ES2668902T3 - Inhibidores mixtos de la aminopeptidasa N y de la neprilisina - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula general (1) (1) R-NH-CH(R1)-CH2-S-S-C(R2)(R3)-COCH2-CH(R4)-COR5 en la que a) R representa: - un hidrógeno; - un grupo alcoxialquilcarbonilo R'C(O)OCH(R")OC(O)- en el que R' y R" representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; b) R1 representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido o no, por un grupo -OR'", -SOR'" o -SR'", con R'" representando un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido o no, por uno o varios átomos de halógenos; c) R2 representa: - un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido o no, por: - un grupo -OR6, -SR6 o -SOR6, con R6 representando un hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo o bencilo; - un grupo -CO2R7, con R7 representando un hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 2 a 4 átomos de carbono o un grupo bencilo; - un grupo -NR8R9, con R8 y R9 representando, independientemente uno del otro, un hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo, o con -NR8R9, tomados juntos representando un heterociclo saturado de 5 o 6 eslabones que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de entre N u O, representando preferentemente una morfolina o una piperidina; o - un grupo carboxamida -CONR8R9, con -NR8R9 tal como se ha definido anteriormente; - un grupo fenilo, sustituido o no, por uno o varios halógenos tomados entre el flúor o el bromo, un grupo alcoxi -OR6, con R6 teniendo la misma definición que anteriormente o por un grupo fenilo;- - un heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionado(s) de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre; - un compuesto cíclico saturado de 5 o 6 eslabones o heterociclo saturado de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre; - un compuesto cíclico saturado de 5 o 6 eslabones o heterocíclico saturado de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre; o - un grupo fenilo sustituido o no por uno o varios halógenos tomados entre el flúor o el bromo, o por un grupo -OR5, con R5 teniendo la misma definición que anteriormente; y R3 representa un hidrógeno; o R2 y R3 son idénticos y representan un grupo alquilo, lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; o -C(R2)(R3)-, tomados juntos representan: ...
Description
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DESCRIPCION
Inhibidores mixtos de la aminopeptidasa N y de la neprilisina.
Campo de la invención
La invención se refiere a unos inhibidores mixtos de la aminopeptidasa N y de la neprilisina, enzimas implicadas en la degradación de las encefalinas.
Antecedentes de la invención
Las encefalinas, Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu) son unos ligandos endógenos de los receptores opioides p y 8 y están implicadas en la regulación de los influjos nociceptivos tanto a nivel del sistema nervioso central como a nivel periférico. Sin embargo, administrados por vía i.c.v. a roedores, estos péptidos inducen solo una respuesta analgésica muy breve, debido a su inactivación in vivo muy rápida, incluso en humanos (Mosnaim et al. (2008) Neurochem. Res., 33, 81-86), aunque su afinidad por los receptores opioides es similar a la de la morfina. Dos metalopeptidasas son responsables de esta inactivación: la aminopeptidasa N (APN, EC 3.4.11.2) y la neprilisina (NEP, EC 3.4.24.11) que escinden respectivamente el enlace Tyr1-Gly2 y el enlace Gly3-Phe4 de las encefalinas, dando lugar así a unos metabolitos inactivos (Roques et al. (1993) Pharmacol. Rev., 45, 87-146,).
Se conocen unos inhibidores mixtos de estas dos enzimas que, protegiendo completamente las encefalinas endógenas de su degradación enzimática, revelan las actividades farmacológicas, en particular analgésicas y antidepresivas, de las encefalinas (Noble et al. (2007) Expert. Opin. Ther. Targets, 11, 145-149). Estos inhibidores, descritos en la técnica anterior, son unos hidroxamatos (FR 2 518 088 y FR 2 605 004), unos compuestos aminofosfínicos (FR 2 755 135, FR 2 777 780, FR 0 855 015), unos derivados de aminoácidos con función tiol (FR 2 651 229, fR 0 510 862, FR 0 604 030, FR 0 853 092), unos péptidos endógenos (Wisner et al., PNAS (2006), 103, 17979-17984). Estas diferentes moléculas presentan unas propiedades fisicoquímicas (solubilidad) y farmacodinámicas (biodisponibilidad) que les dan una eficacia farmacológica por vía intravenosa o por vía oral en diferentes tipos de dolores, en particular los dolores agudos o crónicos por exceso de nocicepción (Noble et al. (2007) Expert. Opin. Ther. Targets, 11, 145-149) y neuropáticos (Menendez et al. (2008) Eur J Pharmacol, 596, 50-55; Thibault et al. (2008) Eur. J. Pharmacol., 600, 71-77).
Sin embargo, ninguno de los inhibidores mixtos descritos hasta la fecha permite obtener una respuesta analgésica rápida, intensa y con una duración de acción bastante larga en el caso de dolores vivos (postoperatorios, cancerosos, traumáticos, dentales, etc.) después de la administración por vía intravenosa, a dosis bajas que permiten un uso en perfusión prolongada en un vehículo utilizable en clínica.
El objetivo de la invención es proporcionar unos compuestos que presenten las propiedades beneficiosas de las sustancias morfínicas sobre el sistema nervioso central, en particular la analgesia, los efectos comportamentales (disminución de la componente emocional del dolor y respuestas antidepresivas) sin sus inconvenientes principales centrales (habituación, dependencia física y psíquica, depresión respiratoria) y periféricas (estreñimiento). Por otro lado, sería ventajoso que los compuestos presenten unos efectos periféricos beneficiosos (antiinflamatorio y antineuropático) sin los inconvenientes enunciados anteriormente.
Breve descripción de la invención
La invención se refiere a unos compuestos que poseen la fórmula general (I) siguiente:
(1) R-NH-CH(R1)-CH2-S-S-C(R2)(R3)-COCH2-CH(R4)-COR5 siendo R, R1, R2, R3, R4 y R5 tales como se definen en la reivindicación 1.
La invención se refiere también a unas composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la presente invención.
La invención se refiere asimismo a unas composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la presente invención y por lo menos un compuesto seleccionado de entre la morfina y sus derivados, los endocanabinoides y los inhibidores de su metabolismo, los derivados de GABA tales como la gabapentina o la pregabalina, la duloxetina o la metadona.
Finalmente, la invención se refiere a unos compuestos de la presente invención o composiciones farmacéuticas que los contienen para su utilización como analgésico, ansiolítico, antidepresivo o antiinflamatorio.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: respuesta antinociceptiva inducida después de la inyección intravenosa de compuestos según la
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presente invención (10 mg/kg) - Ensayo de la placa caliente en el ratón. Definición
Los grupos alquilo designan las cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas de C1, C2, C3, C4, C5 o C6, en particular los radicales metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo o t-butilo.
Unos ejemplos de heterociclos de 5 o 6 átomos, aromáticos o saturados, que comprenden por lo menos un átomo de azufre, de oxígeno o de nitrógeno incluyen los radicales siguientes: tienilo, pirrolilo, imidazoilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, tiadiazolilo, furilo, piranilo, isoxazolilo, morfolinilo, furazanilo, oxazolilo, oxazolidinilo y oxazolinilo.
El término "halógeno" tal como se designa en la presente memoria designa un cloro, un bromo, un yodo o un flúor.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención corresponden a la asociación, por medio de un puente disulfuro, de un inhibidor de APN y de un inhibidor de NEP, capaces de inhibir la actividad de estas dos enzimas a concentraciones nanomolares. Este puente disulfuro se escinde /n v/vo y libera los dos inhibidores que interactuarán con su diana respectiva (NEP o APN) (Fournié-Zaluski et al. (1992) J. Med. Chem., 35, 2473-2481).
