (35 microlitros, 0.25 milimoles) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, se diluye con CH2CI2 y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El producto crudo se utiliza en el siguiente paso sin purificación. TLC, Rf (AcOEt) = 0.5. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/ 5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.74 minutos. B. N -iso propi I -4-metoxi-3-(3-metoxi -propoxi )-N-[(3R*,4R*)-4-(tol uen o-4-s u Ifon i l-am i no)-pi rrol id i n-3-i l-metil] -benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-4-(tolueno-4-sulfonil-amino)-pirrolidin-1 -carbo?ílico (126 miligramos, 0.199 milimoles) en 3 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (184 microlitros, 2.38 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 90/10 + NH4OH al 1 por ciento) para dar el producto del título. A una solución de la base libre (46 miligramos, 0.086 milimoles) en dio?ano (2 mililitros), se le agregan 32 microlitros, 0.129 milimoles de HCl 4N en dio?ano, y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 534 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.37 minutos. Eiemplo 248: N-isopropil-4-meto?i-N-f(3R*.4R*)-4-(4-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-p¡rrolidin-3-il-metill-3-(3-meto?i-propoxi)-benzamida / El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el Ejemplo 247 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y sulfonil-cloruro de 4-metoxi-benceno. MS (LC-MS): 449.1 [M + H]+; tR (Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.33 minutos.
Eiemplo 249: N-isopropil-4-metoxi-N-r(3R*.4R*)-4-(3-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-pirrolidin-3-il-met¡n-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el Ejemplo 247 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y sulfonil-cloruro de 3-meto?i-benceno. MS (LC-MS): 549.9 [M + H]+; tR (Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.38 minutos.
Eiemplo 250: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-N- [(3R*,4R*)-4-(naftalen-2-sulfonil-amino)-pirrolidin-3-il-metill-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 247 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrolid i n-1 -carbo?ílico y cloruro de 2-naftalen-sulfonilo. MS (LC-MS): 569.9 [M + H]+; tR (Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3C N y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.6 minutos. Eiemplo 251 : N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-N-((3S*.4S*)-4-fenil-metan-sulfonil-amino-pirrolidin-3-il-metiP-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 247 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi- 3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil] -a mino}- metil)-pi rro lid i n-1 -carbo?ílico y cloruro de bencil-sulfonilo. MS (LC-MS): 334.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.35 minutos. Eiemplo 252: N-¡sopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-N- ((3R.4R)-4-fenil-metan-sulfonil-am¡no-pirrolidin-3-il-metil)-benzamida y Eiemplo 253: N-isopropil-4-meto?¡-3-(3-meto?i-propo?i)-N-((3S,4S)-4-fenil-metan-sulfonil-amino-p¡rrolid¡n-3-il-metil)-benzamida Los dos enantiómeros del Ejemplo 251 se separan mediante HPLC de preparación quiral (Chiralpak AD 30 ? 250 milímetros, flujo: velocidad: 120 gramos/minuto, UV = 230 nanómetros, inyección = 407 miligramos en 4 mililitros de etanol) (eluyente: etanol): N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-N-((3R,4R)-4-fenil-metan-sulfonil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-benzamida: tR (HPLC, Chiralpak AD-H, HPLC 250 X 4.6 milímetros, he?ano/etanol 50-50, flujo: 1 mililitro/minuto): 8.78 minutos. N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-N-((3S,4S)-4-fenil-metan-sulfonil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-benzamida: tR (HPLC, Chiralpak AD-H, HPLC 250X4.6 milímetros, he?ano/etanol 50-50, flujo: 1 mililitro/minuto): 7.99 minutos. Eiemplo 254: 4-etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxP-N-((3R*.4R*)- 4-fenil-metan-sulfonil-amino-pirrolid¡n-3-il-metil)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 247 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({[4-etil-3-(3-meto?i-propo?p-benzo i I] -isopropi l-am i no}-metil)-pirrol id i n-1 -carbo?ílico (descrito en A del Ejemplo 246) y cloruro de bencil-sulfonilo. MS (LC-MS): 532 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.96 minutos.
Eiemplo 255: 4-etil-N-isopropil-3-(3-meto?i-propo?i)-N-r(3R<r.4R*)-4-(tolueno-4-sulfonil-amino)-pirrolidin-3-il-metil1-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 247 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({[4-etil-3-(3-meto?i-propoxi)-benzo¡l]-¡sopropi l-am i no}-metil)-pi rrol id i n-1 -carboxí lico (descrito en A del Ejemplo 246) y cloruro de tosilo. MS (LC-MS): 532 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.02 minutos. Eiemplo 256: isopropil-((3S*,4S*)-4-fenil-metan-sulfonil-amino-pirrolid¡n-3-il-metil)-amida del ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de I en el Ejemplo 230 (Esquema 32) a partir del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-(isopropi l-am i no-metil)-4-(2-tri meti I-si lani l-eto?i-ca rbon i l-amino)-pirrolidin-1-carbo?ílico y ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbo?ílico (descrito en el Ejemplo 65). TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 90/10) = 0.3. MS (LC-MS): 487.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 01 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.96 minutos. B. iso propi I -((3S*,4S*)-4-f en i I -meta n-sulf oni I -ami no-pirro, id i n-3-¡l-metil)-amida del ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 247 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[1-(3-meto?i-propil)-3-metil-1 H-i ndol-6-ca rbo ni l]-amino}-metil)-pi rrolid in-1-carbo?ílico y cloruro de bencil-sulfonilo. MS (LC-MS): 541 [M + H] + ; tR (Columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.94 minutos. Eiemplo 257: [(3S*,4S*)-4-(4-fluoro-fenil-metan-sulfonil-amino)-pirrolidin-3-il-metip-isopropil-amida del ácido 1-(3-meto?i-propil)-3-m eti 1-1 H-indol -6 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 247 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[1-(3-meto?i-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (descrito en A del Ejemplo 256) y cloruro de (4-fluoro-fen i l)-meta n-sulfonilo. MS (LC-MS): 559.2 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.56 minutos. Eiemplo 258: N-isopropil-4-meto?¡-3-(3-meto?i-propo?¡)-N-í(3S*,4S*)-4-(metil-fenil-metan-sulfonil-amino)-pirrolidin-3-il-metiH-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-({lsopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-fenil-metan-sulfon?l-am i no-pi rrol id i n-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílíco (800 miligramos, 1.67 milimoles) en CH2CI2 (18 mililitros), se le agregan cloruro de bencil-sulfonilo (382 miligramos, 2 milimoles) y trietil-amina (280 microlitros, 2 milimoles) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, se diluye con CH2CI2 y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, (eluyente: CH2CI2/MEOH 95/5) para proporcionar el producto del título. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.07 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3- ( 3-m etoxi -propoxi ) -benzoil] -ami no}-meti I )-4-(meti l-f enil -meían-sulfonil-amino)-pirrolidin-1-carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3- ({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-4-fen i I-meta n-su If on i l-a m i no-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico (123 miligramos, 0.194 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros) se le agregan K2CO3 (35 miligramos, 0.252 milimoles) y yodo-metano (16 microlitros, 0.252 milimoles). La mezcla se agita a 80°C durante la noche. Se agregan nuevamente yodo-metano (6 microlitros, 0.097 milimoles) y K2CO3 (13 miligramos, 0.097 milimoles), y la mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 2 días. La mezcla de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se retro-e?trae dos veces con AcOEt, los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material de la mezcla cruda se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODB-AQ, 5 mieras, 20 ? 50 milímetros, YMC, eluyente: CH3CN /H2O + HCOOH al 0.1 por ciento flujo: 20 mililitros/minuto). Las fracciones de HPLC se recolectan y se liofilizan para proporcionar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 90/10) = 0.5, MS (LC-MS): 592 [M + H-tBu]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.91 minutos.
C. N -iso propi I -4-metoxi-3-(3-metoxi -propoxi )-N-[(3S*, 4S*)-4-(metil-fenil-metan-sulfonil-amino)-pirrolidin-3-il-metil]-ben?amida A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-4-(meti l-fen i l-meta n-s u Ifon i l-am i no)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico (65 miligramos, 0.1 milimoles) en 2 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (116 microlitros, 1.5 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 80/20) para dar el producto del título. A una solución de la base libre (46 miligramos, 0.086 milimoles) en dio?ano (2 mililitros) se le agrega HCl 4N en dio?ano (29 microlitros, 0.115 milimoles), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 548 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.59 minutos.
Eiemplo 259: N-((3R*.4R*)-4-bencil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzam¡da A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-benzoil-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-rnetil)-pirrolidi n-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4- ({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (200 miligramos, 0.417 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros), se le agregan cloruro de benzoílo (65 miligramos, 0.459 milimoles) y trietil-amina (64 microlitros, 0.459 milimoles) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita durante 4 horas, se diluye con CH2CI2 y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El producto crudo se utiliza en el siguiente paso sin purificación. TLC, Rf (AcOEt) = 0.6. MS (LC-MS): 484 [M + H-boc] + . B. N-((3R*,4R*)-4-bencil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamñda A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-benzoil-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}- metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (245 miligramos, 0.42 milimoles) en 2 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (485 microlitros, 6.3 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODS-AQ 5 mieras, 20 x 50 milímetros, eluyente: CH3CN /H2O + HCOOH al 0.1 por ciento). A una solución de la base libre (105 miligramos, 0.22 milímoles) en dioxano (3 mililitros), se agrega HCl 4N en dioxano (81 microlitros, 0.326 milimoles), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 484 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.19 minutos. Ejemplo 260: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?p-N-((3S*.4S*)-4-fen¡lo aceti l-am i no-pi rrol id in-3-il-met¡P-benzam ida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 259 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico y cloruro de fenil-acetilo. MS (LC-MS): 498.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.27 minutos. Eiemplo 261: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-N-f(3S*,4S*)-4-(3-fenil-propionil-am¡no)-pirrolidin-3-il-metill-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 259 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloruro de hidro-cinamoílo. MS (LC-MS): 512 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.70 minutos. Ejemplo 262: Isopropil-éster del ácido f(3R*,4R*)-4-((lsopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil1-amino)-metiP-pirrolidin-3-¡n-carbámico A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-isopropoxi-carbonil-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzo¡IJ-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4- ({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílíco (200 miligramos, 0.417 milimoles) en CH2CI2 (4 mililitros), se le agregan cloroformato de isopropilo (1N en tolueno, 460 microlitros, 0.459 milimoles) y trietil-amina (64 microlitros, 0.459 milimoles) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita durante 4 horas, se diluye con CH2CI2 y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El producto crudo se utiliza en el siguiente paso sin purificación.
TLC, Rf (AcOEt) = 0.4. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/ 5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.62 minutos. B. Isopropil-éster del ácido [(3R*,4R*)-4-({isopropil-[4-m?etox.-3-(3-metoxi-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-il]-carbámico A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-isopropo?i-carbonil-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-p ropo?p- benzoil] -amino}- met il)-pirro lid in-1 -carbo?ílico (250 miligramos, 0.442 milimoles) en 5 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (510 microlitros, 6.6 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 100/0 a 90/10/0 a 90/10/1). A una solución de la base libre (48 miligramos, 0.103 milimoles) en dio?ano (23 mililitros), se le agrega HCl 4N en dio?ano (31 microlitros, 0.124 milimoles), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 466 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH 3C N y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.20 minutos. Eiemplo 263: Bencil-éster del ácido [(3S*.4S*)-4-( isopropil-[4-meto?¡-3-(3-meto?i-propo?p-benzoil1-am¡no)-metiP-pirrol¡d¡n-3-il1-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 262 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloroformato de bencilo. MS (LC-MS): 514.1 [M + H] + ; tR (H PLC , columna Nucleosil C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.47 minutos.
Eiemplo 264: Bencil-éster del ácido r.3S*.4S*)-4-({isopropil-H -(3-meto?i-propil)-3-metil-1 H-¡ndol-6-carboniH-amino)-metil)-pirrolidin-3-¡p-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 262 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[1 -(3-meto?i-propil)-3-metil-1 H-i ndol-6-ca rbon il]-am¡no}-metil)-p¡ rrol idin- 1 -carbo?ílico (descrito en A del Ejemplo 256) y cloroformato de bencilo. MS (LC-MS): 514.1 [M + H]+; tR (H PLC , columna Nucleosil C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.47 minutos. Eiemplo 265: Bencil-éster del ácido r(3S*.4S*)-4-( r4-etil-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil1-isopropil-amino)-metil)-pirrolidin-3-¡n-carbámico — / H El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 262 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({[4-etil-3-(3-metox¡-propo?i)-benzoil]-isopropil -a mino }-metil)-pi rro lidin-1 -carbo?ílico (descrito en A del Ejemplo 246) y cloroformato de bencilo. MS (LC-MS): 512 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.18 minutos. Ejemplo 266: N-[(3S*.4S*)-4-(3-bencil-ureido)-pirrolidin-3-il-metill-N-isoprop¡l-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-(3-bencil-ureido)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzo¡l]-amino}-[¡netil)-pi rrol id i n-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)- pirrolidin-1 -carboxílico (100 miligramos, 0.208 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros) se le agrega isocianato de bencilo (56 miligramos, 0.417 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche y se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se agrega CH2CI2 y las capas se separan, retro-extrayéndose la acuosa dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4> se filtran y se concentran para dar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. MS (LC-MS): 613 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.75 minutos. C. N-[(3S*,4S*)-4-(3-bencil-ureido)-pirrolidin-3-il-metil]-N-is o prop i I -4-m etoxi -3-( 3 -metoxi -propoxi )-benzam ida A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-(3-bencil-ureído)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (140 miligramos, 0.228 milimoles) en 2 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (264 microlitros, 3.4 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODB-5 mieras, 19 ? 50 milímetros, eluyente: CH3CN /H2O + HCOOH al 0.1 por ciento). Las fracciones de HPLC se recolectan, se agrega AcOEt, y las fracciones se neutralizan con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se retro-e?trae dos veces con AcOEt. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título deseado. A una solución de la base libre (42 miligramos, 0.082 milimoles) en dio?ano (2 mililitros), se le agrega HCl 4N en dio?ano (22.5 microlitros, 0.09 milimoles) y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 513 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.68 minutos. Eiemplo 267: N-f(3S*,4S*)-4-(Ciclopropil-carbamoil-metil-amino)-pirrolidin-3-il-metiH-N-¡sopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-(ciclopropil-carba?moil- metil-amino)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (100 miligramos, 0.208 milimoles) en dimetilformamida (2 mililitros), se le agregan 2-bromo-N-ciclopropil-acetamida (39 miligramos, 0.219 milimoles) y carbonato de cesio (71.3 miligramos, 0.219 milimoles) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita durante 2 días a temperatura ambiente, se diluye con AcOEt y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la acuosa se extrae dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 95/5). TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 90/10) = 0.4. MS (LC-MS): 577 [M + H] + . B. N-[(3S*,4S*)-4-(Ciclopropil-carbamoil-metil-amino)-pi rrol idin -3-il -meti I] -N -isopropi l-4-metoxi-3-(3-metoxi -propoxi )-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3- (ciclopropil-carbamoil-metil-amino)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrolid i n-1 -carbo?ílico (84 miligramos, 0.146 milimoles) en 2 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (168 microlitros, 2.18 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (C18 ODS-AQ 5 mieras, 20 ? 50 milímetros, 20 mililitros/minuto, eluyente: CH3CN/H2O + HCOOH al 0.1 por ciento). Las fracciones puras combinadas se neutralizan mediante la adición de una solución acuosa saturada de Na2CO3, y el CH3CN se remueve al vacío. La fase acuosa restante se e?trae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO ) y se evaporan al vacío para proporcionar el compuesto del título deseado. MS (LC-MS): 477 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.65 minutos. 2-brom o-N -ciclopropi I -acetamida A una solución helada de ácido bromo-acético (200 miligramos, 1.44 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros), se le agregan 1-hidro?i-benzotriazol (195 miligramos, 1.44 milimoles) y DCC (297 miligramos, 1.44 mílimoles). La mezcla se agita durante 30 minutos, a 0°C, antes de la adición de ciclopropil-amina (82 miligramos, 1.44 milimoles). La mezcla resultante se agita adicionalmente durante 30 minutos a temperatura ambiente y el DCU precipitado se filtra. El filtrado se e?trae con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas orgánicas se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran.
El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: AcOEt/c-Hex (1:1 a 2:1)) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. TLC, Rf (AcOEt) = 0.4. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/ 5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.91 minutos. Eiemplo 268: N-((3S*.4S*)-4-rBis-(bencil-carbamoil-metil)-amino1-p¡rrol¡din-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?¡)-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-[Bis-(bencil-carbamoil-metil)-amino]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxí-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)- pirrolidin-1 -carboxílico (195 miligramos, 0.406 milimoles) y d¡-isopropil-etil amina (139 microlitros, 0.813 milimoles) en dimetilformamida (2 mililitros) se le agrega una solución de N-bencil-2-bromo-acetamida (93 miligramos, 0.406 milimoles) en dimetil-formamida (4 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se agita adicionalmente durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan di-isopropil-etil amina (139 microlitros, 0.813 milimoles) y N-bencil-2-bromo-acetamida (93 miligramos, 0.406 milimoles) para completar la reacción y, después de 3 horas, la reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se agrega AcOEt, las capas se separan y la acuosa se extrae con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODB-AQ, 5 mieras, 20 x 50 milímetros, YMC, eluyente: CH3CN /H2O + HCOOH al 0.1 por ciento flujo: 20 mililitros/minuto). Las fracciones de HPLC se recolectan, se diluyen con AcOEt y se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar el terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-[bis-(bencil-carbamoil-metil)-amino]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico como la primera fracción menor: tR (HPLC, columna Nucleosíl C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.93 minutos y el terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-[(bencil-carbamoil-metil)- amíno]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amíno}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico como la segunda fracción mayor: tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.09 minutos.
B. N-{(3S*,4S*)-4-[Bis-(bencil-carbamoil-metil)-amino]-pirrolidin-3-il-metil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-[bis- (bencil-carbamoil-metil)-amino]-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzoi I] -a m i no}-metil)-p i rrol id i n-1 -carbo?ílico (34 miligramos, 0.044 milimoles) en dio?ano (1 mililitro), se le agrega HCl 4N en dio?ano (0.5 mililitros), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de bis-clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 674 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.94 minutos.
N -benci I -2 -bromo-a ceta mida A una solución del ácido 2-bromo-acético (1 gramo, 7.19 milimoles) en CH2CI2 (20 mililitros) se le agregan 1-hidro?i-benzotriazol (0.97 gramos, 7.19 milimoles) y 1-(3-dimetíl-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (1.37 gramos, 7.19 milimoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, antes de la adición de bencil-amina (0.786 mililitros, 7.19 milimoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con CH2CI2 y se e?trae con una solución acuosa saturada de NaCl. Las capas orgánicas combinadas se e?traen con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohe?ano/AcOEt 80/20 a 70/30) para dar el compuesto del título como un polvo blanco. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 70/30 ) = 0.2, MS (LC-MS): 228-230 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.35 minutos.
Esquema 33 Eiemplo 269: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?p-N-((3S,4S)-4-fenil-metan-sulfonil-amino-pirrolidin-3-¡l-metiP-benzarnida A. 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-oxo-pirrolidüm-l ,3-dicarboxílico A una solución de Boc-Gly-OEt (130 gramos, 599 milimoles) y acrilato de etilo (65 mililitros, 599 milimoles) en tetrahidrofurano (1.0 litros) a 0°C, se le agrega KOtBu (74 gramos, 659 milimoles) en porciones. La mezcla se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante 24 horas. La mezcla de reacción cruda se concentra, se diluye con CH2CI2 y se neutraliza con una solución de HCl 0.1 N. Las capas se separan y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 80/20 a 50/50) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 50/50) = 0.5.
B. 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4S)-4-((R)-1-feni l-eti l-am i no)-p¡ rrol idi n-1 ,3-d ¡carboxí lico El compuesto del título se preparó de acuerdo con J. Org. Chem. 2001, 66, 3597. A una solución en agitación del 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-oxo-pirrolidin-1 ,3-dicarbo?ílico (61 gramos, 237 milimoles) en etanol absoluto (950 mililitros) bajo N2, se le agregan (R)-(+)-alfa-metil-bencil-amina (54 mililitros, 474 milimoles) y ácido acético glacial (28.5 gramos, 474 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se complete la formación de la enamina, como sea indicado mediante TLC (R , cicIohe?ano/AcOEt 1/2 = 0.4). A la mezcla de reacción se le agrega ciano-borohidruro de sodio (30 gramos, 474 milimoles), y la solución resultante se calienta a 75°C durante 15 horas. La mezcla cruda se concentra, se agrega agua, y la mezcla se e?trae tres veces con dietil-éter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran hasta obtener un aceite. El material crudo se filtra a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con cicIohexano/AcOEt Yz. El aceite resultante se diluye en AcOEt (1.6 litros) y se agrega una solución de HCl 4N en dio?ano (120 mililitros, 480 mílimoles). El precipitado blanco se filtra y se lava dos veces con porciones de 250 mililitros de AcOEt. El sólido blanco resultante se purifica adicionalmente mediante recristalización a partir de CH3CN (900 mililitros). TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1) = 0.55. p.f. = 194-195°C. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.52 minutos. C. 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4S)-4-amino-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico A una solución del 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4S)-4-((R)-1-fenil-etil-amino)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico (31.2 gramos, 78.2 milimoles) en EtOH (936 mililitros) se le agrega Pd/C al 10 por ciento (3.4 gramos). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno y se filtra para dar el compuesto del título. TLC, Rf (AcOEt) = 0.17. MS (LC-MS): 159.1 [M-Boc+H] + . D. 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4S)-4-(2-trimeti l-s¡ lani l-etoxi-carboni l-am i no)-pirrolidin-1 ,3-dicarbox ílico A una solución del 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4S)-4-amino-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (31.0 gramos, 105 milimoles) en dio?ano (500 mililitros) se le agregan Teoc-OSuc (27.3 gramos, 105 milimoles) y trietil-amina (29.3 mililitros, 210 milimoles) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, el material crudo se diluye con CH2CI2 y se lava dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas orgánicas se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran, para dar el producto del título, el cual se utiliza directamente en el siguiente paso sin mayor purificación.
