CN105330657B

CN105330657B - 5-氯-2-[5-(r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-]苯并恶唑的制备方法

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Publication number: CN105330657B
Application number: CN201510893667.3A
Authority: CN
Inventors: 刘开湘; 周宜遂; 李凯
Original assignee: China Resources Double Crane Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: China Resources Double Crane Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-12-08
Filing date: 2015-12-08
Publication date: 2019-05-21
Anticipated expiration: 2035-12-08
Also published as: CN105330657A

Abstract

本发明涉及5‑氯‑2‑[5‑(R)‑甲基‑1,4‑二氮杂环庚烷‑1‑]苯并恶唑的制备方法，该方法包括还原式I所示化合物的步骤。本发明还涉及式I所示的新的中间体化合物。5‑氯‑2‑[5‑(R)‑甲基‑1,4‑二氮杂环庚烷‑1‑]苯并恶唑是合成用于治疗睡眠障碍的药物Suvorexant的重要中间体。本发明的制备方法从起始原料即引入手性中心，在整个反应过程中，未采用会影响手性中心的反应和试剂，避免了手性拆分或手性催化剂等成本较高、收率较低的方法，工艺过程中无手性参与的反应，保证了产品的手性的纯度，仅使用常规的方法和设备，操作简单，条件温和，路线短，产率高，适合于工业化生产，

Description

5-氯-2-[5-(R)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-]苯并恶唑的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及药物Suvorexant的中间体5-氯-2-[5-(R)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-]苯并恶唑的制备方法，还涉及新的中间体化合物。

背景技术

Suvorexant是由Merck公司开发的用于治疗睡眠障碍的药物，又名MK-4305，其商品名为Belsomra，化学名称为：5-氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并恶唑。Suvorexant是首个获批的食欲素受体拮抗剂，具有独特药理学特性，它通过阻断神经肽食欲素A和B与食欲素受体的结合，从而抑制神经元对唤醒系统的激活作用。与苯二氮卓类相比，它有明显的优势，是迄今为止随访催眠药中维持睡眠时间最长的镇静催眠药，治疗失眠的临床试验的结果显示，Suvorexant作为一种具有全新作用机理的潜在镇静催眠药，其不仅可以改善患者长期的睡眠质量，长期服用的情况下亦显示出良好的安全性和耐受性。

Suvorexant的结构如下所示：

US 2013/0331379 A1公开了两种Suvorexant的合成路线，这两种合成路线均要用到中间体5-氯-2-[5-(R)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-]苯并恶唑，其结构式如(R)-11所示。

第一种合成路线为：

第一种合成路线较长，中间体rac-11经拆分得到手性中间体(R)-11，但拆分结果不理想，ee值仅能达到95％，不能满足药物生产的要求。

第二种合成路线如下：

第二种合成路线利用中间体12，采用手性金属催化剂还原氨化得到手性中间体(R)-11。第二种合成路线不仅路线长，成本较高，且因手性重金属催化剂的引入，易造成重金属污染。同时生产过程会对设备提出更高的要求，需要新购专门设备，从而大大增加了生产成本。

因此，有必要开发一种成本低，路线短，收率高，产品手性值达标，仅使用常规试剂和设备，能避免重金属污染来生产Suvorexant的中间体(R)-11的方法。

发明内容

本发明涉及一种制备式(R)-11所示化合物或其盐的方法，该方法包括：还原式I所示化合物，得到式(R)-11所示化合物，

其中：n₁和n₂各自独立地为0或1，且n₁和n₂不同时为0，

如果需要，将式式(R)-11所示化合物转化为盐。

在一个优选的实施方案中，式(R)-11所示化合物或其盐的方法中，还原反应在合适的溶剂中借助于还原剂进行，

优选地，所述的还原剂选自氢化铝锂、金属硼氢化物及其助剂(如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、硼氢化锂等)、硼烷和红铝(二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠)，优选为氢化铝锂，

所述的溶剂优选为醚类溶剂，如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚等，优选为四氢呋喃，

所述的还原反应优选在0℃-80℃的温度下进行，更优选在70-80℃的温度下进行。

本发明还涉及式I所示化合物或其盐，

其中：n₁和n₂各自独立地为0或1，且n₁和n₂不同时为0。

式I所示化合物或其盐是合成式(R)-11所示化合物(5-氯-2-[5-(R)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-]苯并恶唑)的新的中间体。