Los inhibidores de NEP descritos hasta la fecha poseen generalmente una unidad peptídica y por lo tanto uno o varios enlaces amida. Por ejemplo, unos derivados peptidomiméticos que comprenden por lo menos un enlace amida y que comprenden además una unidad disulfuro se han descrito en los artículos de Roques et al. (Nature Rev. Drug Discov. (2012) 11, 292-311), Noble et al. 1992 (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 261 (1992), 1, 181-190), Noble et al. 1997 (Pain 73 (97), 383-391) o en los documentos de patente WO 2009/138436 y FR 2 892 413. Además, poseen generalmente un peso molecular (PM) superior a 500 Da. Estas características son poco favorables al paso de barreras fisiológicas, intestinales por ejemplo y estos productos presentan así una biodisponibilidad oral bastante reducida. Este es también el caso para el paso de la barrera hemato-encefálica.
La estructura de los inhibidores de NEP útiles en la presente invención y que permiten paliar estos inconvenientes se caracteriza por: i) una unidad tio-cetónica original capaz de interactuar con el zinc de NEP de manera mono o bidentada, ii) una ausencia de unidad peptídica (por lo tanto desprovisto de enlace amida), iii) un esqueleto que comprende un mínimo de grupos que permiten alcanzar una afinidad nanomolar para NEP, iv) un bajo peso molecular.
Los compuestos de la presente invención poseen la fórmula general (1) siguiente:
(1) R-NH-CH(Ri)-CH2-S-S-C(R2)(R3)-COCH2-CH(R4)-COR5
en la que:
a) R representa:
- un hidrógeno;
- un grupo alcoxialquilcarbonilo R'C(O)OCH(R")OC(O)- en el que R' y R" representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
b) Ri representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido o no, por un grupo -OR'", -SOR'" o -SR'", representando R'" un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido o no, por uno o varios átomos de halógeno;
c) R2 representa:
- un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido o no, por:
■ un grupo -OR6, -SR6 o -SOR6, representando R6 un hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo o bencilo;
■ un grupo -CO2R7, representando R7 un hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 2 a 4 átomos de carbono o un grupo bencilo;
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■ un grupo -NR8R9, representando R8 y R9, independientemente uno del otro, un hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo, o con -NR8R9, tomados juntos, representando un heterociclo saturado de 5 o 6 eslabones que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de entre N o O, representando preferentemente una morfolina o una piperidina; o
■ un grupo carboxamida -CONR8R9, con -NR8R9 tal como se ha definido anteriormente;
■ un grupo fenilo, sustituido o no, por uno o varios halógenos seleccionado de entre el flúor o el bromo, un grupo alcoxi -OR6, teniendo R6 la misma definición que anteriormente o por un grupo fenilo;
■ un heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionado(s) de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;
■ un compuesto cíclico saturado de 5 o 6 eslabones o heterociclo saturado de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;
- un compuesto cíclico saturado de 5 o 6 eslabones o heterocíclico saturado de 5 o 6 eslabones que
comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre; o
- un grupo fenilo sustituido o no por uno o varios halógenos tomados entre el flúor o el bromo, o por un
grupo -OR5, teniendo R5 la misma definición que anteriormente;
y R3 representa un hidrógeno; o
R2 y R3 son idénticos y representan un grupo alquilo, lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; o
-C(R2)(R3)-, tomados juntos representan:
■ un compuesto cíclico saturado de 5 eslabones enlazado, o no, a un ciclo aromático (que conduce por ejemplo al ciclo indanilo);
■ un compuesto cíclico saturado de 6 eslabones;
■ un compuesto heterocíclico saturado de 6 eslabones que comprende 1 heteroátomo, en la posición 4, seleccionado de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre, en el que cuando el heteroátomo es el nitrógeno, el nitrógeno está sustituido o no por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo, bencilo o un grupo alcanoílo;
d) R4 representa:
- un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido o no, por:
■ un grupo -OR6, -SR6 o -SOR6, representando R6 un hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo o bencilo;
■ un grupo -CO2R7, representando R7 un hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 2 a 4 átomos de carbono, un grupo bencilo;
■ un grupo -NR8R9, representando R8 y R9, independientemente uno del otro, un hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo, o -NR8R9, tomados juntos, representando un heterociclo saturado de 5 o 6 eslabones que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de entre No O, representando preferentemente una morfolina o una piperidina;
■ un grupo carboxamida -CONR8R9, con -NR8R9 tal como se ha definido anteriormente;
■ un grupo fenilo sustituido o no, por:
- uno o varios halógenos seleccionados de entre el flúor o el bromo;
- un grupo -OR6, teniendo R5 la misma definición que anteriormente;
- un grupo fenilo o tienilo;
■ un heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionado(s) de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre; o
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■ un compuesto cíclico saturado de 5 o 6 eslabones o heterocíclico saturado de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;
- un grupo fenilo, sustituido o no, por:
■ uno o varios halógenos, en particular el flúor o el bromo;
■ un grupo -OR6, teniendo R6 la misma definición que anteriormente;
■ un fenilo;
■ un heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;
e) R5 representa:
- un grupo hidroxilo;
- un grupo -NR8R9, representando R8 y R9, independientemente uno del otro, un hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo, o con -NR8R9, tomados juntos, representando un heterociclo de 5 o 6 eslabones, que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de entre N o O, representando preferentemente una morfolina o una piperidina;
- un grupo alcoxi -OR10, representando R10:
■ un grupo alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 2 a 6 átomos de carbono;
■ un grupo bencilo;
■ un grupo -CHR11-COOR12, -CHRn-O-C(=O)R12, -CHR11- o -C(=O)-OR12 en los que R11 y R12 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de sales de adición farmacológicamente aceptables, tales como las sales de adición de los compuestos de fórmula (1) con unos ácidos minerales u orgánicos, cuando la función amina está libre, o bases minerales u orgánicas cuando la función ácida está libre.
Las protecciones de las partes N-terminal y/o C-terminal por los grupos R y R5 se realizan generalmente para favorecer la biodisponibilidad por las diferentes vías de administración.
En unas formas de realización particulares de la invención, los compuestos poseen la fórmula general (1) en la que R2 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por:
■ un grupo fenilo;
■ un grupo fenilo sustituido por uno o varios halógenos seleccionados de entre el flúor o el bromo;
■ un heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionado(s) de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;
■ un compuesto cíclico saturado de 5 o 6 eslabones o heterocíclico saturado de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;
y R3 representa un hidrógeno; o
R2 y R3 son idénticos y representan un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o -C(R2)(R3)-, tomados juntos, representan:
■ un compuesto cíclico saturado de 5 eslabones,
■ un compuesto cíclico saturado de 5 eslabones enlazado a un ciclo aromático;
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■ un compuesto cíclico saturado de 6 eslabones; o
■ un compuesto heterocíclico saturado de 6 eslabones que comprende 1 heteroátomo, en la posición 4, seleccionado de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;
y R, Ri, R4, R5 son tales como se han descrito anteriormente o a continuación.
