CN100383129C - 用于治疗或预防糖尿病的β-氨基杂环二肽酰肽酶抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及作为二肽酰肽酶-IV抑制剂(“DP-IV抑制剂”)的化合物，所述化合物可用于治疗或预防涉及二肽酰肽酶-IV的疾病例如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及二肽酰肽酶-IV的疾病中的应用。

Description

用于治疗或预防糖尿病的β-氨基杂环二肽酰肽酶抑制剂

发明背景

糖尿病是指一种由多种致病因素引起的疾病过程，其特征在于，在禁食状态或口服葡萄糖耐量试验期间服用葡萄糖后，血浆葡萄糖水平升高或高血糖症。持续或失控性的高血糖与病情的过早形成和死亡率增高相关。经常性的非正常葡萄糖体内平衡直接或间接与脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢性和其它代谢和血流动力性疾病有关。因此2型糖尿病患者大血管和微血管并发症的危险性特别高，所述并发症包括冠心病、中风、未梢血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，在糖尿病的临床处理和治疗上，葡萄糖体内平衡、脂代谢和高血压的治疗性控制是极为重要的。

糖尿病有两种常见形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者很少或完全不产生胰岛素-一种调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，与非糖尿病患者相比，患者的血浆胰岛素水平往往相同甚至更高；然而，这些患者对主要的胰岛素敏感组织，即肌肉、肝和脂肪组织中的胰岛素对葡萄糖和脂代谢的刺激作用已产生抗性，且升高的血浆胰岛素水平不足以克服显著的胰岛素抗性。

胰岛素抗性不完全起因于胰岛素受体数目的减少，而起因于尚未知晓的后胰岛素受体结合的不足。对胰岛素响应的抗性导致肌肉内对葡萄糖摄取、氧化和贮存的胰岛素活性的不足，以及对脂肪组织中脂类分解和肝中葡萄糖生成和分泌的不适当的胰岛素抑制。

多年来基本未变的2型糖尿病的有效治疗方法已经承认到其局限。尽管体育锻炼和膳食热量摄取的减少会大大改善糖尿病的症状，但由于完全束缚的固定不变的生活方式和过量的食物(尤其是含大量饱和脂肪的食物)消耗，对此治疗的配合性是很不容易的。通过施用刺激胰的β-细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或美格列奈，和/或在磺酰脲类或美格列奈无效时，通过注射胰岛素来增加血浆的胰岛素水平，可导致胰岛素浓度高到足以刺激高胰岛素抗性组织。然而，危险的低水平的血浆葡萄糖可由给予胰岛素或胰岛素的促分泌素(磺酰脲类或美格列奈)引起，且会出现由于更高的血浆胰岛素水平引起的高水平的胰岛素抗性。双胍类能提高胰岛素敏感性，从而使高血糖症有所缓和。但是，两种双胍，苯乙双胍和二甲双胍，都可诱发乳酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍比苯乙双胍副作用少，故常作为治疗2型糖尿病的处方药。

格列酮类药物(Glitazones)(即，5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是最近公开的一类有效改善2型糖尿病多种症状的化合物。在几种2型糖尿病的动物模型中，这些药物基本提高了肌肉、肝和脂肪组织内的胰岛素敏感性，从而导致部分或完全的高血浆葡萄糖水平修复而不出现高血糖症。目前市售的格列酮类药物是过氧物酶体增殖剂活化受体(PPAR)(主要是PPAR-γ亚型)的激动剂。一般认为，PPAR-γ激动作用是用格列酮类药物观察到的胰岛素灵敏化提高的原因。正在测试的用于治疗II型糖尿病的较新的PPAR激动剂是α、γ或δ亚型激动剂，或这些II型的混合物，在许多情况下，与所述格列酮类药物有化学上的区别(即，它们不是噻唑烷二酮)。某些格列酮类药物(例如曲格列酮)已出现严重的副作用(例如肝中毒)。

治疗所述疾病的其它方法尚在研究中。最近已引进或还在研制的新的生物化学方法包括用α葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)和蛋白酪氨酸磷脂酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂治疗。

作为可用于糖尿病(尤其是2型糖尿病)治疗的药物的二肽酰肽酶-IV(“DP-IV”或“DPP-IV”)酶的抑制剂的化合物也在研究中。例如参见WO97/40832、WO98/19998、美国专利第5,939,560，Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(10)，1163-1166(1996)；和Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(22)，2745-2748(1996)。DP-IV抑制剂在治疗2型糖尿病中的用途是基于体内DP-IV易于灭活胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的事实。GLP-1和GIP是肠降血糖素，产生于消化食物时。该肠降血糖素刺激了胰岛素的产生。DP-IV的抑制作用导致肠降血糖素灭活下降，这同样也导致通过胰脏刺激胰岛素产生中所述肠降血糖素的作用的提高。因此DP-IV抑制作用能引起血清胰岛素水平的提高。由于所述肠降血糖素仅当消化食物时，才由身体产生，因此不期望在不适当的时间(例如两餐之间)DP-IV抑制作用增加胰岛素的水平，从而导致血糖过低(低血糖症)。因此，期望DP-IV的抑制作用能增加胰岛素而不增加低血糖症的风险，低血糖症是与胰岛素促分泌素的使用有关的危险性副作用。

DP-IV抑制剂也具有本文讨论的其它治疗用途。目前尚未广泛研究DP-IV抑制剂，尤其是除糖尿病外的用途。为治疗糖尿病和潜在的其它疾病和病症，需要新的化合物以发现改良的DP-IV抑制剂。D.J.Drucker在Exp.Opin.Invest.Drugs.12：87-100(2003)中和K.Augustyns，等人在Exp.Opin.Ther.Patents，13：499-510(2003)中描述了DP-IV抑制剂在治疗2型糖尿病方面的治疗潜力。

发明概述

本发明涉及作为二肽酰肽酶-IV抑制剂(“DP-IV抑制剂”)的化合物，所述化合物可用于治疗或预防涉及二肽酰肽酶-IV的疾病例如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及二肽酰肽酶-IV的疾病中的应用。

发明详述

本发明涉及用作二肽酰肽酶-IV抑制剂的六氢二氮杂

酮化合物。本发明化合物由结构式I或其可药用盐描述：

其中

每个n独立地为0、1或2；

Ar是被1-5个R³取代基取代的苯基；

R¹选自

氢，

C_1-10烷基，其中所述烷基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基和苯基-C_1-3烷氧基，其中所述烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-芳基，其中所述芳基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、羟基、R²、OR²、NHSO₂R²、NR²SO₂R²、SO₂R²、CO₂H和C_1-6烷氧基羰基，

(CH₂)_n-杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：氧代基、羟基、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-C_3-6环烷基，其中所述环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代；且

其中R¹中的任何亚甲基(CH₂)碳原子未被取代或被1-2个独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基和C_1-4烷基，所述烷基未被取代或被1-5个卤素取代；

每个R³独立地选自

氢，

卤素，

氰基，

羟基，

C_1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-5个卤素取代，

C_1-6烷氧基，所述烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

羧基，

烷氧基羰基，

氨基，

NHR²，

NR²R²，

NHSO₂R²，

NR²SO₂R²，

NHCOR²，

NR²COR²，

NHCO₂R²，

NR²CO₂R²，

SO₂R²，

SO₂NH₂，

SO₂NHR²，和

SO₂NR²R²；

每个R²独立地为C_1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CO₂H和C_1-6烷氧基羰基；

R⁴和R⁵独立地选自：

氢，

氰基，

羧基，

C_1-6烷氧基羰基，

C_1-10烷基，所述烷基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基和苯基-C_1-3烷氧基，其中所述烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-芳基，其中所述芳基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：氧代基、羟基、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-C_3-6环烷基，其中所述环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_nCONR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷独立地选自氢、四唑基、噻唑基、(CH₂)_n-苯基、(CH₂)_n-C_3-6环烷基和C_1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被1-5个卤素取代，并且其中所述苯基和环烷基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代；

或者其中R⁶和R⁷与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉；并且其中所述杂环未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代；并且其中R⁴或R⁵中的任何亚甲基(CH₂)碳原子未被取代或被1-2个独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基和C_1-4烷基，所述烷基未被取代或被1-5个卤素取代；且

R⁸和R⁹分别独立地为氢或C_1-6烷基。

在本发明化合物的一个实施方案中，如式Ia所示，用*标记的碳原子具有R构型

其中Ar、R¹、R⁴、R⁵、R⁸和R⁹如本文所定义。

在本发明化合物的第二个实施方案中，R³选自

氢，

卤素，

氰基，

羟基，

C_1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-5个卤素取代，和

C_1-6烷氧基，所述烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代。

在该实施方案的一个组中，R³选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基和甲基。在该组的一个亚组中，R³选自氢、氟和氯。

在本发明化合物的第三个实施方案中，R¹选自：

氢，

C_1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基和苯基-C_1-3烷氧基，其中所述烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-C_3-6环烷基，其中所述环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代；且

其中R¹中的任何亚甲基(CH₂)碳原子未被取代或被1-2个独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基和C_1-4烷基，所述烷基未被取代或被1-5个卤素取代。

在本发明化合物的该实施方案的一个组中，R¹选自：

氢，

C_1-4烷基，

2，2，2-三氟乙基，

甲氧基羰基甲基，

羧基甲基，

羟基乙基，

苄氧基甲基，

苄氧基乙基，和

环丙基。

在该组的一个小组中，R¹选自氢、甲基、叔丁基和环丙基。

在本发明化合物的第四个实施方案中，R⁴和R⁵独立地选自：

氢，

C_1-10烷基，所述烷基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基和苯基-C_1-3烷氧基，其中所述烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-芳基，其中所述芳基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：氧代基、羟基、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-C_3-6环烷基，其中所述环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

其中R⁴或R⁵中的任何亚甲基(CH₂)碳原子未被取代或被1-2个独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基和C_1-4烷基，所述烷基未被取代或被1-5个卤素取代。

在本发明化合物的该实施方案的一个组中，R⁴和R⁵独立地选自：

氢，

C_1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基和苯基-C_1-3烷氧基，其中所述烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-芳基，其中所述芳基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-C_3-6环烷基，其中所述环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，且

其中R⁴或R⁵中的任何亚甲基(CH₂)碳原子未被取代或被1-2个独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基和C_1-4烷基，所述烷基未被取代或被1-5个卤素取代。

在该组的一个小组中，R⁴和R⁵独立地选自：

氢，

CH₃，

CH₂CH₃，

CH₂CH(CH₃)₂，

CH₂-环丙基，

CH₂-环己基，

CH₂OCH₂Ph，

CH₂OH

CH₂Ph，

CH₂(3-OCF₃-Ph)，

CH₂(4-OCF₃-Ph)，

CH₂(3-CF₃，5-CF₃-Ph)，

CH₂(2-CF₃-Ph)，

CH₂(2-Cl-Ph)，

CH₂(2-Me-Ph)，

CH₂(2-Me，5-Me-Ph)，

CH₂(2-Ph-Ph)，

CH₂(2-F，5-F-Ph)，

CH₂(2-F-Ph)，

CH₂(2-F，3-F-Ph)，

CH₂(2-吡啶基)，

CH₂(3-吡啶基)，

CH₂(4-吡啶基)，

CH₂(1-氧化吡啶-2-基)，

CH₂(1-氧化吡啶-3-基)，

CH₂(1H-吡唑-1-基)，

CH₂(2-F，6-F-Ph)，和

CH₂CF₃.

