PL196278B1 - Związki pochodne beta-amino-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyny lub tetrahydrotriazolo[4,3-a]pirazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie - Google Patents

Związki pochodne beta-amino-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyny lub tetrahydrotriazolo[4,3-a]pirazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL196278B1
PL196278B1 PL367279A PL36727902A PL196278B1 PL 196278 B1 PL196278 B1 PL 196278B1 PL 367279 A PL367279 A PL 367279A PL 36727902 A PL36727902 A PL 36727902A PL 196278 B1 PL196278 B1 PL 196278B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
mmol
group
Prior art date
Application number
PL367279A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367279A1 (pl
PL196278B6 (pl
Inventor
Scott D. Edmondson
Michael H. Fisher
Dooseop Kim
Malcolm Maccoss
Emma R. Parmee
Ann E. Weber
Jinyou Xu
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23172273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL196278(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL367279A1 publication Critical patent/PL367279A1/pl
Publication of PL196278B1 publication Critical patent/PL196278B1/pl
Publication of PL196278B6 publication Critical patent/PL196278B6/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy związków, które są inhibitorami enzymu dipeptydylopeptydazy-IV (inhibitory DP-IV) i są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu w chorobach, w które zaangażowany jest enzym dipeptydylopeptydaza-IV, takich jak cukrzyca, a szczególnie cukrzyca typu 2. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej, zawierającej te związki i zastosowania tych związków w zapobieganiu lub leczeniu takich chorób, w które zaangażowany jest enzym dipeptydylopeptydaza-IV.

Description

Wynalazek dotyczy związków pochodnych beta-amino-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pirazyny lub tetrahydrotriazolo[4,3-a]pirazyny, mających zastosowanie jako leki, w szczególności jako inhibitory dipeptydylopeptydazy do leczenia lub profilaktyki cukrzycy, a także kompozycji farmaceutycznej zawierającej takie związki, oraz zastosowania takich związków do wytwarzania leku do leczenia, zwalczania lub profilaktyki cukrzycy insulinoniezależnej (typ 2).
Cukrzyca jest procesem chorobowym spowodowanym licznymi czynnikami przyczynowymi i charakteryzującym się podwyższonymi poziomami glukozy lub hiperglikemią na czczo lub po podaniu glukozy podczas doustnego testu tolerancji glukozy. Utrzymująca się lub źle kontrolowana hiperglikemia jest związana ze zwiększoną i przedwczesną chorobowością i śmiertelnością. Często, zaburzona homeostaza glukozy jest powiązana zarówno bezpośrednio jak i pośrednio z zaburzeniami metabolizmu lipidów, lipoprotein i apolipoprotein oraz innymi chorobami metabolicznymi i hemodynamicznymi. Dlatego też pacjenci z cukrzycą typu 2 są szczególnie narażeni na powikłania naczyniowe zarówno w obrębie makro- jak i mikrokrążenia, takie jak choroba wieńcowa, udar, choroba naczyń obwodowych, nadciśnienie, nefropatia, neuropatia i retinopatia. Z tego powodu terapeutyczna kontrola homeostazy glukozy, metabolizmu lipidów i nadciśnienia jest niezwykle istotna w prowadzeniu klinicznym i leczeniu cukrzycy.
Zasadniczo rozróżnia się dwie postacie cukrzycy. W cukrzycy typu 1 czyli cukrzycy insulinozależnej (IDDM) chorzy produkują śladowe ilości lub nie produkują wcale insuliny, która jest hormonem regulującym zużycie glukozy. W cukrzycy typu 2 zwanej cukrzycą insulinoniezależną (NIDDM) w porównaniu z osobami nie cierpiącymi na cukrzycę, pacjenci często mają poziomy insuliny w osoczu takie same lub nawet wyższe. U tych pacjentów występuje jednak oporność na działanie insuliny stymulujące metabolizm glukozy i lipidów w głównych tkankach wrażliwych na jej działanie, takich jak mięśnie, wątroba i tkanka tłuszczowa. Poziom insuliny w osoczu, chociaż podwyższony, jest niewystarczający do przełamania wyraźnie wyrażonej oporności na insulinę.
Insulinooporność nie wynika pierwotnie ze zmniejszenia liczby receptorów insulinowych ale z poinsulinowego defektu wiązania receptora, który nie jest do chwili obecnej w pełni zrozumiały. Ta oporność na oddziaływanie insuliny powoduje niedostateczną, zależną od insuliny, aktywację wychwytu, utleniania oraz magazynowania glukozy w mięśniach i nieadekwatne hamowanie przez insulinę lipolizy w tkance tłuszczowej oraz produkcję i wydzielanie glukozy przez wątrobę.
Dostępne obecnie sposoby leczenia cukrzycy typu 2, które nie uległy istotnej zmianie od wielu lat, mają dobrze znane ograniczenia. Chociaż ćwiczenia fizyczne i zmniejszenie ilości kalorii przyjmowanych w diecie w dramatyczny sposób poprawiają stan chorych na cukrzycę, to stosowanie się do takich zaleceń jest bardzo ograniczone z powodu głęboko zakorzenionych zwyczajów siedzącego trybu życia i nadmiernej konsumpcji, szczególnie pokarmów zawierających duże ilości tłuszczów nasyconych. Zwiększanie poziomu insuliny w osoczu poprzez podawanie pochodnych sulfonylomocznika (takich jak np. tolbutamid i glipizid) lub meglitinidu, które stymulują komórki b trzustki do wydzielania większej ilości insuliny i/lub poprzez wstrzykiwanie insuliny kiedy pochodne sulfonylomocznika lub meglitinid stają się nieskuteczne, może doprowadzić do stężeń insuliny które będą dostatecznie wysokie do stymulacji tkanek o bardzo wysokiej oporności na insulinę. Jednakże podawanie insuliny lub substancji pobudzających jej wydzielanie (sulfonylomocznika lub meglitinidu) może spowodować niebezpiecznie niski poziom glukozy w osoczu. Podwyższenie i tak już podwyższonego poziomu insuliny może spowodować zwiększenie insulinooporności. Biguanidy zwiększają wrażliwość na insulinę, co w pewnym stopniu koryguje hiperglikemię. Jednakże dwa spośród biguanidów, fenformina i metformina mogą spowodować kwasicę mleczanową i nudności/wymioty. Metformina wywołuje mniej działań ubocznych niż fenformina i jest lekiem często przepisywanym w leczeniu cukrzycy typu 2.
Glitazony (tj. 5-benzylotiazolidyno-2,4-diony) są niedawno opisaną grupą związków, które mogą łagodzić wiele objawów cukrzycy typu 2. W modelach zwierzęcych cukrzycy typu 2, związki te w znaczący sposób zwiększają wrażliwość mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej na insulinę, co powoduje częściową lub całkowitą korekcję podwyższonego poziomu glukozy bez wywoływania hipoglikemii. Glitazony wprowadzane obecnie na rynek są agonistami receptora aktywowanego proliferatorem peroksysomów (PPAR), głównie podtypu PPAR-gamma. Powszechnie przyjmuje się, że działanie agonistyczne względem PPAR-gamma jest odpowiedzialne za poprawę wrażliwości na insulinę, którą obserwuje się po zastosowaniu glitazonów. Nowsze związki o działaniu agonistycznym względem PPAR, które są obecnie testowane pod względem ich przydatności do leczenia cukrzycy typu 2, są agoniPL 196 278 B1 stami podtypów alfa, gamma lub delta, lub ich kombinacji. W wielu przypadkach różnią się one budową chemiczną od glitazonów (tj. nie są one tiazolidynodionami). Po zastosowaniu niektórych glitazonów, takich jak troglitazon, obserwowano poważne objawy uboczne (np. toksyczność względem wątroby).
Dodatkowe metody leczenia cukrzycy są wciąż przedmiotem badań. Nowe podejścia biochemiczne, które zostały ostatnio wprowadzone lub są wciąż w trakcie badań, obejmują leczenie inhibitorami alfa-glukozydazy (np. akarbozą) i inhibitorami białka fosfatazy tyrozynowej-1B (PTP-1B).
W trakcie badań nad przydatnością do leczenia cukrzycy, a zwłaszcza cukrzycy typu 2, są także związki które są inhibitorami enzymu dipeptydylopeptydazy-IV („DP-IV lub „DPP-IV). Przykładów można szukać w WO 97/40832, WO 98/19998, patencie USA nr 5,939,560, Bioorg.Med.Chem.Lett, 6(10), 1163-1166 (1996) i Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(22), 2745-2748 (1996). Przydatność inhibitorów DP-IV w leczeniu cukrzycy typu 2 jest oparta na zjawisku, że inhibitory DP-IV z łatwością inaktywują in vivo peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1) i żołądkowy peptyd hamujący (GIP). GLP-1 i GIP są inkretynami i są produkowane podczas spożywania posiłku. Wydzieliny dokrewne stymulują produkcję insuliny. Hamowanie DP-IV prowadzi do zmniejszonej inaktywacji wydzielin dokrewnych, a to z kolei powoduje ich większą skuteczność w stymulowaniu produkcji insuliny przez trzustkę. W ten sposób hamowanie DP-IV powoduje zwiększenie poziomu insuliny w osoczu. Zaletą jest, że ponieważ wydzieliny dokrewne są produkowane przez organizm podczas przyjmowania posiłku, nie jest możliwe aby hamowanie DP-IV zwiększało poziom insuliny w nieodpowiednim czasie, jak na przykład pomiędzy posiłkami, co mogłoby prowadzić do nadmiernego obniżenia poziomu cukru we krwi (hipoglikemii). Tak więc oczekuje się, że hamowanie DP-IV będzie zwiększać poziom insuliny bez zwiększenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii, która jest groźnym objawem ubocznym przy zastosowaniu środków pobudzających wydzielanie insuliny.
Jak to zostało omówione w niniejszym zgłoszeniu, inhibitory DP-IV mają także inne zastosowania terapeutyczne. Do tej pory nie były one intensywnie badane, szczególnie we wskazaniach innych niż cukrzyca. Ponieważ istnieje zapotrzebowanie na nowe związki, do leczenia cukrzycy i potencjalnie także innych chorób i stanów, mogą zostać wynalezione ulepszone inhibitory DP-IV.
Niniejszy wynalazek dotyczy związków, które są inhibitorami enzymu dipeptydylopeptydazy-IV („inhibitorów DP-IV) i które są przydatne do leczenia lub zapobiegania chorobom w których zaangażowany jest enzym dipeptydylopeptydaza-IV, takim jak cukrzyca, a zwłaszcza cukrzyca typu 2. Wynalazek dotyczy też kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki oraz zastosowania tych związków do wytwarzania kompozycji do zapobiegania lub leczenia chorób, w których odgrywa rolę enzym dipeptydylopeptydaza-IV.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I:
w którym:
3
Ar oznacza fenyl, który jest mono-, di- lub tripodstawiony przez podstawniki R3, niezależnie wybrane z grupy składającej się z fluoru, bromu i trifluorometylu;
X jest wybrany z grupy składającej się z:
(1)N, i (2) CR2;
R1 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, trifluorometylu, C1-4alkilu, fenylu, benzylu i grupy CH2CF3;
R2 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, trifluorometylu, grupy CF2CF3, C1-4alkilu, oraz fenylu ewentualnie mono- lub dipodstawionego przez fluorowiec, C1-4alkoksyl lub trifluorometoksyl;
lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
PL 196 278 B1
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca obojętny nośnik i substancję aktywną, charakteryzującą się tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze I określony tak jak powyżej lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, ewentualnie w połączeniu z metforminą.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze I określonego tak jak powyżej lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku do leczenia, zwalczania lub profilaktyki cukrzycy insulinoniezależnej (typ 2).
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze la:
1 w którym X, Ar i R1są określone tak jak powyżej lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Inne wykonanie wynalazku stanowią związki o wzorze Ib:
1 w którym Ar i R1są określone tak jak powyżej lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Inne wykonanie wynalazku stanowią związki o wzorze Ic:
w którym Ar, R1i R2są określone tak jak powyżej lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
W związkach według wynalazku szczególnie korzystnie Ar jest wybrany z grupy składającej się z:
(1) 2-fluorofenylu, (2) 3,4-difluorofenylu, (3) 2,5-difluorofenylu, (4) 2,4,5-trifluorofenylu, (5) 2-fluoro-4-(trifluorometylo)fenylu i (6) 4-bromo-2,5-difluorofenylu.
1
W związkach według wynalazku szczególnie korzystnie R1 jest wybrany z grupy składającej się z:
PL 196 278 B1 (1) wodoru, (2) metylu, (3) etylu, (4) CF3, (5) CH2CF3, (6) CF2CF3, (7) fenylu i (8) benzylu.
1
W związkach według wynalazku szczególnie korzystnie R1 jest wybrany z grupy składającej się z:
(1) wodoru, (2) metylu, (3) etylu, (4) CF3, i (5) CH2CF3.
1
W związkach według wynalazku jeszcze bardziej korzystnie R1 oznacza wodór lub CF3.
W związkach według wynalazku bardziej korzystnie R2 jest wybrany z grupy składającej się z:
(1) wodoru, (2) metylu, (3) etylu, (4) CF3, (5) CH2CF3, (5) CF2CF3, (6) fenylu, (7) (4-metoksy)fenylu, (8) (4-trifluorometoksy)fenylu, (9) 4-fluorofenylu i (10) 3,4-difluorofenylu.
2
W związkach według wynalazku jeszcze bardziej korzystnie R2 oznacza CF3 lub CH2CF3.
Związki według wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej centrów asymetrycznych i mogą zatem występować jako racematy i mieszaniny racemiczne lub pojedyncze enancjomery, mieszaniny diastereomerów i pojedyncze diastereomery. Związki według wynalazku mają jedno centrum asymetryczne przy atomie węgła beta. Mogą być obecne dodatkowe centra asymetryczne, zależnie od rodzaju różnych podstawników w cząsteczce. Każde z takich centrów asymetrycznych będzie dawać niezależnie dwa izomery optyczne.
Niektóre ze związków mogą istnieć jako tautomery, które mają różne punkty przyłączenia wodoru w połączeniu z przesunięciem jednego lub więcej wiązań podwójnych. Na przykład keton i jego forma enolowa są to tautomery ketoenolowe.
Wzór I przedstawia budowę klasy związków bez wskazywania korzystnej stereochemii.
Wzór la przedstawia korzystną stereochemię atomu węgla przyłączonego do grupy aminowej beta aminokwasu, z którego te związki są wytwarzane.
Można przeprowadzić niezależne syntezy tych enancjomerów lub ich rozdział chromatograficzny w sposób znany w stanie techniki, przez odpowiednią modyfikację ujawnionej tu metodologii. Ich absolutną stereochemię można określić za pomocą krystalografii rentgenowskiej krystalicznych produktów lub krystalicznych związków pośrednich, w razie potrzeby derywatyzowanych reagentem zawierającym centrum asymetryczne o znanej konfiguracji absolutnej.
W razie potrzeby mieszaniny racemiczne związków można rozdzielić, wydzielając pojedyncze enancjomery. Rozdział można prowadzić metodami dobrze znanymi w sztuce, takimi jak sprzęganie mieszaniny racemicznej ze związkiem enancjomerycznie czystym z wytworzeniem mieszaniny diastereomerycznej, po czym rozdział pojedynczych diastereomerów za pomocą standardowych metod, takich jak frakcjonowana krystalizacja lub chromatografia. Reakcją sprzęgania jest często tworzenie soli z zastosowaniem enancjomerycznie czystego kwasu lub zasady. Pochodne diastereomeryczne można następnie przekształcić w czyste enancjomery przez odszczepienie dołączonej reszty chiralnej. Mieszaninę racemiczną związków można również rozdzielić bezpośrednio metodami chromatograficznymi dobrze znanymi w sztuce, stosując chiralne fazy stacjonarne.
PL 196 278 B1
Alternatywnie, każdy enancjomer związku można otrzymać na drodze syntezy stereoselektywnej, stosując optycznie czyste substraty lub reagenty o znanej konfiguracji, metodami dobrze znanymi w sztuce.
Termin dopuszczalne farmaceutycznie sole odnosi się do soli wytworzonych z dopuszczalnych farmaceutycznie nietoksycznych zasad lub kwasów, w tym zasad organicznych lub nieorganicznych lub kwasów organicznych lub nieorganicznych. Sole wytworzone z zasad nieorganicznych obejmują sole glinu, amonowe, wapnia, miedzi, żelazowe, żelazawe, litu, magnezu, manganowe, manganawe, potasu, sodu, cynku i podobne. Szczególnie korzystne są sole amonowe, wapnia, magnezu, potasu i sodu. Sole w postaci stałej mogą istnieć w więcej niż jednej formie krystalicznej, i mogą być również w formie hydratów. Sole wytworzone z dopuszczalnych farmaceutycznie zasad organicznych obejmują sole amin pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowych, podstawionych amin, w tym amin naturalnych, amin cyklicznych, oraz sole z zasadowymi żywicami jonowymiennymi, takie jak sole argininy, betainy, kofeiny, choliny, N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, dietyloaminy, 2-dietyloaminoetanolu, 2-dimetyloaminoetanolu, etanoloaminy, etylenodiaminy, N-etylomorfoliny, N-etylopiperydyny, glukaminy, glukozaminy, histydyny, hydrabaminy, izopropyloaminy, lizyny, metyloglukaminy, morfoliny, piperazyny, piperydyny, żywic poliaminowych, prokainy, puryn, teobrominy, trietyloaminy, trimetyloaminy, tripropyloaminy, trometaminy, itp.
