ES2603215T3 - Procedimiento y productos intermedios para la preparación de derivados de beta-aminoácidos N-acilados-4-arilo - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de producción de un compuesto enantioméricamente enriquecido que tiene la estructura de la Fórmula I:**Fórmula** en la que la configuración R o S en el centro estereogénico está marcada con un *; cuyo procedimiento comprende la etapa de hidrogenación de un compuesto de enamida que tiene la estructura de la Fórmula III:**Fórmula** en un disolvente orgánico en la presencia de un precursor de metal de transición formando un complejo con un catalizador de ligando de fosfina quiral, en el que el precursor de metal de transición está seleccionado entre [M(monoolefina)2acetilacetonato], [M(diolefina)acetilacetonato], [M(monoolefina)4]X y [M(diolefina)2]X, en las que X es un anión de no coordinación seleccionado entre metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato y hexafluoroantimoniato, y M es rodio o indio; en las que Ar es fenilo, el cual está substituido con uno a cinco substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxilo; Z es OR1; y P es R3 o OR3; R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo de C1-8, cicloalquilo de C5-12, arilo y aril-alquilo de C1-2; y R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo de C1-8, arilo, cicloalquilo de C5-12 y aril-alquilo de C1-2; en el que los grupos alquilo pueden opcionalmente estar substituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi, aminocarbonilo, amino, alcoxi de C1-4, y alquiltio de C1-4; y en el que los grupos arilo pueden opcionalmente estar substituidos con hasta cinco substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de C1-4; alcoxilo y trifluorometilo.
Description
descripcion
Procedimiento y productos intermedios para la preparacion de derivados de beta-aminoacidos N-acilados-4-arilo Referenda cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio a tenor de 35 U.S.C. 119(e) de la Solicitud Provisional de EE.UU. No. de 5 Serie 61/142.037, presentada el 31 de Diciembre de 2008.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la produccion de derivados de beta-aminoacidos enan- tiomericamente enriquecidos, que son importantes componentes quirales y productos intermedios en productos farmaceuticos. Mas espedficamente, la invencion se refiere a un nuevo procedimiento para la produccion de manera 10 practica, conveniente y economica de derivados de beta-aminoacidos enantiomericamente enriquecidos, que son utiles para la smtesis de inhibidores de amida de dipeptidil peptidasa-IV, los cuales se han usado para tratar la diabetes Tipo 2.
Antecedentes de la invencion
La presente invencion proporciona un procedimiento para la produccion de derivados de beta-aminoacidos enan- 15 tiomericamente enriquecidos, representados por la formula estructural general I siguiente, o sus sales aceptables correspondientes en productos farmaceuticos, que tienen la configuracion R en el centro estereogenico marcado con un *;
en la que Ar es fenilo, el cual esta substituido con uno a cinco substituyentes independientemente seleccio- 20 nados entre halogeno, trifluorometilo y trifluorometoxi; Z es OR1; y P es R3 o OR3;
R es H, alquilo de C1-8, cicloalquilo de C5-12, arilo 0 aril-alquilo de C1-2; y
R es H, alquilo de C1-8, cicloalquilo de C5-12, arilo 0 aril-alquilo de C1-2; en el que los grupos alquilo pueden opcionalmente estar substituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxi, carboxi, aminocarbonilo, amino, alcoxi de C1-4, y alquiltio de C1-4; y
25 en el que los grupos arilo pueden opcionalmente estar substituidos con hasta cinco substituyentes indepen
dientemente seleccionados entre halogeno, hidroxilo, amino, alquilo de C1-4; alcoxilo y trifluorometilo.
Tal como se divulga en la WO 03/004498, Ios compuestos de Formula I son importantes precursores para la smtesis de inhibidores de amida de dipeptidil peptidasa-IV (estructural general II), Ios cuales se encuentran comercialmente disponibles como farmacos usados para tratar la diabetes Tipo 2 (marca comercial, Sitagliptina, JANUVIATm).
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Tal como se divulga en la WO 03/004498 y la WO 04/087650, Ios inhibidores de amida de dipeptidil peptidasa-IV se preparan mediante acoplamiento de peptido convencional de un beta-aminoacido con heterociclos fusionados. Sin embargo, se requieren un gran numero de etapas de smtesis para preparar Ios beta-aminoacidos, lo cual hace impracticable Ios procedimientos.
35 Otras v^as (WO 2004/085661, WO 2004/085378 y WO 2006/081151) implican la hidrogenacion de derivados de enamina con un auxiliar quiral 0 la hidrogenacion asimetrica de una enamina N-desprotegida en la presencia de un catalizador de rodio y ligando Joshiphos. Sin embargo, la alta carga de catalizador 0 el uso de disolventes especia- les hacen que Ios procedimientos no sean economicos.
