PL216527B1 - Związki ß-aminoheterocykliczne i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Związki ß-aminoheterocykliczne i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL216527B1
PL216527B1 PL375992A PL37599203A PL216527B1 PL 216527 B1 PL216527 B1 PL 216527B1 PL 375992 A PL375992 A PL 375992A PL 37599203 A PL37599203 A PL 37599203A PL 216527 B1 PL216527 B1 PL 216527B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
compound
compounds
alkyl
group
Prior art date
Application number
PL375992A
Other languages
English (en)
Other versions
PL375992A1 (pl
Inventor
Tesfaye Biftu
Gui-Bai Liang
Xiaoxia Qian
Ann E. Weber
Danqing Dennis Feng
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL375992A1 publication Critical patent/PL375992A1/pl
Publication of PL216527B1 publication Critical patent/PL216527B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki β-aminoheterocykliczne i kompozycja farmaceutyczna.
Związki według wynalazku mogą służyć do leczenia i zapobiegania cukrzycy. Cukrzyca jest to proces chorobowy spowodowany licznymi czynnikami przyczynowymi i charakteryzujący się podwyższonymi poziomami glukozy w osoczu lub hiperglikemią na czczo, lub po podaniu glukozy podczas doustnego testu tolerancji glukozy. Utrzymująca się lub niekontrolowana hiperglikemia jest związana ze zwiększoną i przedwczesną chorobowością i śmiertelnością. Często, nieprawidłowa homeostaza glukozy jest powiązana zarówno bezpośrednio jak i pośrednio z zaburzeniami metabolizmu lipidów, lipoprotein i apolipoprotein oraz z innymi chorobami metabolicznymi i hemodynamicznymi. Dlatego też, pacjenci z cukrzycą typu 2 mają szczególnie zwiększone ryzyko powikłań naczyniowych w obrębie zarówno makro- jak i mikrokrążenia, takich jak choroba wieńcowa serca, udar, choroba naczyń obwodowych, nadciśnienie, nefropatia, neuropatia i retinopatia. Z tego powodu terapeutyczna kontrola homeostazy glukozy, metabolizmu lipidów i nadciśnienia jest niezwykle istotna w prowadzeniu klinicznym i leczeniu cukrzycy.
Istnieją dwie ogólnie uznawane postacie cukrzycy. W cukrzycy typu 1, czyli cukrzycy insulinozależnej (IDDM), chorzy produkują bardzo małe ilości lub nie produkują wcale insuliny, która jest hormonem regulującym zużycie glukozy. W cukrzycy typu 2, zwanej cukrzycą insulinoniezależną (NIDDM), pacjenci w porównaniu z osobami nie cierpiącymi na cukrzycę często mają poziomy insuliny w osoczu takie same lub nawet wyższe. U pacjentów tych występuje jednak oporność na działanie insuliny stymulujące metabolizm glukozy i lipidów w głównych tkankach wrażliwych na jej działanie, takich jak mięśnie, wątroba i tkanka tłuszczowa. Poziomy insuliny w osoczu, chociaż podwyższone, są niewystarczające do przezwyciężenia wyraźnej oporności na insulinę.
Insulinooporność nie wynika pierwotnie ze zmniejszenia liczby receptorów insulinowych, ale z poinsulinowego defektu wiązania receptora, który nie jest do chwili obecnej w pełni zrozumiały. Ta oporność na oddziaływanie insuliny powoduje niedostateczną, powodowaną przez insulinę, aktywację wychwytu, utleniania oraz magazynowania glukozy w mięśniach i nieadekwatne hamowanie przez insulinę lipolizy w tkance tłuszczowej oraz produkcję i wydzielanie glukozy przez wątrobę.
Dostępne obecnie sposoby leczenia cukrzycy typu 2, które nie uległy istotnej zmianie od wielu lat, mają dobrze znane ograniczenia. Chociaż ćwiczenia fizyczne i zmniejszenie ilości kalorii przyjmowanych w diecie w dramatyczny sposób poprawiają stan chorych na cukrzycę, to stosowanie się do takich zaleceń jest bardzo ograniczone z powodu głęboko zakorzenionych zwyczajów siedzącego stylu życia i nadmiernej konsumpcji, szczególnie pokarmów zawierających duże ilości tłuszczów nasyconych. Zwiększanie poziomu insuliny w osoczu przez podawanie pochodnych sulfonylomocznika (np. tolbutamidu i glipizydu) lub meglitynidu, które stymulują trzustkowe komórki β do wydzielania większej ilości insuliny i/lub przez wstrzykiwanie insuliny, kiedy pochodne sulfonylomocznika lub meglitynid stają się nieskuteczne, może doprowadzić do stężeń insuliny, które będą dostatecznie wysokie do stymulacji tkanek o bardzo wysokiej oporności na insulinę. Jednakże podawanie insuliny lub substancji pobudzających jej wydzielanie (sulfonylomocznika lub meglitynidu) może spowodować niebezpiecznie niskie poziomy glukozy w osoczu. Podwyższenie i tak już podwyższonego poziomu insuliny może spowodować zwiększenie insulinooporności. Biguanidy zwiększają wrażliwość na insulinę, co w pewnym stopniu koryguje hiperglikemię. Jednakże dwa spośród biguanidów, fenformina i metformina mogą spowodować kwasicę mleczanową i nudności/wymioty. Metformina wywołuje mniej działań ubocznych niż fenformina i jest lekiem często przepisywanym w leczeniu cukrzycy typu 2.
Glitazony (tj. 5-benzylotiazolidyno-2,4-diony) są ostatnio opisaną grupą związków, które posiadają potencjalne możliwości łagodzenia wielu objawów cukrzycy typu 2. Związki te w znaczący sposób zwiększają wrażliwość mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej na insulinę w wielu modelach zwierzęcych cukrzycy typu 2, co powoduje częściową lub całkowitą korekcję podwyższonych poziomów glukozy bez wywoływania hipoglikemii. Glitazony dostępne obecnie na rynku są agonistami aktywowanego receptora proliferatora peroksysomów (PPAR), głównie podtypu PPAR-gamma. Powszechnie uważa się, że działanie agonistyczne względem PPAR-gamma jest odpowiedzialne za poprawę wrażliwości na insulinę, którą obserwuje się po zastosowaniu glitazonów. Nowsze związki o działaniu agonistycznym względem PPAR, które są obecnie testowane pod względem ich przydatności do leczenia cukrzycy typu 2, są agonistami subtypów alfa, gamma lub delta, lub ich kombinacji. W wielu przypadkach różnią się one budową chemiczną od glitazonów (tj. nie są one tiazolidynodionami). Po zastosowan iu
PL 216 527 B1 niektórych glitazonów, takich jak troglitazon, obserwowano poważne objawy uboczne (np. toksyczność względem wątroby).
Dodatkowe metody leczenia cukrzycy są wciąż przedmiotem badań. Nowe podejścia biochemiczne, które zostały ostatnio wprowadzone lub są wciąż w trakcie badań, obejmują leczenie inhibitorami alfa-glukozydazy (np. akarbozą) i inhibitorami fosfatazy tyrozynowej-1B białek (PTP-1B).
W trakcie badań nad przydatnością jako leki do leczenia cukrzycy, a szczególnie cukrzycy typu 2, są także związki będące inhibitorami enzymu dipeptydylowej peptydazy-IV („DP-IV” lub „DPP-IV”). Przykładów można szukać w WO 97/40832, WO 98/19998, w opisie patentowym USA nr 5,939,560, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1163-1166 (1996) i Bioorg. Med. Chem. Lett. 6: 2745-2748 (1996). Przydatność inhibitorów DP-IV w leczeniu cukrzycy typu 2 jest oparta na zjawisku, że in vivo inhibitory DP-IV z łatwością inaktywują peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1) i żołądkowy peptyd hamujący (GIP). GLP-1 i GIP są wydzielinami dokrewnymi i są produkowane podczas spożywania posiłku. Wydzieliny dokrewne stymulują produkcję insuliny. Inhibicja DP-IV prowadzi do zmniejszonej inaktywacji wydzielin dokrewnych, a to z kolei powoduje ich większą skuteczność w stymulowaniu produkcji insuliny przez trzustkę. W ten sposób inhibicja DP-IV powoduje zwiększenie poziomu insuliny w osoczu. Jest to zjawisko korzystne, ponieważ wydzieliny dokrewne są produkowane przez organizm wyłącznie podczas przyjmowania posiłku. Nie jest więc spodziewane, aby inhibicja DP-IV zwiększała poziom insuliny w nieodpowiednim czasie, jak na przykład pomiędzy posiłkami, co mogłoby prowadzić do nadmiernego obniżenia poziomu cukru we krwi (hipoglikemii). Tak więc oczekuje się, że inhibicja DP-IV będzie zwiększać poziom insuliny bez zwiększenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii, która jest groźnym objawem ubocznym przy zastosowaniu środków pobudzających wydzielanie insuliny.
Jak to zostało omówione w niniejszym zgłoszeniu, inhibitory DP-IV mają także inne zastosowania terapeutyczne. Do chwili obecnej, inhibitory DP-IV nie były intensywnie badane, zwłaszcza we wskazaniach innych niż cukrzyca. Do opracowania ulepszonych inhibitorów DP-IV do leczenia cukrzycy i potencjalnie także innych chorób i stanów potrzebne są nowe związki. Potencjał terapeutyczny inhibitorów DP-IV w leczeniu cukrzycy typu 2 jest omawiany przez D.J. Drucker w Exp. Opin. Invest. Drugs, 12: 87-100 (2003) i przez K. Augustyns i wsp.: w Exp. Opin. Ther. Patents, 13: 499-510 (2003).
Niniejszy wynalazek dotyczy związków, będących inhibitorami enzymu peptydazy dipeptydylowej-IV („inhibitory DP-IV”), które są przydatne do leczenia lub zapobiegania chorobom w których zaangażowany jest enzym peptydaza dipeptydylowa-IV, takim jak cukrzyca, a zwłaszcza cukrzyca typu 2. Wynalazek dotyczy też kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki.
Przedmiotem obecnego wynalazku są związki β-aminoheterocykliczne, a konkretnie heksahydrodiazepinonowe, użyteczne jako inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV. Związki według obecnego wynalazku są przedstawione wzorem strukturalnym I:
i obejmują też ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; w którym to wzorze każdy n niezależnie oznacza 0, 1 lub 2;
3
Ar oznacza fenyl podstawiony przez jeden do pięciu podstawników R3;
1
R1 jest wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru,
C1-10 alkilu, który to alkil jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden do pięciu podstawników niezależnie wybranych spośród atomu fluorowca, hydroksylu, C1-6 alkoksylu, karboksylu, C1-6 alkiloksykarbonylu i fenylo-C1-3 alkoksylu, który to alkoksyl jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden do pięciu atomów fluorowców, (CH2)n-C3-6 cykloalkilu, który to cykloalkil jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród atomu fluorowca, hydroksylu, C1-6 alkilu i C1-6 alkoksylu, które to alkil i alkoksyl są niepostawione lub podstawione przez jeden do pięciu atomów fluorowców;
PL 216 527 B1 1 gdzie każdy z metylenowych atomów węgla (CH2) w R1 jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub dwie grupy niezależnie wybrane spośród atomu fluorowca, hydroksylu i C1-4 alkilu niepodstawionego lub podstawionego przez jeden do pięciu atomów fluorowców;
3 każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z:
atomu wodoru, atomu fluorowca, grupy cyjanowej, hydroksylu,
C1-6 alkilu, niepodstawionego lub podstawionego przez jeden do pięciu atomów fluorowców,
C1-6 alkoksylu, niepodstawionego lub podstawionego przez jeden do pięciu atomów fluorowców; 45
R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z: atomu wodoru,
CH3,
CH2CH3,
CH2CH(CH3)2,
CH2-cyklopropylu,
CH2-cykloheksylu,
CH2OCH2Ph,
CH2OH
CH2Ph,
CH2(3-OCF3-Ph),
CH2(4-OCF3-Ph),
CH2(3-CF3,5-CF3-Ph),
CH2(2-CF3-Ph),
CH2(2-Cl-Ph),
CH2(2-Me-Ph),
CH2(2-Me,5-Me-Ph),
CH2(2-Ph-Ph),
CH2(2-F,5-F-Ph),
CH2(2-F-Ph),
CH2(2-F,3-F-Ph),
CH2(2-pirydynylu),
CH2(3-pirydynylu),
CH2(4-pirydynylu),
CH2(1-oksydopirydyn-2-ylu),
CH2(1-oksydopirydyn-3-ylu),
CH2(1H-pirazol-1-ilu),
CH2(2-F,6-F-Ph) i CH2CF3
R8 i R9 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub C1-6 alkil.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze Ia
w którym atom węgla oznaczony * ma konfigurację R, a Ar, R1, R4, R5, R8 i R9 mają znaczenie określone powyżej.
3
Korzystny jest też związek, w którym R3 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, 3 atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, trifluorometylu i metylu, a zwłaszcza w którym R3 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru.
PL 216 527 B1 1
Korzystne są też związki, w których R1 jest wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru,
C1-4 alkilu,
2,2,2-trifluoroetylu, metoksykarbonylometylu, karboksymetylu, hydroksyetylu, benzyloksymetylu, benzyloksyetylu i cyklopropylu, 1 a zwłaszcza w których R1 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, metylu, tert-butylu i cyklopropylu.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R5 oznacza atom wodoru, oraz taki, w którym R8 i R9 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i metylu, a zwłaszcza w którym R8 i R9 oznaczają atom wodoru.
1
Korzystny jest związek, w którym R1 jest wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru,
C1-4 alkilu,
2,2,2-trifluoroetylu, metoksykarbonylometylu, karboksymetylu, hydroksyetylu, benzyloksymetylu, benzyloksyetylu i cyklopropylu;
3
R3 oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru;
R4 jest wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru,
CH3,
CH2CH3,
CH2CH(CH3)2,
CH2-cyklopropylu,
CH2-cykloheksylu,
CH2OCH2Ph,
CH2OH,
CH2Ph,
CH2(3-OCF3-Ph),
CH2(4-OCF3-Ph),
CH2(3-CF3,5-CF3-Ph),
CH2(2-CF3-Ph),
CH2(2-Cl-Ph),
CH2(2-Me-Ph),
CH2(2-Me,5-Me-Ph),
CH2(2-Ph-Ph),
CH2(2-F,5-F-Ph),
CH2(2-F-Ph),
CH2(2-F,3-F-Ph),
CH2(2-pirydynylu),
CH2(3-pirydynylu),
CH2(4-pirydynylu),
CH2(1-oksydopirydyn-2-ylu),
CH2(1-oksydopirydyn-3-ylu),
CH2(1H-pirazol-1-ilu),
CH2(2-F,6-F-Ph) i
CH2CF3; oraz
R8 i R9 oznacza atom wodoru, a zwłaszcza w którym R5 oznacza atom wodoru.
PL 216 527 B1
Wśród tak określonych związków korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne są także związki przedstawione w Tabeli 2, które wytwarzano zasadniczo zgodnie z procedurami podanymi w ogólnym zarysie w Przykładach 1-9.