在一个优选的实施方案中，式I所示化合物或其盐选自：

本发明还涉及制备式I所示化合物或其盐的方法，该方法包括：脱去式II所示化合物或其盐的保护基团PG，使之发生闭环反应，或者

先使式II所示化合物发生闭环反应，再脱去保护基团PG，

得到式I所示化合物，如果需要，将式I化合物转化为盐，

其中：

n₁和n₂各自独立地为0或1，且n₁和n₂不同时为0，

R₁选自：H、Cl、Br、甲氧基、甲基、叔丁基氧基、羟基、乙氧基，优选为Cl、甲氧基、羟基、叔丁基氧基，

PG为氨基保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、-COCF₃,笏甲氧羰基(FMoc)、乙酰基等保护基，优选为叔丁氧羰基(Boc)。

优选的式II化合物或其盐选自：

在一个优选的实施方案中，制备式I所示化合物或其盐的方法，其中所述的闭环反应在碱的催化作用下进行，或者在缩合剂的作用下进行，

优选地，所述的碱选自氢氧化钠、甲醇钠、甲基锂、正丁基锂、碳酸铯，优选为甲醇钠或碳酸铯，

优选地，所述的缩合剂选自：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、POCl₃,、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)、氰代磷酸二乙酯(DECP)，优选为EDC。

在一个优选的实施方案中，制备式I所示化合物或其盐的方法，其中所述的闭环反应在合适的溶剂中进行，优选的溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1-羟基苯并三唑、三乙胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1-羟基苯并三唑、三乙胺。

在一个优选的实施方案中，制备式I所示化合物或其盐的方法，其中所述的闭环反应在-5℃～85℃的温度下进行，优选在0℃～85℃的温度下进行。

在一个优选的实施方案中，制备式I所示化合物或其盐的方法，其中，脱去保护基团时所用的脱保护剂选自HCl和三氟乙酸，优选为HCl。

在一个具体的实施方案中，式I-1所示化合物的合成路线如下所示：

使式II-1所示化合物发生闭环反应，再脱去保护基团Boc，获得式I-1所示化合物，具体包括以下步骤：

1)闭环反应

将式II-1所示化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，待全部溶解后，加入无水碳酸铯，在合适的温度条件下使II-1所示化合物发生闭环反应，得到式II-a所示化合物；

2)脱保护基

将闭环后的式II-a所示化合物溶于乙酸乙酯中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，脱除保护基，再用氢氧化钠或碳酸氢钠水溶液中和后，得到式I-1所示化合物。

在另一个具体的实施方案中，式I-2所示化合物的合成路线如下所示：

脱去式II-2所示化合物或其盐的保护基团Boc，使之发生闭环反应，获得式I-2所示化合物，具体包括以下步骤：

1)脱保护基

将II-2所示化合物与HCl的乙酸乙酯溶液混合，搅拌，脱除保护基，再用饱和碳酸氢钠溶液中和呈微碱性，得到式II-b所示化合物，

2)闭环反应

将脱除保护基的式II-b所示化合物与甲苯混合，加入甲醇钠的甲醇溶液，使之自身发生闭环反应，获得式I-2所示化合物。

在另一个具体的实施方案中，式I-3所示化合物的合成路线如下所示：

脱去式II-3所示化合物或其盐的保护基团Boc，使之发生闭环反应，获得式I-3所示化合物，具体包括以下步骤：

1)脱保护基

将II-3所示化合物溶于乙酸乙酯中，通入干燥的氯化氢气体，搅拌，过滤，脱除保护基，获得式II-c所示化合物，

2)闭环反应

将脱除保护基的式II-c所示化合物、1-羟基苯并三唑、三乙胺溶于DMF中，加入EDC，使之自身发生闭环反应，获得式I-3所示化合物。

在一个优选的实施方案中，式II所示化合物由式III所示化合物与式IV所示化合物反应生成，

其中n₁和n₂各自独立地为0或1，且n₁和n₂不同时为0，

R₁和R₂各自独立地选自：H、Cl、Br、甲氧基、叔丁基氧基、羟基、乙氧基，

PG为氨基保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、-COCF3,笏甲氧羰基(FMoc)、乙酰基等保护基，优选为叔丁氧羰基(Boc)。