在该组的另一个亚组中，R⁵是氢。

在本发明化合物的第五个实施方案中，R⁸和R⁹独立地选自氢和甲基。

在该实施方案的一个组中，R⁸和R⁹是氢。

本发明的第六个实施方案是式I化合物，其中R¹选自

氢，

C_1-4烷基，

2，2，2-三氟乙基，

甲氧基羰基甲基，

羧基甲基，

羟基乙基，

苄氧基甲基，

苄氧基乙基，和环丙基；

R³是氢、氯或氟；

R⁴选自：

氢，

CH₃，

CH₂CH₃，

CH₂CH(CH₃)₂，

CH₂-环丙基，

CH₂-环己基，

CH₂OCH₂Ph，

CH₂OH

CH₂Ph，

CH₂(3-OCF₃-Ph)，

CH₂(4-OCF₃-Ph)，和

CH₂(3-CF₃，5-CF₃-Ph)

CH₂(2-CF₃-Ph)，

CH₂(2-Cl-Ph)，

CH₂(2-Me-Ph)，

CH₂(2-Me，5-Me-Ph)，

CH₂(2-Ph-Ph)，

CH₂(2-F，5-F-Ph)，

CH₂(2-F-Ph)，

CH₂(2-F，3-F-Ph)，

CH₂(2-吡啶基)，

CH₂(3-吡啶基)，

CH₂(4-吡啶基)，

CH₂(1-氧化吡啶-2-基)，

CH₂(1-氧化吡啶-3-基)，

CH₂(1H-吡唑-1-基)，

CH₂(2-F，6-F-Ph)，和

CH₂CF₃；且

R⁸和R⁹氢。

在该实施方案的一个组中，R⁵是氢。

可用作二肽酰肽酶-IV抑制剂的本发明化合物的示例性非限制性实例如下：

或其可药用盐。

以下定义适用于本文所用的术语。

“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团例如烷氧基和烷酰基是指碳链，除非另有说明，所述碳链可以是直链或支链或其组合。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基的等。当容许指定数目的碳原子时，例如C_3-10时，术语烷基还包括环烷基以及直链或支链烷基链与环烷基结构的组合。当没有规定碳原子的数目时，则是指C_1-6。

“环烷基”是烷基的子集，并且是指具有指定数目碳原子的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另有说明，环烷基一般是指单环。除非另有说明，环烷基是饱和的。

术语“烷氧基”是指具有指定数目碳原子(例如C_1-6烷氧基)或在该范围内任何数目碳原子[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]的直链或支链烷氧基。

术语“烷硫基”是指具有指定数目碳原于(例如C_1-6烷硫基)或在该范围内任何数目碳原子[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]的直链或支链烷基硫化物。

术语“烷基氨基”是指具有指定数目碳原子(例如C_1-6烷基氨基)或在该范围内任何数目碳原子[即甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等]的直链或支链烷基胺。

术语“烷基磺酰基”是指具有指定数目碳原子(例如C_1-6烷基磺酰基)或在该范围内任何数目碳原子[即甲基磺酰基(MeSO₂-)、乙基磺酰基、异丙基磺酰基等]的直链或支链烷基砜。

术语“烷氧基羰基”是指具有指定数目碳原子(例如C_1-6烷氧基羰基)或在该范围内任何数目碳原子[即甲氧基羰基(MeOCO-)、乙氧基羰基或丁氧基羰基]的本发明羧酸衍生物的直链或支链酯。

“芳基”是指含有碳环原子的单环或多环芳族环系。优选的芳基是单环或双环6-10元芳族环系。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。

“杂环”和“杂环基”是指饱和或不饱和非芳族环或环系，其含有至少一个选自O、S和N的杂原子，还包括硫的氧化形式，即SO和SO₂。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、1，4-二硫杂环己烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧杂环戊烷、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-二硫杂环己烷、氧硫杂环戊烷、硫代吗啉等。

“杂芳基”是指含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳族或部分芳族杂环。因此，杂芳基包括与其它种类的环例如芳基、环烷基以及非芳族杂环稠合的杂芳基。杂芳基的实例包括：吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、苯并二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。对于杂环基和杂芳基来说，包括含有3-15个原子的环和环系，形成1-3个环。

“卤素”是指氟、氯、溴和碘。氯和氟通常是优选的。当在烷基或烷氧基上被卤素取代时，氟是最优选的(例如CF₃O和CF₃CH₂O)。

本发明化合物可含有一或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体出现。本发明化合物在式Ia中用*标注的碳原子上有一个不对称中心。根据分子中各取代基的性质，可存在另外的不对称中心。这类不对称中心各自会独立地产生两个旋光异构体，本发明范围包括所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有这类异构形式。

某些本文所述的部分化合物含有烯属双键，并且除非另有说明，其包括E和Z几何异构体。

某些本文所述的部分化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键移动而具有不同的氢连结点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明化合物中。

式I表示未优选立体化学的那类化合物的结构。式Ia表示在连接β氨基酸的氨基的碳原子上的优选立体化学，这些化合物是从所述β氨基酸制得的。

通过对本文公开方法的适当改进，如本领域所知的方法，可进行这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离。可通过晶状产物或晶状中间体(如必要，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的)的X-射线晶体学，来确定他们的绝对立体化学。

如需要，可分离所述化合物的外消旋混合物，以分离所述的单一对映异构体。可通过本领域熟知的方法进行拆分，例如使化合物的外消旋混合物偶联到对映体纯的化合物上，以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法(例如分级结晶法或色谱法)分离各非对映异构体。采用对映体纯的酸或碱的偶联反应常常形成盐。然后通过将所加入的手性残基裂解，可使所述非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。也可直接通过利用手性固定相的色谱法(该方法为本领域所熟知)来分离所述化合物的外消旋混合物。

另外，通过本领域熟知的方法，通过采用已如构型的旋光纯原料或试剂的立体选择性合成，可以得到化合物的任何对映异构体。

应当理解，如本文所用的式I化合物还包括可药用盐以及非可药用盐，这些非可药用盐用作游离化合物或其可药用盐的前体或在其它合成操作中使用。

本发明化合物可以以可药用盐的形式给药。术语“可药用盐”是指由可药用无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制得的盐。包括在术语“可药用盐”内的碱性化合物的盐是指本发明化合物的无毒盐，它们一般是通过将游离碱形式的化合物与合适的有机或无机酸反应而制得的。碱性本发明化合物的代表性盐包括但不限于下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰氨苯胂酸、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、磷酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。此外，当本发明化合物携带酸性部分时，其合适的可药用盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括以下胺的盐：伯胺、仲胺和叔胺，环状胺和碱性例子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨丁三醇等。

而且，当本发明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基团时，可采用羧酸衍生物的可药用酯，例如醇的甲基、乙基或新戊酰氧基甲基或酰基衍生物，例如乙酸酯或马来酸酯。包括本领域已知的用于改变溶解或水解特征来用作缓释或前药制剂的酯和酰基。

式I化合物的溶剂化物，特别是水合物也包括在本发明内。

使用在实施例和本文中公开的化合物来举例说明本发明。

本发明化合物用于抑制需要这些抑制作用的患者例如哺乳动物的二肽酰肽酶-IV酶的方法，该方法包括施用有效量的所述化合物。本发明涉及本文所公开的化合物作为二肽酰肽酶-IV酶活性抑制剂的用途。

除灵长目动物例如人类外，本发明的方法还可用于治疗多种其它哺乳动物。例如，可以治疗的哺乳动物包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、猪、大鼠或其它牛、绵羊、马、犬、猫科、啮齿目动物或鼠科类动物。而且，所述方法也可用于其它类动物，例如禽类(例如，小鸡)。

本发明还涉及用于抑制人和动物的二肽酰肽酶-IV酶活性的药物的制备方法，该方法包括使本发明化合物与可药用载体或稀释剂合并。

本发明方法的治疗对象通常为需要抑制二肽酰肽酶-IV酶活性的哺乳动物，优选人类，男性或女性。术语“治疗有效量”指由研究者、兽医、主治医生或其他临床医师所寻求的将引起组织、系统、动物或人体的生物学或医学反应的所用化合物的量。

本文所用的术语“组合物”包括含特定量的特定成分的产物和任何由特定量的特定成分的组合的直接或间接得到的产物。涉及药用组合物的这类术语包括含有所述活性成分和充当载体的惰性成分的产物，和任何由任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或由一种或多种成分的离解，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的直接或间接得到的产物。因此，本发明的药用组合物包括使本发明化合物和药学上可接受的载体混合而制备的任何组合物。“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容而不能有害于其受体。

术语“化合物的施用”和/或“施用化合物”应被理解为向需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。

通过本领域已知的方法可证明本发明化合物作为二肽酰肽酶-IV酶活性抑制剂的用途。如下确定抑制常数。采用通过DP-IV裂解底物Gly-Pro-AMC而释放荧光AMC离去基团的荧光分析法进行。描述该反应的动力学参数为：K_m＝50μM；k_cat＝75s^-1；k_cat/K_m＝1.5×10⁶M^-1s^-1。在100μl总反应体积中，典型反应含约50pM酶、50μM Gly-Pro-AMC和缓冲溶液(100mM HEPES，pH 7.5，0.1mg/ml BSA)。采用360nm激发波长和460nm发射波长，在96孔板荧光仪中连续监测AMC的释放。在此条件下，25℃下，30分钟内产生约0.μM AMC。用于这类研究的酶是在杆状病毒表达系统(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中产生的可溶性(跨膜域和细胞质扩散除外)人体蛋白。发现Gly-Pro-AMC和GLP-1的水解动力学常数与天然酶的文献值相符。为测量化合物的解离常数，向含有酶和底物(DMSO最终浓度为1％)的反应物中加入抑制剂的DMSO溶液。采用上述标准反应条件，于室温下进行所有实验。为确定解离常数(K_i)，通过非线性回归将反应速率拟合至竞争抑制作用的Michaelis-Menton方程中。重现所述解离常数的误差一般低于两倍。

尤其是，下列实施例的化合物在上述试验中具有抑制二肽酰肽酶-IV酶的活性，一般其IG₅₀小于1μM。这一结果表明了所述化合物用作二肽酰肽酶-IV酶活性抑制剂的固有活性。

二肽酰肽酶-IV酶(DP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和髓细胞、血清)和清晰的组织以及细胞类型表达水平。DP-IV被确定为T型细胞激活标志物CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。这表明这种肽酶在人体或其它动物的各种疾病过程中的潜在作用。