Tal como se divulga en la WO 2009/064476, el compuesto Intermedlo clave de beta-aminoacido se preparo median- te la hidrogenacion asimetrica de una enamina N-Boc protegida con BINAP-RuCI2 como el catalizador. Sin embargo, incluso con largo tiempo de reaccion (40 horas) y temperatura elevada (80oC), se recupero el 24,0% del material de partida. Ademas, se produjo un bajo exceso enantiomerico (ee).
5 La Patente de EE.UU. 2004/0186314 divulga un procedimiento para la preparacion de un derivado de beta- aminoacido enantiomericamente enriquecido mediante hidrogenacion. El procedimiento esta catalizado mediante un complejo de rodio cationico de un ligando de fosfina quiral. No obstante, no se divulga la hidrogenacion de substra- tos de fenilo polihalogeno-substituidos.
La Patente JP 06271520 divulga un procedimiento de hidrogenacion catalizado mediante rutenio para la produccion 10 de un beta-aminoacido opticamente activo, el cual es util como un compuesto intermedio de smtesis para peptidos fisiologicamente activos y antibioticos de beta-lactama. Los compuestos a hidrogenar comprenden un substrato fenilo no substituido. No se divulga la hidrogenacion de substratos de fenilo polihalogenos substituidos.
Existe una necesidad aun de procedimientos practicos mediante Ios cuales puedan sintetizarse beta-aminoacidos, especialmente Ios que son utiles en la smtesis de inhibidores de amida de dipeptidil peptidasa-IV.
15 Sumario de la invencion
La presente invencion se enfrenta a esta necesidad. La presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de derivados de beta-aminoacidos quirales de formula estructural I de una forma enantioselectiva eficaz, mediante la hidrogenacion asimetrica catalizada por metal de transicion, de una enamida proquiral de formula estructural Ill:
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en la presencia de un precursor de metal de transicion formando un complejo con un ligando de fosfina quiral.
De acuerdo con ello, un aspecto de la presente invencion proporciona un procedimiento para la produccion de derivados de beta-aminoacidos enantiomericamente enriquecidos representados por la Formula estructural l, que tienen configuracion R o S en Ios centros estereogenicos marcados con un *;
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en la que Ar es fenol, el cual esta substituido con uno a cinco substituyentes independientemente seleccio- nados entre halogeno, trifluorometilo y trifluorometoxi; Z es OR1; y P es R3 o OR3;
R1 es H, alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C5-i2, arilo o aril-alquilo de Ci-2; y
R es H, alquilo de C1-8, cicloalquilo de C5-12, arilo 0 aril-alquilo de C1-2; en el que Ios grupos alquilo pueden opcionalmente estar substituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxi, carboxi, aminocarbonilo, amino, alcoxi de Ci-4, y alquiltio de Ci-4; y
en el que Ios grupos arilo pueden opcionalmente estar substituidos con hasta cinco substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxilo, amino, alquilo de C1-4; alcoxilo y trifluorometilo;
en el que el procedimiento hidrogena asimetricamente un compuesto que tiene la estructura de la Formula Ill, en la presencia de un precursor de metal de transicion formando un complejo con un catalizador de ligando de fosfina quiral en un disolvente organico.
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De acuerdo con una realization de este aspecto de la invention, Ios ligandos de fosfina quiral tienen una estructura de acuerdo con la Formula IV;
R-P P-R
i i
R R
IV
en la que cada R es independientemente alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3-8 0 arilo, y P es fosforo.
El precursor de metal de transition esta seleccionado entre [M(monoolefina)2acetilacetonato], [M(diolefina)- acetilacetonato], [M(monoolefina)4]X y [M(diolefina)2]X, en el que X es un anion de no coordination seleccionado entre metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato y hexafluoroantimoniato, y M es rodio 0 indio. Preferiblemente, el precursor de metal de transicion es [rodio(COD)2]X 0 [rodio(NBD)2]X.
De acuerdo con otra realizacion de este aspecto de la invencion, el complejo catalftico del precursor de metal de transicion y el ligando de difosfina quiral usados en el procedimiento de hidrogenacion de la presente invencion, pueden generarse in situ mediante la adicion de las especies de metal de transicion y el ligando de difofina quiral al sistema de reaction. De acuerdo con una realizacion alternativa de este aspecto de la invencion, el complejo catalE tico del precursor de metal de transicion y el ligando de difosfina quiral usados en el procedimiento de la presente invencion, puede llevarse a cabo con 0 sin aislamiento y, a continuation, adicion al sistema de reaccion. El complejo preformado esta representado por la formula:
en la que X es el mismo anion de no coordinacion descrito anteriormente, y L es una olefina, y preferiblemente una diolefina quelante tal como 1,5-ciclooctadieno 0 norbornadieno, M, R, y P son Ios mismos que anteriormente en la Formula iV. De acuerdo con otra realizacion de este aspecto de la invencion, Ios compuesto de beta enamina con la estructura de la Formula Ill para ser hidrogenados asimetricamente mediante el procedimiento de la presente invencion, se preparan a partir de derivados de enamina representados por la estructura de la Formula V (en la que el grupo amino esta desprotegido):
NHS 0
V
mediante reaccion con un reactivo de acilacion en la presencia de una base organica adecuada. Los ejemplos de reactivos de acilacion adecuados incluyen cloruros, anhidridos y cloroformiatos de alquilo de C2-8- aril-, y aril-alquilo de Ci-2-acilo, tales como cloruro de acetilo, anMdrido acetico, anMdrido Boc y cloroformiato de bencilo.
