RU2005115092A - Ингибиторы бета-амино гетероциклической дипептидилпиптидазы для лечения или предупреждения заболеваний - Google Patents

Ингибиторы бета-амино гетероциклической дипептидилпиптидазы для лечения или предупреждения заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2005115092A
RU2005115092A RU2005115092/04A RU2005115092A RU2005115092A RU 2005115092 A RU2005115092 A RU 2005115092A RU 2005115092/04 A RU2005115092/04 A RU 2005115092/04A RU 2005115092 A RU2005115092 A RU 2005115092A RU 2005115092 A RU2005115092 A RU 2005115092A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
alkoxy
halogen
Prior art date
Application number
RU2005115092/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2301803C2 (ru
Inventor
Тесфайе БИФТУ (US)
Тесфайе Бифту
Гуй-Бай ЛЯНГ (US)
Гуй-Бай ЛЯНГ
С ос ЦЯНЬ (US)
Сяося ЦЯНЬ
Энн Э УЭБЕР (US)
Энн Э УЭБЕР
Данцин Деннис ФЭН (US)
Данцин Деннис ФЭН
Original Assignee
Мерк энд Ко., Инк. (US)
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк энд Ко., Инк. (US), Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк энд Ко., Инк. (US)
Publication of RU2005115092A publication Critical patent/RU2005115092A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2301803C2 publication Critical patent/RU2301803C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Claims (29)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль; где каждый n независимо равен 0, 1, или 2;
Ar представляет собой фенил, замещенный от одного до пяти R3 заместителями;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, где алкил является незамещенным или замещенным от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6алкокси, карбокси, C1-6алкилоксикарбонила и фенил-C1-3алкокси, где алкокси является незамещенным или замещенным от одного до пяти атомами галогена, (CH2)n-арила, где арил является незамещенным или замещенным от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, гидрокси, R2, OR2, NHSO2R2, NR2SO2R2, SO2R2, CO2H, и C1-6алкилоксикарбонила,
(CH2)n-гетероарила, где гетероарил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, C1-6алкила, и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена,
(CH2)n-гетероциклила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из оксо, гидрокси, галогена, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена,
(CH2)n-C3-6циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена; и
где любой атом углерода метилена (CH2) в R1 является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C1-4алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гидрокси, C1-6алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена, C1-6алкокси, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амино, NHR2, NR2R2, NHSO2R2, NR2SO2R2, NHCOR2, NR2COR2, NHCO2R2, NR2CO2R2, SO2R2, SO2NH2, SO2NHR2 и SO2NR2R2;
каждый R2 независимо представляет собой C1-6алкил, незамещенный или замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, CO2H и C1-6алкилоксикарбонила;
R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, циано, карбокси, C1-6алкилоксикарбонила, C1-10алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6алкокси, карбокси, C1-6алкилоксикарбонила, и фенил-C1-3алкокси, где алкокси является незамещенным или замещенным от одного до пяти атомами галогена, (CH2)n-арила, где арил является незамещенным или замещенным от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена, (CH2)n-гетероарила, где гетероарил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена, (CH2)n-гетероциклила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из оксо, гидрокси, галогена, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена, (CH2)n-C3-6циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроки, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена, (CH2)nCONR6R7, где R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, тетразолила, тиазолила, (CH2)n-фенила, (CH2)n-C3-6циклоалкила и C1-6алкила, где алкил является незамещенным или замещенным от одного до пяти атомами галогена, и где фенил и циклоалкил являются незамещенными или замещенными от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена; или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолина; и где указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена; и где любой атом углерода метилена (CH2) в R4 или R5 является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C1-4алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена;
R8 и R9, каждый, независимо, представляет собой водород или C1-6алкил.
2. Соединение по п.1 формулы Ia:
Figure 00000002
где атом углерода, помеченный *, имеет R конфигурацию и Ar, R1, R4, r5, r8 и R9 являются такими, как определено в п.1.