Należy rozumieć, że powołanie się na związki o wzorze I obejmuje ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Jak będzie wiadomo specjaliście, terminy halo- lub fluorowiec odnoszą się do fluoru, chloru, bromu i jodu. Podobnie, C1-4, jak w C1-4alkilu oznacza grupy mające 1, 2, 3, lub 4 atomy węgla w konfiguracji liniowej lub rozgałęzionej. Tak więc C1-4alkil obejmuje w szczególności metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, i tert-butyl.
Wynalazek ilustrują związki przedstawione w przykładach i w niniejszym opisie.
Szczególne związki według wynalazku obejmują związki, wybrane ze związków ujawnionych w poniższych przykładach i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Związki według wynalazku są użyteczne do hamowania enzymu dipeptydylopeptydazy-IV u potrzebującego tego pacjenta, takiego jak ssak, które to hamowanie polega na podawaniu skutecznej ilości związku.
Poza naczelnymi, takimi jak ludzie, związkami ujawnionymi w wynalazku mogą być leczone różne inne zwierzęta. Przykładowo, mogą być leczone ssaki, w tym krowy, owce, kozy, konie, psy, koty, świnki morskie, szczury, lub inne gatunki bydła, kopytnych, świń, psów, kotów, szczurów lub gryzoni. Jednakże można je stosować w stosunku do innych gatunków, jak ptaki (np. kurczęta).
Podmiotem leczonym ujawnionymi tu sposobami jest generalnie ssak, korzystnie istota ludzka, kobieta lub mężczyzna, u której pożądane jest hamowanie aktywności enzymu dipeptydylopeptydazy-IV. Termin skuteczna terapeutycznie ilość oznacza ilość związku według wynalazku, która wywoła odpowiedź biologiczną lub medyczną w tkance, układzie, zwierzęciu lub człowieku, którą stara się uzyskać badacz, weterynarz, lekarz lub inny klinicysta.
Termin kompozycja stosowany jest z zamiarem objęcia nim produktu zawierającego określone składniki w określonych ilościach, jak również wszelkich produktów, które powstają, bezpośrednio lub pośrednio, z połączenia określonych składników w określonych ilościach. Termin taki w odniesieniu do kompozycji farmaceutycznej obejmuje produkt zawierający składnik(i) czynny(e) i składnik(i) obojętny(e), jak również wszelkie produkty, które powstają, bezpośrednio lub pośrednio, z połączenia, skompleksowania lub agregacji każdego z dwóch lub więcej składników, lub z rozpadu jednego lub więcej składników, lub innych typów reakcji lub oddziaływań jednego lub więcej składników. Zgodnie z powyższym, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku obejmują każdą kompozycję, wytworzoną przez zmieszanie związku według wynalazku i dopuszczalnego farmaceutycznie nośnika. Przez dopuszczalny farmaceutycznie rozumie się nośnik, rozcieńczalnik lub substancję nieaktywną, która musi być zgodna z innymi składnikami preparatu i nie jest szkodliwy dla jego odbiorcy.
Terminy podawanie lub podawać należy rozumieć jako oznaczające dostarczanie związku według wynalazku osobnikowi potrzebującemu leczenia.
Użyteczność związków według niniejszego wynalazku jako inhibitorów enzymu dipeptydylopeptydazy-IV może być zademonstrowana za pomocą znanej w danej dziedzinie metodologii. Stałe hamowania są określane w następujący sposób. Prowadzony jest stały pomiar fluorometryczny z zastosowaniem substratu Gly-Pro-AMC, który jest rozszczepiany przez DP-IV z uwalnianiem fluoroscencyjnej grupy opuszczającej AMC. Parametry kinetyczne opisujące tę reakcję są następujące:
PL 196 278 B1
-1 6 -1 -1
Km = 50 mM; kkat = 75 s-1; kkat/Km = 1,5 x 106 M-1s-1. Typowa reakcja zawiera około 50pM enzymu, 50 mM Gly-Pro-AMC i bufor (100 mM HEPES, pH 7,5, 0,1 mg/ml BSA) w całkowitej objętości reakcji 100 ml. Uwalnianie AMC jest monitorowane w sposób ciągły w 96-dołkowym fluorometrze płytkowym przy długości fali wzbudzania 360 nm oraz długości fali emisji 460 nm. W tych warunkach w ciągu 30 minut w temperaturze 25 stopni C jest produkowane około 0,8 mM AMC. Enzymem stosowanym w tych badaniach było rozpuszczalne (z wyłączoną domeną przezbłonową i cytoplazmatycznym przedłużeniem) białko ludzkie produkowane w systemie ekspresji bakulowirusa (Bac-To-Bac, Gibco BRL). Kinetyczne stałe hydrolizy Gly-Pro-Amc i GLP-1 były zgodne z danymi z literatury dotyczącymi natywnego enzymu. W celu pomiaru stałych dysocjacji składników, do reakcji zawierających enzym i substrat dodawano roztwory inhibitora w DMSO (ostateczne stężenie w DMSO wynosiło 1%). Wszystkie eksperymenty były przeprowadzane w temperaturze pokojowej z zastosowaniem opisanych powyżej standardowych warunków reakcji. W celu oznaczenia stałych dysocjacji (Ki), szybkości reakcji były dopasowywane za pomocą nieliniowej regresji do równania Michaelisa-Mentona dla hamowania kompetycyjnego. Błędy w powtarzalności stałych dysocjacji były typowo mniejsze niż dwukrotność.
W szczególności związki z przykładów podanych poniżej wykazywały zdolność hamowania dwupeptydylowej peptydazy-IV w wymienionych uprzednio testach, generalnie z wartością IC50 mniejszą od około 1 mM. Taki wynik wskazuje na wewnętrzną aktywność tych związków przy zastosowaniu ich jako inhibitorów aktywności enzymu dipeptydylopeptydazy-IV.
Enzym dipeptydylopeptydaza-IV (DP-IV) jest powierzchniowym białkiem komórkowym, które jest zaangażowane w wiele funkcji biologicznych. Ma ono rozległą dystrybucję tkankową (jelito, nerka, wątroba, trzustka, łożysko, grasica, śledziona, komórki nabłonkowe, śródbłonek naczyniowy, komórki limfoidalne i mieloidalne, surowica) oraz różne stopnie ekspresji tkankowej i komórkowej. DP-IV jest identyczna z CD26, markerem aktywacji komórek T i jest w stanie rozszczepiać in vitro wiele peptydów immunoregulatorowych, endokrynnych i neurologicznych. Sugeruje to potencjalne znaczenie tej peptydazy w zapobieganiu i leczeniu różnych procesów chorobowych u ludzie i innych gatunków.
Zgodnie z powyższym związki według wynalazku są użyteczne w profilaktyce lub leczeniu następujących chorób, schorzeń i stanów.
Cukrzyca typu 2 oraz schorzenia pokrewne: Zostało ustalone, że wydzieliny dokrewne GLP-1 i GIP są in vivo szybko rozkładane przez DP-IV. Badania nad myszami z wrodzonym brakiem DP-IV(-/-) oraz wstępne badania kliniczne wskazują na to, że hamowanie DP-IV powoduje zwiększone stężenia GLP-1 i GIP w stanie stacjonarnym, powodując przez to poprawę tolerancji glukozy. Poprzez analogię do GLP-1 i GIP, jest prawdopodobne, że także inne peptydy z rodziny glukagonu zaangażowane w regulację poziomu glukozy, są też inaktywowane przez DP-IV (np. PACAP, glukagon). Inaktywacja tych peptydów przez DP-IV może także odgrywać rolę w homeostazie glukozy.
Z tych powodów inhibitory DP-IV według niniejszego wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu cukrzycy typu 2 oraz w leczeniu i profilaktyce licznych stanów, które często towarzyszą cukrzycy typu 2, takich jak: metaboliczny zespół X, reaktywna hipoglikemia i cukrzycowa dyslipidemia. Otyłość, dyskutowana poniżej, jest kolejnym stanem stwierdzanym w cukrzycy typu 2, który może być podatny na leczenie związkami według niniejszego wynalazku.
Wymienione poniżej choroby, schorzenia i stany są powiązane z cukrzycą typu 2 i dlatego mogą być leczone, kontrolowane a czasem można zapobiec ich wystąpieniu za pomocą leczenia związkami według niniejszego wynalazku. Są to: 1) hiperglikemia, (2) niska tolerancja glukozy, (3) insulinooporność, (4) otyłość, (5) schorzenia lipidowe, (6) dyslipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrójglicerydemia, (9) hipercholesterolemia, (10) niski poziom HDL, (11) wysoki poziom LDL, (12) miażdżyca i jej następstwa, (13) restenoza naczyniowa, (14) zespół nadwrażliwego jelita, (15) choroby zapalne jelit włączając chorobę Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, (16) inne stany zapalne, (17) zapalenie trzustki, (18) otyłość brzuszna, (19) choroba neurodegeneracyjna, (20) retinopatia, (21) nefropatia, (22) neuropatia, (23) zespół X, (24) hiperandrogenizm jajnikowy (zespół policystycznych jajników) oraz inne choroby w których stwierdza się oporność na insulinę.
Otyłość: Inhibitory DP-IV mogą być stosowane w leczeniu otyłości. Oparte jest to na obserwacji hamującego działania GLP-1 i GLP-2 na przyjmowanie pokarmu i opróżnianie żołądka. Podawanie egzogennego GLP-1 ludziom w znacznym stopniu zmniejsza spożywanie pokarmu i zwalnia opróżnianie żołądka. (Am. J. Physiol. 277, R910-R916 (1999)). Podawanie GLP-1 myszom i szczurom do komór mózgowych wywiera także głęboki wpływ na pobieranie pokarmu. (Nature Medicine 2, 1254-1258 (1966)). Takiego efektu hamującego na pobieranie pokarmu nie obserwuje się u myszy z wrodzonym brakiem GLP-1R(-/-), co wskazuje na to że, efekt ten jest wywierany poprzez receptory
PL 196 278 B1 dla GLP-1 w mózgu. Przez analogię do GLP-1, jest prawdopodobne że GLP-2 jest także regulowany poprzez DG-IV. Podawanie GLP-2 do komór mózgowych także hamuje pobieranie pokarmu analogicznie jak w przypadku GLP-1 (Nature Medicine 6, 802-807 (2000)).
Niedobór hormonu wzrostu: hamowanie DP-IV może być użyteczne w leczeniu niedoboru hormonu wzrostu. Opiera się to na hipotezie, że czynnik uwalniający hormon wzrostu (GRF), czyli peptyd który stymuluje uwalnianie hormonu wzrostu z przedniego płata przysadki, jest in vivo rozszczepiany przez DP-IV (WO 00/56297). Dowodów na to, że GRF jest endogennym substratem dostarczają następujące dane: (1) GRF jest in vitro wydajnie rozszczepiany z wytworzeniem nieaktywnego produktu GRF[3-44] (BBA 1122, 147-153 (1992)); (2) GRF w osoczu jest szybko degradowany do GRF[3-44]; zjawisku temu zapobiega inhibitor DP-IV diprotyna A; (3) GRF[3-44] jest znajdowany w osoczu transgenicznej świni posiadającej ludzki GRF (J.Clin.Invest.83, 1533-1540 (1989)). Tak więc inhibitory DP-IV mogą być przydatne w takim samym spektrum wskazań jakie były rozważane dla substancji wspomagających wydzielanie hormonu wzrostu.
Uszkodzenie jelit: Wyniki badań, które wskazują na to, że peptyd gluka-gonopodobny-2 (GLP-2), prawdopodobny endogenny substrat dla DP-IV, może wywierać efekt troficzny na nabłonek jelitowy sugerują, że inhibitory DP-IV mogą być potencjalnie stosowane w leczeniu uszkodzeń jelita (Regulatory Peptides 90, 27-32 (2000)). Podawanie GLP-2 powoduje zwiększenie masy jelita cienkiego u gryzoni i łagodzi uszkodzenie jelita w modelach zapalenia jelita cienkiego i grubego u gryzoni.
Immunosupresja: Hamowanie DP-IV może być przydatne do modulacji odpowiedzi immunologicznej. Opinia taka oparta jest na badaniach sugerujących, że DP-IV jest powiązana z aktywacją komórek T i z przetwarzaniem chemokin oraz na skuteczności inhibitorów DP-IV w modelach chorobowych in vivo. Wykazano, że DP-IV jest identyczna z CD26, markerem powierzchni komórkowej aktywowanych komórek immunologicznych. Ekspresja CD26 jest regulowana poprzez różnicowanie i stan aktywacji komórek immunologicznych. Uważa się, że CD26 działa jako cząsteczka kostymulująca w modelach aktywacji komórek T in vitro. Wiele z chemokin zawiera na przedostatniej pozycji prolinę, co prawdopodobnie chroni je przed degradacją przez niespecyficzne aminopeptydazy. Wykazano, że in vitro liczne z nich są przetwarzane przez DP-IV. W wielu przypadkach (RANTES, LD78-beta, MDC, eotaksyna, SDF-1alfa), rozszczepienie powoduje zmianę aktywności w oznaczeniach chemotaksji i przekaźnictwa. W niektórych przypadkach następuje też modyfikacja selektywności receptora (RANTES). W hodowlach komórkowych in vitro zidentyfikowano wiele odszczepionych N-końcowo form licznych chemokin, włączając w to przewidywane produkty hydrolizy DP-IV.
Inhibitory DP-IV okazały się efektywnymi środkami immunosupresyjnymi w zwierzęcych modelach transplantacji i zapalenia stawów. Prodypina (Pro-Pro-dwufenylo-fosfonian), która jest nieodwracalnym inhibitorem DP-IV, dwukrotnie wydłużała czas przeżycia allogenicznego przeszczepu serca u szczurów z 7 do 14 dni (Transplantation 63, 1495-1500 (1997)). Inhibitory DP-IV były też testowane w indukowanym kolagenem i alkilodiaminą zapaleniu stawów u szczurów i w tym modelu stwierdzano statystycznie znamiennie mniejszy obrzęk tylnej łapy (Int. Immunopharmacology 19, 15-24 (1997), Immunopharmacology 40, 21-26 (1998)). Aktywność DP-IV jest zwiększona w wielu chorobach autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, choroba Graves'a i zapalenie tarczycy Hashimoto (Immunology Today 20, 367-375 (1999)).
Zakażenie HIV: Hamowanie DP-IV może być korzystne w leczeniu lub zapobieganiu infekcji HIV lub AIDS, ponieważ liczne chemokiny które hamują wejście HIV do komórki są potencjalnymi substratami dla DP-IV (Immunology Today 20, 367-375 (1999)). W przypadku SDF-1alfa, rozszczepienie zmniejsza aktywność antywirusową (PNAS95, 6631-6 (1998)). Stabilizacja SDF-1alfa poprzez zahamowanie DP-IV powinna więc zmniejszyć zakażalność wirusa HIV.
Hematopoeza: Ponieważ DP-IV może wywierać wpływ na hematopoezę, hamowanie tego enzymu może być przydatne w leczeniu lub zapobieganiu chorobom hematopoezy. Inhibitor DP-IV, ValBoro-Pro stymulował hematopoezę w mysim modelu indukowanej cyklofosfamidem neutropenii (WO 99/56753).
Schorzenia neuronalne: Ponieważ wiele z peptydów zaangażowanych w różnorodne procesy neuronalne jest in vitro rozszczepianych przez DP-IV, hamowanie tego enzymu może być przydatne w leczeniu lub zapobieganiu różnorodnym schorzeniom neuronalnym lub psychiatrycznym. Z tego powodu inhibitory DP-IV mogą wywierać korzystne działanie terapeutyczne w chorobach neuronalnych.
Endomorfina-2, beta-casomorfina i substancja P są in vitro substratami dla DP-IV. We wszystkich tych przypadkach rozszczepianie in vitro jest bardzo efektywne ze stosunkiem kcat/Km ~ 106 M-1 s-1
PL 196 278 B1 lub większym. W modelowym badaniu polegającym na znieczulaniu szczurów podczas testu skakania pod wpływem wstrząsu elektrycznego, inhibitor DP-IV wykazywał znaczące działanie, które było niezależne od obecności egzogennej endomorfiny-2 (Brain Research 815,278-286(1999)).
Inwazja guza i przerzuty: Ponieważ podczas transformacji prawidłowych komórek do komórek o nowotworowym fenotypie obserwowano zmniejszenie lub zwiększenie ekspresji wielu ektopeptydaz, włączając w to DP-IV, hamowanie tego enzymu może być użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu procesowi inwazji guza lub tworzenia się przerzutów (J. Exp. Med.190, 301-305 (1999)). Regulacja w dół lub w górę ekspresji tych białek wydaje się być specyficzna tkankowo i komórkowo. Na przykład zwiększoną ekspresję CD26/DP-IV obserwowano w chłoniaku T-komórkowym, ostrej białaczce limfoblastycznej T-komórkowej, rakach wywodzących się z komórek tarczycy, rakach podstawnokomórkowych i rakach sutka. Tak więc hamowanie DP-IV może być użyteczne w leczeniu tych nowotworów.