在一个优选的实施方案中，式IV所示化合物，其中R₁选自：Cl、甲氧基、叔丁基氧基，R₂选自：Cl、Br。

在一个优选的实施方案中，式IV所示化合物选自：氯乙酰氯、甲基草酰氯、溴代乙酸叔丁酯、氯乙酸、氯乙酸甲酯、溴乙酸、溴乙酸甲酯、草酸单甲酯、乙醛酸及其乙酯等，优选为氯乙酰氯、甲基草酰氯或溴代乙酸叔丁酯。

在一个优选的实施方案中，在制备式II所示化合物时，式III所示化合物与式IV所示化合物在合适的溶剂中，在碱的存在下发生反应，反应温度为-5℃～25℃或者80～120℃，优选为-5～0℃，或者优选100～120℃。合适的溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选的溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。所用碱为选自三乙胺、三正丁胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或几种，优选为三乙胺、DBU或吡啶。

在一个具体的实施方案中，式II-1所示化合物由式III-1所示化合物(化学名：4-(N-(5-氯-苯并恶唑-2-)-)氨基-2-(R)-叔丁氧羰基氨基-丁烷)与氯乙酰氯反应得到：

在另一个具体的实施方案中，式II-2所示化合物由式III-1所示化合物与甲基草酰氯反应得到：

在另一个具体的实施方案中，式II-3所示化合物由式III-1所示化合物与溴代乙酸叔丁酯反应得到：

在一个优选的实施方案中，式III所示化合物由式V所示化合物和式VI所示化合物反应生成，

其中，

PG为氨基保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、-COCF3,笏甲氧羰基(FMoc)、乙酰基等保护基，优选为叔丁氧羰基(Boc)，

X为F、Cl或Br，优选为Cl。

在一个具体的实施方案中，式III-1所示化合物由3-(R)-叔丁氧羰基氨基-1-丁胺(式V-1所示)与2,5-二氯苯并恶唑(式VI-1所示)反应得到：

本发明还涉及一种制备5-氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并恶唑或其盐的方法，该方法包括还原式I所示化合物得到式(R)-11所示化合物的步骤，

其中：n₁和n₂各自独立地为0或1，且n₁和n₂不同时为0，

如果需要，将式(R)-11所示化合物转化为盐。

更为具体的，式(R)-11所示化合物或其盐可以通过以下三种反应路线制备得到：

线路一：

线路二：

线路三：

采用熔点测定、核磁共振氢谱、质谱，以及旋光测定等手段确定本发明所制备的(R)-11所示化合物的光学纯度，结果证明本发明制备的化合物的化学结构与目标中间体化合物(R)-11完全一致，并且旋光测定表明亦与文献记载的一致。

发明的有益效果

本发明的制备方法采用手性(R)-4-氨基-2-叔丁氧羰基氨基丁烷为起始原料，从起始原料即引入手性中心，在整个反应过程中，未采用会影响手性中心的反应和试剂，避免了手性拆分或手性催化剂等成本较高、收率较低的方法，工艺过程中无手性参与的反应，保证了产品的手性的纯度，光学纯度大于99％ee，仅使用常规的方法和设备，操作简单，条件温和，路线短，产率高，适合于工业化生产。

使用本发明制备的(R)-11所示中间体化合物合成Suvorexant，各项指标均与已上市的Suvorexant完全一致，说明本发明的合成过程中未发生手性的消减，因此，综合考虑收率、质量尤其是环保等因素的情况下，本发明的制备方法是一种具有工业化价值的生产Suvorexant的实用方法。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1

路线一

实施例1-1

4-(N-(5-氯-苯并恶唑-2-)-)氨基-2-(R)-叔丁氧羰基氨基-丁烷(式III-1所示)的制备

将式V-1所示的3-(R)-叔丁氧羰基氨基-1-丁胺(207g，1.1mol)悬浮于1L的二氯甲烷中，冷至0℃，加入三乙胺(122g，1.2mol)，冷却至-5～0℃，缓慢滴加式VI-1所示的2，5-二氯苯并恶唑(188g，1mol)的二氯甲烷(800mL)溶液，内温不超过10℃，滴加完毕，让反应升温至室温(23℃)，搅拌3小时，TLC监测反应，反应结束后，15％氯化铵冰水1L加入反应液中，分出有机层，水层再用二氯甲烷200mL萃取，合并有机层，以无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经浓缩，乙酸乙酯和正庚烷重结晶后，得白色固体，即为式III-1所示的4-(N-(5-氯-苯并恶唑-2-)-)氨基-2-(R)-叔丁氧羰基氨基-丁烷，熔点112.5℃，[α]²³ _D＝-24.94(c1.0,CH₂Cl₂)。