3. Соединение по п.1, в котором R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гидрокси, C1-6алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена, и C1-6алкокси, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена.
4. Соединение по п.3, где R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, трифторметила и метила.
5. Соединение по п.4, где R3 представляет собой водород, хлор или фтор.
6. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, где алкил является незамещенным или замещенным от одного до пяти заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C1-6алкокси, карбокси, C1-6алкилоксикарбонила и фенил-C1-3алкокси, где алкокси является незамещенным или замещенным от одного до пяти атомами галогена, (CH2)n-C3-6циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена; и где любой атом углерода метилена (CH2) в R1 является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C1-4алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена.
7. Соединение по п.6, где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила, 2,2,2-трифторэтила, метоксикарбонилметила, карбоксиметила, гидроксиэтила, бензилоксиметила, бензилоксиэтила и циклопропила.
8. Соединение по п.7, где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, трет-бутила и циклопропила.
9. Соединение по п.1, где R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6алкокси, карбокси, C1-6алкилоксикарбонила и фенил-C1-3алкокси, где алкокси является незамещенным или замещенным от одного до пяти атомами галогена, (CH2)n-арила, где арил является незамещенным или замещенным от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена, (CH2)n-гетероарила, где гетероарил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена, (CH2)n-гетероциклила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из оксо, гидрокси, галогена, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена, (CH2)n-C3-6циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена, где любой атом углерода метилена (CH2) в R4 или R5 является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C1-4алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена.
10. Соединение по п.9, где R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6алкокси, карбокси, C1-6алкилоксикарбонила и фенил-C1-3алкокси, где алкокси является незамещенным или замещенным от одного до пяти атомами галогена, (CH2)n-арила, где арил является незамещенным или замещенным от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена, (CH2)n-гетероарила, где гетероарил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена, (CH2)n-C3-6циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6алкила и C1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена, и где любой атом углерода метилена (CH2) в R4 или R5 является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C1-4алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена.
11. Соединение по п.10, где R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, CH3, CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH2-циклопропила, CH2-циклогексила, CH2OCH2Ph, CH2OH, CH2Ph, CH2(3-OCF3-Ph), CH2(4-OCF3-Ph), CH2(3-CF3,5-CF3-Ph), CH2(2-CF3-Ph), CH2(2-Cl-Ph), CH2(2-Me-Ph), CH2(2-Me,5-Me-Ph), CH2(2-Ph-Ph), CH2(2-F,5-F-Ph), CH2(2-F-Ph), CH2(2-F,3-F-Ph), CH2(2-пиридинил), CH2(3-пиридинил), CH2(4-пиридинил), CH2(1-оксидопиридин-2-ил), CH2(1-оксидопиридин-3-ил), CH2(1H-пиразол-1-ил), CH2(2-F,6-F-Ph) и CH2CF3.
12. Соединение по п.11, где R5 представляет собой водород.
13. Соединение по п.1, где R8 и R9 независимо выбран из водорода и метила.
14. Соединение по п.13, где R8 и R9 представляют собой водород.
15. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила, 2,2,2-трифторэтила, метоксикарбонилметила, карбоксиметила, гидроксиэтила, бензилоксиметила, бензилоксиэтила и циклопропила;
R3 представляет собой водород, хлор или фтор;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, CH3, CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH2-циклопропила, CH2-циклогексила, CH2OCH2Ph, CH2OH, CH2Ph, CH2(3-OCF3-Ph), CH2(4-OCF3-Ph), и CH2(3-CF3,5-CF3-Ph), CH2(2-CF3-Ph), CH2(2-Cl-Ph), CH2(2-Me-Ph), CH2(2-Me,5-Me-Ph), CH2(2-Ph-Ph), CH2(2-F,5-F-Ph), CH2(2-F-Ph), CH2(2-F,3-F-Ph), CH2(2-пиридинил), CH2(3-пиридинил), CH2(4-пиридинил), CH2(1-оксидопиридин-2-ил), CH2(1-оксидопиридин-3-ил), CH2(1H-пиразол-1-ил), CH2(2-F,6-F-Ph) и CH2CF3; и
R8 и R9 представляют собой водород.