Más particularmente, R2 puede representar un grupo isobutilo o un grupo metilo sustituido por:
■ un grupo fenilo;
■ un grupo fenilo sustituido en la posición 4 por un halógeno tomados entre el flúor o el bromo;
■ un grupo fenilo sustituido en la posición 4 por un grupo fenilo;
y R3 representa un hidrógeno, o
R2 y R3 son idénticos y representan un grupo metilo o etilo, o -C(R2)(R3)- representan juntos:
■ un grupo cíclico saturado de 5 o 6 eslabones; o
■ un grupo cíclico saturado de 5 eslabones enlazado a un ciclo aromático.
En unas formas de realización particulares de la invención, los compuestos poseen la fórmula general (1) en la que R4 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbonos sustituido por:
■ un grupo fenilo, no sustituido o sustituido por uno o varios halógenos tomados entre el flúor o el bromo, un grupo alcoxi -OR6, teniendo R6 la misma definición que anteriormente, o por un grupo fenilo;
■ un heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionado(s) de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;
■ un compuesto cíclico saturado de 5 o 6 eslabones;
■ un compuesto cíclico heterociclo saturado de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionado(s) de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;
y R, Ri R2, R3, R5 son tales como se han descrito anteriormente o a continuación.
Ventajosamente, R4 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbonos sustituido por:
■ un grupo fenilo; o
■ un grupo fenilo sustituido por:
- uno o varios halógenos tomados entre el flúor o el bromo;
- un grupo fenilo o tienilo,
y R, Ri, R2, R3, R5 son tales como se han descrito anteriormente o a continuación.
Más particularmente, R4 puede representar un grupo alquilo con un carbono sustituido por:
■ un grupo fenilo;
■ un grupo fenilo sustituido en la posición 4 por un halógeno tomado entre el flúor o el bromo;
■ un grupo fenilo sustituido en la posición 4 por un grupo fenilo.
En unas formas de realización particulares de la invención, los compuestos poseen la fórmula general (1) en la que R5 representa:
- un grupo hidroxilo; o
- un grupo alcoxi -OR10, representando R10:
■ un grupo alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 2 a 6 átomos de carbono;
■ un grupo bencilo;
un grupo -CHR11-COOR12, -CHRn-O-C(=O)R12, -CHRn.ou -C(=O)-OR12 en los que R11 y R12 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono;
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y R, Ri, R2, R3, R4 son tales como se han descrito anteriormente o a continuación.
Ventajosamente, R5 representa un grupo hidroxilo y R, Ri, R2, R3, R4 son tales como se han descrito anteriormente o a continuación.
Unos compuestos preferidos poseen la fórmula general (1) en la que
a) Ri se selecciona de entre -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2SOCH3;
b) R2 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por:
■ un grupo fenilo;
■ un grupo fenilo sustituido por uno o varios halógenos tomados entre el flúor o el bromo;
■ un heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionado(s) de
entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;
■ un compuesto cíclico saturado de 5 o 6 eslabones o heterocíclico saturado de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;
y R3 representa un hidrógeno; o
R2 y R3 son idénticos y representan un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; o -C(R2)(R3)-, tomados juntos, representan:
■ un compuesto cíclico saturado de 5 eslabones,
■ un compuesto cíclico saturado de 5 eslabones enlazado a un ciclo aromático;
■ un compuesto cíclico saturado de 6 eslabones; o
■ un compuesto heterocíclico saturado de 6 eslabones que comprende 1 heteroátomo, en la posición 4, seleccionado de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;
c) R4 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por:
■ un grupo fenilo; o
■ un grupo fenilo sustituido por:
- uno o varios halógenos tomados entre el flúor o el bromo;
- un grupo fenilo o tienilo;
d) R5 representa un grupo hidroxilo.
Unos compuestos preferidos poseen la fórmula (1) en la que:
- R2 = CH2Ph; R3 = H; R4 = CH2Ph; o
- R2 = iBu; R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- R2 = CH2(4-Br-Ph); R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- R2 = CH2(4-Br-Ph); R3 = H; R4 = CH2Ph; o
- R2 = CH2Ph; R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- R2 = CH2(4-Ph-Ph); R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- R2 = CH3; R3 = CH3; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- R2 = C2H5; R3 = C2H5; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- C(R2)(R3) = ciclopentilo; R4 = cH2(4-Br-Ph); o
- c(r2)(R3) = ciclohexilo; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- C(R2)(R3) = indanilo; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- C(R2)(R3) = ciclohexilo; R4 = CH2(4-Ph-Ph); o
- C(R2)(R3) = indanilo; R4 = CH2(4-Ph-Ph).
En unos modos de realización particulares, los compuestos de la presente invención poseen la fórmula (1) en la que Ri se selecciona de entre -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2CH3,-CH2CH2SOCH3.
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En unos modos de realización preferidos, los compuestos de la presente invención poseen la fórmula (1) en la que Ri se selecciona de entre -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2CH3,-CH2CH2SOCH3, y
- R2 = CH2Ph; R3 = H; R4 = CH2Ph; o
- R2 = iBu; R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- R2 = CH2(4-Br-Ph); R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- R2 = CH2(4-Br-Ph); R3 = H; R4 = CH2Ph; o
- R2 = CH2Ph; R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- R2 = CH2(4-Ph-Ph); R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- R2 = CH3; R3 = CH3; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- R2 = C2H5; R3 = C2H5; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- C(R2)(R3) -= ciclopentilo; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- c(r2)(R3) = ciclohexilo; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- C(R2)(R3) = indanilo; R4 = CH2(4-Br-Ph); o
- C(R2)(R3) = ciclohexilo; R4 = CH2(4-Ph-Ph); o
- C(R2)(R3) = indanilo; R4 = CH2(4-Ph-Ph).
En otros modos de realización, los compuestos de la presente invención poseen la fórmula (1) en la que:
- Ri = CH2CH2SCH3; R2 = CH2CH(CH3)2; R3= H; R4 = CH2(4-Br-Ph);
- Ri = CH2CH2CH2CH3; R2 = CH2CH(CH3)2; R3= H; R4 = CH2(4-Br-Ph);
- Ri = CH2CH2SOCH3; R2 = CH2CH(CH3)2; R3= H; R4 = CH2(4-Br-Ph);
- Ri = CH2CH2CH2CH3; -C(R2R3)-= Ciclohexilo; R4 = CH2(4-Br-Ph);
- Ri = CH2CH2SCH3; -C(R2)(R3)-= Ciclohexilo; R4 = CH2(4-Ph-Ph); o
- Ri = CH2CH2CH2CH3; -C(R2)(R3)-= Ciclohexilo; R4 = CH2(4-Ph-Ph);
y R y R5 son tales como se han descrito anteriormente.
En unos modos de realización particulares de la invención, los compuestos de la presente invención poseen la fórmula (i) en la que R es un hidrógeno o R es un grupo R'C(O)OCH(R")OC(O)- en el que R' es un grupo isopropilo y R" un grupo metilo, y Ri, R2, R3, R4 y R5 son tales como se han descrito anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como medicamento. Más particularmente, los compuestos se pueden emplear para preparar unas composiciones farmacéuticas que comprenden, a título de principio activo, por lo menos uno de los compuestos descritos anteriormente, en combinación con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado entre los excipientes habituales, que son conocidos por el experto en la materia.