TLC, Rf (AcOEt/ ciclohe?ano 1/1) = 0.54. MS (LC-MS): 401 [M + H]\ E. 1-terbutil-éster del ácido (3R,4S)-4-(2-trimetil-silaniD-etoxi-carboni l-a mi no) -pirro I i din -1,3 -di carboxílico A una solución del 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4S)-4-(2-trimetil-silanil-etoxi-carbonil-amino)-pirrolidin-1 ,3-dicarbo?ílico (53.6 gramos, 105 milimoles) en MeOH (1.0 litros) se le agrega LiOH.H2O (6.63 gramos, 158 milimoles). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. El aceite color naranja resultante se disuelve en CH2CI2 y se agrega una solución de HCl 2N (80 mililitros). Las capas se separan y la acuosa se retro-e?trae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO , se filtran y se concentran para dar el producto del título deseado, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. TLC, Rf (AcOEt) = 0.47. MS (LC-MS): 373 [M-H]+. F. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-hidroxi-metil-4-(2-trómetil-s Maní l-etoxi-carboni l-am ino)-pi rrol id ¡n-1 -carboxílico A una solución del 1-terbutil-éster del ácido (3R,4S)-4-(2-trimetil-silanil-eto?i-carbonil-amino)-pirrolidin-1 , 3-d ¡carbo?ílico (39.1 gramos, 104 milimoles) en tetrahidrofurano (570 mililitros), se le agrega lentamente una solución de complejo de borano/sulfuro de dimetilo (2N en tetrahidrofurano, 73 mililitros, 146 milimoles) a -10°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita durante 20 minutos a -10°C y se deja alcanzar la temperatura ambiente, y se agita adicionalmente durante la noche hasta completarse la reacción. Se agrega cuidadosamente MeOH, la solución resultante se agita durante 1 hora y se concentra mediante evaporación giratoria. El aceite crudo se diluye con CH2CI2; se agrega una solución acuosa saturada de NaHC03 y las capas se separan. La capa acuosa se retro-e?trae dos veces con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohe?ano/AcOEt 50/50) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 1/1) = 0.12. MS (LC-MS): 261 [M + H]+. tR (HPLC, Chiralpak AD-H, HPLC 250X4.6 milímetros, he?ano /isopropanol 95-5, flujo: 1 mililitro/minuto): 11.67 minutos. De una manera alternativa, el terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-hidro?i-metil-4-(2-trimetil-silanil-eto?i-carbonil-amino)-pirrolidin-1-carbo?ílico se prepara a partir del 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4S)-4-(2-trimetíl-silanil-eto?i-carbonil-amino)-pirrolidin-1 ,3-dicarbo?ílico como se describe más adelante. A una solución helada del 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4S)-4-(2-trimetil-silanil-eto?i-carbonil-amino)-pirrolidin-1 ,3-dicarbo?ílico (120 miligramos, 0.298 milimoles) en tetrahidrofurano (1.8 mililitros), se le agrega una solución de LiBH4 (2N en tetrahidrofurano, 150 microlitros, 0.300 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se e?trae dos veces con AcOEt y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-hidro?i-metil-4-(2-trimetil-silanil-eto?i-carbon i l-am i n o)-pi rrol id in-1 -carbo?ílico. G. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-formil-4-(2-trimetil-silanil-etoxi-carboni l-am i no)-pirrolidin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de F en el Ejemplo 230 (Esquema 32) a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-hidroxi-metil-4-(2-tr¡ meti l-s¡ la ni l-eto?i-ca rbon ¡l-am i no)-pi rrolid i n-1-carbo?ílico. H. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-(lsopropil-amino-metil)-4-(2-trimetil-si lanil-etoxi-carbonil-am i no)-pi rrol idin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de G en el Ejemplo 230 (Esquema 32) a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-formil-4-(2-trimeti l-sila n i l-eto?i-ca rbon i l-am i no)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico. I. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propo i)-benzoil]-amino}-metil)-4-(2-trimetil-silani¡-eíoxi-ca rbon i l-am i no)-pi rrol id i n-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de H en el Ejemplo 230 (Esquema 32) a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-( isopropi l-a mi no-metil)-4-(2-tri meti I -si la ni l-eto?i-ca rbon i l-amíno)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico. J. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4- metoxi -3-(3-meto?i -propoxi )-benzoil] -ami no}-meti I )-p¡ rrol i di m-1-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de I en el Ejemplo 230 (Esquema 32) a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-4-(2-t ri met il-silanil-etoxi -carbo nil-amino)-pirro lid in-1 -carboxí lico. K. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-4-fenil-metan-sulfonil-am ino-pi rrol idin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (750 miligramos, 1.56 milimoles) en CH2CI2 (15 mililitros), se le agregan cloruro de bencil-sulfonilo (418 miligramos, 2.19 milimoles) y trietil-amina (305 microlitros, 0.25 milimoles) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, se diluye con CH2CI2 y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohe?ano/AcOEt 1/1 a 1/2) para dar el compuesto del título. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/ 5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluo roacético a l 0. 1 po r ciento , flujo : 1 .5 m il i l itros/m inuto) : 6.07 m in utos . L. N -isopropi I -4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-((3S,4S)-4-í:eni I -metan-sulfonil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({I sopropi l-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i n o}-metil)-4-fen i I-meta n-su Ifon i l-a m i no-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico (750 miligramos, 1 .18 milimoles) en 6 mililitros de dio?ano, se le agrega una solución de HCl 4N en dio?ano (2 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS) : 534.0 [M + H]+; tR (Columna Nucleosil C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto) : 4.35 minutos. Eiemplo 270: N-((3S,4S)-4-Ciclo-he?il-metan-sulfonil-amino-pirrol¡din-3-il-metiP-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?¡-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-me toxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pi rro lidin-1 -carboxílíco y cloruro de ciclo-hexil-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 540 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.96 minutos. Eiemplo 271 : N-f(3S,4S)-4-(4-Fluoro-fenil-metan-sulfonil-amino)-pirrolidin-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?¡)- benzo i l]-amino}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloruro de (4-fluoro-fenil)-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 552 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.22 minutos. Eiemplo 272: N-¡sopropil-4-meto?i-N-r(3S.4S)-4-(3-meto?i-fenil-metan-sulfonil-amino)-pirrolidin-3-il-metil1-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?¡-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloruro de (3-meto?i-fenil)-metan-sulfon¡lo. MS (LC-MS): 564 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.02 minutos. Cloruro de (3-metoxi-fenil)-metan-sulfonilo a. Sal sódica del ácido (3-metox¡-fenil)-metan-sulfónico A una solución de cloruro de 3-metoxi-bencilo (2.0 gramos, 12.8 milimoles) en acetona (32 mililitros) se le agrega una solución acuosa de sulfito de sodio (1.7 gramos, 13.4 milimoles) disuelto en agua (22 mililitros), y la mezcla se pone a reflujo durante 15 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El precipitado blanco resultante se lava con CH2CI2 (30 mililitros) y se seca bajo un alto vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (D2O, 300 MHz): d 3.72 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 6.85-6.92 (m, 3H), 7.22 (t, 1H). b. Cloruro de (3-metoxi-fenil)-metan-sulfonilo A una solución de la sal sódica del ácido (3-meto?i-fenil)-metan-sulfónico (500 miligramos, 2.23 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros) y dimetil-formamida (0.27 mililitros), se le agrega lentamente una solución que contiene COCI2 al 20 por ciento en tolueno (2.23 mililitros), y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con CH2CI2 y se vierte lentamente en una mezcla de hielo-agua. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): $3.82 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.34 (t, 1H). Eiemplo 273: N -f (3 S, 4 S)-4-(3-cl oro-fe ni I-metan -sulfo ni I-a mi no)-pirrolidin-3-¡l-met¡ll-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-p¡ rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloruro de (3-cloro-fenil)-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 568-570 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.19 minutos. Eiemplo 274: N- f(3S, 4 S)-4-(4-cl oro-fe ni l-me tan -sulfo nil-amino) -pirrol¡din-3-il-metiH-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico y cloruro de (4-cloro-fenil)-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 568-570 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.16 minutos. Eiemplo 275: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-N-r(3S.4S)-4-(4-feno?¡-bencen-sulfonil-amino)-pirrolidin-3-il-met¡H-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílíco y cloruro de 4-feno?i-bencen-sulfonilo.
MS (LC-MS): 612 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.43 minutos. Eiemplo 276: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-N-f(3S,4S)-4-(2-fenil-etan-sulfonil-amino)-pirrolidin-3-il-met¡p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloruro de 2-fenil-etan-sulfonilo. MS (LC-MS): 548 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.20 minutos. Eiemplo 277: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-N-((3S,4S)-4-m-tolil-metan-sulfonil-amino-pirrol¡din-3-il-metil)- benzam ida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?¡-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-met i l)-pi rrol ¡d i n-1 -carbo?ílico y cloruro de 3-tolil-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 548 [M + H] + ; tR (H PLC, columna Nucleosil C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento C H3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 5.28 minutos. Eiemplo 278: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxp-N-f(3S,4S)-4-(4-trif luo ro-meti l-fenil-metan-sulfon i l-am ino)-pi rrol id i n-3-il-metill-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pi rro lidin-1 -carbo?ílico y cloruro de 4-(trifluoro-metil-fenil)-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 601.9 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.37 minutos. Eiemplo 279: N-((3S,4S)-4-Ciclopentil-metan-sulfonil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-N-¡sopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3- (3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloruro de ciclopentil-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 526 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.18 minutos. Eiemplo 280: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?¡)-N- ((3S,4S)-4-p-tolil-metan-sulfon¡l-amino-pirrolid¡n-3-il-met¡P-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrol id i n-1 -carbo?ílico y cloruro de 4-tolil-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 548 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.22 minutos.
Eiemplo 281: N-r(3S,4S)-4-(4-isopropo?i-bencen-sulfonil-am¡no)-pirrolidin-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloruro de 4-isopropo?i-bencen-sulfonilo. MS (LC-MS): 578 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3C N y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto) : 5.43 minutos.
Eiemplo 282: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-N-f(3S,4S)-4-(4-trifluoro-meto?i-bencen-sulfonil-amino)-p¡rrolid¡n-3-M-metill-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrolid i n-1 -carbo?ílico y cloruro de 4-trifluoro-meto?i-bencen-sulfonilo. MS (LC-MS): 603.9 [M + H] + ; tR (H PLC, columna Nucleosil C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto) : 5.45 minutos. Eiemplo 283: N-f (3S,4S)-4-(2-cloro-fen i I-meta n-sulfo ni l-am ino)-pirrolidin-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropM-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico y cloruro de (2-cloro-fenil)-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 568-570 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.45 minutos. Eiemplo 284: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?p-N-f(3S,4S)-4-(p ropa n-1 -sulfon i l-am i no)-pi rrolid i n-3-il-metill-benzam ida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloruro de 1-propil-sulfonilo. MS (LC-MS): 486.2 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.08 minutos. Eiemplo 285: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-f(3S,4S)-4-(tetrahidro-piran-4-il-metan-sulfonil-amino)-pirrol¡din-3-il-metill-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metox¡-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoíl]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y cloruro de (tetrahidro-piran-4-il)-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 542.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.02 minutos. Cloruro de (tetrahidro-piran-4-il)-metan-sulfonilo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de cloruro de (3-meto?i-fenil)-metan-sulfonilo del Ejemplo 272 a partir de 4-bromo-metil-tetrahidro-pírano. H RMN (CDCI3, 400 MHz): 6=1.51-1.62 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.98-4.06 (m, 2H). Eiemplo 286: N-[(3S, 4S)-4-(3-acetil-a mino-fe n ¡I-metan -sulfo nil-amino)-pirrolidin-3-il-metill-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxp-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-(3-nitro-fenil-metan-s ulfon i l-am i no)-pi rrol id i n-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de K en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-( 3-me to?i-propo?i)- benzo i l]-am i no}-met i l)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloruro de 3-nitro-bencen-sulfonilo. MS (LC-MS): 622.8 [M + H-tBu]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.08 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(3-amino-fenil-rnetan-sulfonil-amino)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoi l]-am i no}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-(3-nitro-fenil-metan-sulfonil-amino)-pirrolídin-1 -carboxílico (400 gramos, 0.59 milimoles) y Pd/C (10 por ciento, 40 miligramos) en MeOH (8 mililitros) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El material crudo se filtra sobre un cojín de Celite, se seca sobre Na2SO y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt 90/10) del material crudo da el compuesto del título. MS (LC-MS): 649.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.01 minutos. C. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(3-acetil-amino-ffenil-metan-sulfonil-amino)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxi )-benzoi I] -am i no}-m eti l)-p¡ rrol id i n-1 -carboxílico A una solución helada del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(3-amino-fenil-metan-sulfonil-amino)-4-({ísopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i )-be nzoi l]-amino}-metil)-p i rrolid i n-1 -carbo?ílico (280 miligramos, 0.431 milimoles) en CH2CI2 (15 mililitros), se le agregan cloruro de acetilo (33.5 microlitros, 0.475 milimoles) y Et3N (66 microlitros, 0.475 milimoles). La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 0°C y se deja alcanzar la temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan cloruro de acetilo (33.5 microlitros, 0.475 milimoles) y Et3N (66 microlitros, 0.475 milimoles) en CH2CI2 (1 mililitro), y la mezcla se agita durante 3 horas adicionales para completar la reacción. La mezcla se diluye con CH2CI2, se agrega una solución acuosa saturada de NaHCO3 y las capas se separan, e?trayéndose la acuosa dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. MS (LC-MS): 691 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.90 minutos. D. N-[(3S,4S)-4-(3-acetil-amino-fenil-metan-sulfonil-amino)-pi rrol idin -3-il -meti I] -N -isopropi l-4-metoxi-3-(3-metoxi -propoxi )-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(3-acetil-amino-fenil-metan-sulfonil-amino)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico (281 miligramos, 0.41 milimoles) en 3 mililitros de dio?ano, se le agrega una solución de HCl 4N en dio?ano (1.5 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 591 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.16 minutos. Eiemplo 287: N -f(3S,4S)-4-reti l-(4-f luo ro-fen il-m etan-sulfon iP-amino1-pirrolidin-3-il- etil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxp-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(4-fluoro-fenil-rnetan-s ulf oni l-a mi no)-4-({iso propi l-[4-metoxi -3-(3-metoxi-p ropoxo )-be nzo i l]-am i no}-meti I) -pirrolidin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de K en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({ísopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-p i rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloruro de (4-fluoro-feníl)-metan-sulfonilo. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.88 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-[etil-(4-fluoro-fenil-rtnetan-s ulf onil )-am ino] -4-({isopropi l-[4-metoxi -3-(3-metoxi-propoxi )-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(4-fluoro-fe nil-metan-sulfonil-amino) -4 -({isopropil- [4 -meto ?i -3 -(3-metoxi-p ropox¡)-benzoil]-amino}-metil)-pi rro lidin-1 -carboxílíco (200 miligramos, 0.307 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros), se le agregan Cs2CO3 (130 miligramos, 0.399 milimoles) y yodo-etano (62 miligramos, 0.399 milimoles). La mezcla se agita a 80°C en el reactor de microondas durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3, se agrega AcOEt y las capas se separan, retro-e?trayéndose la acuosa dos veces con AcOEt. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material de la mezcla cruda se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (eluyente: cicIohe?ano/AcOEt 1/1 a 1/2) para proporcionar el producto del título. MS (LC-MS): 624 [M + H-tBu]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.87 minutos. C. N -{(3S,4S)-4-[eti I -(4-f luoro-f en i I -meta n-sulf onil )-am ino] -pirrolidi n-3 -i l-metil} -N -i soprop il-4-metoxi-3-( 3-m etox i-pro poxi)-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-[etil-(4-fluoro-fenil-metan-sulfonil)-amino]-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carbo?ílico (160 miligramos, 0.235 milimoles) en 2 mililitros de dio?ano, se le agrega una solución de HCl 4N en dio?ano (1.5 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 580 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.63 minutos. Eiemplo 288: 4-etil-N-isopropil-3-(3-meto?i-propo?P-N-((3S.4S)-4-fe n ¡I-metan -sulfon i l-am i no-p¡ rrol id i n-3-il-met¡l)-benzam ¡da A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({[4-etoI-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-1l-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de J en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-(isopropil-amino-metil)-4-(2-tr¡metil-s¡lanil-eto?¡-carbon¡l-am¡no)-pirrol¡d¡n-1-carbo?íl¡co y ácido 4-et¡l-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoico (descrito en el Ejemplo 60). TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 90/10) = 0.3. MS (LC-MS): 478.1 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.56 minutos. B. 4-etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propo?i)-N-((3S,4S)-4-fenil-metan-sulfonil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propo?i)-benzo i I]- isopropi l-am i no}-metil)-pirrol id i n-1 -carbo?ílico y cloruro de fenil-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 532 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.58 minutos. Eiemplo 289: 4-etil- N-f(3S.4S)-4-(4-fluoro-fen i I-meta n-sulfon ¡I-amino)-pirrolidin-3-il-met¡n-N-isopropil-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 288 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pi rro lidin-1 -carboxílico y cloruro de (4-fluoro-fenil)-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 550.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.66 minutos. Eiemplo 290: N-isopropil-4-meto?i-N-((3S.4S)-4-fenil-metan-sulfonil-amino-pirrol¡din-3-il-metil)-3-f2-(tetrahidro-furan-2-il)-eto?i1-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-[(isopropil-{4-metoxi-3-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-etoxi]-benzoil}-amino)-meíil]-pi rrol id i n-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de J en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-(isopropíl-amino-metil)-4-(2-trimetil-silanil-eto?i-carbonil-amino)-pirrolidin-1-carbo?ílico y ácido 4-meto?i-3-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-eto?i]-benzoico.
TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 90/10) = 0.3. MS (LC-MS): 506.1 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.18 minutos. B. -isopropi I -4-metoxi-N-((3S,4S)-4-f en i I -meta n-sulf oni 0 -amino-pirrolidin-3-il-metil)-3-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-etox?]-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-[(isopropil-{4-metox¡-3-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-eto?i]-benzoil}-amino)-metil]-pirrolidin-1-carbo?ílico y cloruro de fenil-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 560 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.27 minutos. Ácido 4-metox i -3-[2 -(tetrah id ro-fu ran -2-i I ) -etoxi] -benzoico a. 2-(Tetrahidro-furan-2-il)-etanol A una solución del etil-éster del ácido tetrahidrofuran-2-acético (5.11 gramos, 32.3 milimoles) en tetrahidrofurano (70 mililitros) se le agrega, en porciones, LiBH (4.22 gramos, 193.8 milimoles), y la solución resultante se calienta a 70°C durante la noche. La mezcla se diluye con AcOEt y se apaga con agua. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con AcOEt. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el producto del título. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): 5 = 1.48-1.57 (m, 1H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.72 (t, 1H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.94 (pent., 1H). b. 2-(tetrahidro-furan-2-il)-etil-éster del ácido toluen-4-s ulf ónico A una solución de 2-(tetrahidro-furan-2-il)-etanol (2.04 gramos, 17.59 milímoles) en CH2CI2 (20 mililitros) a 0°C, se le agregan 3.69 gramos, 19.35 milimoles, de cloruro de toluen-4-sulfonilo, seguido por trietil-amina (2.7 mililitros, 19.35 mílimoles). La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Luego se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cidohe?ano-AcOEt 80/20) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CicIohe?ano/AcOEt 80/20) = 0.25. MS (LC-MS): 271.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.27 minutos. c. Metil-éster del ácido 4-metoxi-3-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-etoxi]-benzoico Una mezcla del 2-(tetrahidro-furan-2-il)-etil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (3.4 gramos, 12.58 milimoles), 3-hidro?i-4-meto?i-benzoato de metilo (1.91 gramos, 10.48 milimoles), y K2CO3 (1.74 gramos, 12.58 milimoles) en dimetil-formamida (60 mililitros), se calienta a 80°C durante la noche. Se agrega AcOEt, y la mezcla de reacción se apaga medíante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con AcOEt. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohe?ano/AcOEt 70/30) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (cídohe?ano/AcOEt) = 0.25. MS (LC-MS): 281.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.17 minutos. d. Ácido 4-metoxi-3-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-etoxi]-benzoico Se agrega LiOH.H2O (8.31 gramos, 198 mílimoles) a una solución del metil-éster del ácido 4-metoxi-3-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-eto?i]-benzoico (3.09 gramos, 11 milimoles) en MeOH (70 mililitros) enfriada a 0°C. La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante 3 días. La mezcla se acidifica mediante la adición de HCl 1N y se extrae tres veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título. TLC, Rf (cicIohexano/AcOEt 2/1) = 0.1. MS (LC-MS): 267.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 4.44 minutos. Eiemplo 291: isopropil-((3S.4S)-4-fenil-metan-sulfonil-amino-pirrolidin-3-¡l-met¡D-amida del ácido 4-(3-meto?i-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-H .41-oxazin-6-carboxílico A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isoprop?ll-[4-(3-metoxi -propi I )-3,4-d ihid ro-2H-benzo-[1,4]-oxazin-6-car bon il J-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de J en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-(isopropil-amino-metil)-4-(2-trimetíl-silanil-eto?i-carbonil-amino)-pirrolidin-1-carbo?ílico y ácido 4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]-oxazin -6 -carboxílico. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 90/10) = 0.5. MS (LC-MS): 491.1 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.90 minutos. B. N-isopropil-4-metoxi-N-((3S,4S)-4-fenil-metan-sulfoniO-amino-pirrolidin-3-il-metil)-3-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-etoxi]-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-(3-meto?i-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-o?azin-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y cloruro de fenil-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 545 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.97 minutos. Ácido 4-( 3 -metoxi -propi I) -3, 4-d ihid ro-2H-benzo-[1, 4] -oxaz?n-6-carboxílico Metil-éster del ácido 3-terbutoxi-carbonil-amino-4-h?d?rox¡- benzoico Una mezcla de 3-amino-4-hidro?i-benzoato de metilo (3.89 gramos, 23.26 milimoles) y dicarbonato de diterbutilo (10.15 gramos, 46.52 milimoles) en tetrahidrofurano, se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se concentra, se diluye con AcOEt y se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con AcOEt, se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra, para dar el producto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.45. MS (LC-MS): 266.1 [M-H]"; tR (HPLC, columna Nucleosíl C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.05 minutos. b. 6-metil-éster de 4-terbutil-éster del ácido 2,3-dihidro-benzo-[1,4] -oxazin -4, 6-d i carboxílico Una solución de. metil-éster del ácido 3-terbutoxi-carbonil-amino-4-hidroxi-benzoico (1.87 gramos, 6.985 milimoles), dibromoetano (2.41 mililitros, 27.94 milimoles) y K2CO3 (4.83 gramos, 34.925 milimoles) en pentan-3-ona (70 mililitros), se calienta en el reactor de microondas durante 2 horas a 105°C. La mezcla de reacción se filtra y se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se extrae dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 90/10) para dar el producto del título. TLC, R, (cicIohexano/AcOEt 90/10) = 0.3. MS (LC-MS): 238 [M + H-tBu]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.78 minutos. c. Metil-éster del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]-oxazin-6-carboxílico Se agrega ácido trifluoro-acético (1.14 mililitros) a una solución del 6-metil-éster de 4-terbutil-éster del ácido 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-o?azin-4,6-dicarbo?ílico (722 miligramos, 2.46 milimoles) en CH2CI2 (20 mililitros) y la solución resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Luego se diluye con CH2CI2 y se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra, para dar el producto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 80/20) = 0.2. MS (LC-MS): 194.1 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.26 minutos. d. Metil-éster del ácido 4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1, 4] -oxazin -6 -carboxí I ico A una suspensión del metii-éster del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-carbo?ílico (3 gramos, 16.5 milimoles) y Cs2CO3 (1.09 gramos, 3.34 milimoles) en dimetil-formamida (5 mililitros), se le agrega 1 -bromo-3-metoxi-propano (510 miligramos, 3.34 milimoles), y la mezcla se agita a 80°C durante 2 días. Luego se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3, se agrega AcOEt, y las capas se separan, extrayéndose la acuosa dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 80/20) para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 266.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.45 minutos. e. Ácido 4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-carboxílico Se agrega LiOH.H2O (707 miligramos, 16.85 milimoles) a una solución a 0°C del metil-éster del ácido 4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-o?azin-6-carbo?ílico (298 miligramos, 1.123 milímoles) en MeOH (10 mililitros). La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Como la reacción no está completa, se agregan tetrahidrofurano y H2O, respectivamente (10 mililitros y 1 mililitro), y la mezcla se calienta a 50°C y se agita durante la noche. La mezcla se neutraliza con HCl acuoso 4N (16.85 milimoles, 4.21 mililitros) y se e?trae con CH2CI2 (3 veces). Los e?tractos orgánicos combinados se secan (Na2SO ), se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH 100/0 a 95/5) para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.35. MS (LC-MS): 252.2 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 4.76 minutos. Eiemplo 292: isopropil-((3S,4S)-4-fenil-metan-sulfonil-am¡no-pirrolidin-3-il-metil)-am¡da del ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbo?ílico A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isoprop?ll-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de J en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-(isopropil-amino-metil)-4-(2- trimetil-silanil-etoxi-carbonil-amino)-pirrolidin-1 -carboxílico y ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico (descrito en el Ejemplo 65). TLC, R, (CH2CI2/MeOH 90/10) = 0.5. MS (LC-MS): 487.1 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.19 minutos. B. lsopropil-((3S,4S)-4-fenil-metan-sulfonil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-amida del ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({ísopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y cloruro de fenil-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 541 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.31 minutos.
Eiemplo 293: 3-(2-acetil-amino-eto?i)-N-isopropil-4-meto?i-N-((3S.4S)-4-fenil-metan-sulfonil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[3-(2-acetil-amino-eíoxi)-4-metoxi-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-amino-pirrolid?o-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de J en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-(isopropil-amino-metil)-4-(2-trimetil-silanil-eto?i-carbonil-amino)-pirrolidin-1-carbo?ílico y ácido 3-(2-acetil-amino-eto?i)-4-meto?i-benzoico. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 90/10) = 0.1. MS (LC-MS): 493 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.50 minutos. B. 3-(2-acetil-amino-etoxi)-N-isopropil-4-metoxi-N-((3S,4S)-4-fenil-metan-sulfonil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de L en el Ejemplo 269 a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[3-(2-acetil-amino-etox¡)-4- metoxi-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-amino-pirrolidin-1-carboxílico y cloruro de fenil-metan-sulfonilo. MS (LC-MS): 546.9 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.64 minutos. Ácido 3-(2-aceti l-am i no-etoxi)-4-meto?i -benzoico a. Metil-éster del ácido 3-(2-c!oro-etoxi)-4-meto?i-benzoico Una mezcla de 3-hídroxi-4-meto?i-benzoato de metilo (4 gramos, 21.96 milimoles), 1-bromo-2-cloro-etano (3.8 gramos, 26.35 milimoles) y K2CO3 (24.3 gramos, 175.7 milimoles) en dimetilformamida (350 mililitros), se calienta a 80°C durante 2 días. Se agrega 1-bromo-2-cloro-etano adicional (9.45 gramos, 65.8 milimoles) para completar la reacción, y la mezcla de reacción se agita adicionalmente durante la noche a 80°C. Se agrega AcOEt, y la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de agua. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con AcOEt. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título. TLC, Rf (cídohe?ano/AcOEt 80/20) = 0.30. MS (LC-MS): 245 [M + Hf; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.07 minutos. b. Metil-éster del ácido 3-(2-azido-etoxi)-4-metoxi-benzoico Una mezcla del metil-éster del ácido 3-(2-cloro-etoxi)-4-meto?i-benzoico (3.22 gramos, 13.18 milimoles) y NaN3 (1.11 gramos, 17.13 milimoles) en dimetil-formamida (15 mililitros) se agita a 80°C durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, se agrega AcOEt, y la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con AcOEt, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohe?ano/AcOEt 90/10) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 80/20) = 0.35. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.08 minutos. c. Metil-éster del ácido 3-(2-amino-etoxi)-4-metoxi-benzoico Una solución del metil-éster del ácido 3-(2-azido-etoxi)-4-meto?i-benzoico (1.2 gramos, 4.768 milimoles) y Pd/C (400 miligramos, 10 por ciento) en MeOH (40 mililitros), se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre un cojín de Celite, se seca sobre Na2SO y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 80/20, y luego CH2CI2/MeOH 100/0 a 90/10 + NH3 al 1 por ciento) para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5 + 1 por ciento NH3) = 0.1. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.43 minutos. d. Metil-éster del ácido 3-(2-acetil-amino-etoxi)-4-metoxi-benzoico A una solución del metil-éster del ácido 3-(2-amino-etoxi)-4-meto?i-benzoico (1.15 gramos, 5.09 milimoles) en CH2CI2 (40 mililitros), se le agregan cloruro de acetilo (434 microlitros, 6.11 milimoles) y trietil-amina (850 microlitros, 6.11 milimoles) a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante 4 horas, luego se diluye con CH2CI2 y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cidohe?ano/MeOH 100/0 a 90/10) para dar el producto del título. TLC, R, (AcOEt) = 0.15. MS (LC-MS): 268.1 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.30 minutos. e. Ácido 3-(2-acetil-amino-etoxi)-4-metoxi-benzoico Se agrega LiOH,H2O (2 gramos, 46 milimoles) a una solución del metil-éster del ácido 3-(2-acetil-amino-eto?i)-4-meto?i-benzoico (850 miligramos, 3.18 milimoles) en una mezcla de MeOH (20 mililitros), tetrahidrofurano (10 mililitros) y agua (2 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a 50°C y se agita durante la noche. La mezcla se acidifica mediante la adición de HCl 4N acuoso (47.7 milimoles, 12 mililitros), se agrega CH2CI2 y se separan la capas. La capa acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2 y los e?tractos orgánicos combinados se secan (Na2SO ), se filtran y se concentran para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.1. MS (LC-MS): 254.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.80 minutos. Eiemplo 294: N-r(3S,4S)-4-(3-bencil-sulfonil-ureido)-pirrolidin-3-il-metill-N -isopropi l-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzam id a Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(3-bencil-sulfonil-ureido)- 4-({is o prop i I -[4-m etoxi -3 -(3-m etoxi -propoxi) -benzoil] -ami n o}-meti I ) -pirro I id i n-1 -carboxílico A una solución de bencil-amina (500 microlitros, 4.17 milimoles) en CH2CI2 (30 mililitros) enfriada a 0°C, se le agrega por goteo CISO3H (334 microlitros, 5 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se agrega PCI5 (1.04 gramos, 5.00 milimoles), y la solución se calienta a reflujo durante 4 horas. El sobrenadante de la solución se agrega a una mezcla del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (200 miligramos, 0.417 milimoles) y Et3N (88 microlitros, 0.625 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), y la solución resultante se agita bajo una atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 2 días. Se agrega CH2CI2 seguido por una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohe?ano/AcOEt 50/50 a 0/100) para dar el producto del título. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.45 minutos. B. N-[(3S,4S)-4-(3-benci l-sulf onil-ureido)-pi rrolidin-3-i I - pm e 4 i I ] -N -isopropi I -4-metoxi-3-(3-metoxi -propoxi )-benzam i da A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(3-bencil-sulfonil-ureido)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-met¡l)-pirrolidin-1-carboxílico (60 miligramos, 0.093 milimoles) en dioxano (1.5 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (1.5 mililitros). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se agrega CH2CI2, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODB-5 mieras, 19 x 50 milímetros, eluyente: CH3CN /H2O + HCOOH al 0.1 por ciento) para dar el producto del título. A una solución de la base libre (31 miligramos, 0.056 milimoles) en dioxano (2 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (21 microlitros, 0.084 milimoles), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 549.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.38 minutos.
Eiemplo 295: Bencil-éster del ácido [(3S,4S)-4-((isopropil-f4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoill-am¡no}-metil)-pirrolidin-3-il carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 262 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-p ropo?i)-be nzoil]-am i no}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloroformato de bencilo. MS (LC-MS): 514.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C 18, 10-100 por ciento C H3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3C N y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 5.13 minutos. Eiemplo 296: Ciclohe?il-éster del ácido f(3S.4S)-4-((isopropil-[4-meto?¡-3-(3-meto?i-propo?i)-benzo¡H-am¡no)-metil)-pirrolidin-3-ill-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 262 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3- (3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico y cloroformato de ciclo-hexilo. MS (LC-MS): 506.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.34 minutos. Cloroformato de ciclo-hexilo A una solución de ciclohexanol (60 miligramos, 0.6 milimoles) en tolueno (5 mililitros) se le agrega por goteo una solución comercialmente disponible de fosgeno al 20 por ciento en peso en tolueno (640 microlitros, 1.2 milimoles) a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita durante 1 hora a 0°C y durante la noche a temperatura ambiente. El e?ceso de fosgeno se remueve utilizando una corriente de nitrógeno y el solvente se concentra al vacío para proporcionar el producto del título, el cual se utiliza directamente en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): 5 = 1.35-1.43 (m, 4H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.61-1.78 (m, 2H), 1.83-2.01 (m, 2H), 4.86 (m, 1H).
Eiemplo 297: Fenil-éster del ácido f(3S,4S)-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?¡-propo?p-benzoill-amino)-metil)-pirrolid¡n-3-il1-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 262 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrol id i n-1 -carbo?ílico y cloroformato de fenilo. MS (LC-MS): 500 [M + H]+; tR (HPLC , columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 5.22 minutos. Eiemplo 298: Ciclohe?il-metil-éster del ácido f(3S.4S)-4-((lsopropil-f4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?¡)-benzoin-amino}-metil)- irrolidin-3-ill-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 262 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolídin-1 -carboxílico y cloroformato de ciclo-hexíl-metilo (preparado de una manera análoga a la descrita para el cloroformato de ciciohexilo en el Ejemplo 296). MS (LC-MS): 520.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.55 minutos. Eiemplo 299: (R)-1 -fenil-propil-éster del ácido í(3S.4S)-4-((lsopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?¡)-benzoill-amino)-metil)-pirrolidin-3-ill-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 262 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?í)-benzoil]-amino}-metil)-pirrol id i n-1 -carbo?ílico y cloroformato de R( + )-1-fenil-1-propilo (preparado de una manera análoga a la descrita para el cloroformato de ciciohe?ilo en el Ejemplo 296). MS (LC-MS): 542 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.27 minutos. Eiemplo 300: (S)-l-fenil-propil-éster del ácido f(3S.4S)-4- ((lsopropil-f4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino)-metil)-pi rrol id i n-3-ill -carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 262 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-p¡ rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloroformato de S(-)-1-fenil-1-propilo (preparado de una manera análoga a la descrita para el cloroformato de ciciohe?ilo en el Ejemplo 296). MS (LC-MS): 542 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.28 minutos.
Eiemplo 301: Bencil-éster del ácido [(3S,4S)-4-( isopropil-f4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxp-benzoip-am¡no)-metiP-pirrolidin-3-in-metil-carbámico A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-benciloxi-carbonil-amino-4-({isop rop i I -[4-m etoxi -3 -(3 -metoxi -propoxi ) -benzoil] -ami no}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de A en el Ejemplo 262 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-p¡ rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloroformato de bencilo. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.3. MS (LC-MS): 514.1 [M + H-Boc] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.04 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(benciloxi-carboniD-nnetil-am i no)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-m etoxi -propoxi ) -benzoil]- am i no}-metil)-pi rrol idin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-benciloxi-carbonil-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (139.5 miligramos, 0.227 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agrega, bajo una atmósfera de N2, NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 23 miligramos, 0.568 milimoles). La mezcla resultante se agita durante 15 minutos antes de la adición de yoduro de metilo (43 microlitros, 0.681 milímoles) y se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega CH2CI2 y la mezcla se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: AcOEt) para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.5. MS (LC-MS): 528.3 [MH + H-Boc] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.53 minutos. C. Bencil-éster del ácido [(3S,4S)-4-({isopropiI-[4-metoxi-3-(3-metoxi -propoxi )-benzoi I] -ami no}-m eti l)-pi rrol idin -3-il] -meti I -carbámico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(benciloxi-carbón il-metil-amino)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)- benzoil]-amino}-metil)-pírrolidin-1-carboxílico (117 miligramos, 0.186 milimoles) en dioxano (1 mililitro), se le agrega HCl 4N en dioxano (1 mililitro). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 528.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.36 minutos. Eiemplo 302: N-f(3S.4S)-4-(3-bencil-3-etil-ureido)-pirrol¡d¡n-3-M-metill-N -isopropi l-4-meto?¡-3-(3-meto?¡-propo?p-benza mida / A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(3-bencil-3-etil-ureido)-4-({isopropil-[4-m etoxi -3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-am i no}-m etil )-pirrolidi n-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (160 miligramos, 0.324 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) se le agregan cloruro de bencil-etil-carbamoílo (88 miligramos, 0.421 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) y trietil-amina (59 microlitros, 0.421 milimoles), y la mezcla se agita durante 2 días a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluye entonces con CH2CI2 y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran y se concentran para dar el producto del título como un aceite color naranja. TLC, Rf (CH2CI2/ MeOH 95/ 5) = 0.27. MS (LC-MS): 667.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 6.28 minutos. B. N-[(3S,4S)-4-(3-bencil-3-etil-ureido)-pirrolidin-3-?l-metiI]-N-is o prop i I -4-m etoxi -3-( 3-m etoxi -propoxi )-benzam i da A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(3-bencil-3-etil-ureido)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (114 miligramos, 0.178 milimoles) en dio?ano (2 mililitros), se le agrega HCl 4N en dio?ano (1 mililitro). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 546.6 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto): 5.41 minutos.
Cloruro de bencil-etil-carbamoílo A una solución de trifosgeno (79 miligramos, 0.264 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros) a -78°C, se le agregan por goteo, bajo una atmósfera de N2, piridina (64 microlitros, 0.8 milimoles) seguida por una solución de N-etil-bencil-amina (119 microlitros, 0.8 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros). La mezcla se deja alcanzar lentamente la temperatura ambiente, durante la noche. Se agrega una solución acuosa saturada de NaCI, las capas se separan, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se neutralizan con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/ 5) = 0.9; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/I.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.59 minutos. Eiemplo 303: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-N-((3S,4S)-4-fenilo aceti l-am ino-pi rrol id i n-3-il-metil)-benzam ida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 259 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metox¡-3- (3-me toxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pi rro lidin-1 -carboxílíco y cloruro de fenil-acetilo. MS (LC-MS): 498 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.66 minutos. Eiemplo 304: N-f(3S.4S)-4-(2-Ciclo-hexil-acetil-amino)-pirrolidin-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-ciclo-hexil-acetil-am ino) -4-({isopropi l-[4-metoxi-3-(3-metoxi -propoxi ) -benzo i I] -am i no}-meti I )-pi rrol id i n-1 -carboxílico El ácido ciclo-hexil-acético (60 miligramos, 0.417 milimoles), 1-hidro?i-benzotriazol (68 miligramos, 0.5 milimoles) y 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (97 miligramos, 0.5 milimoles) se suspenden en CH2CI2 seco (5 mililitros), y se agitan durante 15 minutos bajo nitrógeno. Se agrega terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3- amino-4-({isopropíl-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (200 miligramos, 0.417 milimoles), y la mezcla se agita adicionalmente durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega HCl 1 N, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se neutralizan con una solución de NaHCO3 al 5 por ciento, se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 98/2) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.3. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.35 minutos. B. N-[(3S,4S)-4-(2-Ciclo-hexil-acetil-amino)-pirrolidin-3-?l-meti I] -N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i -propoxi ) -benza mida A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-ciclo-hexil-acetil-amíno)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (269 miligramos, 0.417 milimoles) en dio?ano (2 mililitros), se le agrega HCl 4N en dio?ano (2 mililitros). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 504.1 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.22 minutos. Eiemplo 305: N- 3S,4S)-4-(Ciclohexan-carbonil-amino)-pirrolidin- 3-il-metill-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 259 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-p¡ rrol id i n-1 -carbo?ílico y cloruro de ciclohe?an-carbonilo. MS (LC-MS): 490.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.14 minutos.