16. Соединение по п.15, где R5 представляет собой водород.
17. Соединение по п.15, выбранное из группы, включающей:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
или их фармацевтически приемлемых солей.
18. Соединение по п.15 структурной формулы 1b, выбранное из группы, включающей:
Figure 00000007
R3 R4 R1 2-F, 5-F Me H 2-F, 4-F, 5-F CH2-cPr H 2-F, 4-F, 5-F Me Me 2-F, 5-F Me Et 2-F, 4-F, 5-F Me cPr 2-F, 5-F Me CH2CO2Me 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CH2OH 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CH2OCH2
C6H5 2-F, 4-F, 5-F Et Me 2-F, 5-F Et Me 2-F, 4-F, 5-F CH2OH Me 2-F CH2Ph Me 3-F, 4-F CH2Ph Me 2-F, 4-F, 5-F CH2OCH2Ph Me 2-F, 4-F, 5-F Et H 2-F, 4-F, 5-F CH2Ph H 3-F, 4-F CH2Ph H 2-F, 5-F CH2(4-OCF3-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-OCF3-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2CH(CH3)2 Me 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-CF3,5-CF3-Ph) H 2-F, 5-F H H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CF3-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-Cl-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CH3-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CH3,5-CH3-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F Me CHMe2 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-Ph-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,5-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CF3 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,3-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-пиридил) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) CH2CH2CH3 2-F, 4-F, 5-F CH2(4-пиридил) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) Me 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-пиридил) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,6-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2CF3 H
или их фармацевтически приемлемых солей.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Способ ингибирования активности фермента дипептидилпептидазы-IV у млекопитающих, нуждающихся в этом, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.
21. Способ лечения диабета у млекопитающих, нуждающихся в этом, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
22. Способ лечения инсулиннезависимого (тип 2) диабета у млекопитающих, нуждающихся в этом, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
23. Способ лечения гипергликемии у млекопитающих, нуждающихся в этом, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
24. Способ лечения ожирения у млекопитающих, нуждающихся в этом, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
25. Способ лечения одного или нескольких липидных нарушений, выбранных из группы, включающей дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеролемию, низкий уровень HDL (липопротеины высокой плотности) и высокий уровень LDL (липопротеины низкой плотности) у млекопитающих, нуждающихся в этом, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
26. Способ лечения у млекопитающих, нуждающихся в этом, одного или нескольких состояний, выбранных из группы, включающей (1) гипергликемию, (2) пониженную толерантность к глюкозе, (3) резистентность к инсулину, (4) ожирение, (5) липидные нарушений, (6) дислипидемию, (7) гиперлипидемию, (8) гипертриглицеридемию, (9) гиперхолестеролемию, (10) низкие уровни HDL, (11) высокие уровни LDL, (12) атеросклероз и его последствия, (13) сосудистый рестеноз, (14) синдром раздраженного кишечника, (15) воспалительное заболевание кишечника, включая болезнь Крона и язвенные колиты, (16) другие воспалительные состояния, (17) панкреатит, (18) абдоминальное ожирение, (19) нейродегенеративное заболевание, (20) ретинопатию, (21) нефропатию, (22) нейропатию, (23) синдром X, (24) синдром поликистоза яичников и другие заболевания, при которых резистентность к инсулину является составляющей, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
27. Фармацевтическая композиция по п.19, дополнительно содержащая один или несколько дополнительных активных компонентов, выбранных из группы, состоящей из:
(a) второго ингибитора дипептидилпептидазы IV;
(b) инсулинового сенсибилизатора, выбранного из группы, состоящей из агониста PPARγ, двойного агониста PPARα/γ, агониста PPARα, бигуанида и ингибитора белка тирозин-фосфатазы-1B;
(с) инсулина или миметика инсулина;
(d) сульфонилмочевины или другого стимулятора инсулина;
(е) ингибитора α-глюкозидазы;
(f) антагониста глюкагонового рецептора;
(g) GLP-1, миметика GLP-1 или агониста GLP-1 рецептора;
(h) GIP, миметика GDP или агониста GIP рецептора;
(i) PACAP, миметика PACAP или агониста PACAP рецептора;
(j) агента, понижающего уровень холестерина, такого как (i) ингибитор HMG-CoA редуктазы, (ii) секвестрант, (iii) никотиниловый спирт, никотиновая кислота или ее соль, (iv) агонист PPARα, (v) двойной агонист PPARα/γ, (vi) ингибитор абсорбции холестерина, (vii) ингибитор ацил-CoA:холестерин ацилтрансферазы и (viii) антиоксидант;
(k) агониста PPARδ;
(1) агента против ожирения;
(m) ингибитора илеального транспортера для желчных кислот;
(n) противовоспалительного агента; и
(o) антигипертензивного агента.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, где двойной агонист PPARα/γ представляет собой KRP-297.