Al inhibir los compuestos de la presente invención conjuntamente las actividades enzimáticas responsables de la degradación de las encefalinas, aumentan su porcentaje endógeno extracelular y llegan a ser como analgésicos y/o antidepresivos eficaces. Los efectos analgésicos de los compuestos se manifiestan en diversos dolores, agudos o crónicos, tales como los dolores neurogénicos, neuropáticos, neuroinflamatorios, nociceptivos o general como la fibromialgia. Unos ejemplos de dolor incluyen los dolores mecánicos (por ejemplo dolor muscular, isquemia de origen vascular), los dolores de los miembros amputados, los dolores ocasionados por una zona, los dolores cancerosos relacionados con el cáncer en sí mismo o a las consecuencias de los tratamientos, los dolores asociados con las enfermedades inflamatorias (por ejemplo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, gota), los dolores relacionados con la diabetes insulínica, los dolores relacionados con las migrañas, con las neuralgias faciales, cefaleas, los dolores relacionados con los ataques de los nervios periféricos (por ejemplo post-operatorio), las neuralgias dorsales, los dolores dentales, los dolores relacionados con las quemaduras, quemaduras de sol, mordeduras o picaduras, los dolores relacionados con las infecciones, trastornos metabólicos (diabetes, alcoholismo), compresión nerviosa (hernia, canal carpiano, fibrosis, etc.), fracturas, quemaduras, hematomas, cortes e inflamación.
Finalmente, típicamente, y de manera ventajosa, los compuestos de la presente invención no presentan los inconvenientes principales de las sustancias morfínicas (tolerancia, dependencia física, depresión respiratoria, náusea, sedación, estreñimiento, etc.).
Así, los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser útiles para por lo menos una utilización seleccionada de entre las utilizaciones siguientes: analgésica, ansiolítica, antidepresiva o antiinflamatoria.
La presente invención se refiere también a la utilización de los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente y las composiciones farmacéuticas que los contienen para la fabricación de un medicamento analgésico, ansiolítico, antidepresivo o anti-inflamatorio, más particularmente de un medicamento destinado al tratamiento del dolor. El dolor puede ser en particular un dolor crónico o agudo tal como se ha
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definido anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos o en combinación con compuestos conocidos por sus propiedades antinociceptivas. Esta combinación puede permitir una potencialización de los efectos farmacológicos, especialmente dado que los compuestos antinociceptivos conocidos presentan generalmente, a fuertes dosis, efectos secundarios indeseables.
Tales potenciaciones (sinergias) de los efectos farmacológicos se han demostrado en el pasado combinando unos inhibidores mixtos que presentan una estructura química diferente de la de los inhibidores mixtos de la presente invención con unos compuestos antinociceptivos conocidos. Así, una fuerte potencialización de las respuestas antinociceptivas se ha obtenido, por ejemplo, por combinación con: la morfina (Mas Nieto et al. (2001) Neuropharmacol. 41, 496-506, el THC (Valverde et al. (2001) Eur. J. Neurosci., 13, 1816-1824), la gabapentina (Menendez et al. (2007) Eur. J. Pharmacol., 596, 50-55) y sus análogos tal como la pregabalina. Estas asociaciones permiten, para un efecto farmacológico equivalente, reducir de 3 a 10 veces las dosis de los componentes de la asociación (morfina e inhibidor por ejemplo).
Así, en un modo de realización, las composiciones farmacéuticas comprenden, a título de principio activo, por lo menos uno de los compuestos de la presente invención, en combinación con por lo menos un antinociceptivo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los antinociceptivos se pueden seleccionar de entre:
- la morfina y sus derivados,
- los endocanabinoides, el A9 THC, los agonistas de los receptores canabinoides sintéticos o los inhibidores de la degradación de la anandamida (FAAH), o
- los análogos de GABA, tales como la gabapentina o la pregabalina, o
- la duloxetina, inhibidor de la recaptura de la serotonina y de la noradrelina.
En otro modo de realización, las composiciones farmacéuticas comprenden, a título de principio activo, por lo menos uno de los compuestos de la presente invención, en combinación con la metadona y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro modo de realización, la presente invención se refiere a una composición que comprende:
a) por lo menos un compuesto de fórmula (1) tal como se ha definido anteriormente, y
b) por lo menos un antinociceptivo, seleccionado por ejemplo de entre la morfina y sus derivados, los
endocanabinoides, el A9 THC, los agonistas de los receptores canabinoides sintéticos o los inhibidores de la degradación de la anandamida (FAAH), o análogos de GABA, tales como la gabapentina o la pregabalina, o la duloxetina, como producto de combinación para una utilización simultánea, separada o
escalonada en el tiempo, para el tratamiento del dolor, en particular de los dolores crónicos o agudos.
En el pasado, se ha mostrado que la asociación de un inhibidor mixto que presenta una estructura química
diferente de la de los compuestos de la presente invención con la metadona permitía amplificar de manera sinérgica la acción de los constituyentes (Le Guen et al. (2003) Pain, 104, 139-148). Esta asociación reduce los procesos adictivos a los opiáceos y a la cocaína.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden administrar por vía parenteral, tal como por vía intravenosa o intradérmica, o por vía tópica, oral o nasal.
Las formas administrables por vía parenteral incluyen las suspensiones acuosas, las soluciones salinas isotónicas o las soluciones estériles e inyectables que pueden contener unos agentes de dispersión y/o unos humectantes farmacológicamente compatibles. Las formas administrables por vía oral incluyen los comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los gránulos, las soluciones y suspensiones orales. Las formas administrables por vía nasal incluyen los aerosoles. Las formas administrables por vía tópica incluyen los parches, los geles, las cremas, las pomadas, las lociones, los esprays, los colirios.
La dosis eficaz de un compuesto de la invención varía en función de numerosos parámetros tales como, por ejemplo, la vía de administración seleccionada, el peso, la edad, el sexo, el estado de avance de la patología a tratar y la sensibilidad del individuo a tratar.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere también a un método de tratamiento de las patologías anteriormente indicadas que comprende la administración, a un paciente que lo necesita, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o de una composición según la invención, preferentemente por vía parenteral, por vía oral o nasal.
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Los inhibidores mixtos NEP-APN 1 se pueden preparar en dos etapas. En una primera etapa, el Boc beta- aminotiol 11 (Foumié-Zaluski M-C. et al. (1992) J. Med. Chem., 35, 2473-2481) se activa mediante cloruro del ácido metoxicarbonilsulfónico después en una segunda etapa, se condensa con los ácidos mercaptoalcanoicos 10 para dar los compuestos 12.
Los ésteres 13 se obtienen a partir de los ácidos 12 por reacción con el alcohol R5OH correspondiente o por reflujo en el acetato de etilo con el derivado clorado R5Cl en presencia de Et3N.
La desprotección del grupo N-terminal Boc de 13 se realiza por acción del ácido fórmico, que libera 1.
COORg
Alternativamente, los ésteres 1 se pueden obtener a partir de 12, por desprotección del grupo N-terminal Boc por acción del ácido fórmico seguido de una esterificación por el alcohol correspondiente en presencia de SOCl2 a temperatura ambiente.
Alternativamente, el compuesto N-protegido 1 (R = iPrCOOCH(CH3)OCO) se puede obtener a partir de 12, por desprotección del grupo N-terminal Boc por acción del ácido fórmico seguido de una condensación con 1-((2,5- dioxopirrolidin-1-iloxi)carboniloxi)etil isobutirato en CH3CN en presencia de NaHCO3 2N (Cundy et al. (2004) J. Pharm. Exp. Therap., 311, 315-323).
Los compuestos de fórmula 10 para los cuales R3 = H y R5 = OH se pueden obtener en 5 etapas a partir de un aminoácido 2 de configuración absoluta definida, preferentemente (R).