PL 216 527 B1
Przykład R3 R4 R1 MS (M+1)
1 2 3 4 5
10 2-F, 5-F Me H 326,1
11 2-F, 4-F, 5-F CH2-cPr H 384,1
12 2-F, 4-F, 5-F Me Me 358,1
13 2-F, 5-F Me Et 354,1
14 2-F, 4-F,5-F Me cPr 384,3
15 2-F, 5-F Me CH2CO2Me 398,1
16 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CH2OH 388,1
17 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CH2OCH2C6H5 478,2
18 2-F, 4-F, 5-F Et Me 372,2
19 2-F, 5-F Et Me 354,1
20 2-F, 4-F, 5-F CH2OH Me 374,0
21 2-F CH2Ph Me 398,2
22 3-F, 4-F CH2Ph Me 416,2
23 2-F, 4-F, 5-F CH2OCH2Ph Me 464,2
24 2-F, 4-F, 5-F Et H 358,1
25 2-F, 4-F, 5-F CH2Ph H 420,1
26 3-F, 4-F CH2Ph H 402,1
27 2-F, 5-F CH2(4-OCFa-Ph) H 486,1
28 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-OCFa-Ph) H 504,2
29 2-F, 4-F, 5-F CH2CH(CH3)2 Me 400,2
30 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-CF3,5-CF3-Ph) H 556,2
31 2-F, 5-F H H 312,2
32 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CF3-Ph) H 488,1
33 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-Cl-Ph) H 454,0
34 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CH3-Ph) H 434,1
35 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CH3,5-CH3-Ph) H 448,2
PL 216 527 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
36 2-F, 4-F, 5-F Me CHMe2 386,2
37 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-Ph-Ph) H 496,3
38 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,5-F-Ph) H 456,1
39 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) H 438,1
40 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CF3 426,1
41 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,3-F-Ph) H 456,2
42 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-pirydyl) H 421,1
43 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) CH2CH2CH3 480,2
44 2-F, 4-F, 5-F CH2(4-pirydyl) H 421,1
45 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) Me 452,2
46 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-pirydyl) H 421,2
47 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,6-F-Ph) H 456,3
48 2-F, 4-F, 5-F CH2CF3 H 412,3
W niniejszym opisie stosuje się poniżej podane definicje.
Termin „alkil, jak również inne posiadające przedrostek „alk, tak jak alkoksyl, oznacza łańcuch węglowy, który może być prosty lub rozgałęziony, a także jego kombinacje, chyba że łańcuch węglowy jest określony inaczej. Przykłady grup alkilowych obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, seci tert- butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl i inne. Gdy jest to możliwe przy wymienionej liczbie atomów węgla, np. od C3-10, termin alkil obejmuje również grupy cykloalkilowe i połączenia prostych lub rozgałęzionych łańcuchów węglowych ze strukturami cykloalkilowymi. Gdy liczba atomów węgla nie jest wymieniona, w zamierzeniu jest to C1-6.
Termin „cykloalkil jest podzbiorem alkilu i oznacza nasycony pierścień karbocykliczny posiadający wymienioną liczbę atomów węgla. Przykłady cykloalkili obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl. Grupa cykloalkilowa ogólnie oznacza grupę monocykliczną, jeśli nie zaznaczono inaczej. Jeśli nie określono inaczej, grupy cykloalkilowe są nasycone.
Termin „alkoksyl” odnosi się do prostych lub rozgałęzionych łańcuchów alkoksylowych o wymienionej liczbie atomów węgla, np. metoksyl (MeO-), etoksyl, izopropoksyl, itd.
„Atom fluorowca odnosi się do atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu. Ogólnie korzystny jest atom chloru lub fluoru. Fluor jest najbardziej korzystny, gdy atomy fluorowca są podstawione do grupy alkilowej lub alkoksylowej (np. CF3O i CF3CH2O).
Związki według obecnego wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej centrów asymetrycznych, a zatem mogą występować w postaci racematów i mieszanin racemicznych, pojedynczych enancjomerów, mieszanin diastereomerycznych i pojedynczych diastereomerów. Związki według obecnego wynalazku mają jedno centrum asymetryczne na atomie węgla oznaczone * we wzorze la. Dodatkowe centra asymetrii mogą występować w zależności od rodzaju różnych podstawników w cząsteczce. Każde takie centrum asymetrii będzie niezależnie generowało dwa izomery optyczne i jest zrozumiałe, że zakresem wynalazku objęte są wszystkie możliwe izomery optyczne i diastereomery w mieszaninach oraz jako czyste związki lub częściowo oczyszczone. Obecny wynalazek obejmuje wszystkie takie postaci izomeryczne tych związków.
Niektóre ze związków opisanych w niniejszym opisie zawierają olefinowe wiązania podwójne i, jeśli nie zaznaczono inaczej, obejmują oba izomery geometryczne E i Z.
Niektóre ze związków opisanych w niniejszym opisie mogą występować jako tautomery, które mają różne punkty przyłączenia atomu wodoru związane z przemieszczeniem jednego lub większej
PL 216 527 B1 liczby wiązań podwójnych. Przykładowo postacie ketonu i jego enolu są tautomerami ketoenolowymi. Mieszczą się w tym pojedyncze tautomery, jak również ich mieszaniny.
Wzór I przedstawia strukturę klasy związków bez uwzględnienia korzystnej konfiguracji stereochemicznej. Wzór Ia przedstawia korzystną konfigurację stereochemiczną podstawników atomu węgla związanego z grupą aminową β-aminokwasu, z którego te związki są otrzymywane.
Niezależne syntezy tych diastereomerów i ich chromatograficzny rozdział można przeprowadzać sposobami znanymi w technice odpowiednio modyfikując metodykę ujawnioną w niniejszym opisie. Konfigurację absolutną można określić metodą rentgenografii strukturalnej produktów krystalicznych lub krystalicznych związków przejściowych, od których one pochodzą, w razie potrzeby, z reagentami zawierającymi centra asymetryczne o znanej konfiguracji absolutnej.
Jeśli jest to pożądane, mieszaniny racemiczne związków można rozdzielać, otrzymując w ten sposób pojedyncze enancjomery. Rozdział można prowadzić sposobami znanymi w technice, takimi jak łączenie związków mieszaniny racemicznej ze związkami enancjomerycznie czystymi tworząc mieszaninę diastereomeryczną, następnie rozdzielaną na pojedyncze diastereoizomery standardowymi sposobami, takimi jak krystalizacja frakcjonowana lub chromatografia. Reakcja łączenia polega często na tworzeniu soli z zastosowaniem enancjomerycznie czystego kwasu lub zasady. Pochodne diastereomeryczne mogą być następnie przekształcane w czyste enancjomery przez rozkład dodanego ugrupowania chiralnego. Mieszana racemiczna związków może być również rozdzielana bezpośrednio dobrze znanymi w technice metodami chromatograficznymi z zastosowaniem chiralnych faz stacjonarnych.
Alternatywnie, dowolny enancjomer związku można otrzymywać w wyniku syntezy stereoselektywnej stosując optycznie czynne związki wyjściowe lub reagenty o znanej konfiguracji, sposobami dobrze znanymi w technice.
Należy rozumieć, że stosowane niniejszym odniesienia do związków o wzorze I obejmują również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, a także sole nie będące farmaceutycznie dopuszczalnymi, gdy są one stosowane jako prekursory wolnych związków lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo w innych procesach syntezy.
Związki według obecnego wynalazku można podawać w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól” odnosi się do soli wytwarzanej z farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych zasad lub kwasów, w tym zasad nieorganicznych lub organicznych i kwasów nieorganicznych lub organicznych. Sole związków zasadowych objęte terminem „farmaceutycznie dopuszczalna sól” odnoszą się do nietoksycznych soli związków według wynalazku, które są wytwarzane w reakcji wolnej zasady z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym kwasem. Reprezentatywne sole zasadowych związków według obecnego wynalazku obejmują, ale bez ograniczenia, następujące sole: octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorosiarczan, wodorowinian, boran, bromek, kamsylan (kamforosulfonian), węglan, chlorek, klawulanian, cytrynian, dichlorowodorek, wersenian, edysylan (etanodisulfonian), estolan (Iaurylosiarczan), esylan (etanosulfonian), fumaran, gluceptan (glukoheptonian), glukonian, glutaminian, glikoliloarsanilan, heksylorezorcynian, sól hydrabaminy, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftoesan, jodek, izotionian, mleczan, laktobionian, laurynian, jabłczan, maleinian, migdalan, mesylan (metanosulfonian), metylobromek, metyloazotan, metylosiarczan, śluzan, napsylan (2-naftalenosulfonian), azotan, sól amoniowa N-metyloglukaminy, oleinian, szczawian, pamoesan (embonian), palmitynian, pantotenian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, salicylan , stearynian, siarczan, zasadowy octan, bursztynian, taninian, winian, teoklan (8-chloroteofilinian), tosylan (p-toluenosulfonian), trietjodek i walerianian. Ponadto, gdy związki według wynalazku zawierają ugrupowanie kwasowe, odpowiednie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują również, ale bez ograniczenia, sole pochodzące od zasad nieorganicznych w tym glinu, amonu, wapnia, miedzi, żelaza(III), żelaza (II), litu, magnezu, manganu(III), manganu(II), potasu, sodu, cynku i innych. Szczególnie korzystne są sole amonu, wapnia, magnezu, potasu i sodu. Sole pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych organicznych nietoksycznych zasad obejmują sole pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych amin, amin cyklicznych i zasadowych żywic jonowymiennych, takich jak arginina, betaina, kofeina, cholina, N,N-dibenzyloetylenodiamina, dietyloamina, 2-dietyloaminoetanol, 2-dimetyloaminoetanol, etanoloamina, etylenodiamina, N-etylomorfolina, N-etylopiperydyna, glukamina, glukozamina, histydyna, hydrabamina, izopropyloamina, lizyna, metyloglukamina, morfolina, piperazyna, piperydyna, żywice poliaminowe, prokaina, puryny, teobromina, trietyloamina, trimetyloamina, tripropyloamina, trometamina i inne.
PL 216 527 B1
Związki będące przedmiotem wynalazku są użyteczne w sposobie hamowania enzymu dipeptydylowej peptydazy-IV, u pacjenta, takiego jak ssak, potrzebujący takiego hamowania. Sposób ten obejmuje podawanie skutecznej terapeutycznie ilości związku.
Sposobem tym oprócz naczelnych, takich jak ludzie, mogą być leczone różnorodne inne ssaki. Przykładowo, mogą być w ten sposób leczone ssaki, włączając bez ograniczenia krowy, owce, kozy, konie, psy, koty, świnki morskie, szczury lub inne gatunki bydła, owiec, koniowatych, psowatych, kotowatych, gryzoni lub myszowatych. Jednakże sposób ten może też być praktykowany u innych gatunków takich jak gatunki ptaków (np. kurczęta).
Osobnikiem leczonym związkiem lub kompozycją farmaceutyczną według wynalazku jest zazwyczaj ssak, korzystnie człowiek, mężczyzna lub kobieta, u którego pożądana jest inhibicja aktywności enzymatycznej dipeptydylowej peptydazy-IV. Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza taką ilość związku będącego przedmiotem wynalazku, która będzie wywoływać odpowiedź biologiczną lub medyczną tkanki, układu, zwierzęcia lub człowieka, widoczną dla badacza, weterynarza, lekarza lub innego klinicysty.
Określenie „kompozycja” w znaczeniu stosowanym w tym zgłoszeniu ma obejmować produkt składający się z określonych składników w określonych ilościach, jak również dowolny produkt będący rezultatem, bezpośrednio lub pośrednio, kombinacji określonych składników w określonych ilościach. W stosunku do kompozycji farmaceutycznej, określenie to ma obejmować produkt zawierający aktywny składnik(i) i obojętny składnik(i) tworzący nośnik, jak również dowolny produkt będący rezultatem, bezpośrednio lub pośrednio, kombinacji, kompleksacji lub agregacji dwóch lub więcej składników, lub produktem dysocjacji jednego lub więcej składników, lub też wynikiem reakcji lub interakcji jednego lub więcej składników. W związku z tym, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku obejmują dowolną kompozycję wytworzoną przez zmieszanie związku według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. Określenie „dopuszczalny farmaceutycznie” oznacza że nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbka muszą być kompatybilne z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwe dla ich biorcy.
Określenia „podawanie” i „podanie” związku powinny być rozumiane jako dostarczanie związku według wynalazku lub pro-leku związku według wynalazku osobnikowi potrzebującemu leczenia.
Zastosowanie związków według wynalazku jako inhibitorów aktywności enzymu peptydazy dipeptydylowej-IV może być zademonstrowane za pomocą znanej w technice metodologii. Stałe inhibicji są oznaczane w następujący sposób. Stosowane jest ciągłe oznaczenie fluorometryczne z zastosowaniem substratu Gly-Pro-AMC, który jest rozszczepiany przez DP-IV z uwalnianiem fluoroscencyjnej grupy opuszczającej AMC. Parametry kinetyczne opisujące tę reakcję są następujące: Km = 50 μΜ; -1 6 -1 -1 kkat = 75 s-1; kkat/Km = 1,5 x 106 M-1 s-1. Typowa reakcja obejmuje około 50 pM enzymu, 50 μΜ Gly-ProAMC i bufor (100 mM HEPES, pH 7,5, 0,1 mg/ml BSA), w całkowitej objętości reakcji 100 μ|. Uwalnianie AMC jest monitorowane w sposób ciągły w 96 studzienkowym fluorometrze płytkowym przy długości fali wzbudzania 360 nm oraz długości fali emisji 460 nm. W tych warunkach w ciągu 30 minut w temperaturze 25 stopni C powstaje około 0,8 μΜ AMC. Enzymem stosowanym w tych badaniach było rozpuszczalne (z wyłączoną przezbłonową domeną i cytoplazmatycznym przedłużeniem) białko ludzkie produkowane w systemie ekspresyjnym bakulowirusa (Bac-To-Bac, Gibco BRL). Kinetyczne stałe hydrolizy Gly-Pro-Amc i GLP-1 były zgodne z danymi z literatury dotyczącymi natywnego enzymu. W celu pomiaru stałych dysocjacji składników, do reakcji obejmujących enzym i substrat dodawano roztwory inhibitora w DMSO (ostateczne stężenie DMSO wynosiło 1%). Wszystkie eksperymenty były przeprowadzane w temperaturze pokojowej z zastosowaniem opisanych powyżej standardowych warunków reakcji. W celu oznaczenia stałych dysocjacji (Ki), szybkości reakcji były dopasowywane za pomocą nieliniowej regresji do równania Michaelisa-Mentona dla kompetycyjnej inhibicji. Błędy w powtarzalności stałych dysocjacji były typowo mniejsze niż dwukrotność.
W szczególności, związki z kolejnych przykładów wykazywały aktywność inhibicji dipeptydylowej peptydazy-IV w wymienionych uprzednio oznaczeniach, generalnie z wartością IC50 mniejszą od około 1 μΜ. Taki wynik wskazuje na wewnętrzną aktywność tych związków przy zastosowaniu ich jako inhibitorów aktywności enzymu dipeptydylowej peptydazy-IV.
Enzym dipeptydylowa peptydaza-IV (DP-IV) jest powierzchniowym białkiem komórkowym, które jest zaangażowane w wiele funkcji biologicznych. Ma ono szeroką dystrybucję tkankową (jelito, nerka, wątroba, trzustka, łożysko, grasica, śledziona, komórki nabłonkowe, śródbłonek naczyniowy, komórki limfoidalne i mieloidalne, surowica) oraz różne stopnie ekspresji tkankowej i komórkowej. DP-IV jest identyczna z CD26, markerem aktywacji komórek T i jest w stanie rozszczepiać in vitro wiele immunoPL 216 527 B1 regulatorowych, endokrynnych i neurologicznych peptydów. Sugeruje to potencjalne znaczenie tej peptydazy w zapobieganiu i leczeniu różnorodnych stanów chorobowych u ludzi lub innych gatunków.
W związku z tym, związki będące przedmiotem wynalazku są użyteczne w sposobie zapobiegania lub leczenia następujących chorób, schorzeń i stanów.
Cukrzyca typu 2 oraz schorzenia pokrewne: Jest dobrze wiadomo, że wydzieliny dokrewne GLP-1 i GIP są in vivo szybko rozkładane przez DP- IV. Badania nad myszami z wrodzonym brakiem DP-IV(-/-) oraz wstępne badania kliniczne wskazują na to, że inhibicja DP-IV powoduje zwiększone stężenia GLP-1 i GIP w stanie stacjonarnym, powodując przez to poprawę tolerancji glukozy. Przez analogię do GLP-1 i GIP, jest prawdopodobne, że także inne peptydy z rodziny glukagonu zaangażowane w regulację poziomu glukozy, są też inaktywowane przez DP-IV (np. PACAP). Inaktywacja tych peptydów przez DP-IV może także odgrywać rolę w homeostazie glukozy. Z tych powodów inhibitory DP-IV według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu cukrzycy typu 2 oraz w leczeniu i profilaktyce licznych stanów, które często towarzyszą cukrzycy typu 2 obejmujących zespół X (znany także jako zespół metaboliczny), reaktywną hipoglikemię i cukrzycową dyslipidemię. Otyłość, która jest omawiana poniżej, jest kolejnym stanem często stwierdzanym w cukrzycy typu 2, który może odpowiadać na leczenie związkami według wynalazku.