Łagodny przerost prostaty: Ponieważ w tkance gruczołu krokowego pacjentów z łagodnym przerostem prostaty (BPH) stwierdzono zwiększoną aktywność DP-IV, hamowanie tego enzymu może być użyteczne do leczenia tego schorzenia (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 30, 333-338 (1992)).
Ruchliwość spermy/męska antykoncepcja: Ponieważ w płynie nasiennym i prostatosomach które są organellami pochodzącymi z prostaty ważnymi dla ruchliwości spermy, stwierdza się wysoką aktywność DP-IV, hamowanie tego enzymu może być użyteczne do wywoływania zaburzeń ruchliwości spermy i męskiej antykoncepcji. (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30,333-338(1992)).
Zapalenie dziąseł: Ponieważ w płynie ze szczelin dziąsłowych stwierdzano aktywność DP-IV, a w niektórych badaniach aktywność ta pozostawała w korelacji z ciężkością choroby przyzębia, hamowanie DP-IV może być przydatne do leczenia zapalenia dziąseł (Arch. Oral Biol. 37, 167-173 (1992)).
Osteoporoza: Ponieważ receptory dla GIP są obecne na osteoblastach, hamowanie DP-IV może być użyteczne w leczeniu i zapobieganiu osteoporozy.
Związki według niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu jednemu lub więcej z wymienionych poniżej stanów lub chorób: (1) hiperglikemii, (2) niskiej tolerancji glukozy, (3) insulinooporności, (4) otyłości, (5) schorzeń lipidowych, (6) dyslipidemii, (7) hiperlipidemii, (8) hipertrójglicerydemii, (9) hipercholesterolemii, (10) niskiego poziomu HDL, (11) wysokiego poziomu LDL, (12) miażdżycy i jej następstw, (13) restenozy naczyniowej, (14) zespołu nadwrażliwego jelita, (15) chorób zapalnych jelit, włączając chorobę Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, (16) innych stanów zapalnych, (17) zapalenia trzustki, (18) otyłości brzusznej (19) choroby neurodegeneracyjnej, (20) retinopatii, (21) nefropatii, (22) neuropatii, (23) zespołu X, (24) hiperandrogenizmu jajnikowego (zespołu policystycznych jajników), (25) cukrzycy typu 2, (26) niedoboru hormonu wzrostu, (27) neutropenii, (28) chorób neuronalnych, (29) przerzutów nowotworowych, (30) łagodnego przerostu prostaty, (32) zapalenia dziąseł, (33) nadciśnienia, (34) osteoporozy oraz innych chorób które mogą być leczone lub którym można zapobiegać poprzez hamowanie DP-IV.
Związki będące przedmiotem wynalazku są także użyteczne w leczeniu wyżej wymienionych chorób, schorzeń i stanów w kombinacji z innymi związkami.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być zastosowane do leczenia, zapobiegania, stłumienia lub łagodzenia chorób lub stanów, w których mają zastosowanie związki o wzorze ogólnym I lub inne leki, w połączeniu z jednym lub większą ilością innych leków, jeśli kombinacja taka jest bezpieczniejsza lub bardziej skuteczna niż każdy z tych leków zastosowany oddzielnie. Te inne leki mogą być podawane w sposób i w ilości ogólnie przyjętej dla danej sytuacji, jednocześnie lub kolejno po związkach według wzoru I. Jeżeli związek według wzoru I jest zastosowany jednocześnie z jednym lub większą ilością innych leków, preferowaną postacią podawania jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca w jednostce dawkowania związek według wzoru I i inne leki. Jednakże terapia skojarzona może opierać się także na schematach leczenia, w których związek według wzoru I i jeden lub więcej innych leków są podawane według odmiennych, nakładających się na siebie harmonogramów podawania. Przewiduje się także, że przy stosowaniu w kombinacji z jednym lub więcej innych aktywnych składników, związki według niniejszego wynalazku oraz inne aktywne składniki mogą być stosowane w dawkach mniejszych niż gdyby były podawane pojedynczo.
Lista przykładów innych aktywnych związków, które mogą być stosowane ze związkiem o wzorze I i podawane albo oddzielnie albo w tej samej kompozycji farmaceutycznej obejmuje (ale nie ogranicza się wyłącznie do tych związków) wymienione poniżej związki:
a) inne inhibitory peptydazy dwupeptydylowej IV (DP-IV)
PL 196 278 B1
b) związki uwrażliwiające na działanie insuliny takie jak: (i) agoniści PPARg, jak np. glitazony (np. troglitazon, pioglitazon, englitazon, MCC-555, rosiglitazon i podobne) oraz inne ligandy PPAR, włączając w to podwójnych agonistów PPARa/g jak KRP-297 i agonistów PPARa, jak kwaśne pochodne fenofibratu (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i bezafibrat), (ii) biguanidy, takie jak metformina i fenformina oraz (iii) inhibitory białka kinazy tyrozynowej 1B;
c) Insulinę i insulinomimetyki;
d) Pochodne sulfonylomocznika i inne środki pobudzające wydzielanie insuliny takie jak tolbutamid, glipizid, meglitinid oraz związki pochodne;
e) Inhibitory a-glukozydazy (takie jak akarboza);
f) Antagonistów receptora glukagonowego takich jak te ujawnione w WO98/04528,
WO 99/01423, WO 00/39088 i WO 00/69810;
g) GLP-1 i GLP-2 mimetyki oraz antagonistów receptora GLP-1, jak te ujawnione w WO 00/42026 i WO 00/59887;
h) GIP i GIP-mimetyki takie jak ujawnione w WO 00/58360, oraz agoniści receptora GIP;
i) PACAP, PACAP mimetyki oraz agoniści receptora 3 PACAP takie jak ujawnione w WO 01/23420;
j) Środki obniżające poziom cholesterolu takie jak (i) inhibitory reduktazy HMG-CoA (lowastatyna, simwastatyna, parwastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna, riwastatyna, itawastatyna, rosuwastatyna i inne statyny), (II) środki wiążące (cholestyramina, kolestipol oraz dialkiloaminoalkilopochodne rozgałęzionego dekstranu), (iii) alkohol nikotynylowy, kwas nikotynowy i jego sole, (iv) agoniści PPARa jak kwaśne pochodne kwasu fenofibrowego (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i bezaflbrat), (v) podwójni agoniści PPARa/g jak KRP-297, (inhibitory wchłaniania cholesterolu jak beta-sitosterol i ezetimib, (vii) inhibitory acylo CoA: cholesterolowej acylotransferazy jak avasimib i (viii) antyoksydanty takie jak probukol;
k) Związki agonistyczne dla PPARd jak te ujawnione w WO 97/28149;
l) związki przeciw otyłości takie jak fenfluramina, deksfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, inhibitory neuropeptydu Y5 i agoniści receptora adrenergicznego b3;
m) inhibitor krętniczego transportera kwasów żółciowych; i
n) środki przeznaczone do stosowania w stanach zapalnych, takie jak aspiryna, niesterydowe środki przeciwzapalne, glikokortykoidy, azulfidyna i selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2.
Wyżej wymienione kombinacje obejmują kombinacje związku według niniejszego wynalazku nie tylko z jednym ale także z dwoma lub więcej innymi aktywnymi związkami. Nie stanowiące ograniczenia przykłady obejmują kombinacje złożone ze związku o wzorze I z dwoma lub więcej związkami wybranymi spośród biguanidów, pochodnych sulfonylomocznika, inhibitorów reduktazy HMG-CoA, agonistów PPAR, inhibitorów PTP-1B, innych inhibitorów DP-IV i związków przeciw otyłości.
Analogicznie, związki według niniejszego wynalazku mogą być zastosowane w kombinacji z innymi lekami przeznaczonymi do leczenia/zapobiegania/tłumienia lub łagodzenia chorób czy stanów, w których mają zastosowanie związki według niniejszego wynalazku. Jeśli związek według niniejszego wynalazku jest stosowany jednocześnie z jednym lub więcej innych leków, preferowana jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca te inne leki jako dodatek do związku według niniejszego wynalazku.
Stosunek wagowy związku według niniejszego wynalazku do drugiego aktywnego składnika może być różny i będzie zależał od skutecznej dawki każdego ze składników. Ogólnie będzie stosowana skuteczna dawka każdego ze związków. Tak więc, jeśli związek według niniejszego wynalazku jest łączony z innym aktywnym składnikiem, stosunek wagowy związku według niniejszego wynalazku do innego składnika będzie w granicach od około 1000:1 do około 1:1000, korzystnie od około 200:1 do około 1:200. Kombinacje związku według niniejszego wynalazku i innych aktywnych składników będą mieściły się również w wyżej wymienionych granicach, ale w każdym przypadku powinna być użyta skuteczna dawka każdego z aktywnych składników.
W kombinacjach tego typu związek według niniejszego wynalazku i inny aktywny składnik mogą być podawane oddzielnie lub w połączeniu. Podawanie jednego ze składników może następować przed podaniem, jednocześnie lub po podaniu drugiego składnika (składników).
Związki według niniejszego wynalazku mogą być podawane drogą doustną, pozajelitową (np. domięśniowo, dootrzewnowe, dożylnie, do komór mózgowych, w postaci wstrzyknięcia lub wlewu do zbiornika podstawnego, wstrzyknięcia podskórnego lub implantu), drogą inhalacji sprayu, donosową, dopochwową, doodbytniczą, podjęzykową lub miejscową. Związki według niniejszego wynalazku mogą być formułowane, pojedynczo lub razem z innymi, w postaci odpowiednich dawkowo form użytkoPL 196 278 B1 wych zawierających konwencjonalne nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i zaróbki właściwe dla danej drogi podawania. Związki według niniejszego wynalazku są skuteczne w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych takich jak myszy, szczury, konie, bydło, owce, psy, koty, małpy i inne, oraz w leczeniu ludzi.
Kompozycje farmaceutyczne przeznaczone do podawania związku według niniejszego wynalazku mogą być w dogodny sposób przygotowane w jednostkowych formach dawkowania i przygotowane za pomocą dowolnej metody powszechnie znanej w dziedzinie farmacji. Wszystkie metody zawierają etap łączenia aktywnego składnika z nośnikiem, który zawiera jeden lub więcej dodatkowych składników. Ogólnie, kompozycje farmaceutyczne są przygotowywane przez jednorodne i dokładne połączenie aktywnego składnika z ciekłym lub drobno rozdrobnionym stałym nośnikiem, lub jednym i drugim, a następnie jeśli jest to niezbędne, ukształtowanie go we właściwą formę użytkową. W kompozycji farmaceutycznej aktywny składnik jest zawarty w ilości wystarczającej do wywarcia pożądanego działania w danym stanie lub chorobie. W danym przypadku określenie „kompozycja jest użyte do określenia produktu zawierającego określone składniki w określonych ilościach, jak również każdy produkt który powstaje, bezpośrednio lub pośrednio, z kombinacji określonych składników w określonych ilościach.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające aktywny składnik mogą być w postaci odpowiedniej do stosowania doustnego, na przykład w formie tabletek, tabletek do ssania, zawiesin wodnych lub olejowych, rozdrobnionych proszków lub granulek, emulsji, twardych lub miękkich kapsułek, syropów lub eliksirów. Kompozycje przeznaczone do stosowania doustnego mogą być przygotowywane zgodnie z każdą powszechnie znaną metodą przygotowywania kompozycji farmaceutycznych i mogą one zawierać jeden lub więcej składników wybranych spośród środków słodzących, zapachowych, koloryzujących i konserwujących, tak aby stworzyć elegancki i smaczny preparat. Tabletki zawierają aktywny składnik z domieszką nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek odpowiednich do wytwarzania tabletek. Zaróbki te mogą być na przykład nieaktywnymi rozcieńczalnikami takimi jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub magnezu; mogą też być związkami granulacyjnymi lub rozdrabniającymi takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; związkami wiążącymi jak skrobia, żelatyna lub guma arabska oraz związkami smarującymi jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być w postaci nie powlekanej lub mogą być powlekane za pomocą znanych metod, tak aby opóźnić ich rozpad i wchłanianie w przewodzie pokarmowym i w ten sposób zapewnić podtrzymywane działanie w przeciągu długiego czasu. Przykładowo, może zostać zastosowany składnik opóźniający, taki jak monostearynian glicerylu lub dwustearynian glicerylu. W celu wytworzenia osmotycznych tabletek o kontrolowanym uwalnianiu, tabletki mogą być powlekane z zastosowaniem technik opisanych w patentach USA 4,256,108; 4,166,452 i 4,265,874.
Formy użytkowe do podawania doustnego mogą mieć też postać twardych żelatynowych kapsułek, w których aktywny składnik jest zmieszany z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, takim jak np. węglan wapnia, fosforan wapnia lub kaolin. Mogą też mieć postać miękkich żelatynowych kapsułek, w których aktywny składnik jest zmieszany z wodą lub nośnikiem olejowym takim jak olej arachidowy, ciekła parafina lub olej z oliwek.
Zawiesiny wodne zawierają składnik aktywny z domieszką zaróbek właściwych do wytwarzania zawiesin wodnych. Zaróbki te są związkami zawieszającymi takimi jak karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma trakaganta i guma arabska. Związkami rozpraszającymi lub zwilżającymi mogą być występujące naturalnie fosfatydy, takie jak np. lecytyna, lub produkty kondensacji tlenku alkilenowego z kwasami tłuszczowymi takimi jak stearynian polioksyetylenowy lub produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi takimi jak heptadekaetylenooksycetanol. Mogą to też być produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi z kwasów tłuszczowych i heksytolu jak monooleinian polioksyetylenu sorbitolu lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu jak np. monooleinian polioerylenowy sorbitanu. Zawiesiny wodne mogą także zawierać jeden lub więcej składników konserwujących jak np. p-hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu oraz jeden lub więcej składników barwiących, jeden lub więcej składników poprawiających smak i jeden lub więcej składników słodzących takich jak sacharoza lub sacharyna.
Zawiesiny olejowe mogą być wytwarzane poprzez zawieszenie aktywnego składnika w oleju roślinnym, takim jak np. olej arachidowy, sezamowy lub kokosowy lub w oleju mineralnym, takim jak ciekła parafina. Zawiesiny olejowe mogą zawierać składnik zagęszczający, jak np. wosk pszczeli,
PL 196 278 B1 twardą parafinę lub alkohol cetylowy. W celu uzyskania smacznej doustnej formy użytkowej mogą być dodane środki słodzące takie jak wymienione powyżej i środki poprawiające smak. Kompozycje te mogą być konserwowane poprzez dodanie antyoksydantu, takiego jak kwas askorbinowy.
Ulegające rozproszeniu proszki i granulki, odpowiednie do wytwarzania zawiesin wodnych przez dodanie wody, zawierają składnik aktywny z domieszką środka rozpraszającego lub zwilżającego, środka zawieszającego oraz jeden lub więcej środek konserwujący. Przykładowe przydatne środki rozpraszające lub zwilżające i środki zawieszające są wymienione powyżej. Mogą być też dodane dodatkowe zaróbki, takie jak np. środki słodzące, poprawiające smak i barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą też mieć postać emulsji olejowowodnych. Fazę olejową może stanowić olej roślinny jak np. oliwa z oliwek lub olej arachidowy lub olej mineralny taki jak ciekła parafina lub ich mieszaniny. Odpowiednimi substancjami emulsyfikującymi mogą być naturalnie występujące gumy takie jak guma arabska lub trakaganta, naturalnie występujące fosfatydy takie jak lecytyna sojowa oraz estry lub częściowe estry pochodzące z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu takie jak monooleinian sorbitanu. Mogą to też być produkty kondensacji wymienionych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, jak np. monooleinian polioksyetylenu sorbitanu. Emulsje mogą także zawierać środki słodzące oraz poprawiające smak.
Syropy i eliksiry mogą być wytwarzane ze środkami słodzącymi, takimi jak np. glicerol, glikol propylenowy, sorbitol lub sacharoza. Te formy użytkowe mogą zawierać także środek łagodzący, konserwujący oraz środki poprawiające smak i barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne mogą mieć też postać sterylnych zawiesin wodnych lub oleistych przeznaczonych do wstrzyknięć. Zawiesiny te mogą być wytwarzane zgodnie z zasadami w danej dziedzinie, z zastosowaniem odpowiednich środków rozpraszających lub zwilżających i wspomnianych powyżej środków zawieszających. Sterylny preparat przeznaczony do wstrzyknięć może być także w postaci sterylnego roztworu lub zawiesiny w nietoksycznym, dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku jak np. roztworu w 1,3-butanodiolu. Wśród dopuszczalnych nośników i rozpuszczalników, które mogą być tu zastosowane, znajdują się woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Dodatkowo, jako rozpuszczalnik lub medium zawieszające mogą zostać zastosowane sterylne, nielotne oleje. Do tego celu może być użyty jakikolwiek obojętny nielotny olej, włączając w to syntetyczne mono- lub dwuglicerydy.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być także stosowane w postaci czopków do podawania doodbytniczego. Kompozycje te mogą zostać przygotowane poprzez zmieszanie leku z odpowiednią niedrażniącą zaróbką, która jest w postaci stałej w zwykłej temperaturze, ale ciekłej w temperaturze panującej w odbytnicy. W odbytnicy ulega ona rozpuszczeniu uwalniając lek. Zaróbką taką jest masło kakaowe i glikole polietylenowe.