Eiemplo 306: N-isopropil-4-meto?¡-3-(3-meto?i-propo?p-N-f(3S,4S)-4-(2-tetrahidro-piran-4-il-acetil-am¡no)-pirrolidin-3-il-metil benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 304 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-p ropo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y ácido tetra-hidropiranil-4-acético. MS (LC-MS): 506 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.76 minutos. Eiemplo 307: N-r(3S.4S)-4-(2-hidro?i-2-fenil-acetil-amino)-pi rrol id i n-3-il-metill-N -isopropi l-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-acetoxi-2-fenil-acetil- amino)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoill]-am i no}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de A en el Ejemplo 259 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3- (3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-met i l)-pi rrolid i n-1 -carbo?ílico y cloruro de ácido O-acetil-mandélico. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.3. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.10 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-hidroxi-2-fenil-acetil-am ino) -4-({isoprop i I -[4-metoxi-3-(3-m etoxi -propoxi ) -benzoil] -am i no}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico Una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-acetoxi-2-fenil-acetil-amino)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (309 miligramos, 0.417 milimoles) en MeOH (3 mililitros), se enfría a 0°C, y se agrega LiOH,H2O (105 miligramos, 2.5 milimoles). La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Después de completarse, la mezcla de reacción se acidifica con HCl 1N, se agrega CH2CI2 y las capas se separan; la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODB, 5 mieras, 19 x 50 milímetros, Waters, eluyente: CH3CN/H2O + HCOOH al 0.1 por ciento flujo: 20 mililitros/minuto). Las fracciones de HPLC se recolectan, se diluyen con AcOEt, y se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.3. MS (LC-MS): 514.1 [M + H-Boc]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.90 minutos. C. N-[(3S,4S)-4-(2-hidroxi-2-fenil-acetil-amino)-pirrolidin-3-il-meti I] -N -isopropi I -4-m etoxi -3 -(3 -metoxi -pro pox i) -benza mida A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-hidroxi-2-fenil-acetil-amino)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amíno}-metil)-pirrol¡din-1-carbo?ílico (255 miligramos, 0.417 milimoles) en dio?ano (2 mililitros), se le agrega HCl 4N en dio?ano (2 mililitros). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 514.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.10 minutos. Eiemplo 308: f(3S,4S)-4-((isoprop¡l-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?P-benzoill-amino)-metil)-pirrol¡d¡n-3-in-am¡da dej ácido tetrahidro-piran-4-carbo?ílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 304 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?¡-3-(3-meto?i-p ropo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrolid i n-1 -carbo?ílico y ácido tetrahidro-piran-4-carbo?ílico. MS (LC-MS): 492 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3C N/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto) : 4.73 minutos. Eiemplo 309: N-f(3S,4S)-4-(2-bencil-amino-acetil-amino)-pirrolidin-3-il-metiH-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-cloro-acetil-amino)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-(netil)-pi rrol id i n-1 -carboxí I ico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (250 miligramos, 0.521 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros), se le agregan trietil-amina (73 microlitros, 0.521 milimoles) y cloruro de cloro-acetilo (41.5 microlitros, 0.521 milimoles) a 0°C, bajo una atmósfera de N2, y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, se agrega CH2CI2, seguido por una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el producto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.3. B. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-benci!-amino-acetsl-am i no)-4-({iso prop i I -[4-metoxi-3-(3-m etoxi -propoxi )-benzoó IJ-am ino}-metil)-pi rrol idin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-cloro-acetil-amino)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (287 miligramos, 0.516 milimoles), Nal (77 miligramos, 0.516 milimoles), y DIEA (88.3 microlitros, 0.516 milimoles) en dimetil-formamida (5 mililitros), se le agrega bencil-amina (56.3 microlitros, 0.516 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentra a sequedad, se agrega AcOEt, seguido por una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se e?trae dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODB, 5 mieras, 19 x 50 milímetros, Waters, eluyente: CH3CN /H2O + HCOOH al 0.1 por ciento flujo: 20 mililitros/minuto). Las fracciones de HPLC se recolectan, se concentran, se diluyen con AcOEt, y se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.2. MS (LC-MS): 627.2 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 4.95 minutos. C. N-[(3S,4S)-4-(2-bencil-amino-acetil-amino)-pirrolidin-3-ii-meti I] -N -isopropi I -4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benza mida A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-bencil-amino-acetil-amino)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (111 miligramos, 0.177 milimoles) en dio?ano (2 mililitros), se le agrega HCl 4N en dio?ano (1 mililitro). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de bis-clorhidrato correspondiente como un polvo blanco.
MS (LC-MS): 527 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.10 minutos. Eiemplo 310: N-((3S.4S)-4-r(Bencil-carbamoil-metil)-amino1-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-[(bencil-carbamoil-metil)-am ino] -4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-m etoxi -propoxi J-benzoil] -am i no}-metil)-pi rrol idin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (400 miligramos, 0.834 milimoles) y DIEA (285 microlitros, 1.67 milimoles) en dimetil-formamida (4 mililitros), se le agrega una solución de N-bencil-2-bromo-acetamída (descrita en el Ejemplo 268) (190 miligramos, 0.834 milimoles) en dimetil-formamida (8 mililitros) a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agita durante 5 días a temperatura ambiente, y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se agrega AcOEt, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 95/5) para dar el producto del título. TLC, Rt (CH2C,2/MeOH 80/20) = 0.75. MS (LC-MS): 627.0 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.28 minutos. B. N-{(3S,4S)-4-[(Bencil-carbamoil-metil)-amino]-pirrolidin-3-il-metil}-N -isopropi I -4-m etoxi -3 -(3 -metoxi -propoxi )-benzam i da A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-[(bencil-carbamoi I-metí l)-a mi no]-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?¡-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (351 miligramos, 0.56 milímoles) en dio?ano (4 mililitros), se le agrega HCl 4N en dio?ano (3 mililitros). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de bis-clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 527.1 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.50 minutos. Eiemplo 311 : N-((3S.4S)-4-(r(Ciclo-he?il-metil-carbamoiP-metill-amino)-pirrol¡din-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 310 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?¡-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y 2-b ro mo-N -ciclo- he?il-met i I-aceta mid a. MS (LC-MS): 533.1 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.25 minutos. 2-brom o-N -c i clo-hexi I -meti I -acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de N-bencil-2-bromo-acetamida del Ejemplo 268, a partir del ácido 2-bromo-acético y ciclo-hexil-amina. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 70/30 ) = 0.2. MS (LC-MS): 234-236 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.99 minutos.
Eiemplo 312: N-l(3S.4S)-4-(1 -bencil-carbamoil-etil-amino)-pirrolidin-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxp-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(1-bencil-carbamoil-etil-amino)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoiD]-am i no}-meti I) -pirrol id i n-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (250 miligramos, 0.521 milimoles) y DIEA (178 microlítros, 1.04 milimoles) en CH2CI2 (8 mililitros), se le agregan N-bencil-2-bromo-propionamida (126 miligramos, 0.521 milimoles) y TBAl (192 miligramos, 0.521 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se agrega CH2CI2, las capas se separan, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODB, 5 mieras, 19 ? 50 milímetros, Waters, eluyente: CH3CN /H2O + HCOOH al 0.1 por ciento flujo: 20 mililitros/ minuto). Las fracciones de HPLC se recolectan, se concentran, se diluyen con AcOEt y se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.2. MS (LC-MS): 641.1 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.19 minutos. B. N-[(3S,4S)-4-(1-bencil-carbamoil-etil-amino)-pirrolidin-3-ol-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(1 -bencil-carbamoil-etil-amino)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (125 miligramos, 0.195 mílimoles) en dio?ano (1 mililitro), se le agrega HCl 4N en dio?ano (1 mililitro). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de bis-clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 541.1 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.02 minutos. N-bencil-2-bromo-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de N-bencil-2-bromo-acetamida del Ejemplo 268 a partir del ácido 2-bromo-propiónico y bencil- amina. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 2/1 ) = 0.4. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.59 minutos. Eiemplo 313: N-f(3S.4S)-4-(1-bencil-carbamoil-propil-amino)-pirrolidin-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?¡-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 312 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-p ropo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-p i rrol id i n-1 -carbo?ílico y N-bencil-2-bromo-butiramida. MS (LC-MS): 555 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.31 minutos. N-bencil-2-bromo-butiramida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el com puesto del título de N-bencil-2-bromo-acetamida del Ejem plo 268 a partir del ácido 2-bromo-butírico y bencil-amina. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 2/1 ) = 0.6. tR (H PLC, columna Nucleosil C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.96 minutos. Eiemplo 314: N-((3S.4S)-4-([(Benc¡l-metil-carbamoil)-met¡n-am¡no)-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 312 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y N-benc¡l-2 -cloro- N-met i I-aceta mid a. MS (LC-MS): 541 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C 18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 4.07 minutos. N -benci l-2-c I oro-N -meti I -acetamida A una solución de N-bencil-metil-amina (925 microlitros, 7.19 milimoles) en CH2CI2 (20 mililitros), se le agrega cloruro de cloroacetilo (572 microlitros, 7.19 milimoles) y trietil-amina (1 mililitros, 7.19 milimoles). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Luego se diluye con CH2CI2 y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran y se concentran para dar el producto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 2/1) = 0.3. MS (LC-MS): 198.1 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos, flujo: 3.33 minutos. Eiemplo 315: N-((3S,4S)-4-{f(Bencil-etil-carbamoil)-metip-amino)-pi rrolid i n-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 312 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3- (3-me toxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pi rro lidin-1 -carboxílico y N-bencil-2-cloro-N-etil-acetamida. MS (LC-MS): 555.2 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.30 minutos. N -benci I -2-c I o ro-N -eti I -acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de N-bencíl-2-cloro-N-metil-acetamida del Ejemplo 314 a partir de cloruro de cloro-acetilo y N-bencil-etil-amina. TLC, Rf (cicIohexano/AcOEt 2/1) = 0.4. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos): 3.77 minutos. Eiemplo 316: N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-N-((3S,4S)-4-(f(tetrahidro-piran-4-¡l-carbamo¡l)-metil1-amino)-pirrol¡d¡n-3-¡l-met¡l)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 312 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3- (3-metoxi-p ropoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pi rro lidin-1 -carboxílico y 2-bromo-N-(tetrahídro-piran-4-il)-acetamida. MS (LC-MS): 521.3 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.80 minutos. 2-bromo-N-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de N-bencil-2-bromo-acetamida del Ejemplo 268 a partir del ácido 2-bromo-acético y 4-amíno-tetrahidro-pirano. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5 ) = 0.15. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.77 minutos. Eiemplo 317: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-N-f(3S ,4S)-4-((f (tetra hid ro-piran-4-i l-met¡l)-ca rba moi p-met¡l)-a min o)-p i rro I id i n -3- i l-met i I] -benza mid a El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 312 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?¡-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico y 2-bromo-N-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-acetamida. MS (LC-MS): 535 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.99 minutos. 2-bromo-N-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de N-bencil-2-bromo-acetamida del Ejemplo 268 a partir del ácido 2-bromo-acético y 4-amino-metil-tetrahidro-pirano. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH) = 0.15. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.90 minutos. Eiemplo 318: N-f(3S,4S)-4-(Ciclo-he?il-carbamoil-metil-amino)-pirrolidin-3-il-metil1-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(ciclo-hexíl-carbamoil-metil-amino)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoi l]-am i no}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (250 miligramos, 0.521 milimoles) y DIEA (178 microlitros, 1.04 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros), se agrega una solución de 2-bromo-N-ciclo-he?il-acetamida (115 miligramos, 0.0521 milimoles), y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 2-bromo-N-ciclo-he?il-acetamida (115 miligramos, 0.521 milimoles) y Nal (78 miligramos, 0.521 milimoles), y la mezcla se agita adicionalmente durante 2 días para completar la reacción. Se agrega una solución acuosa saturada de NaHCO3, y la mezcla se e?trae con AcOEt (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO , se filtran y se concentran, y la mezcla cruda se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODB, 5 mieras, 19 ? 50 milímetros, Waters, eluyente: CH3CN /H2O + HCOOH al 0.1 por ciento, flujo: 20 mililitros/ minuto). Las fracciones de HPLC se recolectan, se concentran, se diluyen con AcOEt, y se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título: MS (LC-MS): 619.2 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.56 minutos. El producto bis-alquilado también se encuentra en una segunda fracción. MS (LC-MS): 758.3 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.70 minutos. B. N-[(3S,4S)-4-(Ciclo-hexil-carbamoil-metil-amino)-pirroDi in- 3-il-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxí)-benza ida A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(ciclo-hexil-carbamoil-metil-amino)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico(30 miligramos, 0.05 milimoles) en dio?ano (1 mililitro), se le agrega HCl 4N en dio?ano (0.5 mililitros). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de bis-clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 519.4 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.22 minutos. 2-b rom o-N -c i c I o-hexi I -acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de N-bencil-2-bromo-acetamida del Ejemplo 268 a partir de ácido 2-bromo-acético y ciclo-hexil-amina. TLC, Rf (cicIohe?ano/AcOEt 1/1 ) = 0.45. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.71 minutos.
Eiemplo 319: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-f(3S,4S)-4-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil-am¡no)-p¡rrolidin-3-¡l-metill-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 318 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzo¡l]-am i no}-metil)-p¡ rrol id i n-1 -carbo?ílico y 2-cloro-1-píperidin-1-il-etanona e?cepto que solamente se utiliza un equivalente del derivado de cloruro. MS (LC-MS): 505.4 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.45 minutos. 2-cloro-1-piperidin-1-il-etanona El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de N-bencil-2-cloro-N-metil-acetamida del Ejemplo 314 a partir de cloruro de cloro-acetilo y piperidina. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.7. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos): 3.85 minutos. Eiemplo 320: N-((3S,4S)-4-(f(Bencil-ciclopropil-metil-carbamoiP-metill-a mino)-pi rro lid in-3-il-m etil)- N -isopropil -4-met oxi-3-(3-metoxi-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 318 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropíl-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrol id i n-1 -carbo?ílico y N-bencil-2-cloro-N-ciclopropil-metil-acetamida e?cepto que solamente se utiliza un equivalente del derivado de cloruro. MS (LC-MS): 581.5 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.74 minutos. N -benci I -2-c loro-N -ciclopropi I -meti I -aceta mida a. Benci I -ciclopropi I -meti I -ami na Una mezcla de benzaldehído (3 mililitros, 29.55 milimoles), ciclopropan-metil-amina (2.53 mililitros, 29.55 milimoles), y AcOH (1.7 mililitros, 29.55 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (150 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 25 minutos. Se agrega triaceto?i-borohidruro de sodio (8.8 gramos, 41.37 milimoles), y la mezcla se agita adicionalmente durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (3.13 gramos, 15 milimoles) para completar la reacción, y la mezcla se agita adicionalmente durante 5 horas, y luego se apaga mediante la adición de NaOH 2N. Las capas se separan y la acuosa se extrae dos veces con éter. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 95/5 a 80/20 + NH3 al 5 por ciento) para dar el producto del título. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 4.91 minutos. b. N -benci l-2-c I oro-N -ciclopropi I -meti I -aceta mida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de N-bencil-2-cloro-N-metil-acetamída del Ejemplo 314 a partir de cloruro de cloro-acetilo y be ncil-ciclopropil-met ¡I-amina. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.9. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos): 6.18 minutos.
Eiemplo 321 : N-((3S,4S)-4-([(Bencil-ciclopropil-carbamoil)-metil1-amino}-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxp-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 318 a partir del terbutíl-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrol id i n-1 -carbo?ílico y N-bencil-2-cloro-N-ciclopropil-acetamida, e?cepto que solamente se utiliza un equivalente del derivado de cloruro. MS (LC-MS): 567 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.68 minutos. N -benci I -2-c loro-N -ciclopropi I -acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de N-bencil-2-cloro-N-ciclopropil-metil-acetamida del Ejemplo 320 a partir de cloruro de cloro-acetilo y bencil-ciclopropil-metil-amina (preparada a partir de benzaldehído y cíclopropil-amina). TLC, R, (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.8. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos): 5.07 minutos. Eiemplo 322: N-((3S.4S)-4-([(Bencil-ciclopropil-carbamoil)-metill-amino)-pirrol¡din-3-¡l-metil)-4-etil-N-isopropil-3-(3-meto?¡-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 318 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({[4-etil-3-(3-meto?i-propo? i)- benzo i I] -i so prop i l-am i no}-metil)-p¡ rrolid i n-1 -carbo?ílico y N-bencil-2-cloro-N-ciclopropil-acetamida excepto que solamente se utiliza un equivalente del derivado de cloruro. MS (LC-MS): 565.3 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.69 minutos.
Eiemplo 323: N-((3S,4S)-4-ir(C¡clo-hexil-met¡l-metil-carbamoiP-met¡M-amino}-pi rro lidin-3-il-metiP-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-me toxi-propoxp-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 318 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y 2-cloro-N-ciclo-he?il-metil-N-metil-acetamida e?cepto que solamente se utiliza un equivalente del derivado de cloruro. MS (LC-MS): 547 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.75 minutos. 2-c loro-N-c i clo-hexi I -meti I -N-metil -acetamida A. Ciclo-hexil-metil-metil-amina A una solución de ciclohexan-carbaldehído (4 mililitros, 33.24 milimoles) en 160 mililitros de MeOH (2 por ciento AcOH), se le agrega metil-amina (50 mililitros, 99.8 milimoles). La solución se agita durante 1 hora, antes de la adición en porciones de borohidruro de sodio (2.51 gramos, 66.48 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega una solución de NaOH 1N, y el solvente se concentra. Se agrega CH2CI2, las capas se separan, y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 95/5 a 80/20 + NH3 al 5 por ciento) para dar el producto del título. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 7.09 minutos. B. 2-c lo ro-N-cic I o-hexi I -meti I -N-metil -acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de N-bencil-2-cloro-N-metil-acetamida del Ejemplo 314 a partir de cloruro de cloro-acetilo y ciclo-he?il-metil-met il-a mina. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.8; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos): 5.27 minutos. Eiemplo 324: N-((3S.4S)-4-([(Ciclo-he?il-metil-metil-carbamoiP-metiH-am¡no)-pirrolidin-3-il-metiD-4-et¡l-N-¡sopropil-3-(3-metoxi-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 318 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({[4-etil-3-(3-meto?i-propo?p-benzoilj-isopropi l-am i no}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico y 2-cloro-N-ciclo-he?il-metil-N-metil-acetamida, e?cepto que solamente se utiliza un equivalente del derivado de cloruro. MS (LC-MS): 545.3 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C 18-HD, 20-100 por ciento C H3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1 .5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto): 5.26 minutos.
Eiemplo 325: N-((3S.4S)-4-(r(Etil-fenil-carbamo¡P-met¡n-amino)-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 318 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrol id i n-1 -carbo?ílico y 2-cloro-N-etil-N-fenil-acetamida, e?cepto que solamente se utiliza un equivalente del derivado de cloruro. MS (LC-MS): 541.5 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto): 3.61 minutos. 2-c loro-N -etil-N -fen i I -acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de N-bencil-2-cloro-N-metil-acetamida del Ejemplo 314, a partir de cloruro de cloro-acetilo y N-etil-anilina. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.8; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos): 4.95 minutos.
Eiemplo 326: N-((3S.4S)-4-(r(Ciclo-hexil-metil-cicloprop¡l-carbamoiP-metill-amino}- pirro lidin-3-¡l-metil)-N-isopropil -4 -metoxi -3 -(3-metoxi-propoxi)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 318 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrol id i n-1 -carbo?ílico y 2-cloro-N-ciclo-he?il-metil-N-ciclopropil-acetamida, e?cepto que solamente se utiliza un equivalente del derivado de cloruro. MS (LC-MS): 573.5 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.65 minutos. 2-c loro-N-cic I o-hexi I -meti l-N -ciclopropi I -acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de N-bencil-2-cloro-N-metil-acetamida del Ejemplo 314 a partir de cloruro de cloro-acetilo y ciclo-hexil-metil-ciclopropil-amina (preparada a partir de ciclohe?an- carbaldehído y ciclopropil-amina). TLC, R, (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.8; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos): 5.99 minutos. Eiemplo 327: N-((3S.4S)-4-(f(Ciclo-hexil-etil-carbamoil)-metill-amino)-p¡rrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 318 a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am i no}-met i l)-pi rrolid i n-1 -carbo?ílico y 2-cloro-N-ciclo-he?il-N-etil-acetamida, e?cepto que solamente se utiliza un equivalente del derivado de cloruro. MS (LC-MS): 567.5 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.04 minutos. 2-cloro-N-c i clo-hex i I -N-etil -acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de N-bencil-2-cloro-N-metil-acetamida del Ejemplo 314 a partir de cloruro de cloro-acetilo y N-etil-ciclo-he?il-amina. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.8; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos): 5.6 minutos. Eiemplo 328: N-[(3S.4S)-4-(2-hidro?i-3-fenil-propil-am¡no)-p¡rrolidin-3-il-metin-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?¡)-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-hidroxi-3-fenil-propil-amino)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoiD]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico El terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?í-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-am¡no}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (300 miligramos, 0.625 milimoles) y (2,3-epo?i-propil)-benceno (83 microlitros, 0.625 milimoles) en EtOH (5 mililitros), se calientan a 50°C durante la noche. Se agrega nuevamente (2,3-epo?i-propil)-benceno (83 microlitros, 0.625 milimoles), y la mezcla se agita adicionalmente durante 1 día, para completar la reacción. El solvente se concentra y el material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 95/5) para dar el producto del título. TLC, R, (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.20. MS (LC-MS): 613.9 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 4.54 minutos. B. N-[(3S,4S)-4-(2-hidroxi-3-fenil-propil-amino)-pirrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-hidroxi-3-fenil-propil-amino)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (225 miligramos, 0.367 milimoles) en dio?ano (3 mililitros), se le agrega HCl 4N en dio?ano (2 mililitros). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de bis-clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 514 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.11 minutos.
Eiemplo 329: N-((3S.4S)-4-[(3.4-dihidro-2H-benzo-p .41-o?azin-6-il-met¡l)-aminol-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida A. Terbutil-éster del ácido 6-{[(3S,4R)-1-terbutoxi-carbonil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2,3-dihidro-benzo-[1,4]-oxazin-4-carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-amino-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (150 miligramos, 0.313 milimoles) y terbutil-éster del ácido 6-formil-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-o?azin-4-carboxílico (90 miligramos, 0.344 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (4 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, antes de la adición de triaceto?i-borohidruro de sodio (199 miligramos, 0.939 milimoles). La mezcla se agita durante 2 días a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2, y se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con CH2CI2. Los e?tractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 95/5) para dar el producto del título.
TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.20. MS (LC-MS): 727.1 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.99 minutos. B. N-{(3S,4S)-4-[(3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]-oxazin-6-il-pp?etil)-amino]-pirrolidin-3-il-metil}-N-isopropíl-4-metoxi-3-(3-meto?i-propoxp-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido 6-{[(3S,4R)-1-terbuto?i-carboníl-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-o?azin-4-carbo?ílico (104 miligramos, 0.143 milimoles) en dio?ano (2 mililitros), se le agrega HCl 4N en dio?ano (1 mililitro). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de bis-clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 527.1 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.74 minutos. Terbutil-éster del ácido 6-formil-2,3-dihidro-benzo-[1,4]-oxazin-4-carboxílico a. Terbutil-éster del ácido 6-hidroxi-metil-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4] -oxazin -4-carbo?í lico A una solución del 6-metíl-éster de 4-terbutil-éster del ácido 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-oxazin-4,6-dicarboxílico (descrito en el Ejemplo 291) (250 miligramos, 0.852 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros), enfriada en un baño de hielo, se le agrega, bajo N2, una solución de LiBH (2 N en tetrahidrofurano, 426 microlitros, 0.852 milimoles). La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se agrega LiBH (852 microlitros, 1.704 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 60°C para completar la reacción. La mezcla se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrae dos veces con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO , se filtran y se concentran para dar el producto del título. TLC, Rf (cicIohexano/AcOEt) = 0.1. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.01 minutos. b. Terbutil-éster del ácido 6-formil-2,3-dihidro-benzo-[1, 4]-oxazin-4-carboxílico A una mezcla bien agitada del terbutil-éster del ácido 6-hidroxi-metil-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-o?azin-4-carbo?ílico (218 miligramos, 0.822 milimoles) y Peryodinano Dess-Martin (349 miligramos, 0.822 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros), se le agrega lentamente CH2CI2 húmedo (16.3 microlitros de agua en 2 mililitros de CH2CI2). La mezcla nebulosa se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se diluye con Et2O, y se concentra cuidadosamente hasta unos cuantos mililitros de solvente mediante evaporación giratoria. El residuo se absorbe en Et2O y se lava con una solución 1/1 de una solución acuosa al 10 por ciento de Na2S2O3 y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan y la acuosa se retro-e?trae dos veces con Et2O. Los e?tractos orgánicos combinados se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el producto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. TLC, R, (cicIohe?ano/AcOEt 2/1) = 0.6. MS (LC-MS): 264.0 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.75 minutos. Eiemplo 330: N-f(3S*.4S*)-4-r(Bencil-ciclopropil-carbamoiD-meto?i1-p¡rrol¡din-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-[(bencil-ciclopropil-carbamoil)-metoxi]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico A una suspensión agitada de NaH (dispersión oleosa al 60 por ciento, 18 miligramos, 0.468 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) a 0°C, se le agrega, bajo una atmósfera de N2, terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3- me toxi-propoxi)-benzoil]-a ino}-metil)-pi rro lidin-1 -carbo?ílico (150 miligramos, 0.312 milimoles) por goteo en tetrahidrofurano (3 mililitros). La mezcla resultante se agita durante 30 minutos, y se agrega por goteo una solución de N-bencil-2-cloro-N-ciclopropil-acetamida (descrita en el Ejemplo 321) (105 miligramos, 0.468 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros). La agitación se continúa adicionalmente durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se remueve al vacío, se agrega AcOEt, y la mezcla de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de NH4CI. Las capas se separan, y la acuosa se e?trae dos veces con AcOEt. Los e?tractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 100/0 a 98/2) para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.2. MS (LC-MS): 668.3 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/2.5 minutos, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.94 minutos. B. N-{(3S*,4S*)-4-[(Bencil-ciclopropil-carbamoil)-metoxi]-pi rrol id i n-3-¡ I -meti l}-N -isopropi I -4-m etoxi -3 -(3 -metoxi -propoxi )-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-[(bencil-ciclopropil-carbamoil)-metoxi]-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxi )-benzoil]-am i no}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico (124 miligramos, 0.186 milimoles) en dioxano (2 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (1 mililitro). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. MS (LC-MS): 568.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD, 20- 100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.01 minutos. Eiemplo 331 : N-((3S*,4S*)-4-[(Ciclo-hexil-metil-metil-carbamoiP-meto?¡1-pirrolidin-3-¡l-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de B en el Ejemplo 330 a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidro?i-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoi l]-amino}-metil)-pi rrolid i n-1-carbo?ílíco y 2-cloro-N-ciclo-he?il-metil-N-metil-acetamida (descrito en el Ejemplo 323). MS (LC-MS): 546.6 [M-H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1.5 minutos, flujo 1 mililitro/minuto) 5 10 minutos MS (LC-MS) 5483 [M + H] + , tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD, 20-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/1 5 minutos, flujo 1 mililitro/minuto) 416 minutos Esquema 34 Eiemplo 332 N-?soprop?l-4-meto??-3-(3-meto??-propo??)-N- ((3S,4S)-4-f2-(tetrah?dro-p?ran-4-?l-carbamo?l)-et?l1-p?rrol?d?n-3-?l metiD-benzamida El compuesto del título se prepara de acuerdo con la ruta ilustrada en el Esquema 34 A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-[2-(tetrah id ro-piran -4-i l-ca rba moil)-etil]-pirrolidin-1 -carboxílico (207 miligramos, 0.334 milimoles) en dioxano (1.5 mililitros), se le agrega una solución 4 M de HCl en dioxano (0.835 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante la noche, seguido por secado por congelación en un alto vacío, para dar el compuesto del título como la sal de clorhidrato. MS: 520.3 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD (4x70 milímetros, 3 mieras), 5-100 por ciento CH3CN/H2O/ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto): 3.70 minutos. El material de partida se obtiene como se describe en seguida: A. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({lsopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-[2-(tetrahidro-piran-4-il-carbamoi l)-et¡ I] -pi rrol idin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-carboxi-etil)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolídin-1-carbo?ílico (0.19 gramos, 0.354 milimoles) en CH2CI2 (4 mililitros), se le agregan subsiguientemente, 4-amino-tetrahidro-pirano (0.043 gramos, 0.425), 1-hidro?i-benzotriazol (0.057 gramos, 0.425 milimoles), 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (0.081 gramos, 0.425 milimoles) y Et3N (0.043 gramos, 0.425 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de la dilución con CH2CI2, la fase orgánica se lava con HCl 1M acuoso, una solución acuosa saturada de NaHCO3, y salmuera (5 mililitros de cada uno), se seca (MgSO4), y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título como una espuma incolora. MS: 620.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD (4 ? 70 milímetros, 3 mieras), 5-100 por ciento CH3CN/H2O/ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/ minuto): 4.92 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-carboxi-etil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrol id i n-1 -carboxí I ico A la solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-etoxi-carbonil-etil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolid¡n-1-carbo?ílico (0.48 gramos, 0.765 milimoles) en etanol (5 mililitros), se le agrega NaOH 2M acuoso (0.574 mililitros), y la mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se remueven al vacío, y la fase acuosa diluida se acidifica a un pH de 1 mediante la adición de HCl concentrado, seguido por e?tracción con AcOEt. Los orgánicos combinados se secan (Na2SO ) y se concentran para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 537.2 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD (4?70 milímetros, 3 mieras), 5-100 por ciento CH3CN/H2O/ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/ minuto): 4.91 minutos. C. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-etoxi-carbonil-et?l)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrol id i n-1 -carboxí I ico La solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-((E/Z)-2-etoxi-carbonil-vinil)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (0.53 gramos, 0.94 milímoles) en MeOH (10 mililitros), se hidrogena en la presencia de Pd/C al 10 por ciento (0.1 gramos) a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de Hyflo®, y, después de lavarse, los filtrados combinados se concentran al vacío, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 565.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD (4 ? 70 milímetros, 3 mieras), 5-100 por ciento CH3CN/H2O/ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/ minuto): 5.65 minutos. D. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-((E/Z)-2-etoxi-ca?rbonil-vinil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propox¡)-benzoilJ-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico A la solución de 2-fosfono-acetato de trietilo (0.483 mililitros, 2.44 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agrega por goteo una solución de terbutóxido de potasio (0.228 gramos, 2.03 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro) bajo una atmósfera de N2. Después de agitar durante 30 minutos, se agrega por goteo la solución del terbutíl-éster del ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (0.50 gramos, 1.02 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro). A la pasta resultante, se le agrega tetrahidrofurano (4 mililitros), seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en una mezcla de NH4CI acuoso saturado (5 mililitros) y agua (50 mililitros), seguido por e?tracción con dietil-éter. Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), y se concentran. La purificación del residuo mediante cromatografía por evaporación instantánea, sobre gel de sílice (he?ano/ AcOEt 1:3) da el compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 563.2 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosíl C18-HD (4?70 milímetros, 3 mieras), 5-100 por ciento CH3CN/H2O/ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ácido trifluoro-acétíco al 0.1 por ciento, 1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/ minuto): 5.68 minutos.
Eiemplo 333: N-((3S.4S)-4-r2-(Bencil-etil-carbamoiP-et¡M-pirrolid¡n-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida El compuesto del título se prepara como su sal de clorhidrato, mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 332, empezando a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-[2-(bencil-etil-carbamoil)-etil]-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (0.12 gramos, 0.184 milimoles), para dar una espuma blanca. MS: 554.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD (4 ? 70 milímetros, 3 mieras), 5-100 por ciento CH3CN/H2O/ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/ minuto): 4.67 minutos. El material de partida se obtiene como se describe en seguida: A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-[2-(bencil-etil-carbamoil)-eti I] -4-({ iso propi I -[4-m etoxi -3-( 3 -metoxi -pro pox i) -benzoil] -amo no}-meti l)-pi rrol idin-1 -carboxílico A partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-carboxi-etil)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (0.19 gramos, 0.354 milimoles) y bencil-etil-amina (0.063 mililitros, 0.425 milimoles), mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 333/A, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
MS: 654.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD (4?70 milímetros, 3 mieras), 5-100 por ciento CH3CN/H2O/ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/ minuto): 5.84 minutos. Eiemplo 334: N-¡sopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?p-N-((3S.4S)-4-[2(R.S)-(tetrah¡dro-piran-4-il-carbamoil)-butil1-pirrol¡din-3-il-metil}-benzam¡da El compuesto del título se prepara como su sal de clorhidrato, mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 332, empezando a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-4-[2(R,S)-(tetrahidro-piran-4-il-carbamoil)-butil]-pirrolidin-1-carbo?ílico (0.146 gramos, 0.225 milimoles). MS: 548.4 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD (4?70 milímetros, 3 mieras), 5-100 por ciento CH3CN/H2O/ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/ minuto): 3.95/4.00 minutos (proporción de diaestereoisómeros de apro?imadamente 1:1).
El material de partida se obtiene como se describe en seguida: A. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({lsopropil-[4-metoxi-3-(3-m etoxi -propoxi )- benzoil] -a m i no}-metil)-4-[2(R,S)-(tet a hid ro-piran-4-il-carbamoil)-butil]-pirrolidin-1 -carboxílico A partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-carboxi-butil)- 4-({iso prop il-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i) -benzo il]-amino}-me til) -pirrolidin-1-carbo?ílico (0.20 gramos, 0.354 milimoles), de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 332/A, y 4-amino-tetrahidro-pirano (0.043 gramos, 0.425). El compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (he?ano/AcOEt 1:1 y AcOEt) como un aceite incoloro. MS: 648.4 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD (4?70 milímetros, 3 mieras), 5-100 por ciento CH3CN/H2O/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ácído trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/ minuto): 5.16 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2(R,S)-carboxi-buíii)-4-({isopropil-[4-m etoxi -3 -(3 -metoxi -propoxi )-benzoil]-am i no}-mp?et¡ I )-pirrolidin-1 -carboxílico A partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2(R,S)-etoxi-carbonil-butil)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (0.54 gramos, 0.91 milimoles), de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 332/B, como un polvo grisáceo.
MS: 565.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD (4?70 milímetros, 3 mieras), 5-100 por ciento CH3CN/H2O/ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/ minuto): 5.26 minutos. C. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2(R,S)-etoxi-carbonil-buti l)-4-({iso propi I -[4-m etoxi -3 -(3-m etoxi -propoxi )-benzoi I]-am i no}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico La solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-((E/Z)-2-etoxi-ca rbon ¡l-b ut-1 -eni l)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?i)-benzoil]-amino}-met¡l)-p¡rrolid¡n-1-carbo?íl¡co (1.38 gramos, 2.34 milimoles) en MeOH (25 mililitros) se hidrogena en la presencia de Pd/C al 10 por ciento (0.25 gramos) a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de Hyflo®, y, después de lavarse, los filtrados combinados se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (he?ano/AcOEt 1:3) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 593.4 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD (4?70 milímetros, 3 mieras), 5-100 por ciento CH3CN/H2O/ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/ minuto): 6.04 minutos. D. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-((E/Z)-2-etoxi-carbonil-but-1 -en i I )-4-({ isopropi I -[4-m etoxi -3-(3-metox i-propoxi )-ben??? I]- am i no}-metil)-pi rrol idin-1 -carboxílico A la solución de 2-fosfono-acetato de trietilo (1.33 mililitros, 5.60 milimoles) en tetrahidrofurano (4 mililitros), se le agrega por goteo una solución de terbutóxido de potasio (0.524 gramos, 4.67 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), bajo una atmósfera de N2. Después de agitar durante 30 minutos, se agrega por goteo la solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-a mi no}-metil)-pi rrol idin- 1-carbo?ílico (1.15 gramos, 2.33 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros). La pasta resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en una mezcla de NH CI acuoso saturado (10 mililitros) y agua (100 mililitros), seguido por e?tracción con dietil-éter. Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran. La purificación del residuo mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/ AcOEt 1:1 y 1:3) da el compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 591.2 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD (4x70 milímetros, 3 mieras), 5-100 por ciento CH3CN/H2O/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/ minuto): 6.07/6.17 minutos. Eiemplo 335: N-((3S.4S)-4-r2(R,S)-(Benc¡l-etil-carbamoil)-butill-p¡rrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)-benzamida El compuesto del título se prepara como su sal de clorhidrato, mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 332, empezando a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-[2(R,S)-(bencil-etil-carbamoil)-butil]-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amíno}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (0.188 gramos, 0.276 milimoles) para dar un sólido blanco. MS: 582.4 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosíl C18-HD (4?70 milímetros, 3 mieras), 5-100 por ciento CH3CN/H2O/ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.86 minutos. El material de partida se obtiene como se describe en seguida: A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-[2(R,S)-(Bencil-etiI-carbamoil)-butil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico A partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(2-carboxi-butil)- 4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amíno}-metil)-pirrolidin-1-carbo?ílico (0.20 gramos, 0.354 milimoles) y bencil-etil-amina (0.063 mililitros, 0.425 milimoles), mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 334/A, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
MS: 682.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD (4?70 milímetros, 3 mieras), 5-100 por ciento CH3CN/H2O/ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, 1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto): 6.08 minutos. El material de partida descrito en el Ejemplo 332/D se prepara de acuerdo con el Esquema 35 y como se describe en seguida: Esquema 35 Ejemplo 336: Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-formil-4-((isopropil-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoill-amino}-metil)-pi rrol id i n-1 -carbo?ílico El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento descrito más adelante en E a partir del terbutil-éster del ácido (3S, 4R)-3-hidroxi-m etil -4 -({isopropil- [4 -me toxi-3-(3-me toxi-pro poxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.3. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.16 minutos. El material de partida se obtiene como sigue: A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4- ({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrol id i n-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(terbutil-dimetil-silanilo?i-met¡l)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?¡)-benzoil]-amino}-metíl)-pirrolidin-1-carbo?ílico (8.75 gramos, 14.37 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) se le agrega trihídrato de fluoruro de tetrabutil-amonio (6.8 gramos, 24.55 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agregan agua y EtOAc, las capas se separan y la acuosa se e?trae dos veces con EtOAc. Los e?tractos orgánicos combinados se secan (Na2SO ), y el solvente se remueve al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 97/3 a 95/5) para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.3. MS (LC-MS): 395.1 [M + H-Boc] + ; tR (HPLC, columna C18, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.01 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(terbutil-dimet¡l-silaniloxi-metil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzo¡IJ-am i no}-metil)-pi rrol idin-1 -carboxílico Una mezcla de terbutil-éster del ácido ((3S,4R)-3-(terbutil-d i met i I-si lani lo?i-metil)-4-(isopropil-am i no-metil)-pi rrol idin- 1-carbo?ílico (8.9 gramos, 23.02 milimoles), ácido 3-(3-meto?i-propo?i)-4-meto?i-benzoico (6.08 gramos, 25.32 milimoles), cloruro del ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (6.45 gramos, 25.32 milimoles) y trietil-amina (7.62 mililitros, 92.07 milimoles) en CH2CI2 (230 mililitros), se pone a reflujo durante 3 horas. La reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la capa orgánica, y la fase acuosa se e?trae 3 veces con AcOEt. Los e?tractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), y el solvente se remueve al vacío. El producto crudo se purifica medíante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/acetona 95/5 hasta CH2CI2/MeOH 95/5) para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.47. MS (LC-MS): 609.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 7.05 minutos. C. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi-meti l)-4-(isopropi l-am i no-metil)-pi rrol idin-1 -carboxílico Una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-4-formil-pirrolidin-1-carbo?ílico (7.7 gramos, 22.41 milimoles) e isopropil-amina (5.78 mililitros, 67.24 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (200 mililitros) se agita durante 25 minutos antes de la adición de NaBH(OAc)3 (11.88 gramos, 56.03 milimoles). La solución se agita durante 5 horas, luego se diluye con CH2CI2 y se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se retro-e?trae dos veces con CH2CI2 y los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. TLC, R, (CH2CI2/MeOH 90/10) = 0.39. MS (LC-MS): 387.2 [M + H] + . D. Terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-(terbutil-dimetil-silanilox¡-metil)-4-formil-pirrolidin-1-carboxílico A una mezcla bien agitada del terbutil-éster del ácido (3S.4S)-3-(terbutil-dimetil-silanilo?i-metil)-4-hidro?i-metil-pirrolidin-1-carbo?ílico (8.2 gramos, 23.73 milimoles) y Peryodinano Dess-Martin (10.06 gramos, 23.73 milimoles) en CH2CI2 (60 mililitros), se le agrega lentamente CH2CI2 (0.47 mililitros de agua en 60 mililitros de CH2CI2). La solución transparente se llega a hacer nebulosa hacia el final de la adición de CH2CI2 húmedo, y se agita adicionalmente durante la noche. Luego se concentra hasta unos cuantos mililitros de solvente mediante evaporación giratoria y se absorbe en Et2O. Se agrega una solución de 1/1 de Na2S2O3 al 10 por ciento/NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separan y el e?tracto orgánico se lava sucesivamente con H2O y salmuera. Los lavados acuosos se retro-e?traen con Et2O, y esta capa orgánica se lava con H2O y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2SO4, se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.42. MS (LC-MS): 244.2 [M + H-Boc] + ; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 6.45 minutos. E. Terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi-meti I )-4-h id roxi-m eti I -pirrol id i n-1 -carboxílico A una suspensión de hidruro de sodio (60 por ciento en aceite, 0.996 gramos, 24.9 milimoles) (previamente lavada con pentano) en tetrahidrofurano (40 mililitros), se le agrega por goteo, bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución del terbutil-éster del ácido (3S, 4S )-3,4-bis-h id ro?i-meti l-pi rrolid i n-1 -carbo?ílico (4.8 gramos, 20.75 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros) a 0°C. La mezcla se agita durante 1.5 horas a 0°C antes de la adición por goteo de una solución de terbutil-(cloro)-dímetil-silano (3.44 gramos, 22.83 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros). La mezcla resultante se agita adicionalmente durante 1 hora a 0°C y durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se vierte en una solución acuosa de NaHCO3 (5 por ciento) (150 mililitros), y se e?trae 3 veces con Et2O. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 99/1 a 93/7). TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.33. MS (LC-MS): 346.2 [M + H] + . F. Terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-3,4-bis-hidroxi-metil-pi rrol id i n-1 -carboxílico A una solución helada del 3,4-dietil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-pirrolidin-1 ,3,4-tricarbo?ílico (36 gramos, 114.15 milimoles) en tetrahidrofurano (1 litro), se le agrega por goteo una solución de LiBH4 (228.3 milimoles) en tetrahidrofurano (250 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y se apaga con una solución acuosa de NaOH 2N (400 mililitros). Se agrega éter, las capas se separan, y la acuosa se retro-e?trae dos veces con éter. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran para dar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0.14. MS (LC-MS): 232.2 [M + H]+; tR (HPLC, columna C18, 5-100 por ciento CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 3.37 minutos.
Terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3,4-bis-hidroxi-metil-pirroJidin-1 -carboxílico y terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3,4-bis-hidroxi-metil-pirrolidin-1-carboxílico Los dos enantiómeros se separan mediante HPLC de preparación quiral utilizando SMB "UOP SORBEX Prep." Technology con 16 columnas "Princeton Chromatography Inc." (7.5 x 2.12 centímetros), fase estacionaria: Chiralpak AD Prep. 20 mieras, (eluyente: hexano/EtOH/MeOH 90/5/5) para dar: Terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3,4-bis-hidro?i-metil-pirrolidin- 1-carbo?ílico: tR (Chiralpak AD-H, 250 ? 4.6 milímetros, flujo: velocidad: 1 mililitro/minuto) (eluyente: he?ano/EtOH: 90/10): 6.4 minutos. [D]D = -11.1° (c = 1.795, CHCI3); y terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3,4-bis-hidro?i-metil-pirrolidin-1-carbo?ílico: tR (Chiralpak AD-H, 250 ? 4.6 milímetros, flujo: velocidad: 1 mililitro/minuto) (eluyente: he?ano/EtOH: 90/10): 8.58 minutos. [D]D = +10.2° (c = 1.795, CHCI3).