Wymienione poniżej choroby, schorzenia i stany są powiązane z cukrzycą typu 2 i dlatego mogą być leczone, kontrolowane a czasem można zapobiec ich wystąpieniu za pomocą leczenia związkami według wynalazku. Są to: (1) hiperglikemia, (2) niska tolerancja glukozy, (3) insulinooporność, (4) otyłość, (5) schorzenia lipidowe, (6) dyslipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertriglicerydemia, (9) hipercholesterolemia, (10) niski poziom HDL, (11) wysoki poziom LDL, (12) miażdżyca i jej następstwa, (13) restenoza naczyniowa, (14) zespół nadwrażliwego jelita, (15) choroby zapalne jelit włączając chorobę Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, (16) inne stany zapalne, (17) zapalenie trzustki, (18) otyłość brzuszna, (19) choroba neurodegeneracyjna, (20) retinopatia, (21) nefropatia, (22) neuropatia, (23) zespół X, (24) hiperandrogenizm jajnikowy (zespół policystycznych jajników) oraz inne schorzenia których częścią składową jest oporność na insulinę. Uważa się, że w zespole X, znanym także jako zespół metaboliczny, otyłość sprzyja rozwojowi oporności na insulinę, cukrzycy, dyslipidemii, nadciśnienia i zwiększeniu ryzyka sercowo-naczyniowego. Dlatego też, inhibitory DP-IV mogą być także użyteczne w leczeniu nadciśnienia związanego z tym stanem.
Otyłość: Inhibitory DP-IV mogą być stosowane w leczeniu otyłości. Oparte jest to na obserwacji hamującego działania GLP-1 i GLP-2 na przyjmowanie pokarmu i opróżnianie żołądka. Podawanie egzogennego GLP-1 ludziom znacznie zmniejsza spożywanie pokarmu i spowalnia opróżnianie żołądka (Am. J. Physiol. 277, R910-R916 (1999)). Podawanie GLP-1 myszom i szczurom do komór mózgowych wywiera także bardzo duży wpływ na pobieranie pokarmu (Nature Medicine 2, 1254-1258 (1966)). Takiego efektu hamującego na pobieranie pokarmu nie obserwuje się u myszy GLP-1R(-/-), co wskazuje na to, że te działania zachodzą za pośrednictwem mózgowych receptorów GLP-1. Przez analogię do GLP-1, jest prawdopodobne że GLP-2 jest także regulowany przez DP-IV. Podawanie GLP-2 do komór mózgowych także hamuje pobieranie pokarmu analogicznie jak w przypadku GLP-1 (Nature Medicine 6: 802-807 (2000)). Dodatkowo, badania na myszach z niedoborem DP-IV sugerują, że zwierzęta te są oporne na otyłość indukowaną dietą i związaną z nią patologię (np. hiperinsulinemię).
Niedobór hormonu wzrostu: Inhibicja DP-IV może być użyteczna w leczeniu niedoboru hormonu wzrostu. Opiera się to na hipotezie, że czynnik uwalniający hormon wzrostu (GRF), czyli peptyd, który stymuluje uwalnianie hormonu wzrostu z przedniego płata przysadki, jest in vivo rozszczepiany przez enzym DP-IV (WO 00/56297). Dowodów na to, że GRF jest endogennym substratem, dostarczają następujące dane: (1) GRF jest in vitro wydajnie rozszczepiany z wytworzeniem nieaktywnego produktu GRF[3-44] (BBA 1122: 147-153 (1992)); (2) GRF w osoczu jest szybko degradowany do GRF[3-44]; zapobiega temu inhibitor DP-IV diprotyna A; (3) GRF[3-44] jest znajdowany w osoczu transgenicznej świni posiadającej ludzki GRF (J.Clin.Invest., 83, 1533-1540 (1989)). Tak więc inhibitory DP-IV mogą być przydatne w takim samym spektrum wskazań, jakie było rozważane dla substancji wspomagających wydzielanie hormonu wzrostu.
Uszkodzenie jelit: Wyniki badań, które wskazują na to, że peptyd glukagonopodobny-2 (GLP-2), prawdopodobny endogenny substrat dla DP-IV, może wywierać efekt troficzny na nabłonek jelitowy, sugerują, że inhibitory DP-IV mogą być potencjalnie stosowane w leczeniu uszkodzeń jelita (Regulatory Peptides 90, 27-32 (2000)). Podawanie GLP-2 powoduje zwiększenie masy jelita cienkiego u gryzoni i łagodzi uszkodzenie jelita w gryzoniach modelach zapalenia jelita cienkiego i grubego.
PL 216 527 B1
Immunosupresja: Inhibicja DP-IV może być przydatna do modulacji odpowiedzi odpornościowej. Opinia taka oparta jest na badaniach sugerujących, że enzym DP-IV jest powiązany z aktywacją komórek T i z przetwarzaniem chemokin oraz na skuteczności inhibitorów DP-IV w modelach chorobowych in vivo. Wykazano, że DP-IV jest identyczna z CD26, powierzchniowym markerem komórkowym aktywowanych komórek odpornościowych. Ekspresja CD26 jest regulowana przez różnicowanie i stan aktywacji komórek odpornościowych. Uważa się powszechnie, że CD26 działa jako cząsteczka ko-stymulująca w modelach aktywacji komórek T in vitro. Wiele z chemokin zawiera na przedostatniej pozycji prolinę, co prawdopodobnie chroni je przed degradacją przez niespecyficzne aminopeptydazy. Wykazano, że in vitro liczne z nich są obrabiane przez DP-IV. W kilku przypadkach (RANTES, LD78-beta, MDC, eotaksyna, SDF-1alfa), rozszczepienie powoduje zmianę aktywności w oznaczeniach chemotaksji i przekaźnictwa. W niektórych przypadkach następuje też modyfikacja selektywności receptora (RANTES). W hodowlach komórkowych in vitro zidentyfikowano wiele uciętych na N-końcu form pewnej liczby chemokin włączając w to przewidywane produkty hydrolizy DP-IV.
Wykazano, że inhibitory DP-IV są efektywnymi środkami immunosupresyjnymi w zwierzęcych modelach transplantacji i zapalenia stawów. Wykazano, że prodypina (Pro-Pro-difenylo-fosfonian), która jest nieodwracalnym inhibitorem DP-IV, dwukrotnie wydłużała czas przeżycia allogenicznego przeszczepu serca u szczurów z 7 do 14 dni (Transplantation 63: 1495-1500 (1997)). Inhibitory DP-IV były też testowane w indukowanym kolagenem i alkilodiaminą zapaleniu stawów u szczurów i w tym modelu stwierdzano statystycznie istotny mniejszy obrzęk tylnej łapy (Int. J. Immunopharmacology 19: 15-24 (1997) i Immunopharmacology 40: 21-26 (1998)). Aktywność DP-IV jest regulowana w górę w pewnych chorobach autoimmunologicznych obejmujących reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, chorobę Graves'a i zapalenie tarczycy typu Hashimoto (Immunology Today 20: 367-375 (1999)).
Zakażenie HIV: Inhibicja DP-IV może być użyteczna w leczeniu lub zapobieganiu infekcji HIV lub AIDS, ponieważ pewne chemokiny, które hamują wejście HIV do komórki, są potencjalnymi substratami dla DP-IV (Immunology Today 20: 367-375 (1999)). W przypadku SDF-1alfa, rozszczepienie zmniejsza aktywność antywirusową (PNAS, 95: 6631-6 (1998)). Tak więc stabilizacja SDF-1alfa przez inhibicję DP-IV powinna zmniejszyć zdolność infekcyjną HIV.
Hematopoeza: Ponieważ DP-IV może być zaangażowana w procesie hematopoezy, inhibicja tego enzymu może być przydatna w leczeniu lub zapobieganiu hematopoezie. Inhibitor DP-IV, Val-Boro-Pro stymulował hematopoezę w mysim modelu neutropenii indukowanej cyklofosfamidem (WO 99/56753).
Schorzenia neuronalne: Ponieważ pewna liczba peptydów zaangażowanych w różnorodne procesy neuronalne jest in vitro rozszczepianych przez DP- IV, inhibicja tego enzymu może być przydatna w leczeniu lub zapobieganiu różnorodnym schorzeniom neuronalnym lub psychiatrycznym. Z tego powodu inhibitor DP-IV może wywierać korzystne działanie terapeutyczne w leczeniu schorzeń neuronalnych. Wykazano, że endomorfina-2, beta-kazomorfina i substancja P są in vitro substratami dla
DP-IV. We wszystkich przypadkach rozszczepianie in vitro jest w wysokim stopniu wydajne, ze sto6 -1 -1 sunkiem kkat/Km wynoszącym około 106 M-1 s-1 lub większym. W modelowym badaniu polegającym na znieczulaniu szczurów podczas testu podskakiwania pod wpływem wstrząsu elektrycznego, inhibitor DP-IV wykazywał znaczące działanie, które było niezależne od obecności egzogennej endomorfiny-2 (Brain Research 815: 278-286(1999)).
Działania neuroprotekcyjne i neurodegeneracyjne inhibitorów DP-IV zostały także udowodnione przez zdolność inhibitora do ochrony neuronów ruchowych przed śmiercią komórek spowodowaną nadmiernym pobudzeniem, do ochrony inerwacji neuronów dopaminergicznych w prążkowiu przy jednoczesnym podawaniu z MPTP i do promowania odzysku gęstości inerwacji w prążkowiu przy podawaniu w sposób terapeutyczny po leczeniu MPTP [patrz. Yong-Q i wsp: “Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV In Vitro and In Vivo,” Int. Conf. On Dipeptidyl Aminopeptidases: Basic Science and Clinical Applications, wrzesień 26-29, 2002 (Berlin, Niemcy)].
Inwazja guza i przerzuty: Ponieważ podczas transformacji prawidłowych komórek w komórki o fenotypie nowotworowym obserwowano zmniejszenie lub zwiększenie ekspresji wielu ektopeptydaz, w tym DP-IV, inhibicja tego enzymu może być użyteczna w leczeniu lub zapobieganiu inwazji guza lub tworzeniu się przerzutów (J. Exp. Med.190: 301-305 (1999)). Regulacja w dół lub w górę ekspresji tych białek wydaje się być specyficzna tkankowo i komórkowo. Na przykład zwiększoną ekspresję CD26/DP-IV obserwowano w chłoniaku T-komórkowym, ostrej białaczce limfoblastycznej T-komórPL 216 527 B1 kowej, rakach wywodzących się z komórek tarczycy, rakach podstawnokomórkowych i rakach sutka. Tak więc inhibitory DP-IV mogą być użyteczne w leczeniu tych nowotworów.
Łagodny przerost prostaty: Ponieważ w tkance gruczołu krokowego pacjentów z łagodnym przerostem prostaty (BPH) stwierdzono zwiększoną aktywność DP-IV, inhibicja tego enzymu może być użyteczna do leczenia tego schorzenia (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 30: 333-338 (1992)). Ruchliwość spermy/męska antykoncepcja: Ponieważ w płynie nasiennym i prostatosomach, które są organellami pochodzącymi z prostaty, ważnymi dla ruchliwości spermy, stwierdza się wysoką aktywność DP-IV, inhibicja tego enzymu może być użyteczna do zmiany ruchliwości spermy i męskiej antykoncepcji. (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30: 333-338(1992)).
Zapalenie dziąseł: Ponieważ w płynie ze szczelin dziąsłowych stwierdzano aktywność DP-IV, a w niektórych badaniach aktywność ta pozostawała w korelacji z ciężkością choroby przyzębia, inhibicja DP-IV może być przydatna do leczenia zapalenia dziąseł (Arch. Oral Biol. 37: 167-173 (1992)).
Osteoporoza: Ponieważ w osteoblastach są obecne receptory dla GIP, inhibicja DP-IV może być użyteczna w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie.
Związki według wynalazku mają zastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu jednemu lub więcej z wymienionych poniżej stanów lub chorób: (1) hiperglikemii, (2) niskiej tolerancji glukozy, (3) insulinooporności, (4) otyłości, (5) zaburzeń lipidowych, (6) dyslipidemii, (7) hiperlipidemii, (8) hipertriglicerydemii, (9) hipercholesterolemii, (10) niskiego poziomu HDL, (11) wysokiego poziomu LDL, (12) miażdżycy i jej następstw, (13) restenozy naczyniowej, (14) zespołu nadwrażliwego jelita, (15) chorób zapalnych jelit, w tym choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, (16) innych stanów zapalnych, (17) zapalenia trzustki, (18) otyłości brzusznej (19) choroby neurodegeneracyjnej, (20) retinopatii, (21) nefropatii, (22) neuropatii, (23) zespołu X, (24) hiperandrogenizmu jajnikowego (zespołu policystycznych jajników), (25) cukrzycy typu 2, (26) niedoboru hormonu wzrostu, (27) neutropenii, (28) chorób neuronalnych, (29) przerzutów nowotworowych, (30) łagodnego przerostu prostaty, (32) zapalenia dziąseł, (33) nadciśnienia, (34) osteoporozy oraz innych stanów, które mogą być leczone lub którym można zapobiegać przez inhibicję DP-IV.
Związki będące przedmiotem wynalazku są także użyteczne w sposobie zapobiegania lub leczenia wyżej wymienionych chorób, schorzeń i stanów w kombinacji z innymi związkami.
Związki według wynalazku mogą być zastosowane w kombinacji z jednym lub więcej innych leków do leczenia, zapobiegania, stłumienia lub łagodzenia chorób lub stanów w których mają zastosowanie związki o wzorze ogólnym I lub inne leki, jeśli kombinacja tych leków jest bezpieczniejsza lub bardziej skuteczna niż każdy z tych leków zastosowany oddzielnie. Inny lek(i) może być podawany drogą podawania i w ilości ogólnie przyjętej dla tego leku, jednocześnie lub sekwencyjnie ze związkiem o wzorze I. Jeżeli związek o wzorze I jest zastosowany jednocześnie z jednym lub większą liczbą innych leków, korzystną postacią podawania jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca w jednostce dawkowania związek o wzorze I i inne leki. Jednakże terapia skojarzona może opierać się także na schematach leczenia, w których związek o wzorze I i jeden lub więcej innych leków są podawane według odmiennych, nakładających się na siebie harmonogramów podawania. Gdy związki według wynalazku są stosowane w kombinacji z jednym lub więcej innych aktywnych składników, można je stosować w dawkach mniejszych, niż gdyby były podawane pojedynczo.