Do użytku miejscowego stosowane są kremy, maści, żele, roztwory, zawiesiny itp. zawierające składnik według niniejszego wynalazku (dla celów niniejszego zgłoszenia środki do stosowania miejscowego powinny też obejmować płukanki do jamy ustnej i płyny do płukania gardła).
Leczenie związkami według niniejszego wynalazku może dodatkowo obejmować inne aktywne terapeutycznie związki, które są zwykle stosowane w leczeniu wyżej wymienionych stanów chorobowych.
W leczeniu i zapobieganiu stanom wymagającym inhibicji aktywności enzymu dipeptydylopeptydazy-IV odpowiedni poziom dawkowania wynosi zazwyczaj od około 0,01 do 500 mg na kilogram masy ciała pacjenta dziennie. Ilość ta może być podawana jako dawka pojedyncza lub jako kilka dawek. Korzystnie, poziom dawkowania mieści się w granicach od około 0,1 do około 250 mg/kg na dobę; bardziej korzystnie od około 0.5 do około 100 mg/kg na dobę. Odpowiedni poziom dawkowania może wynosić od około 0,01 do 250 mg/kg na dobę, od około 0,05 do 100 mg/kg na dobę lub od około 0,1 do 50 mg/kg na dobę. W tych granicach dawka może wynosić od 0.05 do 0.5, od 0,5 do 5 lub od 5 do 50 mg/kg na dobę. Korzystnie, do podawania doustnego kompozycje są dostarczane w postaci tabletek zawierających od 1,0 do 1000 miligramów aktywnego składnika a w szczególności 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750,0, 800.0, 900.0 i 1000.0 mg aktywnego składnika. Umożliwia to objawowe dostosowanie dawki do konkretnego leczonego pacjenta. Związki te mogą być podawane 1 do 4 razy dziennie, korzystnie jeden lub dwa razy dziennie.
Satysfakcjonujące wyniki w leczeniu lub zapobieganiu cukrzycy i/lub hiperglikemii, hipertrójglicerydemii lub innych chorób w których jest wskazane zastosowanie związków według niniejszego wynalazku, zazwyczaj uzyskuje się stosując dobowe dawki tych związków od około 0,1 miligrama do
PL 196 278 B1 około 100 miligramów na kilogram masy ciała zwierzęcia. Korzystnie, są one podawane w pojedynczej dawce dobowej lub w 2 do 6 dawkach podzielonych, lub w postaci o powolnym uwalnianiu. Dla większości dużych ssaków całkowita dawka dobowa wynosi od około 1.0 miligrama do około 1000 miligramów, korzystnie od około 1 miligrama do około 50 miligramów. W przypadku dorosłego człowieka o masie 70 kg całkowita dawka dobowa będzie wynosić od około 7 miligramów do około 350 mg. Ten schemat dawkowania może zostać dostosowany w celu uzyskania optymalnego efektu terapeutycznego.
Jest jednak zrozumiałe, że specyficzny poziom dawkowania oraz częstotliwość dawek dla poszczególnych pacjentów może być różna i będzie zależna, od różnorodnych czynników, takich jak aktywność zastosowanego składnika, jego stabilność metaboliczna i długość działania oraz wieku pacjenta, jego wagi, ogólnego stanu zdrowia, płci i diety, sposobu i czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, ciężkości danego schorzenia i organizmu leczonego.
Kilka metod wytwarzania związków według wynalazku zilustrowano w schematach i przykładach zamieszczonych poniżej. Substraty wytwarzano według procedur znanych w sztuce lub opisanych w zgłoszeniu.
Związki według wynalazku można wytworzyć z beta-aminokwasowych związków pośrednich, takich jak te o wzorze II i podstawionych heterocyklicznych związków pośrednich, takich jak te o wzorze III, stosując standardowe warunki reakcji sprzęgania peptydów, po czym odbezpieczenie. Wytwarzanie tych związków pośrednich jest opisane w poniższych schematach.
1 w których Ar, X i R1 są takie jak opisano powyżej, a P jest odpowiednią grupą zabezpieczającą azot, taką jak tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl lub 9-fluorenylometoksykarbonyl.
Związki o wzorze II są dostępne w handlu, znane z literatury lub mogą być dogodnie wytworzone różnymi metodami znanymi fachowcom. Jedna z typowych dróg jest zilustrowana na schemacie 1. Na kwas 1, który może być dostępny w handlu lub łatwy do wytworzenia z odpowiadającego aminokwasu przez zabezpieczenie przy zastosowaniu na przykład diwęglanu di-tert-butylu (dla P = Boc), chlorku karbobenzyloksylu (dla P = Cbz), lub N-(9-fluorenylometoksykarbonyloksy)sukcynoimidu (dla P = Fmoc), działa się chloromrówczanem izobutylu i zasadą, taką jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, po czym diazometanem. Na uzyskany diazoketon działa się następnie benzoesanem srebra, w rozpuszczalniku, takim jak metanol lub wodny dioksan i można go poddać sonikowaniu według procedury opisanej przez Sewald et al., Synthesis, 837 (1997), w celu otrzymania betaaminokwasu II. Jak będzie zrozumiałe dla fachowców, do wytworzenia enancjomerycznie czystego beta-aminokwasu II można zastosować enancjomerycznie czyste alfa-aminokwasy 1. Alternatywne drogi do tych związków można znaleźć w następujących przeglądach: E. Juaristi, Enantioselective Synthesis of b-Amino Acids, Ed., Wiley-VCH, New York: 1997, Juaristi et al., Aldrichimica Acta, 27,3 (1994), Cole et al., Tetrahedron, 32,9517 (1994).
PL 196 278 B1
SCHEMAT 2
III
Związki III są dostępne w handlu, znane z literatury lub mogą być dogodnie wytworzone różnymi metodami znanymi fachowcom. Jedna z dogodnych metod jest przedstawiona na schemacie 2. Nienasyconą pochodną 2 redukuje się, na przykład przez działanie gazowym wodorem i katalizatorem takim jak pallad na węglu lub tlenek platyny w rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol, otrzymując związek III.
Związki pośrednie 2 ze schematu 2, są dostępne w handlu, znane z literatury lub mogą być dogodnie wytworzone różnymi metodami znanymi fachowcom. Jedna z takich metod, kiedy X oznacza CR2, jest zilustrowana na schemacie 3. Na aminopirazynę 3 działa się 2-haloketonem, takim jak
2-bromoketon 4 w rozpuszczalniku takim jak metanol lub etanol, otrzymując związek pośredni 2a. 2
Alternatywnie, dla wytwarzania związku pośredniego 2a kiedy R2 oznacza. H, można zastosować zamiast związku pośredniego 4 2-bromodimetyloacetal 5 i katalityczną ilość kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy.
Dogodna metoda wytwarzania związku pośredniego 2b, w którym X oznacza N, jest zilustrowana na schemacie 4. Na chloropirazynę 6 działa się hydrazyną, otrzymując hydrazynopirazynę 7. Związek 7 można skondensować z ortoestrem takim jak ortoester trietylowy 8, otrzymując związek 2b, lub z kwasem karboksylowym 9 w kwasie polifosforowym w podwyższonej temperaturze, otrzymując związek 2b.
PL 196 278 B1
Alternatywna droga do wytwarzania związku Illb, w którym X oznacza N, jest zilustrowana na schemacie 5. Związek 12 wytwarza się zgodnie z metodą przedstawioną powyżej, stosując dichloropirazynę 10 zamiast chloropirazyny 6. Następnie związek 12 poddaje się katalitycznemu uwodornianiu, stosując katalizator taki jak tlenek platyny, otrzymując związek Illb w postaci soli monochlorowodorku.
SCHEMAT 6
Związki pośrednie II i III sprzęga się w standardowych warunkach sprzęgania peptydów, np. stosując 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimid (EDC), 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) i zasadę, zwykle diizopropyloaminę, w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid (DMF) lub dichlorometan przez 3 do 48 godzin w temperaturze pokojowej, otrzymując związek pośredni 13, jak pokazano na schemacie 6. Następnie grupę zabezpieczającą usuwa się, na przykład kwasem trifluorooctowym lub metanolowym roztworem chlorowodoru w przypadku Boc, otrzymując żądaną aminę I.
PL 196 278 B1
Jeśli jest taka potrzeba, produkt oczyszcza się od niepożądanych produktów ubocznych przez rekrystalizację, macerowanie, preparatywną chromatografię cienkowarstwową, chromatografię flash na silikażelu, jak opisali W. C. Still et al., J. org. Chem., 43, 2923 (1978) lub HPLC. Związki oczyszczone za pomocą HPLC można wydzielić jako odpowiadające sole. Oczyszczanie związków pośrednich przeprowadza się w taki sam sposób.
W pewnych przypadkach związek pośredni 13 z reakcji sprzęgania opisanej na schemacie 6 może być przed usunięciem grupy zabezpieczającej jeszcze modyfikowany, na przykład przez manipulacje z podstawnikami na X lub R1 Manipulacje te mogą obejmować, nieograniczająco, reakcje redukcji, utleniania, alkilowania, acylowania i hydrolizy, które są powszechnie znane specjalistom.
W pewnych przypadkach kolejność prowadzenia powyższych reakcji można zmieniać dla ułatwienia reakcji lub uniknięcia niepożądanych produktów reakcji.
Dla pełniejszego zrozumienia wynalazku podano poniższe przykłady. Przykłady te pełnią wyłącznie rolę ilustrującą i nie należy ich interpretować jako ograniczania wynalazku w jakikolwiek sposób.
Związek pośredni 1
Kwas (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(2,5-difluorofenylo)-butanowy
Etap A. (R,S)-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-2,5-difluorofenyloalanina
Do roztworu 0,5 g (2,49 mmoli) 2,5-difluoro-DL-fenyloalaniny w 5 ml tert-butanolu dodano kolejno 1,5 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 543 mg diwęglanu di-tert-butylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h i rozcieńczono octanem etylu. Fazę organiczną przemyto kolejno 1N roztworem kwasu chlorowodorowego i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Surowy materiał oczyszczono przez chromatografię flash (silikażel, 97:2:1 dichlorometan:metanol:kwas octowy), otrzymując 671 mg związku tytułowego. MS 302 (M+1).
Etap B. (R,S)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-1-diazo-4-(2,5-difluorofenylo)butan-2-on Do roztworu 2,23 g (7,4 mmoli) (R,S)-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-2,5-difluorofenyloalaniny w 100 ml eteru dietylowego w temperaturze 0°C dodano kolejno 1,37 ml (8,1 mmoli) trietyloaminy i 0,93 ml (7,5 mmoli) chloromrówczanu izobutylu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 15 minut. Następnie dodawano ochłodzony eterowy roztwór diazometanu do momentu pojawienia się trwałego żółtego zabarwienia i kontynuowano mieszanie przez jeszcze 16 h. Nadmiar diazometanu rozłożono wkraplając kwas octowy, i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 5% kwasem chlorowodorowym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Surowy materiał oczyszczono przez chromatografię flash (silikażel, 4:1 heksan:octan etylu), otrzymując 1,5 g diazoketonu. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7,03-6,95 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 5,43 (bs, 1H), 5,18 (bs, 1H), 4,45 (bs, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,97-2,80 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
Etap C. Kwas (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(2,5-difluorofenylo)butanowy Do roztworu 2,14 g (6,58 mmoli) (R,S)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-1-diazo-4-(2,5-difluorofenylo)butan-2-onu rozpuszczonego w 100 ml metanolu w temperaturze -30°C dodano kolejno 3,3 ml (19 mmoli) diizopropyloetyloaminy i 302 mg (1,32 mmoli) benzoesanu srebra. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 90 minut, po czym rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 2N kwasem chlorowodorowym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, i enancjomery rozdzielono za pomocą preparatywnej chiralnej HPLC (kolumna Chiralpak AD, 5% etanolu w heksanach), otrzymując 550 mg żądanego enancjomeru (R), który eluował pierwszy. Materiał ten rozpuszczono w 50 ml mieszaniny
PL 196 278 B1 tetrahydrofuran:metanol:1N wodorotlenek litu (3:1:1) i mieszano w temperaturze 50°C przez 4 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zakwaszono 5% rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, otrzymując 360 mg tytułowego związku w postaci białego piankowego osadu. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7,21 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,10 (bs, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Związek pośredni 2
Kwas (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-[2-fluoro-4-(trifluorometylo)fenylo]-butanowy
Etap A. (2R,5S)-2,5-Dihydro-3,6-dimetoksy-2-(2'-fluoro-4'-(trifluorometylo)benzylo)-5-izopropylopirazyna
Do roztworu 3,32 g (18 mmoli) dostępnej w handlu (2S)-2,5-dihydro-3,6-dimetoksy-2-izopropylopirazyny w 100 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -70°C dodano 12 ml (19 mmoli) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanach. Mieszano w tej temperaturze przez 20 minut, po czym dodano 5 g (19,5 mmoli) bromku 2-fluoro-4-trifluorometylobenzylu w 20 ml tetrahydrofuranu i kontynuowano mieszanie przez 3 h, po czym ogrzano mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie wody, zatężono pod próżnią i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu przez chromatografię flash (silikażel, 0-5% octanu etylu w heksanach) otrzymano 5,5 g tytułowego związku, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7,33-7,25 (m, 3H), 4,35-4,31 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (t, 1H, J=3,4Hz), 3,33 (dd, 1H, J=4,6, 13,5Hz), 3,03 (dd, 1H, J=7, 13,5Hz), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,0 (d, 3H), J=7Hz), 0,66 (d, 3H, J=7Hz).
Etap B. Ester metylowy (R)-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-2-fluoro-4-(trifluorometylo)fenyloalaniny
Do roztworu 5,5 g (15 mmoli) (2R,5S)-2,5-dihydro-3,6-dimetoksy-2-(2'-fluoro-4'-(trifluorometylo)benzylo)-5-izopropylopirazyny w 50 ml mieszaniny acetonitryl:dichlorometan (10:1) dodano 80 ml 1N wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 h i usunięto rozpuszczalniki organiczne pod próżnią. Dodawano węglan sodu do momentu aż roztwór stał się zasadowy (>pH 8), i następnie rozcieńczono mieszaninę reakcyjną 100 ml tetrahydrofuranu i dodano 10 g (46 mmoli) diwęglanu di-tert-butylu. Uzyskaną zawiesinę mieszano przez 16 h, zatężono pod próżnią i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu przez chromatografię flash (silikażel, 20% octanu etylu w heksanach) otrzymano 5,1 g tytułowego związku.
1HNMR (500 MHz, CDCl3) d 7,38-7,28 (m, 3H), 5,10 (bd, 1H), 4,65-3,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,13-3,05 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Etap C. (R)-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-2-fluoro-4-(trifluorometylo)-fenyloalanina
Roztwór 5,1 g estru metylowego (R)-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-2-fluoro-4-(trifluorometylo)fenyloalaniny w 350 ml mieszaniny tetrahydrofuran:metanol:1N wodorotlenek litu (3:1:1) mieszano w temperaturze 50°C przez 4h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zakwaszono 5% rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod próżnią, otrzymując 4,8 g związku tytułowego.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 7,45-7,38 (m, 3H), 4,44-4,40 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H, J=9,6H, 13,5 Hz), 1,44 (s, 9H).
Etap D. Kwas (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-[2-fluoro-4-(trifluorometylo)fenylo]butanowy
PL 196 278 B1
Do roztworu 3,4 g (9,7 mmoli) produktu z etapu C w 60 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C dodano kolejno 2,3 ml (13 mmoli) diizopropyloetyloaminy i 1,7 ml (13 mmoli) chloromrówczanu izobutylu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie dodawano ochłodzony eterowy roztwór diazometanu do momentu uzyskania trwałego żółtego zabarwienia i kontynuowano mieszanie przez jeszcze 16 h. Nadmiar diazometanu rozłożono przez wkroplenie kwasu octowego i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 5% kwasem chlorowodorowym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Surowy materiał oczyszczono przez chromatografię flash (silikażel, 9:1 heksan:octan etylu), otrzymując 0,5 g diazoketonu. Do roztworu 0,5 g (1,33 mmoli) diazoketonu rozpuszczonego w 100 ml metanolu w temperaturze 0°C dodano kolejno 0,7 ml (4 mmole) diizopropyloetyloaminy i 32 mg (0,13 mmoli) benzoesanu srebra. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2h, po czym rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 2N kwasem chlorowodorowym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią i rozpuszczono w 50 ml mieszaniny tetrahydrofuran:metanol:1N wodorotlenek litu (3:1:1) i mieszano w temperaturze 50°C przez 3 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zakwaszono 5% rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod próżnią, otrzymując 410 mg związku tytułowego w postaci białego piankowego osadu. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 7,47-7,33 (m, 3H), 4,88 (bs, 1H), 4,26-3,98 (m, 1H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 2H), 1,29 (s, 9H).
Związek pośredni 3
Kwas (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-[2',4',5'-trifluorofenylo]butanowy
Etap A. (2S,5R)-2,5-Dihydro-3,6-dimetoksy-2-izopropylo-5-(2,4,5-trifluorobenzylo)pirazyna
Związek tytułowy (3,81 g) wytworzono z 3,42 g (18,5 mmoli) (2S)-2,5-dihydro-3,6-dimetoksy-2-izopropylopirazyny, stosując procedurę opisaną dla związku pośredniego 2, etap A. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7,01 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,64 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 0,99 (d, 3H, J=8Hz), 0,62 (d, 3H, J=8Hz).