Etapa 1:
El aminoácido 2 se transforma en derivado bromado 3 por reacción de desaminación-halogenación que, generalmente, se lleva a cabo con retención de configuración (Claeson G. et al. (1968) Acta Chem. Scand. 22, 3155-3159; Dutta A. et al. (1987) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 111-120).
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El derivado bromado 3 se transforma en tioéter 4 por sustitución nucleófila con inversión de configuración por acción del 4-metoxi-a-toluenetiol (PMBSH) en medio básico.
Etapa 2: Preparación de la halogenometilcetona 6 a partir de 4
Procedimiento 1: el compuesto 4 se transforma en ceteno 5, a partir del anhídrido mixto de 4 (preparado por acción del isobutilcloroformiato y de N-metilmorfolina), o bien a partir del cloruro de ácido (preparado por acción del cloruro de tionilo sobre 4).
El ceteno 5 se transforma después en halogenometilcetona 6 por burbujeo de HCl gas o de HBr gas en el 1,4- Dioxano, el dietiléter o el acetato de etilo.
Procedimiento 2: alternativamente la clorometilcetona 6 (X=Cl) se puede obtener por acción del cloroyodometano sobre el éster metílico de 4 (preparado en presencia de DMAP y de EDCI o también por acción del cloruro de acetilo en el metanol) en presencia de LDA recientemente preparado (Chen et al. (1997) Tet. Lett. 38, 18, 31753178).
Etapa 3
Procedimiento 1: la halogenometilcetona 6, tratada por NaI, sufre un intercambio de halógeno y reacciona después sobre la sal de sodio del dialquilmalonato para dar el compuesto 7. R13 puede ser un grupo Metilo, Etilo o terc-Butilo.
El sustituyente R4 se introduce por acción de un derivado bromado R4Br sobre el anión del malonato anterior 7, desprotonado in situ con NaH. Se obtiene el compuesto 8.
O CO2R13
PMBS. A X D n
x|^v~^X02R13
Rs NaH, DME
7 8
Procedimiento 2: el sustituyente R4 se puede introducir también directamente sobre la halogenometilcetona 6, en el caso en el que X=Br. Este último, tratado con NaI, sufre un intercambio de halógeno y reacciona después
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sobre la sal de sodio del dialquilmalonato sustituido para dar el compuesto 8.
Esta reacción permite conservar la configuración del carbono que lleva el tiol. Etapa 4
Después de la hidrólisis de los ésteres de 8, por acción del TFA (caso en el que R13 es un grupo terc-Butilo) o por saponificación (caso en el que R13 es un grupo Metilo o Etilo), una descarboxilación en reflujo en tolueno, por
La desprotección del tiol presente en el compuesto 9 se efectúa en 2 tiempos por acción de DTNP (2,2'- ditiobis(5-nitropiridina)) en el ácido trifluoroacético seguido de una reacción con el TCEP (tris(2- carboxietil)fosfina) (Harris K.M. et al. (2007) J. Pept. Sci. (2), 81-93) o bien directamente por calentamiento en el ácido trifluoroacético a 50°C en presencia de anisol para dar el ácido mercaptoalcanoico 10.
BTFA (1M), TFA
o TFA, Anisol, 50°C o 1) DTNP, TFA 2) TCEP, CH3CN
O COOH
R2 R3 10
Los compuestos 10 en los que R2 = R3 = alquilo, R = H y R5 = OH se pueden obtener por reacción entre el ácido bromoacético y el 4-metoxi bencil mercaptano para dar las clorometilcetonas 6, seguido de doble alquilación y transformación en clorometilcetona 6 como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos 10 en los que R2 y R3 forman un ciclo, se pueden obtener por preparación de la clorometilcetona 6 directamente a partir del éster correspondiente (metílico por ejemplo) por alquilación con la ayuda del disulfuro del 4-metoxi bencil mercaptano (o a partir de otra activación de este tiol) y transformación en clorometilcetona 6.
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Alternativamente, la clorometilcetona geminada cíclica 6 se puede preparar directamente a partir del éster correspondiente (metílico por ejemplo) por alquilación con la ayuda de 4-metoxi bencilmercaptano activado y transformación en bromometilcetona 6 con la ayuda de una solución de TMSN2.
La continuación de la síntesis se efectúa como se ha descrito anteriormente.
En el caso en el que R4 es un 4-Bromobencilo, el compuesto 9 puede sufrir una reacción de Suzuki para introducir un aromático sobre el bencilo.
Los compuestos 9, cuando R3 = H, presentan 2 centros de asimetría y están constituidos por 4 estereoisómeros. Cuando R2 = R3 = alquilo o ciclo, los compuestos 9 presentan un solo centro de asimetría y son por lo tanto una mezcla de 2 estereoisómeros.
Los compuestos 10 se obtienen después de la desprotección de 9.
En el caso en el que los compuestos 9 son quirales, éstos se pueden separar por precipitación selectiva con unas aminas quirales como la a-metilbencilamina o la norefedrina o por HPLC sobre columna quiral.
Ejemplos
La invención se ilustrará también sin estar de ninguna manera limitada por los ejemplos siguientes.
1. Síntesis de los inhibidores mixtos NEP-APN
1.1 Síntesis de los inhibidores de NEP
1.1.1 Etapa 1: síntesis de los ácidos (ffl-2-Bromo carboxílicos
NaN02 KBr
H2NV i
Y^0H
h2so4, HzO
BrvX
*2 3
El aminoácido de configuración (R)- (39,3 mmoles) se solubiliza en 50 ml de agua. A 0°C, se añade
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respectivamente KBr (3,5 eq., 31,8 g) y después H2SO4 (7,73 ml) gota a gota, controlando que la temperatura permanezca inferior a 5°C. La mezcla se enfría a -10°C y NaNO2 (1,3 eq., 3,59 g) solubilizado en 17 ml de agua se añade gota a gota. La mezcla se agita 2h a -5°C.
Después del retorno a temperatura ambiente, la mezcla se extrae con CH2Cl2 (2*50 ml). La fase orgánica se lava con H2O, NaCl sat., se seca sobre Na2SO4 para dar el producto esperado de configuración (R).
3a R2 = CH2Ph: aceite amarillo claro; (Rendimiento: 50%); Rf (C^Ch/MeOH): 0,62 RMN (CDCla, 200 MHz): 3,15-3,40 (2H, dd); 4,69 (1H, m); 7,20-7,40 (5H, m)
3b R2 = CH2CH(CHa)2: aceite; (Rendimiento: 82,5%); Rf (C^Ch/MeOH): 0,49 RMN (CDCla, 200 MHz): 0,901,0 (6H, m); 1,55 (2H, m); 2,40 (1H, m); 4,29 (1H, d)
3c R2 = CH2(4-Br-Ph): aceite amarillo claro; (Rendimiento: 50%); Rf (CH2Ch/MeOH): 0,62 RMN (CDCh, 200 MHz): 3,15-3,40 (2H, dd); 4,70 (1H, m); 7,20-7,40 (4H, m)
3d R2 = CH2(4-Ph-Ph): aceite amarillo claro; (Rendimiento: 60%); Rf (C^Ch/MeOH): 0,7 RMN (CDCls, 200 MHz): 3,15-3,40 (2H, dd); 4,70 (1H, m); 7,20-7,60 (9H, m)
Síntesis de los ácidos ÍS1-2-í4-metox¡benc¡lt¡o1carboxílicos
Bajo atmósfera inerte, el 4-metoxibencil mercaptano (4,2 ml; 30,06 mmoles, 1 eq.) se solubiliza en 70 ml de THF anhidro y se añaden 1,1 eq. de NaH al 60% (1,33 g; 33,07 mmoles). La mezcla se agita 15 min a temperatura ambiente y después se añade gota a gota el derivado bromado 3 (1 eq., 30,06 mmoles) solubilizado en 30 ml de THF con la ayuda de una ampolla de bromo. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evapora en seco y después se recoge con AcOEt. La fase orgánica se lava con H2O, NaCl sat., se seca con Na2SO4, se evapora bajo presión reducida para dar el producto bruto. Este se purifica por cromatografía sobre sílice con CHex/AcOEt 5/5 como sistema de elución para dar el compuesto 4 de configuración (S) en forma de aceite.