实施例1-2

N-(2-(5-氯苯并恶唑)-N-(4-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基丁烷))-2-氯乙酰胺(式II-1所示)的合成

将实施例1-1制备的含有III-1所示的4-(N-(5-氯-苯并恶唑-2-)-)氨基-2-(R)-叔丁氧羰基氨基-丁烷的滤液转入反应瓶中，再次冷却至-5～0℃，加入DBU(182.4g，1.2mol)，缓慢滴加氯乙酰氯(125g，1.1mol)在0.8L二氯甲烷的溶液，控制内温不超过10℃，滴加完毕，升温到室温，再搅拌2小时，TLC监测反应，反应结束后，500毫升冰水加入反应液中，分离有机相，500毫升二氯甲烷萃取水相，合并有机相，有机相以500毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗，500毫升饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩至干，浓缩物以乙酸乙酯和正庚烷混合液重结晶，得到式II-1所示化合物，为一灰白色蜡状固体，重370g，m.p.69.5℃.[α]²³ _D＝-23.81(c,1.0,CH₂Cl₂).¹H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.18(m,2H),7.02(m,1H),4.30(s,2H),3.94(m,1H),3.23(m,2H),2.25(m,1H),2.10(m,1H),1.41(s,9H),1.38(d,3H，J＝7Hz).MS(ESI)m/z 416.20([M+H]⁺)。

实施例1-1和1-2两步反应的总收率为89％。

实施例1-3

1-(5-氯苯并恶唑-2-)-5-(R)-甲基-4-叔丁氧羰基-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮(式II-a所示)的合成

将式II-1所示化合物(208g，0.5mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1L)中，待全部溶解后，加入无水碳酸铯(244g，0.75mol)，升温至65℃，维持反应4小时，TLC监测反应，待反应结束，加入乙酸乙酯(2L)，以水(800mL*3)洗涤，再以饱和氯化钠溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩后，以乙酸乙酯和正庚烷的混和液重结晶，得到式II-a所示化合物，为一类白色固体，重159g，收率84％。m.p.81℃。[α]_D ²⁵＝-9.09(c,1.0,CH₂Cl₂)。

实施例1-4

1-(5-氯苯并恶唑-2-)-5-(R)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮(式I-1所示)的合成

将式II-a所示化合物(152g,0.4mol)溶于700mL的乙酸乙酯中，冷却至0℃，加入提前制备好的氯化氢的乙酸乙酯溶液(800mL，6mol/L，4.8mol)，再0℃搅拌一小时，过滤，得一白色粉状固体126g,收率99％，m.p.177℃。将此白色固体(95g，0.3mol)在搅拌下，缓慢投入冰浴冷却的0.5L 4mol/L的氢氧化钠水溶液中，等溶解完全，以异丙醚和二氯甲烷的混合液(体积比3:1)萃取，TLC监测萃取程度，直至全部萃取完成，无水硫酸钠干燥，浓缩后得一无色透明油状物，即为式I-1所示化合物，重83g，收率98％。[α]_D ²⁵＝-6.3(c,1.0,CH₂Cl₂)，¹HNMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.14(m,2H),7.02(m,1H),4.17(s,2H),3.93(m,1H),3.25(m,2H),2.25(m,1H),2.13(m,1H),1.31(d,3H，J＝7Hz).MS(ESI)m/z380.80([M+H]⁺)。

实施例1-5

5-氯-2-[5-(R)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-]苯并恶唑盐酸盐((R)-11'所示化合物)的合成

将式I-1所示化合物(70g，0.25mol)溶于400毫升的四氢呋喃中，冰浴冷却下，缓慢滴入氢化铝锂的四氢呋喃(THF)溶液(1.0mol/L，300mL)，滴加完毕，加热升温至回流，1.5小时后，TLC检测反应结束。冰浴冷却至0℃，氢氧化钠溶液缓慢滴入，搅拌一小时后，加入二异丙醚，分离出有机相，以无水硫酸镁干燥，浓缩，得一无色透明液体。将此液体溶于二异丙醚(500mL)中，冰浴冷却至0℃，通入氯化氢气体，反应完成后，过滤得79克白色粉状固体，即为式(R)-11’所示化合物，收率94％。m.p.179℃,[α]_D ²⁵＝-4.70(c,1.0,MeOH).>99％ee。¹HNMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.14(m,2H),6.98(m,1H),3.90(m,3H),3.64(m,3H),3.37(m,1H),2.25(s,1H),2.10(m,1H),1.42(d,J＝7Hz，3H).MS(ESI)m/z 266.70([M+H]⁺)。