Etap B. Ester metylowy (R)-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-2,4,5-trifluorofenyloalaniny Do roztworu 3,81 g (11,6 mmoli) (2S,5R)-2,5-dihydro-3,6-dimetoksy-2-izopropylo-5-(2',4',5'-trifluorobenzylo)pirazyny w 20 ml acetonitrylu dodano 20 ml 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 72 h i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml dichlorometanu i dodano 10 ml (72 mmole) trietyloaminy i 9,68 g (44,8 mmoli) diwęglanu di-tert-butylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 h, rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 1N kwasem chlorowodorowym i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod próżnią i oczyszczono przez chromatografię flash (silikażel, 9:1 heksany:octan etylu), otrzymując 2,41 g związku tytułowego.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 6,99 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Etap C. (R)-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-2,4,5-trifluorofenyloalanina
Związek tytułowy (2,01 g) wytworzono z 2,41 g (7,5 moli) estru metylowego (R)-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonyło)-2,4,5-trifluorofenyloalaniny, stosując procedury opisane dla związku pośredniego 2, etap C. MS(M+1)-Boc 220,9.
Etap D. Kwas (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-[2,4,5-trifluorofenylo]butanowy Do roztworu 0,37 g (1,16 mmoli) (R)-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-2,4,5-trifluorofenyloalaniny w 10 ml eteru dietylowego w temperaturze -20°C dodano kolejno 0,193 ml (1,3 mmoli)
PL 196 278 B1 trietyloaminy i 0,18 ml (1,3 mmoli) chloromrówczanu izobutylu, i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 15 minut. Następnie dodawano eterowy roztwór diazometanu aż do powstania utrzymującego się żółtego zabarwienia i kontynuowano mieszanie przez jeszcze 1 h. Nadmiar diazometanu rozłożono przez wkroplenie kwasu octowego i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Surowy materiał oczyszczono przez chromatografię flash (silikażel, 3:1 heksan:octan etylu), otrzymując 0,36 g diazoketonu. Do roztworu 0,35 g (1,15 mmoli) diazoketonu rozpuszczonego w 12 ml mieszaniny 1,4-dioksan:woda (5:1) dodano 26 mg (0,113 mmoli) benzoesanu srebra. Mieszaninę reakcyjną sonikowano przez 2h, po czym rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 1N kwasem chlorowodorowym i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu przez chromatografię flash (silikażel, 97:2:1 dichlorometan:metanol:kwas octowy) otrzymano 401 mg związku tytułowego. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7,06 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,06 (bs, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Związek pośredni 4
Kwas (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-[4-bromo-2,5-diiluorofenylo]butanowy
Etap A. Bromek 4-bromo-2,5-difluorobenzylu
Do roztworu 2 g (8,44 mmoli) kwasu 4-bromo-2,5-difluorobenzoesowego (wytworzonego według procedury opisanej przez Ishikawa eta al., Kogyo Kagaku Asshi, str. 972-979, 1970) w 20 ml tetrahydrofuranu dodano 40 ml 1M roztworu kompleksu boran-tetrahydrofuran. Roztwór ogrzewano do wrzenia przez 64 h, ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 100 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie przez jeszcze 2 h, ochłodzono i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu przez chromatografię flash (silikażel, 9:1 heksan:octan etylu) otrzymano 1,6 g alkoholu 4-bromo2,5-difluorobenzylowego. Do roztworu 1,3 g (5,6 mmoli) alkoholu 4-bromo-2,5-difluorobenzylowego w 20 ml di-chlorometanu w temperaturze 0°C dodano 2,27 g (6,7 mmoli) cztero-bromku węgla i 1,8 g (6,7 mmoli) trifenylofosfiny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 2 h, usunięto rozpuszczalnik pod próżnią i pozostałość mieszano ze 100 ml eteru dietylowego. Roztwór przesączono, zatężono pod próżnią i oczyszczono przez chromatografię flash (silikażel, 9:1 heksan:octan etylu), otrzymując 1,5 g związku tytułowego.
Etap B. (2S,5R)-2,5-Dihydro-3,6-dimetoksy-2-izopropylo-5-(4'-bromo-2',5'-difluorobenzylo)pirazyna
Związek tytułowy (1,61 g) wytworzono z 0,865 g (4,7 mmoli) (2S)-2,5-dihydro-3,6-dimetoksy-2-izopropylopirazyny i 1,5 g (5,2 mmoli) bromku 4-bromo-2,5-difluorobenzylu, stosując procedurę opisaną dla związku pośredniego 2, etap A. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,21 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,64 (m, 4H), 3,25-3,18 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 1,01 (d, 3H, J=8Hz), 0,65 (d, 3H, J=8Hz).
Etap C. Ester metylowy (R)-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-4-bromo-2,5-difluorofenyloalaniny
Do roztworu 1,61 g (4,14 mmoli) (2S,5R)-2,5-dihydro-3,6-dimetoksy-2-izopropylo-5-(4'-bromo-2',5'-difluorobenzylo)pirazyny w 10 ml acetonitrylu dodano 10 ml 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 h i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml dichlorometanu i dodano 5,6 ml (40 mmoli) trietylo-aminy i 2,2 g (10 mmoli) diwęglanu di-tertbutylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 h, rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią i oczyszczono przez chromatografię flash (silikażel, 9:1 heksan:octan etylu), otrzymując 1,22 g związku tytułowego. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,27-7,15
PL 196 278 B1 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Etap D. (R)-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-4-bromo-2,5-difluorofenyloalanina
Związek tytułowy (1,34 g) wytworzono z 1,4 g (3,5 moli) estru metylowego (R)-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-4-bromo-2,5-difluorofenyloalaniny, stosując procedury opisane dla związku pośredniego 2, etap C. MS(M+1) 380,3 i 382,3.
Etap E. Kwas (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-[4'-bromo-2',5'-difluorofenylo]butanowy
Związek tytułowy (0,36 g) wytworzono z 0,6 g (1,57 moli) (R)-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-4-bromo-2,5-difluorofenyloalaniny, stosując procedury opisane dla związku pośredniego 3, etap D. MS (M+1) 394,1 i 396,1.
P r z y k ł a d 1
7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluorofenylo)butanoilo]-2-(trifluorometylo)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna, dichlorowodorek
Etap A. 2-(Trifluorometylo)imidazo[1,2-a]pirazyna
Do roztworu 2-aminopirazyny (5,25 g, 55,2 mmoli) w etanolu (120 ml) dodano 1-bromo-3,3,3-trifluoroaceton (5,73 ml, 55,2 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano we wrzeniu przez 20 h. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash (silikażel, 1:1 octan etylu:heksan, następnie 100% octan etylu), otrzymując 2,35 g związku tytułowego w postaci osadu. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8,02 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 9,22 (s, 1H). ESI-MS 188 (M+1).
Etap 2. 2-(Trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna
Do roztworu 2-(trifluorometylo)imidazo[1,2-a]pirazyny (2,0 g, 10,46 mmoli, z etapu A) w metanolu (100 ml) dodano 10% pallad na węglu (400 mg). Mieszaninę mieszano pod atmosferycznym ciśnieniem wodoru w temperaturze pokojowej przez 14 h. Mieszaninę przesączono przez celit i przemyto metanolem (3 x). Przesącz zatężono i oczyszczono przez chromatografie flash (silikażel, 10% metanol w octanie etylu, następnie 15% metanol w chloroformie z 1% wodnego roztworu wodorotlenku amonu), otrzymując 1,33 g związku tytułowego w postaci osadu, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1,93 (bs, 1H,), 3,26 (t, 2H, J=5,5Hz), 3,99 (t, 2H, J=5,5 Hz), 4,10 (s, 1H), 7,16 (s, 1H). ESI-MS 192 (M+1).
Etap C. 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(3,4-difluorofenylo)butanoilo]-2-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]-pirazyna
Do roztworu 2-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]-pirazyny (64,3 mg, 0,34 mmoli, z etapu B) i kwasu (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(3,4-difluorofenylo)butanowego (105,9 mg, 0,34 mmoli) w dichlorometanie (5 ml) dodano w temperaturze 0°C HOBT (54,5 mg, 0,42 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, po czym dodano EDC (96,6 mg, 0,50 mmoli). Po odstawieniu łaźni lodowej mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 h. Mieszaninę zatężono i oczyszczono przez HPLC (Gilson; kolumna YMC-Pack Pro C18, 100 x 20 mm, I.D.; gradient rozpuszczalnika od 10% acetonitryl - 90% woda i 0,1% kwas trifluorooctowy do 90% acetonitryl -10% woda i 0,1% kwas trifluorooctowy), otrzymując związek tytułowy w postaci piankowego osadu. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1,36 (s, 9H), 2,62 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,34 (bs, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,05 (m, 4H), 4,85 (m, 1H), 5,30-5,38 (m, 1H), 6,97 (m, 3H), 7,28 (m, 1H). LC/MS 489 (M+1).
Etap D. 7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluorofenylo)butanoilo]-2-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna, dichlorowodorek
PL 196 278 B1
Do 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(3,4-difluorofenylo)butanoilo]-2-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]-pirazyny (110,8 mg, 0,226 mmoli, z etapu C) dodano 2 ml metanolu nasyconego chlorowodorem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Po zatężeniu otrzymano 89,5 mg związku tytułowego w postaci piankowego osadu. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 2,97-3,10 (m, 4H), 3,91-4,34 (m, 5H), 4,90-5,04 (m, 2H), 7,16-7,33 (m, 2H), 8,01-8,08 (m, 1H). ESI-MS 389 (M+1).
P r z y k ł a d 2
7-[(3R)-3-Amino-4-[2,5-difluoofenylo)butanoilo]-2-trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna, dichlorowodorek
Etap A. 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(2,5-difluorofenylo)butanoilo]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna
Związek tytułowy wytworzono z 2-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyny (277 mg, 1,45 mmolii, z przykładu 1, etap B), kwasu (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(2,5-difluorofenylo)butanowego (związek pośredni 1, 416 mg, 1,32 mmoli), DIPEA (226 mg, 1,58 moli), HOBT (216 mg, 1,98 moli) i HATU (753 mg, 1,98 moli) w DMF (6 ml), stosując procedurę analogiczną do tej opisanej w przykładzie 1, etap C, poza metodą oczyszczania. Związek oczyszczano za pomocą preparatywnej TLC (silikażel, 20% heksanu w octanie etylu, następnie 10% metanolu w dichlorometanie), otrzymując 360 mg związku tytułowego w postaci piankowego osadu. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1,35 (s, 9H), 2,62 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,88-4,16 (m, 5H), 4,73 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,26-5,39 (m, 1H), 6,90 (bs, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,24 (m, 1H). ESI-MS 489 (M+1).
Etap B. 7-[(3R)-3-Amino-4-(2,5-difluorofenylo)butanoilo]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna, dichlorowodorek
Związek tytułowy wytworzono z 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(2,5-difluorofenylo)butanoilo]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyny (349,8 mg, 0,72 moli, z etapu A) w 1,5 ml metanolu nasyconego chlorowodorem, stosując procedurę analogiczną do tej opisanej w przykładzie 1, etap D. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 299 mg związku tytułowego w postaci piankowego osadu, 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 3,10-3,17 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 2H), 3,94-4,22 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 4,91-5,48 (m, 2H), 7,07-7,23 (m, 3H), 8,05 (m, 1H). ESI-MS 389 (M+1).
P r z y k ł a d 3
7-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]-2-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna, dichlorowodorek
Etap A. 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna
Związek tytułowy wytworzono z 2-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyny (31,7 mg, 0,166 mmoli, z przykładu 1, etapu B), kwasu (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanowego (związek pośredni 3, 57 mg, 0,166 mmoli), HOBT (26,9 mg, 0,199 moli) i EDC (47,8 mg, 0,249 moli) w 4 ml dichlorometanu, stosując procedurę analogiczną do tej opisanej w przykładzie 1, etap C. Związki oczyszczano za pomocą preparatywnej TLC (silikażel, 100%
PL 196 278 B1 octanu etylu, następnie 10% metanolu w dichlorometanie), otrzymując 40 mg związku tytułowego w postaci piankowego osadu. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) d 1,35 (s, 9H), 3,00 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,04-4,24 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,97-5,48 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 8,04 (m, 1H). ESI-MS 507 (M+1).
Etap B. 7-[(3R)-3-Ammo-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna, dichlorowodorek
Związek tytułowy wytworzono z 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyny (38 mg, 0,075 moli, z etapu A) w 1,5 ml metanolu nasyconego chlorowodorem, stosując procedurę analogiczną do tej opisanej w przykładzie 1, etap D. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 34 mg związku tytułowego w postaci piankowego osadu, 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 2,59-2,66 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,894,16-4,22 (m, 5H), 4,70-4,84 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,24 (m 1H). ESI-MS 407 (M+1).
P r z y k ł a d 4
7-[(3R)-3-Ammo-4-(3,4-difluorofenylo)butanoilo]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna, dichlorowodorek
Etap A. Imidazo[1,2-a]pirazyna
Do roztworu 2-aminopirazyny (2,0 mg, 21,03 mmoli) w etanolu (40 ml) dodano 2-bromo-1,1-dimetoksyetan (2,5 ml, 21,03 mmoli), następnie 5 kropli stężonego kwasu chlorowodorowego. Ogrzewano we wrzeniu przez 14 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash (100% octanu etylu, 10% metanolu w octanie etylu, następnie 10% metanolu w dichlorometanie), otrzymując 536 mg związku tytułowego w postaci osadu. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7,70 (bs, 1H), 7,82 (bs, 1H), 7,89 (d, 1H, J=4,4Hz), 8,10 (d, 1H, J=4,6Hz), 9,12 (s, 1H).
Etap B. 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna.
Związek tytułowy wytworzono z imidazo[1,2-a]pirazyny (500 mg, 4,20 mmoli, z etapu A) i tlenku platyny (250 mg) w metanolu (50 ml), stosując procedurę analogiczną do tej opisanej w przykładzie 1, etap B. Po zatężeniu otrzymano związek tytułowy (512 mg) w postaci lepkiego oleju. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 3,37 (t, 1H, J=5,5Hz), 4,18 (t, 2H, J=5,6Hz), 4,88 (s, 1H), 7,27 (d, J=1,6Hz, 1H), 7,33 (d, 1H).
Etap C. 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(3,4-difluorofenylo)butanoilo]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna,
Związek tytułowy wytworzono z 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]-pirazyny (31,3 mg, 0,254 mmoli, z etapu B), kwasu (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(3,4-difluorofenylo)butanowego (80 mg, mmoli), DIPEA (32,8 mg, 0,254 mmoli), HOBT (41,2 mg, 0,305 mmoli) i EDC (73 mg, 0,381 mmoli) w 5 ml dichlorometanu, stosując procedurę analogiczną do tej opisanej w przykładzie 1, etap C. Po oczyszczeniu przez HPLC (Gilson; kolumna YMC-Pack Pro C18, 100 x 20 mm, I.D.; gradient rozpuszczalnika od 10% acetonitryl - 90% woda i 0,1% kwas trifluoro-octowy do 90% acetonitryl -10% woda i 0,1% kwas trifluorooctowy), otrzymano związek tytułowy (75 mg) w postaci lepkiego oleju. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) d 1,38 (s, 9H), 2,05 (bs, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,81-4,04 (m, 5H), 4,64-4,88 (m, 2H), 5,38 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,05 (m, 3H). ESI-MS 421 (M+1).
Etap D. 7-[(3R)-3-Amino-4-[3,4-difluorofenylo)butanoilo]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna, dichlorowodorek
Związek tytułowy wytworzono z 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(3,4-difluorofenylo)butanoilo]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyny (72 mg, 0,171 mmoli, z etapu C), w 1,5 ml metanolu nasyconego chlorowodorem, stosując procedurę analogiczną do tej opisanej w przykładzie 1,
PL 196 278 B1 1 etap D. Po zatężeniu otrzymano 66 mg związku tytułowego w postaci piankowego osadu, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 2,96-3,13 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,26-4,38 (m, 2H), 4,90-5,04 (m, 2H), 7,19-7,36 (m, 3H), 7,58 (m, 1H). ESI-MS 321 (M+1).
P r z y k ł a d 5
7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluorofenylo)butanoilo]-3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyna, dichlorowodorek
Etap A. 8-Chloro-3-etylo-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyna
Do 3-chloro-2-hydrazynopirazyny (3,0 g, 20,75 mmoli), wytworzonej z 2,3-dichloropirazyny i hydrazyny przy zastosowaniu procedury analogicznej do tej opisanej w literaturze (Huynh-Dinh et al., J. Org. Chem., 1979, 44, 1028) dodano 8 ml ortopropionianu trietylu. Ogrzewano do wrzenia przez 10 h, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono wytrącony osad. Osad oczyszczono przez chromatografię flash (100% octanu etylu, następnie 10% metanolu w octanie etylu), otrzymując 2,73 g związku tytułowego w postaci osadu. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) d 1,54 (t, 3H, J=7,6Hz), 3,16 (q, 2H, J=7,8Hz), 7,70 (d, 1H, J=4,5Hz), 7,83 (d, 1H, J=4,8Hz).