因此，本发明化合物可用于下列疾病、病症和症状的预防和治疗的方法中。

II型糖尿病和相关疾病：现完全确认肠降血糖GLP-1和GIP可被DP-IV在体外快速灭活。对DP-IV^(-/-)-有缺陷的小鼠的研究和初期临床试验表明：DP-IV抑制作用能增加GLP-1和GIP的稳定态浓度，从而提高了葡糖耐受性。与GLP-1和GIP类似，其它涉及到葡糖调节的高血糖素系列肽也可被DP-IV(例如PACAP，高血糖素)灭活。这些肽被DP-IV灭活也可在葡萄糖体内平衡方面发挥作用。因此，本发明的DP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病和治疗和预防伴随着II型糖尿病的大量病症，包括综合征X(还称为代谢综合征)、反应性低血糖和糖尿性异常脂血症。下文讨论的肥胖症是经常发现伴随着II型糖尿病的另一种症状，它对本发明化合物的治疗有响应。

下列疾病、病症和症状与2型糖尿病有关，因此可通过采用本发明化合物的治疗方法来治疗、控制或在某些情况下预防：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)质脂疾病，(6)异常脂血症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激综合征，(15)炎性肠病，包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎，(16)其它炎症，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖症，(19)神经变性病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合征，(24)卵巢的雄激素过多症(多囊性卵巢综合征)及其它具胰岛素抗性的疾病。在还称为代谢综合征的综合征X中，据信肥胖会加重胰岛素抗性、糖尿病、异常脂血症、高血压和增加的心血管危险。因此，DP-IV抑制剂还可用于治疗与该病症有关的高血压。

肥胖症：DP-IV抑制剂可用于治疗肥胖症。这是基于观察到的GLP-1和GLP-2对食物摄入和对胃的排空的抑制作用。对人体的GLP-1的外源性给予能明显降低食物摄取和减慢胃的排空(Am.J.Physiol.277，R910-R916(1999))。对大鼠和小鼠的GLP-1的ICV给药对食物摄入也产生明显的效果(Nature Medicine 2，1254-1258(1996))。在GLP-1R^(-/-)小鼠中并没有观察到这种进食抑制，这表明这些作用是通过脑GLP-1受体诱发的。与GLP-1类似，GLP-2也受DP-IV调节。类似于用GLP-1观察到的效果，GLP-2的ICV给药也抑制食物的摄入(Nature Medicine 6，802-807(2000))。此外，用DP-IV缺乏的小鼠进行的研究表明这些动物抗饮食引起的肥胖和相关病症(例如高胰岛素血症)。

生长激素缺乏症：基于生长激素释放因子(GRE)-一种刺激生长激素从垂体前叶释放的肽，在体内被所述的DP-IV酶裂解(WO 00/56297)的假说，DP-IV抑制作用可用于生长激素缺乏症的治疗。下列资料提供了GRF是内源性底物的证据：(1)GRE在体外被有效裂解生成失活产物GRF[3-44](BBA 1122，147-153(1992))；(2)GRF在血浆中快速降解成GRF[3-44]；其可被DP-IV抑制剂diprotin A抑制；和(3)在人体GRE转基因猪的血浆中发现GRF[3-44](J.Clin.Invest.83，1533-1540(1989))。因此，DP-IV抑制剂可用于生长素的促分泌剂所被认定的相同征状范围。

肠损伤：研究表明高血糖素类肽-2(GLP-2)，一种可能内源性的DP-IV的底物，可对肠上皮呈现出营养性作用(Regulatory Peptides90，27-32(2000))，此结论说明采用DP-IV抑制剂治疗肠损伤的可能性。GLP-2的给予引起啮齿动物小肠质量的增加，并减轻了结肠炎和小肠炎的啮齿动物模型中的肠损伤。

免疫抑制作用：基于有关T细胞激活和趋化因子合成中的DP-IV酶的研究和体内病症模型中DP-IV抑制剂的效果，DP-IV抑制作用可用于调节免疫应答。已表明DP-IV被确定为CD26，一种活化免疫细胞的细胞表面标记物。通过免疫细胞的分化和活化状态调节CD26的表达。一般认为在T细胞活化的体外模型中，CD26起共同刺激分子的作用。大量趋化因子在其倒数第二的位置上都含有脯氨酸，估计可能是保护其免于被非特异性氨基肽酶降解。已表明许多这些趋化因子被DP-I V体外处理。在几种情况下(RANTES、LD78-β、MDC、eotaxin、SDF-1α)，裂解导致趋药性和信号测定方面的活性的变化。在某些情况下，受体的选择性也可被改变(RANTES)。在体外细胞培养系统内已证实有大量趋化因子的多个N末端去尾形式，包括预期到的DP-IV水解产物。

已表明DP-IV抑制剂是移植和关节炎的动物模型中的有效的免疫抑制剂。普罗地平(Pro-Pro-二苯基-磷酸盐)，一种DP-IV的单向抑制剂，被证明能将大鼠心脏同种异体移植后7-14日的成活率增倍(Transplantation 63，1495-1500(1997))。已在大鼠的胶原和烷基二胺诱发的关节炎中测试了DP-I V抑制剂，结果表明在所述模型中后爪的抖动非常显著地减弱(Int.J.Immunopharmacology 19，15-24(1997)，Immunopharmacology 40，21-26(1998))。在许多自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、毒性弥漫性甲状腺肿和甲状腺炎中，DP-IV被上调(Immunology Today 20，367-375(1999))。

HIV感染：DP-IV抑制作用可用于HIV感染或AIDS的治疗或预防，因为许多抑制HIV细胞进入的趋化因子是DP-IV的潜在底物(Immunology Today 20，367-375(1999))。对于SDF-1α，裂解能降低抗病毒活性(PNAS 95，6331-6(1998))。因此，期望通过抑制DP-IV稳定SDF-1α而减少HIV感染。

血细胞生成：因为DP-IV可能涉及血细胞生成，所以DP-IV抑制作用可用于治疗或预防血细胞生成。在环磷酰胺诱发的中性白细胞减少的小鼠模型中，一种DP-IV抑制剂(Va1-Boro-Pro)能刺激血细胞生成(WO 99/56753)。

神经元疾病：因为许多与各种神经元过程相关的肽被DP-IV体外裂解，所以DP-IV抑制作用可用于治疗或预防各种神经元病或精神病。因而，DP-IV抑制剂在治疗神经元疾病方面可能具有治疗作用。Endomorphin-2、β-casomorphin和P物质已被证明都是DP-IV的体外底物。所有情况下，体外裂解都是高效的，K_cat/K_m约为10⁶M^-1s^-1或更大。在大鼠的痛觉缺失电击跳跃测试模型中，DP-IV抑制剂表现出显著的作用，该作用与外源性endomorphin-2的出现无关(Brain Research815，278-286(1999))。

DP-IV抑制剂的神经保护和神经再生作用还通过抑制剂的以下能力得到了证明：抑制剂保护运动神经元免于兴奋毒性细胞死亡的能力，当与MPTP并行给药时，保护多巴胺能神经元的纹状体神经支配的能力，以及当在MPTP治疗之后以治疗方式给予时，促进纹状体神经支配密度恢复的能力[参见Yong-Q.Wu，等人，“二肽酰肽酶-IV抑制剂在体外和体内的神经保护作用，”Int.Conf.On Dipeptidylaminopeptidases：Basic Science and Clinical Applications，September 26-29，2002(Berlin，Germany)]。

肿瘤侵入和转移：因为在正常细胞向恶性表型的转化过程中，已经观察到几种外肽酶(包括DP-IV)的表达的增加或减少，所以DP-IV抑制作用可用于治疗或预防肿瘤侵入和转移(J.Exp.Med.190，301-305(1999))。这些蛋白的上调或下调表明为组织和细胞类型的特异性。例如，已经在T细胞淋巴瘤、T细胞急性原始淋巴细胞的白血病、细胞衍生的甲状腺癌、基底细胞癌和乳腺癌上已观察到增加的CD26/DP-IV表达。因此，DP-IV抑制剂可用于这类癌症的治疗。

良性前列腺肥大：因为在BPH患者的前列腺组织中观察到增加的DP-IV活性，所以DP-IV抑制作用可用于良性前列腺肥大的治疗(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem 30，333-338(1992))。

精液能动性/男性避孕：因为在精液中，前列腺衍生的、对精液能动性起重要作用的细胞器prostatosomes具有非常高水平的DP-IV活性，所以DP-IV抑制作用可用于改变精液能动性和用于男性避孕(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem 30，333-338(1992))。

龈炎：因为在龈缝流体和某些与牙周病严重性相关的研究中发现DP-IV活性，所以DP-IV抑制作用可用于龈炎的治疗(Arch.OralBiol.，37：167-173(1992))。

骨质疏松症：因为GIP受体存在于成骨细胞中，所以DP-IV抑制作用可用于骨质疏松症的治疗或预防。

本发明化合物可用于治疗或预防一种或多种下列病症或疾病：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)质脂疾病，(6)异常脂血症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激惹综合征，(15)肠炎，包括Crohn氏病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎症(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖症，(19)神经变性病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合征，(24)卵巢雄激素过多症(多囊性卵巢综合征)，(25)II型糖尿病，(26)生长激素缺乏症，(27)中性白细胞减少，(28)神经元疾病，(29)肿瘤转移，(30)良性前列腺肥大、(32)牙龈炎、(33)高血压、(34)骨质疏松症，及其它可通过抑制DP-IV治疗或预防的疾病。

本发明化合物还可与其它药物联合，用于上述疾病、紊乱和症状的预防或治疗的方法中。

本发明化合物可与一种或多种其它药物联合，用于式I化合物或所述其它药物可发挥作用的疾病或症状的治疗、预防、抑制或缓解，其中所述药物联合比单一药物更安全或更有效。可将这些其它药物与式I化合物同时或相继通过一种途径并以其常用量给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时给药时，优选为含所述其它药物和式I化合物的单位剂量形式的药用组合物。然而，所述的联合治疗也可包括其中将式I化合物和一种或多种其它药物在不同的交错疗程中给药的疗法。还计划在与一种或多种其它活性成分联合用药时，可使用比各自单独用药时的更低剂量的本发明化合物和所述其它活性成分。因此，本发明的药用组合物包括除含式I化合物外还含一种或多种其它活性成分的组合物。

可与式I化合物联合用药及或分别给药或在同一药用组合物中给药的其它活性成分的实例包括但不限于：

(a)其它二肽酰肽酶IV(DP-IV)抑制剂；

(b)胰岛素增敏剂，包括(i)PPARγ激动剂例如glitazones

(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗西格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂，例如KRP-297，和PPARα激动剂例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(ii)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂；

(c)胰岛素或胰岛素模拟物；

(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲和氯茴苯酸类例如瑞格列奈；

(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和米格列醇)；

(f)高血糖素受体拮抗剂，例如公开于WO 98/04528、WO99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810中的化合物；

(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂例如WO 00/42026和WO 00/59887中公开的化合物；

(h)GIP和GIP模拟物例如WO 00/58360中公开的化合物和GIP受体激动剂；

(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂例如WO 01/23420中公开的化合物；

(j)胆固醇降低剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、罗苏伐他汀和其它他汀类药物)，(ii)螯合剂(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(V)PPARα/γ双重激动剂，例如KRP-297，(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布，和(Vii)抗氧化剂，例如普罗布考；

(k)PPARδ激动剂，例如公开于WO97/28149中的化合物；

(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y₁或Y₅拮抗剂、CB-1受体反向激动剂和拮抗剂、β₃肾上腺素能受体激动剂、黑皮质素受体激动剂，特别是黑皮质素-4受体激动剂，ghrelin拮抗剂和黑素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂；