实施例2

路线二

实施例2-1

4-(N-(5-氯-苯并恶唑-2-)-N-草酰甲酯-)氨基-2-(R)-叔丁氧羰基氨基-丁烷(式II-2所示)的合成

按实施例1-1所示方法，制得式III-1所示的4-(N-(5-氯-苯并恶唑-2-)-)氨基-2-(R)-叔丁氧羰基氨基-丁烷，将其溶于二氯甲烷中，以吡啶为缚酸剂，在0℃时滴入甲基草酰氯(1.1eq.)，得一浅黄色油状物，以乙酸乙酯和正庚烷进行结晶，制得式II-2所示化合物5(36g,85％)，为一白色固体，m.p.87.7℃,[α]_D ²⁵＝-6.71(c,1.0,CH₂Cl₂),MS(ESI)m/z426.30([M+H]⁺)。

实施例2-2

(N-3-(R)-氨基丁基,N-(5-氯苯并恶唑-2-)甲基草酰氨盐酸盐(式II-b所示)的制备

0℃时，将式II-2所示化合物5(34g,0.08mol)与HCl的乙酸乙酯溶液(80mL，6mol/L，0.48mol)混合，升至室温，并在室温下搅拌1小时，减压浓缩至干，再以异丙醚洗涤残余物，弃去洗涤液，残余物以饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中和呈微碱性，以异丙醚：异丙醇混合溶液(体积比2:1，60mL*4)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得一白色粉状固体即为式IIb所示化合物，重23克，收率83％。m.p.93.3℃。[α]²³ _D＝-17.72(c,1.0,MeOH)¹H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.19(m,2H),6.98(m,1H),4.01(m,1H),3.25(m,2H),2.23(m,1H),2.08(m,1H),1.34(d,3H，J＝7.2Hz).MS(ESI)m/z 312.30([M+H]⁺)。

实施例2-3

1-(5-氯苯并恶唑-2-)-5-(R)-甲基-1,4-二氮杂庚烷-2，3-二酮(式I-2所示)的制备

将式II-b所示化合物(23g，0.06mol)，与甲苯(250mL)混合，加入甲醇钠的甲醇溶液(11mL，5.4mol/L，0.06mol)，加热到60℃反应，5小时后，让反应冷至室温，以水(200mL)洗涤，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残余物以乙酸乙酯和正庚烷重结晶，得式I-2所示化合物，为一白色粉状晶体,重15.3克，收率87％。m.p.147.3℃,[α]²³ _D＝-9.74(c,1.0,CH₂Cl₂).MS(ESI)m/z294.70([M+H]⁺)。

实施例2-4

5-氯-2-((R)-5-甲基-1，4-二氮杂二环庚烷-1-)苯并恶唑盐酸盐(式(R)-11'所示)的制备

将式I-2所示化合物8(14.7g,0.05mol)溶于150毫升的四氢呋喃中，冰浴冷却下，缓慢滴入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.0M,120mL)，

滴加完毕，加热升温至回流，1.5小时后，冰浴冷却至0℃，将氢氧化钠水溶液缓慢滴入，淬灭反应，完成后，加入二异丙醚，分离出有机相，以无水硫酸镁干燥，浓缩，得一无色透明液体。将此液体溶于二异丙醚(500mL)中，冰浴冷却至0℃，通入氯化氢气体，得到白色粉状固体，干燥后得15克白色粉状固体，即为式(R)-11’所示化合物，收率89％.m.p.179℃,[α]_D ²⁵＝-4.70(c,1.0,MeOH)。>99％ee。¹H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.14(m,2H),6.98(m,1H),3.90(m,3H),3.64(m,3H),3.37(m,1H),2.25(s,1H),2.10(m,1H),1.42(d,J＝7Hz，3H).MS(ESI)m/z266.70([M+H]⁺)。

实施例3

线路三

实施例3-1

N-(5-氯-苯并恶唑-2-)-N-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基)丁基)氨基乙酸叔丁酯(式II-3所示)的制备