29. Способ лечения диабета у млекопитающих, нуждающихся в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1 в сочетании с двойным агонистом PPARα/γ KRP-297.
RU2005115092/04A 2002-10-18 2003-10-14 Производные гексагидродиазепинона, фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение для получения лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого диабета RU2301803C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41970302P 2002-10-18 2002-10-18
US60/419,703 2002-10-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005115092A true RU2005115092A (ru) 2006-01-20
RU2301803C2 RU2301803C2 (ru) 2007-06-27

Family

ID=32176478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005115092/04A RU2301803C2 (ru) 2002-10-18 2003-10-14 Производные гексагидродиазепинона, фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение для получения лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого диабета

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7101871B2 (ru)
EP (1) EP1556362B1 (ru)
JP (1) JP4352001B2 (ru)
KR (1) KR20050067418A (ru)
CN (1) CN100383129C (ru)
AT (1) ATE390416T1 (ru)
AU (1) AU2003298596B2 (ru)
BR (1) BR0315381A (ru)
CA (1) CA2502269C (ru)
CL (1) CL2004000437A1 (ru)
CY (1) CY1108146T1 (ru)
DE (1) DE60320008T2 (ru)
DK (1) DK1556362T3 (ru)
EC (1) ECSP055732A (ru)
ES (1) ES2301879T3 (ru)
HK (1) HK1086265A1 (ru)
HR (1) HRP20050343A2 (ru)
IS (1) IS7753A (ru)
MA (1) MA27548A1 (ru)
MX (1) MXPA05004063A (ru)
NO (1) NO333815B1 (ru)
NZ (1) NZ538897A (ru)
PL (1) PL216527B1 (ru)
PT (1) PT1556362E (ru)
RU (1) RU2301803C2 (ru)
TW (1) TWI249529B (ru)
UA (1) UA78612C2 (ru)
WO (1) WO2004037169A2 (ru)
ZA (1) ZA200502162B (ru)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7687625B2 (en) 2003-03-25 2010-03-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2533893A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
BRPI0413452A (pt) 2003-08-13 2006-10-17 Takeda Pharmaceutical composto, composição farmacêutica, kit, artigo de fabricação, e, métodos de inibir dpp-iv, terapêutico e de tratar um estado de doença, cáncer, distúrbios autoimunes, uma condição einfecção por hiv
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06005518A (es) 2003-11-17 2006-08-17 Novartis Ag Uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv.