(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；和

(n)用于炎症的药剂，例如阿斯匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、柳氮磺吡啶和选择性环加氧酶-2抑制剂；

(o)抗高血压剂例如ACE抑制剂(依那普利、赖诺普利、卡托普利、喹那普利、tandolapril)、A-II受体阻断剂(氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦)、β阻断剂和钙通道阻断剂；和

(p)葡糖激酶激活剂(GKA)。

可与式I化合物联合使用的二肽酰肽酶-V抑制剂包括在以下文献中公开的那些：WO 03/004498(2003年1月16日)；WO 03/004496(2003年1月16日)；EP 1258476(2002年11月20日)；WO 02/083128(2002年10月24日)；WO 02/062764(2002年8月15日)；WO03/000250(2003年1月3日)；WO 03/002530(2003年1月9日)；WO 03/002531(2003年1月9日)；WO 03/002553(2003年1月9日)；WO 03/002593(2003年1月9日)；WO 03/000180(2003年1月3日)；和WO 03/000181(2003年1月3日)。具体的DP-IV抑制剂化合物包括thiazolidide；NVP-DPP728；P32/98；P93/01；和LAP237。

可与式I化合物联合使用的抗肥胖症化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y₁或Y₅拮抗剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂、黑皮质素受体激动剂，特别是黑皮质素-4受体激动剂，ghrelin拮抗剂和黑素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂。关于可与式I化合物联合使用的抗肥胖症化合物的综述可参见S.Chaki等人，“Recent advances in feeding suppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatment ofobesity，”EXpert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)以及D.Spanswick和K.Lee，“Emerging antiobesity drugs，”Expert Opin.Emerging Drugs，8：217-237(2003)。

可与式I化合物联合使用的神经肽Y₅拮抗剂包括在U.S.专利6,335,345(2002年1月1日)和WO 01/14376(2001年3月1日)中公开的化合物；以及称为GW 59884A；GW 569180A；LY366377；和CGP-71683A的具体化合物。

可与式I化合物联合使用的大麻素CB1受体拮抗剂包括在以下文献中公开的那些：PCT公开WO 03/007887；U.S.专利5,624,941，例如利莫那班；PCT公开WO 02/076949，例如SLV-319；U.S.专利6,028,084；PCT公开WO98/41519；PCT公开WO 00/10968；PCT公开WO 99/02499；U.S.专利5,532,237；和U.S.专利5,292,736。

可与式I化合物联合使用的黑皮质素受体激动剂包括在以下文献中公开的那些：WO 03/009847(2003年2月6日)；WO 02/068388(2002年9月6日)；WO 99/64002(1999年12月16日)；WO 00/74679(2000年12月14日)；WO 01/70708(2001年9月27日)；和WO 01/70337(2001年9月27日)以及J.D.Speake等人，“Recent advances in thedevelopment of melanocortin-4 receptoragonists，”Expert Opin.Ther.Patents，12：1631-1638(2002)。

用于治疗糖尿病的葡糖激酶激活剂(GKA)的可能用途描述在J.Grimsby等人，“Allosteric Activatorsof Glucokinase：PotentialRole in Diabetes Therapy，”Science，301：370-373(2003)中。

上述联合包括本发明化合物不仅与一种其它活性化合物而且与两种或多种其它活性化合物的联合。非限定性实例包括具有式I的化合物与两种或多种选自双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、其它DP-IV抑制剂和抗肥胖症化合物的活性化合物的联合。

同样地，本发明的化合物可与用于治疗/预防/抑制或缓解本发明的化合物可起作用的疾病或症状的其它药物联合用药。可将这些其它药物通过某种途径并以常用量与本发明的化合物同时或相继给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明化合物之外还含有这类其它药物的药用组合物。因此，本发明的药用组合物包括除本发明化合物之外还含一种或多种其它活性成分的那些。

本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，其取决于各种成分的有效剂量。一般说来，将采用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与其它药物联合用药时，本发明化合物与其它药物的重量比一般在约1000∶1到约1∶1000之间，优选约200∶1到约1∶200之间。本发明化合物和其它活性成分的联合用药一般也会在上述范围内，但在每一情况下，应使用各活性成分的有效剂量。

在所述联合用药中，可将本发明化合物和其它活性成分分别或同时给药。另外，可将一种成分先于、同时于、或相继于其它活性剂的给药时给药。

本发明化合物可经口服、肠胃外(例如肌内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)、通过吸入喷雾、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，也可单独或一起制成含适于各种给药途径的、常用无毒的、药学上可接受的载体、辅剂和介质的合适剂型的制剂。除治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、黄牛、绵羊、狗、猫、猴等外，本发明化合物也可用效地用于人体。

用于本发明化合物给药的药用组合物一般为单位剂型形式，并可通过制药领域内熟知的任何方法制备。所有方法都包括使所述活性成分与由一种或多种辅助成分组成的载体混合的步骤。一般说来，通过将所述活性成分与液体载体或分散均匀的固体载体或两者均匀和紧密地混合，然后如果需要，将所述产物制成所需要的剂型形状，而制备所述药用组合物。在所述药用组合物中，所述活性目标化合物的量足以对疾病的病程和症状起到所要求的效果。本文所用的术语“组合物”包括含有特定量的特定成分的产物以及任何直接或间接得自于特定量的特定成分的组合的产物。

含所述活性成分的药用组合物可以是适于口服的形式，例如，片剂、药片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散性粉末剂或颗粒剂、孔剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。可根据药用组合物制备领域任何已知的方法制备用于口服的组合物，这类组合物可含有选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂，以提供药学上优良和可口的制剂。片剂含有所述的活性成分，并与适用于片剂制备的、无毒的、药学上可接受的赋形剂相混合。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。所述片剂可不包衣或可通过已知技术包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长期的持续作用。例如，可以使用延时原料，例如硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可通过美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术包衣以形成缓释的渗透泵片剂。

口服制剂也可为硬明胶胶囊，其中将所述活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合，或为软明胶胶囊，其中将所述活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油相混合。

水溶性悬液含有与适于制备水溶性悬浮液的赋剂剂相混合的所述活性药物。这些赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可为天然磷酯，例如卵磷酯或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇例如十七乙烯氧基鲸蜡醇的缩合产物，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述水溶性悬浮液也可含一种或多种防腐剂，例如，乙基或正丙基的对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

可通过使所述活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中配制油性悬浮液。所述油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保护。

适用于经加水制备水溶性悬浮液的可分散性粉末剂和颗粒剂包含所述活性成分，并与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合。适用的分散剂或湿润剂和悬浮剂可通过上述提及的那些来举例说明。也可出现其它赋形剂，例如甜味剂，矫味剂和着色剂。

本发明的药用组合物也可为水包油乳化剂形式。所述油相可为植物油例如橄榄油或花生油或矿物油例如液体石蜡或这些油的混合物。适用的乳化剂可为天然胶例如阿拉伯胶或黄芪胶、天然磷脂例如大豆、卵磷酯，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或部分酯例如山梨糖醇酐单油酯和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。

糖浆剂和酏剂可用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这些制剂也可含有缓和剂、防腐剂和矫味剂以及着色剂。

所述药用组合物可为灭菌注射用水溶性或油溶性悬浮液形式。根据已知的工艺，采用上述那些适用的分散剂或湿润剂和悬浮剂，可配制这种悬浮液。所述灭菌注射制剂也可为在无毒、胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌注射溶液剂或悬浮剂，例如1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的介质和溶剂中，有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌、精馏油也常用作溶剂或悬浮介质。包括合成单-或二脂酰甘油酯在内的任何温和的、精馏油都可用于此目的。另外，脂肪酸例如油酸可用于注射剂的制备中。

本发明的化合物也可以以栓剂形式进行药物的直肠给药。通过将所述药物与适当的非刺激性赋形剂混合制备这些组合物，该赋形剂在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，因而会在直肠中溶解以释放出所述药物。这类原料有可可脂和聚乙二醇。

对局部用药，可用含有本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮剂等。(为此，局部用药还应包括口腔洗涤剂和漱口剂。)

本发明的药用组合物和方法还包括其它有治疗活性的上述化合物，它们一般用于上述病理学症状的治疗中。

在治疗或预防需要抑制二肽酰肽酶-IV酶活性的症状中，适用的剂量每天每公斤患者体重水平通常为约0.01-500mg之间，可以单剂量或多剂量给药。所述剂量水平优选在每日约0.1-250mg/kg；更优选在每日约0.5-100mg/kg。适用的剂量水平可为每日约0.01-250mg/kg、每日约0.05-100mg/kg，或每日约0.1-50mg/kg。在此范围内，所述剂量可为每日0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg。对口服给药，优选提供片剂形式的组合物，其含1.0-1000毫克所述活性成分，根据要治疗的患者的症状调整剂量，具体为1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克的所述活性成分。可按每日1-4次的安排，优选每日一到两次给予所述化合物。

当治疗或预防糖尿病和/或高血糖或高甘油三酯血症或本发明化合物可治疗的其它疾病时，当本发明化合物以约0.1毫克-约100毫克每公斤动物体重的日剂量给药，优选单剂量给药或一日二至六次的分剂量给药，或以缓释形式给药时，可得到基本满意的结果。对最大的哺乳动物，总日剂量约为1.0毫克到约1000毫克的范围，优选约1毫克到约50毫克范围。对70kg的成年人，总日剂量一般约为7毫克到350毫克。可调整该剂量方案以产生最佳治疗应答。

然而，应理解任何特定患者的具体剂量水平和给药次数可以变化，这取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和该化合物的作用持续时间、宿主年龄、体重、总体健康情况、性别、膳食、给药的方式和时间、排泄速度、联合用药情况、具体症状的严重性和宿主经历的治疗等。

在下列反应方案和实施例中描述制备本发明化合物的几种方法。原料是依据本领域已知的方法或安装本文所述方法制得的。

本发明化合物可由β氨基酸中间体例如式I I中间体和取代的六氢二氮杂

酮，使用标准肽偶联条件，然后脱保护制得的。在下列反应方案中描述这些中间体的制备。

其中Ar、R¹、R⁴、R⁵、R⁸和R⁹如上所定义，并且P是合适的氮保护基例如叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(Cbz)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。

反应方案1

式II化合物可商购获得，是文献中已知的，或者可通过多种本领域技术人员已知的方法方便地制得。反应方案1中描绘了一种常用方法。将可商购获得或者可通过使用例如二碳酸二叔丁酯(对于P＝BOC)、苄酯基氯(对于P＝Cbz)或N-(9-芴基甲氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(对于P＝Fmoc)进行保护而由相应的氨基酸容易制得的保护的α-氨基酸1用氯甲酸异丁酯和碱例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺处理，然后用重氮甲烷处理。然后将所得重氮酮用苯甲酸银在溶剂例如甲醇或二氧杂环己烷的水混合物中处理，并且可按照Sewald等人，Synthesis，837(1997)中描述的方法进行超声处理以获得β-氨基酸II。如本领域技术人员所知道的那样，为了制备对映体纯的β-氨基酸II，可使用对映体纯的α-氨基酸1。制备保护的β-氨基酸中间体II的另一途径可参加以下文献：E.Juaristi，EnantioselectiveSynthesis of D-氨基Acids，Ed.，Wiley-VCH，New York：1997；Juaristi等人，Aldrichimica Acta，27：3(1994)；和Cole等人，Tetrahedron，32：9517(1994)。