按实施例1-1所示方法，制得4-(N-(5-氯-苯并恶唑-2-)-)氨基-2-(R)-叔丁氧羰基氨基-丁烷(式III-1所示，0.1mol)，将其溶于DMF(300mL)中，加入DBU(45.6g，0.3mol)，溴代乙酸叔丁酯(58.5g，0.3mol)，充氮气，加热至110℃，持续加热24小时，减压浓缩至100毫升左右，冷却后，加入乙酸乙酯600毫升，分别以300毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，浓缩后为一棕色油状物，溶于乙酸乙酯后，以活性炭脱色，得式II-3所示化合物(45g)，为一浅黄色油状液体，未经提纯，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z 454.30([M+H]⁺)。

实施例3-2

2-(N-3-(R)-氨基丁基-N-(5-氯苯并恶唑-2-))氨基乙酸盐酸盐(式II-c所示)的制备

将式II-3所示化合物(45g，77mmol)溶于乙酸乙酯(400mL)中，冷却至0℃，通入干燥的氯化氢气体(20g)，升温至室温，搅拌5小时，反应结束后，冷却至0℃，过滤所得白色固体，减压干燥后，得22.2克白色固体，即为式II-c所示化合物，两步收率78％。m.p.134℃,[α]_D ²⁵＝-5.90(c,1.0,MeOH)。>99％ee。¹H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.17(m,2H),6.99(m,1H),4.00(s,2H),3.39(m,2H),2.27(s,1H),2.10(m,1H),1.42(d,J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)m/z298.70([M+H]⁺)。

实施例3-3

4-(5-氯苯并恶唑-2-)-7-(R)-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮(式I-3所示)的合成

将式II-c所示化合物(23g，0.06mol)，1-羟基苯并三唑(10.8g，0.08mol)，三乙胺(9.1g，0.09mol)溶于DMF(120mL)中，冷却至0℃，向此溶液中，分批缓慢加入EDC(0.08mol)，让反应自然升温至室温，并在室温搅拌4小时，向此反应体系加入300毫升的乙酸乙酯，混合均匀，以饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，浓缩后得一淡黄色固体，以乙酸异丙酯和正庚烷的混合液重结晶，得到式I-3所示化合物，为一蜡状固体，重15.3克，收率87％。M.p.78℃。[α]_D ²⁵＝-4.70(c,1.0,CH₂Cl₂).¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.15(m,2H),6.98(m,1H),3.90(m,3H),3.64(m,3H),3.37(m,1H),2.25(s,1H),2.10(m,1H),1.42(d,J＝7Hz，3H).MS(ESI)m/z 266.70([M+H]⁺)。

实施例3-4

5-氯-2-[5-(R)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-]苯并恶唑盐酸盐((R)-11’)的合成

将式I-3所示化合物(8.4g，0.03mol)溶于100毫升的四氢呋喃中，冰浴冷却下，缓慢滴入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.0M，60mL)，滴加完毕，加热升温至回流，1.5小时后，TLC检测反应结束，冰浴冷却至0℃，氢氧化钠溶液缓慢滴入反应液中，再在该温度下搅拌一小时，加入二异丙醚，分离出有机相，以无水硫酸镁干燥，浓缩，得一无色透明液体。将此液体溶于二异丙醚(500mL)中，冰浴冷却至0℃，通入氯化氢气体，得到白色粉状固体，干燥后得9.3克白色粉状固体(R)-11’，收率92％。>99％ee。M.p.178℃。[α]_D ²⁵＝-4.70(c,1.0,MeOH)。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ＝7.14(m,2H),6.98(m,1H),3.90(m,3H),3.64(m,3H),3.37(m,1H),2.25(s,1H),2.10(m,1H),1.42(d,J＝7Hz，3H).MS(ESI)m/z 266.70([M+H]⁺)。

实施例4

Suvorexant的合成

(1)将21.3g(105mmol)的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-)苯甲酸悬浮于乙酸异丙酯(230mL)中，加入2.2mL的DMF，以氮气保护，缓慢加入15.3g的草酰氯，控制好放气速度，维持反应温度在20-25℃，反应结束后，变成透明溶液，在不超过30℃时减压蒸馏，至只剩100毫升的体积，再加入230毫升的乙酸异丙酯，再蒸去溶剂至只剩100毫升，向此溶液中加入450毫升的乙酸异丙酯，得到5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-)苯甲酰氯溶液。