WO2005067976A2 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Novartis Ag Direct compression formulation and process
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004318013B8 (en) 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1761532B1 (en) * 2004-06-21 2013-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7842707B2 (en) 2004-07-23 2010-11-30 Nuada, Llc Peptidase inhibitors
EP1784188B1 (en) 2004-08-23 2010-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
PE20060652A1 (es) 2004-08-27 2006-08-11 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata que comprenden granulos de fusion
ATE481969T1 (de) 2004-10-01 2010-10-15 Merck Sharp & Dohme Aminopiperidine als dipeptidylpeptidase-iv- inhibitoren zur behandlung oder prävention von diabetes
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
CN101160290B (zh) 2004-12-02 2011-01-19 第一三共株式会社 7-元环化合物、其制备方法和药物用途
WO2006065826A2 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation
EP2805953B1 (en) 2004-12-21 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
WO2006104997A2 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Merck & Co., Inc. Tartaric acid salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
DE602006007012D1 (de) 2005-07-20 2009-07-09 Lilly Co Eli Pyridinderivate als dipeptedyl-peptidase-hemmer
US8106090B2 (en) 2005-07-20 2012-01-31 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
WO2007015807A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company Phenyl compounds
EP1942898B2 (en) 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CN101365432B (zh) * 2005-12-16 2011-06-22 默沙东公司 二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
MX2008013130A (es) 2006-04-12 2008-11-19 Probiodrug Ag Inhibidores de enzima.
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007139230A1 (ja) * 2006-05-31 2007-12-06 Asubio Pharma Co., Ltd. ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
WO2008065141A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2008130151A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor including beta-amino group, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same for preventing and treating a diabetes or an obesity
CA2688187C (en) 2007-05-07 2016-10-11 Merck & Co., Inc. Method of treament using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
RU2361581C2 (ru) 2007-09-14 2009-07-20 Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний
CN101925586B (zh) * 2008-01-24 2014-05-07 万能药生物有限公司 杂环化合物
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
CN101633625B (zh) * 2008-07-23 2013-02-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101054911B1 (ko) * 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2545047B9 (en) 2010-03-10 2015-06-10 Probiodrug AG Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
US20130023494A1 (en) 2010-04-06 2013-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012035549A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Panacea Biotec Ltd An improved process for the synthesis of beta amino acid derivatives
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2648517B1 (en) 2010-12-06 2015-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AU2012275638A1 (en) 2011-06-29 2013-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
US9051329B2 (en) 2011-07-05 2015-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2814485A4 (en) 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2874622A4 (en) 2012-07-23 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
WO2014018355A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
CN105142621A (zh) 2012-10-24 2015-12-09 国家健康科学研究所 用于预防或治疗糖尿病和促进β-细胞存活的TPL2激酶抑制剂
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
WO2016014324A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
SG10202103552XA (en) 2015-03-09 2021-05-28 Intekrin Therapeutics Inc Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP3273981B1 (en) 2015-03-24 2020-04-29 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
CN105330657B (zh) * 2015-12-08 2019-05-21 华润双鹤药业股份有限公司 5-氯-2-[5-(r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-]苯并恶唑的制备方法
CN105367506B (zh) * 2015-12-08 2021-02-05 华润双鹤药业股份有限公司 手性高哌嗪环的制备方法
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
US20230083431A1 (en) * 2019-12-18 2023-03-16 Merck Sharp & Dohme Llc Macrocyclic peptides as potent inhibitors of k-ras g12d mutant

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US6673927B2 (en) * 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