反应方案2

式III化合物可商购获得，是文献中已知的，或者可通过多种本领域技术人员已知的方法方便地制得。反应方案2中显示了其中R¹是氢的一种方便方法。将适宜地以其盐酸盐形式使用的氨基酯2与丙烯腈3缩合，将所形成的产物的氨基保护，例如以其叔丁氧基羰基(Boc)衍生物的形式保护，以获得4，然后将4还原成伯胺5。可使用三甲基铝将5环合，以生成N-保护的六氢二氮杂

酮7。或者，可将氨基酯5水解成酸6，并使用氨基酸偶联试剂例如EDC环合，获得中间体7。脱保护，例如，对于Boc，通过用酸例如氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液或三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液处理来脱保护，获得中间体IIIa。

反应方案3

反应方案3显示了制备六氢二氮杂酮IIIb(其中R⁵、R⁸和R⁹是氢)的另一种方法。可将α-酮基酸8例如丙酮酸与氨基丙腈9缩合，获得氰基乙基氧代丙酰胺10，可用还原剂例如氧化铂和氢将10还原环合，获得六氢二氮杂

酮IIIb。

反应方案4

可通过多种方法来修饰六氢二氮杂

酮中间体III和用于其合成的中间体。例如，可如反应方案4所示，通过用碱例如氢化钠去质子化，然后用烷基卤处理来将如反应方案2所示制得的中间体7的酰胺氮烷基化。将所得中间体11脱保护，获得中间体III。

反应方案5

反应方案5中描绘了另一个这样的实例。保护的六氢二氮杂

酮12可按照反应方案4中描述的制备其中R⁴和R⁸是氢的中间体的方法制得，或者可通过将反应方案3中获得的其中R⁵是氢的中间体IIIa保护来制得，可通过使用碱例如LDA，然后用各种烷基卤处理来将12烷基化。可重复该方法来引入第二个烷基R⁸。进行脱保护，获得中间体III。

反应方案6

如反应方案6所示，将中间体II和III在标准肽偶联条件下偶联，例如使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺与1-羟基苯并三唑(EDC/HOBT)或0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HATU/HOAT)在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中于室温进行3-48小时，以获得中间体13。在某些情况下，中间体III可以是盐，例如盐酸盐或三氟乙酸盐，并且在这些情况下，向偶联反应中加入碱，通常是N，N-二异丙基乙胺是合适的。然后用例如三氟乙酸或氯化氢的甲醇溶液(对于Boc)除去保护基，以获得所需的胺I。如果需要的话，通过重结晶、研制、制备薄层色谱法、快速硅胶色谱法例如使用Biotage(E)的色谱法或HPLC来将产物纯化。通过HPLC纯化的化合物可作为相应的盐分离出来。以相同方式进行中间体的纯化。

在某些情况下，可对在上面的反应方案中显示的产物I或合成中间体进一步修饰，例如对Ar、R¹、R⁴或R⁵上的取代基进行修饰。这些修饰可包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。

在某些情况下，可改变前述反应方案的顺序，以促进所述反应进行或避免不需要的反应产物。为更完全地理解本发明，提供下列实施例。这些实施例只用做说明，而不应构成对本发明的任何限制。

中间体1

(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，5-二氟苯基)丁酸

步骤A：(R，S)-N-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氟苯基丙氨酸

向0.5g(2.49mmol)2，5-二氟-DL-苯基丙氨酸在5mL叔丁醇内的溶液中依次加入1.5mL 2N氢氧化钠水溶液和543mg二碳酸二叔丁酯。将该反应在室温搅拌16小时，并用乙酸乙酯稀释。将有机相依次用1N盐酸和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶，97∶2∶1二氨甲烷∶甲醇∶乙酸)，获得了本标题化合物。

MS 302(M+1)。

步骤B：(R，S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-重氮基-4-(2，5-二氟苯基)丁-2-酮

在0℃，向2.23g(7.4mmol)(R，S)-N-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氟苯基丙氨酸在100mL乙醚内的溶液中依次加入1.37mL(8.1mmol)三乙胺和0.931mL(7.5mmol)氯甲酸异丁酯，将该反应在温度下搅拌15分钟。然后加入重氮甲烷的冷却的乙醚溶液直至持续出现黄色，并继续搅拌16小时。通过滴加乙酸来处理过量重氮甲烷，将该反应用乙酸乙酯稀释，依次用5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，4∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了重氮基酮。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.03-6.95(m，1H)，6.95-6.88(m，2H)，5.43(bs，1H)，5.18(bs，1H)，4.45(bs，1H)，3.19-3.12(m，1H)，2.97-2.80(m，1H)，1.38(s，9H).

步骤C：(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，5-二氟苯基)丁酸

在-30℃，向2.14g(6.58mmol)(R，S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-重氮基-4-(2，5-二氟苯基)丁-2-酮溶解在100mL甲醇内的溶液中依次加入3.3mL(19mmol)二异丙基乙胺和302mg(1.32mmol)苯甲酸银。将该反应搅拌90分钟，然后用乙酸乙酯稀释，依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，通过制备手性HPLC(Chiralpak AD柱，5％乙醇在己烷中的混合物)分离对映体，获得了最先洗脱下来的550mg所需(R)-对映体。将该产物溶解在50mL四氢呋喃∶甲醇∶1N氢氧化钠水溶液(3∶1∶1)混合物中，并在50℃搅拌4小时。将该反应冷却，用5％稀盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，获得了本标题化合物，为白色泡沫状物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.21(m，1H)，6.98(m，2H)，6.10(bs，1H)，5.05(m，1H)，4.21(m，1H)，2.98(m，2H)，2.60(m，2H)，1.38(s，9H).

中间体2

(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-丁酸

步骤A：(2R，5S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-(2′-氟-4′-(三氟甲基)苄基)-5-异丙基吡嗪

在-70℃，向3.32g(18mmol)市售(2S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪在100mL四氢呋喃内的溶液中加入12mL(19mmol)1.6M丁基锂在己烷内的溶液中。在该温度下搅拌20分钟后，加入在20mL四氢呋喃内的5g(19.5mmol)2-氟-4-三氟甲基苄基溴，继续搅拌3小时，然后将该反应温热至室温。用水处理该反应，真空浓缩，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，0-5％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.33-7.25(m，3H)，4.35-4.31(m，1H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)，3.60(t，1H，J＝3.4Hz)，3.33(dd，1H，J＝4.6，13.5Hz)，3.03(dd，1H，J＝7，13.5Hz)，2.25-2.15(m，1H)，1.0(d，3H，J＝7Hz)，0.66(d，3H，J＝7Hz).

步骤B：(R)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氟-4-三氟甲基-苯基丙氨酸甲酯

向5.5g(15mmol)(2R，5S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-(2′-氟-4′-(三氟甲基)苄基)-5-异丙基吡嗪在50mL乙腈∶二氯甲烷(10∶1)内的溶液中加入80mL 1N三氟乙酸水溶液。将该反应搅拌6小时，真空除去有机溶剂。加入碳酸钠直至该溶液呈碱性(＞pH 8)，然后将该反应用100mL四氢呋喃稀释，加入10g(46mmol)二碳酸二叔丁酯。将所得浆液搅拌16小时，真空浓缩，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.38-7.28(m，3H)，5.10(bd，1H)，4.65-3.98(m，1H)，3.76(s，3H)，3.32-3.25(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，1.40(s，9H).

步骤C：(R)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氟-4-三氟甲基)苯基丙氨酸

将5.1g(14mmol)(R，S)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氟-4-三氟甲基)苯基丙氨酸甲酯在350mL四氢呋喃∶甲醇∶1N氢氧化锂(3∶1∶1)中的溶液于50℃搅拌4小时。将该反应冷却，用5％盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.45-7.38(m，3H)，4.44-4.40(m，1H)，3.38-3.33(m，1H)，2.98(dd，1H，J＝9.6，13.5Hz)，1.44(s，9H)，

步骤D：(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-丁酸

在0℃，向3.4g(9.7mmol)步骤C产物在60mL四氢呋喃内的溶液中依次加入2.3mL(13mmol)二异丙基乙胺和1.7mL(13mmol)氯甲酸异丁酯，将该反应在该温度下搅拌30分钟。然后加入重氮甲烷的冷却的乙醚溶液直至持续出现黄色，并继续搅拌16小时。通过滴加乙酸来处理过量重氮甲烷，将该反应用乙酸乙酯稀释，依次用5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，9∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了0.5g重氮基酮。在0℃，向0.5g(1.33mmol)该重氮基酮的在100mL甲醇内的溶液中依次加入0.7mL(4mmol)二异丙基乙胺和32mg(0.13mmol)苯甲酸银。将该反应搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释，依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，溶解在50mL四氢呋喃∶甲醇∶1N氢氧化锂(3∶1∶1)的混合物中，在50℃搅拌3小时。将该反应冷却，用5％盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，获得了本标题化合物，为白色泡沫状固体。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.47-7.33(m，3H)，4.88(bs，1H)，4.26-3.98(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.58-2.50(m，2H)，1.29(s，9H).

中间体3

(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸

步骤A：(2S，5R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基-5-(2′，4′，5′-三氟苄基)吡嗪

本标题化合物(3.81g)是使用中间体2，步骤A所述的方法，由3.42g(18.5mmol)(2S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪和5g(22.3mmol)2，4，5-三氟苄基溴制得的。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.01(m，1H)，6.85(m，1H)，4.22(m，1H)，3.78(m，3H)，3.64(m，3H)，3.61(m，1H)，3.20(m，1H)，2.98(m，1H)，2.20(m，1H)，0.99(d，3H，J＝8Hz)，0.62(d，3H，J＝8Hz).

步骤B：(R)-N-(叔丁氧基羰基)-2，4，5-三氟苯基丙氨酸甲酯

向3.81g(11.6mmol)(2S，5R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基-5-(2′，4′，5′-三氟苄基)吡嗪在20mL乙腈内的溶液中加入20mL 2N盐酸。将该反应搅拌72小时，并真空浓缩。将残余物溶解在30mL二氯甲烷中，加入10mL(72mmol)三乙胺和9.68g(44.8mmol)二碳酸二叔丁酯。将该反应搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，依次用1N盐酸和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，通过快速色谱纯化(硅胶，9∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了本标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ6.99(m，1H)，6.94(m，1H)，5.08(m，1H)，4.58(m，1H)，3.78(m，3H)，3.19(m，1H)，3.01(m，1H)，1.41(s，9H).

