RS50737B - Beta-amino tetrahidroimidazo (1,2-a)pirazini i tetrahidrotriazolo(4,3-a)pirazini kao inhibitori dipeptidil peptidaze u lečenju ili prevenciji dijabetesa - Google Patents

Beta-amino tetrahidroimidazo (1,2-a)pirazini i tetrahidrotriazolo(4,3-a)pirazini kao inhibitori dipeptidil peptidaze u lečenju ili prevenciji dijabetesa

Info

Publication number
RS50737B
RS50737B YUP-1006/03A YUP100603A RS50737B RS 50737 B RS50737 B RS 50737B YU P100603 A YUP100603 A YU P100603A RS 50737 B RS50737 B RS 50737B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound according
group
pharmaceutically acceptable
substituted
unsubstituted
Prior art date
Application number
YUP-1006/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Scott D. Edmondson
Michael H. Fisher
Dooseop Kim
Malcolm Maccoss
Emma R. Parmee
Ann E. Weber
Jinyou Xu
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23172273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50737(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme Corp. filed Critical Merck Sharp & Dohme Corp.
Publication of YU100603A publication Critical patent/YU100603A/sh
Publication of RS50737B publication Critical patent/RS50737B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

STANJE TEHNIKE
Diabetes se odnosi na tok bolesti, koji potiče od višestrukih uzročnih faktora i koji je obeležen povišenim nivoima plazmatske glukoze ili hiperglikemijom u stanju gladovanja ili posle primenjivanja glukoze tokom oralnog glukoza tolerans testa. Perzistirajuća ili nekontrolisana hiperglikemija je u vezi sa uvećanim i preuranjenim morbiditetom i mortalitetom. Često, nenormalna homeostaza glukoze je povezana i direktno i indirektno sa promenama metabolizma lipida, lipoproteina i apolipoproteina i drugim metaboličkim i hemodinamskim bolestima. Zbog toga, pacijenti sa tipom 2 dijabetes melitusa su u naročito povećanom riziku od makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija, uključujući koronarnu srčanu bolest, udar, perifernu vaskularnu bolest,. hipertenziju, nefropatiju, neuropatiju i retinopatiju. Zbog toga, terapeutska kontrola homeostaze glukoze, lipidnog metabolizma i hipertenzije.. je presudno važna u kliničkom menadžmentu i lečenju dijabetes melitusa.
Postoje dva opšte prepoznatljiva oblika dijabetesa. U tipu 1 dijabetesa ili insulin-zavisnom dijabetes melitusu (IDDM), pacijenti proizvode malo ili ni malo insulina, hormona, koji reguliše iskorišćavanje glukoze. U tipu 2 dijabetesa ili insulin-nezavisnom dijabetes melitusu (NIDDM), pacijenti često imaju plazmatske nivoe insulina, koji su isti ili čak povišeni u poređenju sa osobama koje nisu bolesne od šećerne bolesti; međutim, ovi pacijenti imaju razvijenu rezistenciju na insulinsko podsticajno dejstvo na metabolizam glukoze i lipida u glavnim insulin-osetljivim tkivima: mišići, jetra i masno tkivo, a nivoi plazmatskog insulina, uprkos tome što su povišeni, nisu dovoljni da nadvladaju izraženu insulinsku rezistenciju.
Rezistencija na insulin nije primarno posledica smanjenog broja insulinskih receptora, već defekta post-insulinskog vezivanja za receptor, koji još uvek nije razjašnjen. Ovaj otpor odgovoru na insulin dovodi do nedovoljne insulinske aktivacije potrošnje glukoze, oksidacije i skladištenja u mišićima i neodgovarajuće insulinske represije lipolize u masnom tkivu i proizvodnje i sekrecije glukoze u jetri.
Načini tečenja tip 2 dijabeta, koji su na snazi, a koji se nisu značajno menjali tokom mnogo godina, imaju prepoznatljiva ograničenja. Dok će fizičko vežbanje i smanjenja unosa kalorija hranom dramatično popraviti stanje dijabeta, učinak prema ovom lečenju je veoma slab zbog ustaljenog stila života po kom se mnogo sedi i unosi hrana u višku, naročito hrana, koja sadrži visoke količine zasićenih masti. Povećavanje plazmatskog nivoa insulina primenjivanjem sulfonilureja (npr. tolbutamid i glipizid) ili meglitinida, koji stimulišu pankreasne (3-ćelije da sekretuju više insulina i/ili injekcijom insulina, kada sulfonilureje ili meglitinid postanu nedelotvorni, može rezultirati dovoljno visokim koncentracijama insulina da stimulišu tkiva veoma rezistentna na insulin. Međutim, prilikom primenjivanja insulina ili insulinskih sekretagoga (sulfonilureje ili meglitinid) mogu nastati opasno niski nivoi plazmatske glukoze, a može se javiti i povećani nivo insulinske rezistencije zahvaljujući čak višim plazmatskim nivoima insulina. Bigvanidi povećavaju osetljivost na insulin što dovodi do izvesne korekcije hiperglikemije. Međutim, dva bigvanida, fenformin i metformin, mogu proizvesti laktatnu acidozu i nauzeju/dijareju. Metformin ima manje sporednih dejstava od fenformina i često se prepisuje za lečenje dijabeta tip 2.
Glitazoni (t.j. 5-benziltiazolidin-2,4-dioni) su novije opisana grupa jedinjenja sa potencijalom poboljšavanja mnogih simptoma dijabeta tip 2. Ovi agensi značajno povećavaju osetljivost na insulin u mišićima, jetri i masnom tkivu kod nekoliko životinjskih modela dijabetesa tip 2 dovodeći time do delimične ili potpune korekcije povišenih plazmatskih nivoa glukoze, a bez pojave hipoglikemije. Glitazoni, kojima se trenutno trguje su agonisti aktivirajućeg receptora peroksizomalne proliferacije (PPAR), primamo PPAR-gama podtip. Generalno se veruje da je za poboljšanu osetljivost na insulin, koja je zapažena kod glitazona, odgovorno agonističko dejstvo PPAR-gama. Noviji PPAR agonisti, koji su testirani za lečenje dijabetesa tip II, su agonisti alfa, gama ili delta podtipa ili kombinacija ovih i u mnogim slučajevima su hemijski različiti od glitazona (tj., nisu tiazolidindioni). Ozbiljna sporedna dejstva (npr. toksično dejstvo na jetru) su se javila sa nekim od glitazona, kao što je troglitazon.
Još neki postupci lečenja bolesti se još uvek istražuju. Novi biohemijski pristupi, koji su nedavno uvedeni ili su još uvek u razvoju, obuhvataju lečenje sa inhibitorima alfa-glukozidaze (npr. akarboza) i sa inhibitorima proteinske tirozin fosfataze-1B (PTP-1B).
Jedinjenja, koja su inhibitori enzima dipeptidil peptidaze-IV ("DP-IV" ili "DPP-IV") se, takođe, istražuju kao lekovi, koji mogu biti korisni u lečenju dijabeta, a naročito dijabetesa tip II. Vidi na primer, WO 97/40832, WO 98/19998, U.S.Patent Br. 5,939,560,Bioorg. Med. Chem. Lett.,6(10), 1163-1166 (1996); iBioorg. Med. Chem. Lett.,6(22), 2745-2748
(1996). Korist DP-IV inhibitora u lečenju dijabetesa tip II je zasnovana na činjenici da DP-IVin vivolako inaktivira glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) i gastrični inhibitorni peptid (GIP). GLP-1 i GIP su inkretini i proizvode se kada se konzumira hrana. Inkretini stimulišu proizvodnju insulina. Inhibicija DP-IV vodi smanjivanju inaktivacije inkretina, a ovo zauzvrat, povećanju delotvornosti inkretina u stimulisanju proizvodnje insulina od strane pankreasa. DP-IV inhibicija tako dovodi do povećanih nivoa serumskog insulina. Zgodno, pošto organizam inkretine proizvodi samo kada se unosi hrana, ne očekuje se da DP-IV inhibicija poveća nivo insulina u neodgovarajuće vreme, kao što bi to bilo između obroka, što može da dovede do prekomerno niskog šećera u krvi (hipoglikemije). Zbog toga, očekuje se da DP-IV inhibicija poveća insulin bez povećanja rizika od hipoglikemije, koja je opasan sporedni efekat, koji je povezan sa upotrebom insulinskih sekretagoga.
DP-IV inhibitori, takođe, imaju i druge terapeutske upotrebe, kao što je ovde razmotreno. DP-IV inhibitori nisu široko ispitivani do danas, posebno ne za upotrebe, koje nisu za dijabetes. Potrebna su nova jedinjenja, tako da se unapređeni DP-IV inhibitori mogu naći u lečenju dijabetesa i moguće drugih bolesti i stanja.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja, koja su inhibitori enzima dipeptidil peptidaze-IV ("DP-IV inhibitori") i koja su korisna u tretmanu ili prevenciji bolesti u koje je uključen enzim dipeptidil peptidaza-IV, kao što su dijabetes, a posebno tip 2 dijabetesa. Pronalazak je naročito usmeren na farmaceutske smeše koje sadrže ova jedinjenja, kao i na upotrebu ovih jedinjenja i smeša u prevenciji ili lečenju takvih bolesti u koje je uključen enzim dipeptidil peptidaza-IV.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja formule I:
u kojoj:
Ar je fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 supstituenata R<3>, u kom je R<3>nezavisno odabran iz grupe, koja se sastoji od:
(1) halogena,
(2) C,-6alkila, koji je ravnolančani ili razgranatog lanca i nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 halogena, (3) OC,-6alkil, koji je ravnolančani ili razgranatog lanca i nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 halogena i (4) CN;
X je odabran iz grupe, koju čine:
(1) N i
(2) CR<2>;
R<1>i R<2>su nezavisno odabrani iz grupe, koja je sastavljena od:
(1) vodonika,
(2) CN,
(3) C^^alkila, koji je ravnolančani ili razgranatog lanca i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 halogena ili fenilom, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 supstituenata nezavisno odabranih od: halogena, CN, OH, R<4>, OR<4>,NHS02R<4>, S02R<4>, C02H i C02C^alkila, gde je CC^C^alkil ravnolančani ili razgranatog lanca, (4) fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 supstituenata nezavisno odabranih od halogena, CN, OH, R<4>, OR<4>, NHS02R<4>, S02R<4>, 0O2H i COgC^galkila, gde je COgC^alkil ravnolančani ili razgranatog lanca i (6) 5- ili 6-člani heterocikl, koji može biti zasićen ili nezasićen, a sadrži 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od: N, S i O; heterocikl, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno odabrana od: okso, OH, halogena, C^alkila i OC,.6alkila, gde su C^alkil i OC,.6alkil ravnolančani ili razgranatog lanca i opciono supstituisani sa 1-5 halogena;
R<4>je C^alkil, koji je ravnolančani ili razgranatog lanca i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 grupa, nezavisno odabranih od halogena,'' C02H i CO^^alkila, gde CO^.galkil je ravnolančani iii razgranatog lanca;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i nijihove pojedinačne dijastereomere.
Ostvarenje ovog pronalaska uključuje jedinjenja formule la:
u kojoj: X, Ar i R<1>su ovde definisani;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i pojedinačne dijastereomere.
Još jedno ostvarenje ovog pronalaska uključuje jedinjenja formule lb:
u kojoj Ar i R<1>su ovde definisani;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i pojedinačne dijastereomere.
Još jedno ostvarenje ovog pronalaska uključuje jedinjenja formule Ic:
u kojoj: Ar,R<1>i R<2>su ovde definisani:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove pojedinačne dijastereomere.
U ovom pronalasku, poželjno je da je Ar fenil, koji je nesupstituisan i!i supstituisan sa 1-5 supstituenata, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od:
(1) fluoro,
(2) bromo i
(3) CF3.
U ovom pronalasku, poželjnije je da je Ar odabran iz grupe, koja se sastoji od:
(1) fenila,
(2) 2-fluorofenila,
(3) 3,4-difluorofenila,
(4) 2,5-difluorofenila,
(5) 2,4,5-trifiuorofenila
(6) 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenila i
(7) 4-bromo-2,5-difluorofenila.
U ovom pronalasku, poželjno je da je R<1>odabran iz grupe, koja se sastoji od:
(1) vodonika i
(2) C^alkila, koji je ravnolančani ili razgranatog lanca i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa feniiom ili 1-5 fluoro.
U ovom pronalasku, poželjnije je da je R<1>odabran iz grupe, koja se sastoji od:
(1) vodonika,
(2) metila,
(3) etila,
(4) CF3,
(5) CH2CF31
(6) feniia i
(7) benzila.
U ovom pronalasku, poželjnije je da je R<1>odabran iz grupe, koja se sastoji od:
(1) vodonika,
(2) metila,
(3) etila,
(4) CF3i
(5) CH2CF3.
U ovom pronalasku, čak je poželjnije da je R<1>vodonik ili CF3.
U ovom pronalasku, poželjno je da je R2 odabran od:
(1) vodonika,
(2) C^alkila, koji je ravnolančani ili razgranatog lanca i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 fluoro, (3) fenila, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana od: fluoro, OCH3i OCF3.
U ovom pronalasku, poželjnije je da je R<2>odabran iz grupe, koja se sastoji od:
(1) vodonika,
(2) metila,
(3) etila,
(4) CF3,
(5) CH2CF3,
(5) CF2CF3,
(6) fenila,
(7) (4-metoksi)fenila,
(8) (4-trifluorometoksi)fenila,
(9) 4-fluorofenila,
(10) 3,4-difluorofenila.
U ovom pronalasku, čak je poželjnije da R<2>je CF3ili CF2F3.
U ovom pronalasku, poželjno je da R<3>je F, Br ili CF3.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu imati jedan ili više asimetričnih centara i zato se mogu javiti kao racemati i racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, dijastereomerne smeše i pojedinačni dijastereomeri. Jedinjenja ovog pronalaska imaju jedan asimetrični centar na beta atomu ugljenika. Dodatni asimetrični centri mogu biti prisutni zavisno od prirode raznih supstituenata na molekulu. Svaki takav asimetrični centar će samostalno proizvesti dva optička izomera i određeno je da svi mogući optički izomeri i dijastereomeri u mešavinama i kao čista ili delimično prečišćena jedinjenja budu obuhvaćeni u okviru ovog pronalaska. Ovim pronalaskom nameravaju da se obuhvate svi takvi izomerni oblici ovih jedinjenja.
Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže olefinske dvogube veze i, ukoliko nije drugačije naznačeno, znači da obuhvataju oba i E i Z geometrijska izomera.
Neka od ovde opisanih jedinjenja mogu postojati kao tautomeri, koji imaju različite tačke vezivanja vodonika praćene sa jednom ili više izmena dvogubih veza. Na primer, keton i njegov enolni oblik su keto-enol tautomeri. Pojedinačni tautomeri, kao i njihove smeše, su obuhvaćeni jedinjenjima ovog pronalaska.
Formula I prikazuje strukturu grupe jedinjenja bez poželjne stereohemije. Formula la prikazuje poželjnu stereohemiju na atomu ugljenika koji je vezan za aminsku grupu beta amino kiseline iz koje se ova jedinjenja pripremaju.
Nezavisne sinteze ovih dijastereomera ili njihova hromatografska razdvajanja mogu se, kao što je u struci poznato, postići odgovarajućom izmenom ovde izložene metodologije. Njihova apsolutna stereohemija se može odrediti kristalografijom x-zraka kristalnih proizvoda ili kristalnih intermedijera koji su izvedeni, ako je neophodno, sa reagensima koji sadrže asimetrični centar poznate apsolutne konfiguracije.
Ukoliko se želi, racemske smeše jedinjenja mogu biti razdvojene tako da se izdvajaju pojedinačni enantiomeri. Izdvajanje se može izvesti postupcima, koji su dobro poznati u struci, kao što je kuplovanje racemske mešavine jedinjenja do enantiomerno čistog jedinjenja da bi se obrazovala dijastereomerna mešavina, a zatim, razdvajanje pojedinačnih dijastereomera standardnim postupcima, kao što je frakciona kristalizacija ili hromatografija. Često je kuplujuća reakcija obrazovanje soli upotrebom enantiomerno čiste kiseline ili baze. Dijastereomerni derivati mogu tada biti prevedeni u čiste enantiomere otcepljivanjem dodatog hiralnog ostatka. Racemska mešavina jedinjenja može, takođe, biti razdvojena direktno hromatografskim postupcima, koji su dobro poznati u struci, korišćenjem hiralne stacionarne faze.
Alternativno, bilo koji enantiomer jedinjenja se može dobiti stereoselekiivnom sintezom, korišćenjem optički čistih polaznih materijala ili reagenasa poznate konfiguracije, postupcima, koji su dobro poznati u struci.
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli proizvedene iz farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih baza ili kiselina, koje obuhvataju neorganske ili organske baze i neorganske ili organske kiseline. Soli izvedene iz neorganskih baza uključuju: aluminijumske, amonijum, kalcijumske, bakarne, feri, fero, litijumske, magnezijumske, mangani soli, mangano, kalijumske, natrijumske, cinkove i slične. Posebno poželjne su amonijum, kalcijumove, magnezijumove, kalijumove i natrijumove soli. Soli u čvrstom obliku mogu postojati u više od jedne kristalne strukture i mogu, takođe, biti u obliku hidrata. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih ne-toksičnih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, koji uključuju supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, ciklične amine i baze jonoizmenjivačkih smola, kao što su: arginin, betain, kofein, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetiiamino-etanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično.
Kada je jedinjenje ovog pronalaska bazno, soli se mogu proizvesti od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Takve kiseline obuhvataju: sirćetnu, benzensulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, izetjonsku, mlečnu, maleinsku, mandeličnu, metansulfonsku, mucinsku, azotnu, pamoičnu, pantotensku, fosfornu, ćilibarnu, sumpornu, vinsku, p-toluensulfonsku i si. Posebno su poželjne: limunska, bromovodonična, hlorovodonična, maleinska, fosforna, sumporna, fumarna i vinska kiselina.
Shvatiće se da se, kako se ovde koriste, osvrtima u vezi sa jedinjenjima Formule I nameravaju, takođe, da uključe i farmaceutski prihvatljive soli.