Lista przykładów innych aktywnych związków, które mogą być stosowane ze związkiem o wzorze I i być podawane albo oddzielnie albo w tej samej kompozycji farmaceutycznej obejmuje, bez ograniczeń, wymienione poniżej związki:
a) inne inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DP-IV)
b) związki uwrażliwiające na działanie insuliny takie jak: (i) agoniści PPARy jak np. glitazony (np. troglitazon, pioglitazon, englitazon, MCC-555, rozyglitazon i podobne) oraz inne ligandy PPAR, w tym podwójni agoniści PPARa/y, jak KRP-297 i agoniści PPARa takich jak pochodne kwasu fenofibrowego (gemfibrozyl, klofibrat, fenofibrat i bezafibrat), (ii) biguanidy takie jak metformina i fenformina oraz (iii) inhibitory białka kinazy tyrozynowej 1B (PTP-1B);
c) insulinę i insulinomimetyki;
d) pochodne sulfonylomocznika i inne środki pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak tolbutamid, gliburyd, glipizyd, glimepiryd i meglitynidy takie jak repaglinid;
e) inhibitory α-glukozydazy (takie jak akarboza i miglitol);
f) antagonistów receptora glukagonowego, takich jak ujawnione w WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 i WO 00/69810;
PL 216 527 B1
g) GLP-1 i GLP-1 mimetyki oraz antagonistów receptora GLP-1, jak ujawnione w WO 00/42026 i WO 00/59887;
h) GIP i GIP-mimetyki, takie jak ujawnione w WO 00/58360, oraz agonisty receptora GIP;
i) PACAP, PACAP mimetyki oraz agonistów receptora PACAP, jak ujawnione w WO 01/23420;
j) środki obniżające poziom cholesterolu, takie jak (i) inhibitory reduktazy HMG-CoA (lowastatyna, simwastatyna, prawastatyna, cerywastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna, itawastatyna oraz rozuwastatyna i inne statyny), (II) sekwestranty (cholestyramina, kolestypol oraz dialkiloaminoalkilo pochodne usieciowanego dekstranu), (iii) alkohol nikotynylowy, kwas nikotynowy lub jego sole, (iv) agoniści PPARa, jak pochodne kwasu fenofibrowego (gemfibrozyl, klofibrat, fenofibrat i bezafibrat), (v) podwójni agoniści PPARa/γ, jak KRP-297, (vi) inhibitory wchłaniania cholesterolu, takie jak beta-sitosterol i ezetymib, (vii) inhibitory acylo CoA: cholesterolowej acylotransferazy, jak awasymib i (viii) antyoksydanty takie jak probukol;
k) agoniści PPAR5, jak ujawnieni w WO 97/28149;
l) związki przeciw otyłości, takie jak fenfluramina, deksfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, antagoniści neuropeptydu Y1 lub Y5, odwrotni agoniści i antagoniści receptora CB-1, agoniści receptora adrenergicznego β3, agoniści receptora melanokortyny, a w szczególności agoniści receptora melanokortyny 4, antagoniści greliny i antagoniści receptora hormonu skupiającego melaninę (MCH);
m) inhibitory krętniczego transportera kwasów żółciowych;
n) środki przeznaczone do stosowania w stanach zapalnych, takie jak aspiiyna, niesteroidowe leki przeciwzapalne, glikokortykoidy, azulfidyna i selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2;
o) środki przeciwnadciśnieniowe, takie jak inhibitory ACE (enalapryl, lizynopryl, kaptopryl, kwinapryl, trandolapryl), blokery receptora A-II (losartan, kandesartan, irbesartan, walsartan, telmisartan, eprosartan), beta blokery i blokery kanału wapniowego; oraz
p) aktywatory glukokinazy (GKA).
Inhibitory dipeptydylowej peptydazy-IV, które mogą być połączone w kombinację ze związkami o wzorze strukturalnym I, obejmują te ujawnione w WO 03/004498 (16 stycznia 2003); WO 03/004496 (16 stycznia 2003); EP 1 258 476 (20 listopada 2002); WO 02/083128 (24 października 2002); WO 02/062764 (15 sierpnia 2002); WO 03/000250 (3 stycznia 2003); WO 03/002530 (9 stycznia 2003); WO 03/002531 (9 stycznia 2003); WO 03/002553 (9 stycznia 2003); WO 03/002593 (9 stycznia 2003); WO 03/000180 (3 stycznia 2003) i WO 03/000181 (3 stycznia 2003). Specyficzne związki inhibitorowe DP-IV obejmują tiazolidyd izoleucyny, NVP-DPP728, P32/98; P93/01 i LAF 237.
Środki przeciwko otyłości, które mogą być łączone w kombinacje ze związkami o wzorze strukturalnym I, obejmują fenfluraminę, deksfenfluraminę, fenterminę, sibutraminę, orlistat, antagonistów neuropeptydu Y1 lub Y2, antagonistów lub odwrotnych agonistów receptora kannabinoidowego CB1, agonistów receptora melanokortyny, a w szczególności receptora melanokortyny-4, antagonistów greliny i antagonistów hormonu skupiającego melaninę (MCH). Przegląd środków przeciwko otyłości, które mogą być połączone w kombinacje ze związkami o wzorze strukturalnym I, można znaleźć w pracy S. Chaki i wsp.: “Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity,” Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) i D. Spanswick i K. Lee: “Emerging antiobesity drugs,” Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003).
Związki antagonistyczne neuropeptydu Y5, które mogą być połączone w kombinacje ze związkami o wzorze strukturalnym I, obejmują te ujawnione w opisie patentowym USA nr 6,335,345 (1 stycznia 2002) i WO 01/14376 (1 marca 2001); oraz specyficzne związki określane jako GW 59884A; GW 569180A; LY366377 i CGP-71683A.
Związki antagonistyczne receptora kannabinoidowego CB1, które mogą być połączone w kombinacje ze związkami o wzorze I obejmują związki ujawnione w publikacji PCT WO 03/007887 i w opisie patentowym USA nr 5,624,941, takie jak rimonabant; w publikacji PCT WO 98/41519 takie jak SLV-319, opisie patentowym USA nr 6,028,084, publikacji PCT WO 98/41519, publikacji PCT WO 00/10968; publikacji PCT WO 99/02499 i w opisach patentowych USA 5,532,237 i 5,292,736.
Związki antagonistyczne receptora melanokortyny, które mogą być połączone w kombinacje ze związkami o wzorze strukturalnym I, obejmują te ujawnione w WO 03/009847 (6 lutego 2003); WO 02/068388 (6 września 2002); WO 99/64002 (16 października 1999); WO 00/74679 (14 grudnia 2000); WO 01/70708 (27 września 2001) i WO 01/70337 (27 września 2001) jak również te ujawnione
PL 216 527 B1 w pracy J.D. Speake i wsp. “Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists,” Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002).
Potencjalne zastosowanie bezpiecznych i skutecznych aktywatorów glukokinazy (GKAs) do leczenia cukrzycy jest omawiane w publikacji J. Grimsby i wsp.: “Allosteric Activators of Glucokinase: Potential Role in Diabetes Therapy,” Science, 301: 370-373 (2003).
Wyżej wymienione kombinacje obejmują kombinacje związku według wynalazku nie tylko z jednym ale także z dwoma lub więcej innymi aktywnymi związkami. Przykłady obejmują kombinacje złożone ze związku o wzorze I z dwoma lub więcej związkami wybranymi spośród biguanidów, pochodnych sulfonylomocznika, inhibitorów reduktazy HMG-CoA, agonistów PPAR, inhibitorów PTP-1B, innych inhibitorów DP-IV i związków przeciw otyłości.
Analogicznie, związki według wynalazku mogą być zastosowane w kombinacji z innymi lekami przeznaczonymi do leczenia/zapobiegania/tłumienia lub łagodzenia chorób lub stanów, w których mają zastosowanie związki według wynalazku. Te inne leki mogą być podawane powszechnie dla nich stosowaną drogą podawania i w powszechnie używanych dawkach, jednocześnie lub sekwencyjnie ze związkiem według wynalazku. Jeśli związek według wynalazku jest stosowany jednocześnie z jednym lub więcej innych leków, korzystna jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca te inne leki jako dodatek do związku według wynalazku.
Stosunek wagowy związku według wynalazku do drugiego aktywnego składnika może być różny i będzie zależał od skutecznej dawki każdego ze składników. Zazwyczaj będzie stosowana skuteczna dawka każdego ze związków. Tak więc przykładowo, jeśli związek według wynalazku jest łączony w kompozycję z innym związkiem, stosunek wagowy związku według wynalazku do innego związku będzie się zawierał w granicach od około 1000:1 do około 1:1000, korzystnie od około 200:1 do około 1:200. Kombinacje związku według wynalazku i innych aktywnych składników będą także zasadniczo mieściły się w wyżej wymienionych granicach, ale w każdym przypadku powinna być zastosowana skuteczna dawka każdego z aktywnych składników.
W takich połączeniach związki według obecnego wynalazku i inne czynniki aktywne mogą być podawane osobno lub łącznie. Ponadto, podawanie jednego składnika może odbywać się przed, równocześnie lub po podawaniu drugiego składnika(ów).
Związki według obecnego wynalazku mogą być podawane doustnie, pozajelitowo (domięśniowo, dootrzewnowo, dożylnie, ICV, drogą wstrzyknięć lub infuzji do komór mózgowych, wstrzyknięć podskórnych lub implantu), inhalacyjnie, do nosa, dopochwowo, doodbytniczo, podjęzykowo lub miejscowymi drogami podawania i mogą być formułowane, osobno lub razem, w odpowiednie postaci jednostek dawkowania zawierające zwyczajowe nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, środki pomocnicze i rozcieńczalniki odpowiednie dla każdej drogi podawania. Poza stosowaniem leczniczym u zwierząt ciepłokrwistych, takich jak myszy, szczury, konie, krowy, owce, psy, koty, małpy itp. związki według wynalazku są skutecznie stosowane u ludzi.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania związków według wynalazku mogą zwyczajowo występować w jednostkowej postaci dawkowania i mogą być przygotowane dowolnymi sposobami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji. Wszystkie sposoby obejmują etap doprowadzenia do połączenia składnika aktywnego z nośnikiem, który składa się z jednego lub kilku dodatkowych składników. Ogólnie kompozycje farmaceutyczne są sporządzane przez równomierne i dokładne połączenie składnika aktywnego z ciekłym nośnikiem lub doskonale rozdrobnionym stałym nośnikiem, lub obydwoma, a następnie, w razie potrzeby, nadanie produktowi postaci pożądanego preparatu. W kompozycjach farmaceutycznych składnik aktywny związku występuje w ilości wystarczającej do uzyskania efektu terapeutycznego pożądanego w przebiegu procesu lub stanu chorobowego. Stosowany niniejszym termin „kompozycja” w zamierzeniach obejmuje zarówno produkt zawierający konkretne składniki w konkretnych ilościach jak i dowolny produkt, który jest wynikiem, bezpośrednim lub pośrednim, połączenia konkretnych składników w konkretnych ilościach.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające składnik czynny mogą występować w postaci odpowiedniej do stosowania doustnego, na przykład w postaci tabletek, kołaczyków, pastylek do ssania, zawiesin wodnych lub olejowych, proszków lub granulek do sporządzania zawiesiny doustnej, emulsji, kapsułek twardych lub miękkich, syropów lub eliksirów. Kompozycje przeznaczone do stosowania doustnego mogą być sporządzane dowolnymi sposobami znanymi w technice do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i takie kompozycje mogą zawierać jeden lub większą liczbę czynników wybranych z grupy obejmującej substancje słodzące, substancje poprawiające smak, środki barwiące i konserwujące, w celu dostarczenia preparatów przyjemnych w wyglądzie i o dobrym smaku. Tabletki
PL 216 527 B1 zawierają składnik aktywny w połączeniu z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi odpowiednimi do wytwarzania tabletek. Te substancje pomocnicze obejmują, na przykład rozcieńczalniki obojętne, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktozę, fosforan wapnia lub fosforan sodu; substancje granulujące i rozsadzające, na przykład skrobię kukurydzianą lub kwas alginowy; substancje wiążące, na przykład skrobię, żelatynę lub gumę arabską i substancje smarujące, na przykład stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być powlekane lub niepowlekane znanymi technikami, w celu opóźnienia ich rozpadu i absorpcji w przewodzie żołądkowo-jelitowym i w celu zapewnienia podtrzymywanego działania przez dłuższy czas. Można stosować produkty opóźniające uwalnianie, na przykład, takie jak monostearynian glicerolu lub distearynian glicerolu. W celu sporządzenia tabletek osmotycznych do kontrolowanego uwalniania leku, tabletki można również powlekać sposobami opisanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 4,256,108; 4,166,452; i 4,265,874.
Preparaty do stosowania doustnego mogą mieć postać twardych kapsułek żelatynowych, w których składnik aktywny jest zmieszany z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, na przykład węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem, lub postać miękkich kapsułek żelatynowych, w których składnik aktywny jest zmieszany z wodą lub środkiem olejowym, na przykład olejem arachidowym, olejem parafinowym lub olejem oliwkowym.
Zawiesiny wodne zawierają substancje aktywne w połączeniu z odpowiednimi substancjami pomocniczymi do wytwarzania takich zawiesin. Takimi substancjami pomocniczymi są środki zawieszające, na przykład sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska; środki dyspergujące i zwilżające, które mogą stanowić naturalnie występujące fosfatydy, na przykład lecytyna lub produkty kondensacji tlenków alkilenowych z kwasami tłuszczowymi, na przykład polioksyetylenowany stearynian lub produkty kondensacji tlenku etylenu i długołańcuchowych alkoholi alifatycznych, na przykład heptadekaetylenoksycetanol, lub produkty kondensacji tlenku etylenu i częściowych estrów pochodzących od kwasów tłuszczowych i heksytolu, takie jak polioksyetylenowany monooleinian sorbitu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu i częściowych estrów pochodzących od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, na przykład polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu. Zawiesiny wodne mogą również zawierać jeden lub więcej środków konserwujących, na przykład etylo-, n-propylo- lub p-hydroksybenzoesan, jeden lub większą liczbę środków barwiących, substancji poprawiających smak i substancji słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna.
Zawiesiny olejowe mogą być sporządzane przez zawieszenie składnika aktywnego w oleju roślinnym, na przykład oleju arachidowym, oleju oliwkowym, oleju sezamowym lub oleju kokosowym, albo w oleju mineralnym, takim jak olej parafinowy. Zawiesiny olejowe mogą zawierać substancje zagęszczające, na przykład wosk pszczeli, parafinę twardą lub alkohol cetylowy. Dla zapewnienia dobrego smaku preparatu doustnego można dodawać substancje słodzące i poprawiające smak, takie jak wymienione powyżej. Te kompozycje mogą być konserwowane przez dodanie przeciwutleniacza, takiego jak kwas askorbinowy.
Proszki lub granulki do sporządzania zawiesiny odpowiednie do wytwarzania zawiesin wodnych przez dodanie wody, dostarczają składnika aktywnego w połączeniu ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, zawieszającym i jedną lub większą liczbą środków konserwujących. Odpowiednie przykładowe środki dyspergujące, zwilżające i zawieszające wymieniono powyżej. Dodatkowo mogą być obecne dalsze środki pomocnicze, na przykład środki słodzące, poprawiające smak i środki barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku mogą być również w postaci emulsji typu olej w wodzie. Fazę olejową może stanowić olej roślinny, na przykład olej oliwkowy lub arachidowy, lub olej mineralny, na przykład ciekła parafina lub ich mieszaniny. Odpowiednie substancje emulgujące mogą stanowić naturalnie występujące gumy, na przykład guma arabska lub guma tragakantowa, naturalnie występujące fosfatydy, na przykład ziarno soi, lecytyna, i estry lub częściowe estry pochodzące od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, na przykład monooleinian sorbitanu, i produkty kondensacji powyższych częściowych estrów i tlenku etylenu, na przykład polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu. Emulsje mogą również zawierać substancje słodzące i poprawiające smak.
Syropy i eliksiry mogą być wytwarzane w połączeniu z substancjami słodzącymi, na przykład glicerolem, glikolem propylenowym, sorbitem lub sacharozą. Takie preparaty mogą również zawierać środek przeciwzapalny, środki konserwujące, poprawiające smak i środki barwiące.
PL 216 527 B1
Kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać jałowych wodnych lub olejowych zawiesin do wstrzyknięć. Te zawiesiny mogą być sporządzane zgodnie ze stanem techniki z zastosowaniem odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających i zawieszających, które wymieniono powyżej. Jałowy preparat do wstrzyknięć może stanowić także jałowy roztwór lub zawiesinę do wstrzyknięć w nietoksycznym, dopuszczalnym do podawania drogą pozajelitową, rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład może być w postaci roztworu w 1,3-butanodiolu. Przykładowymi dopuszczalnymi nośnikami lub rozpuszczalnikami, które mogą być stosowane, są m.in. woda, roztwór Ringera i roztwór izotoniczny chlorku sodu. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub medium zawieszające zwyczajowo stosuje się jałowe tłuszcze ciekłe. W tym celu może być stosowany dowolny olej, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Ponadto w preparatach do wstrzyknięć znajdują zastosowanie kwasy tłuszczowe, jak kwas oleinowy.
Związki według wynalazku można również podawać w postaci czopków doodbytniczych. Te kompozycje można sporządzać przez zmieszanie leku z odpowiednią, niedrażniącą substancją pomocniczą występującą w stanie stałym w zwykłych temperaturach i w stanie ciekłym w temperaturze odbytnicy, a zatem ulegającą topnieniu w odbytnicy z uwalnianiem leku. Takimi produktami są masło kakaowe i glikole polietylenowe.