步骤C：(R)-N-(叔丁氧基羰基)-2，4，5-三氟苯基丙氨酸

本标题化合物(2.01g)是使用中间体2，步骤C所述的方法，由2.41g(7.5mol)(R)-N-(叔丁氧基羰基)-2，4，5-三氟苯基丙氨酸甲酯制得的。

LC-MS 220.9(M+1-BOC)。

步骤D：(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸

在-20℃，向0.37g(1.16mmol)(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2，4，5-三氟苯基丙氨酸在10mL乙醚内的溶液中依次加入0.193mL(1.3mmol)三乙胺和0.18mL(1.3mmol)氯甲酸异丁酯，将该反应在该温度下搅拌15分钟。然后加入重氮甲烷的冷却的乙醚溶液直至持续出现黄色，并继续搅拌1小时。通过滴加乙酸来处理过量重氮甲烷，将该反应用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，3∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了0.36g重氮基酮。向0.35g(1.15mmol)该重氮基酮溶解在12mL 1，4-二氧杂环己烷∶水(5∶1)内的溶液中加入26mg(0.113mmol)苯甲酸银。将所得溶液超声处理2小时，然后用乙酸乙酯稀释，依次用1N盐酸和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，97∶2∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)，获得了本标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.06(m，1H)，6.95(m，1H)，5.06(bs，1H)，4.18(m，1H)，2.98(m，2H)，2.61(m，2H)，1.39(s，9H).

中间体4

(3R)-4-(2-溴-4，5-二氟苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸

向2.4g(10mmol)2-溴-4，5-二氟苯甲酸[依据Braish等人，Syn.Comm.，3067-3074(1992)的方法制备的]在75mL四氢呋喃内的溶液中加入2.43g(15mmol)羰基二咪唑。将该溶液加热回流3.5小时，冷却至室温，加入在15mL水中的0.38g(10mmol)硼氢化钠。将该反应搅拌10分钟，在乙酸乙酯与10％碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用温水、盐水洗涤2次，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，4∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了1.9g 2-溴-4，5-二氟苄基醇。在0℃，向1.9g(8.4mmol)2-溴-4，5-二氟苄基醇在30mL二氯甲烷内的溶液中加入3.4g(10mmol)四溴化碳和2.7g(10mmol)三苯基膦。将该反应在该温度下搅拌2小时，真空除去溶剂，将残余物用100mL乙醚搅拌。将该溶液过滤，真空浓缩，通过快速色谱法纯化(硅胶，20∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了2.9g含有四溴化碳的2-溴-4，5-二氟苄基溴，其不要进一步纯化直接使用。使用制备中间体2-4所述的方法，将该苄基溴衍生物转化成本标题化合物。

LC-MS 394和396(M+1)。

基本上按照制备中间体1-4所述的方法，制得了表1中的中间体。

表1

中间体	R<sup>3</sup>	选择的<sup>1</sup>H NMR数据(CD<sub>3</sub>OD)
			5	2-F，4-Cl，5-F	7.11(dd，1H，J＝8.9，6.4Hz)，7.03(dd，1H，J＝9.0，6.6)

6	2-F，5-Cl	7.27(dd，1H，J＝6.4，2.5Hz)，7.21(m，1H)，7.03(t，1H，J＝9.2Hz)
			7	2-Me，5-Cl	7.16(d，1H，J＝1.8Hz)，7.11-7.07(m，2H)，2.34(s，3H)
8	2-Cl，5-Cl	7.34(d，1H，J＝9.0)，7.33(d，1H，J＝2.1Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.5，2.5Hz)
			9	2-F，3-Cl，6-F	7.35(td，1H，J＝8.5，5.8Hz)，6.95(t，1H，J＝8.5Hz)
10	3-Cl，4-F	7.33(d，1H，J＝6.9Hz)，7.19-7.11(m，2H)
			11	2-F，3-F，6-F	7.18-7.12(m，1H)，6.91(m，1H)
12	2-F，4-F，6-F	6.81(t，2H，J＝8.4Hz)
			13	2-OCH<sub>2</sub>Ph，5-F	7.49(d，2H，J＝7.6Hz)，7.38(t，2H，J＝7.3Hz)，7.30(t，1H，J＝7.3Hz)，6.96-6.89(m，3H)，5.11(d，1H，J＝11.7Hz)，5.08(d，1H，J＝11.9Hz)

实施例1

(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-六氢-3-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮盐酸盐

步骤A：N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氰基乙基)-D-丙氨酸甲酯

在0℃，向D-丙氨酸甲酯盐酸盐(2.0g)和5N氢氧化钠水溶液(2.9mL)在水(15mL)中的搅拌着的悬浮液中加入丙烯腈(1.1mL)。将所得混合物在70℃搅拌3.5小时，冷却至室温。加入二碳酸二叔丁酯(30mL)，将该反应混合物搅拌2天。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过快速柱色谱法纯化该残余物(硅胶，乙酸乙酯/己烷2∶3)，获得了N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氰基乙基)-D-丙氨酸甲酯。

步骤B：N-(3-氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯

向N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氰基乙基)-D-丙氨酸甲酯(1.5g)在乙醇(80mL)和氯仿(1.4mL)内的溶液中加入氧化铂(350mg)，将该反应混合物在氢气氛下搅拌16小时。将该混合物经由硅藻土过滤，将硅藻土用甲醇和二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩，获得了N-(3-氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯，为油状残余物。

步骤C：(2R)-六氢-2-甲基-3-氧代-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯

向2M三甲基铝在二氯甲烷(30mL)内的溶液中缓慢地加入N-(3-氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯(11.5g)在二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌4天，然后倒入含有30g硅藻土的烧瓶内。将该混合物搅拌，缓慢加入约10mL饱和氯化铵水溶液。加入硫酸钠(20g)和甲醇(50mL)。将该混合物搅拌1小时，然后过滤。将该固体用5％甲醇/二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，依次用4、6、7和12％的10∶1甲醇/浓氢氧化铵在二氯甲烷中的混合物洗脱)，获得了含有低于3％的(3S)-异构体的本标题化合物。

LC/MS 228.9(M+1)。

步骤D：(3R)-六氢-3-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮盐酸盐

将在上一步骤中获得的(2R)-六氢-2-甲基-3-氧代-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯溶解在4M氯化氢的二氧杂环己烷溶液中，2.5小时后，蒸发，获得了所需化合物的盐酸盐。

步骤E：(3R)-4-[(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮

在-20℃，向N-甲基吗啉(0.38mL)和(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(1.0g)在20mL二氯甲烷内的溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.39mL)。将所得混合物搅拌1小时。加入在二氨甲烷(5mL)和DMF(8mL)中的(3R)-六氢-3-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮盐酸盐(500mg)和N-甲基吗啉(0.40mL)。首先将该混合物在-20℃搅拌28小时，然后缓慢地温热至室温。通过加入饱和氯化铵溶液来中止该反应，依次用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过色谱法纯化该残余物(硅胶，3-7％10∶1甲醇/浓氢氧化铵在二氯甲烷中的混合物)，获得了偶联产物。如下所述进一步纯化：在50℃将产物溶解在乙醇(7.5mL)与己烷(16mL)的混合物中。让该溶液冷却至室温并保持过夜，然后在冰箱中放置3小时。收集该固体，用冷的5％乙醇/己烷洗涤，获得了本标题化合物。

步骤F：(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-六氢-3-甲基-2H-1，4-二氮杂-2-酮盐酸盐

将在步骤E中获得的(3R)-4-[(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮用4N氯化氢的二氧杂环己烷溶液处理，搅拌2.5小时并蒸发，获得了本标题化合物。LC/MS 344.1(M+1)。

实施例2

4-[(3R)-3-氨基-4-(2，5-二氟苯基)丁酰基]六氢-1-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮盐酸盐

步骤A：N-(3-氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯

本标题化合物是按照实施例1步骤A-B中描述的方法由甘氨酸甲酯盐酸盐制得的。

LC/MS 241.0(M+1)。

步骤B：六氢-3-氧代-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯

向N-(3-氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯(10.2g)在四氢呋喃(THF)/甲醇(2/1，300mL)内的溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(60mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。再加入20mL 1M氢氧化锂水溶液，将该混合物搅拌6小时。减压除去溶剂，将残余物溶解在50mL甲醇和200mL甲苯中，并真空浓缩。向在二氯甲烷(300mL)内的残余物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC，9.6g)和1-羟基苯并三唑(HOBT，6.8g)。将该混合物在室温搅拌3天，然后用饱和氯化铵水溶液处理，用3份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱法纯化该残余物(硅胶，4-5％甲醇/氢氧化铵水溶液(10∶1)在二氯甲烷中的混合物)，获得了本标题化合物。LS/MS 215.0(M+1)。

步骤C：六氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯

在0℃，将氢化钠(103mg)加到六氢-3-氧代-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯在DMF(5mL)内的搅拌着的溶液中。1小时后，加入碘甲烷(0.15mL)，将所得混合物在0℃搅拌，然后在室温搅拌过夜。将其用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，获得了产物，其不用进一步纯化直接使用。

步骤D：六氢-1-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮盐酸盐

将在实施例2步骤C中获得的六氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯溶解在4M氯化氢的二氧杂环己烷溶液中，2.5小时后，蒸发，获得了本标题化合物。

步骤E：4-[(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，5-二氟苯基)丁酰基]六氢-1-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮

向(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，5-二氟苯基)丁酸(40mg)、EDC(29mg)和HOBT(21mg)在二氯甲烷内的搅拌着的溶液中加入三乙胺(0.042mL)和六氢-1-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮盐酸盐(33mg)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备TLC纯化该残余物(硅胶，8％10∶1甲醇/浓氢氧化铵在二氯甲烷中的混合物)，获得了本标题化合物。

步骤D：4-[(3R)-3-氨基-4-(2，5-二氟苯基)丁酰基]六氢-1-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮

将得自步骤E的(3R)-4-[(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮用4N氯化氢的二氧杂环己烷溶液处理，搅拌4小时，蒸发，获得了本标题化合物。

LC/MS 326.0(M+1)。

实施例3

(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-苄基六氢-1-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮盐酸盐

步骤A：2-苄基六氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯

在-78℃，向如实施例2步骤C所述制得的六氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯(180mg)在THF(8mL)内的搅拌着的溶液中加入二异丙基氨基锂(LDA)的溶液(1.5M在己烷中的溶液，0.53mL)。将该混合物搅拌40分钟后，加入苄基溴(0.28mL)。将所得混合物在-78℃继续搅拌6小时。然后将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过色谱法纯化该残余物(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物。

步骤B：3-苄基六氢-1-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮盐酸盐

将在步骤A中获得的2-苄基六氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-二氮杂-1-甲酸叔丁酯溶解在4M氯化氢的二氧杂环己烷溶液中，2.5小时后蒸发，获得了所需化合物的盐酸盐。

步骤C：(3R)-4-[(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-苄基六氢-1-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮

在-20℃将N-甲基吗啉(0.048mL)和氯甲酸异丁酯(0.026mL)加到(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(67mg)在THF(1mL)内的搅拌着的溶液中，将所得混合物搅拌1小时。加入在DMF(1mL)中的在上面步骤B中获得的3-苄基六氢-1-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮盐酸盐(48mg)和N-甲基吗啉(0.024mL)。将该混合物在-20℃搅拌30分钟，在室温搅拌36小时，然后蒸发。将残余物用饱和氯化铵水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，将有机层蒸发。通过制备TLC纯化所得产物(硅胶，甲醇/浓氢氧化铵/二氯甲烷4.4∶0.1∶95.5)，获得了偶联产物，为非对映体混合物。通过HPLC拆分异构体(ChiralPAK AD，14％乙醇/己烷)，收集较快洗脱下来的(R，S)-异构体和较慢洗脱下来的(R，R)-异构体。