Kao što je jasno stručnjacima u ovoj oblasti, halo ili halogenom, kako su ovde korišćeni, obuhvataju se: fluoro, hloro, bromo i jodo. Slično, C^, kao u C^alkilu, je definisan da odredi grupe sa: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 ugljenika u ravnolančanom ili razgranatom rasporedu, tako da C^alkil specifično uključuje: metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, terc-butil, pentil, heksil, heptil i oktil. Na sličan način, C0, kao u C0alkilu, je odrećen da označi prisustvo direktne kovalentne veze. Grupa, koja je označena kao nezavisno supstituisana sa supstituentima, može biti nezavisno supstituisana sa višestrukim brojem takvih supstituenata. Izraz "heterocikl", kako se ovde koristi, treba da obuhvati 5- ili 6-člane prstenaste sisteme, koji su unutar sledeće liste: benzimidazolil, benzodioksanil, benzofuranil, benzopirazolii, benzotiadiazoiii, benzotriazolil, benzotiofenil, benzoksadiazolil, benzoksazolil, karbazolil, karbolinil, hromanil, cinolinil, furanil, imidazolil, indolinil, indolil, indolazinil, indazolil, izobenzofuranil, izoindolil, izohinolil, izotiazolil, izoksazolil, naftiridinil, oksadiazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridopiridinii, piridazinil, piridil, pirimidil, pirolil, hinazolinii, hinolinil, hinoksalinil, tetrazolil, tiadiazoiil, tiazoiidinil, tiazolil, tienil, triazolil, azetidinil, 1,4-dioksanil, heksahidroazepinil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, morfolinil, tiomorfolini!, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzoksazolil, dihidrofuranil, dihidroimidazolil, dihidroindolil, dihidroizooksazolil, dihidroizotiazolil, dihidrooksadiazolil, dihidrooksazolil, dihidropirazinil, dihidropirazolil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidropirolil, dihidrohinolinil, dihidrotetrazolil, dihidrotiadiazolil, dihidrotiazolif, dihidrotienil, dihidrotriazolil, dihidroazetidinil, metilendioksibenzoil, tetrahidrofuranil, tetrahidroimidazolil, tetrahidroizohinolinil i tetrahidrotienil.
Prikazivanje pronalaska na primeru je upotreba jedinjenja izloženih u Primerima i ovde.
Posebna jedinjenja u okviru ovog pronalaska obuhvataju jedinjenje, koje je odabrano iz grupe, koja se sastoji od jedinjenja izloženih u Primerima koji slede i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih pojedinačnih dijastereomera.
Jedinjenja, koja su predmet rasprave, su korisna u postupku inhibicije enzima dipeptidil peptidaze-IV kod pacijenata, kao što je sisar kome je neophodna takva inhibicija, a koji obuhvata primenu efektivne količine jedinjenja. Ovaj pronalazak je usmeren na upotrebu ovde izloženih jedinjenja, kao inhibitora aktivnosti enzima dipeptidil peptidaze-IV.
Pored primata, kao što su ljudi, razni drugi sisari mogu biti lečeni u skladu sa postupkom ovog pronalaska. Recimo, mogu se lečiti sisari, koji obuhvataju ali nisu ograničeni na sledeće: krave, ovcu, koze, konje, pse, mačke, morske prasiće, pacove ili druge goveđe, ovčje, konjske, pseće, mačje, glodarske ili mišje vrste. Ipak, postupak se može, takođe, sprovoditi i kod drugih vrsta, kao što su ptičije vrste (npr., pilići).
Ovaj pronalazak je dalje usmeren na postupak proizvodnje leka za inhibiciju aktivnosti enzima dipeptidil peptidaze-IV kod ljudi i životinja, koji obuhvata spajanje jedinjenja ovog pronalaska sa farmaceutskim nosačem ili razblaživačem.
Predmet lečenja u ovim postupcima je uopšteno, sisar, poželjno čovek, muškarac ili žena, kod koga se želi inhibicija aktivnosti enzima dipeptidil peptidaze-IV. Izraz "terapeutski efektivna količina" označava količinu jedinjenja, koje je predmet rasprave, koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, organizma životinje ili čoveka, a koju je tražio istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar.
Izraz "smeša", kako je ovde korišćen, obuhvata proizvod koji sadrži određene sastojke u određenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji nastaje, direktno ili indirektno, iz kombinacije određenih sastojaka u određenim količinama. Takav izraz, u vezi sa farmaceutskom smešom, treba da obuhvati proizvod, koji uključuje aktivni(e) sastojak(ke) i inertni(e) sastojak(ke) koji čine nosač, kao i bilo koji proizvod, koji nastaje, direktno ili indirektno, iz spajanja, obrazovanja kompleksa ili agregacije bilo koja dva ili više sastojaka, ili iz disocijacije jednog ili više sastojaka, ili iz drugih vrsta reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Prema tome, farmaceutske smeše ovog pronalaska uključuju svaku smešu napravljenu mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Pod "farmaceutski prihvatljiv" se podrazumeva da nosač, razblaživač ili podloga moraju biti kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i ne mogu biti štetni za njihovog primaoca.
Izraze "primena" i "primenjivanje" jedinjenja treba shvatiti kao obezbeđivanje jedinjenja pronalaska ili proleka jedinjenja pronalaska pojedincu kome treba lečenje.
Korisnost jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, kao inhibitora aktivnosti enzima dipeptidil peptidaze-IV može biti predstavljena metodologijom, poznatom u struci. Inhibicione konstante se određuju kako sledi. Koristi se kontinuirani fluorimetrijski test sa supstratom Gly-Pro-AMC kog čepa DP-IV čime se oslobađa fluorescentna AMC odlazeća grupa. Kinetički parametri koji opisuju ovu reakciju su kako sledi: Km= 50 u.M; k^= 75 s"<1>; kca/<K>m= 1.5 x 10<6>M'V. Uobičajena reakcija sadrži otprilike 50 pM enzima, 50 uM Gly-Pro-AMC i pufer (100 mMHEPES, pH 7.5, 0.1 mg/ml 3 SA) u ukupnoj reakcionoj zapremini od 100 ui Oslobađanje AMC se kontinuirano prati u fluorimetru za ploče sa 96 reakcionih mesta upotrebom ekscitacione talasne dužine od 360 nm i emisione talasne dužine od 460 nm. Pod ovim uslovima, produkuje se otprilike 0.8U.M AMC tokom 30 minuta, na 25 stepeni C. Enzim, koji se koristio u ovim istraživanjima je bio rastvorljivi (isključeni transmembranski domen i citoplazmatska ekstenzija) humani protein, proizveden u ekspresionom sistemu bakulovirusa (Bac-To-Bac, Gibco BRL). Nađeno je da su kinetičke konstante za hidrolizu Glv-Pro-AMC i GLP-1 u skladu sa literaturnim vrednostima za nativni enzim. Da bi se izmerile disocijacione konstante za jedinjenja, u reakcije, koje sadrže enzim i supstrat dodaju se rastvori inhibitora u DMSO (konačna DMSO koncentracija je 1%). Svi eksperimenti su izvedeni na sobnoj temperaturi, upotrebom standardnih uslova reakcije, opisanih gore. Da bi se odredile disocijacione konstante (Ki), brzine reakcije su postavljene nelineranom regresijom Michaelis-Mentonove jednačine za kompetitivnu inhibiciju. Greške u reprodukovanju disocijacionih konstanti su obično manje od dva puta.
Preciznije, jedinjenja sledećih primera imala su aktivnost u inhibiciji enzima dipeptidil peptidaze-IV u gore navedenim testovima, generalno sa vrednostima IC^manjim od oko 1 u.M. Ovakav rezultat je indikativan za značajnu aktivnost jedinjenja kod upotrebe kao inhibitora aktivnosti enzima dipeptidil peptidaze-IV.
Enzim dipeptidil peptidaza-IV (DP-IV) je ćelijski površinski protein, koji je uključen u širok opseg bioloških funkcija. Ima široku tkivnu raspodelu (crevo, bubreg, jetra, pankreas, placenta, timus, slezina, ćelije epitela, vaskularni endotel, limfoidne i mijeloidne ćelije, serum) i zasebne nivoe ekspresije tkivnog i ćelijskog tipa. DP-IV je identičan CD26 markeru aktivacije T ćelija i može otcepiti brojne imunoregulatorne, endokrine i neurološke peptidein vitro.Ovo je sugerisalo na potencijalnu ulogu ove peptidaze u raznim procesima bolesti kod ljudi i drugih vrsta.
Prema tome, jedinjenja, koja su predmet razmatranja, korisna su u postupku prevencije ili lečenja sledećih bolesti, poremećaja i stanja.
Dijabetes tip II i srodni poremećaji: Već je utvrđeno da se inkretini GLP-1 i GIP brzo inaktivirajuin vivopomoću DP-IV. Ispitivanja sa DP-IV<<>"<A>)-deficijentnim miševima i preliminarna klinička istraživanja ukazuju na to da inhibicija DP-IV povećava koncentracije GLP-1 i GIP u stabilnom ("steady") stanju što dovodi do poboljšanja tolerancije glukoze. Analogno prema GLP-1 i GIP, izgleda da se i drugi peptidi glukagonske familije, koji su uključeni u regulaciju glukoze, takođe, inaktiviraju pomoću DP-IV (npr., PACAP, glukagon). Inaktivacija ovih peptida pomoću DP-IV može, takođe, imati ulogu u homeostazi glukoze.
Inhibitori DP-IV ovog pronalaska, zbog toga, jesu korisni u lečenju dijabetesa tip II, uključujući: metabolički sindrom X, reaktivnu hipoglikemiju i dijabetičnu dislipidemiju. Gojaznost, o kojoj se raspravlja u nastavku, jeste drugo stanje, koje se često nalazi sa tipom II dijabetesa, a koje može odgovoriti na lečenje sa jedinjenjima ovog pronalaska.
Sledeće bolesti, poremećaji i stanja su srodni tipu II dijabetesa i zbog toga se mogu lečiti, staviti pod kontrolu ili u nekim slučajevima sprečiti tretmanom sa jedinjenjima ovog pronalaska: (1) hiperglikemija, (2) niska tolerancija glukoze, (3) rezistencija na insulin, (4) gojaznost, (5) poremećaji masti, (6) dislipidemija, (7) hiperlipidemija, (8) hipertrigliceridemija, (9) hiperholesterolemija, (10) niski nivoi HDL-a, (11) visoki nivoi LDL-a, (12) ateroskleroza i njena posledica, (13) vaskularne restenoze, (14) iritabilni crevni sindrom, (15) upalna crevna bolest, uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis, (16) druga upalna stanja, (17) pankreatitis, (18) abdominalna gojaznost, (19) neurodegenerativna bolest, (20) retinopatija, (21) nefropatija, (22) neuropatija, (23) Sindrom X, (24) ovarijalni hiperandrogenizam (sindrom policističnih ovarijuma) i drugi poremećaji, koji imaju komponentu rezistencije na insulin.
Gojaznost: Inhibitori DP-IV mogu biti korisni u lečenju gojaznosti. Ovo je zasnovano na zapaženim inhibitornim dejstvima na unos hrane i želudačno izlivanje GLP-1 i GIP-a. Egzogena primena GLP-1 kod ljudi značajno smanjuje unos hrane i usporava želudačno izlivanje (Am. J. Phvsiol. 277, R910-R916 (1999)). ICV primena GLP-1 kod pacova i miševa, takođe, ima temeljna dejstva na unos hrane (Nature Medicine 2, 1254-1258 (1996)). Ova inhibicija ishrane se ne primećuje kod GLP-1 R("/_) miševa, što ukazuje na to da su ovi efekti posredovani preko receptora GLP-1 u mozgu. Analogno kao za GLP-1, izgleda da je GLP-2, takođe, regulisan putem DP-IV. ICV primena GLP-2, takođe, inhibira unos hrane, analogno dejstvima zapaženim sa GLP-1 (Nature Medicine 6, 802-807
(2000)).
Deficijencija hormona rasta: Inhibicija DP-IV može biti korisna za lečenje deficijencije hormona rasta, što je zasnovano na hipotezi da se faktor oslobađanja hormona rasta (GRF), peptid koji stimuliše oslobađanje hormona rasta iz prednjeg režnja hipofize, otcepljuje enzimom DP-IVinvivo(W0 00/56297). Sledeći podaci obezbeđuju dokaz da je GRF endogeni supstrat: (1) GRF se efikasno čepain vitročime stvara inaktivni proizvod GRF[3-44] (BBA 1122, 147-153 (1992)); (2) GRF se brzo raspada u plazmi do GRF[3-44]; ovo se sprečava pomoću inhibitora DP-IV diprotina A; i (3) GRF[3-44] je nalazi u plazmi transgenskog praseta humanim GRF-om (J. Clin. Invest. 83, 1533-1540 (1989)). Zato, inhibitori DP-IV mogu biti korisni za isti spektar indikacija, koje su razmatrane za sekretagoge hormona rasta.
Intestinalna povreda: Mogućnost korišćenja inhibitora DP-IV u lečenju intestinalne povrede sugerisana je rezultatima ispitivanja koji su ukazivali da glukagbnu sličan peptid-2 (GLP-2), izgleda endogeni supstrat za DP-IV, može ispoljiti trofični efekat na crevni epitel (Regulator/Peptides 90, 27-32 (2000)). Primenjivanje GLP-2 dovodi do porasta mase tankog creva kod glodara i umanjuje intestinalno povređivanje u modelima glodara za kolitis i enteritis.
Imunosupresija: Inhibicija DP-IV može biti korisna u modulaciji imunog odgovora, što je zasnovano na ispitivanjima, koja su uključila enzim DP-IV u aktivaciju T ćelija i proizvodnju hemokina, kao i ispitivanjima delotvornosti inhibitora DP-IV uin vivomodelima bolesti. Pokazalo se da je DP-IV identičan CD26, ćelijskom površinskom markeru za aktivaciju imunih ćelija. Ekspresija CD26 je regulisana diferencijacionim i aktivacionim statusom imunih ćelija. Generalno je prihvaćeno da CD26 funkcioniše kao ko-stimulatorni molekul uin vitromodelima aktivacije T ćelija. Izvestan broj hemokina sadrži prolin u pretposlednjem položaju, po svoj prilici da bi se zaštitili od degradacije nespecifičnim amino-peptidazama. Pokazalo se da mnogi od ovih podležu DP-IVin vitro.U nekoliko slučajeva (RANTES, LD78-beta,MDC, eotaksin,SDF-1alfa), cepanje je rezultiralo pramenom aktivnosti u testovima hemotakse i signaliztranja. Izgleda da je i receptorska selektivnost modifikovana u nekim slučajevima (RANTES). Uin vitrosistemima ćelijskih kultura identifikovani su višestruko N-terminalno odrezani oblici brojnih hemokina, uključujući predvidljive proizvode hidrolize DP-IV.
Pokazalo se da su inhibitori DP-IV efikasni imunosupresivi u modelima životinja za transplantaciju i artritis. Pokazalo se da prodipin, (Pro-Pro-difenil-fosfonat), ireverzibilni ihbitor DP-IV, udvostručava preživljavanje srčanih allokalema kod pacova od dana 7 do dana 14 (Transplantation 63, 1495-1500 (1997)). Inhibitori DP-IV su testirani na artritisu indukovanom kolagenom i alkildiaminom kod pacova i pokazali su statistički značajno slabljenje oticanja zadnje šape u ovom modelu (Int. J. Immunopharmacologv 19, 15-24 (1997), Immunopharmacologv 40, 21-26 (1998)). DP-IV je ushodno regulisana u brojnim autoimunim bolestima, uključujući reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, Gravesovu bolest i Hashimotov tireoiditis (Immunologv Today 20, 367-375 (1999)).
HIV infekcija: Inhibicija DP-IV može biti korisna u lečenju ili prevenciji HIV infekcije ili AIDS-a zato što su brojni hemokini, koji inhibiraju ulazak HlV-a u ćeliju, potencijalni supstrati za DP-IV (lmmunology Today 20, 367-375 (1999)). U slučaju SDF-1alfa, cepanje smanjuje antivirusnu aktivnost (PNAS95, 6331-6 (1998)). Zato se od stabilizacije SDF-1alfa preko inhibictje DP-IV očekuje da umanji infektivnost HlV-a.
Hematopoeza: Inhibicija DP-IV može biti korisna u lečenju ili prevenciji hematopoeze, jer je DP-IV možda uključen u hematopoezu. Inhibitor DP-IV, Val-Boro-Pro, stimulisao je hematopoezu u modelu miša kod neutropenije indukovane ciklofosfamidom (WO 99/56753).
Poremećaji neurona: Inhibicija DP-IV može biti korisna u lečenju ili prevenciji raznih neuronskih ili psihijatrijskih poremećaja zato što se brojni peptidi, koji su uključeni u raznovrsne neuronske procese cepajuin vitropomoću DP-IV. Inhibitor DP-IV zato može biti od terapeutske koristi u lečenju neuronskih poremećaja. Pokazalo se da su endomorfin-2, beta-kazomorfin i supstanca Pin vitrosupstrati za DP-IV. U svim slučajevima,in vitrocepanje je visoko efikasno, sa kca/Km~10<6>M"V<1>ili većim. U test modelu analgezije skokom električnog šoka kod pacova, inhibitor DP-IV je pokazao značajno dejstvo koje je bilo nezavisno od prisustva egzogenog endomorfina-2 (Brain Research 815, 278-286 (1999)).
Tumorska" invazija i metastaze: Inhibicija DP-IV može biti korisna u lečenju iii prevenciji tumorske invazije i metastaziranja zato što je tokom transformacije normalnih ćelija u maligne fenotipove primećena povećana ili smanjena ekspresija nekoliko ektopeptidaza, uključujući DP-IV (J. Exp. Med. 190, 301-305 (1999)). Izgleda da je ushodna ili nishodna regulacija ovih proteina tkivno specifična i ćelijsko-tipska. Na primer, kod: T ćelijskog limfoma, T ćelijske akutne limfoblastne leukemije, tiroidnih karcinoma ćelijskog porekla, karcinoma bazalnih ćelija i karcinoma dojki primećena je povećana ekspresija CD26/DP-IV. Zato, inhibitori DP-IV mogu biti korisni u lečenju takvih karcinoma.
Benigna hipertrofija prostate: Inhibicija DP-IV može biti korisna u lečenju benigne hipertrofije prostate zato što je primećena povećana aktivnost DP-IV u tkivu prostate kod pacijenata sa BPH (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992)).
Pokretljivost sperme/ muška kontracepcija: Inhibicija DP-IV može biti korisna u menjanju pokretljivosti spermatozoida i za mušku kontracepciju, jer semena tečnost, prostatozomi, organele poreklom iz prostate, a važne za pokretljivost spermatozoida, poseduju veoma visoke nivoe aktivnosti DP-IV (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992)).
Gingivitis: Inhibicija DP-IV može biti korisna u lečenju gingivitisa zato što je aktivnost DP-IV nađena u cervikulamoj tečnosti gingiva i u nekim istraživanjima je bila u korelaciji sa ozbiljnošću periodontalne bolesti (Arch. Oral Biol. 37, 167-173 (1992)).
Osteoporoza: Inhibicija DP-IV može biti korisna u lečenju ili prevenciji osteoporoze zato što su GIP receptori prisutni u osteoblastima.
