CN102574856B - 西他列汀的合成 - Google Patents

西他列汀的合成 Download PDF

Info

Publication number
CN102574856B
CN102574856B CN201080031317.1A CN201080031317A CN102574856B CN 102574856 B CN102574856 B CN 102574856B CN 201080031317 A CN201080031317 A CN 201080031317A CN 102574856 B CN102574856 B CN 102574856B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
alcohol
sitagliptin
amino
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080031317.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102574856A (zh
Inventor
维纳亚克·戈文德·戈雷
马赫什库马·加达卡尔
普里扬卡·博斯勒
苏雷什·辛德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Generics UK Ltd
Original Assignee
Generics UK Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Generics UK Ltd filed Critical Generics UK Ltd
Publication of CN102574856A publication Critical patent/CN102574856A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102574856B publication Critical patent/CN102574856B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明涉及用于制备对映体富集的β‑氨基酸衍生物如β‑氨基酯以合成对映体富集的生物活性分子如西他列汀的新方法。关键步骤涉及用扁桃酸拆分外消旋物。

Description

西他列汀的合成
技术领域
本发明涉及用于制备对映体富集的β‐氨基酸衍生物，例如β‐氨基酯以用于合成对映体富集的生物活性分子如西他列汀(01)和西他列汀二氢磷酸盐(02)的新方法。本发明还涉及包括这样的生物活性分子的药物组合物和此类组合物的用途。
背景技术
(R)‐β‐氨基酸衍生物(3a) (R)‐β‐氨基酯(4a)
(S)‐β‐氨基酸衍生物(3b) (S)‐β‐氨基酯(4b)
Z＝NR1R2 R＝烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基
R1＝H、烷基、芳基、环烷基、杂环
R2＝H、烷基、芳基、环烷基、杂环
西他列汀二氢磷酸盐(02)的化学命名为(2R)‐4‐氧代‐4‐[3‐(三氟‐甲基)‐5,6‐二氢[1,2,4]三唑并[4,3‐a]吡嗪‐7(8H)‐基]‐1‐(2,4,5‐三氟苯基)丁‐2‐胺二氢磷酸盐，其是一种二肽基肽酶‐IV(DPP‐IV)抑制剂类的口服抗高血糖药。DPP‐IV是一种使糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素样肽1(GLP‐1)都失活的酶，DPP‐IV的抑制代表一种治疗和预防也被称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的2型糖尿病的新途径。西他列汀还对食欲有影响，因为其减缓胃动力并引起饱腹感。这种食欲下降能够有助于患者减轻体重，这对患有糖尿病的患者也是有益的效果。
现有技术中已经公开了用于制备西他列汀和其类似物的若干种方法。在专利US6,699,871中公开的方法在方案1中加以概述，其涉及制备中间体(3R)‐3‐[N‐(叔‐丁氧基羰基)氨基]‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸(07)和3‐三氟甲基‐5,6,7,8‐四氢‐[1,2,4]三唑并[4,3‐a]吡嗪盐酸盐(11)，随后通过它们的结合来获得Boc保护的西他列汀碱(12)，使用甲醇氢氯化物对其脱保护以获得西他列汀盐酸盐(13)。
然而，专利US 6,699,871中公开的方法具有的主要缺点是，中间体(07)和(12)的纯化和合成分别需要使用制备型手性HPLC(preparative chiral HPLC)和制备型HPLC(preparative HPLC)，它们在工业规模上是非常昂贵和不方便的技术。此外，该方法涉及使用有毒和有害的试剂重氮甲烷。
在专利申请WO 2004/085661公开的另一项现有技术方法中，通过在方案2中说明的方法来合成西他列汀游离碱(01)，该方法涉及由米氏(Meldrum’s)加合物(19)和3‐三氟甲基‐5,6,7,8‐四氢[1,2,4]三唑并[4,3‐a]吡嗪盐酸盐(11)合成酮酰胺(14)。中间体(14)用在异丙醇和乙酸中的(S)‐苯基甘氨酸酰胺进一步处理以获得酰胺(15)，通过在作为催化剂的PtO2存在下在90psi和22℃下不对称氢化24小时，酰胺(15)被进一步转化为酰胺(16)。通过在20％氢氧化钯/碳的存在下在40psi和50℃下实施脱苄基反应使中间体(16)转化为西他列汀游离碱(01)。
然而，专利申请WO 2004/085661中公开的方法不适用于工业生产，因为其涉及如PtO2和氢氧化钯的昂贵试剂并且要求在高压下反应超过24小时。
在专利申请US 2006/194977公开的另一项现有技术方法中，通过在方案3中概括的方法来制备西他列汀二氢磷酸盐(02)。通过使用在甲醇中的乙酸铵，使由米氏加合物(19)和3‐三氟甲基‐5,6,7,8‐四氢[1,2,4]三唑并[4,3‐a]吡嗪盐酸盐(11)反应制备的中间体(14)进一步转化为烯胺(20)。使用Josiphos催化剂和氯代(1,5‐环辛二烯)铑(I)二聚体通过不对称还原将烯胺(20)进一步转化为对映体富集的西他列汀游离碱(01)。该不对称合成涉及在200psi和50℃下使烯胺(20)氢化13小时以获得对映体富集的西他列汀游离碱(01)。
然而，该方法不适用于工业生产，因为其涉及非常昂贵的手性催化剂并且要求在高压下反应超过10小时。
专利申请WO 2004/087650中公开了合成西他列汀游离碱(01)的另一种方法。在方案4中概括了该方法，包括通过回流在甲醇中的米氏加合物(19)来合成4‐(2,4,5‐三氟苯基)乙酰乙酸甲酯(21)。使用二氯化钌和(S)‐BINAP使形成的β‐酮酯(21)经历不对称氢化以获得(3S)‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)‐3‐羟基丁酸(23)，其通过羟基中间体(24)进一步转化为氧氮杂环丁烷(oxazetidine)(25)。该氧氮杂环丁烷(25)被转化为(3R)‐3‐[(苄氧基)氨基]‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸(26)并且此化合物被进一步转化为对映体富集的西他列汀游离碱(01)和西他列汀二氢磷酸盐(02)。
然而，专利申请WO 2004/087650中公开的方法不适用于工业生产，因为其涉及非常昂贵的手性催化剂并且要求在高压下反应。
如上文所讨论的那样，现有技术教导了在西他列汀制备中的各种不对称合成来制备对映体富集的β‐氨基酸和它们的衍生物。现有技术还说明了β‐氨基酸衍生物，尤其是酯和酰胺，作为用于合成西他列汀游离碱(01)和西他列汀二氢磷酸盐(02)的关键中间体的重要性。然而，如所讨论的那样，对于商业上生产而言，现有技术的方法具有许多缺点。
鉴于西他列汀游离碱(01)和其二氢磷酸盐(02)对抗糖尿病的重要性，对简单、方便、廉价和可商业应用的用于合成具有商业上可接受的产量和纯度的西他列汀的方法存在巨大需求。
对于手性分子的商业化生产，光学拆分是一种特别方便的技术，因为该技术消除了与不对称合成相关的问题。令人惊讶的是，在任何现有技术中都没有报道拆分外消旋的β‐氨基酸或衍生物以获得对映体富集的β‐氨基酸或衍生物以及随后将它们转化为对映体富集的西他列汀游离碱(01)和其二氢磷酸盐(02)。
发明内容
出人意料的是，本发明的发明人已开发了一种拆分外消旋的β‐氨基酸衍生物，尤其是β‐氨基酯，以获得对映体富集的β‐氨基酸衍生物的方法，所述对映体富集的β‐氨基酸衍生物非常适于合成对映体纯的西他列汀及其盐。
因此，本发明的目的是通过简单、可靠、方便和商业上可接受的方法制备可用于合成对映体富集的西他列汀游离碱(01)及其盐的对映体富集的β‐氨基酸衍生物，尤其是β‐氨基酯。
本发明的另一个目的是通过使用简单和可靠的拆分技术(典型地涉及廉价和易用的拆分剂)来提供对映体富集的β‐氨基酸衍生物，如β‐氨基酯，以及制备它们的方法，其中所述衍生物将作为中间体用于合成对映体富集的西他列汀游离碱(01)及其盐。
本发明的再一个目的是提供药物组合物以及它们的用途，其中所述组合物包含通过本发明的方法获得的西他列汀游离碱(01)或其盐，如二氢磷酸盐(02)。
定义
对于本发明的目的，如果具有一个或多个手性中心的化合物包含大于75％，优选大于80％，优选大于85％，优选大于90％，优选大于95％的一种立体异构体，则该化合物就是“对映体富集的”。因此，术语“对映体富集的β‐氨基酸衍生物”包括，例如，包含大于75％的(R)‐立体异构体和小于25％的(S)‐立体异构体的“对映体富集的(R)‐西他列汀(01)或其二氢磷酸盐(02)”。类似地，术语“对映体富集的β‐氨基酸衍生物盐”包括，例如，包含大于75％的(R),(R)‐立体异构体和小于25％的(S),(R)‐、(R),(S)‐以及(S),(S)‐立体异构体的“对映体富集的(R)‐β‐氨基酸衍生物(R)‐扁桃酸盐”。
对于本发明的目的，如果具有一个或多个手性中心的化合物包含的每一种立体异构体相对于每一种其他立体异构体的比例为1:1.5至1.5:1，则该化合物是“外消旋的”。这意味着，如果具有一个手性中心的化合物包含两种立体异构体中的每一种为40‐60％，则该化合物就是“外消旋的”。如果具有两个手性中心的化合物包含四种立体异构体等的每一种为20‐30％，则该化合物是“外消旋的”。因此，术语“外消旋β‐氨基酸衍生物(03)”包括，例如，所包含的(R)‐西他列汀或其二氢磷酸盐与(S)‐西他列汀或其二氢磷酸盐之比为60:40至40:60的“外消旋西他列汀或其二氢磷酸盐”。