Lo descrito en la presente invencion son inhibidores de amida de dipeptidil peptidasa-lV (estructural general ll) preparados mediante el procedimiento de la presente invencion, seguido de un procedimiento de desproteccion.
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En otro aspecto de la presente invencion, se proporcionan compuestos intermedios estructuralmente nuevos usados en el procedimiento de la presente invencion, los cuales son utiles en la preparacion de compuestos que tienen la estructura de la Formula II. Es decir, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de la Formula Ill:
en la que Ar es 2,4,5-trifluorofenilo o 2,5-difluorofenilo Z es OR1; y P es R3;
R esta seleccionado entre H, alquilo de C1-9, arilo, cicloalquilo de C5-12 y aril-alquilo de C1-2; y
R esta seleccionado entre H, alquilo de C1-8 y arilo en donde los grupos alquilo pueden opcionalmente es- tar substituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxi, carboxi, aminocarbonilo, amino, alcoxi de C1-4, y alquiltio de C1-4; y
en donde los grupos arilo pueden opcionalmente estar substituidos con hasta cinco substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxilo, amino, alquilo de C1-4, alcoxilo y trifluorometilo.
Puede obtenerse facilmente una mas completa valoracion de la invencion y otras muchas mas ventajas pretendidas, mediante referenda a la descripcion detallada siguiente de la realizacion preferida.
Breve descripcion de Ios dibuios
La Figura 1 representa las estructuras para los ligandos de fosfina opticamente activos quirales BICP, DuPhos, l- BuBIsP*, BPE, FerroTANE, MalPhos, TrichickenPhos, TangPhos, Duan Phos, Binapine y JosiPhos, en los que cada R es independientemente alquilo de C1-8, cicloalquilo de C3-8 0 arilo, y P es fosforo.
Descripcion detallada de la invencion
En la presente invencion, los terminos siguientes tienen los significados indicados:
El termino “compuesto enantiomericamente enriquecido” significa compuestos opticamente activos con un exceso enantiomerico (ee) de mas del 20%. El termino “compuesto enantiomericamente puro” significa compuestos opticamente activos con un ee de mas del 99%. El termino “compuesto enantiomericamente enriquecido y esencialmnte puro” significa un compuesto opticamente activo con un ee de mas de aproxi- madamente 95% pero menos de aproximadamente 99%.
El termino “grupos alquilo” significa un grupo alquilo de la longitud designada con una configuracion tanto lineal como ramificada. Los ejemplos de dichos grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc- butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, y similares.
Los grupos alquilo pueden estar ademas substituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxi, carboxi, aminocarbonilo, amino, alcoxi de C1-4, y alquiltio de C1-4.
El termino “cicloalquilo” significa un grupo cicloalifatico de cinco a doce atomos de carbono totales, 0 cualquier numero dentro de este intervalo, por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares.
El grupo “arilo” significa un grupo aromatico, preferiblemente fenilo 0 naftilo. Los grupos arilo pueden estar ademas substituidos con hasta cinco substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxilo, amino, alquilo de C1-4, alcoxilo, trifluorometilo. El termino “areno” significa benceno, nafteno y o-, m- 0 p-isopropiltolueno.
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El termino olefina significa un hidrocarburo adclico o dclico que contiene uno o mas dobles enlaces, incluyendo hidrocarburos dclicos aromaticos. El termino incluye, pero no limitado a ellos, 1,5-ciclooctadieno (COD) y norborna- dieno (NBD).
El termino “heteroarilo” significa un heterociclo aromatico de 5 o 6 atomos que contiene al menos un anillo heteroa- tomo seleccionado entre O, S y N. Los grupos heteroarilo pueden estar ademas fusionados a otro anillo, tal como arilo, cicloalquilo y heterociclos que son no aromaticos. Los heteroarilos incluyen, pero no limitado a ellos, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, oxazoliol, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imi- dazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, triazinilo, tienilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzisoxazolilo,benzoxazolilo, benzotiazo- lilo, benzotiadiazolilo, dihidrobenzofurilo, indolinilo, piridazinilo, indazolilo, isoindolilo, dihidrobenzotienilo, indolizinilo, cinnolinilo, ftalizinilo, quinazolilnilo, naftiridinilo, carbazolilo, benzodioxililo, quinoxalinilo, purinilo, furazanilo, isobencil- furanilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, y dibenzofuranilo. Los grupos heteroarilo pueden estar ademas substituidos con uno a cinco substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxilo, amino, alquilo de Ci-4, alcoxi y trifluorometilo.