Jedinjenja ovog pronalaska su korisna u lečenju ili prevenciji jedne ili više od sledećih stanja ili bolesti: (1) hiperglikemija, (2) niska tolerancija glukoze, (3) rezistencija na insulin, (4) gojaznost, (5) poremećaji masti, (6) dislipidemija, (7) hiperlipidemija, (8) hipertrigliceridemija, (9) hiperholesterolemija, (10) niski nivoi HDL-a, (11) visoki nivoi LDL-a, (12) ateroskleroza i njena posledica, (13) vaskularne restenoze, (14) iritabilni crevni sindrom, (15) upalna crevna bolest, uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis, (16) druga upalna stanja, (17) pankreatitis, (18) abdominalna gojaznost, (19) neurodegenerativna bolest, (20) retinopatija, (21) nefropatija, (22) neuropatija, (23) Sindrom X, (24) ovarijalni hiperandrogenizam (sindrom policističnih ovarijuma), (25) tip II dijabetes, (26) deficijencija hormona rasta, (27) neutropenija, (28) neuronski poremećaji, (29) metastaziranje tumora, (30) benigna hipertrofija prostate, (32) gingivitis, (33) hipertenzija, (34) osteoporoza i druga stanja, koja mogu da se leče ili sprečavaju inhibicijom DP-IV.
Jedinjenja, koja su predmet rasprave, su dalje korisna u postupku prevencije ili lečenja već pomenutih bolesti, poremećaja i stanja u kombinaciji sa drugim agensima.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korisna u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova u lečenju, prevenciji, supresiji ili popravljanju bolesti ili stanja u kojima jedinjenja Formule I ili drugi lekovi mogu biti od koristi, gde je kombinacija lekova koji se zajedno daju bezbednija ili delotvornija od bilo kog leka kada se daje zasebno. Takav drugi lek(ovi) se može davati njegovim uobičajenim putem i u njegovoj uobičajenoj količini, istovremeno ili neposredno posle jedinjenja Formule I. Kada se jedinjenje Formule I koristi istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, poželjna je farmaceutska smeša koja sadrži takve druge lekove i jedinjenje Formule I u obliku jedinične doze. Međutim, kombinovana terapija može, takođe, obuhvatili i terapije u kojima se jedinjenje Formule I i jedan ili više drugih lekova primenjuju po različitim preklapajućim rasporedima. Takođe, razmotreno je i to da kada se koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka, jedinjenja ovog pronalaska i drugi aktivni sastojci se mogu koristiti pri nižim dozama u odnosu na to kada se svaki koristi sam. Prema tome, farmaceutske smeše ovog pronalaska uključuju one, koje sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka uz jedinjenje Formule I.
Primeri drugih aktivnih sastojaka, koji se mogu primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem Formule I i bilo da se primenjuju odvojeno ili u istoj farmaceutskoj smeši, uključuju, ali nisu njima ograničeni: (a) drugi inhibitori dipeptidil peptidaze-IV (DP-IV); (b) insulinski senzitizeri, koji obuhvataju: (i) PPARy agoniste, kao što su glitazoni (npr., troglitazon, pioglitazon, englitazon, MCC-555, roziglitazon i si.) i druge PPAR ligande, uključujući PPARot/y dual agoniste, kao što je KRP-297 i PPARa agoniste, kao što su derivati fenofibrinske kiseline (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat), (ii) bigvanide, kao što su metformin i fenformin i (iii) inhibitore proteinske tirozin fosfataze-1B (PTP-1B); (c) insulin ili insulinski mimetici; (d) sulfonilureje i drugi insulinski sekretagogi, kao što je tolbutamid i glipizid, meglitinid i srodni materijali; (e) inhibitori a-glukozidaze (kao što je akarboza); (f) antagonisti glukagonskog receptora, kao što su oni, izloženi u WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 i WO 00/69810; (g) GLP-1, GLP-1 mimetici i agonisti GLP-1 receptora, kao što su oni, izloženi u WO 00/42026 i WO 00/59887; (h) GIP i GIP mimetici, kao što su oni, izloženi u WO 00/58360 i agonisti GIP receptora; (i) PACAP, PACAP mimetici i agonisti PACAP receptora 3, kao što su oni, izloženi u WO 01/23420; (j) agensi za snižavanje holesterola, kao što su: (i) inhibitori HMG-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, itavastatin, rosuvastatin i drugi statini), (ii) sekvestranti (holestiramin, kolestipol i dialkilaminoalkil derivati unakrsno povezanog dekstrana), (iii) nikotinil alkohol, nikotinska kiselina ili njena so, (iv) PPARct agonisti, kao što su derivati fenofibrinske kiseline (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat), (v) PPARa/y dual agonisti, kao što je KRP-297, (vi) inhibitori apsorpcije holesterola, kao što su beta-sitosterol i ezetimib, (vii) inhibitori acil CoA:holesterol aciltransferaze, kao što je avasimib i (viii) anti-oksidansi, kao što je probukol; (k) PPAR5 agonisti, kao što su oni, izloženi u VV097/28149; (I) jedinjenja protiv gojaznosti, kao što su: fenfluramin, deksfenfluramin, fentermin, sibutramin, orlistat, inhibitori neuropeptida Y5 i agonisti 33 adrenergičnog receptora;
(m) inhibitor ilealnog transportera žučne kiseline; i
(n) agensi koji se koriste u stanjima upale, kao što su: aspirin, ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi, glukokortikoidi, azulfidin i selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2.
Gornje kombinacije obuhvataju kombinacije jedinjenja ovog pronalaska ne samo sa jednim drugim aktivnim jedinjenjem već, takođe, sa dva ili više drugih aktivnih jedinjenja. Ne-ograničavajući primeri uključuju kombinacije jedinjenja sa Formulom I sa dva ili više aktivnih jedinjenja odabranih od bigvanida, sulfonilureja, inhibitora HMG-CoA reduktaze, agonista' PPAR, inhibitora PTP-1B, drugih inhibitora DP-IV i anti-gojaznih jedinjenja.
Slično, jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim letovima koji se koriste u lečenju/prevenciji/ supresiji ili popravljanju bolesti ili stanja za koja su korisna jedinjenja ovog pronalaska. Takvi drugi lekovi se mogu primeniti putem i u količini u kojoj se oni obično koriste, istovremeno ili neposredno posle jedinjenja ovog pronalaska. Kada se jedinjenje ovog pronalaska koristi istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, poželjna je farmaceutska smeša, koja sadrži takve druge lekove zajedno sa jedinjenjem ovog pronalaska. Prema tome, farmaceutske smeše ovog pronalaska uključuju one, koje, takođe, sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, pored jedinjenja ovog pronalaska.
Težinski odnos jedinjenja ovog pronalaska prema drugom aktivnom sastojku može da varira i zavisiće od efektivne doze svakog sastojka. Uopšteno, koristiće se efektivna doza svakog. Tako, na primer, kada se jedinjenje ovog pronalaska kombinuje sa drugim agensom, težinski odnos jedinjenja ovog pronalaska prema drugom agensu će generalno biti u opsegu od oko 1000:1 do oko 1:1000, poželjno, oko 200:1 do oko 1:200. Kombinacije jedinjenja ovog pronalaska i drugih aktivnih sastojaka će generalno, takođe, biti u okviru gore pomenutog opsega, ali u svakom slučaju, treba koristiti efektivnu dozu svakog aktivnog sastojka.
U takvim kombinacijama, jedinjenje ovog pronalaska i drugi aktivni agensi se mogu primenjivati odvojeno ili zajedno. Dalje, primena jednog elementa može prethoditi, biti istovremena ili biti neposredno posle primene drugog agensa(asa).
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu primenjivati oralno, parenteralno (npr., intramuskulamo, intraperitonealno, intravenozno, ICV, intracisternalna injekcija ili infuzija, subkutana injekcija ili implant), inhalacionim sprejom, nazalno, vaginalno, rektalno, sublingvalno ili površinskim putevima primenjivanja i mogu biti formuiisana, sama ili zajedno, u prikladnim formulacijama doznih jedinica, koje sadrže konvencionalne ne-toksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i vehikulume odgovarajuće za svaki način primenjivanja. Osim za lečenje toplokrvnih životinja, kao što su: miševi, pacovi, konji, stoka, ovca, psi, mačke, majmuni i t d, jedinjenja ovog pronalaska su delotvorna za upotrebu kod ljudi.
Farmaceutske smeše za primenjivanje jedinjenja ovog pronalaska mogu jednostavno biti predstavljene u obliku dozne jedinice i mogu se proizvesti bilo kojim od postupaka, dobro poznatih u farmaceutskoj praksi. Svi postupci obuhvataju korak dovođenja u vezu aktivnog sastojka sa nosačem, koji čini jedan ili više dodatnih sastojaka. Uopšteno, farmaceutske smeše se proizvode ujednačenim i bliskim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačem ili vešto podeljenim čvrstim nosačem, ili oba i zatim, ukoliko je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju. U farmaceutskoj smeši aktivno jedinjenje, koje je predmet razmatranja, uključeno je u količini dovoljnoj da proizvede željeno dejstvo na proces ili stanje bolesti. Kao što je ovde korišćen, izraz "smeša" treba da obuhvati proizvod, koji sadrži određene sastojke u određenim količinama, kao i proizvod koji nastaje, direktno ili indirektno iz kombinacije određenih sastojaka u određenim količinama.
Farmaceutske smeše, koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u obliku prikladnom za oralnu upotrebu, na primer, kao tablete, pastile, bonbone, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni praškovi ili granule, emulzije, teške ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri. Smeše, namenjene oralnoj upotrebi mogu se pripremiti u skladu sa bilo kojim postupkom, poznatim u struci za proizvodnju farmaceutskih smeša i takve smeše mogu sadržavati jedan ili više agenasa, odabranih iz grupe, koja se sastoji od: sredstava za zaslađivanje, agenasa za miris, boju i konzervišućih sredstava, sa ciljem da se obezbede farmaceutski doterani i prijatni preparati. Tablete sadrže aktivni sastojak u mešavini sa ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim podlogama, koje su pogodne za proizvodnju tableta. Ove podloge, na primer, mogu biti: inertni razblaživači, kao što su: kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; agensi za granulisanje i dezintegratori, na primer, kukuruzni škrob ili alginska kiselina; vezujuća sredstva, na primer: škrob, želatin ili akacija; i lubrikansi, na primer: magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama da bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedilo produženo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može se upotrebiti materijal za vremensko odlaganje, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Mogu, takođe, biti obložene tehnikama, opisanim u U.S. Patentima 4,256,108; 4,166,452; i 4,265,874 kako bi se obrazovale osmotske terapeutske tablete za kontrolu oslobađanja.
Formulacije za oralnu upotrebu mogu, takođe, biti predstavljene kao teške želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom; ili kao meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljanim medijumom, na primer, uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
Vodene suspenzije sadrže aktivne materijale u mešavini sa podlogama pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takve podloge su suspendujuća sredstva, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksi-propilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinil-pirolidon, guma tragakante i akacije; dispergujuća sredstva ili vlažeća sredstva mogu biti fosfatidi, koji se javljaju u prirodi, na primer lecitin iii proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca, na primer heptadekaetilenoksicetanol ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitola, kao što je poiioksietilen sorbitol monooleat ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu, takođe, sadržavati jedan ili više konzervanasa, na primer etil ili n-propil, p-hidroksibenzoat, jedan ili više agenasa za bojenje, jedno ili više sredstava za miris i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza ili saharin.
Uljane suspenzije mogu biti formulisane kao suspendovanje aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer, kikirrkijevo ulje, maslinovo ulje, susamovo ulje ili kokosovo ulje ili u mineralnom ulju, kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu sadržavati sredstvo za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, teški parafin ili cetil alkohol. Mogu se dodati zaslađivači, kao što su oni gore objašnjeni, kao i mirisni agensi kako bi se obezbedio prijatan oralni preparat. Ove smeše mogu biti konzervisane dodatkom anti-oksidanasa, kao što je askorbinska kiselina.
Disperzibilni praškovi i granule, pogodni za izradu vodenih suspenzija dodatkom vode, obezbeđuju aktivni sastojak u mešavini sa dispergujućim iii vlažećim sredstvom, suspendujućim agensom i jednim ili više konzervanasa. Pogodni dispergujući ili vlažeći agensi i suspendujuća sredstva su prikazani primerima, onima, koji su već gore pomenuti. Dodatne podloge, na primer, sredstva za zaslađivanje, miris i boju, mogu, takođe, biti prisutni.
Farmaceutske smeše pronalaska mogu, takođe biti u obliku emulzija ulje-u-vodi. Uljana faza može biti biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili kikirikijevo ulje ili mineralno ulje, na primer, tečni parafin ili mešavine ovih. Prikladna emulgujuća sredstva mogu biti gume, koje se javljaju u prirodi, na primer, akacija ili tragakanta, fosfatidi, koji se javljaju u prirodi, na primer, zrna soje, lecitin i estri ili delimični estri izvedeni od masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer, sorbitan monooleat, kao i proizvodi kondenzacije navedenih delimičnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu, takođe, sadržavati sredstva za zaslađivanje i mirisna sredstva.
Sirupi i eliksiri se mogu formulisati sa sredstvima za zaslađivanje, na primer, glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu, takođe, sadržavati demulcente, konzervanse i agense za miris i boju.
Farmaceutske smeše mogu biti u obliku sterilnih injektabilnih vodenih ili uljanih suspenzija. Ova suspenzija može biti formulisana u skladu sa poznatom praksom, upotrebom onih prikladnih dispergujućih ili vlažećih agenasa i suspendujućih sredstava, koji su prethodno pomenuti. Sterilni injektabilni preparat može, takođe, biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom, parenteralno-prihvatljivom razblaživaču iii rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima, koji se mogu koristiti su: voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, kao rastvarao ili suspendujući medijum, uobičajeno se koriste sterilna, fiksirana ulja. Za ovu namenu može se upotrebiti svako blago fiksirano ulje, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Dalje, masne kiseline, kao što je oleinska kiselina, nalaze upotrebu u izradi injektabila.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu, takođe, biti primenjivana u obliku supozitorija za rektalnu primenu leka. Ove smeše se mogu proizvesti mešanjem leka sa pogodnom neiritirajućom podlogom, koja je čvrsta na običnim temperaturama, međutim, tečna je na rektalnoj temperaturi i zbog toga se topiti u rektumu čime oslobađa lek. Takvi materijali su kakao buter i polietilen glikoli.
Za površinsko primenjivanje, upotrebljavaju se: kremovi, masti, želei, rastvori iii suspenzije, i t d, koji sadrže jedinjenja ovog pronalaska.
(Za svrhe ove prijave, površinsko primenjivanje će uključiti ispiranja usta i ispiranja grla).
Farmaceutska smeša i postupak ovog pronalaska mogu dalje uključiti druga terapeutski aktivna jedinjenja, kao što je ovde napomenuto, koja se obično primenjuju u lečenju gore pomenutih patoloških stanja.
U lečenju ili prevenciji stanja, koja zahtevaju inhibiciju aktivnosti enzima dipeptidil peptidaze-IV, odgovarajući dozni nivo će generalno biti oko 0.01 do 500 mg po kg telesne težine pacijenta dnevno, a koji se može primeniti u jednoj iii višestrukim dozama. Poželjno, dozni nivo će biti oko 0.1 do oko 250 mg/kg dnevno; bolje oko 0.5 do oko 100 mg/kg dnevno. Pogodni dozni nivo može biti oko 0.01 do 250 mg/kg dnevno, oko 0.05 do 100 mg/kg dnevno ili oko 0.1 do 50 mg/kg dnevno. U okviru ovog opsega, doziranje može biti 0.05 do 0.5, 0.5 do 5 ili 5 do 50 mg/kg dnevno. Za oralno primenjivanje, smeše se, poželjno, obezbeđuju u obliku tableta sa 1.0 do 1000 miligrama aktivnog sastojka, naročito, 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 i 1000.0 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doze pacijentu koji treba da se leči. Jedinjenja se mogu primenjivati po režimu od 1 do 4 puta dnevno, poželjno, jednom ili dva puta na dan.
Kada se leče ili preveniraju dijabetes melitus i/ili hiperglikemija ili hipertrigliceridemija ili druge bolesti za koje su jedinjenja ovog pronalaska indikovana, generalno zadovoljavajući rezultati se dobijaju kada se jedinjenja ovog pronalaska primenjuju pri dnevnom doziranju od oko 0.1 miligram do oko 100 miligrama po kilogramu telesne težine životinje, poželjnije dato kao jedna dnevna doza ili podeljene doze dva do šest puta dnevno iii u obliku odloženog oslobađanja. Za većinu velikih sisara, ukupna dnevna doza je oko 1.0 miligram do oko 1000 miligrama, poželjno od oko 1 miligram do oko 50 miligrama. U slučaju odraslog čoveka od 70 kg, ukupna dnevna doza će generalno biti od oko 7 miligrama do oko 350 miligrama. Ovaj režim doziranja se može prilagoditi kako bi obezbedio optimalni terapeutski odgovor.
Shvatiće se, međutim, da određeni dozni nivo i učestalost doziranja može za svakog posebnog pacijenta varirati i da će da zavisi od raznovrsnih faktora, uključujući aktivnost upotrebljenog specifičnog jedinjenja, metaboličke stabilnosti i dužine dejstva jedinjenja, starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola, ishrane, načina i vremena primene, brzine izlučivanja, kombinacije leka, ozbiljnosti naročitog stanja i domaćina koji se podvrgava terapiji.
Nekoliko postupaka za izradu jedinjenja ovog pronalaska je prikazano Šemama i Primerima, koji slede. Početni materijali su proizvedeni u skladu sa postupcima poznatim u struci ili kako su ovde prikazani.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu proizvesti iz beta amino kiselinskih intermedijera, kao što su oni formule II i supstituisanih heterocikličnih intermedijera, kao što su oni formule III, upotrebom standardnih uslova peptidnog kuplovanja, a zatim, uklanjanja zaštite. Proizvodnja ovih intermedijera je opisana u sledećim šemama. gde su Ar, X i R<1>, kao što su prethodno definisani, a P je prikladna zaštitna grupa za azot, kao što je terc-butoksikarbonii, benziloksikarbonil ili 9-fluorenilmetoksikarbonii.
Jedinjenja formule II su komercijalno dostupna, poznata u literaturi ili se mogu lako proizvesti raznovrsnim postupcima poznatim onima, koji su stručni u ovoj oblasti. Jedan uobičajeni put je prikazan u Šemi 1. Kiselina 1_, koja može biti komercijalno dostupna ili lako proizvedena iz odgovarajuće amino kiseline korišćenjem zaštite, na primer, di-terobutil-dikarbonata (za P=Boc), karbobenziloksi hlorida (za P=Cbz) ili AA(9-fluorenilmetoksikarboniloksi)sukcinimida (za P=Fmoc), tretirana je izobutil hloroformatom i bazom, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin, a zatim, diazometanom. Nastali diazoketon se zatim, tretira srebro benzoatom u rastvaraču, kao što je metanol ili vodeni dioksan i može se podvrgnuti ozvučivanju, a zatim, postupku Sewalda i saradnika,Synthesis,837 (1997) sa ciljem obezbeđivanja beta amino kiseline II. Kao što će stručnjaci shvatiti, za izradu enantiomerno čistih beta amino kiselina II, mogu se koristiti enantiomerno čiste alfa amino kiseline 1_. Alternativni putevi za ova jedinjenja se mogu naći u sledećim pregledima: E. Juaristi,Enantioselective Synthesis of ( 5- Amino Acids,Ed., Wiley-VCH, New York; 1997, Juaristi i sar.,Aldrichimica Acta,27,3
(1994), Cole i sar.,Tetrahedron,32, 9517 (1994).