WO2001034594A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) * 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU6895801A (en) 2000-07-04 2002-01-14 Novo Nordisk As Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP2003040784A (ja) * 2001-01-31 2003-02-13 Japan Science & Technology Corp 血糖降下剤
DE60226723D1 (de) 2001-03-27 2008-07-03 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes
JP2004535433A (ja) 2001-06-20 2004-11-25 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病治療用のジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
CA2450475A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Linda Brockunier Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
DE60316416T2 (de) 2002-03-25 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren der dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prävention von diabetes
JP4530852B2 (ja) 2002-07-15 2010-08-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CA2499586A1 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003297564A1 (en) 2002-12-04 2004-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004058266A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2512546A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2513684A1 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
DE60320008T2 (de) 2009-06-18
CA2502269A1 (en) 2004-05-06
JP4352001B2 (ja) 2009-10-28
WO2004037169A2 (en) 2004-05-06
US7101871B2 (en) 2006-09-05
NO333815B1 (no) 2013-09-23
AU2003298596B2 (en) 2008-12-18
MA27548A1 (fr) 2005-10-03
DK1556362T3 (da) 2008-06-09
PT1556362E (pt) 2008-06-16
RU2301803C2 (ru) 2007-06-27
UA78612C2 (en) 2007-04-10
KR20050067418A (ko) 2005-07-01
EP1556362B1 (en) 2008-03-26
CN100383129C (zh) 2008-04-23
NZ538897A (en) 2007-02-23
CL2004000437A1 (es) 2005-06-03
EP1556362A4 (en) 2006-08-23
JP2006510608A (ja) 2006-03-30
TWI249529B (en) 2006-02-21
CY1108146T1 (el) 2014-02-12
CA2502269C (en) 2009-12-22
DE60320008D1 (de) 2008-05-08
PL216527B1 (pl) 2014-04-30
NO20052380L (no) 2005-06-16
ECSP055732A (es) 2005-07-06
PL375992A1 (en) 2005-12-12
ZA200502162B (en) 2006-02-22
EP1556362A2 (en) 2005-07-27
CN1705647A (zh) 2005-12-07
US20040254167A1 (en) 2004-12-16
ES2301879T3 (es) 2008-07-01
MXPA05004063A (es) 2005-06-08
AU2003298596A1 (en) 2004-05-13
BR0315381A (pt) 2005-08-23
TW200530202A (en) 2005-09-16
WO2004037169A3 (en) 2004-08-05
HK1086265A1 (en) 2006-09-15
HRP20050343A2 (en) 2007-03-31
IS7753A (is) 2005-03-17
ATE390416T1 (de) 2008-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2005115092A (ru) Ингибиторы бета-амино гетероциклической дипептидилпиптидазы для лечения или предупреждения заболеваний
JP2006510630A5 (ru)
Kmentova et al. Synthesis and structure− activity relationships of aza-and diazabiphenyl analogues of the antitubercular drug (6 S)-2-Nitro-6-{[4-(trifluoromethoxy) benzyl] oxy}-6, 7-dihydro-5 H-imidazo [2, 1-b][1, 3] oxazine (PA-824)
RU2009110442A (ru) Конденсированные производные имидазола для лечения нарушений, опосредованных альдостеронсинтазой, и/или 11-бета-гидроксилазой, и/или ароматазой
JP2008518999A5 (ru)
JP2006513265A5 (ru)
AR059249A1 (es) Compuesto amina trisustituido
CA2593264A1 (en) Bicyclic pyrimidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7589087B2 (en) Benzoimidazol-2-yl pyridines as modulators of the histamine H4receptor
RU2009127642A (ru) 1-замещенные производные имидазола и их применение в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы
CA2582447A1 (en) Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
NO20076450L (no) Heterosykliske forbindelser som nikotinsyrereseptoragonister for behandling av dyslipidemi
RU2000109326A (ru) Замещенное конденсированное гетероциклическое соединение, способ фармакологического воздействия, способ ингибирования 5-липоксигеназы, ингибирования продукции липидных пероксидов или снижения уровня сахара в крови
RU2006134004A (ru) Производные гетероариламинопиразола, пригодные для лечения диабета
RU2011102560A (ru) Соединение карбоновой кислоты
JP2007500715A5 (ru)
RU2006140795A (ru) Ингибиторы дпп-iv
Le et al. Optimization of novel 1-methyl-1 h-pyrazole-5-carboxamides leads to high potency larval development inhibitors of the barber’s pole worm
IL185188A0 (en) Novel heterocyclic substituted pyridine or phenyl compounds with cxcr3 antagonist activity
CA2537127A1 (en) Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
EP3675858B1 (en) Imidazo[1,5-a]pyrazine compounds and compositions for ire1 inhibition
RU2010110640A (ru) Соединения и композиции 5-(4-(галогеналкокси)фенил)пиримидин-2-амина в качестве ингибиторов киназ
JP6094578B2 (ja) 代謝性障害の治療のためのｇｐｒ１１９モジュレーターとしての置換ピペリジン
EA025199B1 (ru) Гетероциклические соединения, подходящие для лечения дислипидемии
US5210086A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20091015