对于本发明的目的，术语光学活性的酸(optically active acid)如酒石酸、樟脑‐10‐磺酸、樟脑‐3‐磺酸、3‐溴‐樟脑‐9‐磺酸、2‐酮基‐古洛糖酸、α‐甲氧基苯乙酸、2‐硝基苯胺基酒石酸(2‐nitrotartranilic acid)、苹果酸、2‐苯氧基丙酸、N‐乙酰亮氨酸、N‐(α‐甲基苄基)琥珀酰胺酸、N‐(α‐甲基苄基)邻氨甲酰苯甲酸、奎尼酸、二‐O‐亚异丙基‐2‐氧代‐L‐古洛糖酸(di‐O‐isopropylidene‐2‐oxo‐L‐gulonic acid)、2‐羟基‐4‐异丙烯基‐1‐甲基‐环己烷‐1‐磺酸、扁桃酸、或它们的衍生物的“对映体”，或术语扁桃酸衍生物的“对映体”，是指酸或其衍生物包含大于95％、优选大于98％、优选大于99％、优选大于99.9％的一种立体异构体。类似地，术语“(R)‐(‐)‐扁桃酸”是指该扁桃酸包含大于95％、优选大于98％、优选大于99％、优选大于99.9％的(R)‐立体异构体。
对于本发明的目的，“手性酸”或“酸拆分剂”是能够与β‐氨基酸衍生物的氨基基团形成盐的任何酸。本发明优选的酸拆分剂是酒石酸、樟脑‐10‐磺酸、樟脑‐3‐磺酸、3‐溴‐樟脑‐9‐磺酸、2‐酮‐古洛糖酸、α‐甲氧基苯乙酸、2‐硝基苯胺基酒石酸、苹果酸、2‐苯氧基丙酸、N‐乙酰亮氨酸、N‐(α‐甲基苄基)琥珀酰胺酸、N‐(α‐甲基苄基)邻氨甲酰苯甲酸、奎尼酸、二‐O‐亚异丙基‐2‐氧代‐L‐古洛糖酸、2‐羟基‐4‐异丙烯基‐1‐甲基‐环己烷‐1‐磺酸、扁桃酸、和它们的衍生物，优选(L)‐酒石酸、O,O′‐二对甲苯酰‐(L)‐酒石酸、O,O′‐二苯甲酰基‐(L)‐酒石酸、(R)‐扁桃酸及其衍生物，如(R)‐3‐氯‐扁桃酸和(R)‐3‐溴‐扁桃酸，优选(R)‐扁桃酸。
对于本发明的目的，“烷基”基团被定义为单价饱和碳氢化合物，其可以是支链或支链的，或者是环状基团或包括环状基团。烷基基团可被任选地取代，并且在其碳骨架中可任选地包括一个或多个杂原子N、O或S。优选地，烷基基团是支链或支链的。优选地，烷基基团是未被取代的。优选地，烷基基团在其碳骨架中不包括任何杂原子。烷基基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、环己基和环庚基。优选地，烷基基团是C1‐12烷基，优选C1‐6烷基。优选地，环烷基是C3‐12环烷基，优选C5‐7环烷基。
“烯基”基团被定义为单价的碳氢化合物，其包括至少一个碳碳双键，其可以是直链或支链的，或者是环状基团或包括环状基团。烯基可任选地被取代，并在其碳骨架中可任选地包括一个或多个杂原子N、O或S。优选地，烯基是直链或支链的。优选地，烯基是未被取代的。优选地，烯基在其碳骨架中不包括任何杂原子。烯基的实例是乙烯基、烯丙基、丁‐1‐烯基、丁‐2‐烯基、环己烯基和环庚烯基。优选地，烯基是C2‐12烯基，优选C2‐6烯基。优选地，环烯基是C3‐12环烯基，优选C5‐7环烯基。
“炔基”基团被定义为单价的碳氢化合物，其包括至少一个碳碳三键，其可以是直链或支链的，或者是环状基团或包括环状基团。炔基可任选地被取代，并在其碳骨架中可任选地包括一个或多个杂原子N、O或S。优选地，炔基是直链或支链的。优选地，炔基是未被取代的。优选地，炔基在其碳骨架中不包括任何杂原子。炔基的实例是乙炔基、丙炔基、丁‐1‐炔基和丁‐2‐炔基。优选地，炔基是C2‐12炔基，优选C2‐6炔基。优选地，环炔基是C5‐12环炔基。
“芳基”基团被定义为单价的芳香族碳氢化合物。芳基可任选地被取代，并且在其碳骨架中可任选地包括一个或多个杂原子N、O或S。
对于本发明的目的，其中基团的组合被称为一个部分(moiety)，例如芳烷基、芳烯基、芳炔基、烯基芳基或炔基芳基，后提到的基团含有将该部分连接至该分子的其余部分的原子。芳烷基的典型实例是苄基。
除有特别说明之外，本说明书和权利要求书全文中的术语“西他列汀”和“(R)‐西他列汀”可替换地使用，并且意思是西他列汀和/或其任意盐、水合物或溶剂化物。类似地，除有特别说明之外，术语“(S)‐西他列汀”是指(R)‐西他列汀的对映体，意思是(S)‐西他列汀和/或其任意盐、水合物或溶剂化物。
本发明的第一方面提供了一种用于制备西他列汀或其药用盐的方法，该方法包括用酸拆分剂拆分外消旋β‐氨基酸或其衍生物。优选地，β‐氨基酸衍生物是β‐氨基酯或β‐氨基酸酰胺。更优选地，β‐氨基酸衍生物是β‐氨基酯。
优选地，β‐氨基酸衍生物是烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯或芳烷基酯。更优选地，β‐氨基酸衍生物是C1至C6烷基酯或苄基酯或取代的苄基酯。更优选地，β‐氨基酸衍生物是C1至C6烷基酯，优选甲基酯或乙基酯。最优选地，β‐氨基酸衍生物是甲基酯。
优选地，β‐氨基酸是3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸或其衍生物。优选地，该衍生物是酯，并且最优选该衍生物是3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯。
优选地，在本发明的第一方面中使用的拆分剂是扁桃酸、酒石酸、樟脑‐10‐磺酸、樟脑‐3‐磺酸、3‐溴‐樟脑‐9‐磺酸、2‐酮基‐古洛糖酸、α‐甲氧基苯乙酸、2‐硝基苯胺基酒石酸、苹果酸、2‐苯氧基丙酸、N‐乙酰亮氨酸、N‐(α‐甲基苄基)琥珀酰胺酸、N‐(α‐甲基苄基)邻氨甲酰苯甲酸、奎尼酸、二‐O‐亚异丙基‐2‐氧代‐L‐古洛糖酸(di‐O‐isopropylidene‐2‐oxo‐L‐gulonic acid)、2‐羟基‐4‐异丙烯基‐1‐甲基‐环己烷‐1‐磺酸、或它们的衍生物的对映体。优选地，拆分剂是扁桃酸的对映体，如(R)‐(‐)‐扁桃酸或(S)‐(+)‐扁桃酸。
优选地，根据本发明的第一方面的方法包括以下步骤：
(a)用酸拆分剂，优选(R)‐(‐)‐扁桃酸，或其衍生物处理外消旋β‐氨基酸以获得对映体富集的盐；
(b)可选地使对映体富集的盐结晶；和
(c)将在步骤(a)或(b)中获得的对映体富集的盐溶解或悬浮在有机溶剂或水或它们的混合物中，并且用碱调节溶液或悬浮液的pH，以获得对映体富集的β‐氨基酸或其衍生物。
优选地，步骤(c)中使用的碱选自有机碱、无机碱或其混合物。
优选地，步骤(c)中使用的碱是有机碱，如优先选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N‐二异丙基乙胺、环己胺、或它们的混合物的胺。
优选地，步骤(c)中使用的碱是无机碱，如铵、金属氢氧化物、金属碳酸盐或它们的混合物。优选地，金属氢氧化物是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，和/或金属碳酸盐是碳酸钠、碳酸锂或碳酸钙。
优选地，步骤(a)在有机溶剂中进行，可选地在水的存在下实施。有机溶剂优先选自质子或非质子溶剂或其混合物。更优选地，有机溶剂是醇、酮、醚、烷烃、环烷烃、甲酰胺、乙酸酯、卤代溶剂或它们的混合物。更优选地，有机溶剂是优先选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、2‐戊醇、3‐戊醇、4‐戊烯‐2‐醇、1,6‐己二醇、1‐己醇、5‐己烯‐1‐醇、甘油、1‐庚醇、2‐庚醇、1‐辛醇、2‐辛醇、3‐辛醇或它们的混合物的醇。最优选地，醇是异丙醇。
如果有需要，步骤(a)中使用的溶剂是包含醇和至少0.1％至20％的水的混合物，优选是醇和0.5％至5％的水的混合物。
优选地，根据本发明第一方面的方法是用于制备西他列汀(01)或西他列汀二氢磷酸盐(02)，优选西他列汀二氢磷酸盐(02)的方法。
本发明的第二方面提供了(Z)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁‐2‐烯酸的酯或其盐。该酯优选为烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯或芳烷基酯，并且最优选为(Z)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁‐2‐烯酸甲酯或其盐。
本发明的第三方面提供了(3RS)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸的酯或其盐。该酯优选为烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯或芳烷基酯，并且最优选为(3RS)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯或其盐。
本发明的第四方面提供了(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸的酯或其盐。该酯优选为烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯或芳烷基酯，并且最优选为(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯或其盐。
本发明的第五方面提供了用于制备西他列汀(01)或其药用盐的方法，其中该方法涉及根据本发明第二、第三或第四方面的化合物。优选地，西他列汀(01)是其二氢磷酸盐(02)的形式。
本发明的第六方面提供了西他列汀(01)、或其药用盐(例如二氢磷酸盐(02))，如通过根据本发明第一或第五方面的方法制备的那些。优选地，西他列汀(01)或其药用盐具有99％或更高、99.5％或更高、99.9％或更高、或99.99％或更高的对映体纯度(如通过手性HPLC测定的)和99％或更高、99.5％或更高、99.9％或更高、或99.99％或更高的化学纯度(如通过HPLC测定的)。
本发明的第六方面还提供了具有99％或更高、99.5％或更高、99.9％或更高、或99.99％或更高的对映体纯度(如通过手性HPLC测定的)的西他列汀(01)、或其药用盐(例如二氢磷酸盐(02))。
本发明的第六方面还提供了具有99％或更高、99.5％或更高、99.9％或更高、或99.99％或更高的化学纯度(如通过HPLC测定的)的西他列汀(01)、或其药用盐(例如二氢磷酸盐(02))。
优选地，根据本发明第六方面的西他列汀(01)或其药用盐适用于药物用途，优选用于治疗或预防二肽基肽酶‐IV的抑制剂对其有效的疾病或病症，优选用于治疗或预防糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖、或高血压，优选用于治疗或预防2型糖尿病。
本发明的第七方面提供了包含根据本发明第六方面的西他列汀(01)，或其药用盐的药物组合物。
本发明的第八方面提供了根据本发明第六方面的西他列汀(01)或其药用盐，或根据本发明第七方面的药物组合物，在制备用于治疗或预防二肽基肽酶‐IV的抑制剂对其有效的疾病或病症中的用途。优选地，根据本发明第八方面的用途是用于治疗或预防糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖、或高血压，更优选用于治疗或预防2型糖尿病。
本发明的第九方面提供了治疗或预防二肽基肽酶‐IV的抑制剂对其有效的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的患者给予治疗或预防有效量的根据本发明第六方面的西他列汀(01)或其药用盐，或治疗或预防有效量的根据本发明第七方面的药物组合物。优选地，该方法用于治疗或预防糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖、或高血压。更优选地，该方法用于治疗或预防2型糖尿病。优选地，患者是哺乳动物，优选是人类。