La presente invention proporciona un procedimiento para la production de derivados de beta-aminoacidos enantiomericamente enriquecidos representados por la estructura de la Formula I, que tienen la configuration R o S en el centro estereogenico marcado con un *, en la que Ar, P y Z son los mismos que anteriormente se han descrito con respecta a la Formula I. En un aspecto de la presente invencion, se contempla un procedimiento para la produccion de un compuesto enantiomericamente puro o uno enantiomericamente enriquecido y esencialmente puro, que tiene una estructura de la Formula I.
Preferiblemente, Ar es fenilo, el cual esta substituido con uno a cinco substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno. Mas preferiblemente, Ar es 2,4,5-trifluorofenilo. Preferiblemente, P es R3, mas preferiblemente, P es H, alquilo de Ci-8, o arilo. En otro subgrupo preferido, P es OR3. Mas preferiblemente, R3, en el que es terc-butilo o bencilo.
El procedimiento hidrogena asimetricamente un precursor de enamida con la estructura de la Formula Ill:
en un disolvente organico adecuado, en la presencia de un precursor de metal de transition formando un complejo con un ligando de fosfina quiral.
Preferiblemente, el ligando de fosfina quiral es un ligando de difosfina representado por la Formula estructural IV:
R-P P-R
i i
R R
IV
en la que cada R es independientemente alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3-8 0 arilo, y P es fosforo.
Los ejemplos de ligandos de fosfina opticamente activos quirales incluyen, pero sin limitarse a ellos, BICP, DuPhos, I-BuBIsP*, BPE, FerroTANE, MalPhos, TrichickenPhos, TangPhos, Duan Phos, Binapine y JosiPhos, tal como se muestra en la Figura 1, en la que cada R es independientemente alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3-8 0 arilo, y P es fosforo.
Dado que estos ligandos de fosfina opticamente activos se producen con configuraciones (R) 0 (S), puede seleccio- narse una configuracion sobre la otra, dependiendo de la configuracion absoluta deseada del compuesto de la Formula l a preparar. Es posible controlar la configuracion de los productos de hidrogenacion mediante la juiciosa election de la configuracion del ligando de difosfina.
El complejo catalftico del precursor del metal de transicion y el ligando de difosfina quiral usados en el procedimiento de hidrogenacion de la presente invencion, puede 0 bien (a) generarse in situ mediante la adicion de las especies de metal de transicion y el ligando de difosfina quiral al sistema de reaction, 0 bien (b) pre-formarse con 0 sin aisla- miento y, a continuation, agregarse al sistema de reaccion. El complejo preformado se representa mediante la formula:
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en la X es un anion de no coordinacion seleccionado entre metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, tetrafluorobo- rato, hexafluorofosfato y hexafluoroantimoniato, L es una olefina, y preferiblemente una diolefina quelante tal como 1,5-ciclooctadieno o norbornadieno, M es rodio o iridio, y P es fosforo.
El precursor de metal de transicion usado de acuerdo con la invencion esta seleccionado entre [M(monoolefina)2acetilacetonato], [M(diolefina)acetilacetonato], [M(monoolefina)4]X y [M(diolefina)2]X, en el que X es un anion de no coordinacion seleccionado entre metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato y hexafluoroantimoniato, y M es rodio o indio. Preferiblemente, el precursor de metal de transicion es [rodio(COD)2]X o [rodio(NBD)2]X.
El complejo de metal catalttico usado en la reaccion de hidrogenacion asimetrica en la presente invencion se usa en una cantidad de aproximadamente 1/10000 a 1/10, preferiblemente proximadamente 1/5000-1/100 moles, por mol del substrato. La presion de hidrogeno esta dentro del intervalo de aproximadamente 103,4 kPa hasta aproximadamente 10340 kPa, preferiblemente aproximadamente 310 kPa hasta aproximadamente 3100 kPa. La temperatura de reaccion usada para la hidrogenacion esta dentro del intervalo de aproximadamente 0oC hasta aproximadamente 100oC, preferiblemente aproximadamente 25 a 60oc.
La hidrogenacion asimetrica en la presente invencion se lleva a cabo en un disolvente organico. Los disolventes organicos adecuados incluyen hidrocarburos aromaticos tales como tolueno, benceno y clorobenceno, esteres alifa- ticos tales como acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo, eteres tales como terc-butil metil eter, eter diisopropflico y tetrahidrofurano, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y dicloroetano, y alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol. Estos pueden usarse solos o como una mezcla de dos o mas disolventes. Preferiblemente, el disolvente es un eter tal como terc-butil metil eter o tetrahidrofurano, o un alcohol tal como metanol o etanol.