Jedinjenja III su komercijalno dostupna, poznata u literaturi ili se mogu lako proizvesti raznovrsnim postupcima poznatim stručnim licima. Jedan zgodan postupak je prikazan u Šemi 2. Nezasićeni derivat 2 je redukovan, na primer, tretmanom sa gasom vodonika i katalizatorom, kao što je paladijum na ugljenu ili platina oksid u rastvaraču, kao što je metanol ili etanol da bi se obezbedilo Jedinjenje
III.
Intermedijeri 2 iz Šeme 2 su sami komercijalno dostupni, poznati u literaturi ili se mogu lako proizvesti raznovrsnim postupcima, poznatim stručnim licima. Jedan takav postupak, kada X je CR<2>, prikazan je u Šemi 3. Aminopirazin 3 se tretira sa 2-haloketonom, kao što je 2-bromoketon 4 u rastvaraču, kao što je metanol ili etanol, da bi se obezbedio intermedijer 2a. Alternativno, za izradu intermedijera 2a u kome R<2>je H, umesto intermedijera 4 se može upotrebiti 2-bromo-dimetilacetal 5 i katalitička količina kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina.
Pogodan postupak za izradu intermedijera 2b, u kome X je N, prikazan je u Šemi 4. Hloropirazin 6 se tretira hidrazinom da bi se obezbedio hidrazinopirazin 7. Jedinjenje 7 može biti kondenzovano bilo sa ortoestrom kao što je trietil ortoestar 8 da bi se dobilo 2b, bilo sa karboksilnom kiselinom 9 u polifosfornoj kiselini, pri povišenim temperaturama, kako bi se dobilo 2b.
Alternativni put za izradu Jedinjenja 11 lb u kome X je N, prikazan je u Šemi 5. Jedinjenje 12<_>se priprema u skladu sa postupkom, koji je u glavnim crtama prikazan gore, korišćenjem dihloropirazina 1_0 umesto hloropirazina 6. Jedinjenje 12 se onda podvrgava katalitičkoj hidrogenaciji upotrebom katalizatora, kao što je platina oksid, da bi se obezbedilo Jedinjenje lllb u vidu svoje monohidrohloridne soli.
Intermedijeri II i III su kuplovani pod uslovima standardnog peptidnog kuplovanja, na primer, upotrebom 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimida (EDC), 1-hidroksibenzotriazola (HOBT) i baze, generalno diizopropiletilamina, u rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid (dmf) ili dihlorometan, tokom 3 do 48 sati na temperaturi sredine, kako bi se obezbedio intermedijer 13, kako je prikazano u Šemi 6. Zaštitna grupa se onda uklanja sa, na primer, trifiuorosirćetnom kiselinom ili metanolnim hlorovodonikom u slučaju grupe Boe, kako bi se dobio željeni amin I. Proizvod je prečišćen iz neželjenih sporednih proizvoda, ukoliko je neophodno, rekristalizacijom, usitnjavanjem, preparativnom tankoslojnom hromatografijom, flash hromatografijom na silika gelu, kao što je opisao VV.C.Still i sar.,J. Org. Chem.,43, 2923 (1978) ili HPLC-om. Jedinjenja, koja su prečišćena HPLC-om mogu biti izolovana u vidu odgovarajućih soli. Prečišćavanje intermedijera se postiže na isti način.
U nekim slučajevima, intermedijer 13 iz reakcije kuplovanja, opisane u Šemi 6, može dalje biti modifikovan pre uklanjanja zaštitne grupe, na primer, obrađivanjem supstituenata na X ili R<1>. Ove obrade mogu da uključe, ali se njima ne ograničavaju, reakcije redukcije, oksidacije, alkilacije, acilovanja i hidrolize, koje su obično poznate onima, stručnim u ovoj oblasti.
U nekim slučajevima, redosled izvođenja prethodno pomenutih reakcionih šema se može menjati da bi se olakšala reakcija ili da bi se izbegli neželjeni proizvodi reakcije.
( 3/ ?)- 3- f( 1 J- dimetiletoksikarbonil) amino1- 4-( 215- difluorofenil) butanska
kiselina
Korak A."( RS \- N - C \, 1- dimetiletoksikarbonil)- 2, 5- difluorofenilalanin
U rastvor 0.5 g (2.49 mmol) 2,5-difluoro-DL-fenilalanina u 5 ml_ ferobutanola dodato je redom, 1.5 ml_ 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida i 543 mg di-terc-butil dikarbonata. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u toku 16 h i razblažena je etil acetatom. Organska faza je isprana redom sa 1N-om hlorovodoničnom kiselinom i slanom vodom, osušena nad magnezijum sulfatom i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen flash hromatografijom (silika gel, 97:2:1 dihlorometan.-metanol:sirćetna kiselina) kako bi se dobilo 671 mg naslovljenog jedinjenja. MS 302 (M+1).
Korak B. (/ 9, S)- 3-[( 1, 1- dimetiletoksikarbonil) amino]- 1- diazo- 4-( 2, 5-
difiuorofenii) butan- 2- on
U rastvor od 2.23 g (7.4 mmol) (/^,S)-/V-(1,1-dimetiletoksikarboni!)-2,5-difluorofenilalanina u 100 ml_ dietil etra, na 0°C, redom je dodato 1.37 mL (8.1 mmol) trietiiamina i 0.931 ml_ (7.5 mmol) izobutil hloroformata i reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 15 minuta. Zatim, dodat je ohlađeni etarski rastvor diazometana sve dok je žuta boja trajala i mešanje je nastavljeno tokom sledećih 16 h. Višak diazometana je ugašen dodavanjem, kap po kap, sirćetne kiseline i reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana redom sa 5% hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanom vodom, osušena nad magnezijum sulfatom i ukoncentrisana in vacuo. Prečišćavanje flash hromatografijom (silika gel, 4:1 heksan:etil acetat) proizvelo je 1.5 g diazoketona. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.03-6.95 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 5.43 (bs, 1H), 5.18 (bs, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.97-2.80 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
Korak C." ( 3^- 3- Rl , 1- dimetiletoksikarbonil) amino]- 4-( 2. 5- difluorofenil)
butanska kiselina
U rastvor od 2.14 g (6.58 mmol) (/?,S)-3-[(1,1-dimetiletoksikarbonil)-amino]-1-diazo-4-(2,5-difluorofenil)butan-2-ona rastvorenog u 100 mL metanola na -30°C, dodato je redom 3.3 mL (19 mmol) diizopropiletilamina i 302 mg (1.32 mmol) srebro benzoata. Reakciona smeša je mešana tokom 90 min pre razblaživanja sa etil acetatom i ispiranja redom sa 2N-om hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i slanom vodom. Organska faza je osušena nad magnezijum sulfatom, ukoncentrisana in vacuo i enantiomeri su razdvojeni preparativnom hiralnom HPLC (ChiralpakAD kolona, 5% etanol u heksanima) kako bi se dobilo 550 mg željenog (/T)-enantiomera, koji se prvi eluira. Ovaj materijal je rastvoren u 50 mL mešavine tetrahidrofuran:metanol:1N vodeni litijum hidroksid (3:1:1) i mešan je na 50°C u toku 4 h. Reakciona smeša je ohlađena, zakiseljena sa 5% razbiaženom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana etil acetatom. Sjedinjene organske faze su isprane slanom vodom, osušene nad magnezijum sulfatom i ukoncentrisane in vacuo da bi se dobilo 360 mg naslovljenog jedinjenja u vidu penaste čvrste mase.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.21 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.10 (bs, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.21 (m. 1H), 2.98 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
( 3/^- 3- f( 1, 1- dimetiletoksikarbonil) aminol4-[ 2- fluoro- 4-( trifluorometil) fenillbutanska kiselina
Korak A. ( 2/ 7, 55)- 2, 5- dihidro- 3, 6- dimetoksi- 2-( 2'- fluoro- 4'-( trifluorometil) benzil)-5- izopropilpirazin
Rastvoru od 3.32 g (18 mmol) komercijalno dostupnog (2S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoksi-2-izopropilpirazina u 100 mL tetrahidrofurana, na -70°C, dodato je 12 mL (19 mmol) 1.6 M-og rastvora butillitijuma u heksanima. Posle mešanja na ovoj temperaturi tokom 20 minuta, dodato je 5 g (19.5 mmol) 2-fluoro-4-trifluorometilbenzil bromida u 20 mL tetrahidrofurana i mešanje je nastavljeno tokom 3 h pre zagrevanja reakcione mešavine do temperature sredine. Reakcija je ugašena vodom, ukoncentrisana in vacuo i ekstrahovana etil acetatom. Sjedinjena organska faza je isprana slanom vodom, osušena i ukoncentrisana in vacuo. Prečišćavanjem flash hromatografijom (silika gel, 0-5% etil acetat u heksanima) prozvedeno je 5.5 g naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.33-7.25 (m, 3H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (t, 1H, J=3.4 Hz), 3.33 (dd, 1H, J=4.6, 13.5 Hz), 3.03 (dd, 1H, J=7, 13.5 Hz), 2.25-2.15 (m, IH), 1.0 (d, 3H, J=7 Hz), 0.66 (d, 3H, J=7 Hz).
Korak B. Metil estar(/ T)- AA( 1, 1- dimetiletoksikarbonil)- 2- fluoro- 4- trifluorometil)
fenilalanina
Rastvoru od 5.5 g (15 mmol) (2/?,5S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoksi-2-(2'-fluoro-4'-(trifluorometil)benzil)-5-izopropilpirazina u 50 mL mešavine acetonitrikdihlorometan (10:1), dodato je 80 mL 1N vodene trifluorosirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana tokom 6 h i organski rastvarači su uklonjeni in vacuo. Natrijum karbonat je dodavan dok rastvor nije postao bazan (>pH 8), a zatim je reakciona mešavina razblažena sa 100 mL tetrahidrofurana i dodato je 10 g (46 mmol)di-fe/c-butildikarbonata. Nastala žitka masa je mešana tokom 16 h, ukoncentrisana je in vacuo i ekstrahovana etil acetatom. Sjedinjena organska faza je isprana slanom vodom, osušena i ukoncentrisana in vacuo. Prečišćavanjem flash hromatografijom (silika gel, 20% etil acetat u heksanima) dobijeno je 5.1 g naslovljenog jedinjenja. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.38-7.28 (m, 3H), 5.10 (bd, 1H), 4.65-3.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3J3-3.05 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Korak C. ( ff)- AA( 1, 1- dimetiletoksikarbonil)- 2- fluoro- 4- trifluorometil) fenil- alanin
Rastvor od 5.1 g (14 mmol) metil estra (/7,5)-AA(1,1-dimetiletoksikarbonil)-2-fluoro-4-trifluorometil)fenilalanina u 350 mL mešavine: tetrahidrofuran:metanol:1N litijum hidroksid (3:1:1), mešan je na 50°C tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena, zakiseljena sa 5% razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana etil acetatom. Sjedinjene organske faze su isprane slanom vodom, osušene nad magnezijum sulfatom i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 4.8 g naslovljenog jedinjenja. ^ NMR (500 MHz, CD3OD) 8 7.45-7.38 (m, 3H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H, J=9.6, 13.5 Hz), 1.44 (s, 9H).
Korak D. ( 3/ 9)- 3- f"( 1, 1 - dimetiletoksikarbonil) amino] 4- r2- fluoro- 4-( trifluorometil)
fenillbutanska kiselina
Rastvoru od 3.4 g (9.7 mmol) proizvoda iz Koraka C u 60 mL tetrahidrofurana, na 0°C, redom je dodato 2.3 mL (13 mmol) diizopropiletilamina i 1.7 mL (13 mmol) izobutil hloroformata i reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je dodavan ohlađeni eterični rastvor diazometana sve dok opstaje žuta boja i mešanje je nastavljeno tokom narednih 16 h. Višak diazometana je ugašen dodavanjem, kap po kap, sirćetne kiseline, a reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i isprana redom sa 5%-tnom hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanom vodom, osušena je nad magnezijum sulfatom i ukoncentrisana in vacuo. Prečišćavanjem flash hromatografijom (silika gel, 9:1 heksan:etil acetat) proizvedeno je 0.5 g diazoketona. Rastvoru od 0.5 g (1.33 mmol) diazoketona, rastvorenog u 100 mL metanola, na 0°C, redom je dodato 0.7 mL (4 mmol) diizopropiletilamina i 32 mg (0.13 mmol) srebro benzoata. Reakciona mešavina je mešana tokom 2 h pre razblaživanja etil acetatom i ispiranja redom sa: 2N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i slanom vodom. Organska faza je sušena iznad magnezijum sulfata, ukoncentrisana in vacuo, rastvorena u 50 mL mešavine tetrahidrofuran:metanol:1N vodeni litijum hidroksid (3:1:1) i mešana na 50°C tokom 3 h. Reakciona mešavina je ohlađena, zakiseljena sa 5% razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana etil acetatom. Sjedinjenje organske faze su isprane slanom vodom, osušene iznad magnezijum sulfata i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 410 mg naslovljenog jedinjenja u vidu bele penaste čvrste mase. ?H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 7.47-7.33 (m, 3H), 4.88 (bs, 1H), 4.26-3.98 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.33-2.77 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 2H), 1.29 (s, 9H).
( 3/ 7)- 3- f"( 1, 1 - dimetiietoksikarbonil) aminol- 4-( 2, 4, 5- trifluorofenil) butanska kiselina
Korak A. ( 25, 5/ ?)- 2, 5- dihidro- 3, 6- dimetoksi- 2- izopropil- 5-( 2'. 4', 5' trifluorobenzil)-pirazin
Naslovljeno jedinjenje (3.81 g) je pripremljeno iz 3.42 g (18.5 mmol) (2S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoksi-2-izopropilpirazina, upotrebom postupka, opisanog za Intermedijer 2, Korak A.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8-7.01 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3.64 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 0.99 (d, 3H, J=8Hz), 0.62 (d, 3H, J=8 Hz).
Korak B. Metil estar (^- AA( 1, 1- dimetiletoksikarbonil)- 2, 4, 5- trifluorofenilalanina
Rastvoru od 3.81 g (11.6 mmol) (2S,5/T)-2,5-dihidro-3,6-dimetoksi-2-izopropil-5-(2',4',5'trifluoro-benzil)pirazina u 20 mL acetonitrila dodato je 20 mL 2N hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša je mešana tokom 72 h i ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je rastvoren u 30 mL dihlorometana i 10 mL (72 mmol) trietilamina i dodato je 9.68 g (44.8 mmol) di-fe/z>butil dikarbonata. Reakciona smeša je mešana tokom 16 h, razblažena je etil acetatom i isprana redom sa 1 N-om hlorovodoničnom kiselinom i slanom vodom. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata, ukoncentrisana in vacuo i prečišćena flash hromatografijom (silika gel, 9:1 heksani:etil acetat) kako bi se dobio 2.41 g naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, CDC!3) 5 6.99 (m, 3H), 6.94 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
Korak C. (/ 5)-/ V-( 1 , 1 - dimetiletoksikarbonil)- 2, 4, 5- trifluorofeniialanin
Naslovljeno jedinjenje (2.01 g) je pripremljeno iz 2.41 g (7.5 mol) metil estra (/t)-AA(1 ,1-dimetiletoksikarbonil)-2,4,5-trifluorofenilatanina, korišćenjem postupka, opisanog za Intermedijer 2, Korak C. MS (M+1)-BOC 220.9.
Korak D. ( 3fi)- 3- F( 1, 1- dimetiletoksikarboniQamino1- 4-( 2, 4, 5- trifluorofenil)-butanska kiselina
Rastvoru od 0.37 g (1.16 mmol) (<y>^-AA(1,1<limetiletoksikarbonil)-2,4,5-trifluorofenilalanina u 10 mL dietil etra, na -20°C, redom je dodato 0.193 mL (1.3 mmol) trietilamina i 0.18 mL (1.3 mmol) izobutil hloroformata i reakciona mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 15 minuta. Zatim je dodavan ohlađeni eterični rastvor diazometana, dok opstaje žuta boja i mešanje je nastavljeno tokom još 1 h. Višak diazometana je ugašen dodavanjem, kap po kap, sirćetne kiseline, a reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i isprana redom sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanom vodom, osušena je iznad magnezijum sulfata i ukoncentrisana in vacuo. Prečišćavanjem flash hromatografijom (silika gel, 3:1 heksan.etil acetat) proizvedeno je 0.36 g diazoketona. Rastvoru od 0.35 g (1.15 mmol) diazoketona, rastvorenog u 12 mL 1,4-dioksan:vode (5:1) dodato je 26 mg (0.113 mmol) srebro benzoata. Nastali rastvor je ozvučen tokom 2 h pre razblaživanja etil acetatom, ispiranja redom sa 1N-om hlorovodoničnom kiselinom i slanom vodom, sušenja iznad magnezijum sulfata i koncentrisanja in vacuo. Prečišćavanjem flash hromatografijom (silika gel, 97:2:1 dihlorometan:metanol:sirćetna kiselina) dobijeno je 401 mg naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, CDCL) 5 7.06 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1,39 (s, 9H),
( 3/ ?)- 3- r( 1, 1- dimetiletoksikarbonil) amino1- 4-( 4- bromo- 2. 5- difluorofenil)- butanska
kiselina
Korak A. 4- bromo- 2, 5- difluorobenzil bromid
Rastvoru od 2 g (8.44 mmol) 4-bromo-2,5-difluorobenzojeve kiseline (pripremljene u skladu sa postupkom lshikawe i saradnika,Kogyo Kagaku Zasshi,str. 972-979, 1970) u 20 mL tetrahidrofurana dodato je 40 mL 1M-og rastvora kompleksa bor-tetrahidrofuran. Rastvor je zagrevan pod refluksom tokom 64 h, ohlađen do temperature sredine i dodato je 100 mL metanola. Reakciona smeša je zagrevana tokom sledećih 2 h, ohlađena je i ukoncentrisana in vacuo. Prečišćavanjem flash hromatografijom (silika gel, 9:1 heksan:etil acetat) dobijeno je 1.6 g 4-bromo-2,5-difluorobenzil alkohola. Rastvoru od 1.3 g (5.6 mmol) 4-bromo-2,5-difluorobenzil alkohola u 20 mL dihlorometana, na 0°C je dodato 2.27 g (6.7 mmol) ugljenik tetrabromida i 1.8 g (6.7 mmol) trifenilfosfina. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h, na ovoj temperaturi, rastvarač je uklonjen in vacuo, a ostatak je mešan sa 100 mL dietii etra. Rastvor je filtriran, ukoncentrisan in vacuo i prečišćen flash hromatografijom (silika gel, 9:1 heksan:etil acetat) da bi se dobilo 1.5 g jedinjenja iz naslova.