4a R2 = CH2Ph: aceite; (Rendimiento: 40%); Rf (CH2Ch/MeOH/ 9/1): 0,5
RMN (CDCls, 200 MHz): 2,80-3,10 (2H, m); 3,68 (2H, s); 3,76 (3H, s); 4,53 (1H, t); 6,84 (2H, d); 7,09-7,49
(7H, m)
4b R2 = CH2CH(CHs)2: aceite; (Rendimiento: 26%); Rf (CHex/AcOEt): 0,65
RMN (CDCls, 200 MHz): 0,90-1,0 (6H, m); 1,55 (2H, m); 2,25 (1H, m); 3,40 (1H, d); 3,70 (2H, s); 3,90 (3H, s);
6,8-6,9 (4H, m)
4c R2 = CH2(4-Br-Ph): aceite; (Rendimiento: 40%); Rf (CH2Ch/MeOH/ 9/1): 0,5
RMN (CDCls, 200 MHz): 3,0-3,30 (2H, m); 3,60 (1H, q); 3,70 (2H, s); 3,90 (3H, s); 6,80-7,20 (8H, m)
4d R2 = CH2(4-Ph-Ph): aceite; (Rendimiento: 50%); Rf (C^Ch/MeOH/ 9/1): 0,6
RMN (CDCls, 200 MHz): 3,0-3,30 (2H, m); 3,60 (1H, q); 3,70 (2H, s); 3,90 (3H, s); 6,80-7,2 (13H, m).
1.1.2 Etapa 2:
Procedimiento 1:
Método 1: síntesis de la diazocetona a partir del anhídrido mixto
A una solución de ácido 4 (18,5 mmoles) en 20 ml de THF seco, bajo atmósfera inerte, se añaden sucesivamente a -20°C, la N-Metil morfolina (2,15 ml; 1,05 eq.) y iBuOCOCl (2,52 ml; 1,05 eq.). La mezcla se agita durante 5-10 min a -20°C y después el precipitado se filtra sobre celita y se lava con 20 ml THF.
La solución de CH2N2 en el éter (2,5 eq.) (previamente preparada a partir de Diazald® y de KOH en el carbitol), se transfiere a la solución de éster activado a 0°C. La solución se vuelve amarilla. La mezcla se agita 2h a temperatura ambiente.
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El ácido 4 (14,5 mmoles) se solubiliza en 23 ml de CH2Cl2 anhidro. Se añade SOCl2 (1,5 eq; 21,75 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se lleva 2h a reflujo, bajo atmósfera inerte. La mezcla se evapora después en seco para dar un aceite parduzco. El producto se solubiliza en el THF anhidro a razón de 5 mmoles/ml.
La solución de CH2N2 (2,5 eq.) en el éter, previamente preparada se transfiere a la solución de cloruro del ácido a 0°C. La solución se vuelve amarilla. La mezcla se agita 2h a temperatura ambiente, bajo atmósfera inerte.
Síntesis de la clorometilcetona
La solución del compuesto 5 se coloca, bajo atmósfera inerte, en un matraz de tres bocas mantenido a 0°C. La mezcla se satura en HCl, por burbujeo a 0°C.
Al final de 30 min, el disolvente y el exceso de HCl se evaporan bajo presión reducida. El producto se recoge en AcOEt (150 ml) y después se lava con NaHCO3 al 10%, H2O y se seca sobre Na2SO4 para dar el producto en estado bruto. Este último se utiliza tal cual sin purificación para la etapa siguiente.
El cloruro de acetilo (3 eq.; 2 ml) se añade gota a gota a 0°C, bajo gas inerte, a una solución de ácido 4 (9,1 mmoles) en 50 ml de MeOH anhidro. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida, se recoge en MTBE (metil-terc-butiléter) (200 ml). La fase orgánica se lava con NaHCO3 al 10% (100 ml), H2O (100 ml) y NaCl sat. (100 ml). La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y después se concentra bajo presión reducida para dar el éster metílico en estado bruto. Este último se cromatografía mediante sistema ultrarrápido sobre gel de sílice.
Una solución de LDA (5 eq.) en el THF (55 ml), recientemente preparada a partir de BuLi 1,6M en hexano (15 ml) y de diisopropilamina (3,4 ml), se añade gota a gota en 30 min al éster metílico (4,42 mmoles) y al cloroyodometano (1,3 ml; 4 eq.) en solución en 25 ml de THF. La temperatura interna de la reacción se mantiene por debajo de -70°C durante la adición y a -75°C durante 10 min. Una solución de ácido acético (6 ml en 44 ml de THF) se añade conservando la temperatura inferior a -65°C, para neutralizar el medio. La mezcla se extrae entonces con AcOEt. La fase orgánica se lava con NaHCO3 al 10%, ácido cítrico al 10%, NaCl sat., se seca sobre Na2SO4, después se concentra bajo presión reducida para dar el producto bruto que se utiliza tal cual para la etapa siguiente.
6a R2 = CH2Ph; R3 = H: aceite anaranjado; (Rendimiento: 93,0%); Rf (CHex/AcOEt 6/4): 0,73 HPLC: Kromasil C18 CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) 60/40 Rt: 19,18 min RMN (CDCh, 200 MHz): 2,85 (1H, dd); 3,2 (1H, dd); 3,55 (1H, d); 3,6 (2H, d); 3,7 (3H, s); 4,1 (2H, d); 6,7 (2H, d); 7,2-7,4 (7H, m)
6b R2 = CH2CH(CH3)2; R3 = H: aceite naranja; (Rendimiento: 94,0%); Rf (CHex/AcOEt 5/5): 0,68 RMN (CDCl3, 200 MHz): 0,90-1,0 (6H, m); 1,55 (2H, m); 2,25 (1H, m); 3,40 (1H, d); 3,70 (2H, s); 3,90 (3H, s); 4,25 (2H, d); 6,80 (2H, d); 7,15 (2H, d)
6c R2 = CH2(4-Br-Ph); R3 = H: aceite anaranjado; (Rendimiento: 85,0%); Rf (CHex/AcOEt 6/4): 0,80 RMN (CDCl3, 200 MHz): 2,85 (1H, dd); 3,2 (1H, dd); 3,55 (1H, d); 3,6 (2H, d); 3,7 (3H, s); 4,1 (2H, s); 6,7 (2H, d);
7.2- 7,4 (6H, m)
6d R2 = CH2(4-Ph-Ph); R3 = H: aceite anaranjado; (Rendimiento: 90,0%); Rf (CHex/AcOEt 6/4): 0,73 RMN (CDCl3, 200 MHz): 2,85 (1H, dd); 3,2 (1H, dd); 3,55 (1H, d); 3,6 (2H, d); 3,7 (3H, s); 4,1 (2H, s); 6,7 (2H, d);
7.2- 7,5 (11H, m)
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El ácido bromoacético (10 g, 72 mmoles) se pone en solución, bajo atmósfera inerte, en 50 ml de MeOH. 11 ml (1,1 eq.), se añade 4-metoxibencil mercaptano a 4°C y se añade gota a gota una solución de sosa alcohólica (6,4 g de NaOH (2,2 eq.) en solución en 100 ml de MeOH). La mezcla se agita 40 min a temperatura ambiente. El disolvente se evapora bajo presión reducida. El producto se recoge en Et2O (200 ml) y 350 ml de NaHCO3 al 10%. La fase acuosa se acidifica hasta pH=1 y después se extrae con 350 ml de Et2O. La fase orgánica se lava con H2O (100 ml), NaCl sat (100 ml) y se seca sobre Na2SO4 para dar 15 g de un sólido blanco bruto (Rendimiento: 98%) que se utiliza tal cual para la etapa siguiente.