Do stosowania miejscowego przeznacza się kremy, maści, żele, roztwory lub zawiesiny itp., zawierające związki według obecnego wynalazku. (Do zastosowania miejscowego należy też zaliczyć płukanki do ust i gardła).
Odpowiedni poziom dawkowania w leczeniu lub zapobieganiu stanom wymagającym hamowania aktywności enzymu peptydazy dipeptydylowej IV zwykle wynosi około 0,01 do 500 mg na kg ciała pacjenta na dzień, podawanego w pojedynczej lub wielokrotnej dawce. Korzystnie poziom dawkowania wynosić będzie od około 0,1 do około 250 mg/kg na dzień; bardziej korzystnie około 0,5 do około 100 mg/kg na dzień. Odpowiedni poziom dawkowania może wynosić około 0,01 do 250 mg/kg na dzień, około 0,05 do 100 mg/kg na dzień lub około 0,1 do 50 mg/kg na dzień. W tym zakresie dawkowanie może wynosić 0,05 do 0,5, 0,5 do 5 lub 5 do 50 mg/kg na dzień. Do podawania doustnego kompozycje są korzystnie dostarczane w postaci tabletek zawierających 1,0 do 1000 mg składnika aktywnego, zwłaszcza 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750.0, 800,0, 900,0, i 1000,0 mg składnika aktywnego do objawowego dostosowania dawkowania dla pacjenta poddanego leczeniu. Związki mogą być podawane w trybie leczenia 1 do 4 razy dziennie, korzystnie jeden lub dwa razy dziennie.
W leczeniu lub zapobieganiu cukrzycy i/lub hiperglikemii lub hipertriglicerydemii lub innym chorobom, w których wskazane jest podawanie związków według wynalazku, zwykle satysfakcjonujące rezultaty uzyskuje się podając związki według obecnego wynalazku przy dawkowaniu dziennym od około 0,1 mg do około 100 mg na kg masy ciała zwierzęcia, korzystnie podanej w pojedynczej dziennej dawce lub podzielonych dawkach dwa do sześciu razy dziennie albo w postaci o podtrzymywanym uwalnianiu. Dla największych zwierząt całkowita dawka dzienna wynosi od około 1,0 mg do około 1000 mg, korzystnie około 1 mg do około 50 mg. W przypadku dorosłego człowieka o masie 70 kg całkowita dawka dzienna będzie wynosić zwykle od 7 mg do około 350 mg. Ten tryb dawkowania może być dostosowany tak, aby uzyskać optymalną odpowiedź terapeutyczną.
Jest jednak zrozumiałe, że konkretne dawki i częstość dawkowania dla konkretnego pacjenta mogą być różne i będzie to zależało od różnorodnych czynników, w tym od aktywności określonych zastosowanych związków, trwałości metabolicznej i długości działania tych związków, wieku, ciężaru ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, stosowanej diety, trybu i czasu podawania, częstości wypróżnień, połączenia leków, ciężkości danego stanu oraz innych terapii, którym poddany jest pacjent.
Na następujących schematach i w przykładach przedstawiono kilka sposobów wytwarzania związków według obecnego wynalazku. Związki wyjściowe wytwarzane są zgodnie ze sposobami znanymi w technice lub jak przedstawiono niniejszym.
Związki według obecnego wynalazku można wytwarzać z β-aminokwasowych związków przejściowych, takich jak związki o wzorze II i podstawionych heksahydrodiazepinonowych związków przejściowych, jak związki o wzorze III, z zastosowaniem standardowych warunków sprzęgania peptydów i następnym odbezpieczaniem. Wytwarzanie tych związków przejściowych przedstawiono na poniżej podanych schematach.
PL 216 527 B1
w którym Ar, R1, R4, R5, R8 i R9 mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej, a P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą atom azotu, taką jak grupa tert-butoksykarbonylowa (BOC), benzyloksykarbonylowa (Cbz) lub 9-fluorenylometoksykarbonylowa (Fmoc).
SCHEMAT 1
Związki o wzorze II są dostępne w handlu, znane z literatury lub mogą być dogodnie wytwarzane różnymi sposobami znanymi specjalistom ze stanu techniki. Jeden ze znanych sposobów wytwarzania przedstawiono na Schemacie 1. Zabezpieczony α-aminokwas 1, który jest dostępny w handlu lub może być łatwo wytwarzany z odpowiedniego aminokwasu przez zabezpieczenie z zastosowaniem, na przykład diwęglanu di-tert-butylu (dla P = BOC), chlorku karbobenzyloksylu (dla P = Cbz) lub N-9-fluorenylometoksykarbonyloksy)sukcynoimid (dla P = Fmoc), poddaje się reakcji z chloromrówczanem izobutylu i zasadą, taką jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, a następnie z diazometanem. Następnie na powstały diazoketon działa się benzoesanem srebra w rozpuszczalniku, takim jak metanol lub uwodniony dioksan, i ewentualnie poddaje się działaniu ultradźwięków, zgodnie z procedurami opisanymi w publikacji Sewald i inni, Synthesis, 837 (1997), co prowadzi do otrzymania β-aminokwasu o wzorze II. Zrozumiałe jest dla specjalistów, że do wytwarzania enancjomerycznie czystych β-aminokwasów o wzorze II, można stosować enancjomerycznie czyste α-aminokwasy 1. Alternatywne drogi zabezpieczenia związków przejściowych do wytwarzania β-aminokwasów II można znaleźć w następującej literaturze przeglądowej: E. Juaristi, Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, Ed., Wiley-VCH, New York: 1997; Juaristi i inni, Aldrichimica Acta, 27: 3 (1994); oraz Cole i inni, Tetrahedron, 32: 9517 (1994).
PL 216 527 B1
Związki o wzorze III są dostępne w handlu, znane z literatury lub można je dogodnie wytwarzać różnymi sposobami znanymi specjaliście ze stanu techniki. Jeden z dogodnych sposobów wytwarzania, 1 gdy R oznacza atom wodoru, przedstawiono na Schemacie 2. Amino-ester 2, dogodnie stosowany w postaci chlorowodorku, kondensuje się z akrylonitrylem 3 i grupę aminową powstałego produktu zabezpiecza się, na przykład, jako jej pochodną fe/t-butoksylokarbonylową (Boc), uzyskując związek 4, który redukuje się do pierwszorzędowej aminy 5. Cyklizację aminy 5 do otrzymania ^-zabezpieczonego heksahydrodiazepinonu 7 można przeprowadzać, stosując trimetyloglin. Alternatywnie, amino-ester 5 można poddać hydrolizie do kwasu 6 i cyklizacji, stosując czynnik sprzęgający aminokwasy, taki jak EDC, uzyskując związek przejściowy 7. Odbezpieczenie, na przykład w przypadku Boc przez działanie kwasem, takim jak chlorowodór w dioksanie lub kwas trifluorooctowy w dichlorometanie, daje w rezultacie związek przejściowy IlIa.
PL 216 527 B1
Alternatywny sposób wytwarzania heksahydrodiazepinonu IIIb (w którym R5, R8 i R9 oznaczają atomy wodoru) przedstawiono na Schemacie 3. a-Ketokwasy 8, takie jak kwas pirogronowy, można poddawać kondensacji z nitrylem kwasu aminopropionowego 9 uzyskując cyjanoetylo-oksopropano-amidy 10, które można poddawać reduktywnej cyklizacji za pomocą czynnika redukującego, takiego jak tlenek platyny i wodór, otrzymując heksahydrodiazepinon IIIb.
SCHEMAT 4
Przejściowe heksahydrodiazepinony III i związki przejściowe do ich syntezy mogą być modyfikowane różnymi sposobami. Na przykład azot grupy amidowej związku przejściowego 7, wytwarzanego jak przedstawiono na Schemacie 2, można alkilować przez deprotonowanie za pomocą zasady, takiej jak wodorek sodu, a następnie poddanie reakcji z halogenkiem alkilowym, jak przedstawiono na Schemacie 4. Odbezpieczenie powstałego związku przejściowego 11 daje w rezultacie związek przejściowy III.
SCHEMAT 5
PL 216 527 B1
Inny przykład zilustrowano na Schemacie 5. Zabezpieczony heksahydrodiazepinon 12, który można wytwarzać jak opisano dla związku przejściowego 11 na Schemacie 4, w którym R4 i R8 ozna5 cza atom wodoru albo przez zabezpieczenie związku przejściowego IIIa ze schematu 3, w którym R5 oznacza atom wodoru, można alkilować stosując zasady, takie jak LDA, a następnie działając różnymi halogenkami alkilu. Proces można powtórzyć w celu wprowadzenia drugiej grupy alkilowej, R8. Odbezpieczenie daje w rezultacie związek przejściowy III.
Schemat 6
Związki przejściowe II i III poddaje się reakcji sprzęgania w warunkach standardowych dla sprzęgania peptydów, na przykład stosując 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid i 1-hydroksybenzotriazol (EDC/HOBT) lub heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-iloj-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy i 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (HATU/HOAT) w rozpuszczalniku, takim jak Ν,Ν-dimetyloformamid (DMF) lub dichlorometan, w czasie od 3 do 48 godzin w temperaturze otoczenia otrzymując w rezultacie związek przejściowy 13, jak pokazano na Schemacie 6. W niektórych przypadkach, związek przejściowy III może występować w postaci soli, takiej jak chlorowodorek lub trifluorooctan, i w tych przypadkach w reakcji sprzęgania dogodne jest dodanie zasady, zwykle N,N-diizopropyloetyloaminy. Grupę zabezpieczającą usuwa się następnie, za pomocą, na przykład, kwasu trifluorooctowego lub metanolowego roztworu chlorowodoru w przypadku Boc, otrzymując pożądaną aminę I. W razie potrzeby produkt oczyszcza się przez rekrystalizację, macerowanie, metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, szybkiej chromatografii „flash” na żelu krzemionkowym, tak jak na aparacie Biotage®, lub HPLC. Związki oczyszczane metodą HPLC można wyodrębniać jako odpowiednie sole. Stosując te metody można oczyszczać związki przejściowe.
W niektórych przypadkach produkt I lub syntetyzowane związki przejściowe przedstawione na powyższym schematach, można poddawać dalszej modyfikacji, na przykład, stosując procedury na
4 5 podstawnikach Ar, R1, R4 lub R5. Procedury te mogą obejmować, ale bez ograniczenia, dobrze znane specjalistom reakcje redukcji, utleniania, alkilowania, acylowania i hydrolizy.
W niektórych przypadkach kolejność prowadzenia powyższych schematów reakcji może być zmieniona w celu ułatwienia przebiegu reakcji lub uniknięcia powstawania niepożądanych produktów. Następujące przykłady przedstawiono dla pełniejszego zrozumienia wynalazku. Przykłady te jedynie ilustrują wynalazek i nie powinny być interpretowane jako ograniczające w jakimkolwiek rozumieniu.
PL 216 527 B1
ZWIĄZEK PRZEJŚCIOWY 1
Kwas (3R)-3-[(fe/Y-butoksykarbonylo)amino]-4-(2,5-difluorofenylo)butanowy
Etap A: (R.S)-^-(tert-butoksykarbonylo)-2,5-difluorofenyloalanina
Do roztworu 0,5 g (2,49 mmola) 2,5-difluoro-DL-fenyloalaniny w 5 ml fe/Y-butanolu dodano kolejno 1,5 ml 2 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 543 mg diwęglanu di-tert-butylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, po czym rozcieńczono octanem etylu. Fazę organiczną przemyto kolejno 1 N kwasem chlorowodorowym i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii „flash” (żel krzemionkowy, 97:2:1 dichlorometan:metanol:kwas octowy) uzyskując związek tytułowy.
MS 302 (M+1).
Etap B: (RS)-3-[(fe/Y-Butoksykarbonylo)amino]-1-diazo-4-(2,5-difluorofenylo)butan-2-on
Do roztworu 2,23 g (7,4 mmola) (R.S)-N-(ie/Y-butoksykarbonylo)-2,5-difluorofenyloalaniny w 100 ml eteru dietylowego w temperaturze 0°C dodano kolejno 1,37 ml (8,1 mmola) trietyloaminy i 0,931 ml (7,5 mmola) chloromrówczanu izobutylu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 15 min. Następnie dodawano schłodzony roztwór eterowy diazometanu, aż do utrwalenia żółtego koloru i mieszanie kontynuowano przez dalsze 16 godzin. Nadmiar diazometanu rozłożono wkraplając kwas octowy, a następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 5% kwasem chlorowodorowym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Po oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografii „flash” (żel krzemionkowy, 4:1 heksan:octan etylu) uzyskano diazoketon.
1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,03-6,95 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 5,43 (bs, 1H), 5,18 (bs, 1H), 4,45 (bs, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,97-2,80 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
Etap C: Kwas (3ff)-3-[fe/Y-Butoksykarbonylo)amino]-4-(2,5-difluorofenylo)butanowy
Do roztworu 2,14 g (6,58 mmola) (R.S)-3-[(fe/Y-butoksykarbonylo)amino]-1-diazo-4-(2,5-difluorofenylo)butan-2-onu rozpuszczonego w 100 ml metanolu w temperaturze -30°C dodano kolejno 3,3 ml (19 mmola) diizopropyloetyloaminy i 302 mg (1,32 mmola) benzoesanu srebra. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 90 min, a następnie rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 2 N kwasem chlorowodorowym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią i enancjomery rozdzielono metodą preparatywnej chiralnej HPLC (kolumna Chiralpak AD, 5% etanol w heksanach) otrzymując 550 mg pożądanego enancjomeru R, który był wymywany jako pierwszy. Produkt ten rozpuszczono w 50 ml mieszaniny tetrahydrofuran:metanol:1 N wodny rozwór wodorotlenku litu (3:1:1), a następnie mieszano w temperaturze 50°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, zakwaszono 5% rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, otrzymując tytułowy związek w postaci białego piankowego ciała stałego.
1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,21 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,10 (bs, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
PL 216 527 B1
ZWIĄZEK PRZEJŚCIOWY 2
Kwas (3ff)-3-[(fe/Y-butoksykarbonylo)amino]-4-[2-fluoro-4-(trifluorometylo)fenylo]butanowy
Etap A: (2R5S)-2,5-dihydro-3,6-dimetoksy-2-(2'-fluoro-4'-(trifluorometylo)benzylo)-5-izopropylopirazyna
Do roztworu 3,32 g (18 mmoli) dostępnej w handlu (2S)-2,5-dihydro-3,6-dimetoksy-2-izopropylopirazyny w 100 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -70°C dodano 12 ml (19 mmoli) 1,6 M roztworu butylolitu w heksanach. Po mieszaniu w tej temperaturze przez 20 min, dodano 5 g (19,5 mmola) bromku 2-fluoro-4-trifluorometylobenzylu w 20 ml tetrahydrofuranu i kontynuowano mieszanie przez 3 godziny, po czym mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia. Reakcję przerwano dodając wodę, zatężono pod próżnią i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii „flash” (żel krzemionkowy, 0-5% octan etylu w heksanach) uzyskano związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,33-7,25 (m, 3H), 4,35-4,31 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (t, 1H, J = 3,4 Hz), 3,33 (dd, 1H, J = 4,6, 13,5 Hz), 3,03 (dd, 1H, J = 7, 13,5 Hz), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,0 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,66 (d, 3H, J = 7 Hz).