如果需要，在根据本发明第八方面的用途或根据本发明第九方面的方法中，西他列汀(01)，或其药用盐与一种或多种其他活性药物成分联用。该其他活性成分可以单独给药或在相同的药物组合物中给药。优选地，其他活性成分选自胰岛素敏化剂如格列酮类(例如曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮和罗西格列酮)；非诺贝酸衍生物(如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)；双胍类(如二甲双胍和苯乙双胍)；磺脲类(如格列吡嗪)；或它们的混合物。
附图说明
图1‐4概述了用于制备西他列汀或其药用盐的现有技术方法。
图5概述了用于制备西他列汀或其药用盐的本发明方法的一种特别优选的实施方式。
具体实施方式
本发明包括通过简单、可靠、方便和商业上可接受的方法制备西他列汀游离碱(01)及其盐的方法，该方法包括以下优点：
●所使用的拆分剂，优选扁桃酸或其衍生物的对映体，是便宜和容易获得的。
●该方法能够在温和的反应条件下进行。
●在拆分步骤中获得极好的对映体纯度(98‐99％或更高，典型地为99.25‐99.75％或更高)。
●该方法是方便的并且易于实施。
●对映体富集的β‐氨基酯的分离是方便的。
●所获得的对映体富集的β‐氨基酯具有足够高的质量，从而在转化为西他列汀(01)和/或其盐例如西他列汀二氢盐酸盐(02)时满足ICH指南的要求。
●该方法特别适于商业规模制造。
本发明提供了使用对映体富集的β‐氨基酸衍生物或β‐氨基酯制备对映体富集的西他列汀游离碱(01)和西他列汀二氢磷酸盐(02)的简单、方便、以及便宜的方法。
本发明优选的一种实施方式涉及使用酸拆分剂，如(R)‐(‐)‐扁桃酸或其衍生物拆分外消旋β‐氨基酯(04)以获得对映体富集的(R)‐β‐氨基酯(4a)的方法，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基。
其他优选的酸拆分剂是酒石酸、樟脑‐10‐磺酸、樟脑‐3‐磺酸、3‐溴‐樟脑‐9‐磺酸、2‐酮‐古洛糖酸、α‐甲氧基苯乙酸、2‐硝基苯胺基酒石酸、苹果酸、2‐苯氧基丙酸、N‐乙酰亮氨酸、N‐(α‐甲基苄基)琥珀酰胺酸、N‐(α‐甲基苄基)邻氨甲酰苯甲酸、奎尼酸、二‐O‐亚异丙基‐2‐氧代‐L‐古洛糖酸、2‐羟基‐4‐异丙烯基‐1‐甲基‐环己烷‐1‐磺酸，或它们的衍生物，或扁桃酸或其衍生物的对映体。优选地，扁桃酸的对映体是(R)‐(‐)‐扁桃酸。
优选地，将获得的对映体富集的β‐氨基酸衍生物或β‐氨基酯转化为对映体富集的西他列汀碱(01)或其二氢磷酸盐(02)。
在本发明第一方面优选的一种实施方式中，该方法包括以下步骤：
(a)用扁桃酸或其衍生物的对映体处理外消旋β‐氨基酸衍生物(03)以获得对映体富集的β‐氨基酸衍生物盐；
(b)可选地使对映体富集的β‐氨基酸衍生物盐结晶；和
(c)将在步骤(a)或(b)中获得的对映体富集的β‐氨基酸衍生物盐溶解或悬浮在有机溶剂或水或它们的混合物中，并且用碱调节溶液或悬浮液的pH，以获得对映体富集的β‐氨基酸衍生物。
在本发明的另一优选实施方式中，该方法包括以下步骤：
(a)用(R)‐(‐)‐扁桃酸或其衍生物处理外消旋β‐氨基酯(04)以获得对映体富集的β‐氨基酯(4a)盐，即β‐氨基酯(4a)(R)‐(‐)‐扁桃酸盐或其衍生物，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基；
(b)可选地使对映体富集的β‐氨基酯(4a)(R)‐(‐)‐扁桃酸盐或其衍生物结晶；和
(c)将在步骤(a)或(b)中获得的对映体富集的β‐氨基酯(4a)(R)‐(‐)‐扁桃酸盐或其衍生物溶解或悬浮在有机溶剂或水或它们的混合物中，并且用碱调节溶液或悬浮液的pH，以获得对映体富集的β‐氨基酯。
在本发明的再一优选实施方式中，该方法包括以下步骤：
(a)用(R)‐(‐)‐扁桃酸或其衍生物处理外消旋(3RS)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(29)或其衍生物以获得对映体富集的(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐(30)或其衍生物；
(b)可选地使对映体富集的(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐(30)或其衍生物结晶；和
(c)将在步骤(a)或(b)中获得的对映体富集的(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐(30)或其衍生物溶解或悬浮在有机溶剂或水或它们的混合物中，并且用碱调节溶液或悬浮液的pH，以获得对映体富集的(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(31)。
优选地，在这些优选实施方式的步骤(a)中使用的酸拆分剂，如扁桃酸或其衍生物的对映体相对于外消旋β‐氨基酸衍生物(03)或相对于外消旋β‐氨基酯(04)以0.4至10当量的量，优选以0.5至2.05当量的量使用。
优选地，这些优选实施方式的步骤(a)在有水或无水的有机溶剂中进行。优选地，在这些优选实施方式的步骤(b)中，对映体富集的β‐氨基酸衍生物或β‐氨基酯盐从有水或无水的有机溶剂中结晶。有机溶剂可以是质子溶剂或非质子溶剂。优选地，有机溶剂是醇、酮、醚、烷烃、环烷烃、甲酰胺、乙酸酯、卤代溶剂或它们的混合物。
优选实施方式的步骤(b)典型地涉及从包括醇和至少0.10‐15％水的溶剂混合物中结晶。
这些优选实施方式的步骤(c)典型地在有机溶剂或水或它们的混合物中进行。
优选地，对映体富集的β‐氨基酸衍生物或β‐氨基酯盐是酒石酸、樟脑‐10‐磺酸、樟脑‐3‐磺酸、3‐溴‐樟脑‐9‐磺酸、2‐酮‐古洛糖酸、α‐甲氧基苯乙酸、2‐硝基苯胺基酒石酸、苹果酸、2‐苯氧基丙酸、N‐乙酰亮氨酸、N‐(α‐甲基苄基)琥珀酰胺酸、N‐(α‐甲基苄基)邻氨甲酰苯甲酸、奎尼酸、二‐O‐亚异丙基‐2‐氧代‐L‐古洛糖酸、2‐羟基‐4‐异丙烯基‐1‐甲基‐环己烷‐1‐磺酸，O,O'‐二‐对甲苯酰‐(L)‐酒石酸(包括O,O'‐二‐对甲苯酰‐(L)‐酒石酸一水合物)、O,O'‐联苯甲酰‐(L)‐酒石酸、扁桃酸、(R)‐3‐氯‐扁桃酸、或(R)‐3‐溴‐扁桃酸的盐。更优选地，对映体富集的β‐氨基酸衍生物或β‐氨基酯盐是(R)‐(‐)‐扁桃酸或其衍生物的盐。
优选地，这些优选实施方式的步骤(c)中使用的碱是有机碱或无机碱。优选地，有机碱是胺，优选甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N‐二异丙基乙胺、环己胺、或它们的混合物，优选N,N‐二异丙基乙胺。优选地，无机碱是铵、金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)、金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸锂或碳酸钙)或它们的混合物。优选地，将溶液或悬浮液的pH调节为4至9，优选8至9。优选地，步骤(c)在0‐30℃，优选20‐30℃的温度下进行。
在本发明方法的所有实施方式中，优选地，以工业规模，优选以0.5kg或更多、1kg或更多、10kg或更多、50kg或更多的批量制备对映体富集的β‐氨基酸衍生物、β‐氨基酯、西他列汀和其盐。
在本发明方法的所有实施方式中，优选地，在整个反应中的反应温度低于100℃，优选低于90℃。
在本发明方法的所有实施方式中，优选地，以至少60％至65％的摩尔产率获得对映体富集的β‐氨基酸衍生物和β‐氨基酯。
优选地，所获得的对映体富集的β‐氨基酸衍生物盐和β‐氨基酯盐具有93％或更高、95％或更高、97％或更高、98.5％或更高、或99.9％或更高的对映体纯度(如通过手性HPLC所测得的)。优选地，所获得的对映体富集的β‐氨基酸衍生物盐和β‐氨基酯盐具有95％或更高、98％或更高、99％或更高、99.5％或更高、或99.9％或更高的化学纯度(如通过HPLC所测得的)。
优选地，所获得的对映体富集的β‐氨基酸衍生物和β‐氨基酯具有93％或更高、95％或更高、97％或更高、98.5％或更高、或99.9％或更高的对映体纯度(如通过手性HPLC所测得的)。优选地，所获得的对映体富集的β‐氨基酸衍生物和β‐氨基酯具有95％或更高、98％或更高、99％或更高、99.5％或更高、或99.9％或更高的化学纯度(如通过HPLC所测得的)。
优选地，所制备的西他列汀游离碱(01)及其盐，如二氢磷酸盐(02)具有99％或更高、99.5％或更高、99.9％或更高、或99.99％或更高的对映体纯度(如通过手性HPLC所测得的)和99％或更高、99.5％或更高、99.9％或更高、或99.99％或更高的化学纯度(如通过HPLC所测得的)。方案5中概括了用于制备西他列汀的本发明方法的特别优选的实施方式。
本发明的优选实施方式包括以下步骤：
(1)制备米氏加合物(19)。
(2)制备4‐(2,4,5‐三氟苯基)乙酰乙酸甲酯(21)。
(3)制备(Z)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁‐2‐烯酸甲酯(28)。
(4)制备外消旋(3RS)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(29)。
(5)拆分外消旋(3RS)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(29)。
(6)制备(3R)‐3‐[N‐(叔丁氧羰基)氨基]‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸(07)。
(7)制备7‐[(3R)‐3‐[N‐(叔丁氧羰基)氨基]‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)‐丁酰基]‐3‐(三氟甲基)‐5,6,7,8‐四氢‐1,2,4‐三唑并[4,3‐a]吡嗪(12)。
(8)制备对映体富集的西他列汀游离碱(01)。
(1)制备米氏加合物(19)
通过使用文献中报道的方法来实施米氏加合物的形成。用酸活化基团，优选N,N′‐羰二咪唑(CDI)优选在含醚溶剂中处理2,4,5‐三氟苯基乙酸(18)，以形成络合物。用米氏酸进一步处理该络合物，并且整个反应过程在25‐55℃的温度范围内实施。通过逐级含水过程(aqueous work up procedures)进一步分离该米氏加合物，该过程优选包括完全除去溶剂、反应混合物的酸化、使用卤代溶剂萃取、用水洗涤有机层和蒸馏溶剂以获得该产物。
(2)制备甲基4‐(2,4,5‐三氟苯基)乙酰乙酸酯(21)