Dada la naturaleza de la rotacion restringida del doble enlace carbono-carbono, se producen olefinas tales como los compuestos de beta-enamina con la estructura de la Formula Ill, con isomeros geometricos (Z) o (E) Los compues- tos de beta-enamina con la estructura de la Formula Ill para uso en el procedimiento de hidrogenacion asimetrica de la presente invencion, estan destinados a incluir o bien isomeros geometricos (Z) o bien (E), o las mezclas de los dos isomeros.
Al menos un aspecto de la presente invencion requiere que el compuesto enantiomericamente enriquecido final tenga un ee dentro del intervalo de, por ejemplo, desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 99%. En otra realizacion aun, el compuesto puede tener un ee dentro del intervalo de aproximadamente 35% hasta 99%. En una realizacion preferida, el compuesto final tendna un ee dentro del intervalo de desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 99%. En una realizacion mas preferida, el compuesto final tendna un ee dentro del intervalo de aproximadamente 45% hasta aproximadamente 99%, y en la realizacion la mas preferida, el compuesto enantiomericamente enriquecido y esencialmente puro tendna un ee superior al 95%. En una realizacion, el compuesto enantiomericamente enriquecido y esencialmente puro con la estructura de la Formula l se obtiene con 97% de ee. En otra realizacion, el compuesto enantiomericamente puro con la estructura de la Formula l se obtiene con 99% de ee. En otra realizacion aun, los compuestos enantiomericamente enriquecidos se obtuvieron con un 37% o 42% de ee.
Los compuestos de beta-enamina con la estructura de la Formula Ill para ser hidrogenados asimetricamente me- diante el procedimiento de la presente invencion, pueden prepararse a partir de derivados de enamina representa- dos por la estructura de la Formula V (en la que el grupo amino esta no protegido):
nh2 0
V
mediante reaccion con un reactivo de acilacion en la presencia de una base organica adecuada, en vos de acilacion estan seleccionados entre cloruros, anhfdridos y cloroformiatos de alquilo de C2-4-, de Ci-2-acilo. Los reactivos de acilacion preferidos incluyen cloruro de acetilo, anhfdrido acetico, cloroformiato de bencilo.
la que los reacti- aril- y aril-alquilo anhfdrido Boc y
Las bases organicas adecuadas incluyen uno o mas compuestos seleccionados entre trietil amina, tributil amina, diisopropiletilamina, dimetil anilina, piridina, N,N-dimetil-4-amino piridina (DMAP), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DbU) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), siendo preferidos la piridina y la DMAP.
El procedimiento para la preparation de los compuestos de enamina amino-no protegidos que tienen la estructura 5 de la Formula V es conocido para los expertos normales en la tecnica. Por ejemplo, dichos compuestos pueden incluir la estructura de la Formula V descrita en la WO 04/085378.
La presente invention se describira adicionalmente en los ejemplos siguientes, los cuales no estan destinados a limitar la presente invencion y pueden ser modificados dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las partes y porcentajes son en peso salvo que se indique lo contrario y todas las temperaturas son en grados Celsius. 10 Los disolventes fueron de grado HPLC y se usaron sin purification adicional.
Los ejemplos siguientes 1,2, 5 y 8-13 no forman parte de la invencion actual.
Ejemplos
Ejemplo 1 - 4-{2,4,5-trifluorofenil)acetoacetato de metilo
15 A una solution de acido 2,4,5-trifluorofenil acetico (42,2 g, 222 mmol) en THF (400 ml) se agrego 1,1’-carbonil- diimidazol (39,5 g, 244 mmol) en porciones a 0oC. La mezcla se calento a temperatura ambiente durante 1 hora, se agito a temperatura ambiente durante otra 1 hora, y se transfirio a otro matraz conteniendo 1,1 equivalentes de sal de magnesio del acido metil malonico. La agitation se continuo durante 24 horas y se interrumpio con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano y la fase organica se lavo con bicarbonato sodico saturado, seguido de sal- 20 muera y, a continuation, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se evaporo. El residuo se cristalizo a partir de iso- propanol/agua, proporcionando 42,2 g (77,3%) de solido de color blanquecino.
RMN-1H (300 MHz, CDCIs) 7,10-6,90 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).
Ejemplo 2 - (Z)-metil-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)but-2-enoato
25 Una mezcla de 4-(2,4,5-trifluorofenil)acetoacetato de metilo procedente del Ejemplo 1 (25,0 g, 102 mmol) y acetato amonico (38,5 g, 500 mmol) en metanol (250 ml), se agito a reflujo hasta que el material de partida desaparecio completamente (~4 horas). A continuacion la mezcla de reaction completa se concentro, se cambio a diclorometano y se filtro. La filtration se lavo con agua, seguido de salmuera y, a continuacion, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se evaporo. El residuo se solidifico cuando se agrego hexano. El solido se recogio mediante filtracion y se 30 seco, proporcionando 22,4 g del producto de enamina (89,6%).