Korak B. ( 25, 5/ T)- 2, 5- dihidro- 3, 6- dimetoksi- 2- izopropil- 5-( 4'- bromo- 2', 5'-
difiuorobenzil)pirazin
Naslovljeno jedinjenje (1.61 g) je pripremljeno iz 0.865 g (4.7 mmol) (2S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoksi-2-izopropilpirazina i 1.5 g (5.2 mmol) 4-bromo-2,5-difluorobenzil bromida, korišćenjem procedure, opisane za Inetrmedijer 2, Korak A.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.21 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J=8Hz), 0.65 (d, 3H, J=8 Hz).
Korak C. Metil estar (/^- A/-( 1, 1<lirnetiletoksikarbonil)- 4- brorno- 2, 5- difluoro-
fenilalanina
Rastvoru od 1.61 g (4.14 mmol) (2S,5/^-2,5-dihidro-3,6-dimetoksi-2-izopropil-5-(4'-bromo-2',5'-difluorobenzil)pirazina u 10 mL acetonitrila dodato je 10 mL 2N hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša je mešana tokom 16 h i ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je rastvoren u 30 mL dihlorometana i dodato je 5.6 mL (40 mmol) trietilamina i 2.2 g (10 mmol) di-terobutildikarbonata. Reakciona smeša je mešana tokom 16 h, razblažena je etil acetatom i isprana naizmenično zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanom vodom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, ukoncentrisana in vacuo i prečišćena flash hromatografijom (silika gel, 9:1 heksani;etil acetat) da bi se dobilo 1.22 g naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.27-7.15 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
Korak D. (/ t)-/ V-( 1, 1- dimetiletoksikarbonil)- 4- bromo- 2, 5- difluorofenilalanin
Naslovljeno jedinjenje (1.34 g) je pripremljeno iz 1,4 g (3,5 mmol) metil estra(/5)-A£(1,1-dimetiletoksikarbonil)-4-bromo-2,5-difluorofenilalanina,korišćenjem procedure, opisane za Intermedijer 2, Korak C. MS (M+1) 380.3 i 382.3.
Korak E. ( 3/ t)- 3- R1 , 1 - dimetiletoksikarbonil) amino]- 4-( 4'- bromo- 2', 5'- difluoro-
feniObutanska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (0.36 g) je pripremljeno iz 0.6 g (1.57mmol)
(/t)-/V-(1 ,1 -dimetiletoksikarbonil)-4-bromo-2,5-difIuorofenilalanina, korišćenjem procedure, opisane za Intermedijer 3, Korak D. MS (M + 1) 394.1 i 396.1.
7- f( 3/^- 3- amino- 4-( 3, 4- difluorofenil) butanoil1- 2-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8-tetrahidroi midazof 1, 2- alpirazin, dihidrohiorid
Korak A. 2-( trifluorometil) imidazo|" 1, 2- ajpirazin
- Rastvoru 2-aminopirazina (5.25 g, 55,2 mmol) u etanolu (120 mL) dodat je 1-bromo-3,3,3-trifluoroaceton (5.73 mL, 55.2 mmol). Reakciona smeša je mešana pri refluksu tokom 20 h. Posle uparavanja rastvarača, ostatak je raspodeljen između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3x). Sjedinjena organska faza je isprana slanom vodom, . osušena iznad magnezijum sulfata i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom (silika gel, 1:1 etil acetat:heksan, zatim 100%-tni etil acetat), da bi se dobilo 2.35 g naslovljenog jedinjenja u vidu čvrste mase.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.02 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 9.22 (s, IH). ESI-MS 188 (M+1).
Korak B. 2-( trifluorometiQ- 5, 6, 7;8- tetrahidroimidazof 1, 2- alpirazin
Rastvoru 2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (2.0 g, 10.46 mmol, iz Koraka A) u metanolu (100 mL) dodat je 10%-tni paladijum na ugljeniku (400 mg). Smeša je mešana pod atmosferskim vodonikom, na temperaturi sredine, tokom 14 h. Smeša je filtrirana preko celita i isprana metanolom (3X). Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen flash hromatografijom
(silika gel, 10%-tni metanol u etil acetatu, zatim 15%-tni metanol u hloroformu sa 1%-tnim vodenim amonijum hidroksidom), da bi se dobilo 1.33 g naslovljenog jedinjenja u vidu čvrste mase.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 1.93 (bs, 1H), 3.26 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.99 (t, 2H, J=5.5Hz), 4.10 (S, 1H), 7.16 (S, IH). ESI-MS 192 (M+1).
Korak C. 7 -\{ 3R )- 3 -\{ 1, 1 - dimetiletoksikarboni]) amino1- 4-( 3, 4- difluorofenil)
butanoill- 2-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidroimidazo[ 1, 2- alpirazin
Rastvoru 2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (64.3 mg, 0.34 mmol, iz Koraka B) i (3/t)-3-[(1 ,1-dimetiletoksikarbonil) amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanske kiseline (105.9 mg, 0.34 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodat je HOBT (54.5 mg, 0.42 mmol), na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C, tokom 10 minuta, a zatim je dodat EDC (96.6 mg, 0.50 mmol). Posle uklanjanja ledenog kupatila, reakciona smeša je ostavljena da se meša na temperaturi sredine tokom 14 h. Smeša je ukoncentrisana i prečišćena HPLC-om (Gilson; YMC-Pack Pro C18 kolona, 100 x 20 mm I.D.; gradijent rastvarača od 10% acetonitril, 90% voda i 0.1% trifluorosirćetna kiselina do 90% acetonitril, 10% voda i 0.1% trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobilo 115 mg naslovljenog jedinjenja u vidu penaste čvrste mase. 'H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 1.36 (s, 9H), 2.62 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.34 (bs, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.05 (m, 4H). 4.85 (m, 1H) 5.30-5.38 (m, 1H) 6.97 (m, 3H), 7.28 (m, 1H). LC/MS 489 (M+1).
Korak D. 7-[( 3/ ?)- 3- amino- 4-( 3, 4- difluorofenii) butanoil1- 2-( trifluorometil)-5, 6, 7, 8- tetrahidroimidazoh , 2- alpirazin, dihidrohlorid
7-[(3/cj)-3-[(1,1 -dimetiletoksikarbonil)amino j-4-(3,4-difluorofenil)
butanoil]-2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinu (110.8mg, 0.226 mmol, iz Koraka C) je dodato 2 mL metanola, zasićenog sa vodonik hloridom. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine
tokom 1 h. Koncentrisanjem je dobijeno 89.5 mg naslovljenog jedinjenja u vidu penaste čvrste mase. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 2.97-3.10 (m, 4H), 3.91-4.34 (m, 5H), 4.90-5.04 (m, 2H), 7.16-7.33 (m, 2H), 8.01-8.08 (m, 1H). ESI-MS 389 (M+1).
7-|"( 3/ i)- 3- amino- 4-( 2, 5- difluorofenil) butanoill- 2-( trifluorometil)- 5, 6, 7. 8-tetrahidroimidazo f1, 2- alpirazin, dihidrohlorid
Korak A.7 -\{ 3Ri - 3 -\{ 1, 1 - dimetiletoksikarbonil) amino]- 4-( 2, 5- difluorofeniQ
butanoilj- 5, 6, 7. 8- tetrahidroimidazo[" 1, 2- a] pirazin
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz 2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,2-5|pirazina (277 mg, 1.45 mmol, iz Primera 1, Korak B), (3/i)-3-[(1,1-dimetiletoksikarbonil)amino]-4-(2,5-dif!uorofenil) butanske kiseline (Intermedijer 1, 416 mg, 1.32 mmol), DIPEA (226 mg, 1.58 mol), HOBT (216 mg, 1.98 mol) i HATU (753 mg, 1.98 mol) u DMF-u (6 mL), korišćenjem procedure, analogne onoj, koja je opisana u Primeru 1, Korak C, uz izuzetak postupka prečišćavanja. Jedinjenje je prečišćeno preparativnom TLC (silika gel, 20% heksan u etil acetatu, zatim 10% metanol u dihlorometanu) da bi se dobilo 360 mg naslovljenog jedinjenja u vidu penaste čvrste mase. 'H NMR (500 MHz, CDCl3) 51.35 (s, 9H), 2.62 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.88-4.16 (m, 5H), 4.73 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.26-5.39 (m, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.24 (m, 1H). ESI-MS 489 (M+1).
K orak B. 7-[( 3/^- 3- aminQ- 4-( 2, 5- difluorofenil) butanoill- 5, 6, 7, 8- tetrahidro-
imidazofl , 2- alpirazin, dihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz 7-[(3/£i)-3-[(1,1-dimetil-etoks!karbonil)-amino]-4-(2;5-difluorofenil)butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-aJpirazina (349.8 mg, 0.72 mol, iz Koraka A) u 1.5 mL metanola, zasićenog sa vodonik hloridom, korišćenjem procedure, analogne onoj, koja je opisana u Primeru 1, Korak D. Uparavanjem rastvarača je dobijeno 299 mg jedinjenja iz naslova u vidu penaste čvrste mase. 'HNMR (500 MHz, CD3OD): 8 3.10-3.17 (m, 2H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.94-4.22 (m, 4H), 4.33 (m, 1H), 4.91-5.48 (m, 2H), 7.07-7.23 (m, 3H), 8.05 (m, 1H). ESI-MS 389 (M-r-1).
7-[( 3/ T)- 3- amino- 4-( 2, 4, 5- irifluorofenil) butanoil]- 2-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazoh , 2- alpirazin, dihidrohlorid
Korak A. 7- f( 3/ i)- 3-[( 1, 1- dimetiletoksikarbonil) amino]- 4-( 2, 4l5- trifluorofenil)
butanoil1- 5, 6, 7, 8- tetrahidroimidazof1, 2- alpirazin
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz 2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (31.7 mg, 0.166 mmol, iz Primera 1, Korak B), (3/t)-3-[(1 t1 -dimetiletoksikarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenii) butanske kiseline (Intermedijer 3, 57 mg, 0.166 mmol), HOBT (26.9 mg, 0.199) mmol i EDC (47.8 mg, 0.249 mmol) u 4 mL dihlorometana, korišćenjem procedure, analogne onoj, koja je opisana u Primeru 1, Korak C. Prečišćavanjem preparativnom TLC (silika gel, 100% etil acetat, zatim 10% metanol u dihlorometanu) dobijeno je 40 mg naslovljenog jedinjenja u vidu penaste čvrste mase.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 1.35 (s, 9H), 3.00 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.97-5.48 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 8.04 (m, 1H). ESI-MS 507 (M+1).
Korak B. 7-[( 3/ 9)- 3- amino- 4-( 2, 4, 5- trifluorofenil) butanoill- 5, 6, 7, 8- tetrahidro-
imidazofl , 2- alpirazin, dihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz 7-[(3/t)-3-[(1,1-dimetiletoksikarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoill-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-alpirazina (38 mg, 0.075 mmol, iz Koraka A) u 1.5 mL metanola, zasićenog sa vodonik hloridom, korišćenjem procedure, analogne onoj, koja je opisana u Primeru 1, Korak D. Uparavanjem rastvarača je dobijeno 34 mg jedinjenja iz naslova u vidu penaste čvrste mase. (H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 2.59-2.66 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.89-4.16-.4.22 (m, 5H), 4.70-4.84 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.24 (m, 1H). ESI-MS 407 (M+1).
7-|"( 3/^- 3- amino- 4-( 3, 4- difluorofenil) butanoill- 5, 6. 7. 8- tetrahidroimidazof1. 2- al
pirazin, dihidrohlorid
Korak A. lmidazof1, 2- alpirazin
Rastvoru 2-aminopirazina (2.0 g, 21.03 mmol) u etanolu (40 mL) dodat je 2-bromo-1,1-dimetoksietan (2.5 mL, 21.03 mmol), a zatim 5 kapi koncentrovane hlorovodonične kiseline. Posle podvrgavanja refluksu tokom 14 sati, uparen je rastvarao. Ostatak je raspodeljen između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3x). Sjedinjena organska faza je isprana slanom vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom (100% etil acetat, 10%i metanol u etil acetatu, zatim 10% metanol u dihlorometanu), da bi se dobilo 536 mg naslovljenog jedinjenja u vidu čvrste mase.<1>H NMR (500MHz, CDCI3) 5 7.70 (bs, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.89 (d, 1H, J=4.4Hz), 8.10 (d, 1H, J=4.6Hz), 9.12 (S, 1H).
Korak B. 5, 6, 7, 8- tetrahidroimidazof1, 2- alpirazin
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz imidazo[1,2-a]pirazina (500 mg, 4.20 mmol, iz Koraka A) i platina oksida (250 mg) u metanolu (50 mL), koristeći prceduru, analognu onoj, koja je opisana u Primeru 1, Korak B. Koncentrisanjem je dobijeno naslovljeno jedinjenje (512 mg) u viduViskoznogUlja. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 3.37 (t, 1H, J=5.5Hz),4.18(t, 2H, J=5.6Hz), 4.88 (S, 1H), 7.27 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.33 (d, 1H).
Korak C. 7-|~( 3/ t)- 3-|"( 1 , 1- dimetiletoksikarbonil) amino]- 4-( 3, 4- difluorofenil)
butanoil]- 5, 6, 7, 8- tetrahidroimidazo[ 1, 2- alpirazin
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (31.3 mg, 0.254 mmol, iz Koraka B), (3/t)-3-[(1 ,1-dimetiletoksikarbonil)amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanske kiseline (80 mg, mmol), DIPEA (32.8 mg, 0.254 mmol), HOBT (41.2 mg, 0.305 mmol) i EDC (73 mg, 0.381 mmol) u 5 mL dihlorometana, koristeći proceduru, analognu onoj, koja je opisana u Primeru 1, Korak C. Prečišćavanjem HPLC-om (Gilson; YMC-Pack Pro C18 kolona, 100 x 20 mm I.D.; gradijent rastvarača od 10% acetonitril, 90% voda i 0.1% trifluorosirćetna kiselina do 90% acetonitril, 10% voda i 0.1% trifluorosirćetna kiselina) je dobijeno 75 mg naslovljenog jedinjenja u vidu viskoznog ulja.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 1.36 (S, 9H), 2.05 (bs, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.81-4.04 (m, 5H), 4.64-4.88 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.05 (m, 3H). ESI-MS 421 (M+1).
Korak D. 7-[( 3/ T)- 3- amino- 4-( 3, 4- difluorofenil) butanoill- 5, 6, 7, 8- tetrahidroimidazo[" 1, 2- ajpirazin, dihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz 7-[(3/t)-3-[(1,1-dimetiletoksikarbonil)-amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (72 mg, 0.171 mmol, iz Koraka C) u 1.5 mL metanola, zasićenog sa vodonik hloridom, korišćenjem procedure, analogne onoj, koja je opisana u Primeru 1, Korak D. Koncentrisanjem je dobijeno 66 mg naslovljenog jedinjenja u vidu penaste čvrste mase. 'HNMR (500 MHz, CD3OD) 5 2.96-3.13 (m, 4H), 3.93 (m,1H), 4.13 (m, 2H), 4.26-4.38 (m, 2H), 4.26-4.38 (m, 2H), 4.90-5.04 (m, 2H), 7.19-7.36 (m, 3H), 7.58 (m, 1H). ESI-MS 321 (M+1).
7- f( 3^- 3- amino- 4-( 3, 4- difluorofenil) butanoi] l- 3- etil- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1, 2, 4-triazolo[ 4, 3- a1pirazin, dihidrohlorid
Korak A. 8- hloro- 3- etil- 1. 2, 4- triazolof4, 3- a~ lpirazin
3-hloro-2-hidrazinopirazinu (3.0 g, 20.75 mmol), koji je pripremljen iz 2,3-dihloropirazina i hidrazina, korišćenjem procedure analogne, onoj, koja je opisana u literaturi (Huynh-Dinh i sar,J. Org. Chem.1979,44,1028) je dodato 8 mL trietil ortopropionata. Posle podvrgavanja refluksu tokom 10 h, reakciona smeša je ohlađena do temperature sredine, a precipitat je filtriran. Čvrsta masa je prečišćena flash hromatografijom (100% etil acetat, a zatim 10% metanol u etil acetatu) "da bi se dobilo 2.73 g jedinjenja iz naslova u vidu čvrste mase.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 1.54 (t, 3H, J=7.6Hz), 3.16 (q, 2H, J=7.8Hz), 7.70 (d, 1H, J=4.5Hz), 7.83 (d. 1H, J=4.8Hz).
Korak B. 3- etil- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1, 2, 4- triazolof4, 3- alpirazin, hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz 8-hloro-3-etil-1,2,4-triazolo[4,3-ć?]pirazina (2.70 g, 14.8 mmol, Korak A) i platina oksida (0.4
g) u 200 mL metanola u paar šejkeru, pod vodonikom (50 psi), tokom 14 časova. Filtriranjem preko celita, a zatim koncentrisanjem, dobijeno je
naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 1.36 (t, 3H, J=6.0Hz), 2.84 (q, 2H, J=6.0Hz), 3.70 (t, 2H, J=8.0Hz), 4.28 (t, 2H, J=8.0Hz), 4.06 (S, 2H). ESI-MS 153 (M+1).
Korak C. 7 -\{ 3R )- 3 -\{ 1, 1 - dimetiletoksikarbonil) amino1- 4-( 3, 4- difluorofenil)
butanoil]- 3- etil- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- alpirazin
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz 3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin hidrohlorida (400 mg, 2.12 mmol, iz Koraka B), (3/t)-3-[(1 ,1 -dimetiletoksikarbonil)aminoj-4-(3,4-difluorofenil)butanske kiseline (668 mg, 2.12 mmol), DIPEA (1.1 mL, 4.24 mmol), HOBT (343.8 mg, 2.54 mmol) i EDC (609.6 mg, 3.18 mmol) u 20 mL dihlorometana, koristeći proceduru, analognu onoj, koja je opisana u Primeru 1, Korak C. Sirovi proizvod je prečišćen HPLC-om (Gilson; YMC-Pack Pro C18 kolona, 100 x 20 mm I.D.; gradijent rastvarača od 10% acetonitril, 90% voda i 0.1% trifluorosirćetna kiselina do 90% acetonitril, 10% voda i 0. % trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobilo 366.3 mg naslovljenog jedinjenjaUViduViskoznogUija. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 1.31-1.34 (m, 12H), 2.67-2.92 (m, 6H), 4.03-4.12 (m, 4H), 5.03-5.31 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 7.05 (m, 2H). ESI-MS 450 (M+1).
Korak D. 7-["( 3/^- 3- amino- 4-( 3, 4- difluorofenil) butanoill- 3- etil- 5, 6, 7, 8-tetrahidro- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- a] pirazin, dihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz 7-[(3/^)-3-[(1,1-dimetiletoksikarbonil)-amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanoilj-3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina (30 mg, 0.067 mmol iz Koraka C) u 1.5 mL metanola, zasićenog vodonik hloridom, korišćenjem procedure, analogne onoj, koja je opisana u Primeru 1, Korak D. Uparavanjem rastvarača je dobijeno 28 mg naslovljenog jedinjenja u vidu viskoznogUlja.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 1.45 (t, 3H), 2.93-3.07 (m, 6H), 3.90-4.31 (m, 5H), 5.08 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.31 (m, 2H). ESI-MS 350 (M+H).