用醇溶剂，优选用甲醇在较高温度下，优选在60‐65℃下处理米氏加合物(19)。形成的酯优选通过逐级水性萃取过程进行分离，该过程优选包括完全除去溶剂、反应混合物的碱化、使用卤代溶剂萃取、用水洗涤有机层和蒸馏溶剂以获得该产物。
(3)制备甲基(Z)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁‐2‐烯酯(28)
用无水乙酸铵在醇溶剂，优选甲醇中并且优选在较高温度，优选在60‐65℃下处理甲基4‐(2,4,5‐三氟苯基)乙酰乙酸酯(21)。优选通过在减压下完全除去溶剂、通过使用极性有机溶剂如乙酸乙酯分离过量的乙酸铵、蒸馏该极性有机溶剂以及用非极性溶剂如己烷研磨产物来分离形成的甲基(Z)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁‐2‐烯酯(28)。
(4)制备外消旋(3RS)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(29)
通过用还原剂如碱金属硼氢化物还原甲基(Z)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁‐2‐烯酯(28)来制备外消旋(3RS)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(29)。还原剂优选是氰基硼氢化钠。还原优选在有机质子溶剂或含醚溶剂的存在下进行。在加入氰基硼氢化钠期间，该反应的温度应优选低于0至‐5℃。此外，应当通过使用水清除剂(water‐scavenging agent)在反应期间严格控制水的存在量。用于此还原的氰基硼氢化钠的量优选为0.5至10当量。
(5)制备(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(31)
外消旋胺(29)的拆分包括两个或三个阶段：
(a)用酸拆分剂如(R)‐(‐)‐扁桃酸或其衍生物处理(3RS)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(29)，以获得对映体富集的粗(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯盐，如(R)‐(‐)‐扁桃酸盐；
(b)可选地使对映体富集的粗(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯盐结晶以获得对映体富集的纯(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯盐，如(R)‐(‐)‐扁桃酸盐(30)；和
(c)将从步骤(a)或(b)中获得的对映体富集盐，如(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐(30)或其衍生物溶解或悬浮在有机溶剂或水或其混合物中，并用碱调节该溶液或悬浮液的pH以获得对映体富集的(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(31)。
优选地，在这些优选实施方式的步骤(a)中使用的酸拆分剂，例如(R)‐(‐)‐扁桃酸或其衍生物以相对于外消旋(3RS)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(29)的0.4至10当量，优选0.5至2.05当量的量使用。
在步骤(a)中，酸拆分剂可以作为固体或在溶液中加入到(3RS)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(29)的溶液或悬浮液中。优选的溶液在有机质子溶剂或非质子溶剂中，在有机质子溶剂或非质子溶剂的混合物中，在水中，或在一种或多种有机质子溶剂或非质子溶剂和水的混合物中制备。优选地，有机质子溶剂或非质子溶剂是醇、酮、醚、烷烃、环烷烃、甲酰胺、乙酸酯、卤代溶剂或它们的混合物。优选地，(R)‐(‐)‐扁桃酸溶液在异丙醇中制备。
加入酸拆分剂如(R)‐(‐)‐扁桃酸的优选温度为‐10℃至90℃，优选25℃至30℃。
在加入酸拆分剂如(R)‐(‐)‐扁桃酸后，优选在‐10℃至90℃，优选‐10℃至30℃，并且更优选在25℃至30℃的温度下搅拌反应混合物以获得澄清溶液。该澄清溶液优选搅拌5分钟至10小时的一段时间，优选在‐10℃至30℃的温度下搅拌5分钟至10小时，优选在25℃至30℃的温度下搅拌约3‐4小时，以沉淀对映体富集的盐，如(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐。优选通过过滤，优选用异丙醇洗涤并且优选在真空烘箱中在40‐60℃的温度下，更优选在40‐45℃下干燥约4‐5小时来分离对映体富集的盐。
在一种优选的拆分程序中，在步骤(a)中，用(R)‐(‐)‐扁桃酸处理外消旋(3RS)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(29)以获得具有93‐99％对映体纯度(R异构体如通过手性HPLC测定的)的对映体富集的粗(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐(30)。对映体富集的粗(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐(30)的摩尔产率优选为至少为60‐65％。在步骤(b)期间，对映体富集的粗(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐(30)的对映体纯度增加至高达99.75‐100％(R异构体如通过HPLC测定的)以获得对映体富集的纯(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐(30)。
优选地，这些优选实施方式的步骤(a)和步骤(b)在水可选存在的有机溶剂中进行。有机溶剂可以是质子溶剂或非质子溶剂。优选地，有机溶剂是醇、酮、醚、烷烃、环烷烃、甲酰胺、乙酸酯、卤代溶剂或它们的混合物。该溶剂优选是醇，优先选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、2‐戊醇、3‐戊醇、4‐戊烯‐2‐醇、1,6‐己二醇、1‐己醇、5‐己烯‐1‐醇、甘油、1‐庚醇、2‐庚醇、1‐辛醇、2‐辛醇、或3‐辛醇或它们的混合物。该溶剂最优选是异丙醇。
优选地，在这些优选实施方式的步骤(a)和步骤(b)中，溶剂混合物包括醇:水的比例为50:50至99.9:0.1，优选为80:20至99.9:0.1。优选的溶剂混合物是异丙醇:水的比例为80:20至99.9:0.1。
这些优选实施方式的步骤(c)在有机溶剂或水或它们的混合物中进行，优选以水为溶剂。
对映体富集的β‐氨基酯，如(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(31)，优选通过碱化和在有机溶剂中萃取并在40‐60℃，优选在40‐45℃下蒸馏有机溶剂进行分离。获得的对映体富集的β‐氨基酯，如(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(31)的对映体纯度优选为99.5％或更高，99.8％或更高，99.9％或更高，或99.99％或更高(如通过手性HPLC测量的)。获得的对映体富集的β‐氨基酯的摩尔产率优选为90％或更高。
为了碱化对映体富集的β‐氨基酯盐的溶液或悬浮液，将pH调节至4至9，优选8至9。优选利用有机碱或无机碱来调节pH。优选的有机碱是甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N‐二异丙基乙胺、或环己胺，优选N,N‐二异丙基乙胺。优选的无机碱是铵；金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钙；和它们的混合物。最优选的碱是碳酸钠。
优选在‐10℃至30℃，优选20℃至25℃的温度下调节pH。
按照与上文提到的使用(R)‐(‐)‐扁桃酸作为拆分剂的那些类似的反应条件，使用酒石酸或其衍生物(如O,O'‐二‐对甲苯酰‐(L)‐酒石酸(包括O,O'‐二‐对甲苯酰‐(L)‐酒石酸一水合物)或O,O'‐联苯酰‐(L)‐酒石酸)的对映体，或扁桃酸的衍生物(如(R)‐3‐氯‐扁桃酸或(R)‐3‐溴‐扁桃酸)的对映体，或樟脑‐10‐磺酸、樟脑‐3‐磺酸、3‐溴‐樟脑‐9‐磺酸、2‐酮‐古洛糖酸、α‐甲氧基苯乙酸、2‐硝基苯胺基酒石酸、苹果酸、2‐苯氧基丙酸、N‐乙酰亮氨酸、N‐(α‐甲基苄基)琥珀酰胺酸、N‐(α‐甲基苄基)邻氨甲酰苯甲酸、奎尼酸、二‐O‐亚异丙基‐2‐氧代‐L‐古洛糖酸、2‐羟基‐4‐异丙烯基‐1‐甲基‐环己烷‐1‐磺酸、或它们的衍生物的对映体也能够实现拆分。
按照与上文提到的使用(R)‐(‐)‐扁桃酸作为拆分剂的那些类似的反应条件，可将(S)‐(+)‐扁桃酸用于拆分外消旋β‐氨基酸衍生物、外消旋β‐氨基酯和外消旋(3RS)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯，以获得(S)‐β‐氨基酸衍生物、(S)‐β‐氨基酯和(3S)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯。(3S)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯可被转化为(S)‐西他列汀和其二氢磷酸盐。
按照与上文提到的那些类似的反应条件，还可以实现外消旋β‐氨基酸衍生物(03)的拆分。
(6)制备(3R)‐3‐[N‐(叔丁氧基羰基)氨基]‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸(07)
通过水解和保护将对映体富集的(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(31)转化为(3R)‐3‐[N‐(叔丁氧基羰基)氨基]‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)‐丁酸(07)。优选地，水解和保护以那样的顺序实施，优选作为一锅反应实施。优选使用金属氢氧化物，优选在水存在或不存在的条件下，在含醚溶剂，更优选在四氢呋喃中的氢氧化锂，来水解(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(31)。对该反应而言，优选的时间和温度是在0‐65℃下5分钟至15小时，更优选在25‐30℃下8‐10小时。水解完成后，优选通过使用二叔丁基焦碳酸酯保护氨基基团。氨基保护在0‐45℃下实施15分钟至10小时，更优选在25‐30℃下实施5‐6小时。优选通过逐级含水过程和逐级萃取过程来分离产物，如除去溶剂，使用碱如NaHSO4将pH调节至约2，在有机溶剂如乙酸乙酯中萃取，洗涤有机层，并蒸馏溶剂以获得产物。