Etap B: Ester metylowy (ff)-N-(fe/Y-butoksykarbonylo)-2-fluoro-4-trifluorometylofenyloalaniny
Do roztworu 5,5 g (15 mmoli) (2R,5S)-2,5-dihydro-3,6-dimetoksy-2-(2'-fluoro-4'-(trifluorometylo)benzylo)-5-izopropylopirazyny w 50 ml mieszaniny acetonitryl:dichlorometan (10:1) dodano 80 ml 1 N wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin, po czym rozpuszczalniki organiczne usunięto pod próżnią. Do uzyskania odczynu zasadowego (>pH 8) dodawano węglanu sodu, a następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono w 100 ml tetrahydrofuranu i dodano 10 g (46 mmoli) diwęglanu di-tfe/t-butylu. Powstałą zawiesinę mieszano przez 16 godzin, zatężono pod próżnią i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii „flash” (żel krzemionkowy, 20% octan etylu w heksanach) uzyskano związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,38-7,28 (m, 3H), 5,10 (bd, 1H), 4,65-3,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,13-3,05 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Etap C: (ff)-N-(fe/Y-Butoksykarbonylo)-2-fluoro-4-trifluorometylo)fenyloalanina
Roztwór 5,1 g (14 mmoli) estru metylowego (R,S)-N-(te/f-butoksykarbonylo)-2-fluoro-4-trifluorometylo)fenyloalaniny w 350 ml mieszaniny tetrahydrofuran: metanol:1 N roztwór wodorotlenku litu (3:1:1) mieszano w temperaturze 50°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, zakwaszono 5% kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,45-7,38 (m, 3H), 4,44-4,40 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H, J = 9,6, 13,5 Hz), 1,44 (s, 9H).
Etap D: Kwas (3ff)-3-[(fe/Y-butoksykarbonylo)amino]-4-[2-fluoro-4-(trifluorometylo)fenylo]butanowy
Do roztworu 3,4 g (9,7 mmola) produktu otrzymanego w etapie C w 60 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C dodano kolejno 2,3 ml (13 mmoli) diizopropyloetyloaminy i 1,7 ml (13 mmoli) chloromrówczanu izo-butylu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie dodawano schłodzony eterowy roztwór diazometanu, aż do utrwalenia żółtego koloru i mieszano przez dalsze 16 godzin. Nadmiar diazometanu rozłożono wkraplając kwas octowy, a następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 5% kwasem chlorowodorowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii „flash” (żel krzemionkowy,
PL 216 527 B1
9:1 heksan:octan etylu) uzyskano 0,5 g diazoketonu. Do roztworu 0,5 g (1,33 mmola) diazoketonu rozpuszczonego w 100 ml metanolu w temperaturze 0°C dodano kolejno 0,7 ml (4 mmole) diizopropyloetyloaminy i 32 mg (0,13 mmola) benzoesanu srebra. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 2 N kwasem chlorowodorowym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią i rozpuszczono w 50 ml mieszaniny tetrahydrofuran:metanol:1 N wodny roztwór wodorotlenku litu (3:1:1) i mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, zakwaszano 5% kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy w postaci białego piankowego ciała stałego.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,47-7,33 (m, 3H), 4,88 (bs, 1H), 4,26-3,98 (m, 1H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 2H), 1,29 (s, 9H).
ZWIĄZEK PRZEJŚCIOWY 3
Kwas (3R)-3-[(te/t-butoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanowy
Etap A: ((2S.5R))-2,5-Dihydro-3,6-dimetoksy-2-izopropylo-5-(2',4',5'-trifluorobenzylo)pirazyna
Związek tytułowy (3,81 g) wytwarzano z 3,42 g (18,5 mmoli) (2S)-2,5-dihydro-3,6-dimetoksy-2izopropylopirazyny i 5 g (22,3 mmoli) bromku 2,4,5-trifluorobenzylu, stosując procedurę opisaną dla Związku przejściowego 2, Etap A.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,01 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,64 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 0,99 (d, 3H, J = 8 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 8 Hz).
Etap B: Ester metylowy (R)-N-te/t-butoksykarbonylo)-2,4,5-trifluorofenyloalaniny
Do roztworu 3,81 g (11,6 mmola) ((2S,5R)-2,5-dihydro-3,6-dimetoksy-2-izopropylo-5-(2',4',5'-trifluorobenzylo)pirazyny w 20 ml acetonitrylu dodano 20 ml 2 N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 72 godziny i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml dichlorometanu i dodano 10 ml (72 mmoli) trietyloaminy i 9,68 g (44,8 mmola) diwęglanu di-te/t-butylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 1 N kwasem chlorowodorowym i solanką. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod próżnią i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii „flash” (żel krzemionkowy, 9:1 heksany:octan etylu) otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 6,99 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Etap C: (R)-N-(te/t-Butoksykarbonylo)-2,4,5-trifluorofenyloalanina
Związek tytułowy (2,01 g) wytwarzano z 2,41 g (7,5 mola) estru metylowego (R)-N-tert-butoksykarbonylo)-2,4,5-trifluorofenyloalaniny, stosując procedurę opisaną dla Związku przejściowego 2, Etap C.
LC-MS 220,9 (M+1 - BOC).
Etap D: Kwas (3R)-3-[(te/t-butoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanowy
Do roztworu 0,37 g (1,16 mmola) (R)-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-2,4,5-trifluorofenyloalaniny w 10 ml eteru dietylowego w temperaturze -20°C dodano kolejno 0,193 ml (1,3 mmola) trietyloaminy i 0,18 ml (1,3 mmola) chloromrówczanu izobutylu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 15 minut. Następnie dodawano schłodzony roztwór eterowy diazometanu, aż do utrwalenia żółtego koloru i mieszanie kontynuowano przez następną 1 godzinę. Nadmiar diazometanu rozłożono wkraplając kwas octowy, następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii „flash”
PL 216 527 B1 (żel krzemionkowy, 3:1 heksan:octan etylu) otrzymano 0,36 g diazoketonu. Do roztworu 0,35 g (1,15 mmola) diazoketonu rozpuszczonego w 12 ml mieszaniny 1,4-dioksan: woda (5:1) dodano 26 mg (0,113 mmola) benzoesanu srebra. Powstały roztwór poddano działaniu ultradźwięków przez 2 godziny, a następnie rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 1 N kwasem chlorowodorowym i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii „flash” (żel krzemionkowy, 97:2:1 dichlorometan:metanol:kwas octowy) otrzymano związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,06 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,06 (bs, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
ZWIĄZEK PRZEJŚCIOWY 4
Kwas (3ff)-4-(2-bromo-4,5-difluorofenylo)-3-[(fe/Y-butoksykarbonylo)amino]butanowy Do roztworu 2,4 g (10 mmoli) kwasu 2-bromo-4,5-difluorobenzoesowego [sporządzonego zgodnie z procedurą według publikacji Braish i inni, Syn. Comm., 3067-3074 (1992)] w 75 ml tetrahydrofuranu dodano 2,43 g (15 mmola) karbonylodiimidazolu. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny, ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano 0,38 g (10 mmoli) borowodorku sodu w 15 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut i rozdzielono pomiędzy octan etylu i 10% wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie ciepłą wodą, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii „flash” (żel krzemionkowy, 4:1 heksan:octan etylu) otrzymano 1,9 g alkoholu 2-bromo-4,5-difluorobenzylowego. Do roztworu 1,9 g (8,4 mmola) alkoholu 2-bromo-4,5-difluorobenzylowego w 30 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C dodano 3,4 g (10 mmola) tetrabromku węgla i 2,7 g (10 mmoli) trifenylofosforanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w tej temperaturze, następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość zmieszano z 100 ml eteru dietylowego. Roztwór odsączono, zatężono pod próżnią i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii „flash” (żel krzemionkowy, 20:1 heksan:octan etylu) otrzymując 2,9 g bromku 2-bromo-4,5-difluorobenzylu zanieczyszczonego tetrabromkiem węgla, który stosowano następnie bez dodatkowego oczyszczania. Pochodną bromku benzylu przekształcono w związek tytułowy z zastosowaniem procedur podanych do wytwarzania związków przejściowych 2-4.
LC-MS 394 i 396 (M+1).
Związki przejściowe w tabeli 1 wytwarzano zasadniczo zgodnie z procedurami podanymi w ogólnym zarysie dla wytwarzania Związków przejściowych 1-4.
PL 216 527 B1
Związek Przejściowy R3 Wybrane dane 1H NMR (CD3OD)
5 2-F,4-Cl,5-F 7,11 (dd, 1H, J = 8,9, 6,4 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 9,0, 6,6)
6 2-F,5-Cl 7,27 (dd, 1H, J = 6,4, 2,5 Hz), 7,21 (m, 1H), 7,03 (t, 1H, J = 9,2 Hz)
7 2-Me,5-Cl 7,16 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,11-7,07 (m, 2H), 2,34 (s, 3H)
8 2-Cl,5-Cl 7,34 (d, 1H, J = 9,0), 7,33 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,5, 2,5 Hz)
9 2-F,3-Cl,6-F 7,35 (td, 1H, J = 8,5, 5,8 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 8,5 Hz)
10 3-Cl,4-F 7,33 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,19-7,11 (m, 2H)
11 2-F,3-F,6-F 7,18-7,12 (m, 1H), 6,91 (m, 1H)
12 2-F,4-F,6-F 6,81 (t, 2H, J = 8,4 Hz)
13 2-OCH2Ph,5-F 7,49 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,96-6,89 (m, 3H), 5,11 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,08 (d, 1H, J = 11,9 Hz)
P R Z Y K ŁA D 1
Chlorowodorek (3R)-4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]heksahydro-3-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu
Etap A: Ester metylowy M-(terf-butoksykarbonylo)-M-2-cyjanoetylo)-D-alaniny
Podczas mieszania do zawiesiny chlorowodorku estru metylowego D-alaniny (2,0 g) i 5 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (2,9 ml) w wodzie (15 ml) w temperaturze 0°C dodano akrylonitryl (1,1 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 3,5 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano diwęglan di-tert butylu (30 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwie doby. Następnie rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej „flash” (krzemionka, octan etylu:heksan 2:3), otrzymując ester metylowy N-(tert-butoksykarbonylo)-N-2-cyjanoetylo)-D-alaniny.
Etap B: Ester metylowy M-3-aminopropylo)-M-(terf-butoksykarbonylo)-D-alaniny
Do roztworu estru metylowego W-(terf-butoksykarbonylo)-W-(2-cyjanoetylo)-D-alaniny (1,5 g) w etanolu (80 ml) i chloroformie (1,4 ml) dodano tlenku platyny (350 mg), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru przez 16 godzin. Mieszaninę odsączono przez celit, który przemyto metanolem i dichlorometanem. Przesącz zatężono otrzymując, jako oleistą pozostałość, ester metylowy N-3-aminopropylo)-N-tert-butoksykarbonylo)-D-alaniny.
Etap C: (2R)-Heksahydro-2-metylo-3-okso-1H-1,4-diazepino-1-karboksylan tert-butylu
Do 2 M roztworu trimetyloglinu w dichlorometanie (30 ml) powoli dodano roztwór estru metylowego N-(3-aminopropylo)-N-tert-butoksykarbonylo)-D-alaniny (11,5 g) w dichlorometanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez cztery doby, po czym wylano do kolby zawierającej 30 g celitu. Mieszaninę mieszano, a następnie reakcje przerwano powoli dodając -10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Dodano siarczan sodu (20 g) i metanol (50 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym odsączono. Produkty stałe przemyto 5% roztworem metanol/dichlorometan. Przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii „flash” (żel krzemionkowy, kolejne wymywania 4, 6, 7 i 12% roztworem 10:1 metanol/wodny stężony
PL 216 527 B1 wodorotlenek amonu w dichlorometanie), otrzymując związek tytułowy zawierający mniej niż 3% izomeru (3S).
LC/MS 228,9 (M+1).
Etap D: Chlorowodorek (3ff)-heksahydro-3-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu (2R)-Heksahydro-2-metylo-3-okso-1 H-1,4-diazepino-1-karboksylan fe/Y-butylu otrzymany w poprzednim etapie rozpuszczono w 4 M roztworze chlorowodoru w dioksanie i po 2,5 godzinach odparowano, otrzymując chlorowodorek pożądanego związku.
Etap E: (OftM-KOffl^-kfe/Y-ButoksykarbonylolaminoH-^^^-trifluorofenylolbutanoilo^eksahydro-3-metylo-2H-1,4-diazepin-2-on
Do roztworu W-metylomorfoliny (0,38 ml) i kwasu (3R)-3-[(Yerf-butoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanowego (1,0 g) w 20 ml dichlorometanu w temperaturze -20°C dodano chloromrówczan izobutylu (0,39 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano chlorowodorek (3R)-heksahydro-3-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu (500 mg) i W-metylomorfolinę (0,40 ml) w dichlorometanie (5 ml) i DMF (8 ml). Mieszaninę mieszano przez 28 godzin, początkowo w temperaturze -20°C, a następnie powoli ogrzewając do temperatury otoczenia. Reakcję przerwano dodając nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano kolejno dichlorometanem i octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto kolejno wodą i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, 3 do 7% 10:1 roztwór metanol/stężony wodorotlenek amonu w dichlorometanie) otrzymując produkt sprzężenia. Następnie dokonano dalszego oczyszczania rozpuszczając produkt w mieszaninie etanolu (7,5 ml) i heksanu (16 ml) w temperaturze 50°C. Roztwór pozostawiono na noc do ochłodzenia do temperatury otoczenia, po czym umieszczono w lodówce na 3 godziny. Stały produkt zebrano i przemyto zimną mieszaniną 5% etanol/heksan, otrzymując związek tytułowy.
Etap F: Chlorowodorek (3R)-4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]heksahydro-3-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu ^R^-^R^-Kfe/T-Butoksykarbonylo^minoH-^^^-trifluorofenylo^utanoilo^eksahydro^-metylo-2H-1,4-diazepin-2-on otrzymany w etapie E poddano reakcji z 4 N chlorowodorem w dioksanie, mieszano przez 2,5 godziny i odparowano, uzyskując związek tytułowy.
LC/MS 344,1 (M+1).
P R Z Y K Ł A D 2
Chlorowodorek 4-[(3P)-3-amino-4-(2,5-difluorofenylo)butanoilo]heksahydro-1-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu
Etap A: Ester metylowy W-3-aminopropylo)-W-Ye/Y-butoksykarbonylo)glicyny
Związek tytułowy wytwarzano z chlorowodorku estru metylowego glicyny, postępując zgodnie ze sposobami opisanymi w Przykładzie 1, Etapy A-B.
LC/MS 241,0 (M+1).
Etap B: Heksahydro-3-okso-1H-1,4-diazepino-1-karboksylan fe/Y-butylu
Do roztworu estru metylowego W-(3-aminopropylo)-W-fe/Y-butoksykarbonylo)glicyny (10,2 g) w mieszaninie tetrahydrofuran (THF)/metanol (2:1, 300 ml) dodano 1 M wodnego roztworu wodorotlenku litu (60 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano następnie dalsze 20 ml 1 M wodnego roztworu wodorotlenku litu i mieszaninę mieszano przez 6 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 50 ml metanolu i 200 ml toluenu, a następnie zatężono pod próżnią. Do pozostałości w dichlorometanie (300 ml) dodano 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid (EDC, 9,6 g) i 1-hydroksybenzotriazol (HOBT, 6,8 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez trzy doby, po czym poddano działaniu nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość
PL 216 527 B1 oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, 4 do 5% metanol/wodny roztwór wodorotlenku amonu (10:1) w dichlorometanie) otrzymując związek tytułowy.
LS/MS 215,0 (M+1).
Etap C: Heksahydro-4-metylo-3-okso-1 H-1,4-diazepino-1-karboksylan tert-butylu
Podczas mieszania do roztworu heksahydro-3-okso-1H-1,4-diazepino-1-karboksylanu tert-butylu w DMF (5 ml) w temperaturze 0°C dodano wodorek sodu (103 mg). Po upływie 1 godziny dodano jodometan (0,15 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono otrzymując produkt, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Etap D: Chlorowodorek heksahydro-1-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu
Heksahydro-4-metylo-3-okso-1H-1,4-diazepino-1-karboksylan tert-butylu otrzymany w Przykładzie 2, Etap C, rozpuszczono w 4 M roztworze chlorowodoru w dioksanie i po 2,5 godzinach odparowano otrzymując związek tytułowy.