Etap B. 3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyna, chlorowodorek
Związek tytułowy wytworzono z 8-chloro-3-etylo-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pirazyny (2,70 g, 14,8 mmoli, z etapu A) i tlenku platyny (0,4 g) w 200 ml metanolu w aparacie Parr'a w atmosferze wodoru (50 psi) przez 14 godzin. Po przesączeniu przez celit i następnie zatężeniu otrzymano tytułowy związek w postaci osadu. 1HNMR (500 MHz, CD3OD) d 1,36 (t, 3H, J=6,0Hz), 2,84 (q, 2H, J=6,0Hz), 3,70 (t, 2H, J=8,0Hz), 4,28 (t, 2H, J=8,0Hz), 4,06 (s, 2H). ESI-MS 153 (M+1).
Etap C. 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(3.4-difluorofenylo)butanoilo]-3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyna
Związek tytułowy wytworzono z chlorowodorku 3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyny (400 mg, 2,12 mmoli, z etapu B), kwasu (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(3,4-difluorofenylo)butanowego (668 mg, 2,12 mmoli), DIPEA (1,1 ml, 4,24 mmoli), HOBT (343,8 mg, 2,54 mmoli) i EDC (609,6 mg, 3,18 mmoli) w 20 ml dichlorometanu, stosując procedurę analogiczną do tej opisanej w przykładzie 1, etap C. Po oczyszczeniu surowego produktu przez HPLC (Gilson; kolumna YMC-Pack Pro C18, 100 x 20 mm, I.D.; gradient rozpuszczalnika od 10% acetonitryl -90% woda i 0,1% kwas trifluorooctowy do 90% acetonitryl - 10% woda i 0,1% kwas trifluorooctowy), otrzymano 366,3 mg związku tytułowego w postaci lepkiego oleju, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1,31-1,34 (m, 12H), 2,67-2,92 (m, 6H), 4,03-4,12 (m, 4H), 5,03-5,31 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (m, 2H). ESI-MS 450 (M+1).
Etap D. 7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluorofenylo)butanoilo]-3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyna, dichlorowodorek
Związek tytułowy wytworzono z 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(3,4-difluorofenylo)butanoilo]-3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyny (30 mg, 0,067 mmoli, z etapu C), w 1,5 ml metanolu nasyconego chlorowodorem, stosując procedurę analogiczną do tej opisanej w przykładzie 1, etap D. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 28 mg związku tytułowego w postaci lepkiego oleju. 1HNMR (500 MHz, CD3OD) d 1,45 (t, 3H), 2,93-3,07 (m, 6H), 3,90-4,31 (m, 5H), 5,08 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,31 (m, 2H). ESI-MS 350 (M+1).
PL 196 278 B1
7-[(3R)-3-Amino-4-(2,5-difluorofenylo)butanoilo]-3-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyna, chlorowodorek
Etap A. 3-(Trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyna
Mieszaninę 2-hydrazynopirazyny (820 mg, 7,45 mmoli), wytworzonej z 2-chloropirazyny i hydrazyny przy zastosowaniu procedury analogicznej do tej opisanej w literaturze (P. J. Nelson and K. T. Potts, J. Org. Chem., 1962, 27, 3243, poza tym że surowy produkt ekstrahowano do mieszaniny 10% metanol/dichlorometan i sączono, i przesącz zatężano i oczyszczano przez chromatografię flash na silikażelu, eluując 100% octanu etylu, następnie 10% metanolu w dichlorometanie), TFA (2,55 g, 22,4 mmoli) i kwasu polifosforowego (10 ml) ogrzewano mieszając do 140°C przez 18 h. Roztwór dodano do lodu i zobojętniono przez dodanie wodorotlenku amonu. Wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu (3x), przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu i chromatografii fłash (silikażel, 1:1 heksan:octan etylu, następnie 100% octanu etylu) otrzymano związek tytułowy w postaci osadu (861 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8,17-8,20 (m, 2H), 9,54 (s, 1H). LC/MS (M+1) 189.
Etap B. 3-[Trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyna
3-(Trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazynę (540 mg, 2,87 mmoli, z etapu A) uwodorniano pod atmosferycznym ciśnieniem wodoru z 10% Pd/C (200 mg) jako katalizatorem w etanolu (10 ml) w temperaturze pokojowej przez 18 h. Po przesączeniu przez celit i zatężeniu otrzymano ciemny olej. Do tego oleju dodano dichlorometan, i wytrącony nierozpuszczalny czarny osad odsączono. Po zatężeniu przesączu otrzymano związek tytułowy w postaci oleju (495 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 2,21 (br, 1H), 3,29 (t, 2H, J=5,5Hz), 4,09 (t, 2H, J=5,5Hz), 4,24 (s, 2H). LC/MS (M+1) 193.
Etap C. 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(2,5-difluorofenylo)butanoilo]-3-[trifluorometylo]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pirazyna
Związek tytułowy wytworzono z kwasu (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(2,5-difluorofenylo)butanowego (związek pośredni 1, 50 mg, 0,16 mmoli) i 3-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pirazyny (30 mg, 0,16 mmoli), stosując procedurę analogiczną do tej opisanej w przykładzie 1, etap C. Surowy produkt oczyszczono przez preparatywną HPLC (silikażel, 100% octanu etylu, następnie 10% metanol/dichlorometan (2x), otrzymując tytułowy związek w postaci osadu (38,1 mg). 1HNMR (500 MHz, CDCl3) d 1,38 (s, 9H), 2,57-3,05 (m, 4H), 3,85-4,30 (m, 5H), 4,90 (s, 1H), 4,95-5,15 (m, 1H), 5,22-5,40 (br, 1H), 6,86-7,24 (m, 3H). LC/MS (M+1-t-Boc) 390.
Etap D. 7-[(3R)-3-Amino-4-(2,5-difluorofenylo)butanoilo]-3-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydro1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyna, chlorowodorek
Związek tytułowy wytworzono z 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(2,5-difluorofenylo)butanoilo]-3-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyny z etapu C (19,1 mg, 0,039 mmoli), stosując procedurę analogiczną do tej opisanej w przykładzie 1, etap D. Po zatężeniu otrzymano związek tytułowy w postaci stałej (16,1 mg). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 2,75-3,16 (m, 4H), 3,86-4,35 (m, 5H), 4,95-5,05 (m, 2H), 7,03-7,20 (m, 3H). LC/MS (M+1) 390.
PL 196 278 B1
7-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]-3-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolof4,3-a]pirazyna, chlorowodorek
Etap A. 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]-3-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyna
Związek tytułowy wytworzono z kwasu (3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanowego (związek pośredni 3, 50,1 mg, 0,15 mmoli) i 3-(trifluorometylo)-5,6,7,8tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyny (39,2 mg, 0,20 mmoli), stosując procedurę analogiczną do tej opisanej w przykładzie 1, etap C. Surowy produkt oczyszczono przez preparatywną HPLC (silikażel, 100% octanu etylu), otrzymując tytułowy związek w postaci osadu (29 mg), 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1,37 (s, 9H), 2,61-3,00 (m, 4H), 3,92-4,30 (m, 5H), 4,93 (s, 1H), 4,95-5,12 (m, 1H), 5,22-5,35 (br, 1H), 6,83-6,95 (m, 1H), 7,02-7,12 (m, 1H). LC/MS (M+1-t-Bu) 452.
Etap B. 7-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]-3-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydro1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyna, chlorowodorek
Związek tytułowy wytworzono z 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenylo)butanoilo]-3-(trifluorometylo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazyny (22 mg, 0,039 mmoli, z etapu A), stosując procedurę analogiczną do tej opisanej w przykładzie 1, etap D. Po zatężeniu otrzymano związek tytułowy w postaci stałej (16,5 mg), 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 2,75-3,15 (m, 4H), 3,82-4,35 (m, 5H), 4,90-5,50 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 1H). LC/MS (M+1) 408.
Postępując zgodnie z procedurami przedstawionymi w przykładach 1-7, wytworzono związki wymienione w tabeli 1.
T ab el a 1
Przykład R3 X R1 MS (M+1)
1 2 3 4 5
8 2-F C-Et H 331
9 3-F,4-F C-Et H 349
10 2-F CH H 303
11 2-F C-CF3 H 371
PL 196 278 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
12 3-F,4-F C-(4-F-Ph) H 415
13 3-F,4-F C-Ph H 397
14 3-F,4-F C-(4-OMe-Ph) H 427
15 3-F,4-F C-(3-F,4-F-Ph) H 433
16 3-F,4-F C-(4-OCF3-Ph) H 481
17 3-F,4-F C-C2F5 H 439
18 2-F N Et 352
19 3-F,4-F N Et 336
20 2-F N Me 318
21 2-F,5-F N Et 350
22 2-F N H 304
23 3-F,4-F N H 322
24 3-F,4-F N CF3 390
25 2-F,4-CFa N CF3 440
26 3-F,4-F N CH2CF3 404
27 2-F,5-F N CH2CF3 404
28 2-F CH CH2Ph 393
29 2-F CH Ph 379
30 2-F,4-CFa C-CF3 H 439
31 2-F,4-F,5-F C-CF2CF3 H 379
32 4-Br,2-F,5-F C-CF3 H 467, 469
33 4-Br,2-F,5-F N CF3 468, 470
Zastrzeżenia patentowe
1. Związki pochodne beta-amino-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyny lub tetrahydrotriazolo[4,3-a]-

Claims (17)

1. Związki pochodne beta-amino-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyny lub tetrahydrotriazolo[4,3-a]pirazyny, o wzorze I:
PL 196 278 B1 w którym:
Ar oznacza fenyl, który jest mono-, di- lub tripodstawiony przez podstawniki R2, niezależnie wybrane z grupy składającej się z fluoru, bromu i trifluorometylu;
X jest wybrany z grupy składającej się z:
(1) N, i (2) CR2;
R1 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, trifluorometylu, C1-4alkilu, fenylu, benzylu i grupy CH2CF3;
R2 jest wybrany z grupy składającej sięz wodoru, trifluorometylu, CF2CF3, C1-4alkiiu, oraz fenylu ewentualnie mono- lub dipodstawionego przez fluorowiec, C1-4alkoksyl lub trifluorometoksyl;
lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
2. Związek według zastrz. 1 o wzorze la, w którym X, Ar i R1 są określone w zastrz. 1; lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
3. Związek według zastrz. 1 o wzorze Ib, 1 w którym Ar i R1 są określone w zastrz. 1 lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
4. Związek według zastrz. 1 o wzorze Ic,
PL 196 278 B1 w którym Ar, R1 i R2 są określone w zastrz. 1 lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
5. Związek według zastrz. 1, w którym Ar jest wybrany z grupy składającej się z:
(1) 2-fluorofenylu (2) 3,4-difluorofenylu (3) 2,5-difluorofenylu (4) 2,4,5-trifluorofenylu (5) 2-fluoro-4-(trifluorometylo)fenylu i (6) 4-bromo-2,5-difluorofenylu.
1
6. Związek według zastrz. 1, w którym R1 jest wybrany z grupy składającej się z:
(1) wodoru (2) metylu (3) etylu (4) CF3 (5) CH2CF3 (6) CF2CF3 (7) fenylu i (8) benzylu.
1
7. Związek według zastrz. 6, w którym R1 jest wybrany z grupy składającej się z:
(1) wodoru (2) metylu (3) etylu (4) CF3 i (5) CH2CF3.
1
8. Związek według zastrz. 7, w którym R1 oznacza wodór lub CF3.
2
9. Związek według zastrz. 1, w którym R2 jest wybrany z grupy składającej się z:
(1) wodoru (2) metylu (3) etylu (4) CF3 (5) CH2CF3 (5) CF2CF3:
(6) fenylu (7) (4-metoksy)fenylu (8) (4-trifluorometoksy)fenylu (9) 4-fluorofenylu i (10) 3,4-difluorofenylu.
2
10. Związek według zastrz. 9, w którym R2 oznacza CF3 lub CF2CF3.
11. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy składającej się ze związków o następujących wzorach:
PL 196 278 B1
PL 196 278 B1
PL 196 278 B1
PL 196 278 B1
PL 196 278 B1 i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
12. Związek według zastrz. 11, który jest wybrany z grupy składającej się z następujących związków:
PL 196 278 B1 oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
13. Związek według zastrz. 12, którym jest lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
14. Związek według zastrz. 12, którym jest lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
15. Związek według zastrz. 12, którym jest lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
16. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca obojętny nośnik i substancję aktywną, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 1 lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, ewentualnie w połączeniu z metforminą.
17. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku do leczenia, zwalczania lub profilaktyki cukrzycy insulinoniezależnej (typ 2).