RMN-1H (300 MHz, CDCIs) 7,12-7,03 (m, 1H), 6,99-6,90 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,40 (s, 2H).
Ejemplo 3 - (Z)-metil -3-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)but-2-enoato
A una solucion de (Z)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)but-2-enoato de metilo procedente del Ejemplo 2 (1,95 g, 7,96 35 mmol) y DMAP (1,07 g, 8,76 mmol) en acetonitrilo (2o ml) se agrego anhidrido Boc (3,84 g, 17,6 mmol) en porciones a 0oc. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche, se interrumpio con HCl 1 N, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase organica combinada se lavo con bicarbonato sodico saturado, seguido de salmuera y, a continuacion, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se evaporo. Con el residuo aceitoso se formo una suspension con metanol, proporcionando un solido de color bianco (0,889 g, 32,4%).
RMN-1H (300 MHz, CDCI3) 10,42 (s, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 4 - (R)-metil -3-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoato
5 Se cargaron 1,28 g (3,71 mmol) de (Z)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)but-2-enoato de metilo del Ejemplo 3, 2,2 mg de TangPhos(COD)BF4 y 10 ml de THF en una bomba de presion bajo una atmosfera de N2. La atmosfera de N2 se reemplazo por H2 (1000 kPa). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La solucion de reaction se paso a traves de un lecho de gel de sflice y se evaporo hasta sequedad. La reaction proporciono rendimiento cuantitativo y 99,0% de ee.
10 RMN-1H (300 MHz, CDCI3) 7,10-7,00 (m, 1H), 6,95-6,85 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,85
(m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 5 - Acido (R)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan6ico
A una solucion de (R)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoato de metilo del Ejemplo 4 (1,28 15 g, 3,69 mmol) en 15 ml de THF y 15 ml de agua, se agregaron 3 equiv. de Li0H.H20. La mezcla de reaccion se agito durante 16 horas. Se agregaron 10 ml de NaHC03. El THF se evaporo y la solucion acuosa se acidifico a pH 2-3 con NaHS04 y, a continuation, se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). La fase organica combinada se lavo con sal- muera y se seco sobre Na2S04. La concentration en vatio proporciono 1,17 g de solido de color bianco (95,1%).
RMN-1H (300 MHz, CD3OD) 7,13-7,03 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,45-2,55 20 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
Ejemplo 6 - (Z)-metil -3-N-acetilamino-4-(2,4,5-trifluorofenil)but-2-enoato
Una solucion de (Z)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)but-2-enoato de metilo (4,90 g, 20 mmol) del Ejemplo 2, piridina (4,8 ml) y anhidrido acetico (4,80 g, mmol) en THF (30 ml), se calento a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reac- 25 cion se calento a temperatura ambiente, se interrumpio con HCl 1 N, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase organica combinada se lavo con bicarbonato sodico saturado, seguido de salmuera y, a continuacion, se seco sobre sulfato sodico. La concentracion fue seguida de purification mediante cromatografia ultrarrapida, proporcio- nando 4,03 g de producto (70,3%).
RMN-1H (300 MHz, CDCI3) 11,14 (s, 1H), 7,10-7,00 (m, 1H), 6,96-6,87 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,70 (s, 30 3H), 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 7 - (R)-metil -3-N-acetilamino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoato
10
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25
30
Se cargaron 2,30 g (8, 01 mmol) de (Z)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)but-2-enoato de metilo del Ejemplo 6, 4,6 mg de TangPhos(cOD)BF4 y 20 ml de THF en una bomba de presion bajo atmosfera de N2. La atmosfera de N2 se reemplazo por H2 (1o0o kPa). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La solucion de reaccion se evaporo hasta sequedad, proporcionando rendimiento cuantitativo y 97,0% de ee.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3) 7,08-7,02 (m, 1H), 7,00-6,87 (m, 1H), 6,25-6,23 (m, 1H), 4,50-4,35 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,62-2,42 (m, 2H), 1,92 (s, 3H).
Ejemplo 8 - Acido (R)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan6ico
Una suspension de (R)-3-N-acetiIamino-4-(2,4,5-trifIuorofeniI)butanoato de metilo del Ejemplo 7 en HCI 6 N se ca- lento a reflujo durante una noche. La solucion transparente se evaporo hasta sequedad y el residuo se disolvio en solucion de carbonato sodico (0,85 g en 20 ml de H2O). A esta solucion se agrego Boc20 (1,92 g, 8,81 mmol) en THF (20 ml) gota a gota a 0oC con agitacion. La mezcla se calento a temperatura ambiente con agitacion durante 1 hora. El THF se evaporo y la solucion acuosa se acidifico hasta pH con NaHSO4 y, a continuacion, se extrajo me- diante acetato de etilo (3 x 15 ml). La fase organica combinada se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4. La concentracion en vacio proporciono 2,32 g de solido de color bianco (86,9%).