(7)制备7‐[(3R)‐3‐[N‐(叔丁氧基羰基)氨基]‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)‐丁酰基]‐3‐ (三氟甲基)‐5,6,7,8‐四氢‐1,2,4‐三唑并[4,3‐a]吡嗪(12)
使(3R)‐3‐[N‐(叔丁氧基羰基)氨基]‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸(07)与3‐三氟甲基‐5,6,7,8‐四氢[1,2,4]三唑并[4,3‐a]吡嗪盐酸盐(11)偶联以获得Boc保护的西他列汀游离碱，7‐[(3R)‐3‐[N‐(叔丁氧基羰基)氨基]‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酰基]‐3‐(三氟甲基)‐5,6,7,8‐四氢‐1,2,4‐三唑并[4,3‐a]吡嗪(12)。优选通过使用偶联剂如EDC‐HCl、1‐羟基苯并三唑和适合的碱如N,N‐二异丙基乙胺来实施偶联。偶联优选在非质子溶剂如N,N‐二甲基甲酰胺或N,N‐二甲基乙酰胺中在0‐30℃下实施1‐12小时，优选在25‐30℃下实施8‐10小时。优选通过逐级含水过程分离Boc保护的西他列汀游离碱(12)，优选包括在减压下在50‐55℃除去N,N‐二甲基甲酰胺，随后优选使用碳酸钠进行碱化，并在有机溶剂如乙酸乙酯中进行产物的萃取。优选通过在减压下除去有机溶剂来分离Boc保护的西他列汀游离碱(12)以获得白色固体，优选用非极性溶剂如己烷来研磨该白色固体。
(8)制备对映体富集的西他列汀游离碱(01)
优选使用酸性试剂如盐酸或三氟乙酸来对Boc保护的西他列汀游离碱(12)进行脱保护。优选在0‐65℃，更优选在25‐45℃下，优选在醇的反应溶剂，优选甲醇中，在盐酸的存在下实施脱保护。优选通过逐级含水过程来分离西他列汀游离碱(01)，该程序典型地包括在减压下蒸馏反应溶剂，随后使用碱如碳酸钠来碱化，在有机溶剂如乙酸乙酯中萃取，洗涤和除去有机层。可进一步通过使用正磷酸通过酸碱处理来纯化获得的粗产物，以获得作为灰白色固体的西他列汀游离碱，通过用溶剂如甲苯进行处理可使西他列汀游离碱被转化为结晶固体。
通过本领域技术人员已知的常规方法，可将对映体富集的西他列汀游离碱(01)转化为任何盐，如西他列汀二氢磷酸盐(02)。
以类似的方式，可使用(S)‐(+)‐扁桃酸作为酸拆分剂来制备西他列汀的对映体，本文中称为(S)‐西他列汀。制备(S)‐西他列汀碱和(S)‐西他列汀二氢磷酸盐的优选方法是使用如本文中所述的类似方法，从(3S)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯开始，通过使用(S)‐(+)‐扁桃酸获得。
根据本发明第七方面的药物组合物可以是溶液或混悬液，但优选是固体口服剂型。根据本发明的优选口服剂型包括片剂、胶囊剂等，如有需要，其可以可选地进行包衣。片剂可通过常规技术制备，包括直接压片、湿法制粒和干法制粒。胶囊剂通过由明胶材料形成并可包括根据本发明常规制备的赋形剂颗粒。
根据本发明的药物组合物典型地包括一种或多种常规药用赋形剂，所述药用赋形剂选自包括填料、粘结剂、崩解剂、润滑剂的组，并且可选地还包含至少一种选自着色剂、吸附剂、表面活性剂、成膜剂和增塑剂的赋形剂。
如果固体药物配方是包衣片的形式，则该包衣可以由至少一种成膜剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基丙烯酸酯聚合物制备，其可任选地含有至少一种增塑剂如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯，以及用于膜包衣的其他药用辅料，如颜料和填料。
优选地，根据本发明的药物组合物为包含以1mg至500mg的量的西他列汀的单位剂型，以使得所给予的西他列汀的量为0.1mg至100mg/kg/天。
根据本发明第七方面的药物组合物用于治疗和预防二肽基肽酶‐IV的抑制剂对其有效的疾病和病症。优选地，此用途用于治疗糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖、和高血压。更优选地，此用途用于治疗2型糖尿病。
西他列汀或其盐可与其他活性成分联用。可与本发明的化合物联合给药以及分别给药或在相同的药物组合物中给药的其他活性成分的实例包括，但不限于，其他二肽基肽酶IV(DP‐IV)抑制剂；胰岛素敏化剂如格列酮类(例如曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮和罗西格列酮)；非诺贝酸衍生物(如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)；双胍类(如二甲双胍和苯乙双胍)；磺脲类(如格列吡嗪)；或它们的混合物。
以下通过非限制性实施例更加详细地说明本发明的细节、其目的和优点。
实施例
米氏加合物(19)
在25‐30℃下将2,4,5‐三氟苯基乙酸(500.0gm,2.63mol)(18)悬浮在四氢呋喃(5.26vol,2.63Ltr)中，并搅拌该反应混合物10‐15分钟。分四批向此澄清溶液中加入1,1’‐羰二咪唑(1.5eq,639.68gm)并在25‐30℃下搅拌该反应混合物2‐3小时。搅拌2‐3小时后，加入米氏酸(1.2eq,454.87gm)并在50‐55℃下加热该反应混合物6小时。在50‐55℃下加热6小时后，在减压下在50‐55℃蒸馏完全除去四氢呋喃以获得暗黄色的残余物。在0‐5℃下使用1:1的35％盐酸:水的混合物(0.5vol,250.0ml)酸化该暗黄色残余物。使用二氯甲烷(3×5.0vol,3×2.5Ltr)从水溶液中萃取该产物。合并的二氯甲烷层进一步用水洗涤(3×10.0vol,3×5.0Ltr)。用水洗涤之后，在减压下蒸馏完全除去二氯甲烷以获得暗黄色松散固体。进一步在0‐5℃下用甲醇(2.0vol,1.0Ltr)洗涤该产物。
摩尔产率：60‐65％(505.0gm)
化学纯度：98‐99.5％(如用HPLC测量的)
甲基4‐(2,4,5‐三氟苯基)乙酰乙酸酯(21)
在25‐30℃下将米氏加合物(500.0gm,1.58mol)(19)加入甲醇(10.0vol,5.0Ltr)中，并在60‐63℃下回流此特别澄清的溶液3‐4小时。经3‐4小时的回流之后，在45‐50℃和减压下进行蒸馏完全除去甲醇以获得浅黄色残余物。用5％碳酸钠溶液(10.0vol,5.0Ltr)进一步处理该浅黄色残余物以将pH调节至7‐8。调节pH后，在二氯甲烷(2×10.0vol,2×5.0Ltr)中萃取该产物。用水(3×2.5vol,3×1.25Ltr)进一步洗涤合并的二氯甲烷层。在减压下蒸馏二氯甲烷以获得浅黄色油状产物。
摩尔产率：85‐90％(350.0gm)
化学纯度：93‐95％(如通过HPLC测量的)
甲基(Z)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁‐2‐烯酯(28)
将甲基4‐(2,4,5‐三氟苯基)乙酰乙酸酯(350.0gm,1.42mol)(21)和乙酸铵(6.0eq,657.0gm)加入甲醇(5.0vol,1.75Ltr)中，并在60‐63℃下回流该溶液5‐6小时。回流5‐6小时后，蒸馏完全除去甲醇以获得浅黄色残余物。在25‐30℃下用乙酸乙酯(20.0vol,7.0Ltr)进一步搅拌该浅黄色残余物。过滤沉淀的乙酸铵并蒸馏完全除去乙酸乙酯以获得浅黄色产物。在25‐30℃下用己烷(10.0vol,3.5Ltr)进一步搅拌该产物1小时，过滤并在45‐50℃下减压干燥4‐5小时。
摩尔产率：85‐90％(325.0gm)
化学纯度：96‐97％(如通过HPLC测量的)
(3RS)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(29)
在25‐30℃下将甲基(Z)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁‐2‐烯酯(350.0gm,1.42mol)(28)加入甲醇(10.0vol,3.5Ltr)中，并搅拌该反应(混合物)10‐15分钟以获得澄清溶液。在0至‐10℃下，向该澄清的浅黄色溶液中受控加入硫酸(70.0ml,0.2vol)，并在0至‐10℃下搅拌该澄清溶液10‐15分钟。在0至‐10℃下搅拌10‐15分钟后，分10批加入氰基硼氢化钠(2.0eq,170.0gm)。在0至‐10℃下搅拌该澄清白色悬浮液2小时。在45‐50℃和减压下蒸馏完全除去甲醇以获得浅黄色残余物。在0‐5℃下用35％盐酸:水为1:1的混合物进一步处理该浅黄色残余物以使pH为2。在0‐5℃下搅拌该悬浮液10‐15分钟，并用20％碳酸钠进一步碱化该悬浮液以使pH为8‐9。在乙酸乙酯(2×10.0vol,2×3.5Ltr)中萃取该产物。用水(3×10.0vol,3×3.5Ltr)洗涤合并的乙酸乙酯层。通过蒸馏乙酸乙酯分离产物以获得浅黄色油。
摩尔产率：75‐80％(268gm)
化学纯度：78‐85％(如通过HPLC测量的)
(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐(30)
在25‐30℃下将(3RS)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(260gm,1.05mol)(29)加入异丙醇(6.0vol,1.56Ltr)中，并搅拌该反应混合物15分钟以获得澄清溶液。搅拌15分钟后，实施(R)‐(‐)‐扁桃酸[2.0eq,320gm在6.0vol,1.56Ltr的异丙醇中]的受控添加。在添加完成后，在25‐30℃搅拌该反应混合物3小时以获得作为白色产物的对映体富集的粗(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐。过滤该产物，用异丙醇(1.0vol,260ml)洗涤，并在40‐45℃下在真空烘箱中干燥4‐5小时以获得对映体富集的粗(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐(135gm,摩尔产率：64％)。在25‐30℃下将干燥的对映体富集的粗(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐产物(135gm)加入异丙醇(20.0vol,2.7Ltr)中并在75‐80℃下进一步加热该白色悬浮液以获得部分澄清的溶液。在75‐80℃下通过添加水(2.0vol,270.0ml)使该部分澄清的溶液变澄清。进一步搅拌该澄清溶液0.5小时。搅拌0.5小时后，使该澄清溶液在3小时内逐渐冷却至0‐5℃以获得作为白色产物的对映体富集的纯(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐(30)。过滤该产物，用异丙醇(1.0vol,135.0ml)洗涤并在40‐45℃下在真空烘箱中干燥4‐5小时。
摩尔产率：80‐85％(113gm)
化学纯度：98‐99.5％(如通过HPLC测量的)