PL367279A 2001-07-06 2002-07-05 Pochodna tetrahydrotriazolo[4,3-a]pirazyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie PL196278B6 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30347401P 2001-07-06 2001-07-06
PCT/US2002/021349 WO2003004498A1 (en) 2001-07-06 2002-07-05 Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
PL367279A1 PL367279A1 (pl) 2005-02-21
PL196278B1 true PL196278B1 (pl) 2007-12-31
PL196278B6 PL196278B6 (pl) 2023-02-13

Family

ID=23172273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367279A PL196278B6 (pl) 2001-07-06 2002-07-05 Pochodna tetrahydrotriazolo[4,3-a]pirazyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Country Status (45)

Country Link
US (9) US6699871B2 (pl)
EP (4) EP1625847B1 (pl)
JP (1) JP3762407B2 (pl)
KR (1) KR100606871B1 (pl)
CN (2) CN1290848C (pl)
AR (1) AR036114A1 (pl)
AT (2) ATE471148T1 (pl)
AU (1) AU2002320303B2 (pl)
BE (1) BE2007C047I2 (pl)
BG (1) BG108493A (pl)
BR (1) BRPI0210866B8 (pl)
CA (1) CA2450740C (pl)
CR (1) CR7235A (pl)
CY (3) CY2007019I2 (pl)
DE (4) DE122007000056I1 (pl)
DK (2) DK1625847T3 (pl)
DO (1) DOP2002000438A (pl)
EA (2) EA012701B1 (pl)
EC (1) ECSP044935A (pl)
ES (2) ES2259713T3 (pl)
FR (2) FR07C0041I2 (pl)
GE (2) GEP20053734B (pl)
HR (1) HRP20031098B1 (pl)
HU (2) HU225695B1 (pl)
IL (3) IL159109A0 (pl)
IS (2) IS2218B (pl)
JO (1) JO2230B1 (pl)
LT (1) LTC1412357I2 (pl)
LU (2) LUC91360I2 (pl)
MA (1) MA27053A1 (pl)
ME (1) ME00439B (pl)
MX (1) MXPA04000018A (pl)
MY (1) MY127961A (pl)
NL (2) NL300287I2 (pl)
NO (4) NO321999B1 (pl)
NZ (1) NZ529833A (pl)
PE (1) PE20030654A1 (pl)
PL (1) PL196278B6 (pl)
PT (2) PT1412357E (pl)
RS (1) RS50737B (pl)
SI (1) SI1412357T1 (pl)
TW (1) TWI226331B (pl)
UA (1) UA74912C2 (pl)
WO (1) WO2003004498A1 (pl)
ZA (1) ZA200309294B (pl)

Families Citing this family (439)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
US7544511B2 (en) * 1996-09-25 2009-06-09 Neuralstem Biopharmaceuticals Ltd. Stable neural stem cell line methods
US20030176357A1 (en) * 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
CZ20012358A3 (cs) * 1998-12-31 2002-01-16 Societe De Conseils De Recherches Et D´Application Prenyltransferázové inhibitory
DE60224189T2 (de) 2001-06-20 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
WO2003000181A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
ES2296979T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
WO2003068805A2 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states
EP1490335B1 (en) * 2002-03-25 2007-09-19 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7208498B2 (en) * 2002-07-15 2007-04-24 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE60315687T2 (de) * 2002-10-07 2008-06-05 Merck & Co., Inc. Antidiabetische heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren von dipeptidylpeptidase
PL216527B1 (pl) * 2002-10-18 2014-04-30 Merck & Co Inc Związki ß-aminoheterocykliczne i kompozycja farmaceutyczna
EP1562925B1 (en) 2002-11-07 2007-01-03 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2508487A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2003293409A1 (en) 2002-12-09 2004-06-30 Karl K. Johe Method for discovering neurogenic agents
US8293488B2 (en) 2002-12-09 2012-10-23 Neuralstem, Inc. Method for screening neurogenic agents
CN100348189C (zh) * 2002-12-10 2007-11-14 诺瓦提斯公司 DPP－IV抑制剂与PPAR－α化合物的组合
WO2004058266A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE602004009295T2 (de) 2003-01-14 2008-07-03 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
US7265128B2 (en) * 2003-01-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004210149A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AR043443A1 (es) * 2003-03-07 2005-07-27 Merck & Co Inc Procedimiento de preparacion de tetrahidrotriazolopirazinas y productos intermedios
AR043505A1 (es) * 2003-03-18 2005-08-03 Merck & Co Inc Preparacion de beta-cetoamidas e intermediarios de reaccion
AR043515A1 (es) * 2003-03-19 2005-08-03 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica
WO2004085661A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
WO2004087650A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
GB0310593D0 (en) * 2003-05-08 2003-06-11 Leuven K U Res & Dev Peptidic prodrugs
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1787823A (zh) * 2003-05-14 2006-06-14 麦克公司 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的3－氨基－4－苯基丁酸衍生物
US20070099884A1 (en) * 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
CN1798556A (zh) * 2003-06-06 2006-07-05 麦克公司 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
JP4579239B2 (ja) * 2003-06-17 2010-11-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルグリシン誘導体
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP2292620A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prohylaxis and treatment of disorders related thereto
US20060241019A1 (en) * 2003-07-25 2006-10-26 Bridon Dominique P Long lasting insulin derivatives and methods thereof
WO2005011581A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007504230A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤のリン酸塩の新規結晶性形態
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1697342A2 (en) * 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4765627B2 (ja) 2003-09-22 2011-09-07 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
EP1667524A4 (en) * 2003-09-23 2009-01-14 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITOR
EP1684786A4 (en) * 2003-10-24 2007-12-12 Merck & Co Inc IMPROVING THE MIRROR OF THE GROWTH HORMONE WITH A DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITOR AND A GROWTH HORMONE SECRETAGOG
AU2004290499C1 (en) 2003-11-03 2011-02-24 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
JP2007510651A (ja) * 2003-11-04 2007-04-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合フェニルアラニン誘導体
AR046778A1 (es) * 2003-11-12 2005-12-21 Phenomix Corp Compuestos heterociclicos de acido boronico. metodos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
WO2005072530A1 (en) * 2004-01-16 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
SI1715893T1 (sl) 2004-01-20 2009-12-31 Novartis Pharma Ag Direktna kompresijska formulacija in postopek
EP1713780B1 (en) 2004-02-05 2012-01-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2554493C (en) * 2004-02-05 2012-06-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP1717225A4 (en) * 2004-02-18 2009-10-21 Kyorin Seiyaku Kk BICYCLIC AMIDE DERIVATIVES
US7514571B2 (en) * 2004-02-27 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EA013427B1 (ru) * 2004-03-15 2010-04-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы дипептидилпептидазы
AU2005230864A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
TW200602293A (en) * 2004-04-05 2006-01-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives
CN1950349A (zh) * 2004-05-04 2007-04-18 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的1,2,4－噁二唑衍生物
EP1756106A4 (en) * 2004-05-18 2008-12-17 Merck & Co Inc CYCLOHEXYLALANINE DERIVATIVES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
JP2008501714A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US7482336B2 (en) * 2004-06-21 2009-01-27 Merck & Co., Inc. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1794120B1 (en) * 2004-07-23 2012-04-11 Nuada, LLC Peptidase inhibitors
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
CN1993320A (zh) 2004-08-06 2007-07-04 默克公司 作为11－β－羟基类固醇脱氢酶－1的抑制剂的磺酰化合物
CA2576465A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006022428A1 (ja) * 2004-08-26 2006-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤
PE20060652A1 (es) 2004-08-27 2006-08-11 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata que comprenden granulos de fusion
WO2006033848A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-30 Merck & Co., Inc. Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
US7884104B2 (en) 2004-10-01 2011-02-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AP2007003973A0 (en) * 2004-10-12 2007-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dideptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and proces for their preparation
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
RU2434636C2 (ru) * 2004-11-17 2011-11-27 Ньюралстем, Инк. Трансплантация нервных клеток для лечения нейродегенеративных состояний
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN102600144A (zh) 2005-03-08 2012-07-25 奈科明有限责任公司 治疗糖尿病的罗氟司特
TWI357902B (en) * 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
CA2606188A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Combination of dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and a cannabinoid cb1 receptor antagonist for the treatment of diabetes and obesity
EP1888066B1 (en) * 2005-05-25 2012-01-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
RU2417985C2 (ru) 2005-05-30 2011-05-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новые производные пиперидина
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
JP4915833B2 (ja) * 2005-07-01 2012-04-11 雪印メグミルク株式会社 ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
ES2391470T3 (es) * 2005-07-20 2012-11-27 Eli Lilly And Company Compuestos de fenilo
WO2007015805A1 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
DE602006007012D1 (de) 2005-07-20 2009-07-09 Lilly Co Eli Pyridinderivate als dipeptedyl-peptidase-hemmer
EP1909776A2 (en) * 2005-07-25 2008-04-16 Merck & Co., Inc. Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
CA2619770A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
US7709468B2 (en) 2005-09-02 2010-05-04 Abbott Laboratories Imidazo based heterocycles
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
GEP20135791B (en) * 2005-09-14 2013-03-25 Takeda Pharmaceutical Use of dipeptidyl peptidase inhibitors
PT1942898E (pt) * 2005-09-14 2011-12-20 Takeda Pharmaceutical Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
WO2007050485A2 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
CA2633167A1 (en) * 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
RU2438671C2 (ru) * 2005-12-28 2012-01-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Терапевтическое средство против диабета
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
JP2009522246A (ja) * 2005-12-30 2009-06-11 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニスト
JP5111398B2 (ja) * 2006-01-25 2013-01-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノシクロヘキサン類
CN101395131B (zh) * 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
EP1999108A1 (en) * 2006-03-28 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2007238805B2 (en) * 2006-04-11 2012-04-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GPR119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7888351B2 (en) 2006-04-11 2011-02-15 Novartis Ag Organic compounds
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
BRPI0716971A2 (pt) * 2006-09-13 2013-10-15 Takeda Pharmaceutical Uso de 2-6(3-amino-piperini-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2 h-pirimidin-1ilmetil-4-fluoro-benxonitrila
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20090247560A1 (en) 2006-09-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
KR20080071476A (ko) * 2007-01-30 2008-08-04 주식회사 엘지생명과학 신규한 디펩티딜 펩티데이즈 ｉｖ(ｄｐｐ-ｉｖ) 저해제
AR065097A1 (es) 2007-02-01 2009-05-13 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
JPWO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
CN101652147B (zh) 2007-04-03 2013-07-24 田边三菱制药株式会社 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
CA2688187C (en) 2007-05-07 2016-10-11 Merck & Co., Inc. Method of treament using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
WO2008141021A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of tetrahydrotriazolopyrazine compounds and their use as dpp-iv inhibitors
WO2008149346A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Enhanced sensitivity polymerase chain reactions
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CN101318922B (zh) * 2007-06-08 2010-11-10 上海阳帆医药科技有限公司 一类二肽基肽酶抑制剂、合成方法和用途
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
CA2696579C (en) * 2007-08-17 2017-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purine derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
CN101397300B (zh) * 2007-09-04 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 二肽酶-ⅳ抑制剂衍生物
US20090076013A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sitagliptin
CN101417999A (zh) * 2007-10-25 2009-04-29 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
US8334385B2 (en) * 2007-11-02 2012-12-18 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of R-sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US20090192326A1 (en) * 2007-11-13 2009-07-30 Nurit Perlman Preparation of sitagliptin intermediate
EP2220093A4 (en) 2007-12-20 2011-06-22 Reddys Lab Ltd Dr METHOD FOR THE PRODUCTION OF SITAGLIPTIN AND PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF
WO2009082134A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Lg Life Sciences, Ltd. Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as active agent
CN101468988A (zh) * 2007-12-26 2009-07-01 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
BRPI0906705A2 (pt) * 2008-01-24 2015-06-30 Panacea Biotec Ltd Composto heterocíclicos
US20100330177A1 (en) * 2008-02-05 2010-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
JP2011513408A (ja) * 2008-03-04 2011-04-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メトホルミン及びジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の併用医薬組成物
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
US20090247532A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Mae De Ltd. Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
US20090264476A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Mckelvey Craig CB-1 receptor modulator formulations
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
US8003672B2 (en) * 2008-04-21 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. CB-1 receptor modulator formulations
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2727914A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative technical field
EP2650296A1 (en) 2008-07-03 2013-10-16 Ratiopharm GmbH Crystalline salts of sitagliptin
EP2324027B1 (en) * 2008-07-29 2016-02-24 Medichem, S.A. New crystalline salt forms of a 5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine derivative
AU2009277736A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
EP2322499A4 (en) * 2008-08-07 2011-12-21 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PREPARING A BICYCLO [2,2,2] OCTYLAMINE DERIVATIVE
US20110152342A1 (en) * 2008-08-14 2011-06-23 Hiroshi Uchida Stabilized pharmaceutical composition
MY164581A (en) * 2008-08-15 2018-01-15 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US8476437B2 (en) * 2008-08-27 2013-07-02 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine and new impurities in preparation thereof
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
AR073412A1 (es) 2008-10-03 2010-11-03 Schering Corp Derivados de espiro imidazolona como antagonistas del receptor glucagon y composiciones que los comprende.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101054911B1 (ko) * 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
MX2011004551A (es) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
JP5514831B2 (ja) 2008-11-17 2014-06-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病の治療のための置換二環式アミン
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
EP2381772B1 (en) * 2008-12-31 2016-08-24 Chiral Quest, Inc. Process and intermediates for the preparation of n-acylated-4-aryl beta-amino acid derivatives
WO2010079433A2 (en) * 2009-01-07 2010-07-15 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
BRPI1006970A2 (pt) 2009-01-09 2015-09-15 Orchid Res Lab Ltd inibidores da dipeptidil peptidase-iv
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
EP2218721A1 (en) 2009-02-11 2010-08-18 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel salts of sitagliptin
EP2395983B1 (en) 2009-02-13 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
EP2223923A1 (en) 2009-02-25 2010-09-01 Esteve Química, S.A. Process for the preparation of a chiral beta aminoacid derivative and intermediates thereof
CN101824036A (zh) 2009-03-05 2010-09-08 上海恒瑞医药有限公司 四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
JP5475863B2 (ja) 2009-03-30 2014-04-16 ドン ア ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤及び中間体の改良された製造方法
MX2011010205A (es) * 2009-03-30 2011-10-17 Dong A Pharm Co Ltd Procedimiento mejorado para la fabricacion de inhibidor de dipeptidil peptidasa-iv e intermediario.
CN101849944A (zh) * 2009-03-31 2010-10-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 治疗2型糖尿病的药物组合物
WO2010122578A2 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates
AU2010247193B2 (en) * 2009-05-11 2016-05-19 Tianish Laboratories Private Limited Sitagliptin synthesis
CN101899047B (zh) * 2009-05-26 2016-01-20 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的β-氨基四氢吡嗪、四氢嘧啶和四氢吡啶
CN101899048B (zh) 2009-05-27 2013-04-17 上海恒瑞医药有限公司 (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐
US8470773B2 (en) 2009-06-12 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophenes as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
IT1395596B1 (it) * 2009-06-30 2012-10-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di sitagliptin
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
JO3156B1 (ar) 2009-07-09 2017-09-20 Novartis Ag ايميدازولات مدمجة والتركيبات التي تشملها لعلاج الأمراض الطفيلية على مثال الملاريا
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
JP5916387B2 (ja) 2009-08-03 2016-05-11 株式会社カネカ ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤
EA022485B1 (ru) * 2009-08-13 2016-01-29 Сандоз Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ 7-[(3R)-3-АМИНО-1-ОКСО-4-(2,4,5-ТРИФТОРФЕНИЛ)БУТИЛ]-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРАЗИНА
EP2464228B1 (en) 2009-08-13 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2011028455A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2772488C (en) 2009-09-11 2018-04-17 Probiodrug Ag Heterocyclic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2295083A1 (de) 2009-09-15 2011-03-16 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung mit den Wirkstoffen Metformin und Sitagliptin oder Vildagliptin
CN102030683B (zh) * 2009-09-27 2013-07-31 浙江九洲药业股份有限公司 西他列汀中间体及其制备方法和用途
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
CN102812011A (zh) 2009-11-16 2012-12-05 梅利科技公司 [1,5]-二氮杂环辛间四烯衍生物
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011079778A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 China Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
KR101156587B1 (ko) 2010-02-19 2012-06-20 한미사이언스 주식회사 시타글립틴의 제조방법 및 이에 사용되는 아민염 중간체
US8853212B2 (en) 2010-02-22 2014-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
NZ602312A (en) 2010-03-10 2014-02-28 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
CZ303113B6 (cs) 2010-03-16 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy sitagliptinu
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
US8183373B2 (en) 2010-03-31 2012-05-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of sitagliptin salts
EP2555617A4 (en) * 2010-04-05 2013-08-14 Cadila Pharmaceuticals Ltd NEW COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF HYPOGLYCEMIA
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
CA2796327A1 (en) * 2010-04-28 2011-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of chiral beta-amino carboxamide derivatives
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
EP2571876B1 (en) 2010-05-21 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN102260265B (zh) 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
EP2576563B1 (en) * 2010-06-04 2016-05-11 LEK Pharmaceuticals d.d. A NOVEL SYNTHETIC APPROACH TO ß-AMINOBUTYRYL SUBSTITUTED COMPOUNDS
EP2392575A1 (en) 2010-06-04 2011-12-07 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel synthetic approach to ß-aminobutyryl substituted compounds
EP2397141A1 (en) 2010-06-16 2011-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof
CN106975074A (zh) 2010-06-24 2017-07-25 勃林格殷格翰国际有限公司 糖尿病治疗
EP2407469A1 (en) 2010-07-13 2012-01-18 Chemo Ibérica, S.A. Salt of sitagliptin
EP2423178A1 (en) 2010-07-28 2012-02-29 Chemo Ibérica, S.A. Process for the production of sitagliptin
AU2011282642B2 (en) 2010-07-28 2015-06-11 Shinn-Zong Lin Methods for treating and/or reversing neurodegenerative diseases and/or disorders
EP2418196A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-15 IMTM GmbH Dual alanyl-aminopeptidase and dipeptidyl-peptidase IV inhibitors
EP2605658B1 (en) 2010-08-18 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US20130158265A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Dhananjay Govind Sathe Sitagliptin, salts and polymorphs thereof
IN2010DE02164A (pl) 2010-09-13 2015-07-24 Panacea Biotec Ltd
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
PH12013500547A1 (en) 2010-09-22 2013-06-10 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012046254A2 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Cadila Healthcare Limited Process for preparing an intermediate of sitagliptin via enzymatic conversion
WO2012049566A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Japan Tobacco Inc. Combination therapy for use in treating diabetes
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
CN102485718B (zh) 2010-12-03 2014-03-26 浙江海翔药业股份有限公司 西他列汀的中间体及其制备方法
WO2012078448A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Schering Corporation Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2012076973A2 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of dipeptidyl peptidase iv inhibitor
TWI494313B (zh) * 2010-12-29 2015-08-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co 治療包括人類之哺乳動物中第２型糖尿病的醫藥組成物
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
LT2661266T (lt) 2011-01-07 2020-12-10 Anji Pharma (Us) Llc Gydimo būdai chemosensorinio receptoriaus ligando pagrindu
KR101290029B1 (ko) 2011-01-20 2013-07-30 에스티팜 주식회사 시타글립틴의 중간체 제조방법
PL2670486T3 (pl) 2011-01-31 2016-08-31 Cadila Healthcare Ltd Leczenie lipodystrofii
PH12013501686A1 (en) 2011-02-25 2017-10-25 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CN107090016A (zh) 2011-03-01 2017-08-25 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
KR20130132631A (ko) * 2011-03-03 2013-12-04 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 Ｄｐｐ-ⅳ 저해제의 신규한 염
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012131005A1 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition of sitagliptin
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
EP2508506A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of sitagliptin intermediates
AU2012240122B2 (en) 2011-04-08 2016-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
KR101369584B1 (ko) 2011-04-19 2014-03-06 일양약품주식회사 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102757431B (zh) * 2011-04-24 2016-03-30 浙江华海药业股份有限公司 一种合成西他列汀的新方法
ITMI20110765A1 (it) 2011-05-05 2012-11-06 Chemo Iberica Sa Processo per la produzione di sitagliptina
US8524936B2 (en) 2011-05-18 2013-09-03 Milan Soukup Manufacturing process for sitagliptin from L-aspartic acid
EP2527320A1 (en) 2011-05-27 2012-11-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Sitagliptin Intermediates
US9359385B2 (en) * 2011-05-27 2016-06-07 Lek Pharmaceuticals D.D. Preparation of sitagliptin intermediates
CA2837517A1 (en) 2011-06-02 2012-12-06 Intervet International B.V. Imidazole derivatives
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR086675A1 (es) * 2011-06-14 2014-01-15 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmaceuticas de combinaciones de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 con simvastatina
CA2838079A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
CN103987388A (zh) 2011-06-29 2014-08-13 默沙东公司 二肽基肽酶-iv抑制剂的新晶形
CA2840814A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dispersions of sitagliptin and processes for their preparation
EP2726483A1 (en) 2011-06-30 2014-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Novel salts of sitagliptin
EP2729468A4 (en) 2011-07-05 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
PH12014500137A1 (en) 2011-07-15 2017-08-18 Boehringer Ingelheim Int Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
SI2736909T1 (sl) 2011-07-27 2017-08-31 Farma Grs, D.O.O. Proces za pripravo sitagliptina in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
EP2753328A1 (en) 2011-09-07 2014-07-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dpp-iv inhibitor formulations
EP2760855B1 (en) 2011-09-30 2017-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds as well as their use in treating type-2 diabetes
EP2578208B1 (en) 2011-10-06 2014-05-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. DPP-IV inhibitor solid dosage formulations
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2766369A4 (en) * 2011-10-14 2015-07-01 Laurus Labs Private Ltd NOVEL SALT OF SITAGLIPTIN, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
EP2771000B1 (en) 2011-10-24 2016-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists
CN102603749B (zh) * 2011-10-27 2017-02-08 浙江华海药业股份有限公司 一种西他列汀中间体的合成方法
WO2013065066A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing 4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6- dihydro [l,2,41-triazolo[43-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,5- trifluorophenyl)butan-2-amine
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
JP6101279B2 (ja) 2011-11-15 2017-03-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｇｐｒ１１９アゴニストとして有用な置換シクロプロピル化合物
WO2013084210A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of sitagliptin salts
KR20230095124A (ko) 2012-01-06 2023-06-28 앤지 파마 유에스 엘엘씨 바이구아나이드 조성물 및 대사 장애를 치료하는 방법
CN104349773A (zh) 2012-01-06 2015-02-11 埃尔舍利克斯治疗公司 用于治疗代谢性病症的组合物和方法
EP2615080A1 (en) 2012-01-12 2013-07-17 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Optically Pure ß-Amino Acid Type Active Pharmaceutical Ingredients and Intermediates thereof
WO2013122920A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ES2421956B1 (es) 2012-03-02 2014-09-29 Moehs Ibérica S.L. Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN104411710A (zh) 2012-04-16 2015-03-11 卡内克制药公司 作为ptp-1b抑制剂前体的稠合的芳族膦酸酯衍生物
TWI469785B (zh) 2012-04-25 2015-01-21 Inovobiologic Inc 用於治療代謝性疾病之膳食纖維組成物
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2674432A1 (en) 2012-06-14 2013-12-18 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of ß aminobutyryl substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,4]diazolo[4,3-alpha]pyrazin-7-yl compounds
EP2874626A4 (en) 2012-07-23 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
WO2014018350A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR20150056541A (ko) 2012-08-08 2015-05-26 시플라 리미티드 시타글립틴 및 중간체 화합물의 제조 방법
CN102898387B (zh) * 2012-09-26 2015-01-07 浙江工业大学 管道化连续生产n-[(2z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼的方法
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
CN103788070B (zh) * 2012-10-26 2017-10-20 南京华威医药科技开发有限公司 Dpp‑4抑制剂类多聚物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CZ306115B6 (cs) 2012-12-04 2016-08-10 Zentiva, K.S. Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové
CN103319487B (zh) * 2013-01-10 2015-04-01 药源药物化学（上海）有限公司 西格列汀的制备方法及其中间体
EP2769712A1 (en) 2013-02-21 2014-08-27 Siegfried International AG Pharmaceutical formulation comprising DPP-IV inhibitor agglomerates and DPP-IV inhibitor particles
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014127745A1 (zh) * 2013-02-22 2014-08-28 成都先导药物开发有限公司 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
IN2013MU00916A (pl) 2013-03-20 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
GEP201706663B (en) 2013-04-22 2017-05-10 Cadila Healthcare Ltd Novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015001568A2 (en) * 2013-07-01 2015-01-08 Laurus Labs Private Limited Sitagliptin lipoate salt, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (pl) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10517892B2 (en) 2013-10-22 2019-12-31 Medtronic Minimed, Inc. Methods and systems for inhibiting foreign-body responses in diabetic patients
CZ2013842A3 (cs) 2013-11-01 2015-05-13 Zentiva, K.S. Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
CN103626775B (zh) * 2013-12-02 2015-05-20 南京华威医药科技开发有限公司 具有二嗪结构的dpp-4抑制剂
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
WO2015114657A2 (en) 2014-01-21 2015-08-06 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of sitagliptin free base
US10065945B2 (en) 2014-01-24 2018-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as MGAT2 inhibitors
IN2014MU00651A (pl) 2014-02-25 2015-10-23 Cadila Healthcare Ltd
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
WO2015145333A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediate
AU2015247921B2 (en) 2014-04-17 2019-07-11 Merck Sharp & Dohme Llc Sitagliptin tannate complex
WO2015162506A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Suven Life Sciences Limited Process for the preparation of sitagliptin and novel intermediates
WO2015170340A2 (en) * 2014-05-06 2015-11-12 Laurus Labs Private Limited Novel polymorphs of sitagliptin hydrochloride, processes for its preparation and pharmaceutical composition thereof
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9862725B2 (en) 2014-07-21 2018-01-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2016022446A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
CN104140430B (zh) * 2014-08-08 2016-07-13 广东东阳光药业有限公司 一种异构体的消旋方法
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10968193B2 (en) 2014-08-08 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
WO2016046679A1 (en) * 2014-09-28 2016-03-31 Mohan M Alapati Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
JP6983069B2 (ja) 2014-10-20 2021-12-17 ニューラルステム， インコーポレイテッド 成長因子をコードする外因性ポリヌクレオチドを含む安定な神経幹細胞およびその使用の方法
ES2995737T3 (en) 2015-01-06 2025-02-11 Arena Pharm Inc Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
AU2015376077A1 (en) 2015-01-08 2017-07-27 Lee Pharma Limited Novel process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (DDP-4) enzyme inhibitor
CZ27930U1 (cs) 2015-01-13 2015-03-10 Zentiva, K.S. Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu
CZ27898U1 (cs) 2015-01-13 2015-03-02 Zentiva, K.S. Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu
MX386778B (es) 2015-03-09 2025-03-19 Intekrin Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de enfermedad de hígado graso no alcohólico y/o lipodistrofia.