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 10-90% 15 min, Rt = 10,64 min RMN (CDCla, 200 MHz): 3,0 (2H, s); 3,75 (3H, s); 3,75 (2H, s); 6,80 (2H, d); 7,20 (2H, d)
El cloruro de acetilo (1,5 eq.; 7,6 ml; 106 mmoles) se añade gota a gota a 4°C, bajo atmósfera inerte, a una solución del ácido anterior (70,8 mmoles) en 150 ml de MeOH anhidro. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida, se recoge en MTBE (metil-terc-butiléter) (350 ml). La fase orgánica se lava con HCl 0,5N (2*100 ml), NaHCO3 al 10% (2*100 ml), H2O (100 ml) y NaCl sat. (100 ml). La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y después se concentra bajo presión reducida para dar el éster metílico.
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 50-90% 10 min, Rt = 5,24 min RMN (CDCl3, 200 MHz): 3,1 (2H, s); 3,75 (3H, s); 3,83 (2H, s); 3,85 (3H, s); 6,85 (2H, d); 7,30 (2H, d).
Una solución de LiHMDS 1M THF (4,4 ml; 1eq.) se añade gota a gota, bajo atmósfera inerte, a -78°C, a una solución del éster anterior (1 g; 4,4 mmol; 1eq.) y se solubiliza en 5 ml de THF anhidro. La mezcla se agita 1h a -78°C y después se añade la solución del derivado RX (1 eq.) bajo atmósfera inerte a -78°C. La mezcla se deja volver a temperatura ambiente y se agita durante 3h. La mezcla se enfría de nuevo hasta -78°C y se añade 1 eq de LiHMDS seguido de 1,5 eq. de RX. La mezcla se deja volver a temperatura ambiente y se agita durante 4h. La mezcla se divide entonces entre 200 ml HCl 1N y 300 ml AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y después se concentra bajo presión reducida para dar el producto bruto que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice.
R2 = CH3, R3 = CH3: aceite (Rendimiento: 44%)
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 50-90% 10 min, Rt = 7,39 min RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,60 (6H, s); 3,70 (3H, s); 3,80 (2H, s); 3,80 (3H, s); 6,85 (2H, d); 7,25 (2H, d)
R2 = C2H5, R3 = C2H5: aceite (Rendimiento: 55%)
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 50-90% 10 min, Rt = 9,72 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 0,90 (6H, t); 1,85 (4H, m); 3,68 (2H, s); 3,70 (3H, s); 3,80 (3H, s); 6,82 (2H, d); 7,22
(2H, d)
La clorometilcetona se sintetiza como se ha descrito en 4b 6e R2 = CH3, R3 = CH3: aceite ambarino
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 50-90% 10 min, Rt = 7,91 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,60 (6H, s); 3,55 (1H, d); 3,60 (2H, s); 3,80 (3H, s); 4,45 (2H, s); 6,7 (2H, d); 7,2
(2H, d)
6f R2 = C2H5, R3 = C2H5: aceite ambarino
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 50-90% 10 min, Rt = 10,04 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 0,85 (6H, t); 1,80 (4H, q); 3,55 (1H, d); 3,60 (2H, s); 3,80 (3H, s); 4,45 (2H, s); 6,7
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Procedimiento 1:
A una solución en THF (9 ml), bajo atmósfera inerte, de DIPA (diisopropilotilamina) (3 mmoles; 1,3 eq.; 420 jl), se introduce a -10°C la solución 2,5M de BuLi en el hexano (2,77 mmoles; 1,1 ml; 1,2 eq.). La mezcla se agita 1h a 0°C. Esta solución de LDA, recientemente preparada, se añade gota a gota a una solución de éster metílico de ácido ciclopentanoico en 5 ml de THF a -55°C. La mezcla se agita 1h a -55°C bajo atmósfera inerte. La HMPA (hexilmetilfoforamida) (3,46 mmoles; 1,5 eq.; 610 jl) se añade y la mezcla se agita durante 10 min a la misma temperatura. Una solución de disulfuro de 4-metoxibencil mercaptano (3 mmoles; 1,3 eq.; 920 mg) en 12 ml de THF se añade entonces gota a gota a -55°C. Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla se agita durante la noche. La mezcla se divide entre 10 ml NH4Cl sat. y 20 ml AcOEt. La fase orgánica se lava con NH4Cl sat. (2*10 ml), NaCl sat (2*15 ml), se seca sobre Na2SO4 y después se concentra bajo presión reducida para dar el producto bruto que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice.
C(R2R3) = Ciclopentilo: aceite (Rendimiento: 40%)
HPLC: Atlantis T3, CHaCN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 30-90% 10 min, Rt = 9,68 min
RMN (CDCla, 200 MHz): 1,60-2,40 (8H, m); 3,67 (3H, s); 3,77 (2H, s); 3,80 (3H, s); 6,83 (2H, d); 7,24 (2H, d)
La clorometilcetona se sintetiza como se ha descrito en 4b
6g C(R2)(R3) = Ciclopentilo: aceite ambarino
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 60-90% 10 min, Rt = 6,47 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,60-1,80 (8H, m); 3,54 (2H, s); 3,80 (3H, s); 4,47 (2H, s); 6,78 (2H, d); 7,22 (2H, d)
6h C(R2)(R3) = Ciclohexilo: aceite ambarino
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70-90% 10 min, Rt = 8,11 min
RMN (CDCla, 200 MHz): 1,40-2,20 (10H, m); 3,45 (2H, s); 3,80 (3H, s); 4,40 (2H, s); 6,80 (2H, d); 7,20 (2H, d)
Procedimiento 2:
A una solución en THF (10 ml), bajo atmósfera inerte, de DIPA (diisopropilotilamina) (16,7 mmoles; 1,2 eq.; 2,34 ml), se introduce a -10°C la solución 2,5M de BuLi en el hexano (16 mmoles; 6,4 ml; 1,15 eq.). La mezcla se agita 1h a 0°C. Esta solución de LDA, recientemente preparada, se añade gota a gota a una solución de éster metílico de ácido fenilciclopentanoico en 5 ml de THF y HMPA (hexilmetilfoforamida) (1,0 eq; 2,5 ml) a -78°C. La mezcla se agita 1h a -78°C bajo atmósfera inerte. El tiol de 4-metoxibencil mercaptano activado (18 mmoles; 1,3 eq; 6,37 mg) se añade en estado sólido a -78°C. La mezcla se agita 1h30 a -78°C. La mezcla se divide entre 200 ml HCl 1N y 200 ml AcOEt. La fase orgánica se diluye con 200 ml AcOEt, se lava con NaCl sat (200 ml), se seca sobre Na2SO4 y después se concentra bajo presión reducida para dar el producto bruto que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice.