Etap E: 4-[(3ff)-3-[(tert-Butoksykarbonylo)amino]-4-[2,5-difluorofenylo)butanoilo]heksahydro-1-metylo-2H-1,4-diazepin-2-on
Podczas mieszania do mieszaniny kwasu (3R)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-(2,5-difluorofenylo)butanowego (40 mg), EDC (29 mg) i HOBT (21 mg) w dichlorometanie dodano trietyloaminę (0,042 ml) i chlorowodorek heksahydro-1-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu (33 mg). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, a następnie zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą cienkowarstwowej chromatografii preparatywnej TLC (żel krzemionkowy, 8% 10:1 metanol/stężony wodorotlenek amonu w dichlorometanie), otrzymując związek tytułowy.
Etap D: 4-[(3R)-3-Amino-4-(2,5-difluorofenylo)butanoilo]heksahydro-1-metylo-2H-1,4-diazepin-2-on (3R)-4-[(3R)-3-[(tert-Butoksykarbonylo)amino]-4-(2,5-trifluorofenylo)butanoilol]heksahydro-3-metylo-2H-1,4-diazepin-2-on otrzymany w Etapie E poddano działaniu 4 N roztworu chlorowodoru w dioksanie, mieszano przez 4 godziny i odparowano, otrzymując związek tytułowy.
LC/MS 326,0 (M+1).
P R Z Y K Ł A D 3
NMe
Chlorowodorek (3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]-3-benzyloheksahydro-1-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu
Etap A: 2-Benzyloheksahydro-4-metylo-3-okso-1H-1,4-diazepino-1-karboksylan tert-butylu
Podczas mieszania do roztworu heksahydro-4-metylo-3-okso-1H-1,4-diazepino-1-karboksylanu tert-butylu, otrzymanego jak opisano w przykładzie 2, Etap C, (180 mg) w THF (8 ml) w temperaturze -78°C dodano roztwór diizopropyloamidku litu (LDA) (1,5 M w cykloheksanie, 0,53 ml). Następnie mieszano przez 40 minut, po czym dodano bromek benzylu (0,28 ml). Mieszanie powstałej mieszaniny kontynuowano w temperaturze -78°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym roztworem wodnym chlorku amonu, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, 2% metanol/dichlorometan), otrzymując związek tytułowy.
Etap B: Chlorowodorek 3-benzyloheksahydro-1-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu
2-Benzyloheksahydro-4-metylo-3-okso-1H-1,4-diazepino-1-karboksylan tert-butylu otrzymany w Etapie, A rozpuszczono w 4 M roztworze chlorowodoru w dioksanie i po 2,5 godzinach odparowano, otrzymując chlorowodorek pożądanego związku.
PL 216 527 B1
Etap C: (3ff)-4-[(3ff)-3-[(te/Y-Butoksykarbonylo)aminol-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilol-3-benzyloheksahydro-1-metylo-2H-1,4-diazepin-2-on
Podczas mieszania do roztworu kwasu (3R)-3-[(te/Y-butoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanowego (67 mg) w THF (1 ml) w temperaturze -20°C dodano N-metylomorfolinę (0,048 ml) i chloromrówczan izobutylu (0,026 ml), po czym powstałą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano chlorowodorek 3-benzyloheksahydro-1-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu otrzymany w powyższym Etapie B (48 mg) i N-metylomorfolinę (0,024 ml) w DMF (1 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -20°C, a następnie przez 36 godzin w temperaturze otoczenia, po czym odparowano. Pozostałość poddano działaniu nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt organiczny odparowano. Otrzymany produkt oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii TLC (żel krzemionkowy, metanol/stężony wodorotlenek amonu/dichlorometan 4,4:0,1:95,5), otrzymując produkt sprzężenia jako mieszaninę diastereomerów. Izomery rozdzielono metodą HPLC (ChiralPAK AD, 14% etanol/heksan) i zebrano szybciej wymywany izomer (R,S) i wolniej wymywany izomer (R,R).
Etap D: Chlorowodorek (3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilol-3-benzyloheksahydro-1-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu
Związek tytułowy otrzymany w Etapie C rozpuszczono w 4 M roztworze chlorowodoru w dioksanie i po 2,5 godzinach odparowano, uzyskując pożądany produkt.
LC/MS 434,1 (M+1).
(3R)-4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]heksahydro-3-[4-(trifluorometoksy)benzylol-2H-1,4-diazepin-2-on
Etap A: 4-[(Benzyloksy)metylo]heksahydro-3-okso-1H-1,4-diazepino-1-karboksylan te/Y-butylu
Związek tytułowy wytwarzano z heksahydro-3-okso-1H-1,4-diazepino-1-karboksylanu te/Y-butylu (Przykład 2, Etap B) i eteru benzylowo-chlorometylowego, postępując zasadniczo zgodnie ze sposobem opisanym w Przykładzie 2, Etap C.
Etap B: 4-[(Benzyloksy)metylo]heksahydro-3-okso-2-[4-(trifluorometoksy)benzylo]-1H-1,4-diazepino-1-karboksylan te/Y-butylu
Związek tytułowy wytwarzano z 4-[(benzyloksy)metylo]heksahydro-3-okso-1H-1,4-diazepino-1-karboksylanu Yfe/Y-butylu i bromku 4-(trifluorometoksy)benzylu, postępując zasadniczo zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 3, Etap 1.
Etap C: Heksahydro-3-okso-2-[4-(trifluorometoksy)benzylo]-1H-1,4-diazepino-1-karboksylan tert-butylu
Do roztworu 4-[(benzyloksy)metylo]heksahydro-3-okso-2-[4-(trifluorometoksy)benzylo]-1H-1,4-diazepino-1-karboksylanu Yfe/Y-butylu (520 mg) w etanolu (17 ml) dodano 10% palladu na węglu (300 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 22 godziny w atmosferze wodoru. Dodano kilka kropli wody i mieszanie kontynuowano przez dalsze 20 godzin. Mieszaninę odsączono przez celit, który przemyto octanem etylu. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii „flash” na aparacie Biotage® (żel krzemionkowy; metanol/stężony wodny roztwór wodorotlenku amonu/dichlorometan 1,5:0,1:98,4). Otrzymany produkt rozpuszczono w toluenie i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po odparowaniu pod próżnią otrzymano związek tytułowy, który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
PL 216 527 B1
Etap D: Chlorowodorek heksahydro-3-[4-(trifluorometoksy)benzylo]-2H-1,4-diazepin-2-onu
Heksahydro-3-okso-2-[4-(trifluorometoksy)benzylo]-1 H-1,4-diazepino-1 -karboksylan fe/Y-butylu rozpuszczono w 4 M roztworze chlorowodoru w dioksanie i po 2,5 godzinach odparowano, otrzymując pożądany produkt.
Etap E: (3R)-4-[(3R)-3-[(fe/Y-Butoksykarbonylo)aminol-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoil]heksahydro-3-[4-(trifluorometoksy)benzylo]-2H-1,4-diazepin-2-on
Podczas mieszania do roztworu kwasu (3R)-3-[(ie/Y-butoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanowego (95 mg) w dichlorometanie (5 ml) w temperaturze -20°C dodano N-metylomorfolinę (0,072 ml) i chloromrówczan izobutylu (0,039 ml), po czym powstałą mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano chlorowodorek heksahydro-3-[4-(trifluorometoksy)benzylo]-2H-1,4-diazepin-2-onu otrzymany w Etapie D (91 mg) i N-metylomorfolinę (0,036 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -20°C, a następnie przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, po czym odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii TLC (żel krzemionkowy, metanol/nasycony wodny wodorotlenek amonu/dichlorometan 4,4:0,1:95,5) i izomery kolejno rozdzielono metodą HPLC (ChiralPAK OD, 7% etanol/heksan), otrzymując izomer (R.R), który wymywany był wolniej.
Etap F: Chlorowodorek (3R)-4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]heksahydro-3-[4-(trifluorometoksy)benzylo|-2H-1,4-diazepin-2-onu (3R)-4-[(3R)-3-[(ie/Y-Butoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]heksahydro-3-[4-(trifluorometoksy)benzylo]-2H-1,4-diazepin-2-on rozpuszczono w 4 M roztworze chlorowodoru w dioksanie i po 2,5 godzinach odparowano, uzyskując pożądany produkt.
Chlorowodorek (3ff)-4-[(3ff)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]-1-fe/Y-butyloheksahydro-3-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu
Etap A: M-(Ye/Y-Butylo)-M-2-cyjanoetylo)-2-oksopropanoamid
Roztwór benzotriazolu (2,4 g, 20 mmoli) i chlorku tionylu (1,5 ml) w dichlorometanie (10 ml) wkroplono podczas mieszania do roztworu kwasu pirogronowego w dichlorometanie (10 ml), po czym mieszaninę mieszano przez 10 minut. Utworzony osad odsączono i przemyto dichlorometanem. Przesącz poddano działaniu z siarczanem magnezu, odsączono i mieszano przez noc razem z roztworem nitrylu kwasu 3-(Yfe/Y-butyloamino)propionowego rozpuszczonym w dichlorometanie (10 ml). Na mieszaninę reakcyjną podziałano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, odsączono, odparowano i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii „flash” na aparacie Biotage® (żel krzemionkowy, octan etylu /heksan 1:1), otrzymując pożądany produkt jako olej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,49 (s, 9H), 2,45 (s, 3H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,6 (szeroki, 2H).
Etap B: 1-fe/Y-Butylo-heksahydro-3-metylo-2H-1,4-diazepin-2-on
W-(ie/Y-butylo)-W-2-cyjanoetylo)-2-oksopropanoamid otrzymany w Etapie A (440 mg) i tlenek platyny (60 mg) zawieszono w alkoholu etylowym (40 ml) zawierającym chloroform (0,3 ml) i wytrząsano w wstrząsarce Parra w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 40 psi (275,786 kPa) przez 16 godzin. Mieszaninę odsączono, katalizator przemyto mieszaniną metanol/dichlorometan (10:90) i połączone przesącze odparowano i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii „flash” na aparacie Biotage® (żel krzemionkowy, 5-10% metanol/dichlorometan) otrzymując pożądany produkt.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,23 (d, J = 6,6, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (m, 2H).
LC/MS 185,2 (M+1).
PL 216 527 B1
Etap C: (3R)-4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenvlo)butanoilo]-1-te^-butylo-heksahydro-3-metylo-2H-1,4-diazepin-2-on
Związek tytułowy wytwarzano z kwasu (3R)-3-[(te/Y-butoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanowego i 1-tfe/t-butylo-heksahydro-3-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu sposobem opisanym w Przykładzie 3, Etap C i D.
LC/MS 400,1 (M+1).
P R Z Y K Ł A D 6
Chlorowodorek 4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]heksahydro-5-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu
Etap A: Heksahydro-5-metylo-2H-1,4-diazepin-2-on
Związek tytułowy wytwarzano z nitrylu kwasu krotonowego postępując zasadniczo zgodnie z procedurami podanymi w Przykładzie 2, Etapy A i B.
Etap B: 4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]heksahydro-5-metylo-2H-1,4-diazepin-2-on
Związek tytułowy wytwarzano z kwasu (3R)-3-[(te/Y-butoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanowego i heksahydro-5-metylo-2H-1,4-diazepin-2-onu sposobem opisanym w Przykładzie 3, Etap C i D.
LC/MS 344,1 (M+1).
PRZYKŁAD 7
Sól (3R)-4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]heksahydro-3-[(1-oksydopirydyn-2-ylo)metylo|-2H-1,4-diazepin-2-onu z kwasem trifluorooctowym
Etap A: (3R)-4-[(3R)-3-[(te/t-Butoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]heksahydro-3-[(1-oksydopirydyn-2-ylo)metylol-2H-1,4-diazepin-2-on
Związek tytułowy wytwarzano zasadniczo zgodnie z procedurami opisanymi w Przykładzie 4,
Etapy A do E.
Etap B: Sól (3R)-4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]heksahydro-3-[(1-oksydopirydyn-2-ylo)metylo]-2H-1,4-diazepin-2-onu z kwasem trifluorooctowym
Do roztworu ^R^-^R^Kte/t-butoksykarbonylo^minoH-^^^-trifluorofenylo^utanoilo]heksahydro-3-[(1-oksydopirydyn-2-ylo)metylo]-2H-1,4-diazepin-2-onu (20 mg, 0,038 mmola) w dichlorometanie (2,5 ml) w temperaturze 0°C dodano mCPBA (28 mg, 0,096 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Roztwór poddano działaniu nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną oddzielono, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, odsączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii TLC (krzemionka, 11:89 10% amoniak w mieszaninie metanol/dichlorometan) otrzymując N-tlenek pirydyny zabezpieczony N-BOC. Po procesie odbezpieczenia mieszaniną kwas trifluorooctowy/dichlorometan (1:1) w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny, a następnie zatężeniu otrzymano pożądany produkt.
MS 437,2 (M+1).
PL 216 527 B1
Sól (3R)-4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]heksahydro-3-[(1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo|-2H-1,4-diazepin-2-onu z kwasem trifluorooctowym
Związek tytułowy wytwarzano zasadniczo zgodnie z procedurami opisanymi w Przykładzie 7.
MS 437,2 (M+1).
P R Z Y K Ł A D 9
Sól (3R)-4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]heksahydro-3-(1H-pirazol-1-ilometylo)-2H-1,4-diazepin-2-onu z kwasem trifluorooctowym
Etap A: 4-[(Benzyloksy)metylo]heksahydro-3-okso-1H-1,4-diazepino-1-karboksylan tert-butylu
Związek tytułowy wytwarzano z heksahydro-3-okso-1H-1,4-diazepino-1-karboksylanu terf-butylu (Przykład 2, Etap B) i eteru benzylowo-chlorometylowego zasadniczo zgodnie ze sposobem opisanym w Przykładzie 2, Etap C.
Etap B: 4-[(Benzyloksy)metylo]heksahydro-2-metyleno-3-okso-1,4-diazepino-1-karboksylan tert-butylu
Związek tytułowy wytwarzano z 4-[(benzyloksy)metylo]heksahydro-3-okso-1H-1,4-diazepino-1-karboksylanu tert-butylu i eteru benzylowo-chlorometylowego zasadniczo zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 3, Etap 1.
Etap C: 4-[(Benzyloksy)metylo]heksahydro-2-(1H-pirazol-1-ilometylo)-3-okso-1,4-diazepino-1-karboksylan tert-butylu
Do roztworu pirazolu (258 mg, 3,78 mmol) w 10 ml DMF w temperaturze 0°C dodano wodorek sodu (60%, 91 mg). Powstałą mieszaninę mieszano przez 30 min, a następnie dodano produkt z Etapu B (655,4, 1,89 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, po czym reakcję przerwano przez dodanie wody. Mieszaninę wodną ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Połączone fazy organiczne zatężono. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii „flash” na aparacie Biotage® (żel krzemionkowy, gradient 40 - 80% octan etylu/heksan) otrzymano związek tytułowy.
Etap D: 3-(1H-pirazol-1-ilometylo)-1,4-diazepan-2-on
Produkt z Etapu C poddano działaniu kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, po czym zatężono. Pozostałość rozpuszczono w toluenie, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii „flash” na aparacie Biotage® (żel krzemionkowy, 5 - 15% 10:1 metanol/wodorotlenek amonu w dichlorometanie) otrzymano związek tytułowy.
Etap E: Sól (3R)-4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifIuorofenylo)butanoilo]heksahydro-3-(1H-pirazol-1-ilometylo)-2H-1,4-diazepin-2-onu z kwasem trifluorooctowym
Związek tytułowy wytwarzano z produktu z Etapu D i kwasu (3R)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanowego zasadniczo zgodnie ze sposobem sprzęgania opisanym w Przykładzie 4, Etap E. Po oczyszczeniu metodą chromatografii preparatywnej TLC (żel krzemionPL 216 527 B1 kowy, 1:9 etanol/dichlorometan) otrzymano zabezpieczony produkt W-BOC jako mieszaninę diastereomerów. Po chromatografii HPLC (kolumna Chiralcell OJ, 7% etanol/heksan) otrzymano rozdzielone diastereomery. Po procesie odbezpieczenia mieszaniną 1:1 kwas trifluorooctowy/dichlorometan w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie zatężeniu uzyskano osobne diastereomery związku tytułowego.
MS 410,2 (M+1).