BR112017021824A2 (pt) * 2015-04-15 2018-07-10 Valent Biosciences Llc composto enantiomericamente puro, processo de fabricação dos compostos, e, método para regular o crescimento de plantas
KR101772898B1 (ko) 2015-06-11 2017-08-31 동방에프티엘(주) 시타글립틴의 개선된 제조방법
KR101709127B1 (ko) 2015-06-16 2017-02-22 경동제약 주식회사 Dpp-iv 억제제의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 dpp-iv 억제제의 제조방법
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1
CN105017260B (zh) * 2015-07-30 2017-04-19 新发药业有限公司 一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法
WO2017020974A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Institut Pasteur Dipeptidylpeptidase 4 inhibition enhances lymphocyte trafficking, improving both naturally occurring tumor immunity and immunotherapy
JP2018531916A (ja) * 2015-09-09 2018-11-01 ウォーレン シー． ラウ， 新規のｆｙｎキナーゼ阻害剤の方法、組成物、及び使用
KR20170036288A (ko) 2015-09-24 2017-04-03 주식회사 종근당 시타글립틴의 신규염 및 이의 제조방법
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
EP3159343B1 (en) * 2015-10-22 2017-07-19 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of triazole and salt thereof
WO2017095725A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
WO2017095724A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
KR20220080015A (ko) 2016-04-22 2022-06-14 악셀레론 파마 인코포레이티드 Alk7 결합 단백질 및 이들의 용도
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
WO2018034918A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
EP3496715B1 (en) 2016-08-15 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
CN106124667B (zh) * 2016-08-29 2018-07-31 上海应用技术学院 一种分离测定西格列汀有关物质的方法
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
MX2016016260A (es) 2016-12-08 2018-06-07 Alparis Sa De Cv Nuevas formas solidas de sitagliptina.
EP3551180B1 (en) 2016-12-09 2021-09-29 Cadila Healthcare Limited Treatment for primary biliary cholangitis
WO2018107415A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11197949B2 (en) 2017-01-19 2021-12-14 Medtronic Minimed, Inc. Medication infusion components and systems
US10047094B1 (en) 2017-02-10 2018-08-14 F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of triazole and salt thereof
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CA3058806A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. Ppar.gamma. agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
TWI791515B (zh) 2017-04-24 2023-02-11 瑞士商諾華公司 治療療法
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
US11096890B2 (en) 2017-09-29 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Chewable dosage forms containing sitagliptin and metformin
KR20190060235A (ko) 2017-11-24 2019-06-03 제일약품주식회사 시타글립틴 캄실산염의 제조방법
TR201722603A2 (tr) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n ve si̇tagli̇pti̇n i̇çeren sicak eri̇tme ekstrüzyonu i̇le gerçekleşti̇ri̇len tablet formülasyonlari
CN108586346B (zh) 2018-05-10 2019-10-01 北京富盛嘉华医药科技有限公司 一种生物催化合成西他列汀及其中间体的方法
EP3801459B1 (en) 2018-06-06 2024-08-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US12331018B2 (en) 2019-02-13 2025-06-17 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
EP4045048A4 (en) 2019-10-14 2023-05-24 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. ORAL FORMULATIONS COMPRISING SITAGLIPTIN HCI MONOHYDRATE WITH ENHANCED PHARMACEUTICAL CHARACTERISTICS
KR20210057603A (ko) 2019-11-12 2021-05-21 제이투에이치바이오텍 (주) 시타글립틴의 제조방법
GEAP202416395A (en) 2020-08-18 2024-02-12 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4211139A4 (en) * 2020-09-10 2024-12-18 Gasherbrum Bio, Inc. HETEROCYCLIC GLP-1 AGONISTS
KR102589305B1 (ko) 2021-04-22 2023-10-16 주식회사 메디켐코리아 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법
CN113979896A (zh) * 2021-11-18 2022-01-28 浙江永太手心医药科技有限公司 一种西格列汀杂质i及其制备方法
WO2023139276A1 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for preparing crystalline sitagliptin hydrochloride monohydrate
EP4604931A1 (en) 2022-10-21 2025-08-27 Merck Sharp & Dohme LLC Compositions of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and an antioxidant
EP4630568A1 (en) 2022-12-09 2025-10-15 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of sitagliptin
CN116064457B (zh) 2022-12-16 2025-08-19 浙江工业大学 一种ω-转氨酶突变体及其应用
EP4431087A1 (en) 2023-03-14 2024-09-18 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet of sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2025076633A (ja) 2023-11-02 2025-05-16 沢井製薬株式会社 シタグリプチン製剤及びその保管方法
EP4566593A1 (en) 2023-11-30 2025-06-11 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A tablet comprising an extended-release formulation for metformin and immediate release formulation comprising sitagliptin
EP4563143A1 (en) 2023-11-30 2025-06-04 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A bilayer tablet formulation of metformin and sitagliptin comprising antioxidant

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
GB9324803D0 (en) * 1993-12-03 1994-01-19 Ferring Bv Enzyme inhibitors
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5705483A (en) * 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
US6673927B2 (en) * 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
JP2003514508A (ja) 1997-07-01 2003-04-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴン拮抗剤／逆作用剤
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1050535A4 (en) 1997-11-11 2001-04-25 Ono Pharmaceutical Co CONDENSED PYRAZINE DERIVATIVES
AU770319C (en) 1998-05-04 2004-11-25 Point Therapeutics, Inc. Hematopoietic stimulation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
FR2780974B1 (fr) 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
AU3033500A (en) 1999-01-15 2000-08-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide glp-1 agonists
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
DE60012721D1 (de) 1999-03-29 2004-09-09 Uutech Ltd Analoge des magensaft inhibierenden peptides und ihre verwendung für die behandlung von diabetes
AU4055400A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
WO2000069810A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
RU2269354C2 (ru) 1999-09-28 2006-02-10 Байер Корпорейшн Агонисты рецептора-3(r3) пептида-активатора гипофизарной аденилатциклазы(расар) и способы их фармакологического применения
AU1916401A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
MXPA02012272A (es) 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
EP1490335B1 (en) * 2002-03-25 2007-09-19 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE60315687T2 (de) * 2002-10-07 2008-06-05 Merck & Co., Inc. Antidiabetische heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren von dipeptidylpeptidase
AU2004210149A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
DE60210093D1 (de) 2006-05-11
AU2002320303B2 (en) 2004-10-14
LU91470I2 (fr) 2008-10-20
GEP20063734B (en) 2006-01-10
DOP2002000438A (es) 2003-01-31
ECSP044935A (es) 2004-02-26
CA2450740C (en) 2006-02-14
US20060270679A1 (en) 2006-11-30
KR20040010842A (ko) 2004-01-31
NO2008013I2 (no) 2011-01-24
KR100606871B1 (ko) 2006-08-01
FR08C0033I2 (fr) 2010-12-31
YU100603A (sh) 2006-05-25
US8168637B2 (en) 2012-05-01
IS7062A (is) 2003-11-28
NO321999B1 (no) 2006-07-31
ATE321048T1 (de) 2006-04-15
CA2450740A1 (en) 2003-01-16
CY2007019I2 (el) 2017-07-12
EP2292232B1 (en) 2014-08-20
FR07C0041I2 (fr) 2016-09-30
IL178307A (en) 2010-04-15
ATE471148T1 (de) 2010-07-15
BE2007C047I2 (pl) 2021-06-04
HUS0700005I1 (hu) 2022-01-28
DK1625847T3 (da) 2010-10-18
NL300287I2 (nl) 2009-04-01
IS8617A (is) 2007-03-06
IL159109A (en) 2007-06-03
US7125873B2 (en) 2006-10-24
EP1625847B1 (en) 2010-06-16
CN1524082A (zh) 2004-08-25
US20040167133A1 (en) 2004-08-26
PE20030654A1 (es) 2003-07-29
EP1412357A1 (en) 2004-04-28
NZ529833A (en) 2005-01-28
LTC1412357I2 (lt) 2021-01-11
HU225695B1 (hu) 2007-06-28
IS2218B (is) 2007-03-15
LTPA2007006I1 (lt) 2020-04-27
NL300357I1 (nl) 2008-10-01
HK1068882A1 (en) 2005-05-06
BRPI0210866B1 (pt) 2016-07-05
DE60210093T2 (de) 2006-11-23
US8440668B2 (en) 2013-05-14
TWI226331B (en) 2005-01-11
US20110190308A1 (en) 2011-08-04
US20130217695A1 (en) 2013-08-22
CR7235A (es) 2006-05-31
UA74912C2 (en) 2006-02-15
DK1412357T3 (da) 2006-07-17
SI1412357T1 (sl) 2006-06-30
BR0210866A (pt) 2004-06-29
RS50737B (sr) 2010-08-31
PL367279A1 (pl) 2005-02-21
PT1625847E (pt) 2010-08-20
PT1412357E (pt) 2006-07-31
AR036114A1 (es) 2004-08-11
NO2020007I1 (no) 2020-03-19
ES2259713T3 (es) 2006-10-16
CN1290848C (zh) 2006-12-20
NO2007010I2 (no) 2009-12-14
EA012701B1 (ru) 2009-12-30
JP3762407B2 (ja) 2006-04-05
PL196278B6 (pl) 2023-02-13
EP1412357B1 (en) 2006-03-22
MXPA04000018A (es) 2004-05-21
US6699871B2 (en) 2004-03-02
NO2008013I1 (no) 2008-09-08
MY127961A (en) 2007-01-31
ZA200309294B (en) 2004-07-22
DE122008000046I1 (de) 2009-02-05
CY2008014I2 (el) 2009-11-04
EP2226324A1 (en) 2010-09-08
GEP20053734B (en) 2006-01-10
EA200400153A1 (ru) 2004-06-24
EP2292232A1 (en) 2011-03-09
FR07C0041I1 (pl) 2007-10-19
NL300357I2 (nl) 2009-01-05
ES2344846T3 (es) 2010-09-08
DE60236767D1 (de) 2010-07-29
HUP0401104A3 (en) 2006-02-28
CN1861077A (zh) 2006-11-15
JP2004536115A (ja) 2004-12-02
US20170348309A1 (en) 2017-12-07
ME00439B (me) 2011-12-20
US20030100563A1 (en) 2003-05-29
NL300287I1 (nl) 2007-10-01
JO2230B1 (en) 2004-10-07
IL159109A0 (en) 2004-05-12
LUC91360I2 (pl) 2020-06-12
EA200501805A1 (ru) 2006-06-30
HRP20031098B1 (en) 2012-03-31
HUP0401104A2 (hu) 2004-09-28
EA006845B1 (ru) 2006-04-28
DE122007000056I1 (de) 2007-12-13
NO2007010I1 (no) 2007-09-17
US20200206221A1 (en) 2020-07-02
BG108493A (en) 2005-04-30
HRP20031098A2 (en) 2004-06-30
BRPI0210866B8 (pt) 2021-05-25
FR08C0033I1 (pl) 2008-09-26
NO20040021L (no) 2004-01-05
US20150359793A1 (en) 2015-12-17
IS2964B (is) 2017-02-15
MA27053A1 (fr) 2004-12-20
WO2003004498A1 (en) 2003-01-16
US20100130504A1 (en) 2010-05-27
CY2008014I1 (el) 2009-11-04
EP1625847A1 (en) 2006-02-15
CY2007019I1 (el) 2009-11-04
CY1110784T1 (el) 2015-06-10
LUC91360I1 (pl) 2020-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196278B1 (pl) Związki pochodne beta-amino-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyny lub tetrahydrotriazolo[4,3-a]pirazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
JP4504924B2 (ja) 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
JP5161795B2 (ja) 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖインヒビターとしてのアミノテトラヒドロピラン
AU2002320303A1 (en) Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-A) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-A) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
PL216527B1 (pl) Związki ß-aminoheterocykliczne i kompozycja farmaceutyczna
JP2006528693A (ja) 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
HK1143135A (en) Beta-amino tetrahydroimidazo(1,2-a)pyrazines and tetrahydrotriazolo(4,3-a)pyrazines for use in the treatment of diabetes type ii
HK1148939A (en) Beta-amino tetrahydroimidazo(1,2-a)pyrazines and tetrahydrotriazolo(4,3-a)pyrazines for use in the treatment of diabetes type ii