对映体纯度：99.25‐99.75％(如通过手性HPLC测量的)
(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(31)
将(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(R)‐(‐)‐扁桃酸盐(30)(113.0gm)加入水(10.0vol,1.13Ltr)中，并搅拌该悬浮液10‐15分钟。用10％Na2CO3溶液(1.0vol,113.0ml)进一步碱化该悬浮液直至该反应混合物的pH达到8‐9。在乙酸乙酯(2×10.0vol,2×1.13Ltr)中萃取该产物。用水(2×10.0vol,2×1.13Ltr)进一步洗涤合并的乙酸乙酯层。通过在45‐50℃下减压进行乙酸乙酯的完全蒸馏来分离作为浅黄色油的产物。
摩尔产率：90‐95％(65.0gm)
化学纯度：99‐99.5％(如通过HPLC测量的)
对映体纯度：99.25‐99.75％(如通过手性HPLC测量的)
(3R)‐3‐[N‐(叔丁氧基羰基)氨基]‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸(07)
在25‐30℃下将(3R)‐3‐氨基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸甲酯(76.0gm)(31)加入四氢呋喃(5.0vol,380.0ml)和水(5.0vol,380.0ml)中。在0‐5℃下进一步冷却该澄清的浅黄色溶液。在0‐5℃下向该澄清的浅黄色溶液中加入氢氧化锂(3.0eq,38.73gm)并在25‐30℃下搅拌该反应混合物9‐10小时。搅拌9‐10小时后，在25‐30℃下向该反应混合物中加入焦碳酸二‐叔丁基酯(3.0eq,202.0gm)。搅拌该白色悬浮液6小时之后，蒸馏完全除去四氢呋喃以获得灰白色残余物，用10％NaHSO4溶液(5.0vol,380ml)进一步处理该残余物以使pH为2。在乙酸乙酯(2×10.0vol,2×760ml)中萃取该产物。用水(2×10.0vol,2×760ml)洗涤合并的乙酸乙酯层。通过在40‐45℃减压下完全蒸馏乙酸乙酯来分离白色产物。用己烷(10.0vol,760.0ml)进一步研磨该白色产物，过滤并在45‐50℃在真空烘箱中干燥4‐5小时。
摩尔产率：80‐85％(100.0gm)
化学纯度：96‐98％(如通过HPLC测量的)
7‐[(3R)‐3‐[N‐(叔丁氧基羰基)氨基]‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酰基]‐3‐(三氟‐甲 基)‐5,6,7,8‐四氢‐1,2,4‐三唑并[4,3‐a]吡嗪(12)
在0‐5℃下在1小时内向在N,N‐二甲基甲酰胺(4.0vol,160.0ml)中的3‐三氟甲基‐5,6,7,8‐四氢[1,2,4]三唑并[4,3‐a]吡嗪盐酸盐(11)(1.0eq,28.0gm)、二异丙基乙胺(2.0eq,31.0gm)、1‐羟基苯并三唑(1.2eq,22.0gm)、和EDC‐HCl(1.2eq,28.0gm)的溶液中加入在N,N‐二甲基甲酰胺(4.0vol,160.0ml)中的(3R)‐3‐[N‐(叔丁氧基羰基)氨基]‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸(07)(40.0gm,0.12mol)的溶液。在25‐30℃下进一步搅拌该澄清的浅黄色溶液12小时。搅拌12小时后，在减压下在55‐65℃蒸馏完全除去N,N‐二甲基甲酰胺以获得棕色残余物。用10％Na2CO3溶液(1.0vol,40.0ml)进一步碱化该棕色残余物并在乙酸乙酯(3×10.0vol,3×400.0ml)中萃取该产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，活性炭处理(charcoalized)并过滤，并蒸馏完全除去乙酸乙酯以获得白色产物。在25‐30℃下用己烷(10.0vol,400.0ml)研磨该产物并过滤。通过从异丙醇(20.0vol)和水(2.0vol)的混合物中进行结晶来进一步纯化粗的Boc保护的西他列汀游离碱(12)。
摩尔产率：75‐81％(56gm)
化学纯度：95‐97％(如通过HPLC测量的)
西他列汀游离碱(01)
将Boc保护的西他列汀(22.0gm,0.043mol)(12)放入甲醇(10vol,220.0ml)中。搅拌该悬浮液15分钟以获得部分澄清的溶液。在25‐30℃下向该部分澄清的溶液中加入25％甲醇的盐酸溶液(1.0vol,22.0ml)。在25‐30℃下搅拌该反应混合物10小时。在25‐30℃下搅拌10小时后，使该反应混合物升温至40‐45℃保持2小时。在减压下40‐45℃蒸馏完全除去甲醇以获得白色胶质残余物。用10％碳酸钠(10.0vol,220.0ml)碱化该胶质残余物并在乙酸乙酯(3×10.0vol,3×220.0ml)中萃取西他列汀游离碱(01)。用水(3×10vol,3×220.0ml)洗涤合并的乙酸乙酯层并在减压下在40‐45℃蒸馏完全除去以获得胶质棕色油。使用H3PO4通过酸碱纯化法进一步纯化该油以获得不流动的灰白色固体。从甲苯(20.0vol,440.0ml)中进一步结晶该灰白色固体以获得纯西他列汀游离碱(01)。
摩尔产率：80‐85％(15.0gm)
化学纯度：97‐99％(如通过HPLC测量的)
对映体纯度：99.85‐100％(如通过手性HPLC测量的)
利用本文中通过引用而结合于本文的现有技术中公开的已知方法可以容易地制备西他列汀游离碱(01)的盐。
应当理解，上文中仅通过实施例的方式描述了本发明。这些实施例并不是意在限制本发明的范围。在不背离本发明的范围和精神的情况下可以进行各种改进和各种实施方式，本发明的范围仅由所附权利要求限定。

Claims (28)

1.一种用于制备对映体富集的西他列汀、或其药用盐的方法，所述方法包括用酸拆分剂拆分外消旋β-氨基酸衍生物，
其中，所述β-氨基酸衍生物是3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯或芳烷基酯；且所述拆分剂是(R)-(-)-扁桃酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述β-氨基酸衍生物是C1至C6烷基酯或苄基酯或取代的苄基酯。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述β-氨基酸衍生物是C1至C6烷基酯。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述β-氨基酸衍生物是甲基酯或乙基酯。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述β-氨基酸衍生物是甲基酯。
6.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤：
(a)用酸拆分剂，处理外消旋β-氨基酸衍生物，以获得对映体富集的盐；和
(b)将在步骤(a)中获得的所述对映体富集的盐溶解或悬浮在有机溶剂或水或它们的混合物中，并且用碱调节所述溶液或悬浮液的pH，以获得对映体富集的β-氨基酸衍生物。
7.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤：
(a)用酸拆分剂，处理外消旋β-氨基酸衍生物，以获得对映体富集的盐；
(b)使所述对映体富集的盐结晶；和
(c)将在步骤(b)中获得的所述对映体富集的盐溶解或悬浮在有机溶剂或水或它们的混合物中，并且用碱调节所述溶液或悬浮液的pH，以获得对映体富集的β-氨基酸衍生物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤(c)中使用的所述碱选自有机碱、无机碱或它们的混合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，步骤(c)中使用的所述碱是有机碱。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述有机碱是胺。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述胺选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、环己胺、或它们的混合物。
12.根据权利要求8所述的方法，其中，步骤(c)中使用的所述碱是无机碱。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述无机碱是铵、金属氢氧化物、金属碳酸盐、或它们的混合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述金属氢氧化物是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，和/或其中所述金属碳酸盐是碳酸钠、碳酸锂或碳酸钙。
15.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤(a)在有机溶剂中，在水的存在下进行。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，步骤(a)中使用的所述有机溶剂选自质子溶剂或非质子溶剂或它们的混合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，步骤(a)中使用的所述有机溶剂是醇、酮、醚、烷烃、环烷烃、甲酰胺、乙酸酯、卤代溶剂或它们的混合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，步骤(a)中使用的所述有机溶剂是醇。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-戊醇、3-戊醇、4-戊烯-2-醇、1,6-己二醇、1-己醇、5-己烯-1-醇、甘油、1-庚醇、2-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、3-辛醇或它们的混合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述醇是异丙醇。
21.根据权利要求15所述的方法，其中，步骤(a)中使用的所述溶剂是包含醇和至少0.1％至20％的水的混合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，步骤(a)中使用的所述溶剂是包含醇和0.5％至5％的水的混合物。
23.根据权利要求1所述的方法，其中，所述西他列汀的盐是二氢磷酸盐。
24.一种用于制备西他列汀、或其药用盐的方法，其中，所述方法涉及(Z)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯，且所述西他列汀的盐是二氢磷酸盐。