7- f( 3/^- 3- amino- 4-( 2, 5- difluorofenil) butanoill- 3-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8-tetrahidro- 1, 2. 4- triazolo|" 4, 3- a] pirazin, hidrohlorid
Korak A. 3-( trifluorometil)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- alpirazin
Smeša 2-hidrazinopirazina (820 mg, 7.45 mmol), koji je pripremljen iz 2-hloropirazina i hidrazina, korišćenjem procedure analogne, onoj, koja je opisana u literaturi (P.J. Nelson i K.T. Potts,J. Org. Chem.1962,27,3243, osim što je sirovi proizvod ekstrahovan u 10% metanol/dihlorometan i filtriran, a filtrat je ukoncentrisan i prečišćen flash hromatografijom na silika gelu, uz eluaciju sa 100% etil acetatom, a zatim 10% metanolom u dihlorometanu), TFA (2.55 g, 22.4 mmol) i polifosforne kiseline (10 mL) je zagrevana do 140°C, uz mešanje tokom 18 h. Rastvor je dodat na led i neutralizovan dodatkom amonijum hidroksida. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3X), ispran slanom vodom i osušen preko magnezijum sulfata. Koncentrisanjem, a zatim podvrgavanjem flash hromatografiji (silika gel, 1: heksan:etil acetat, zatim 100% etil acetat) dobijeno je naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase (861 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.17-8.20 (m. 2H), 9.54 (s, 1H). LC/MS (M+1) 189.
Korak B. 3-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1, 2, 4- triazoloj" 4, 3- a] pirazin
3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin (540 mg, 2.87 mmol, iz Koraka A) je hidrogenzovan, pod atmosferskim vodonikom, sa 10% Pd/C (200 mg), kao katalizatorom, u etanolu (10 mL), na temperaturi sredine, tokom 18 h. Filtriranjem kroz celit, a zatim koncentrisanjem, dobijeno je tamno obojeno ulje. Gornjem ulju dodat je dihlorometan, a nerastvorljivi crni talog je otfiltriran. Koncentrisanjem filtrata dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu ulja (495 mg). 'H NMR (500MHz, CDCi3) 52.21(br, IH), 3.29 (t, 2H, J=5.5 Hz), 4.09 (t, 2H, J=5.5Hz), 4.24 (s, 2H). LC/MS (M+1) 193.
Korak C. 7 -\( 3R )- 3 -\( 1, 1 - dimetiletoksikarbonil) aminol- 4-( 2, 5- difluorofenil)
butanoill- 3-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1, 2, 4- triazolof4, 3- alpira2in
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz (3/t)-3-[(1 .1 - dimetiletoksikarboni()-amino]-4-(2,5-difluorofenil)butanske kiseline (Intermedijer 1, 50 mg, 0.16 mmol) i 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina (30 mg, 0.16 mmoi), koristeći proceduru, analognu onoj, koja je opisana u Primeru 1, Korak C. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC (silika gel, 100% etil acetat, a zatim 10% metanoi/dihlorometan (2X)), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38.1 mg) u vidu čvrste mase. 'H NMR (500 MHz, CDC!3) 5 1.38 (s, 9H), 2.57-3.05 (m, 4H), 3.85-4.30 (m, 5H), 4.90 (S, 1H), 4.95-5.15 (m, 1H), 5.22-5.40 (br, 1H), 6.86-7.24 (m, 3H). LC/MS (M+1-t-Boc) 390.
Korak D. 7-[( 3^)- 3- amino- 4-( 2, 5- difluorofenil) butanoil1- 3-( trifluorometil)~
5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1, 2, 4- triazolof4, 3- alpirazin, hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz 7-[(3yc5)-3-[(1)1-dimetiletoksikarbonil)-amino]-4-(2,5-difluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-'5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina (19.1 mg, 0.039 mmol, iz Koraka C), koristeći proceduru, analognu onoj, koja je opisana za Primer 1, Korak D. Koncentrisanjem je proizvedeno naslovljeno jedinjenje (16.1 mg) u vidu čvrste mase. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 2.75-3.16 (m, 4H), 3.86-4.35 (m, 5H), 4.95-5.05 (m, 2H), 7.03-7.20 (m, 3H). LC/MS (M+1) 390.
7- r( 3^- 3- amino- 4-( 2, 4, 5- trifluorofenil) butanoin- 3-( trifluorometil)- 5, 6. 7, 8-tetrahidro- 1, 2, 4- triazolo|" 4, 3- alpirazin, hidrohlorid
Korak A. 7-[( 3/^- 3-[( 1, 1- dimetiletoksikarboriil) amino]- 4-( 2, 4, 5- trifluorofenil)-butanoilT" 3-( trifluorometil)- 5, 67, 8- tetrahidro- 1, 2. 4- triazolof4, 3- alpirazin
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz (3fi)-3-[(1,1-dimetiletoksikarbonil)-amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanske kiseline (Intermedijer 3, 50.1 mg, 0.15 mmol) i 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina (39.2 mg, 0.20 mmol), koristeći proceduru, analognu onoj, koja je opisana za Primer 1, Korak C. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC (silika gel, 100% etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 mg) u vidu čvrste mase. 'H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 1.37 (S, 9H), 2.61-3.00 (m, 4H), 3.92-4.30 (m, 5H), 4.93 (S, 1H), 4.95-5.12 (m,
1H), 5.22-5.35 (br, 1H), 6.83-6.95 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 1H). LC/MS (M+1-t-Bu) 452.
Korak B. 7- ff3/ q)- 3- amino- 4-( 2, 4. 5- trif] uorofeninbutanoill- 3-( trifluorometil)-5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1, 2, 4- triazolof4, 3- a1pirazin, hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz 7-[(3/t)-3-[(1,1-dimetiletoksikarbonil)-amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina (22 mg, 0.039 mmol, iz Koraka A), koristeći proceduru, analognu onoj, koja je opisana za Primer 1, Korak D. Koncentrisanjem je proizvedeno naslovljeno jedinjenje (16.5 mg) u vidu čvrste mase.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) § 2.75-3.15 (m,4H), 3.82-4.35 (m, 5H), 4.90-5.05 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 1H), 7.30-7.42 (m, 1H). LC/MS (M+1) 408.
Bitno sledeći postupke izložene za Primere 1-7, pripremljena su jedinjenja pobrojana u Tabeli 1.
Dok je pronalazak opisan i ilustrovan sa osvrtom na njegova izvesna posebna ostvarenja, stručna lica u ovoj oblasti će proceniti da se različite adaptacije, promene, modifikacije, supstitucije, izostavljanja ili dodavanja proceaurama i protokolima mogu izvesti bez udaljavanja od smisla i okvira pronalaska. Na primer, efektivne doze, koje se razlikuju od posebnih doza, koje su ovde navedene u prethodnom tekstu, mogu biti primenjive kao posledica varijacija u odgovoru sisara, koji se leči zbog bilo koje od indikacija, sa jedinjenjima prethodno navedenog pronalaska. Specifični zapaženi farmakološki odgovori mogu varirati u skladu i zavisno od posebnih odabranih aktivnih jedinjenja i s obzirom na to da li su prisutni farmaceutski nosači, kao i s obzirom na upotrebljeni tip formulacije i način primene, i takve očekivane varijacije ili razlike u rezultatima su razmotrene u skladu sa ciljevima i praktičnom primenom ovog pronalaska. Namera je bila, međutim, da pronalazak bude definisan okvirom patentnih zahteva, koji slede, a da takvi patentni zahtevi budu interpretirani s razložnom širinom.

Claims (30)

1. Jedinjenje formule I: naznačeno time što: Ar je fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 R<3>, pri čemu je R<3>nezavisno izabran iz grupe koju čine:
(1) halogen,
(2) Ci-ealkil, koji je linearan ili granat i nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 halogena,
(3) OCi^alkil, koji je linearan ili granat i nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 halogena, i
(4) CN; X je izabran iz grupe koju čine:
(1) N,i
(2) CR<2>; R I i R 2 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine:
(1) vodonik,
(2) CN,
(3) Ci_ioalk.il, koji je linearan ili granat i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 halogena, ili fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 supstituenata nezavisno izabranih od halogena, CN, OH, R<4>, OR<4>, NHS02R<4>, S02R<4>, C02H i C02C,.6alkil, pri čemu je C02C]-6alkil linearan ili granat,
(4) fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 supstituenata nezavisno izabranih od halogena, CN, OH, R<4>, OR<4>, NHS02R<4>, S02R<4>, C02H i C02C,.6alkil, pri čemu je C02C,_ 6alkil linearan ili granat, i
(5) 5- ili 6-člani heterocikl . koji može biti zasićen ili nezasićen i koji sadrži 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od N, S i O, pri čemu je heterocikl nesupstituisan ili supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od okso, OH, halogena, Ci^alkil i OCVćalkil, pri čemu su Ci^alkil i OCi^alkil linearni ili granati i izborno supstituisani sa 1-5 halogena; R4 je C|-6alkil, koji je linearan ili granat i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 grupa nezavisno izabranih od halogena, C02H i CChCi-salkil, pri čemu je C02Ci_6alkil linearan ili granat; i njegove farmaceutski prihvatljive soli i pojedinačni diastereomeri.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule Ia: naznačeno time što su X, Ar i R<1>kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; i njegove farmaceutski prihvatljive soli i pojedinačni diastereomeri.
3.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule lb: naznačeno time što su Ar i R<1>kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; i njegove farmaceutski prihvatljive soli i pojedinačni diastereomeri.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule Ic: naznačeno time što su Ar, R<1>i R<2>kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; i njegove farmaceutski prihvatljive soli i pojedinačni diastereomeri.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što je Ar jednako fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine: (1) fluoro, (2) bromo i (3) CF3.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je Ar izabran iz grupe koju čine:
(1) fenil,
(2) 2-fluorofenil,
(3) 3,4-difluorofenil,
(4) 2,5-difluorofenil,
(5) 2,4,5-trifluorofenil,
(6) 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil i
(7) 4-bromo-2,5-difluorofenil.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačeno time što je R<1>izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik i (2) Ci.6alkil, koji je linearan ili granat i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa fenil ili 1-5 fluoro.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što je R<1>izabran iz grupe koju čine:
(1) vodonik,
(2) metil,
(3) etil,
(4) CF3,
(5) CH2CF3,
(5) CF2CF3,
(6) fenil i
(7) benzil.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što je R<1>izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) metil, (3) etil, (4) CF3 i (5) CH2CF3.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time stoje R<1>vodonik ili CF3.
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačeno time što je R" izabran od sledećih:
(1) vodonik,
(2) Ci-ealkil, koji je linearan ili granat i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-5 fluoro, i
(3) fenil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana od fluoro, OCI I3 i OCF3.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što je R<2>izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) metil, (3) etil, (4) CF3, (5) CH2CF3, (5) CF2CF3, (6) fenil, (7) (4-metoksi)fenil, (8) (4-trifluorometoksi)fenil, (9) 4-fluorofenil i (10) 3,4-difluorofenil.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je R jednako CF3ili CF2CF3.
14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačeno time što je R<3>jednako F, Br ili CF3.
15. Jedinjenje naznačeno time stoje izabrano iz grupe koju čine: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži inertni nosač i jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u inhibiciji aktivnosti enzima dipeptidil peptidaze IV.
18. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje, kontrolu ili prevenciju dijabetesa, dijabetes melitusa nezavisnog od insulina (tip 2). hiperglikemije, gojaznosti. insulinske rezistencije, jednog ili više poremećaja lipida koji su izabrani iz grupe koju čine dislipidemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, nizak HDL i visok LDL, ateroskleroza, jedno ili više poremećaja koji su izabrani iz grupe koju čine neutropenija, neuronalni poremećaji, metastaze tumora, benigna hipertrofija prostate, gingivitis, hipertenzija i osteoporoza, ili jedno ili više stanja izabranih iz grupe koju čine intestinalna povreda, inflamatoma bolest creva, Crohn-ova bolest i ulcerozni kolitis.
19. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje, kontrolu ili prevenciju jednog ili više stanja izabranih iz grupe koju čine (1) hiperglikemija, (2) niska tolerancija glukoze, (3) insulinska rezistencija, (4) gojaznost, (5) poremećaji lipida, (6) dislipidemija, (7) hiperlipidemija, (8) hipertrigliceridemija, (9) hiperholesterolemija, (10) niski nivoi HDL, (11) visoki nivoi LDL, (12) ateroskleroza i njene posledice, (13) vaskularna restenoza, (14) sindrom iritabilnog creva, (15) inflamatoma bolest creva, uključujući Crohn-ovu bolest i ulcerozni kolitis, (16) druga inflamatoma stanja, (17) pankreatitis, (18) abdominalna gojaznost, (19) neurodegenerativna bolest, (20) retinopatija, (21) nefropatija, (22) neuropatija, (23) sindrom X, (24) hiperandrogenizam jajnika (sindrom policističnih jajnika), i drugi poremećaji čija je komponenta insulinska rezistencija.
20. Kombinacija jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jednog iii više drugih jedinjenja izabranih iz grupe koju čine: (a) drugi inhibitori dipeptidil peptidaze IV (DP-IV), (b) supstance koje povećavaju osetljivost na insulin koje su izabrane iz grupe koju čine (i) PPAR agonisti, (ii) biguanidi i (iii) inhibitori protein tirozin fosfataze 1B (PTP-1B); (c) insulin ili mimetici insulina; (d) sulfoniluree ili drugi sekretagogi insulina; (e) inhibitori a-glukozidaze; (f) agonisti receptora za glukagon; (g) GLP-1, mimetici GLP-1 i agonisti receptora za GLP-1; (h) GIP, mimetici GIP i agonisti receptora za GIP; (i) PACAP, mimetici PACAP i agonisti receptora 3 PACAP; 0) sredstva za snižavanje nivoa holesterola koja su izabrana iz grupe koju čine (i) inhibitori HMG-CoA redukataze. (ii) sekvestranti, (iii) nikotinil alkohol, nikotinska kiselina ili njena so, (iv) PPARa agonisti, (v) PPARa/y dvostruki agonisti, (vi) inhibitori apsorpcije holesterola, (vii) inhibitori acil CoA holesteroi aciltransferaze i (viii) anti-oksidanti; (k) PPAR5 agonisti; (1) jedinjenja protiv gojaznosti; (m) inhibitor ilealnog transportera žučne kiseline; i (n) anti-inflamatorna sredstva.
21. Kombinacija jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i inhibitora HMG-CoA reduktaze.
22. Kombinacija prema patentnom zahtevu 21, naznačena time što je inhibitor HMG-CoA reduktaze - statin.
23. Kombinacija prema patentnom zahtevu 22, naznačena time stoje statin izabran iz grupe koju čine lovastatin, simvastatin, pravastatin. fluvastatin, atorvastatin, itavastatin, ZD-4522 i rivastatin.
24. Farmaceutska kompozicija za lečenje, prevenciju ili kontrolu ateroskleroze, koja sadrži: (1) jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (2) inhibitor HMG-CoA reduktaze i (3) farmaceutski prihvatljiv nosač.
25. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži (1) jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) jedno ili više jedinjenja izabranih iz grupe koju čine: (a) drugi inhibitori dipeptidil peptidaze IV (DP IV); (b) supstance koje povećavaju osetljivost na insulin koje su izabrane iz grupe koju čine (i) PPARy agonisti, drugi PPAR Ugandi, PPARa/y dvostruki agonisti i PPARa agonisti, (ii) biguanidi i (iii) inhibitori protein tirozin fosfataze 1B (PTP-1B); (c) insulin ili mimetici insulina; (d) sulfoniluree ili drugi sekretagogi insulina: (e) inhibitori a-glukozidaze; (f) agonisti receptora za glukagon; (g) GLP-1, mimetici GLP-1 i agonisti receptora za GLP-1; (h) GIP, mimetici GIP i agonisti receptora za GIP; (i) PACAP, mimetici PACAP i agonisti receptora 3 PACAP; (j) sredstva za snižavanje nivoa holesterola koja su izabrana iz grupe koju čine (i) inhibitori HMG-CoA redukataze, (ii) sekvestranti. (iii) nikotinil alkohol, nikotinska kiselina ili njena so, (iv) PPARa agonisti, (v) PPARa/y dvostruki agonisti, (vi) inhibitori apsorpcije holesterola, (vii) inhibitori acil CoA holesterol aciltransferaze i (viii) anti-oksidanti; (k) PPAR5 agonisti; (1) jedinjenja protiv gojaznosti; (m) inhibitor ilealnog transportera žučne kiseline; i (n) anti-inflamatorna sredstva; i (3) farmaceutski prihvatljiv nosač.
26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time stoje izabrano iz grupe koju čine: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 26. naznačeno time što je to jedinjenje sledeće ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 26, naznačeno time što je to jedinjenje sledeće ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 26, naznačeno time što je to jedinjenje sledeće ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
30.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 25, naznačena time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, netformin, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
YUP-1006/03A 2001-07-06 2002-07-05 Beta-amino tetrahidroimidazo (1,2-a)pirazini i tetrahidrotriazolo(4,3-a)pirazini kao inhibitori dipeptidil peptidaze u lečenju ili prevenciji dijabetesa RS50737B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30347401P 2001-07-06 2001-07-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU100603A YU100603A (sh) 2006-05-25
RS50737B true RS50737B (sr) 2010-08-31

Family

ID=23172273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-1006/03A RS50737B (sr) 2001-07-06 2002-07-05 Beta-amino tetrahidroimidazo (1,2-a)pirazini i tetrahidrotriazolo(4,3-a)pirazini kao inhibitori dipeptidil peptidaze u lečenju ili prevenciji dijabetesa

Country Status (45)

Country Link
US (9) US6699871B2 (sr)
EP (4) EP2292232B1 (sr)
JP (1) JP3762407B2 (sr)
KR (1) KR100606871B1 (sr)
CN (2) CN1861077A (sr)
AR (1) AR036114A1 (sr)
AT (2) ATE471148T1 (sr)
AU (1) AU2002320303B2 (sr)
BE (1) BE2007C047I2 (sr)
BG (1) BG108493A (sr)
BR (1) BRPI0210866B8 (sr)
CA (1) CA2450740C (sr)
CR (1) CR7235A (sr)
CY (3) CY2007019I2 (sr)
DE (4) DE60236767D1 (sr)
DK (2) DK1412357T3 (sr)
DO (1) DOP2002000438A (sr)
EA (2) EA012701B1 (sr)
EC (1) ECSP044935A (sr)
ES (2) ES2344846T3 (sr)
FR (2) FR07C0041I2 (sr)
GE (2) GEP20053734B (sr)
HR (1) HRP20031098B1 (sr)
HU (2) HU225695B1 (sr)
IL (3) IL159109A0 (sr)
IS (2) IS2218B (sr)
JO (1) JO2230B1 (sr)
LT (1) LTC1412357I2 (sr)
LU (2) LUC91360I2 (sr)
MA (1) MA27053A1 (sr)
ME (1) ME00439B (sr)
MX (1) MXPA04000018A (sr)
MY (1) MY127961A (sr)
NL (2) NL300287I2 (sr)
NO (4) NO321999B1 (sr)
NZ (1) NZ529833A (sr)
PE (1) PE20030654A1 (sr)
PL (1) PL196278B6 (sr)
PT (2) PT1625847E (sr)
RS (1) RS50737B (sr)
SI (1) SI1412357T1 (sr)
TW (1) TWI226331B (sr)
UA (1) UA74912C2 (sr)
WO (1) WO2003004498A1 (sr)
ZA (1) ZA200309294B (sr)

Families Citing this family (439)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
US7544511B2 (en) * 1996-09-25 2009-06-09 Neuralstem Biopharmaceuticals Ltd. Stable neural stem cell line methods
US20030176357A1 (en) * 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
DE69915514T2 (de) * 1998-12-31 2005-01-05 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A.S. Prenyltransferase-inhibitoren
US7253172B2 (en) 2001-06-20 2007-08-07 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2003000180A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
CN1990468A (zh) 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US20050009739A1 (en) * 2002-02-14 2005-01-13 Wei Wang Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states
AU2003225916A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-13 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO2004007468A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2499586A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA05004063A (es) * 2002-10-18 2005-06-08 Merck & Co Inc Inhibidores de la beta-amino heterociclico dipeptidil peptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes.