G. 3,4-dietil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-pirrolidin-1 ,3,4-tricarboxílico Una mezcla del dietil-éster del ácido (3S*,4S*)-1-bencil-pirrolidin-3,4-dicarbo?ílico (82.8 gramos, 271.14 milimoles), carbonato de diterbutilo (88.76 gramos, 406.71 milimoles) y Pd/C al 10 por ciento (8 gramos) en EtOH (1.5 litros) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno. El material crudo se filtra sobre un cojín de Celite y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/acetona 100/0 a 95/5). TLC, R, (CH2CI2/acetona 95/5) = 0.51. MS (LC-MS): 216.2 [M + H-Boc]\ H. Dietil-éster del ácido (3S*,4S*)-1-bencil-pirrolid?n-3,4-dicarboxílico Una mezcla de N-bencil-glicina (51.3 gramos, 310.55 milimoles), fumarato de dietilo (51.85 mililitros, 316.76 milimoles) y paraformaldehído en polvo (10.25 gramos, 341.6 milimoles) en tolueno (500 mililitros), se calienta a reflujo durante 2 horas, mientras se recolecta el agua utilizando un aparato Dean-Stark. El solvente se concentra y la mezcla se purifica mediante destilación al vacío (aproximadamente 50 mbar), destilándose el compuesto del título deseado a 80-85°C. TLC, Rf (CH2CI2/Acetona 95/5) =0.56. MS (LC-MS): 306.2 [M + H]+; tR (HPLC, columna RP8, 10-100 por ciento CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/2.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.35 minutos. Eiemplo de formulación 1: Cápsulas Blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula I mencionados en cualquiera de los Ejemplos anteriores, como sigue: 1. Composición Ingrediente activo 250 gramos Lauroglicol 2 litros Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia), y se muele en un pulverizador húmedo, para producir un tamaño de partículas de apro?imadamente 1 a 3 mieras. Luego se introducen porciones de 0.419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda, utilizando una máquina llenadora de cápsulas. Eiemplo de formulación 2: Tabletas que comprenden compuestos de la fórmula I Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula I de cualquiera de los Ejemplos anteriores, con la siguiente composición, siguiendo los procedimientos convencionales: Composición Ingrediente activo 100 mg Lactosa cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnesio 5 mg 447 mg Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales de vehículo, y se comprime por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, diámetro del troquel: 10 milímetros). Avicel® es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia, EUA). PVPPXL es polivinil-polipírrolidina, reticulada (BASF, Alemania). Aerosil® es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I: en donde: R1 es arílo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, o acilo; R2 es alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterocíclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustifuido o sustituido, heterociclil-alquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, o cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, con la condición de que, si L es metileno (-CH2-), oxi (-O-), tio (-S-) o imino insustituido (-NH-) o sustituido, R2 se selecciona a partir de uno de los grupos mencionados y a partir de hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquil- alquilo insustituido o sustituido, o, si L es oxi, tio, o imino insustituido o sustituido, tiene uno de los significados recién mencionados, o es alquil-carbonilo insustituido o sustituido, arilcarbonilo insustituido o sustituido, heterociclil-carbonilo insustituido o sustituido, cicloalquil-carbonilo insustituido o sustituido, carboxilo eterificado, carbamoílo o amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido; alquil-sulfonilo sustituido o insustituido, aril-sulfonilo sustituido o insustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido o insustituido, o cicloalquíl-sulfonilo sustituido o insustituido, sulfamoílo o amino-sulfonilo N-mono- o N, N-di-sustituido; R4 es hidrógeno o hidroxilo; L es un enlace, metileno (-CH2-), oxi (-O-), tio (-S-) o imino insustituido (-NH-) o sustituido, con la condición de que, si L es un enlace, entonces R3 es una de las fracciones mencionadas para R3 diferente de alquilo sustituido; o R3 y R4 que entonces es -O- junto con L que entonces es metileno y el átomo de carbono con el cual R3-L- y R4 están enlazados, forman un anillo sustituido o insustituido templado a un arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido, formando de esta manera un compuesto espiro de la Fórmula I, o R3 y R4 junto con L forman oxo (=O), tioxo (=S) o imino insustituido o sustituido ( = NH); y T es metileno o metileno mono-sustituido por alquilo, carbonilo (-C( = O)-) o tiocarbonilo (-C( = S)-); o una sal del mismo.
2. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 es arilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo insustifuido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, o acilo; R2 es alquilo insustituido o sustituido, arilo insusfituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insusfituido o sustituido, heterociclil-alquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, o cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, con la condición de que, si L es metileno (-CH2-), o?i (-O-), tio (-S-) o imino insustituido (-NH-) o sustituido, R2 se selecciona a partir de uno de los grupos mencionados y a partir de hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo insustituido o sustifuido, cicloalquilo ¡nsustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilalquilo insustituido o sustituido, o, si L es o?i, tio, o imino insustituído o sustituido, tiene uno de los significados recién mencionados, o es alquil-carbonilo insustituido o sustituido, aril- carbonilo insustituido o sustituido, heterociclil-carbonilo insustituido o sustituido, cicloalquil-carbonilo insustituido o sustituido, carbo?ilo eterificado, carbamoílo, amíno-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido, alquil-sulfonilo sustituido o insustituido, aril-sulfonilo sustituido o insustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido o insustituido, o cicloalquil-sulfonilo sustituido o insustituido, sulfamoílo o aminosulfonilo N-mono- o N, N-di-sustituido; R4 es hidrógeno o hidro?ilo; L es un enlace, metileno (-CH2-), o?i (-O-), tio (-S-) o imino insustituido (-NH-) o sustituido, con la condición de que, sí L es un enlace, entonces R3 es una de las fracciones mencionadas para R3 diferente de alquilo sustituido; o R3 y R4 que entonces es -O- junto con L que entonces es metileno y el átomo de carbono con el cual R3-L- y R4 están enlazados, forman un anillo sustituido o insustituido templado a un arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustifuido, o cicloalquilo insustituido o sustituido, formando de esta manera un compuesto espiro de la Fórmula I, o R3 y R4 junto con L forman o?o (=O), tio?o (=S) o imino insustituido o sustituido (=NH); y T es metileno o metileno mono-sustituido por alquilo, carbonilo (-C(=O)-) o tiocarbonilo (-C( = S)-); en donde, en cada caso, de la presentación anterior en esta reivindicación: arilo insustituido o sustituido es arilo mono- o poli-cíclico, en especial mono-cíclico, bi-cíclico, tri-cíclico con 6 a 22 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, indenilo, o fluorenilo, y está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, el sustítuyente de la fórmula mencionada es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-meto?i-propílo o 2-meto?i-etilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metílo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; a partir de alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinílo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, cicloalquilo heterociclilo, en especial como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- o -5-ilo y benzo[1 ,3]-dioxolilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- o -5-ilo y benzo[1 ,3]-dioxolilo, tal como bencilo o naftíl-metílo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquíl-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftíl- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-CO-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-CO-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amíno-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, heterocíclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidro?ilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el fenilo está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, cicloalqu il-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, cicloalquiloxilo, heterocicliloxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil- oxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, tiofenilo o tionaftilo, tiocicloalquilo, tioheterociclilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, mono- o d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-sulfonil-amino, heterociclil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(a Iqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am¡no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono o (N,N-) di-(alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-o naftil-oxi-carbonilo, fenil- o naftil-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonílo, N-mono o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono o N,N-di-(heterociclíl-, cicloalquil-, naftil- o -fenil-)-amino-carbonílo, N-mono- o N,N-di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual está insustituido 0 sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y está enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, alquenileno o alquinileno de 2 a 7 átomos de carbono, los cuales están enlazados a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-sulfinilo, heterociclil-sulfinilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-mono o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilsulfonilo, heterociclil-sulfonilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sufonilo, sulfamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftilo, heterocíclilo, cicloalquilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; heterociclilo insustituido o sustituido, es un sistema de anillos mono- o bi-cíclico, o si no es parte de un sustituyente R1 o R2 o si no es un sustituyente R1 y R2, además poli-cíclico, de preferencia mono- o bi-cíclico o, si no es parte de un sustituyente R1 o R2 o si no es un sustituyente R1 y R2, mono-, bi- o además tricíclico, insaturado, parcialmente saturado, o saturado, con de preferencia 3 a 22 (más preferiblemente 3 a 14) átomos del anillo, y con uno o más, de preferencia de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno (=N-, -NH- o -NH- sustituido), o?ígeno, azufre (-S-, S(=O)- o S-(=O)2-) el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo y a partir de o?o, de preferencia seleccionados a partir de las siguientes fracciones: HN HN HN SO SO, H . G a ja? po cy o en el caso en donde está presente el heterociclilo en R3 definido como heterociclilo insustituido o sustituido, heterociclilalq u ilo insustitu ido o sustituido, o heterociclil-sulfonilo sustifuido o insustituido, en adición seleccionado a pa rtir de: en donde, en cada caso en donde está presente un NH, el enlace con el asterisco que conecta la fracción de heterociclilo respectiva con el resto de la molécula, el H puede ser reemplazado con dicho enlace, y/o el H puede ser reemplazado por un sustituyente, cicloalquilo insustituido o sustituido es mono- o poli-cíclico, más preferiblemente mono-cíclico, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono el cual puede incluir uno o más dobles (por ejemplo, en cicloalquenilo) y/o triples enlaces (por ejemplo, en cicloalquinilo), y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo uno a tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo. en aril-alquilo insustituido o sustituido, arilo, el cual de preferencia está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, por ejemplo, uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo, es de preferencia como se describe anteriormente para arilo y está enlazado a alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ya sea terminalmente o en cualquier otro átomo de carbono de la cadena de alquilo, por ejemplo, en el átomo de carbono 1; en heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo es como se describe anteriormente, y está insustítuido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para arilo sustituido, y el heterociclilo está enlazado a alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ya sea terminalmente o en cualquier otro átomo de carbono de la cadena de alquilo, por ejemplo, en el átomo de carbono 1; en cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo es como se describe anteriormente, y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para arilo sustituido, y el cicloalquilo está enlazado a alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ya sea termínalmente o en cualquier otro átomo de carbono de la cadena de alquilo, por ejemplo, en el átomo de carbono 1; acilo es aril-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, heterociclil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, cicloalquil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, formilo, o alquil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, en donde arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, y cicloalquilo insustítuido o sustituido son de preferencia como se definen anteriormente, y alquilo insustituido o sustituido es de preferencia como se describe más adelante; alquilo insustituido o sustituido es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, que es de cadena recta o ramificada, el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo, hasta tres fracciones seleccionadas a partir de arilo ¡nsustituido o sustituido como se describe anteriormente, en especial fenilo o naftilo cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1 -, -2-, -3- o -5-ilo y benzo-[1 ,3]-dioxolilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para heterociclilo insustituido o sustituido; cicloalquilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, en especial ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para cicloalquilo insustituido o sustituido; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-oxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halotioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, hidroxi-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquílo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tíobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, mono- o d i-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o n aftil-sulfon ilamino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo, naftilo, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo, naftil-, heterociclil-, cicloalquil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquenileno o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono, alquilendioxilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftiisulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-sulfinilo, heterociclil-sulfinilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está ¡nsustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilsulfonilo, heterociclil-sulfonilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo, naftilo, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo, naftil-, heterociclil-, cicloalquil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, N-mono-, N'-mono-, N,N-di- o N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-amino y N-mono-, N'-mono-, N,N-di- o N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) amino-sulfonil-amino; en alquil-sulfonilo sustituido o insustituido, alquilo sustituido o insustituido es como se define anteriormente para alquilo insustituido o sustituido; en aril-sulfonilo sustituido o insustituido, arilo susfituido o sustituido es como se define anteriormente para arilo insustituido o sustituido; en heterociclil-sulfonilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido es como se define anteriormente para heterociclilo insustituido o sustituido; en cicloalquil-sulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido es como se define anteriormente para cicloalquilo insustituido o sustituido; cuando R3 y R4 que entonces es -O- junto con L que entonces es metileno y el átomo de carbono con el cual R3-L- y R4 están enlazados, forman un anillo sustituido o insustituido (con uno o más, por ejemplo hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para arilo, de preferencia sin sustituyente) templado a un arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido, cada uno de los cuales es como se define anteriormente, formando de esta manera un compuesto espiro de la Fórmula I; se prefiere un anillo insustituido con cinco átomos del anillo, uno de los cuales es el átomo de carbono en el anillo de pirrolidinilo 3,4-sustituido central en la Fórmula I, el segundo metileno L, el tercero -O- (R4) y dos de los cuales pertenecen a un benzo insustituido (preferido) o sustituido templado, en donde los sustituyentes son uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para arilo sustituido; en imino insustituido o sustituido así como en donde hay grupos-NH sustituidos presentes en los heterociclos, los sustituyentes de preferencia se seleccionan a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-, -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, en donde, de preferencia, si r es 1 y X es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, NV-CO-, -NV-SO2-, -NV-CO-NV- o O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, el sustituyente tiene la fórmula -(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H; en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define anteriormente, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, el sustituyente de la fórmula mencionada es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo, naftilo, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo, naftil-, heterociclíl-, cicloalquil- o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo, naftilo, heterociclilo, en especial como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- o -5-ilo y benzo[1 ,3]-dioxolilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como bencilo o naftil-metilo, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo es en especial como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1 -, -3- o -5-ilo y benzo[1 ,3]-dioxolilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metil-metilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterocicliloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(cicloalquilo, heterociclilo, naftilo o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(cicloalquil-, heterociclil-, naftíl- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquíl-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterocíclil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxi-carbonilo, cicloalquilo?i-carbonilo, heterocicliloxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, heterociclil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-su Ifi n i lo , en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-sulfinilo, heterociclil-sulfinilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, heterociclil-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, (N,N-) di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-a ino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilsulfonilo, heterociclilo sulfonilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo; cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo y en alquil-carbonilo ¡nsustituido o sustituido, alquilo insustituido o sustituido es de preferencia como se define anteriormente; en aril-carbonilo insustituido o sustituido, heterociclilcarbonilo insustítuido o sustituido y cicloalquil-carbonilo insustituido o sustituido, las fracciones de arilo, heterociclílo, y cícloalquilo insustituidos o sustituidos, respectivamente, son de preferencia como se describen para las fracciones correspondientes de arilo, heterociclilo, y cicloalquilo insustituidos o sustituidos, respectivamente; carboxilo eterificado es carbonilo, enlazado con L = oxi o en especial imino, con el cual se enlaza una fracción seleccionada a partir de alquiloxilo insustituido o sustituido, ariloxilo insustifuido o sustituido, heterocicliloxilo insustituido o sustituido, o cicloalquiloxilo insustituido o sustituido, en cada uno de los cuales las fracciones de alquilo, arilo, heterociclilo, o cicloalquilo insustituidos o sustituidos se definen como anteriormente, como un grupo enlazado; de una manera especialmente preferida, es alcoxi-carbonilo insustituido o sustituido, especialmente alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, enlazado con L = ¡mino; amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido es aminocarbonilo, de preferencia enlazado con L = oxi o tio, que está mono-o di-sustituido en el átomo de nitrógeno por una o más fracciones seleccionadas a partir de alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cícloalquilo insustituido o sustituido, cada uno de los cuales se define como anteriormente; un ejemplo preferido es aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo (= aríl-C1-C7-NH-C(=O)-), tal como bencil-amino-carbonilo, enlazado con L = o?i o además tio; y amino-sulfonilo N-mono- o N, N-di-sustituido es sulfamoílo, de preferencia enlazado con L = imino o en especial o?i, que está mono- o di-sustituido en el átomo de nitrógeno por una o más fracciones seleccionadas a partir de alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o susfituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido, cada uno de los cuales se define de preferencia como anteriormente; un ejemplo preferido es aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-sulfonilo (= aril-C?-C7-NH-S( = O)2-), tal como bencil-amino-sulfonilo, enlazado con L = o?i o además imíno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidro?ilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-o?ilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carbo?ilo, alco?ílo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo y ciano; feníl- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: los sustituyentes justamente mencionados para fenilo o naftilo sustituido, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-díona-1-, -2-, -3- o -5-ilo y benzo-[1 ,3]-dio?alilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados para fenilo o naftilo sustituido R1 anteriormente, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono; pirrolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, furanil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tienil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirimidina-2,4-diona-1-, -2-, -3- o -5-il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, indolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzofuranil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, bencimidazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzopirazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, quinolinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, isoquinolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o benzo-[1 ,2,5]- oxadiazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquílo de 3 a 10 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustítuyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-carbonilo o fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-meto?i-propilo o 2-meto?i-etilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ílo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- 0 di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d i - ( n a f t i I - o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; heterociclil-carbonilo tal como pirrolil-carbonilo, furanil-carbonilo, tienil-carbonilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -2-, -3- o -5-M-carbonilo, indolil- carbonilo, 3- metilindolil-carbonilo, bencimidazolil-carbonilo, benzopirazolil-carbonilo benzofuranil-carbonilo, quinolinil-carbonilo o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolil-carbonilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV- SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario 0 butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-meto?i-etilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoíloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-d¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; o fenil- o naftil-sulfonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, de preferencia a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidro?ilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-o?ilo, fenil- o naftil-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ílo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbo?ilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano; R2 es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, fenilo o naftilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono-o di-(alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- 0 naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo; y ciano; fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-dí-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo y ciano; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente mencionado para fenilo o naftilo sustituido R2; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente mencionado para fenilo o naftilo sustituido R2, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente mencionado para fenilo o naftilo sustituido R2, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o pirrolilo, furanilo o tienilo, o, si L es metileno, oxi, tio o imino, R2 se selecciona a partir de uno de los grupos de fracciones R2 justamente mencionados y a partir de hidrógeno; R3 es hidrógeno; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-, heterociclil-, fenil-, naftil-, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- y/o naftil-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono-)-amino-carboníl-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 0 naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, mono- o d¡-(alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenilo o -naftilo, alquilendio?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo en donde los átomos de oxilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono (insustituido o sustituido por mono-, di-, o tri-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o d i-(alq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado con dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de fenilo o naftilo; pirrolilo, furanilo y tienilo; fenil- o naftil-sulfonilo o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente descrito para fenilo o naftilo sustituido R3, cicloalquílo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en ambos de los cuales el cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes justamente mencionados para fenilo o naftilo sustituido R3, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o heterociclilo o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclílo se selecciona a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- o -5-ilo, indolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, quinolinilo, ¡soquinolinilo, metilen-dioxi-fenilo, etilen-1 ,2-dioxi-fenilo o trimetilen-1 ,3-dio?í-fenilo en donde los grupos o?ilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, en donde cada una de las fracciones de heterociclilo está insustituida o sustituida como se mencionó anteriormente para fenilo sustituido R3; o, si L es imino, o?i o tio, puede ser alternativamente fenil- o naftil-carbonilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo (significando alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-C(=O)-), fenilo?i-carbonilo, naftilo?i-carbonilo, cícloalquilo?i-carbonilo, heterociclilo?i-carbonilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, heterociclil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo o N-mono-o N,N-di-(alquilo, naftilo, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo, naftil-, heterociclil-, cicloalquil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, en donde, en cada caso, los anillos de fenilo o naftilo están insustituidos o sustituidos como se mencionó anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R3; y R4 es hidrógeno o hidroxilo; y L es un enlace, metileno (-CH2-), oxi (-O-) o imino (-NH-); o R3 y R4 que entonces es -O- junto con L que entonces es metileno y el átomo de carbono con el cual R3-L- y R4 están enlazados, forman un anillo de 5 miembros sustituido o insustituido templado con benzo, en donde benzo está sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano, o insustituido, formando de esta manera un compuesto espiro de la Fórmula I, o R3 y R4 junto con L forman oxo (=O); y T es metileno, carbonilo o tiocarbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R es: fenil- o naftil-carbonilo o fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-meto?i-propilo o 2-meto?i-etilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) dí-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino- alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y cíano; pirrolil-carbonilo, furanil-carbonilo, tienil-carbonílo, pirimidina-2,4-diona-1 -, -2-, -3- o -5-il-carbonilo, indolil- carbonilo, bencimidazolil-carbonilo, benzopirazolil-carb onilo benzofuranil-carbonilo, quinoliníl-carbonilo o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolil-carbonilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquíleno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, ¡sopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-meto?i-etilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfoníl-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidro?ilo, fenil- o naftil-o?ilo, fenil- o naftil-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbo?ilo, halo-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono- carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; R2 es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, fenilo o naftilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono-o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-o?ilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo; y ciano; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftílo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R3 y R4 que entonces es -O- junto con L que entonces es metileno y el átomo de carbono con el cual R3-L- y R4 están enlazados, forman un anillo de 5 miembros sustituido o insustituido templado con benzo, en donde benzo está sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidro?ilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(a Iquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano, o insustituido, formando de esta manera un compuesto espiro de la Fórmula I, o y T es carbonilo o tiocarbonilo o de preferencia metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R1 es: fenil- o naftil-carbonilo o fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustítuido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s- (alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son O ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-meto?i-propilo o 2-meto?i-etilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftíl- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- 0 di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidro?ilo, fenil- o naftil-o?ilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; o pirrolil-carbonilo, furanil-carbonilo, tienil-carbonilo, pirimidina-2,4-diona-1 -, -2-, -3- o -5-il-carbonilo, indolil- carbonilo, bencimídazolil -carb onilo, benzopirazolil-carbonilo benzofuranil-carbonilo, quínolinil-carbonilo o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolil-carbonilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amíno-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidro?ilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; R2 es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, fenilo o naftilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono-o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo; y ciano; cícloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, mono- o di-(alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenilo o -naftilo, alquilendio?