步骤D：(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-苄基六氢-1-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮盐酸盐

将步骤C的标题化合物溶解在4M氯化氢的二氧杂环己烷溶液中，2.5小时后蒸发，获得了所需产物。

LS/MS 434.1(M+1)。

实施例4

(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2H-1，4-二氮杂

-2-酮

步骤A：4-[(苄氧基)甲基]六氢-3-氧代-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯

本标题化合物是基本上按照实施例2，步骤C中描述的方法由六氢-3-氧代-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯(实施例2，步骤B)和苄基氯甲基醚制得的。

步骤B：4-[(苄氧基)甲基]六氢-3-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯

本标题化合物是基本上按照实施例3，步骤1中描述的方法由4-[(苄氧基)甲基]六氢-3-氧代-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯和4-(三氟甲氧基)苄基溴制得的。

步骤C：六氢-3-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯

向4-[(苄氧基)甲基]六氢-3-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，4-二氮

-1-甲酸叔丁酯(520mg)在乙醇(17mL)内的溶液中加入10％披钯碳(300mg)。将该反应混合物在氢气氛下搅拌22小时。加入几滴水，继续搅拌20小时。将该混合物经由硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。将滤液减压蒸发。通过在

装置上进行的快速色谱法来纯化该残余物(硅胶；甲醇/浓氢氧化铵水溶液/二氯甲烷1.5∶0.1∶98.4)。将所得产物溶解在甲苯中，回流3小时。真空蒸发，获得了本标题化合物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。

步骤D：六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2H-1，4-二氮杂

-2-酮盐酸盐

将六氢-3-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯溶解在4M氯化氢的二氧杂环己烷溶液中，2.5小时后蒸发，获得了所需产物。

步骤E：(3R)-4-[(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2H-1，4-二氮杂-2-酮

在-20℃将N-甲基吗啉(0.072mL)和氯甲酸异丁酯(0.039mL)加到(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(95mg)在二氯甲烷(5mL)内的搅拌着的溶液中，将所得混合物搅拌30分钟。加入在步骤D中获得的六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2H-1，4-二氮杂-2-酮盐酸盐(91mg)和N-甲基吗啉(0.036mL)。将该反应混合物在-20℃搅拌30分钟，在室温搅拌2小时，然后蒸发。将残余物用制备TLC纯化(硅胶，甲醇/浓氢氧化铵水溶液/二氯甲烷4.4∶0.1∶95.5)，然后通过HPLC拆分异构体(ChiralPAK AD，7％乙醇/己烷)，获得了较慢洗脱下来的(R，R)-异构体。

步骤F：(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2H-1，4-二氮杂-2-酮盐酸盐

将(3R)-4-[(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2H-1，4-二氮杂

-2-酮溶解在4M氯化氢的二氧杂环己烷溶液中，2.5小时后蒸发，获得了所需产物。LS/MS 504.2(M+1)。

实施例5

(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-1-叔丁基六氢-3-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮盐酸盐

步骤A：N-(叔丁基)-N-(2-氰基乙基)-2-氧代丙酰胺

将苯并三唑(2.4g，20mmol)和亚硫酰氯(1.5mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到丙酮酸在二氨甲烷(10mL)内的搅拌着的溶液中，将该混合物搅拌10分钟。将所形成的沉淀过滤，用二氨甲烷洗涤。将滤液用硫酸钠处理，过滤，将滤液与3-(叔丁基氨基)丙腈溶解在二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌过夜。将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液处理，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，通过

快速色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶1)，获得了所需产物，为油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.49(s，9H)，2.45(s，3H)，2.74(t，J＝7.4Hz，2H)，3.6(宽，2H).

步骤B：1-叔丁基-六氢-3-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮

将在步骤A中获得的N-(叔丁基)-N-(2-氰基乙基)-2-氧代丙酰胺(440mg)和氧化铂(60mg)悬浮在含有氯仿(0.3mL)的乙醇(40mL)中，在Parr摇动器上于40psi的氢气氛下混合16小时。将该混合物过滤，将催化剂用甲醇/二氯甲烷(10∶90)洗涤，将合并的滤液蒸发，通过

快速色谱法纯化(硅胶，5-10％甲醇/二氧甲烷)，获得了所需产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.23(d，J＝6.6，3H)，1.43(s，9H)，1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，2.9(m，1H)，3.2(m，1H)，3.4(m，1H.)，3.6(m，2H).LC/MS 185.2(M+1).

步骤C：(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-1-叔丁基六氢-3-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮盐酸盐

本标题化合物是按照实施例3步骤C和D中描述的方法，由(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和1-叔丁基-六氢-3-甲基-2H-1，4-二氮杂-2-酮制得的。LS/MS 400.1(M+1)。

实施例6

4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-5-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮盐酸盐

步骤A：六氢-5-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮

本标题化合物是基本上按照实施例2步骤A和B中描述的方法，由巴豆腈制得的。

步骤B：4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-5-甲基-2H-1，4-二氮杂

-2-酮

本标题化合物是按照实施例3步骤C和D中描述的方法，由(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和六氢-5-甲基-2H-1，4-二氮杂-2-酮制得的。

LS/MS 344.1(M+1)。

实施例7

(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]-2H-1，4-二氮杂

-2-酮，三氟乙酸盐

步骤A：(3R)-4-[(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]-2H-1，4-二氮杂

-2-酮

本标题化合物是基本上按照实施例4，步骤A-E中描述的方法制得的。

步骤B：(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]-2H-1，4-二氮杂

-2-酮，三氟乙酸盐

在0℃，向(3R)-4-[(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]-2H-1，4-二氮杂

-2-酮(20mg，0.038mmol)在二氯甲烷(2.5mL)内的溶液中加入mCPBA(28mg，0.096mmol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用二氯甲烷萃取。分离出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备TLC纯化该残余物(硅胶，11∶89 10％氨的甲醇溶液/二氯甲烷)，获得了N-BOC保护的吡啶N-氧化物。在室温用三氟乙酸-二氯甲烷(1∶1)脱保护1小时，然后浓缩，获得了所需产物。MS 437.2(M+1)。

实施例8

(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-2H-1，4-二氮杂

-2-酮，三氟乙酸盐

本标题化合物是基本上按照实施例7中描述的方法制得的。MS437.2(M+1)。

实施例9

(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-2H-1，4-二氮杂

-2-酮，三氟乙酸盐

步骤A：4-[(苄氧基)甲基]六氢-3-氧代-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯

本标题化合物是基本上按照实施例2，步骤C中描述的方法，由六氢-3-氧代-1H-1，4-二氮杂-1-甲酸叔丁酯(实施例2，步骤B)和苄基氯甲基醚制得的。

步骤B：4-[(苄氧基)甲基]六氢-2-亚甲基-3-氧代-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯

本标题化合物是基本上按照实施例3，步骤1中描述的方法由4-[(苄氧基)甲基]六氢-3-氧代-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯和苄基氯甲基醚制得的。

步骤C：4-[(苄氧基)甲基]六氢-2-(1H-吡唑-1-基甲基)-3-氧代-1，4-二氮杂

-1-甲酸叔丁酯

在0℃，向吡唑(258mg，3.78mmol)在10mL DMF内的溶液中加入氢化钠(60％，91mg)。将所得混合物搅拌30分钟，然后加入得自步骤B的产物(655.4，1.89mmol)。将该反应在室温搅拌过夜，通过加入水来中止该反应。将所得含水混合物用3份乙酸乙酯萃取。将合并的有机相浓缩。通过在

装置上进行的快速色谱法来纯化(硅胶，40-80％乙酸乙酯/己烷梯度)，获得了本标题化合物。

步骤D：3-(1H-吡唑-1-基甲基)-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮

将得自步骤C的产物用三氟乙酸处理。将该反应在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶解在甲苯中，加热回流3小时。通过在

装置上进行的快速色谱法来纯化(硅胶，5-15％10∶1甲醇/氢氧化铵的二氯甲烷溶液)，获得了本标题化合物。

步骤E：(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-2H-1，4-二氮杂

-2-酮，三氟乙酸盐

本标题化合物是基本上按照实施例4，步骤E中描述的偶联方法，由步骤D的产物和(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸制得的。通过制备TLC纯化(硅胶，1∶9乙醇/二氯甲烷)，获得了N-BOC产物，为非对映体的混合物。通过HPLC纯化(chiralcellOJ柱，7％乙醇/己烷)，获得了单独的非对映体。在室温用1∶1三氟乙酸/二氯甲烷脱保护1小时，然后浓缩，获得了本标题化合物的单独非对映体。MS 410.2(M+1)。

基本上按照制备实施例1-9所述的方法，制得了表2中的化合物。

表2

实施例	R<sup><u>3</u></sup>	R<sup><u>4</u></sup>	R<sup><u>1</u></sup>	MS (M+1)
					10	2-F，5-F	Me	H	326.1
11	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>-cPr	H	384.1
					12	2-F，4-F，5-F	Me	Me	358.1
13	2-F，5-F	Me	Et	354.1
					14	2-F，4-F，5-F	Me	cPr	384.3
15	2-F，5-F	Me	CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>Me	398.1

16	2-F，4-F，5-F	Me	CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH	388.1
					17	2-F，4-F，5-F	Me	CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>	478.2
18	2-F，4-F，5-F	Et	Me	372.2
					19	2-F，5-F	Et	Me	354.1
20	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>OH	Me	374.0
					21	2-F	CH<sub>2</sub>Ph	Me	398.2
22	3-F，4-F	CH<sub>2</sub>Ph	Me	416.2
					23	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>Ph	Me	464.2
24	2-F，4-F，5-F	Et	H	358.1
					25	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>Ph	H	420.1
26	3-F，4-F	CH<sub>2</sub>Ph	H	402.1
					27	2-F，5-F	CH<sub>2</sub>(4-OCF<sub>3</sub>-Ph)	H	486.1
28	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(3-OCF<sub>3</sub>-Ph)	H	504.2
					29	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	Me	400.2
30	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(3-CF<sub>3</sub>，5-CF<sub>3</sub>-Ph)	H	556.2
					31	2-F，5-F	H	H	312.2
32	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(2-CF<sub>3</sub>-Ph)	H	488.1
					33	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(2-Cl-Ph)	H	454.0
34	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(2-CH<sub>3</sub>-Ph)	H	434.1
					35	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(2-CH<sub>3</sub>，5-CH<sub>3</sub>-Ph)	H	448.2
36	2-F，4-F，5-F	Me	CHMe<sub>2</sub>	386.2
					37	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(2-Ph-Ph)	H	496.3
38	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(2-F，5-F-Ph)	H	456.1

39	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(2-F-Ph)	H	438.1
					40	2-F，4-F，5-F	Me	CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>	426.1
41	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(2-F，3-F-Ph)	H	456.2
					42	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(3-吡啶基)	H	421.1
43	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(2-F-Ph)	CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>	480.2
					44	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(4-吡啶基)	H	421.1
45	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(2-F-Ph)	Me	452.2
					46	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(2-吡啶基)	H	421.2
47	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>(2-F，6-F-Ph)	H	456.3
					48	2-F，4-F，5-F	CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>	H	412.3