MXPA05004890A (es) 2002-11-07 2005-07-22 Merck & Co Inc Derivados de fenilalanina como inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes.
AU2003297564A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2003293409A1 (en) 2002-12-09 2004-06-30 Karl K. Johe Method for discovering neurogenic agents
US8293488B2 (en) 2002-12-09 2012-10-23 Neuralstem, Inc. Method for screening neurogenic agents
DE60322944D1 (de) * 2002-12-10 2008-09-25 Novartis Ag Kombinationen von einem dpp-iv inhibitor und einem ppar- alpha agonist
WO2004058266A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
BRPI0406761A (pt) 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
WO2004064778A2 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co. Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004069162A2 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AR043443A1 (es) * 2003-03-07 2005-07-27 Merck & Co Inc Procedimiento de preparacion de tetrahidrotriazolopirazinas y productos intermedios
AR043505A1 (es) * 2003-03-18 2005-08-03 Merck & Co Inc Preparacion de beta-cetoamidas e intermediarios de reaccion
AR043515A1 (es) * 2003-03-19 2005-08-03 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica
WO2004085661A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
KR20050122220A (ko) * 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
WO2004087650A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
ATE462432T1 (de) 2003-05-05 2010-04-15 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
GB0310593D0 (en) * 2003-05-08 2003-06-11 Leuven K U Res & Dev Peptidic prodrugs
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7560455B2 (en) * 2003-05-14 2009-07-14 Merck & Co., Inc. 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2004247068A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1635832A2 (en) * 2003-06-06 2006-03-22 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
EP1638950A4 (en) * 2003-06-17 2010-06-30 Merck Sharp & Dohme CYCLOHEXYLGLYCIN DERIVATIVES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASEINHIBITORS FOR THE TREATMENT OF BZW. PREVENTION OF DIABETES
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AR045697A1 (es) 2003-07-14 2005-11-09 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados fusionados como moduladores del metabolismo y la prevencion y tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
EA008433B1 (ru) * 2003-07-25 2007-06-29 Конджачем Биотекнолоджис Инк. Производные инсулина длительного действия и способы их использования
WO2005011581A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7579357B2 (en) 2003-08-13 2009-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20060287528A1 (en) * 2003-09-02 2006-12-21 Wenslow Robert M Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005030751A2 (en) * 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2551037A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
WO2005030127A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005042003A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Merck & Co., Inc. Enhancement of growth hormone levels with a dipeptidyl peptidase iv inhibitor and a growth hormone secretagogue
ZA200603165B (en) 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
JP2007510651A (ja) * 2003-11-04 2007-04-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合フェニルアラニン誘導体
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
DK1689757T3 (en) * 2003-11-12 2014-12-08 Sino Med Internat Alliance Inc HETEROCYCLIC DRY ACID COMPOUNDS
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
KR20170104639A (ko) 2003-11-17 2017-09-15 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
WO2005072530A1 (en) * 2004-01-16 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
HRP20211766T1 (hr) 2004-01-20 2022-02-18 Novartis Ag Formulacija i postupak izravne kompresije
RS52163B (sr) * 2004-02-05 2012-08-31 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Derivati bicikloestra
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN1922139B (zh) * 2004-02-18 2010-12-29 杏林制药株式会社 双环酰胺衍生物
CA2557275C (en) * 2004-02-27 2012-06-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06010571A (es) * 2004-03-15 2007-02-16 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipeptidil peptidasa.
CA2560314A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
TW200602293A (en) * 2004-04-05 2006-01-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives
WO2005108382A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2564884A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-08 Merck & Co., Inc. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2005265148B2 (en) * 2004-06-21 2011-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7842707B2 (en) * 2004-07-23 2010-11-30 Nuada, Llc Peptidase inhibitors
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
CA2575736A1 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP1784188B1 (en) * 2004-08-23 2010-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006022428A1 (ja) * 2004-08-26 2006-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤
PE20060652A1 (es) 2004-08-27 2006-08-11 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata que comprenden granulos de fusion
EP1796671A4 (en) * 2004-09-15 2009-01-21 Merck & Co Inc AMORPHIC FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL-PEPTIDASE IV HEMMER
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
CN101031300A (zh) 2004-10-01 2007-09-05 默克公司 用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的氨基哌啶化合物
AU2005293266B2 (en) * 2004-10-12 2011-09-29 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
ES2537004T3 (es) * 2004-11-17 2015-06-01 Neuralstem, Inc. Trasplante de células neurales humanas para el tratamiento de afecciones neurodegenerativas
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN101137368B (zh) 2005-03-08 2012-05-16 奈科明有限责任公司 治疗糖尿病的罗氟司特
TWI357902B (en) * 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
AU2006242219A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Combination of dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and a cannabinoid CB1 receptor antagonist for the treatment of diabetes and obesity
US7906649B2 (en) * 2005-05-25 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1892241B1 (en) 2005-05-30 2016-03-30 Msd K.K. Novel piperidine derivative
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
JP4915833B2 (ja) * 2005-07-01 2012-04-11 雪印メグミルク株式会社 ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
ES2325558T3 (es) * 2005-07-20 2009-09-08 Eli Lilly And Company Derivados de piridina como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US8106090B2 (en) * 2005-07-20 2012-01-31 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
EP1910274B1 (en) 2005-07-20 2012-08-08 Eli Lilly And Company Phenyl compounds
WO2007035198A2 (en) * 2005-07-25 2007-03-29 Merck & Co., Inc. Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
US7875633B2 (en) 2005-08-24 2011-01-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
TW200800213A (en) 2005-09-02 2008-01-01 Abbott Lab Novel imidazo based heterocycles
JPWO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2009-03-19 萬有製薬株式会社 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
CN102935081B (zh) * 2005-09-14 2015-03-04 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
PL1942898T5 (pl) * 2005-09-14 2014-10-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
WO2007035629A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
WO2007041052A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
CA2625646A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
WO2007055418A1 (ja) 2005-11-10 2007-05-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. アザ置換スピロ誘導体
JP5165582B2 (ja) * 2005-12-16 2013-03-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビターとメトホルミンとを組み合わせた医薬組成物
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
RU2438671C2 (ru) * 2005-12-28 2012-01-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Терапевтическое средство против диабета
WO2007077510A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
JP5111398B2 (ja) * 2006-01-25 2013-01-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノシクロヘキサン類
CA2645154C (en) * 2006-03-08 2011-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
WO2007112368A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE487940T1 (de) * 2006-04-11 2010-11-15 Arena Pharm Inc Verfahren zur verwendung des gpr119-rezeptors zur identifizierung von verbindungen zur erhöhung der knochenmasse bei einer person
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP2007723A2 (en) 2006-04-11 2008-12-31 Novartis AG Organic compounds
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
SG174054A1 (en) 2006-05-04 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs
AU2007293885A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Takeda Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
AR062760A1 (es) * 2006-09-13 2008-12-03 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidilpetidasa
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
KR20080071476A (ko) * 2007-01-30 2008-08-04 주식회사 엘지생명과학 신규한 디펩티딜 펩티데이즈 ｉｖ(ｄｐｐ-ｉｖ) 저해제
GEP20125410B (en) 2007-02-01 2012-02-27 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
JPWO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
JP5616630B2 (ja) 2007-04-03 2014-10-29 田辺三菱製薬株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2008137105A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
US7820666B2 (en) * 2007-05-08 2010-10-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrotriazolopyrazine derivatives and uses thereof
DK2170930T3 (da) 2007-06-04 2012-11-05 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
PL2152663T3 (pl) 2007-06-04 2014-09-30 Ben Gurion Univ Of The Negev Research And Development Authority Związki triarylowe oraz kompozycje zawierające te związki
CN101318922B (zh) * 2007-06-08 2010-11-10 上海阳帆医药科技有限公司 一类二肽基肽酶抑制剂、合成方法和用途
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
WO2009024542A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
CN101397300B (zh) * 2007-09-04 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 二肽酶-ⅳ抑制剂衍生物
US20090076013A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sitagliptin
CN101417999A (zh) * 2007-10-25 2009-04-29 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
US8334385B2 (en) * 2007-11-02 2012-12-18 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of R-sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US20090192326A1 (en) * 2007-11-13 2009-07-30 Nurit Perlman Preparation of sitagliptin intermediate
KR20100101073A (ko) * 2007-12-20 2010-09-16 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 시타글립틴 및 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법
JP5358585B2 (ja) 2007-12-21 2013-12-04 エルジー ライフ サイエンス リミテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害化合物、同化合物を製造する方法、及び活性剤として同化合物を含む医薬組成物
CN101468988A (zh) * 2007-12-26 2009-07-01 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
JP5640208B2 (ja) 2008-01-24 2014-12-17 パナセア バイオテック リミテッド 新規複素環化合物
JP2011510986A (ja) * 2008-02-05 2011-04-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メトホルミン及びジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の併用医薬組成物
MX2010009731A (es) * 2008-03-04 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmaceuticas de una combinacion de metformina y un inhibidor de dipeptidil peptidasa-iv.
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
US20090247532A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Mae De Ltd. Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation
EP2272841A1 (en) 2008-03-28 2011-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
EP2108960A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
US20090264476A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Mckelvey Craig CB-1 receptor modulator formulations
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
US8003672B2 (en) * 2008-04-21 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. CB-1 receptor modulator formulations
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2009-12-23 萬有製薬株式会社 スピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体
KR20110038011A (ko) 2008-07-03 2011-04-13 라티오팜 게엠베하 시타글립틴의 결정질 염
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2010012781A2 (en) * 2008-07-29 2010-02-04 Medichem, S.A. New crystalline salt forms of a 5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine derivative
JPWO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2012-01-12 Ｍｓｄ株式会社 ５員−５員又は５員−６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2322499A4 (en) * 2008-08-07 2011-12-21 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PREPARING A BICYCLO [2,2,2] OCTYLAMINE DERIVATIVE
JPWO2010018866A1 (ja) * 2008-08-14 2012-01-26 杏林製薬株式会社 安定化された医薬組成物
CN102123704B (zh) 2008-08-15 2014-02-12 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物
WO2010032264A2 (en) * 2008-08-27 2010-03-25 Cadila Healthcare Limited Improved process for preparation of (2r)-4-oxo-4-[3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8h)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine & new impurities in preparation thereof
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
AR073412A1 (es) 2008-10-03 2010-11-03 Schering Corp Derivados de espiro imidazolona como antagonistas del receptor glucagon y composiciones que los comprende.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101054911B1 (ko) * 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CN102272103B (zh) 2008-10-30 2015-10-21 默沙东公司 异烟酰胺食欲素受体拮抗剂
EP2362731B1 (en) 2008-10-31 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
EA022310B1 (ru) 2008-12-23 2015-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Солевые формы органического соединения
WO2010078440A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-08 Chiral Quest, Inc. Process and intermediates for the preparation of n-acylated-4-aryl beta-amino acid derivatives
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
US8404727B2 (en) * 2009-01-07 2013-03-26 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
EP2376447B1 (en) 2009-01-09 2017-08-09 Orchid Pharma Limited Dipeptidyl peptidase iv inhibitors
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
EP2218721A1 (en) 2009-02-11 2010-08-18 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel salts of sitagliptin
SG173619A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
CN117547538A (zh) 2009-02-13 2024-02-13 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp-4抑制剂(利格列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
EP2223923A1 (en) 2009-02-25 2010-09-01 Esteve Química, S.A. Process for the preparation of a chiral beta aminoacid derivative and intermediates thereof
CN101824036A (zh) 2009-03-05 2010-09-08 上海恒瑞医药有限公司 四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
SG174974A1 (en) 2009-03-30 2011-11-28 Dong A Pharm Co Ltd Improved method for preparing dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and intermediate
WO2010114292A2 (ko) 2009-03-30 2010-10-07 동아제약 주식회사 디펩티딜 펩티다아제-ⅳ 저해제 및 중간체의 개량된 제조방법
CN101849944A (zh) * 2009-03-31 2010-10-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 治疗2型糖尿病的药物组合物
WO2010122578A2 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates
US8846916B2 (en) 2009-05-11 2014-09-30 Generics [Uk] Limited Sitagliptin synthesis
CN101899047B (zh) * 2009-05-26 2016-01-20 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的β-氨基四氢吡嗪、四氢嘧啶和四氢吡啶
CN101899048B (zh) 2009-05-27 2013-04-17 上海恒瑞医药有限公司 (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐
WO2010144664A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Schering Corporation Thiophenes as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
IT1395596B1 (it) * 2009-06-30 2012-10-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di sitagliptin
JO3156B1 (ar) * 2009-07-09 2017-09-20 Novartis Ag ايميدازولات مدمجة والتركيبات التي تشملها لعلاج الأمراض الطفيلية على مثال الملاريا
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CN102470166B (zh) 2009-08-03 2014-04-09 株式会社钟化 二肽基肽酶-4抑制剂
EA022485B1 (ru) * 2009-08-13 2016-01-29 Сандоз Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ 7-[(3R)-3-АМИНО-1-ОКСО-4-(2,4,5-ТРИФТОРФЕНИЛ)БУТИЛ]-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРАЗИНА
WO2011019538A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
IN2012DN00721A (sr) 2009-09-02 2015-06-19 Merck Sharp & Dohme
CN102695546B (zh) 2009-09-11 2014-09-10 前体生物药物股份公司 作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物
EP2295083A1 (de) 2009-09-15 2011-03-16 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung mit den Wirkstoffen Metformin und Sitagliptin oder Vildagliptin
CN102030683B (zh) * 2009-09-27 2013-07-31 浙江九洲药业股份有限公司 西他列汀中间体及其制备方法和用途
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
JP2013510834A (ja) 2009-11-16 2013-03-28 メリテク ［１，５］‐ジアゾシン誘導体
BR112012012641A2 (pt) 2009-11-27 2020-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA
EP2521721B1 (en) 2009-12-30 2014-10-01 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
KR101156587B1 (ko) 2010-02-19 2012-06-20 한미사이언스 주식회사 시타글립틴의 제조방법 및 이에 사용되는 아민염 중간체
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
SG183229A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
CZ303113B6 (cs) 2010-03-16 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy sitagliptinu
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
WO2011123641A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of sitagliptin salts
US9029567B2 (en) * 2010-04-05 2015-05-12 Cadila Pharmaceuticals Limited Hypoglycemic compounds
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2796327A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of chiral beta-amino carboxamide derivatives
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
EP2571876B1 (en) 2010-05-21 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN102260265B (zh) 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
EP2392575A1 (en) 2010-06-04 2011-12-07 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel synthetic approach to ß-aminobutyryl substituted compounds
WO2011151443A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Lek Pharmaceuticals D.D. A NOVEL SYNTHETIC APPROACH TO ß-AMINOBUTYRYL SUBSTITUTED COMPOUNDS
EP2397141A1 (en) 2010-06-16 2011-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof
CA2803504C (en) 2010-06-24 2022-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh A combination for diabetes therapy comprising linagliptin and a long-acting insulin
EP2407469A1 (en) 2010-07-13 2012-01-18 Chemo Ibérica, S.A. Salt of sitagliptin
AU2011282642B2 (en) 2010-07-28 2015-06-11 Shinn-Zong Lin Methods for treating and/or reversing neurodegenerative diseases and/or disorders
EP2423178A1 (en) 2010-07-28 2012-02-29 Chemo Ibérica, S.A. Process for the production of sitagliptin
EP2418196A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-15 IMTM GmbH Dual alanyl-aminopeptidase and dipeptidyl-peptidase IV inhibitors
WO2012024183A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2012025944A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Usv Limited Sitagliptin, salts and polymorphs thereof
WO2012035549A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Panacea Biotec Ltd An improved process for the synthesis of beta amino acid derivatives
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP2013541942A (ja) * 2010-10-08 2013-11-21 カディラ ヘルスケア リミティド 酵素的変換によるシタグリプチンの中間体を生産する方法
WO2012049566A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Japan Tobacco Inc. Combination therapy for use in treating diabetes
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN102485718B (zh) 2010-12-03 2014-03-26 浙江海翔药业股份有限公司 西他列汀的中间体及其制备方法
WO2012078448A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Schering Corporation Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2012076973A2 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of dipeptidyl peptidase iv inhibitor