P r z y k ł a d p r e p a r a t u f a r m a c e u t y c z n e g o
Konkretnym wykonaniem doustnej kompozycji farmaceutycznej jest tabletka o mocy 100 mg składająca się ze 100 mg dowolnego związku według obecnego wynalazku, 268 mg mikrokrystalicznej celulozy, 20 mg kroskarmelozy sodu i 4 mg stearynianu magnezu. Najpierw miesza się składnik aktywny, mikrokrystaliczną celulozę i kroskalmelozę sodu. Następnie mieszaninę zwilża się stearynianem magnezu i tabletkuje w tabletki.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek β-aminoheterocykliczny o wzorze I:
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; w którym każdy n niezależnie oznacza 0, 1 lub 2;
    3
    Ar oznacza fenyl podstawiony przez jeden do pięciu podstawników R3;
    1
    R1 jest wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru,
    C1-10 alkilu, który to alkil jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden do pięciu podstawników niezależnie wybranych spośród atomu fluorowca, hydroksylu, C1-6 alkoksylu, karboksylu, C1-6 alkiloksykarbonylu i fenylo-C1-3 alkoksylu, który to alkoksyl jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden do pięciu atomów fluorowców, (CH2)n-C3-6 cykloalkilu, który to cykloalkil jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród atomu fluorowca, hydroksylu, C1-6 alkilu i C1-6 alkoksylu, które to alkil i alkoksyl są niepostawione lub podstawione przez jeden do pięciu atomów fluorowców; i 1 gdzie każdy z metylenowych atomów węgla (CH2) w R1 jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub dwie grupy niezależnie wybrane spośród atomu fluorowca, hydroksylu i C1-4 alkilu niepodstawionego lub podstawionego przez jeden do pięciu atomów fluorowców;
    3 każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z:
    atomu wodoru, atomu fluorowca, grupy cyjanowej, hydroksylu,
    C1-6 alkilu, niepodstawionego lub podstawionego przez jeden do pięciu atomów fluorowców,
    C1-6 alkoksylu, niepodstawionego lub podstawionego przez jeden do pięciu atomów fluorowców;
    R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z: atomu wodoru,
    CH3,
    CH2CH3,
    CH2CH(CH3)2,
    CH2-cyklopropylu,
    CH2-cykloheksylu,
    PL 216 527 B1
    CH2OCH2Ph,
    CH2OH
    CH2Ph,
    CH2(3-OCF3-Ph),
    CH2(4-OCF3-Ph),
    CH2(3-CF3,5-CF3-Ph),
    CH2(2-CF3-Ph),
    CH2(2-Cl-Ph),
    CH2(2-Me-Ph),
    CH2(2-Me,5-Me-Ph),
    CH2(2-Ph-Ph),
    CH2(2-F,5-F-Ph),
    CH2(2-F-Ph),
    CH2(2-F,3-F-Ph),
    CH2(2-pirydynylu),
    CH2(3-pirydynylu),
    CH2(4-pirydynylu),
    CH2(1-oksydopirydyn-2-ylu),
    CH2(1-oksydopirydyn-3-ylu),
    CH2(1 H-pirazol-1-ilu),
    CH2(2-F,6-F-Ph) i
    CH2CF3
    R8 i R9 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub C1-6 alkil.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 o wzorze la:
    w którym atom węgla oznaczony * ma konfigurację R, a Ar, R1, R4, R5, R8 i R9 mają znaczenie, jak określone w zastrz. 1.
    3
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R3 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, trifluorometylu i metylu.
    3
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R3 oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru.
    1
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 jest wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru,
    C1-4 alkilu,
    2,2,2-trifluoroetylu, metoksykarbonylometylu, karboksymetylu, hydroksyetylu, benzyloksymetylu, benzyloksyetylu i cyklopropylu;
    1
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R1 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, metylu, te/t-butylu i cyklopropylu.
    5
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R5 oznacza atom wodoru.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym R8 i R9 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i metylu.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, w którym R8 i R9 oznaczają atom wodoru.
    PL 216 527 B1 1
  10. 10. Związek według zastrz. 1, w którym R1 jest wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru,
    C1-4 alkilu,
    2,2,2-trifluoroetylu, metoksykarbonylometylu, karboksymetylu, hydroksyetylu, benzyloksymetylu, benzyloksyetylu i cyklopropylu;
    3
    R3 oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru;
    R4 jest wybrany z grupy składającej się z:
    atomu wodoru,
    CH3,
    CH2CH3,
    CH2CH(CH3)2,
    CH2-cyklopropylu,
    CH2-cykloheksylu,
    CH2OCH2Ph,
    CH2OH,
    CH2Ph,
    CH2(3-OCF3-Ph),
    CH2(4-OCF3-Ph),
    CH2(3-CF3,5-CF3-Ph),
    CH2(2-CF3-Ph),
    CH2(2-Cl-Ph),
    CH2(2-Me-Ph),
    CH2(2-Me,5-Me-Ph),
    CH2(2-Ph-Ph),
    CH2(2-F,5-F-Ph),
    CH2(2-F-Ph),
    CH2(2-F,3-F-Ph),
    CH2(2-pirydynylu),
    CH2(3-pirydynylu),
    CH2(4-pirydynylu),
    CH2(1-oksydopirydyn-2-ylu),
    CH2(1-oksydopirydyn-3-ylu),
    CH2(1H-pirazol-1-ilu),
    CH2(2-F,6-F-Ph) i
    CH2CF3; oraz
    R8 i R9 oznacza atom wodoru.
    5
  11. 11. Związek według zastrz. 10, w którym R5 oznacza atom wodoru.
  12. 12. Związek według zastrz. 10 wybrany z grupy obejmującej:
    NH
    PL 216 527 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  13. 13. Związek według zastrz. 10 o wzorze strukturalnym Ib wybrany z grupy obejmującej:
    Ib
    PL 216 527 B1 R3 R4 R1 2 3 4 2-F, 5-F Me H 2-F, 4-F, 5-F CH2-CP1- H 2-F, 4-F, 5-F Me Me 2-F, 5-F Me Et 2-F, 4-F,5-F Me cPr 2-F, 5-F Me CH2CO2Me 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CH2OH 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CH2OCH2C6H5 2-F, 4-F, 5-F Et Me 2-F, 5-F Et Me 2-F, 4-F, 5-F CH2OH Me 2-F CH2Ph Me 3-F, 4-F CH2Ph Me 2-F, 4-F, 5-F CH2OCH2Ph Me 2-F, 4-F, 5-F Et H 2-F, 4-F, 5-F CH2Ph H 3-F, 4-F CH2Ph H 2-F, 5-F CH2(4-OCFa-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-OCF3-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2CH(CH3)2 Me 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-CF3,5-CF3-Ph) H 2-F, 5-F H H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CF3-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-Cl-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CH3-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CH3,5-CH3-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F Me CHMe2 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-Ph-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,5-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CF3
    PL 216 527 B1 cd. tabeli 2 2 3 4 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,3-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-pirydyl) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) CH2CH2CH3 2-F, 4-F, 5-F CH2(4-pirydyl) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) Me 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-pirydyl) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,6-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2CF3 H lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  14. 14. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
PL375992A 2002-10-18 2003-10-14 Związki ß-aminoheterocykliczne i kompozycja farmaceutyczna PL216527B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41970302P 2002-10-18 2002-10-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL375992A1 PL375992A1 (pl) 2005-12-12
PL216527B1 true PL216527B1 (pl) 2014-04-30

Family

ID=32176478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL375992A PL216527B1 (pl) 2002-10-18 2003-10-14 Związki ß-aminoheterocykliczne i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7101871B2 (pl)
EP (1) EP1556362B1 (pl)
JP (1) JP4352001B2 (pl)
KR (1) KR20050067418A (pl)
CN (1) CN100383129C (pl)
AT (1) ATE390416T1 (pl)
AU (1) AU2003298596B2 (pl)
BR (1) BR0315381A (pl)
CA (1) CA2502269C (pl)
CL (1) CL2004000437A1 (pl)
CY (1) CY1108146T1 (pl)
DE (1) DE60320008T2 (pl)
DK (1) DK1556362T3 (pl)
EC (1) ECSP055732A (pl)
ES (1) ES2301879T3 (pl)
HR (1) HRP20050343A2 (pl)
IS (1) IS7753A (pl)
MA (1) MA27548A1 (pl)
MX (1) MXPA05004063A (pl)
NO (1) NO333815B1 (pl)
NZ (1) NZ538897A (pl)
PL (1) PL216527B1 (pl)
PT (1) PT1556362E (pl)
RU (1) RU2301803C2 (pl)
TW (1) TWI249529B (pl)
UA (1) UA78612C2 (pl)
WO (1) WO2004037169A2 (pl)
ZA (1) ZA200502162B (pl)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1990469A (zh) 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004103993A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2533893A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1506967B1 (en) 2003-08-13 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2545641A1 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Novartis Ag Use of organic compounds
DK3366283T3 (da) 2004-01-20 2021-11-22 Novartis Ag Direkte sammenpresningsformulering og fremgangsmåde
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06010571A (es) 2004-03-15 2007-02-16 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipeptidil peptidasa.
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7482336B2 (en) * 2004-06-21 2009-01-27 Merck & Co., Inc. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2005267093B2 (en) 2004-07-23 2009-10-01 Nuada Llc Peptidase inhibitors
WO2006023750A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AR050615A1 (es) 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral
US7884104B2 (en) 2004-10-01 2011-02-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006059801A1 (ja) * 2004-12-02 2006-06-08 Asubio Pharma Co., Ltd. ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途
WO2006065826A2 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
WO2006104997A2 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Merck & Co., Inc. Tartaric acid salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
WO2007015805A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
US8133907B2 (en) 2005-07-20 2012-03-13 Eli Lilly And Company Pyridine derivatives as dipeptedyl peptidase inhibitors
ES2391470T3 (es) 2005-07-20 2012-11-27 Eli Lilly And Company Compuestos de fenilo
ME02005B (me) 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
US8414921B2 (en) 2005-12-16 2013-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
MX2008013130A (es) 2006-04-12 2008-11-19 Probiodrug Ag Inhibidores de enzima.
BRPI0710512A2 (pt) * 2006-04-20 2012-06-05 Hoffmann La Roche moduladores derivados de diazepan de receptores de quimiocinas
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
BRPI0712721A2 (pt) * 2006-05-31 2012-11-20 Asubio Pharma Co Ltd composto de anel de 7 membros e mÉtodo de produÇço e aplicaÇço farmacÊutica do mesmo
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
NZ580701A (en) 2007-04-19 2011-07-29 Dong A Pharm Co Ltd Dpp-iv inhibitor including beta-amino group, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same for preventing and treating a diabetes or an obesity
AU2008248186B2 (en) 2007-05-07 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
RU2361581C2 (ru) 2007-09-14 2009-07-20 Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний
AP2010005364A0 (en) * 2008-01-24 2010-08-31 Panacea Biotec Ltd Novel heterocyclic compounds.
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
CN101633625B (zh) * 2008-07-23 2013-02-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101054911B1 (ko) * 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED BICYCLIC AMINES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
RU2398572C1 (ru) * 2009-05-18 2010-09-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ лечения больных сахарным диабетом 2 типа
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
BR112012008346B1 (pt) 2009-09-11 2021-12-21 Vivoryon Therapeutics N.V. Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
US8980929B2 (en) 2010-05-21 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012035549A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Panacea Biotec Ltd An improved process for the synthesis of beta amino acid derivatives
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2012078448A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Schering Corporation Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AU2012275638A1 (en) 2011-06-29 2013-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
US9051329B2 (en) 2011-07-05 2015-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9073930B2 (en) 2012-02-17 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
ES2929025T3 (es) 2012-05-14 2022-11-24 Boehringer Ingelheim Int Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2874626A4 (en) 2012-07-23 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
WO2014018350A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
JP6574474B2 (ja) 2014-07-21 2019-09-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の製造方法
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
MX386778B (es) 2015-03-09 2025-03-19 Intekrin Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de enfermedad de hígado graso no alcohólico y/o lipodistrofia.
ES2805743T3 (es) 2015-03-24 2021-02-15 Inst Nat Sante Rech Med Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes
CN105367506B (zh) * 2015-12-08 2021-02-05 华润双鹤药业股份有限公司 手性高哌嗪环的制备方法
CN105330657B (zh) * 2015-12-08 2019-05-21 华润双鹤药业股份有限公司 5-氯-2-[5-(r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-]苯并恶唑的制备方法
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
WO2018187350A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
WO2020033919A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
WO2021126799A1 (en) * 2019-12-18 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as potent inhibitors of k-ras g12d mutant

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US6673927B2 (en) * 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
CA2390231A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Paul Jackson Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
AU776053B2 (en) * 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
GB0010183D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
EP1301187B1 (en) 2000-07-04 2005-07-06 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
JP2003040784A (ja) * 2001-01-31 2003-02-13 Japan Science & Technology Corp 血糖降下剤
ATE395912T1 (de) 2001-03-27 2008-06-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes
CA2450475A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Linda Brockunier Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
JP2004535433A (ja) 2001-06-20 2004-11-25 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病治療用のジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7307164B2 (en) 2002-03-25 2007-12-11 Merck & Co., Inc. β-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE60330485D1 (de) 2002-07-15 2010-01-21 Merck & Co Inc Zur behandlung von diabetes
EP1554280B1 (en) 2002-10-07 2007-08-15 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2508487A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1583534A4 (en) 2002-12-20 2007-08-29 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANIC ACID DERIVATIVES AS DIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
CA2512546A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2513684A1 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
HK1086265A1 (zh) 2006-09-15
US20040254167A1 (en) 2004-12-16
ES2301879T3 (es) 2008-07-01
NO20052380L (no) 2005-06-16
CN100383129C (zh) 2008-04-23
UA78612C2 (en) 2007-04-10
ECSP055732A (es) 2005-07-06
DE60320008T2 (de) 2009-06-18
KR20050067418A (ko) 2005-07-01
EP1556362A2 (en) 2005-07-27
ZA200502162B (en) 2006-02-22
EP1556362A4 (en) 2006-08-23
MA27548A1 (fr) 2005-10-03
EP1556362B1 (en) 2008-03-26
CY1108146T1 (el) 2014-02-12
DE60320008D1 (de) 2008-05-08
NZ538897A (en) 2007-02-23
RU2005115092A (ru) 2006-01-20
HRP20050343A2 (en) 2007-03-31
BR0315381A (pt) 2005-08-23
IS7753A (is) 2005-03-17
AU2003298596A1 (en) 2004-05-13
CL2004000437A1 (es) 2005-06-03
CN1705647A (zh) 2005-12-07
NO333815B1 (no) 2013-09-23
MXPA05004063A (es) 2005-06-08
JP4352001B2 (ja) 2009-10-28
AU2003298596B2 (en) 2008-12-18
TWI249529B (en) 2006-02-21
US7101871B2 (en) 2006-09-05
TW200530202A (en) 2005-09-16
WO2004037169A3 (en) 2004-08-05
ATE390416T1 (de) 2008-04-15
JP2006510608A (ja) 2006-03-30
CA2502269A1 (en) 2004-05-06
PL375992A1 (pl) 2005-12-12
RU2301803C2 (ru) 2007-06-27
CA2502269C (en) 2009-12-22
PT1556362E (pt) 2008-06-16
WO2004037169A2 (en) 2004-05-06
DK1556362T3 (da) 2008-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL216527B1 (pl) Związki ß-aminoheterocykliczne i kompozycja farmaceutyczna
US7259160B2 (en) Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4579239B2 (ja) 糖尿病の治療または予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルグリシン誘導体
JP4413863B2 (ja) 糖尿病の治療又は予防のためのジペチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
US7208498B2 (en) Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
JP5229706B2 (ja) 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン
US7560455B2 (en) 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4504924B2 (ja) 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
PL196278B1 (pl) Związki pochodne beta-amino-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyny lub tetrahydrotriazolo[4,3-a]pirazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
JP2005500308A (ja) 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CN1798556A (zh) 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
JP2007538079A (ja) 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのシクロヘキシルアラニン誘導体
JP2007536234A (ja) 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての１，２，４−オキサジアゾール誘導体
HK1086265B (en) Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131014