RMN-1H (300 MHz, CD3OD) 7,13-7,03 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
Ejemplo 9 - Carbamato de (R)-terc-butil-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1.2.4]triazolo[4.3-a]pirozin- 7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-ilo
A una solucion de acido (R)-3-[N-(terc-butoxicarbonii)amino]-4-(2,4,5-trifIuorofeniI)butanoico (0,333 g, 1 mmol) del Ejemplo 8 y 3-(trifiuorometii-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazoIo[4.3-a]pirozina (0,192 g, 1 mmol) en DMF (12 ml), se agrego HoBt (0,162 g, 1,2 mmol) y EDC (0,230 g, 1,2 mmol) a 0oc. Despues de agitacion a temperatura ambiente durante18 horas, se evaporo la DMF y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos organicos se lavaron con NaHSO4 acuoso, seguido de NaHCO3, despues con salmuera y, a continuacion, se secaron sobre Na2SO4. La concentracion fue seguida de purificacion mediante cromatograffa ultrarrapida, proporcionando 0,375 g del compuesto del ep^grafe (71,8%).
RMN-1H (300 MHz, CDCI3) 7,10-7,00 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 1H), 5,25-5,35 (br, 1H), 5,10-5,00 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,30-3,90 (m, 5H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
Ejemplo 10 — Carbamato de (Z)-terc-butil-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1.2.4]triazolo[4.3-a]pirozin- 7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)buten-2-ilo
A una solucion de acido (Z)-4-oxo-4-[3-(trifiuorometiI-5,6-dihidro[1,2,4]triazoIo[4.3-a]pirozin-7(8H)-iI]-1-(2,4,6- trifiuorofenii)but-2-en-2-amina (2,00 g, 4,94 mmol) y trietilamina (1,00 g, 9,88 mmol) en diclorometano (100 ml) se agrego anhfdrido Boc (2,15 g, 9,85 mmol). La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 40 horas. La concentracion fue seguida de purificacion mediante cromatograffa ultrarrapida, proporcionando 1,24 g de producto (49,8%).
5
10
15
20
25
RMN-1H (400 MHz, cI6-DMSO) 11,27 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,00-4,94 (m, 2H), 4,06-4,00 (m, 4H),1,35 (s, 9H).
Ejemplo 11 - Carbamato de (R)-terc-butil-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1.2.4]triazolo[4.3-a]pirozin- 7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-ilo
Se cargaron 0,10 g (0,20 mmoI) Ce carbaMato Ce (Z)-terc-butil-4-oxo-4-[3-(trifluoroMetil)-5,6-CihiCro[1.2.4]- triazolo[4.3-a]pirozin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)buten-2-ilo Cel EJeMpIo 10, 5,7 Mg Ce TangPhosRh(COD)BF4 y 5,0 mI Ce trifluoroetanol en una boMba Ce presion baJo atMosfera Ce N2. La atMosfera Ce N2 se reeMplazo por H2 (5000 kPa). La Mezcla se agito a 90oC Curante 16 horas. La solucion Ce reaccion se evaporo hasta sequeCaC, pro- porcionanCo renCiMiento cuantitativo y 37,7% Ce ee.
Ejemplo 12 - Carbamato de (R)-terc-butil-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1.2.4]triazolo[4.3-a]pirozin- 7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-ilo
Se cargaron 0,10 g (0,20 mmoI) Ce carbaMato Ce (Z)-terc-butil-4-oxo-4-[3-(trifluoroMetil)-5,6-CihiCro[1.2.4]- triazolo[4.3-a]pirozin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)buten-2-ilo Cel EJeMplo 10, 6,7 Mg Ce (Sp,Rc)-DuanPhosRh- (COD)BF4 y 5,0 mI Ce trifluoroetanol en una boMba Ce presion baJo atMosfera Ce N2. La atMosfera Ce N2 se reeMplazo por H2 (5000 kPa). La Mezcla se agito a 90oc Curante 16 horas. La solucion Ce reaccion se evaporo hasta sequeCaC, proporcionanCo renCiMiento cuantitativo y 44,2% Ce ee.
Ejemplo 13 - Hidrocloruro de (R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1.2.4]triazolo[4.3-a]pirozin-7(8H)-il]-1- (2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina
A una solucion Ce carbaMato Ce terc-butil{(1R)-3-oxo-1-(2,4,5)-trifluorobencil)-3-3-(trifluoroMetil)-5,6-CihiCro[1.2.4]- triazolo[4.3-a]pirozin-7(8H)-il]propilo} (0,193 Mg) Cel EJeMplo 9 en Metanol, se agregaron 20 mI Ce solucion Ce hiCro- cloruro saturaCa en Metanol. Despues Ce coMpletarse la reaccion, la solucion se concentro, proporcionanCo soliCo Ce color bianco.