(2)在另一个烧瓶中，加入无水碳酸钾(70g，0.5mol)，再加入350毫升水，搅拌促溶，冷却至0℃，再缓慢加入实施例1-5制备得到的化合物(R)-11’(30.22g，100mmol)，保持温度在0℃，搅拌下，缓慢滴入步骤(1)中制备的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-)苯甲酰氯溶液，控制内温在5℃以下，滴加完毕，再在20-30℃搅拌1小时，TLC监测反应结束后，分离有机层，水层以乙酸异丙酯萃取，合并有机相，加热至65℃，活性炭脱色，减压浓缩至200毫升，加热至85℃，在2小时内缓慢降温至65℃，加入100ml正庚烷内含0.3g的Suvorexant，在2.5小时内，缓慢冷却至45℃，再加入1.7升的正庚烷，调节溶剂比例为正庚烷︰乙酸异丙酯＝90︰10(体积比)，得到白色粉末状固体，以正庚烷︰乙酸异丙酯＝90︰10(体积比)的混合溶剂洗涤，再单独以正庚烷洗，在70℃干燥，得到一白色粉末状晶体42.4g，即为Suvorexant，收率94％。M.p.128℃。[α]_D ²⁵＝-12.23(c,1.0,MeOH)。¹H NMR(CDCl₃,30OMHz)δ7.80(m,3H),7.13(m,5H),4.58(d,J＝12Hz),3.74(m,6H),2.46(m,4H),1.82(m,1H),1.32(m,3H)。MS(ESI)m/z([M+H]⁺)451.16。

Claims

1.一种制备式(R)-11所示化合物或其盐的方法，该方法包括：还原式I所示化合物，得到式(R)-11所示化合物，

其中：n₁和n₂各自独立地为0或1，且n₁和n₂不同时为0，

如果需要，将式(R)-11所示化合物转化为盐，其中，

制备式I所示化合物的方法包括：脱去式II所示化合物的保护基团，使之发生闭环反应，或者先使式II所示化合物发生闭环反应，再脱去保护基团，得到式I所示化合物；

所述的闭环反应在碳酸铯或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的催化作用下进行；

R₁为Cl或羟基；PG为氨基保护基；

当R₁为Cl时，所述的闭环反应在碳酸铯的催化作用下进行；

当R₁为羟基时，所述的闭环反应在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的催化作用下进行。

2.权利要求1的制备方法，PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、-COCF₃,笏甲氧羰基(FMoc)或乙酰基。

3.权利要求1的制备方法，该方法包括：在合适的溶剂中借助于还原剂进行还原反应。

4.权利要求1的制备方法，所述的还原剂选自氢化铝锂、金属硼氢化物及其助剂、硼烷和红铝。

5.权利要求4的制备方法，金属硼氢化物及其助剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌或硼氢化锂。

6.权利要求3的制备方法，所述的溶剂为醚类溶剂。

7.权利要求6的制备方法，醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚。

8.权利要求3的制备方法，所述的还原反应的温度为0℃-80℃。

9.权利要求3的制备方法，所述的还原反应的温度为70-80℃。

10.根据权利要求1所述的制备方法，所述的闭环反应在溶剂中进行所述溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1-羟基苯并三唑或三乙胺。

11.根据权利要求1所述的制备方法，脱去保护基团时所用的脱保护剂选自HCl和三氟乙酸。

12.根据权利要求1所述的制备方法，还包括由式III所示化合物与式IV所示化合物反应生成式II所示化合物的步骤，

其中n₁和n₂各自独立地为0或1，且n₁和n₂不同时为0，

PG为氨基保护基；

R₂选自：H、Cl、Br、甲氧基、甲基、叔丁基氧基、羟基或乙氧基；

R₁选自Cl或羟基；

PG为氨基保护基。

13.权利要求12所述的制备方法，PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、-COCF₃,笏甲氧羰基(FMoc)或乙酰基。

14.根据权利要求12所述的制备方法，还包括由式V所示化合物与式VI所示化合物反应生成式III化合物的步骤，

其中PG的定义如权利要求1所述，X为F、Cl或Br。

15.一种制备5-氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并恶唑或其盐的方法，该方法包括按权利要求1～14任一项的方法还原式I所示化合物得到式(R)-11所示化合物的步骤，

其中：n₁和n₂各自独立地为0或1，且n₁和n₂不同时为0，

如果需要，将式(R)-11所示化合物转化为盐。