25.一种用于制备西他列汀、或其药用盐的方法，其中，所述方法涉及(3RS)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述西他列汀的盐是二氢磷酸盐。
27.一种用于制备西他列汀、或其药用盐的方法，其中，所述方法涉及(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述西他列汀的盐是二氢磷酸盐。
CN201080031317.1A 2009-05-11 2010-05-10 西他列汀的合成 Expired - Fee Related CN102574856B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN722KO2009 2009-05-11
IN722/KOL/2009 2009-05-11
PCT/GB2010/050760 WO2010131025A1 (en) 2009-05-11 2010-05-10 Sitagliptin synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102574856A CN102574856A (zh) 2012-07-11
CN102574856B true CN102574856B (zh) 2016-09-21

Family

ID=42312921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080031317.1A Expired - Fee Related CN102574856B (zh) 2009-05-11 2010-05-10 西他列汀的合成

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8846916B2 (zh)
EP (1) EP2430025A1 (zh)
JP (2) JP6199556B2 (zh)
CN (1) CN102574856B (zh)
AU (1) AU2010247193B2 (zh)
CA (1) CA2759077C (zh)
NZ (1) NZ596713A (zh)
WO (1) WO2010131025A1 (zh)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2508506A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of sitagliptin intermediates
CN102757431B (zh) * 2011-04-24 2016-03-30 浙江华海药业股份有限公司 一种合成西他列汀的新方法
US20150025080A1 (en) 2011-06-29 2015-01-22 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dispersions of sitagliptin and processes for their preparation
US20150051213A1 (en) 2011-06-30 2015-02-19 Suresh Babu Jayachandra Novel salts of sitagliptin
EA024688B1 (ru) * 2011-07-27 2016-10-31 ФАРМА ДжРС, Д.О.О. Способ получения ситаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей
CN102603749B (zh) * 2011-10-27 2017-02-08 浙江华海药业股份有限公司 一种西他列汀中间体的合成方法
US20140350023A1 (en) 2011-12-08 2014-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of sitagliptin salts
CN102531937A (zh) * 2011-12-31 2012-07-04 浙江工业大学 一种化学拆分法制备(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法
WO2013114173A1 (en) * 2012-01-30 2013-08-08 Smilax Laboratories Limited A novel process for the preparation of sitagliptin
CN102702205B (zh) * 2012-05-16 2014-01-15 苏州新凯生物医药技术有限公司 西他列汀的制备方法
EP2674432A1 (en) 2012-06-14 2013-12-18 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of ß aminobutyryl substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,4]diazolo[4,3-alpha]pyrazin-7-yl compounds
US20160194680A1 (en) * 2012-12-21 2016-07-07 Lek Pharmaceuticals D.D. Enzymatic Route For The Preparation Of Chiral Gamma-Aryl-Beta-Aminobutyric Acid Derivatives
IN2013MU00916A (zh) * 2013-03-20 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
CN103497145B (zh) * 2013-10-10 2016-01-27 南昌大学 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺
WO2015114657A2 (en) * 2014-01-21 2015-08-06 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of sitagliptin free base
CN104557944B (zh) * 2014-12-31 2017-05-31 北京瑞都医药科技有限公司 一种降糖药物及其制备方法
CN105331651B (zh) * 2015-11-25 2018-11-13 尚科生物医药（上海）有限公司 西他列汀及其中间体的酶-化学制备方法
CN105294479B (zh) * 2015-12-05 2017-09-22 新发药业有限公司 一种3r‑氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法
JP6049923B1 (ja) 2016-02-18 2016-12-21 三菱日立パワーシステムズ株式会社 部品情報検索装置、部品情報検索方法、およびプログラム
CN107129501B (zh) * 2017-05-19 2019-05-21 贵州大学 2型糖尿病药物西他列汀制备新方法
CN107669683B (zh) * 2017-09-30 2020-07-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 含有西格列汀与二甲双胍的药物组合物
CN108586346B (zh) 2018-05-10 2019-10-01 北京富盛嘉华医药科技有限公司 一种生物催化合成西他列汀及其中间体的方法
CN110759914A (zh) * 2019-02-03 2020-02-07 美华东进国际生物医药研究院有限公司 一种治疗糖尿病的药物的制备方法
CN112300017B (zh) * 2019-08-01 2023-06-09 浙江九洲药业股份有限公司 一种手性β-氨基酸及其衍生物的消旋制备方法
CN112341332B (zh) * 2020-11-11 2023-04-28 浙江昌明药业有限公司 一种西他列汀关键中间体降解废弃物的回收利用方法
CN114644568A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 西格列汀中间体的纯化方法
CN113045448A (zh) * 2021-03-09 2021-06-29 台州市生物医化产业研究院有限公司 一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法
CN115583935A (zh) * 2022-11-03 2023-01-10 浙江工业大学 一种4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸酯的制备方法
CN115960007A (zh) * 2022-12-13 2023-04-14 浙江大学 一种利用含氮甲酰基催化剂的西格列汀中间体的制备方法
CN115819258A (zh) * 2022-12-13 2023-03-21 浙江大学 一种利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003004498A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Merck & Co., Inc. Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006065826A2 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation
WO2009064476A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of sitagliptin intermediate
WO2009084024A2 (en) * 2007-11-02 2009-07-09 Glenmark Generics Limited A process for the preparation of r-sit agliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof
CN101903390A (zh) * 2007-12-20 2010-12-01 雷迪博士实验室有限公司 制备西他列汀及其药学上可接受的盐的方法
CN101928289A (zh) * 2009-06-19 2010-12-29 北京海步国际医药科技发展有限公司 制备二肽基肽酶-iv抑制剂的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR043515A1 (es) 2003-03-19 2005-08-03 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica
WO2004085661A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
WO2004087650A2 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
EP1662876A4 (en) 2003-09-02 2009-01-14 Merck & Co Inc NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR
EP1667524A4 (en) 2003-09-23 2009-01-14 Merck & Co Inc NOVEL CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTASE-IV INHIBITOR
EP1796671A4 (en) 2004-09-15 2009-01-21 Merck & Co Inc AMORPHOUS FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR
US20090247532A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Mae De Ltd. Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation
CN101633625B (zh) 2008-07-23 2013-02-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法
US8476437B2 (en) 2008-08-27 2013-07-02 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine and new impurities in preparation thereof
ES2603215T3 (es) * 2008-12-31 2017-02-24 Chiral Quest, Inc. Procedimiento y productos intermedios para la preparación de derivados de beta-aminoácidos N-acilados-4-arilo
WO2010131035A1 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Generics [Uk] Limited Novel crystalline polymorph of sitagliptin dihydrogen phosphate

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003004498A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Merck & Co., Inc. Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006065826A2 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation
WO2009084024A2 (en) * 2007-11-02 2009-07-09 Glenmark Generics Limited A process for the preparation of r-sit agliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2009064476A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of sitagliptin intermediate
CN101903390A (zh) * 2007-12-20 2010-12-01 雷迪博士实验室有限公司 制备西他列汀及其药学上可接受的盐的方法
CN101928289A (zh) * 2009-06-19 2010-12-29 北京海步国际医药科技发展有限公司 制备二肽基肽酶-iv抑制剂的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Application of the asymmetric hydrogenation of enamines to the preparation of a beta-amino acid pharmacophore;Michele Kubryk et al.;《Tetrahedron: Asymmetry》;20060123;第17卷;第208页4.1.2和4.1.3 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012526791A (ja) 2012-11-01
EP2430025A1 (en) 2012-03-21
CA2759077C (en) 2016-02-16
NZ596713A (en) 2014-10-31
CN102574856A (zh) 2012-07-11
US8846916B2 (en) 2014-09-30
JP2016029051A (ja) 2016-03-03
WO2010131025A1 (en) 2010-11-18
AU2010247193B2 (en) 2016-05-19
US20120108598A1 (en) 2012-05-03
CA2759077A1 (en) 2010-11-18
JP6199556B2 (ja) 2017-09-20
AU2010247193A1 (en) 2011-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102574856B (zh) 西他列汀的合成
JP3826208B2 (ja) 光学純正アルブテロールの異性体選択性製剤
CA2876573C (en) Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
TW200927144A (en) A crystalline synthetic intermediate for preparation of a DPP-IV inhibitor and method of purification thereof
GB2086393A (en) Bicyclic compounds
EP0362001B1 (fr) N-cycloalkylalkyle benzylamines alpha,alpha disubstituées, leur procédé de préparation, leur utilisation comme médicament et leurs intermédiaires de synthèse
CA1340227C (fr) Derives de l-proline leur preparation et leurs applications biologiques
TWI225415B (en) New (aminopropyl)methylphosphinic acids
DE60209458T2 (de) Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-(S)-Alanyl-octahydro-1H-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril
JPS61251645A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
WO2003099772A1 (fr) Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
US2229187A (en) Amino-alcohol and a process for its production
ES2750842T3 (es) Procedimiento para la preparación de metaraminol
WO2013114173A1 (en) A novel process for the preparation of sitagliptin
DE60300558T2 (de) Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure und seiner Estern, und Verwendung in der Synthese von Perindopril
RU2741389C1 (ru) Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства
CA1251220A (en) Threo-adrenalinecarboxylic acid, and the production and uses thereof
CN107501155A (zh) 一种抗病毒药物中间体的制备方法
CN114181116B (zh) D-氨基酸衍生物类氨肽酶n抑制剂及其制备方法和应用
EP0569276B1 (fr) Nouvelle application des enantiomères dérivés du (S)-amino-2-dichloro-3,4-benzyl)-2-propanol-1
KR20060024550A (ko) β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법
US20100168385A1 (en) Process for preparing enantiomerically enriched amino-alcohols
EP0384088A1 (fr) La (+) 1-[(3,4,5-triméthoxy) benzyloxyméthyl]-1-phényl-N,N-diméthyl-n-propylamine, son procédé de préparation et son application en thérapeutique
US2118054A (en) Optical isomers of acyl-beta-alkyl choline salts and intermediates and processes for their production
JPH04154785A (ja) 光学活性なテトラヒドロピリジン誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160921

Termination date: 20170510