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo en donde los átomos de o?ilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, halógeno, hidro?ilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-o?ilo, fenil- o naftil-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono (insustituido o sustituido por mono-, di-, o tri-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado con dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de fenilo o naftilo; pirrolilo, furanilo y tienilo; R4 es hidroxilo; L es metileno; y T es carbonílo, tiocarbonilo o de preferencia metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d i - ( a I q u i I o de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxílo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo ínsustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo y ciano; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de fenilo o naftilo está ¡nsustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustítuyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: los sustituyentes justamente mencionados para fenilo o naftilo sustituido, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1 -, -2-, -3- o -5-ilo y benzo-[1 ,3]-dioxalilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados para fenilo o naftilo sustituido R1 anteriormente, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono; pirrolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, furanil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tienil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirimidina-2,4-díona-1-, -2-, -3- o — 5-il-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, indolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzofuraníl-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, bencimidazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzopirazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, quinolinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, isoquinolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o benzo-[1 ,2,5]-o?adiazolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-carbonilo o fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustítuyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutílo, butilo secundario o butilo terciario, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- 0 di-(a Iq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y cíano; heterociclil-carbonilo tal como pirrolil-carbonilo, furanil- carbonilo, tienil-carbonilo, pirimidina-2,4-diona-1 -, -2-, -3- o -5-il-carbonilo, indolil- carbonilo, 3- metilindolil-carbonilo, bencimidazolil-carbonilo, benzopirazolil-carbonilo benzofuranil-carbonilo, quinolinil-carbonilo o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolil-carbonilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-meto?i-etilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(a Iqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d i - ( n a f t i I - o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonílo, carbamoílo y ciano; o fenil- o naftil-sulfonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, de preferencia a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidro?ilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbo?ilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y cíano; R2 es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, fenilo o naftilo, hidro?ilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- 0 di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-o naftil-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-dí-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo; y ciano; fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(a Iquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquílo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo y ciano; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente mencionado para fenilo o naftilo sustituido R2; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente mencionado para fenilo o naftilo sustituido R2, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente mencionado para fenilo o naftilo sustituido R2, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o pirrolilo, furanilo o tienilo, o, si L es metileno, oxi, tio o imino, R2 se selecciona a partir de uno de los grupos de fracciones R2 justamente mencionados y a partir de hidrógeno; R3 es hidrógeno; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-, heterociclil-, fenil-, naftil-, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, mono- o di- (alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenilo o -naftilo, alquilendioxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo en donde los átomos de oxilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono (insustituido o sustituido por mono-, di-, o trialquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado con dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de fenilo o naftilo; pirrolilo, furanilo y tienilo; fenil- o naftil-sulfonilo o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituído o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente descrito para fenilo o naftilo sustituido R3, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en ambos de los cuales el cicloalquilo está ¡nsustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes justamente mencionados para fenilo o naftilo sustituido R3, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o heterociclilo o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo se selecciona a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- o -5-ilo, indolílo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, metilen-dio?i-fenilo, etilen-1 ,2-dio?i-fenilo o trimetilen-1 ,3-dio?i-fenilo en donde los grupos o?ilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, en donde cada una de las fracciones de heterociclilo está insustituida o sustituida como se mencionó anteriormente para fenilo sustituido R3; o, si L es imino, o?i o tio, puede ser alternativamente fenil- o naftil-carbonilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo (significando alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-C (=O)-), fenilo?i-carbonilo, naftilo?i-carbonilo, cicloalquilo?i-carbonilo, heterociclilo?i-carbonilo, fenil-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, heterociclil-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo o N-mono-o N,N-di-(alquilo, naftilo, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo, naftil-, heterociclil-, cicloalquil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- amino-carbonilo, en donde, en cada caso, los anillos de fenilo o naftilo están insustituidos o sustituidos como se mencionó anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R3; y R4 es hidrógeno; L es metileno (-CH2-), o?i (-O-) o imino (-NH-); y T es carbonilo, tiocarbonilo o de preferencia metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R1 es: fenil- o naftil-carbonilo o fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-meto?i-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- 0 di-(a Iq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonílo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; pirrolil-carbonilo, furanil-carbonilo, tienil-carbonilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -2-, -3- o -5-il-carbonilo, indolil- carbonilo, bencimidazolil-carbonilo, benzopirazolil-carbonilo benzofuranil-carbonilo, quinolinil-carbonilo o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolil-carbonilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquíleno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-meto?i-propílo o 2-meto?i-etilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d i - ( n a f t i I - o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcox¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; R2 es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, fenilo o naftilo, hidro?ilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono-o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, feníl- o naftil-o?ilo, fenil- o naftil-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo; y ciano; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono el cual está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para fenilo o naftilo sustituido R1, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cada uno de R3 y R4 es hidrógeno; L es un enlace; y T es carbonilo, tiocarbonilo o de preferencia metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R1 es: fenilo, naftilo, fenil-carbonilo, naftil-carbonilo o fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-meto?i-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) d í-(a Iquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- 0 di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono- carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o a partir de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, feníl- o naftíl-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, feníl- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, carbamoílo y ciano; R2 es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, fenilo o naftilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono-o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-o naftil-alcoxílo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo; y ciano; R3 es: fenilo o naftilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, mono- o di-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenilo o -naftilo, alquilendioxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo en donde los átomos de oxilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono (insustituido o sustituido por mono-, di-, o tri-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono), alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o d i-(a Iquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado con dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de fenilo o naftilo; pirrolilo, furanilo y tienilo; R4 es hidrógeno; L es un enlace; y T es carbonilo, tiocarbonilo o de preferencia metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde: R1 es fenil-metilo o naftil-metilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidro?ilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-o?ilo, fenil- o naftil-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbo?ilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo y ciano; R2 es fenilo que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidro?ilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-o?ilo, fenil- o naftil-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbo?ilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (fenil- o naftil)-a Iquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo y ciano; R3 es fenilo, naftilo, fenil-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, mono- o di-(alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenilo o -naftilo, alquilendio?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo en donde los átomos de o?ilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, halógeno, hidro?ilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono (insustituido o sustituido por mono-, di-, o trialquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilil-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo y ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado con dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de fenilo o naftilo; pirrolilo, furanilo y tienilo; fenil- o naftil-sulfonilo o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, en donde cada fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo justamente descrito para fenilo o naftilo sustituido R3, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en ambos de los cuales el cicloalquilo está insustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes justamente mencionados para fenilo o naftilo sustituido R3, en especial por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o heterociclilo o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo se selecciona a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- o —5-il o , indolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, metilen-dioxi-fenilo, etilen-1 ,2-dioxi-fenilo o trimetilen-1 ,3-dioxi-fenilo en donde los grupos oxilo están enlazados con átomos adyacentes del anillo de fenilo, en donde cada una de las fracciones de heterociclilo está ínsustituida o sustituida como se mencionó anteriormente para fenilo sustituido R3; R4 es hidrógeno; L es metileno; y T es metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que tiene la fórmula IA: en donde R1, R2, R3, R4, T y L son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene la fórmula IB: H
R4 Rt \ N-T L — R3 R 2/ (IB) la fórmula IC: o la fórmula ID: en donde R1, R2, R3, R4, T y L son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R1 es arilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustítuido o sustituido, o acilo;
R2 es alquilo insustituido o sustituido, arilo insusfituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, con la condición de que, si L es metileno (-CH2-), o?i (-O-), tio (-S-) o imino insustituido (-NH-) o sustituido, R2 se selecciona a partir de uno de los grupos mencionados y a partir de hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo ¡nsustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilalquilo insustituido o sustituido o, si L es o?i o imino insusfituido o sustituido, tiene uno de los significados recién mencionados, o es alquil-carbonilo insustituido o sustituido, aril-carbonilo insusfituido o sustituido, heterociclil-carbonilo insustituido o sustituido, cicloalquilcarbonilo insustituido o sustituido, aril-alquil-carbonilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquil-carbonilo insustituido o sustituido, cicloalquil-alquil-carbonilo insustituido o sustituido, carbo?ilo eterificado, carbamoílo o amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido; alquil-sulfonilo sustituido o insustituido, aril-sulfonilo sustituido o insustituido; aril-alquil-sulfonilo sustituido o insustifuido, o amino-sulfonilo N-mono- o N, N-di-sustituido; R4 es hidrógeno o hidro?ilo; con la condición de que, cuando R3 es hidrógeno, entonces R4 es hidro?ilo; L es un enlace, metileno (-CH2-), o?i (-O-), o imino insustituido o (-NH-)-sustituido, con la condición de que, si L es un enlace, entonces R3 es una de las fracciones mencionadas para R3 diferente de alquilo sustituido; o R3 y R4 que entonces es -O- junto con L que entonces es metileno y el átomo de carbono con el cual R3-L- y R4 están enlazados, forman un anillo sustituido o insustituido templado a un arilo insustituido o sustituido, formando de esta manera un compuesto espiro de la Fórmula I, o R3 y R4 junto con L forman o?o ( = O);
T es metileno; o una sal del mismo. 13. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: L es metileno; y R3 tiene de preferencia una de las siguientes definiciones (a) o (b): (a) R3 es arilo insustituido o sustituido como se define más adelante, más preferiblemente arilo insustituido, tal como fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. (b) R3 es alquilo, más preferiblemente metilo, etilo, propilo normal, n-butilo o isobutilo, más preferiblemente metilo o propilo normal, el cual está sustituido de preferencia por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: O- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, naftilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido, carboxilo, y ciano,, más preferiblemente amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido el cual está independientemente N-sustituido por: (i) cicloalquilo, (ii) alquilo insustituido, (iii) alquilo sustituido por O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, en particular cicloalquilo de 6 o 3 átomos de carbono; heterociclilo sustituido, de preferencia insustituido, tal como anillos de cinco o seis miembros, de preferencia completamente saturados, de preferencia conteniendo un heteroátomo seleccionado a partir de O o N, tal como tetrahidro-piranilo o piperidinilo; nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbo?ilo, y ciano, más preferiblemente fenilo, heterociclilo o cicloalquilo, (iv) heterociclilo tal como anillos de 5 o 6 miembros que contengan de preferencia un átomo de oxígeno, en particular tetrahidro-piranilo o tetrahidro-furanilo; o (v) fenilo, naftilo. 14. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: L es O; y R3 es uno de los siguientes (a) a (f): (a) arilo insustituido o sustituido en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidro?ilo, fenil- o naftil-o?ilo insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, fenil- o naftil-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbo?ilo, y ciano, más preferiblemente halo-alquilo tal como CF3; (b) aril-alquilo insustituido o sustituido en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-, halógeno, hidro?ilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, naftilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, en donde si fenilo, naftilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo están sustituidos, de preferencia están mono- o di-sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, acil-amino, heterociclilo, tal como heterociclilo aromático, en particular pirrolilo y benzo-[1 ,3]-dioxol, o ciano; (c) heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, tal como anillos de 5 miembros, de preferencia conteniendo un átomo de nitrógeno, en particular oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o pirrolilo; o sistemas de anillos bi-cíclicos que contienen de preferencia un átomo de oxígeno, en particular 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo-[b]-[1 ,4]-dioxepinilo, benzofuranilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo o 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazinilo, más preferiblemente oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-d ¡oxi nilo, 3,4-dihidro-2H-benzo-[b]-[1 ,4]-dioxepinilo, o benzofuranilo, en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo insustituido o mono-sustituido, en donde los sustituyentes de fenilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo y amino; (d) alquilo insustituido o sustituido en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, naftilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-o?ilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil-o naftil-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustítuido, carboxílo, y ciano, más preferiblemente amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido el cual está independientemente N-sustituido por: (i) cícloalquilo, (ii) alquilo insustituido, (iii) alquilo sustituido por O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxílo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, en particular cicloalquilo de 6 o 3 átomos de carbono; heterociclilo sustituido, de preferencia insustituido, tal como anillos de cinco o seis miembros, de preferencia completamente saturados, de preferencia conteniendo un heteroátomo seleccionado a partir de O o N, tal como tetrahidropiranilo o piperidinilo; nitro, amino insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo, heterociclilo o cicloalquilo, o (iv) heterociclilo tal como anillos de 5 o 6 miembros que contengan de preferencia un átomo de oxígeno, en particular tetrahidro-piranilo o tetrahidro-furanilo; (e) amino-carbonilo insustituido o sustituido que está mono- o di-sustituido en el átomo de nitrógeno por una o más fracciones seleccionadas a partir de alquilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, arilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, o ciclo-alquilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, en donde los sustituyentes de alquilo preferidos son: (i) arilo, el cual puede estar insustituido o adicionalmente sustituido, por O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como anillos de 5 o 6 miembros, de preferencia anillos aromáticos o saturados que contengan nitrógeno, de preferencia pirrolilo, morfolinilo, piperidilo y pirrolidinilo, nitro, amino, acil-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; (ii) heterociclilo, tal como anillos de 5 o 6 miembros, *anillos de miembros*, que de preferencia contienen un átomo de nitrógeno u oxígeno, en particular pirrolilo, furanilo, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, o sistemas de anillos bi-cíclicos que contengan anillos de 5 o 6 miembros que contengan de preferencia un átomo de nitrógeno u oxígeno, en particular quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo-[1 ,3]-dioxolilo, o 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxinilo, el cual puede estar insustituido o adicionalmente sustituido, por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, amino insustituido o sustituido, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, carbo?ilo, y ciano, más preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo; (iii) halógeno, hidroxilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; y en donde los sustituyentes de cicloalquilo preferidos son O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; (f) heterociclil-carbonilo insustituido o sustituido, en donde la fracción de heterociclilo es de preferencia un anillo mono-cíclico, más preferiblemente un anillo de 5 o 6 miembros, en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo o naftilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-oxilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbo?ilo, y ciano, más preferiblemente fenilo sustituido, en donde el sustituyente es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidro?ilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente halógeno.
15. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: L es NH o NH sustituido, en donde NH sustituido significa de preferencia sustituido con cicloalquil-alquilo, alquilo, o con alquilo sustituido por amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido; y R3 es uno de los siguientes (a) a (m): (a) aril-alquilo insustituido o sustituido, tal como bencilo, fenetilo, fenil-CH2CH2CH2, fenil-CH2CH(OH)CH2, fenil-CH2CH2CH2CH2, fenil-CH(CH3), naftil-CH2, más preferiblemente bencilo o naftil-CH2, en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde r y s son 0 ó 1, e Y y X son independientemente O, NH o -NH-CO-O-, -CO-NH-, NHCO, N(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, N(mono o di- CO-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o form¡l)-amino insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en donde la fracción de amino puede estar sustituida por -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo; carboxilo, y ciano; (b) heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, o heterociclilo insustituido o sustituido, en donde la fracción de heterociclilo puede ser un anillo de 5 miembros de preferencia conteniendo un átomo de nitrógeno, en particular pirrolidinilo o tetrahidro-furanilo; o un sistema de anillo bi-cíclico que contiene de preferencia un átomo de nitrógeno u oxígeno, en particular 2,3- dihid ro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzofuranilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo, bencimidazolilo o 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazinilo, en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y en donde los sustituyentes de fenilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo y amino; (c) cicloalquilo insustituido o sustituido en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en O-alquílo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustítuido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; (d) cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en donde la fracción de amino puede estar sustituida por -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo; carboxilo, y ciano; (e) alquilo insustituido o sustituido en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, naftilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituído o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- 0 naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido, carboxilo, y ciano, más preferiblemente amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido el cual está independientemente N-sustituido por: (i) cicloalquilo, (ii) alquilo insustituido, (iii) alquilo sustituido por O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, en particular cicloalquilo de 6 o 3 átomos de carbono; heterociclilo sustituido, de preferencia insustituido, tal como anillos de cinco o seis miembros, de preferencia completamente saturados, de preferencia conteniendo un heteroátomo seleccionado a partir de O o N, tal como tetrahidro-piranilo o piperidinilo; nitro, amino insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo, heterociclilo o cicloalquilo, heterociclilo tal como anillos de 5 o 6 miembros que contengan de preferencia un átomo de oxígeno, en particular tetrahidro-piranilo o tetrahidro-furanilo; o (v) fenilo; (f) aril-carbonilo insustituido o sustituido, en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde r y s son 0 ó 1, e Y y X son independientemente O, NH o -NH-CO-O-, -CO-NH-, NHCO, N(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidro?ilo, fenil- o naftil-o?ilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amíno insustituido o sustituido, N(mono o di- COalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o formil)-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; (g) alquil-carbonilo insustituido o sustituido en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo o naftilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, o heterociclilo sustituido, de preferencia insustituido, tal como anillos de cinco o seis miembros, de preferencia completamente saturados, de preferencia que contengan un heteroátomo seleccionado a partir de O o N, tal como tetrahidro-piranilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbo?ilo, y cíano, más preferiblemente fenilo, heterociclilo, cicloalquilo y/u OH; (h) cícloalquil-carbonilo insustituido o sustituido en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidro?ilo, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbo?ilo, y ciano; (i) heterociclil-carbonilo insustituido o sustituido en donde la fracción de heterociclilo incluye anillos de 6 miembros que contienen de preferencia un átomo de oxígeno *átomo*, en particular morfolinilo o tetrahidro-piranilo; o sistemas de anillos bi-cíclicos que contengan de preferencia un átomo de nitrógeno u oxígeno, en particular 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo-[b]-[1 ,4]-dioxepinilo, benzofuranilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo, bencimidazolilo o 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazinilo, más preferiblemente tetrahidro-piranilo, en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, fenil- o naftil-o?ilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; (j) carboxilo eterificado insustituido o sustituido tal como un grupo carbonilo al cual se enlaza uno de los siguientes grupos: (i) O-alquilo, el cual está de preferencia sustituido, en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, naftilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, fenil- o naftil-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido, tal como amino-carbonilo mono-sustituido con, por ejemplo, alquilo o cicloalquilo, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo, de preferencia fenilo insustituido, cicloalquilo, de preferencia ciciohexilo, y amino-carbonilo N-mono- o N, N-di-sustituido, de preferencia mono-sustituido con cicloalquilo, tal como ciclopropilo; (ii) O-arilo, el cual puede estar sustituido, en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, amino sustituido o insustituido, acil-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, carboxilo, y ciano; (iii) O-cicloalquilo, el cual puede estar sustituido, en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, amino sustituido o insustituido, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, carboxilo, y ciano; (k) amino-carbonilo insustituido o sustituido que está mono- o di-sustituido, de preferencia mono-sustituido, en el átomo de nitrógeno por una o más fracciones seleccionadas a partir de alquilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, arilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, o ciclo-alquilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, en donde los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo es arilo, de preferencia fenilo o naftilo insustituido o sustituido, y en donde arilo puede estar insustituído o adicionalmente sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, acil-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbo?ilo, y ciano; (I) aril-sulfonilo insustituido o sustituido, en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, amino, acil-amíno, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; (m) alquil-sulfonilo insustituido o sustituido, en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir del grupo que consiste en O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo o naftilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-, halógeno, hidroxilo, amino, acil-amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbo?ilo, y fenilo mono-sustituido por ciano; fenil- o naftil-o?ilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como cicloalquilo de 5 y 6 átomos de carbono; o heterociclilo sustituido, de preferencia insustituido, tal como anillos de cinco o seis miembros, de preferencia completamente saturados, de preferencia que contengan un heteroátomo seleccionado a partir de O o N, tal como tetrahidro-piranilo; nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo, heterociclilo, cicloalquilo y/u OH.
16. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: ((3S*,4S*)-4-bencíl-pírrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-fenil-amina; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-difenil-amina; 3-[((3R*,4R*)-4-bencil-pi rro lidin-3-íl-metil)-fenil-amino]-f enol; ((3S*,4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-fenetil-fenil-amína; (3R*, 4R*)- bencil- (4 -cloro -feníl)-[4-(3-¡sopropil-benc¡l)-pirrolidín-3-il-metil]-am¡na; (3R*,4R*)-(4-cloro-fenil)-[4-(3-isopropil-bencil)-pirrolidin-3-il-metil]-fenil-amina; N-((3S*,4R*)-4-bencil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propo i)-benzamida; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il- metil)-(4-cloro-fenil)-ciclohexil-amina; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-((R)-1-fenil-etil)-amina; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-fenil-amina; 3-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}- benzonitrilo; bencil-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amina; bencil-((3R,4R)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amina; bencil-((3S,4S)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amina; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-(2-metoxi-bencil)-amina; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-(3-metoxi-bencil)-amina; bencil-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-metoxi-fenil)-amina; bencil-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-p-tolil-amina; bencil-((3R*,4R*)-4-bencil-pírrolidin-3-il-metil)-(4-fluoro-fenil)-a ina; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolídin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-naftalen-1-il-metil-amina; 3-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}- benzamida; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-naftalen-2-il-metil-amina; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-(4-propo?i-2-trífluoro-metil-quinolín-6-¡l-metil)-amina; 7-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-naftalen-2-carbonitrilo; 7-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-naftalen-1-ca rbo nitrilo; 6-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-feníl)-amino]-metil}-naftalen-2-carbonitrilo; 6-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-1H-pirimidina-2,4-diona; 5-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)- a mino]-metil}-n afta len-2-ca rbo nitrilo; 5-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pi rro lidin-3-il-metil)- (4 -cloro -fe nil)-amino]-metil}-naft alen-lea rbon itri lo; 4-{[((3R*,4 R*)-4-bencil-pirrolid i n-3-il-m eti l)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-naftalen-1-carbonitrílo; 4-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-benzonitrilo; 5-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-íl-metil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-2-fluoro-benzonitrilo; 4-[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-naftalen-2-il-metil-amino]-benzonitrilo; 4-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pi rro lidin-3-il-metil)- (4 -cloro -bencil) -a mino]-metil}- benzonitrilo; N-( (3 R*.4 R*)-4 -benci l-pi rro I idin -3-i l-metil )-N-(3-cia no-fe ni l)-4-metox i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-m et il)-3,N -di fe nil-propionamida, clorhidrato; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-fenil-amida del ácido (1 R*,2R*)-2-fenil-ciclopropan-carbo?ílico; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amída del ácido (1 R*,2R*)-2-fenil-ciclopropan-carboxílico; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amída del ácido na ftalen-2-carboxílico; ((3R*,4R*)-4 -benci l-pi rro lidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amida del ácido naftalen-1-carboxílico; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolídin-3-il-metil)-N-(4-cloro-fenil)-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benza ida; N-((3R*, 4R*)-4-bencil-pirro I idin -3-i l-metil )-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-fenil-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-(4-ciano-fenil)-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-ciano-fenil)-amida del ácido naftalen-2-carboxílico; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-ciano-fenil)-amida del ácido benzofuran-5 -carboxílico; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-feno?i-fenil)-amida del ácido naftalen-2-carboxílico; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amida del ácido benzofuran-5-carbo?ílico; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-(4-cloro-fenil)-2-fenoxi-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolídin-3-il-metil)-N- (4 -cío ro-fenil)-bencen -sulfonamida; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-¡l-metil)-(4-cloro-fenil)-fenetil-amina; N-((3S*,4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil -3 -(3-me toxi-propoxi) -4 -metilbenzamida; N-((3S*,4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-((3S,4S)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propoxi)-benzamida; N-((3R,4R)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-isopropil-amida del ácido naftalen-2-carboxílico; N-((3R*, 4 R*)-4-bencil-pi rrolid i n-3-il-metil)-4-etil-N -iso propi l-3-(3-metoxí-propoxi)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-isopropil-amida del ácido 1-(3-metoxi-propi I)- 1 H-i ndo l-2-ca rbox ílico ; N-((3R*,4 R*)-4-bencil-pi rrolid in-3-il-metil)-N-ciclopentil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propoxi)-benzamida; N- ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-ciclopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-tiofen-2-il-met il-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pírrolidin-3-il-metil)-4-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il- metil)-N- (4 -cloro -bencil) -4 -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxi)-N -metil-benzam ida ; N-((3R*,4 R*)-4-bencil-pi rrolid in-3-i I-metil)-N -ciclobutil -4 -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-(1-etil-propil)-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-ciclopropil-metíl-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-(4-ciano-bencil)-4-metoxi-3-(3-meto?í-propoxi)-benzamida; N -((3R*, 4 R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-(1 ,2-d i metilpropil) -4 -meto xi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-(4-cloro-bencil)-2-feno i-benzamida; N-((3R*, 4R*) -4 -bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N- (4 -cloro -bencil) -3-f enoxi-benzamida; N-((3R*, 4R*)-4-bencil-pirrolid in-3-i l-metil)-N -(4-cloro-bencil)-4-feno?i-benzamida; ((3S*,4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?i)-bencil]-amina; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-bencil)-amida del ácido benzofuran-5-carboxílíco; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-(3-fenil-propil)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-fenetil-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-(4-fenil-butil)-benzamida; (4-benciloxi-fenil)-((3S*,4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-amida del ácido naftalen-2-carboxílico; (3-amino-metil-bencil)-((3R*,4R*)-4- bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amina; (8-amino-metil-naftalen-2-il-metil)-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amina; (4-amino-metil-fenil)-bencil-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-amina; (7-amino-metil-naftalen-2-il-metil)-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amina; (4-amino-metil-naftalen-1-il-metil)-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amina; N-(3-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-bencil)-acetamida; N-(3-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil }-bencil)-f ormamida; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-(3 -dimetil -a mino-metil-bencil)-amina; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-(3-amino-bencil)-amina; ((3R*4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-amina; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(2-metoxi-etoxi)-benzamida; ((3R*,4R*)4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-[2-(3- etoxi-propoxí)-bencil]-amina; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-[2-(2-metox¡-etoxi)-bencil]-amina; 2-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-i l-metil )-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-fenol; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-isopropil-amida del ácido 1-(3-metoxi-propil)-1 H-indol-6-carboxílico; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-isopropil-amída del ácido 1-(2-metoxi-etil)-1 H-indol-6-carboxílico; bencil-(4-cloro-fenil)-((3R*,4R*)-4-fenetil-pirrolidin-3-il-metil)-amina; ((3S*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-fenil-amina; N-((3S*,4S*)-4-benciloxi-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi- pro pox i)- benza mid a; N-((3S*,4R*)-4-benciloxi-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-((3S*,4S*)-4-hid roxi-pirro lidin-3-il-metil)-N-isopropil -4-met oxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N -((3 S*, 4 R*)-4-h id roxi-pirro I idin -3-i l-metil )-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; bencil- ((3S*,4R*)-4-benciloxi-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amina; N-isopropí I -4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxi)-N-[(3S*,4S*)-4-(4-trifl uorometil-f enoxi)-pirrolidin-3-il-metil]-benzamida; N-isopropil-4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxi)-N-[(3S*,4R*)-4-(4-trifluoro-metil-fenoxi)-pirrolidin-3-il-metil]-benzamida; bencil-(4-cloro-fenil)-[(3S*,4R*)-4-(4-trif I uorometil-f enoxi)-pirrolidin-3-il-metil] -a mina; (3R*,4R*)-(4-cloro-fenil)-[4-(3-isopropil-fenoxi)-pirrolidin-3-il- etil]-fenil-amina; (3R*4R*)-bencil-(4 -cloro -fenil)- [4 -(3-isopropil-fenoxi)-pi rro lidin-3-il-metil]-a mina; (3R*,4R*)-(4-cloro-fenil)-[4-(3-isopropil-fenoxi)-pirrolidin-3-il-metil]-(2-metoxi-bencil)-amina; (3R*4R*)-(4 -cloro -fenil)- [4 -(3-isopro pil-fenoxi)-pirrolidin-3-il-metil]-(3-metoxi-bencil)-amina; (3R*,4R*)-benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-il-metil-(4-cloro-fenil)-[4-(3-isopropil-fenoxi)-pirrolidin-3-il-metil]-amina; N-((3S*, 4R*) -4 -bencil -4-hid roxi-pirro lidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxi)-benzamida; N-[(3S*,4R*)-4-(2-fluoro-bencíl)-4-hidroxi-pirrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-isopropil-4-m etoxi-3- (3-me tox i-pro poxi)-N-((S)-4 -oxo-p i rro I idin -3-i l- etil )-benzamida; N-((3R*, 4R*)-4 -ciciohexil -a mino-pirro lidin -3 -il-metil)-N-isopropíl-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-isopropil-N-((3R*,4R*)-4-ísopropil-amino-pirrolidin-3-il-metíl)-4-metoxi-3-(3- metoxi-propoxi)-benzamida; N-ísopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxí)-N-[(3R*,4R*) -4 -(toluen -4 -sulfo nil-amino)-p¡ rro lidin-3-il-metil]-benzamída; N-isopropil-4-metoxi-N-[(3R*,4R*)-4-(4-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-pirrolidin-3-il-metil]-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-isopropil-4-metoxi-N-[(3R*,4R*)-4-(3-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-pirrolidin-3-il-metil]-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-[(3R*,4R*)-4-(naftalen-2-sulfonil-amino)-pirrolidin-3-il-metil]-benzamida; N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-N-((3R*,4R*) -4-f enil-metan-sulfonil -a mino-pirro lidin-3-il-metil)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-amino-pirrolidin-3-il-metíl)-N-isopropil-4-meto i-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; isopropil-éster del ácido [(3R*,4R*)-4-({lsopropil-[4-metoxi-3-(3-meto?i-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-il]-carbámico; N-[(3S*,4S*)-4-(ciclopropil-carbamoil-metil-amino)-pirrolidin-3-íl-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamída; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidín-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-amino)-benzamida; ((3R,4R)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-isopropil-amida del ácido 1-(3-me toxi-pro pil)-3-metí 1-1 H-indol -6 -carboxílico; 3-bencilox i -N-((3S*,4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-benzamida; N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-pirrolidin-3-il-metil-benzamida; N-(2-{[((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-fenil)-acetamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-3-(2-etoxi-etoxi)-N-isopropíl-4-metoxi-benzamida;
N-((3S*,4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(2-meto?i-eto?i-metil)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-3-(3-hidroxi-propoxi)-N-isopropil-4-metoxi-benzamida; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-isopropil-amida del ácido 1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-5 -carboxílico; ((3R*,4R*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-isopropil-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-1 H-indol-5-carboxílico; (3R*,4R*)-(4-cloro-fenil)-[4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-3-il-metil]-fenil-amina; 138: (3R*,4R*)-bencil-(4-cloro-3-metoxi -fenil)- [4 -(3-isopropil-fenil)-pi rro lidin-3-il-metil]-a mina; (3R*,4R*)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-[4-(3-isopropil-fenil)-pirrolidin-3-il metil]-fenil-amina; N-((3R*,4S*)-4-bencil-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-isopropil-4-metoxi-N-[(3S*,4S*)-4-(3-metoxi-benciloxi)-pirrolidin-3-íl-metil]-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-[(3S*,4S*)-4-(naftalen-2-il-metoxi)-pirrolidin-3-il- etil]-benzamida; N-[(3S*,4S*)-4-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-pirrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-[(3S*,4S*)-4-(3-etoxi-benciloxi)-pirrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-[(3S*,4S*)-4-(3-isopropoxi-benciloxi)-pirrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metox i-pro pox i)- benza mid a; N-[(3S*,4S*)-4-(3-ciano-bencilox¡)-pírrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?i)-benzamida; N-isopropil-4-meto?i-3-(3-metoxi-propoxí)-N-[(3S,4S)-4-(3-trifluoro-metoxi-benciloxi)-pirrolidín-3-il-metil]-benzamida; N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propoxi)-N-[(3S,4S)-4-(3-propoxi- benciloxi)-pirrolidin-3-il-metil]-benzamida; N-[(3S,4S)-4-(bifenil-3-il-meto?i)-pirrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?i)-benzamida; N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-[(3S,4S)-4-(3-fenoxi-benciloxi)-pirrolidin-3-il-metil]-benzamida; N-[(3S*,4S*)-4-(3,5-dietoxi-benciloxi)-pirrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo i)-benzamida; N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-pro poxi)-N-[(3S*,4S*)-4-(5, 5,8, 8-tetra metil-5, 6,7, 8-tetra hidro-naftalen-2-il-meto?i)-pirrolídin-3-il-metil]-benzamida; N-[(3S*,4S*)-4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il-metoxi)-pirrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N- [(3S*,4 S*)-4-(7-ciano-n afta le n -2 -il-m etoxi )-p i rrolid i n-3-il-m eti l]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-[(3S*,4S*)-4-(2,3-dimetoxi-benciloxi)-pirrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-[(3S*,4S*)-4-(3-benciloxi-benciloxi)-pirrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-[(3S*,4S*)-4-(3-pi rro I- 1 -i I-be nci loxi )-pi rro I idin -3-i l-metil]- benza mid a; N-[(3S*,4S*)-4-(benzofuran-5-il-metoxi)-pirrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-[(3S*,4S*)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il-metoxi)-pirrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-[(3S*,4S*)-4-(3,4-dimetil-bencilo?i)-pirrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?i)-benzamída; N -[(3S*,4S*)-4-(3, 4-d ihid ro-2 H-benzo[b][1 ,4]dioxep¡n-6-il-metox¡)-p¡ rrolid ¡n-3-il-met¡l]-N -iso propil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-isopropil-4-metoxi-3-(3- metoxi-propoxi)-N-[(3S*,4S*)-4-(naftalen-1-il-metoxi)-pirrolidin-3-il-metíl]-benzamida; N -¡sopropi l-4- eto?i-N-{(3S, 4S)-4-[3-(4-m etoxi-fenoxi)-benciloxi]-pirrolid¡n-3-il-met¡l}-3-(3-metox¡-propox¡)-benzamida; N-[(3S*,4S*)-4-(3-benzo-[1 ,3]-dio?ol-5-il-bencilo?i)-pirrolidin-3-il-metil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-isopropil-4-metoxi-N-[(3S,4S)-4-(2'-metoxi-bifenil-3-il-meto?i)-pirrolidin-3-il-metil]-3-(3-meto?i-propo?i)-benzamida; N-[4-(2-cloro-6-flu oro -be ncil)-4-h id roxi -p i rrol idin -3 -il-m etil]-N -iso propi I-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-bencil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropíl-4-meto?i-3-(3-meto?i-propoxi)-benzamida; N-isopropil-4-metoxi-3-(3-meto?i-propo?i)-N-[(3R*,4R*)-4-(1 -f enil-etil -a mino)-pirrolidin-3-il-metil]-benzamida; N-((3R*,4R*) -4-isobutil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropíl-4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?i)-benzamida; N-((3R*,4R*)-4-ciclobutil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propoxi)-benzamida; N-((3R*,4R*) -4 -ciclopentil -a mino-pirro lidin-3-il-metil)-N-isopropil -4 -metoxi-3-(3-meto?i-propoxi)-benzamida; N-[(3R*,4R*)-4-(ciclopentil-metil-amino)-pi rro lidin-3-il-metil]-N-isopropil -4-met oxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida; N-isopropil -4-met oxi-3-(3-met o?i-propo?i)-N-((3R*,4R*)-4-fenetil-amino-pirrolidin-3-il-metil)-benzamida; y N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-{(3R*,4R*)-4-[(naftalen-2-i l-metil) -a mino]-pi rro lidin-3-il-metil}- benzamida; o a partir de los compuestos de las fórmulas: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 7. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado a partir del grupo de compuestos que consiste en: (3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-il-éster del ácido bencil-carbámico; y N-isopropil-4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-N-[(3R*,4R*)-4-(n afta len-2-sulfonil-am i no)-pi rrolid i n -3-i l-metil]- be nzam ida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente.
19. Un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 14 en el tratamiento de una enfermedad (= trastorno) que dependa de la actividad de la renina.
20. El uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina.
21. El uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina.
22. Una formulación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y cuando menos un material de vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Un método de tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, que necesite dicho tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
24. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, el cual comprende: A) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I en donde T es metileno, carbonilo o tiocarbonilo y R1, R2, R3, R4 y T tienen los significados dados anteriormente o más adelante para un compuesto de la Fórmula I, hacer reaccionar un ácido de la fórmula o un derivado reactivo del mismo, en donde R3, R4 y L son como se definen para un compuesto de la Fórmula I y PG es un grupo protector, con (i) un compuesto de amino de la fórmula lll, R1R2NH (lll) en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, bajo condiciones de condensación, y (a) para obtener un compuesto de la Fórmula I en donde T es carbonilo y en donde R1, R2, R3, R4, L y PG son como se definen para los compuestos de la Fórmula I, remover los grupos protectores, o (b) si se desea, reducir el grupo carbonilo en el compuesto que se puede obtener de la fórmula IV (un compuesto especial de la fórmula I), en donde R1, R2, R3, R4, L y PG son como se definen para los compuestos de las Fórmulas II y lll, hasta un grupo metileno, y, para obtener un compuesto de la Fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, L y PG son como se definen para los compuestos de la Fórmula I y T es metileno, remover los grupos protectores; o (ii) con un compuesto de amino de la fórmula V: R2-NH2 (V) en donde R1 es como se define para un compuesto de la Fórmula I, para dar un compuesto de la Fórmula VI: en donde R2, R3, R4 y L son como se definen para un compuesto de la fórmula I y PG es un grupo protector, y cualquiera de: (a) reducir el grupo carbonilo, mediante lo cual, se obtiene un compuesto de la Fórmula Vil: en donde R2, R3, R4, L y PG son como se definen para un compuesto de la Fórmula VI, y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula Vil con un compuesto de la Fórmula VIII: R1-Z (VIII) en donde R1 es como se define para un compuesto de la Fórmula I y Z es un grupo saliente, y, para obtener un compuesto de la Fórmula I en donde T es metileno y R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para un compuesto correspondiente de la fórmula I, remover los grupos protectores; o (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la Fórmula VIII como se define anteriormente y, para obtener un compuesto de la Fórmula I en donde T es carbonilo y R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, remover los grupos protectores; B) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I en donde T es metileno y R1, R2, R3, R4 y T tienen los significados dados anteriormente o más adelante para un compuesto de la Fórmula I, hacer reaccionar un aldehido de la fórmula IX: en donde R3, R4 y L son como se definen para un compuesto de la Fórmula I y PG es un grupo protector, ya sea (i) con un compuesto de amino de la fórmula lll como se define anteriormente bajo las condiciones para la aminación reductiva y, para obtener un compuesto de la Fórmula I en donde R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para un compuesto de la Fórmula I y T es metileno, remover los grupos protectores; o (ii) con un compuesto de amino de la fórmula V como se define anteriormente, mediante lo cual, se obtiene un compuesto de la Fórmula X: R (X) en donde R2, R3, R4 y L son como se definen para un compuesto de la Fórmula I y PG es un grupo protector, bajo las condiciones para la aminación reductiva, y entonces hacer reaccionar el compuesto de la fórmula X (I) con un compuesto de la Fórmula VIII como se define anteriormente o (II) para la introducción de una fracción R1 enlazada por medio de un grupo metileno que es parte de dicha R1, con un aldehido de la fórmula VIII* R1*-CHO (VIII*) en donde R1* es una fracción que complementa a la fracción R1*-CH2- que se puede obtener de esta manera, a una fracción correspondiente R1 en el compuesto resultante, bajo condiciones de aminación reductiva, y, para obtener un compuesto de la Fórmula I en donde T es metileno y R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, remover los grupos protectores; C) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I en donde R1, R2 y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, R3 es alquilo insustituido o sustituido, arilo sustituido o insustituído, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustifuido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, alquil-sulfonilo sustituido o insustituido, ariisulfonilo sustituido o insustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquil-sulfonilo sustituido o insustifuido, alquil-carbonilo insustítuido o sustituido, aril-carbonilo insustituido o sustituido, heterociclil-carbonil-carbo?ilo eterificado insustituido o sustituido o amino-sulfonilo N-mono- o N, N-di-sustituido, R4 es hidrógeno y L es o?i, tio, o imino insustituido o sustituido, un compuesto de la Fórmula XI: en donde R1, R2, R4 y T son como justamente se definieron, PG es un grupo protector y L es o?i, tio, o imino insustituido o sustituido, se hace reaccionar (i) con un compuesto de la Fórmula Xll, R3-Z (Xll) en donde Z es un grupo saliente y R3 es como justamente se definió, (ii) en el caso en donde L es imino o ¡mino mono-sustituido, bajo las condiciones de aminación reductiva, con un aldehido de la fórmula XIIA: CHO (XIIA) en donde R * es una fracción que complementa a una fracción R3*-CH2 que se puede obtener de esta manera, a una fracción correspondiente R3 en el compuesto resultante, y, para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I, remover los grupos protectores; D) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I en donde R1, R2 y T son como se definen bajo la fórmula I y R3 y R4 junto con L forman o?o, tio?o o imino insustituido o sustituido, o?idar un compuesto de la Fórmula XI como se define anteriormente pero en donde L es o?i, hasta un compuesto o?o correspondiente de la fórmula Xlll: PG I N-T O R2 (Xlll) en donde R1, R2 y T son como se definen bajo la fórmula I y, si se desea, convertir el grupo oxo hasta un grupo tioxo o imino insustituido o sustituido, y, para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I, remover los grupos protectores; E) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1, R2, L y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, R3 es alquilo insustituido o sustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o susfituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, o cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, y R4 es hidroxílo, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula Xlll como se define anteriormente, con un metalo-reactivo de la fórmula XIV: R3-L-Mg-Hal (XIV) en donde R3 es como justamente se definió y Hal es halógeno, y, para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I, remover los grupos protectores; F) para la síntesis de un compuesto espiro de la fórmula I en donde R1, R2 y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I y R3 y R4 que entonces es -O- junto con L que entonces es metileno y el átomo de carbono con el cual R3-L- y R4 están enlazados, forman un anillo sustituido o insustituido templado a un arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustifuido, o cicloalquilo insustituido o sustituido, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XV: PG I R R4 \ N-T R3 / R2 (XV) en donde R1, R2 y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, R3 es arilo sustituido o insustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustifuido o sustituido, cada uno de los cuales lleva un grupo saliente, L es metileno y R4 es hidroxilo, en la presencia de una base fuerte, para obtener un compuesto espiro correspondiente de la fórmula I, remover los grupos protectores; G) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I en donde R1, R2 y L son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, R4 es hidrógeno, L es o?i, tio o imino y R3 es aminocarbonilo N-mono-sustituido, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XI como se muestra anteriormente en C) en donde L es o?i, tio o imino y las otras fracciones son como se describen anteriormente, con un compuesto de isocianato de la fórmula XIB: R3**-NCO (XIIB) en donde R3** es un sustituyente que complementa el amino-carbonilo N-mono-sustituido correspondiente, y remover los grupos protectores para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula I; o H) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I en donde R1, R2 y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, L es o?i, tio o imino insustituido o sustituido y R3 es como se define anteriormente, hacer reaccionar un derivado reactivo de un compuesto de la Fórmula XI como se define anteriormente en C), en donde, en lugar de -L-H, está presente un grupo saliente, R4 es hidrógeno y las otras fracciones son como se definen en C), con un compuesto de la Fórmula XIIC, R3-L-H (XMC) en donde R3 es como se define para un compuesto de la Fórmula I y L es o?i, tio, o imino insustituido o sustituido, y remover los grupos protectores para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula I ; y, si se desea, subsiguientemente a cualquiera o más de los procesos mencionados en (A) a (H), convertir un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I o una forma protegida del mismo, en un compuesto diferente de la fórmula I , convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de partida, en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y se remueven cualesquiera grupos protectores en una etapa apropiada, con el objeto de obtener el compuesto correspondiente de la fórmula I , o una sal del mismo.
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