RMN-1H (300 MHz, CD30D) 7,50-7,30 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,50-3,75 (m, 5H), 3,20-2,80 (m, 4H).
Aunque la invention se ha CivulgaCo en relation con las realizaciones y proceCiMientos preferiCos Ce uso, se Ca por entenCiCo que son posibles Muchas alternativas, MoCificaciones y variaciones Ce Ios mIsmos sin apartarse Ce la presente invencion. De acuerCo con ello, la presente invencion pretenCe incluir toCas Cichas alternativas, MoCificaciones y variaciones, tal como pueCe ser obvio para Ios expertos en la tecnica y abarcaCas Centro Ce las reivinCica- ciones aCJuntas Mas aCelante en la presente invencion.
Claims (11)
- 51015202530reivindicaciones1. Un procedimiento de produccion de un compuesto enantiomericamente enriquecido que tiene la estructura de la Formula I:
imagen1 en la que la configuracion R o S en el centro estereogenico esta marcada con un *; cuyo procedimiento comprende la etapa de hidrogenacion de un compuesto de enamida que tiene la estructura de la Formula Ill:imagen2 IIIen un disolvente organico en la presencia de un precursor de metal de transicion formando un complejo con un cata- lizador de ligando de fosfina quiral, en el que el precursor de metal de transicion esta seleccionado entre [M(monoolefina)2acetilacetonato], [M(diolefina)acetilacetonato], [M(monoolefina)4]X y [M(diolefina)2]X, en las que X es un anion de no coordinacion seleccionado entre metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato y hexafluoroantimoniato, y M es rodio o indio;en las que Ar es fenilo, el cual esta substituido con uno a cinco substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, trifluorometilo y trifluorometoxilo;Z es OR1; y P es R3 o OR3;R1 esta seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo de Ci_8, cicloalquilo de C5_i2, arilo y aril-alquilo de C1-2; yR esta seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo de C1-8, arilo, cicloalquilo de C5-12 y aril-alquilo de C1-2;en el que los grupos alquilo pueden opcionalmente estar substituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxi, carboxi, aminocarbonilo, amino, alcoxi de C1-4, y alquiltio de C1-4; yen el que los grupos arilo pueden opcionalmente estar substituidos con hasta cinco substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxilo, amino, alquilo de C1-4; alcoxilo y trifluorometilo. - 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que Ar es fenilo, el cual esta substituido con uno a cinco substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno.
- 3. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que dicho compuesto que tiene la estructura de la Formula Ill se prepara mediante la reaccion de un compuesto con la estructura de la Formula V:nh2 0Vcon un reactivo de acilacion en la presencia de una base organica en un disolvente organico.
- 4. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que dicho precursor de metal de transicion es [M(COD)2]X o [M(NBD)2]X, en las que X es un anion de no coordinacion seleccionado entre el grupo que consiste en metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato y hexafluoroantimoniato, y M es rodio.
- 5. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que dicho ligando de fosfina quiral es un ligando de difosfina opticamente activo quiral seleccionado entre el grupo que consiste en BICP, DuPhos, I-BuBIsP*, BPE, FerroTANE, MalPhos, TrichickenfootPhos, TangPhos, Duan Phos, Binapine y JosiPhos.
- 6. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que Ar es 2,4,5-trifluorofenilo.5 7. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que P es R .
- 8. El procedimiento de la reivindicacion 7, en el que R3 es H, alquilo de Ci-8 o arilo.3
- 9. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que P es OR .
- 10. El procedimiento de la reivindicacion 9, en el que R3 es terc-butilo o bencilo.
- 11. Un compuesto de formula estructural IN;10en la que Ar es 2,4,5-trifluorofenilo o 2,5-difluorofenilo; Z es OR1; y P es R3, en la que R3 esta seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo de C1-8 y arilo, y R1 esta seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo de C1-8, cicloalquilo de C5-12, arilo y aril-alquilo de C1-2; en la que los grupos alquilo pueden opcionalmente estar substi- tuidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxi, carboxi, aminocarbonilo, 15 amino, alcoxi de C1-4 y alquiltio de C1-4; y en la que los grupos arilo pueden opcionalmente estar substituidos con hasta cinco substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxilo, amino, alquilo de C1-4, al- coxilo y trifluorometilo.
imagen3 - 12. Un compuesto de la reivindicacion trifluorofenil)but-2-enoato.en el que el compuesto es(Z)-metil -3-N-acetilamino-4-(2,4,5-20
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