药物制剂的实施例

作为口服药物组合物的一个具体实施方案，100mg效价的片剂由100mg任何本发明化合物、268mg微晶纤维素、20mg交联羧甲基纤维素钠和4mg硬脂酸镁组成。首先将活性组分、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素混和。然后用硬脂酸镁将该混合物润滑，并压制成片。

虽然已经描述了本发明，并且用一些具体实施方案对其做了举例说明，但是本领域技术人员应当理解，在不背离本发明实质和范围的情况下，可对本发明做一些改进、改变、变型、置换、删除或加入操作和方案。例如，在用上述本发明化合物治疗任何适应症时，由于所治疗的哺乳动物的反应性的改变，不是本文上面所述具体剂量的有效剂量可能是适用的。所观测到的具体药理反应可依据和根据所选择的具体活性化合物或者是否存在药物载体以及制剂类型和所采用的给药方式而改变，并且这样预计到的结果中的变化或差异是在本发明的目的和实施中所涉及的。因此，本发明应当由权利要求的范围限定，并且这些权利要求应当在合理的宽范围上进行解释。

Claims (31)

1.式I化合物或其可药用盐：

其中

每个n独立地为0、1或2；

Ar是被1-5个R³取代基取代的苯基；

R¹选自

氢，

C_1-10烷基，其中所述烷基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基和苯基-C_1-3烷氧基，其中所述烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-C_3-6环烷基，其中所述环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代；且

其中R¹中的任何亚甲基碳原子未被取代或被1-2个独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基和C_1-4烷基，所述烷基未被取代或被1-5个卤素取代；

每个R³独立地选自

氢，和

卤素，

R⁴和R⁵独立地选自：

氢，

C_1-10烷基，所述烷基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基和苯基-C_1-3烷氧基，其中所述烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-芳基，其中所述芳基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：氧代基、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-C_3-6环烷基，其中所述环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，且

R⁸和R⁹分别独立地为氢或C_1-6烷基。

2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式Ia化合物，

其中用*标记的碳原子具有R构型，并且Ar、R¹、R⁴、R⁵、R⁸和R⁹如权利要求1所定义。

3.权利要求1的化合物，其中R3选自

氢，和

卤素。

4.权利要求3的化合物，其中R³选自氢、氟、氯和溴。

5.权利要求4的化合物，其中R³是氢、氯或氟。

6.权利要求1的化合物，其中R¹选自：

氢，

C_1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基和苯基-C_1-3烷氧基，其中所述烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-C_3-6环烷基，其中所述环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代；且

其中R¹中的任何亚甲基碳原子未被取代或被1-2个独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基和C_1-4烷基，所述烷基未被取代或被1-5个卤素取代。

7.权利要求6的化合物，其中R¹选自：

氢，

C_1-4烷基，

2，2，2-三氟乙基，

甲氧基羰基甲基，

羟基乙基，

苄氧基甲基，

苄氧基乙基，和

环丙基。

8.权利要求7的化合物，其中R¹选自氢、甲基、叔丁基和环丙基。

9.权利要求1的化合物，其中R⁴和R⁵独立地选自：

氢，

C_1-10烷基，所述烷基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基和苯基-C_1-3烷氧基，其中所述烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-芳基，其中所述芳基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：氧代基、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-C_3-6环烷基，其中所述环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

其中R⁴或R⁵中的任何亚甲基碳原子未被取代或被1-2个独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基和C_1-4烷基，所述烷基未被取代或被1-5个卤素取代。

10.权利要求9的化合物，其中R⁴和R⁵独立地选自：

氢，

C_1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基和苯基-C_1-3烷氧基，其中所述烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-芳基，其中所述芳基未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，

(CH₂)_n-C_3-6环烷基，其中所述环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被1-5个卤素取代，且

其中R⁴或R⁵中的任何亚甲基碳原子未被取代或被1-2个独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基和C_1-4烷基，所述烷基未被取代或被1-5个卤素取代。

11.权利要求10的化合物，其中R⁴和R⁵独立地选自：

氢，

CH₃，

CH₂CH₃，

CH₂CH(CH₃)₂，

CH₂-环丙基，

CH₂-环己基，

CH₂OCH₂Ph，

CH₂OH

CH₂Ph，

CH₂(3-OCF₃-Ph)，

CH₂(4-OCF₃-Ph)，

CH₂(3-CF₃，5-CF₃-Ph)，

CH₂(2-CF₃-Ph)，

CH₂(2-Cl-Ph)，

CH₂(2-Me-Ph)，

CH₂(2-Me，5-Me-Ph)，

CH₂(2-Ph-Ph)，

CH₂(2-F，5-F-Ph)，

CH₂(2-F-Ph)，

CH₂(2-F，3-F-Ph)，

CH₂(2-吡啶基)，

CH₂(3-吡啶基)，

CH₂(4-吡啶基)，

CH₂(1-氧化吡啶-2-基)，

CH₂(1-氧化吡啶-3-基)，

CH₂(1H-吡唑-1-基)，

CH₂(2-F，6-F-Ph)，和

CH₂CF₃。

12.权利要求11的化合物，其中R⁵是氢。

13.权利要求1的化合物，其中R⁸和R⁹独立地选自氢和甲基。

14.权利要求13的化合物，其中R⁸和R⁹是氢。

15.权利要求1的化合物，其中R¹选自

氢，

C_1-4烷基，

2，2，2-三氟乙基，

甲氧基羰基甲基，

羟基乙基，

苄氧基甲基，

苄氧基乙基，和

环丙基；

R³是氢、氯或氟；

R⁴选自：

氢，

CH₃，

CH₂CH₃，

CH₂CH(CH₃)₂，

CH₂-环丙基，

CH₂-环己基，

CH₂OCH₂Ph，

CH₂OH

CH₂Ph，

CH₂(3-OCF₃-Ph)，

CH₂(4-OCF₃-Ph)，和

CH₂(3-CF₃，5-CF₃-Ph)

CH₂(2-CF₃-Ph)，

CH₂(2-Cl-Ph)，

CH₂(2-Me-Ph)，

CH₂(2-Me，5-Me-Ph)，

CH₂(2-Ph-Ph)，

CH₂(2-F，5-F-Ph)，

CH₂(2-F-Ph)，

CH₂(2-F，3-F-Ph)，

CH₂(2-吡啶基)，

CH₂(3-吡啶基)，

CH₂(4-吡啶基)，

CH₂(1-氧化吡啶-2-基)，

CH₂(1-氧化吡啶-3-基)，

CH₂(1H-吡唑-1-基)，

CH₂(2-F，6-F-Ph)，和

CH₂CF₃；且

R⁸和R⁹是氢。

16.权利要求15的化合物，其中R⁵是氢。

17.权利要求15的化合物，其中所述化合物选自

或其可药用盐。

18.权利要求15的化合物，其中所述化合物是选自下列的式Ib化合物：

  R³   R⁴   R¹   2-F，5-F   Me   H   2-F，4-F，5-F   CH₂-cPr   H   2-F，4-F，5-F   Me   Me   2-F，5-F   Me   Et   2-F，4-F，5-F   Me   cPr   2-F，5-F   Me   CH₂CO₂Me   2-F，4-F，5-F   Me   CH₂CH₂OH   2-F，4-F，5-F   Me   CH₂CH₂OCH₂C₆H₅   2-F，4-F，5-F   Et   Me   2-F，5-F   Et   Me   2-F，4-F，5-F   CH₂OH   Me   2-F   CH₂Ph   Me   3-F，4-F   CH₂Ph   Me   2-F，4-F，5-F   CH₂OCH₂Ph   Me   2-F，4-F，5-F   Et   H   2-F，4-F，5-F   CH₂Ph   H   3-F，4-F   CH₂Ph   H   2-F，5-F   CH₂(4-OCF₃-Ph)   H   2-F，4-F，5-F   CH₂(3-OCF₃-Ph)   H   2-F，4-F，5-F   CH₂CH(CH₃)₂   Me

  2-F，4-F，5-F   CH₂(3-CF₃，5-CF₃-Ph)   H   2-F，5-F   H   H   2-F，4-F，5-F   CH₂(2-CF₃-Ph)   H   2-F，4-F，5-F   CH₂(2-Cl-Ph)   H   2-F，4-F，5-F   CH₂(2-CH₃-Ph)   H   2-F，4-F，5-F   CH₂(2-CH₃，5-CH₃-Ph)   H   2-F，4-F，5-F   Me   CHMe₂   2-F，4-F，5-F   CH₂(2-Ph-Ph)   H   2-F，4-F，5-F   CH₂(2-F，5-F-Ph)   H   2-F，4-F，5-F   CH₂(2-F-Ph)   H   2-F，4-F，5-F   Me   CH₂CF₃   2-F，4-F，5-F   CH₂(2-F，3-F-Ph)   H   2-F，4-F，5-F   CH₂(3-吡啶基)   H   2-F，4-F，5-F   CH₂(2-F-Ph)   CH₂CH₂CH₃   2-F，4-F，5-F   CH₂(4-吡啶基)   H   2-F，4-F，5-F   CH₂(2-F-Ph)   Me   2-F，4-F，5-F   CH₂(2-吡啶基)   H   2-F，4-F，5-F   CH₂(2-F，6-F-Ph)   H   2-F，4-F，5-F   CH₂CF₃   H

或其可药用盐。

19.药物组合物，其中所述组合物包含权利要求1的化合物和可药用载体。

20.权利要求1的化合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中抑制二肽酰肽酶-IV酶活性的药物中的用途。

21.权利要求1的化合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗糖尿病的药物中的用途。

22.权利要求1的化合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗非胰岛素依赖型即2型糖尿病的药物中的用途。

23.权利要求1的化合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗高血糖的药物中的用途。

24.权利要求19的药物组合物，其中所述组合物还包含一种或多种选自下列的另外的活性组分：

(a)其它二肽酰肽酶-IV抑制剂；

(b)选自下列的胰岛素增敏剂：PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、PPARα激动剂、双胍类和蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B抑制剂；

(c)胰岛素或胰岛素模拟物；

(d)磺酰脲类或其它胰岛素促分泌剂；

(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂；

(f)高血糖素受体激动剂；

(g)GLP-1、GLP-1模拟物或GLP-1受体激动剂；

(h)GIP、GIP模拟物或GIP受体激动剂；

(i)PACAP、PACAP模拟物或PACAP受体激动剂；

(j)胆固醇降低剂；

(k)PPARδ激动剂；

(l)抗肥胖症化合物；

(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；

(n)抗炎剂；和

(o)抗高血压剂。

25.权利要求24的药物组合物，其中所述胆固醇降低剂选自：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)PPARα/γ双重激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，和(viii)抗氧化剂。

26.权利要求24的药物组合物，其中所述双胍类药物是二甲双胍。

27.权利要求1的化合物和二甲双胍在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗糖尿病的药物中的用途。

28.下式所示化合物

或其可药用盐。

29.下式所示化合物

或其可药用盐。

30.下式所示化合物

或其可药用盐。

31.下式所示化合物

或其可药用盐。