TWI494313B (zh) * 2010-12-29 2015-08-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co 治療包括人類之哺乳動物中第２型糖尿病的醫藥組成物
SG10201607085WA (en) 2011-01-07 2016-10-28 Elcelyx Therapeutics Inc Chemosensory Receptor Ligand-Based Therapies
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
KR101290029B1 (ko) * 2011-01-20 2013-07-30 에스티팜 주식회사 시타글립틴의 중간체 제조방법
US10017470B2 (en) 2011-01-31 2018-07-10 Cadila Healthcare Limited Treatment for lipodystrophy
SG192941A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP6251038B2 (ja) 2011-03-01 2017-12-20 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの調製方法
SG10201405403QA (en) 2011-03-03 2014-11-27 Cadila Healthcare Ltd Novel salts of dpp-iv inhibitor
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
SI2691083T1 (sl) 2011-03-29 2017-12-29 Krka, D.D., Novo Mesto Farmacevtski sestavek sitagliptina
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2508506A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of sitagliptin intermediates
US8957062B2 (en) 2011-04-08 2015-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
KR101369584B1 (ko) 2011-04-19 2014-03-06 일양약품주식회사 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102757431B (zh) * 2011-04-24 2016-03-30 浙江华海药业股份有限公司 一种合成西他列汀的新方法
ITMI20110765A1 (it) * 2011-05-05 2012-11-06 Chemo Iberica Sa Processo per la produzione di sitagliptina
US8524936B2 (en) 2011-05-18 2013-09-03 Milan Soukup Manufacturing process for sitagliptin from L-aspartic acid
US9359385B2 (en) * 2011-05-27 2016-06-07 Lek Pharmaceuticals D.D. Preparation of sitagliptin intermediates
EP2527320A1 (en) 2011-05-27 2012-11-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Sitagliptin Intermediates
US20140088124A1 (en) 2011-06-02 2014-03-27 Robert J. DeVita Imidazole derivatives
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR086675A1 (es) * 2011-06-14 2014-01-15 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmaceuticas de combinaciones de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 con simvastatina
WO2012173917A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
CA2840814A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dispersions of sitagliptin and processes for their preparation
US8895603B2 (en) 2011-06-29 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline forms of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
US20150051213A1 (en) 2011-06-30 2015-02-19 Suresh Babu Jayachandra Novel salts of sitagliptin
WO2013006526A2 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013013833A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Farma Grs, D.O.O. Process for the preparation of sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts
EA201490556A1 (ru) 2011-09-07 2014-08-29 Сановел Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Составы ингибитора дпп-4
EP2760855B1 (en) 2011-09-30 2017-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds as well as their use in treating type-2 diabetes
PL2578208T3 (pl) 2011-10-06 2014-10-31 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Stałe formulacje dawkowane inhibitora DPP-IV
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2766369A4 (en) * 2011-10-14 2015-07-01 Laurus Labs Private Ltd NOVEL SALT OF SITAGLIPTIN, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9018200B2 (en) 2011-10-24 2015-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as GPR119 agonists
CN102603749B (zh) * 2011-10-27 2017-02-08 浙江华海药业股份有限公司 一种西他列汀中间体的合成方法
WO2013065066A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing 4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6- dihydro [l,2,41-triazolo[43-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,5- trifluorophenyl)butan-2-amine
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
US9018224B2 (en) 2011-11-15 2015-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as GPR119 agonists
EP2788352A1 (en) 2011-12-08 2014-10-15 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of sitagliptin salts
AU2013207329B2 (en) 2012-01-06 2017-10-26 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
AU2012363873B2 (en) 2012-01-06 2017-11-23 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
EP2615080A1 (en) 2012-01-12 2013-07-17 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Optically Pure ß-Amino Acid Type Active Pharmaceutical Ingredients and Intermediates thereof
WO2013122920A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ES2421956B1 (es) 2012-03-02 2014-09-29 Moehs Ibérica S.L. Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CA2870488A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Kaneq Pharma Inc. Fused aromatic phosphonate derivatives as precursors to ptp-1b inhibitors
TWI469785B (zh) 2012-04-25 2015-01-21 Inovobiologic Inc 用於治療代謝性疾病之膳食纖維組成物
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2674432A1 (en) 2012-06-14 2013-12-18 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of ß aminobutyryl substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,4]diazolo[4,3-alpha]pyrazin-7-yl compounds
WO2014018355A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EP2874622A4 (en) 2012-07-23 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2013301410A1 (en) 2012-08-08 2015-02-26 Cipla Limited Process for the preparation of sitagliptin and intermediate compounds
CN102898387B (zh) * 2012-09-26 2015-01-07 浙江工业大学 管道化连续生产n-[(2z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼的方法
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
CN103788070B (zh) * 2012-10-26 2017-10-20 南京华威医药科技开发有限公司 Dpp‑4抑制剂类多聚物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CZ306115B6 (cs) * 2012-12-04 2016-08-10 Zentiva, K.S. Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové
CN103319487B (zh) * 2013-01-10 2015-04-01 药源药物化学（上海）有限公司 西格列汀的制备方法及其中间体
EP2769712A1 (en) 2013-02-21 2014-08-27 Siegfried International AG Pharmaceutical formulation comprising DPP-IV inhibitor agglomerates and DPP-IV inhibitor particles
CN104003992B (zh) * 2013-02-22 2016-09-28 成都先导药物开发有限公司 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体
JP2016516004A (ja) 2013-02-22 2016-06-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病二環式化合物
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
IN2013MU00916A (sr) 2013-03-20 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
EA201592020A1 (ru) 2013-04-22 2016-05-31 Кадила Хелзкэр Лимитед Новая композиция для неалкогольной жировой болезни печени (нажбп)
PH12015502667B1 (en) 2013-05-30 2023-10-18 Zydus Lifesciences Ltd A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015001568A2 (en) * 2013-07-01 2015-01-08 Laurus Labs Private Limited Sitagliptin lipoate salt, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (sr) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
IN2013MU02905A (sr) 2013-09-06 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10517892B2 (en) 2013-10-22 2019-12-31 Medtronic Minimed, Inc. Methods and systems for inhibiting foreign-body responses in diabetic patients
CZ2013842A3 (cs) 2013-11-01 2015-05-13 Zentiva, K.S. Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou
CR20160207A (es) 2013-11-05 2016-08-10 Ben Gurion Univ Of The Negev Res And Dev Authority Compuestos para el tratamiento de la diabetes y las complicaciones que surgen de la misma enfermedad
CN103626775B (zh) * 2013-12-02 2015-05-20 南京华威医药科技开发有限公司 具有二嗪结构的dpp-4抑制剂
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
IN2014MU00212A (sr) 2014-01-21 2015-08-28 Cadila Healthcare Ltd
WO2015112465A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors
IN2014MU00651A (sr) 2014-02-25 2015-10-23 Cadila Healthcare Ltd
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
WO2015145333A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediate
KR102351813B1 (ko) 2014-04-17 2022-01-18 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 탄닌산 시타글립틴 복합체
WO2015162506A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Suven Life Sciences Limited Process for the preparation of sitagliptin and novel intermediates
WO2015170340A2 (en) * 2014-05-06 2015-11-12 Laurus Labs Private Limited Novel polymorphs of sitagliptin hydrochloride, processes for its preparation and pharmaceutical composition thereof
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6574474B2 (ja) 2014-07-21 2019-09-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の製造方法
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
CN104140430B (zh) * 2014-08-08 2016-07-13 广东东阳光药业有限公司 一种异构体的消旋方法
WO2016022742A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
WO2016046679A1 (en) * 2014-09-28 2016-03-31 Mohan M Alapati Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
MX382488B (es) 2014-10-20 2025-03-13 Neuralstem Inc Celulas madre neurales estables que comprenden un polinucleótido exógeno que codifica un factor de crecimiento y métodos de uso de las mismas.
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
BR112017014856A2 (pt) 2015-01-08 2018-02-06 Lee Pharma Ltd processo inovador para preparação de inibidor de enzima dipeptidil peptidase-4 (dpp-4)
CZ27898U1 (cs) 2015-01-13 2015-03-02 Zentiva, K.S. Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu
CZ27930U1 (cs) 2015-01-13 2015-03-10 Zentiva, K.S. Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US9447015B1 (en) * 2015-04-15 2016-09-20 Valent Biosciences Corporation (S)-2′-vinyl-abscisic acid derivatives
KR101772898B1 (ko) 2015-06-11 2017-08-31 동방에프티엘(주) 시타글립틴의 개선된 제조방법
KR101709127B1 (ko) 2015-06-16 2017-02-22 경동제약 주식회사 Dpp-iv 억제제의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 dpp-iv 억제제의 제조방법
CA3002551A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders
CN105017260B (zh) * 2015-07-30 2017-04-19 新发药业有限公司 一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法
US11000521B2 (en) 2015-08-03 2021-05-11 Institut Pasteur Dipeptidylpeptidase 4 inhibition enhances lymphocyte trafficking, improving both naturally occurring tumor immunity and immunotherapy
WO2017044623A1 (en) * 2015-09-09 2017-03-16 Lau Warren C Methods, compositions, and uses of novel fyn kinase inhibitors
KR20170036288A (ko) 2015-09-24 2017-04-03 주식회사 종근당 시타글립틴의 신규염 및 이의 제조방법
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
ES2638266T3 (es) * 2015-10-22 2017-10-19 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Procedimiento mejorado para la preparación de triazol y una de sus sales
EP3383868B1 (en) 2015-11-30 2022-10-05 Merck Sharp & Dohme LLC Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
US10450309B2 (en) 2015-11-30 2019-10-22 Merch Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as BLT1 antagonists
KR20220080015A (ko) 2016-04-22 2022-06-14 악셀레론 파마 인코포레이티드 Alk7 결합 단백질 및 이들의 용도
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
US10414774B2 (en) 2016-08-15 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Compound useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolc disease
EP3496715B1 (en) 2016-08-15 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
CN106124667B (zh) * 2016-08-29 2018-07-31 上海应用技术学院 一种分离测定西格列汀有关物质的方法
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
MX2016016260A (es) 2016-12-08 2018-06-07 Alparis Sa De Cv Nuevas formas solidas de sitagliptina.
JP6840853B2 (ja) 2016-12-09 2021-03-10 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 原発性胆汁性胆管炎の治療
WO2018107415A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11197949B2 (en) 2017-01-19 2021-12-14 Medtronic Minimed, Inc. Medication infusion components and systems
US10047094B1 (en) 2017-02-10 2018-08-14 F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of triazole and salt thereof
CA3053418A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
KR20200036808A (ko) 2017-04-03 2020-04-07 코히러스 바이오사이언시스, 인크. 진행성 핵상 마비 치료를 위한 PPARγ 작용제
MX2019012758A (es) 2017-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Regimen terapeutico de 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)-3-(4-fluorofen ilamino)-8,8-dimetil-5,6-dihidroimidazo [1,2-a]pirazin-7(8h)-il)et anona y combinaciones de la misma.
US11096890B2 (en) 2017-09-29 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Chewable dosage forms containing sitagliptin and metformin
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
KR20190060235A (ko) 2017-11-24 2019-06-03 제일약품주식회사 시타글립틴 캄실산염의 제조방법
TR201722603A2 (tr) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n ve si̇tagli̇pti̇n i̇çeren sicak eri̇tme ekstrüzyonu i̇le gerçekleşti̇ri̇len tablet formülasyonlari
CN108586346B (zh) 2018-05-10 2019-10-01 北京富盛嘉华医药科技有限公司 一种生物催化合成西他列汀及其中间体的方法
CA3102136A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US12331018B2 (en) 2019-02-13 2025-06-17 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
WO2021076066A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş. Oral formulations comprising sitagliptin hci monohydrate with improved pharmaceutical characteristics
KR20210057603A (ko) 2019-11-12 2021-05-21 제이투에이치바이오텍 (주) 시타글립틴의 제조방법
CR20230089A (es) 2020-08-18 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina
WO2022052958A1 (en) * 2020-09-10 2022-03-17 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
KR102589305B1 (ko) 2021-04-22 2023-10-16 주식회사 메디켐코리아 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법
CN113979896A (zh) * 2021-11-18 2022-01-28 浙江永太手心医药科技有限公司 一种西格列汀杂质i及其制备方法
WO2023139276A1 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for preparing crystalline sitagliptin hydrochloride monohydrate
JP2025535321A (ja) 2022-10-21 2025-10-24 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー ジペプチジルペプチダーゼ－ｉｖ阻害剤と抗酸化剤の組成物
EP4630568A1 (en) 2022-12-09 2025-10-15 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of sitagliptin
CN116064457B (zh) 2022-12-16 2025-08-19 浙江工业大学 一种ω-转氨酶突变体及其应用
EP4431087A1 (en) 2023-03-14 2024-09-18 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet of sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2025076633A (ja) 2023-11-02 2025-05-16 沢井製薬株式会社 シタグリプチン製剤及びその保管方法
EP4563144A1 (en) 2023-11-30 2025-06-04 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A tablet comprising an extended-release formulation for metformin and immediate release formulation comprising sitagliptin
EP4563143A1 (en) 2023-11-30 2025-06-04 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A bilayer tablet formulation of metformin and sitagliptin comprising antioxidant

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
GB9324803D0 (en) * 1993-12-03 1994-01-19 Ferring Bv Enzyme inhibitors
US5705483A (en) * 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
US6673927B2 (en) 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
JP2003514508A (ja) 1997-07-01 2003-04-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴン拮抗剤／逆作用剤
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
KR20010031983A (ko) 1997-11-11 2001-04-16 우에노 도시오 축합 피라진 화합물
JP2002513762A (ja) 1998-05-04 2002-05-14 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド 造血刺激
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
FR2780974B1 (fr) 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
WO2000058360A2 (en) 1999-03-29 2000-10-05 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory peptide and their use for treatment of diabetes
EP1165519A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
PL352367A1 (en) 1999-05-17 2003-08-25 Novo Nordisk As Glucagon antagonists/inverse agonists
SK5552002A3 (en) 1999-09-28 2003-05-02 Bayer Ag Pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) receptor 3 (R3) agonists and their pharmacological methods of use
WO2001034594A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
WO2002002560A2 (en) 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
AU2003225916A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-13 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2499586A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004069162A2 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
NO2020007I1 (no) 2020-03-19
ATE471148T1 (de) 2010-07-15
NO2008013I2 (no) 2011-01-24
NL300287I1 (nl) 2007-10-01
EA200400153A1 (ru) 2004-06-24
BG108493A (en) 2005-04-30
IL159109A (en) 2007-06-03
IL159109A0 (en) 2004-05-12
EP2292232B1 (en) 2014-08-20
EA006845B1 (ru) 2006-04-28
HRP20031098B1 (en) 2012-03-31
NO20040021L (no) 2004-01-05
HRP20031098A2 (en) 2004-06-30
IL178307A (en) 2010-04-15
AR036114A1 (es) 2004-08-11
FR07C0041I2 (fr) 2016-09-30
ZA200309294B (en) 2004-07-22
US8440668B2 (en) 2013-05-14
US20040167133A1 (en) 2004-08-26
EP1625847A1 (en) 2006-02-15
CY2007019I2 (el) 2017-07-12
ECSP044935A (es) 2004-02-26
EA012701B1 (ru) 2009-12-30
HU225695B1 (hu) 2007-06-28
HUP0401104A2 (hu) 2004-09-28
US20060270679A1 (en) 2006-11-30
NL300357I1 (nl) 2008-10-01
MXPA04000018A (es) 2004-05-21
IS2218B (is) 2007-03-15
US6699871B2 (en) 2004-03-02
IS2964B (is) 2017-02-15
CY1110784T1 (el) 2015-06-10
FR08C0033I2 (fr) 2010-12-31
NO2007010I2 (no) 2009-12-14
KR100606871B1 (ko) 2006-08-01
US20100130504A1 (en) 2010-05-27
FR08C0033I1 (sr) 2008-09-26
CA2450740A1 (en) 2003-01-16
HK1068882A1 (en) 2005-05-06
HUS0700005I1 (hu) 2022-01-28
LTC1412357I2 (lt) 2021-01-11
NO321999B1 (no) 2006-07-31
IS8617A (is) 2007-03-06
CA2450740C (en) 2006-02-14
PE20030654A1 (es) 2003-07-29
CY2007019I1 (el) 2009-11-04
BE2007C047I2 (sr) 2021-06-04
PT1412357E (pt) 2006-07-31
BRPI0210866B8 (pt) 2021-05-25
KR20040010842A (ko) 2004-01-31
EP1412357A1 (en) 2004-04-28
EP1412357B1 (en) 2006-03-22
DE60210093T2 (de) 2006-11-23
LU91470I2 (fr) 2008-10-20
ME00439B (me) 2011-12-20
JP2004536115A (ja) 2004-12-02
CN1861077A (zh) 2006-11-15
WO2003004498A1 (en) 2003-01-16
CY2008014I1 (el) 2009-11-04
BR0210866A (pt) 2004-06-29
DE122007000056I1 (de) 2007-12-13
NL300287I2 (nl) 2009-04-01
HUP0401104A3 (en) 2006-02-28
EP2292232A1 (en) 2011-03-09
US20200206221A1 (en) 2020-07-02
CN1290848C (zh) 2006-12-20
CR7235A (es) 2006-05-31
EA200501805A1 (ru) 2006-06-30
DE60210093D1 (de) 2006-05-11
US20150359793A1 (en) 2015-12-17
US8168637B2 (en) 2012-05-01
YU100603A (sh) 2006-05-25
NO2007010I1 (no) 2007-09-17
PL196278B1 (pl) 2007-12-31
US20170348309A1 (en) 2017-12-07
PL367279A1 (en) 2005-02-21
BRPI0210866B1 (pt) 2016-07-05
DE122008000046I1 (de) 2009-02-05
US20110190308A1 (en) 2011-08-04
EP1625847B1 (en) 2010-06-16
GEP20053734B (en) 2006-01-10
JO2230B1 (en) 2004-10-07
TWI226331B (en) 2005-01-11
DK1412357T3 (da) 2006-07-17
FR07C0041I1 (sr) 2007-10-19
US20130217695A1 (en) 2013-08-22
LUC91360I2 (sr) 2020-06-12
EP2226324A1 (en) 2010-09-08
JP3762407B2 (ja) 2006-04-05
ES2259713T3 (es) 2006-10-16
PT1625847E (pt) 2010-08-20
US20030100563A1 (en) 2003-05-29
NL300357I2 (nl) 2009-01-05
US7125873B2 (en) 2006-10-24
ES2344846T3 (es) 2010-09-08
ATE321048T1 (de) 2006-04-15
SI1412357T1 (sl) 2006-06-30
LUC91360I1 (sr) 2020-04-23
MA27053A1 (fr) 2004-12-20
NO2008013I1 (no) 2008-09-08
DOP2002000438A (es) 2003-01-31
MY127961A (en) 2007-01-31
UA74912C2 (en) 2006-02-15
IS7062A (is) 2003-11-28
GEP20063734B (en) 2006-01-10
DK1625847T3 (da) 2010-10-18
PL196278B6 (pl) 2023-02-13
CN1524082A (zh) 2004-08-25
DE60236767D1 (de) 2010-07-29
LTPA2007006I1 (lt) 2020-04-27
NZ529833A (en) 2005-01-28
CY2008014I2 (el) 2009-11-04
AU2002320303B2 (en) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50737B (sr) Beta-amino tetrahidroimidazo (1,2-a)pirazini i tetrahidrotriazolo(4,3-a)pirazini kao inhibitori dipeptidil peptidaze u lečenju ili prevenciji dijabetesa
JP4530852B2 (ja) 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
US7307164B2 (en) β-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2002320303A1 (en) Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-A) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-A) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2006528693A (ja) 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
JP2005500308A (ja) 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
HK1143135A (en) Beta-amino tetrahydroimidazo(1,2-a)pyrazines and tetrahydrotriazolo(4,3-a)pyrazines for use in the treatment of diabetes type ii
HK1148939A (en) Beta-amino tetrahydroimidazo(1,2-a)pyrazines and tetrahydrotriazolo(4,3-a)pyrazines for use in the treatment of diabetes type ii