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C(R2R3) = FenilCiclopentilo (Indanilo): sólido blanco (Rendimiento: 25%)
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 50-90% 10 min, Rt = 9,59 min RMN (CDCl3, 200 MHz): 2,90-3,70 (6H, m); 3,55 (3H, s); 3,65 (3H, s); 6,60-7,10 (8H, m)
El producto de la etapa anterior (1,13 g; 3,44 mmoles) se solubiliza en 14 ml de una mezcla THF/MeOH. Se añaden 14 ml de NaOH 2N y la mezcla se agita 3h a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con 40 ml H2O. La mezcla se concentra bajo presión reducida. La fase acuosa se acidifica con HCl 1N y después se extrae con MTBE (3 x 100 ml), se lava con NaCl sat (100 ml), se seca sobre Na2SO4 y después se concentra bajo presión reducida para dar un sólido blanco (Rendimiento: 98%).
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 50-90% 10 min, Rt = 6,50 min
Se añade gota a gota el cloruro de oxalilo (2 mmoles; 1,5 eq.; 177 jl), bajo atmósfera inerte, a 0°C, a una solución del ácido anterior (1,38 mmoles; 434 mg) en 10 ml CH2Cl2, en presencia de 20 jl DMF (0,2 eq.). La mezcla se deja volver hasta temperatura ambiente y después se agita 30 min a temperatura ambiente.
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70-90% 10 min, Rt = 6,70 min.
Después de la evaporación bajo presión reducida, se recoge el cloruro de ácido, bajo atmósfera inerte, en CH3CN anhidro (5 ml) y se añade TMSCHN2 (1M en Et2O) (1,5 eq.; 1 ml) gota a gota a 0°C. La mezcla se deja volver hasta temperatura ambiente, y después se agita 1h30. La mezcla se recoge después con 300 jl (1,65 mmoles; 1,2 eq.) HBr al 33% en ácido acético. La mezcla se agita 15 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida y después se recoge con MTBE (200 ml). La fase orgánica se lava con NaHCO3 al 10% (100 ml), NaCl sat (50 ml), se seca sobre Na2SO4 y después se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto 6h en forma de un aceite marrón (Rendimiento: 83%).
6h C(R2R3) = Fenilciclopentilo (Indanilo): sólido blanco
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70-90% 10 min, Rt = 5,30 min RMN (CDCl3, 200 MHz): 2,90-3,70 (6H, m); 3,65 (3H, s); 4,15 (2H, s); 6,60-7,10 (8H, m)
1.1.3 Etapa 3
Procedimiento 1
Bajo atmósfera inerte, se añaden 980 mg de NaH al 60% (1 eq.) al dialquilmalonato (1 eq.) en 25 ml (1 ml/mmol) de DME (1,2-dimetoxietano). La mezcla se agita 1h a temperatura ambiente.
Una mezcla de clorometilcetona 6 (24,42 mmoles) y de Nal (24,42 mmoles, 3,66 g, 1 eq.) en 50 ml de DME se agita a temperatura ambiente durante 15 min y después se añade a una solución recientemente preparada de sal de sodio de dialquilmalonato. La mezcla se agita 4h a temperatura ambiente.
Al final de la reacción, el disolvente se evapora bajo presión reducida. El producto se recoge en diclorometano. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre Na2SO4. El producto se cromatografía sobre columna de sílice con CHex/AcOEt 9/1 como sistema de elución.
7a1 R2 = CH2Ph, R3 = H, R13 = CH2CH3: aceite anaranjado; (Rendimiento: 60%); Rf (CHex/AcOEt 9/1): 0,16 HPLC: Cromasil C18 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 80/20 Rt: 6,57 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,30 (6H, t); 2,70-3,40 (4H, m); 3,45 (1H, t); 3,50 (2H, d); 3,60 (1H, t); 3,65 (3H, s); 4,15 (4H, q); 6,75 (2H, d); 7,2-7,4 (7H, m)
7a2 R2 = CH2Ph, R3 = H, R13 = tBu: aceite anaranjado; (Rendimiento: 62%); Rf (CHex/AcOEt 9/1): 0,36 HPLC: Cromasil C18 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 85/15 Rt: 15,51 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,40 (18H, s); 2,70-3,40 (4H, m); 3,45 (1H, t); 3,50 (2H, d); 3,60 (1H, t); 3,65 (3H, s);
6,75 (2H, d); 7,2-7,4 (7H, m)
7b R2 = CH2CH(CH3)2, R3 = H, R13 = tBu: aceite anaranjado; (Rendimiento: 30%); Rf (CHex/AcOEt 9/1): 0,49 HPLC: Cromasil C18 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 90/10 Rt: 6,49 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 0,90-1,0 (6H, m), 1,40 (18H, s); 1,55 (2H, m); 2,15 (1H, m); 3,19 (2H, m); 3,40 (2H, m); 3,50 (2H, d); 3,80 (3H, s); 6,75 (2H, d); 7,2 (2H, d)
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7c R2 = CH2(4-Br-Ph), R3 = H, R13 = tBu: aceite anaranjado; (Rendimiento: 62%); Rf (CHex/AcOEt 9/1): 0,36 HPLC: Cromasil C18 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 85/15 Rt: 15,51 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,40 (18H, s); 2,70-3,40 (4H, m); 3,45 (1H, t); 3,50 (2H, d); 3,60 (1H, t); 3,65 (3H, s);
6.75 (2H, d); 7,2-7,4 (6H, m)
7d R2 = CH2(4-Ph-Ph), R3 = H, R13 = tBu: aceite anaranjado; (Rendimiento: 60%); Rf (CHex/AcOEt 9/1): 0,36 HPLC: Cromasil C18 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 85/15 Rt: 16,71 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,40 (18H, s); 2,70-3,40 (4H, m); 3,45 (1H, t); 3,50 (2H, d); 3,60 (1H, t); 3,65 (3H, s);
6.75 (2H, d); 7,2-7,5 (11H, m)
7e R2 = CH3, R3 = CH3, R13 = y (Rendimiento: 40%)
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70-90% 10 min, Rt = 4,87 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,30 (6H, t); 1,55 (6H, s); 3,40 (2H, d); 3,55 (2H, s); 3,75 (1H, t); 3,82 (3H, s); 4,25
(4H, q); 6,85 (2H, d); 7,25 (2H, d)
7f R2 = C2H5, R3 = C2H5, R13 = y (Rendimiento: 30%)
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 50-90% 10 min y después 90-50%, Rt = 11,56 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 0,80 (6H, t); 1,20 (6H, t); 1,75 (4H, m); 3,30 (2H, s); 3,38 (2H, d); 3,65 (1H, t); 3,72 (3H, s); 4,15 (4H, q); 6,72 (2H, d); 7,15 (2H, d)
7g C(R2)(R3) = Ciclopentilo, R13: y (Rendimiento: 24%)
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 60-90% 10 min, Rt = 8,04 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,29 (6H, t); 1,60-2,30 (8H, m); 3,39 (2H, d); 3,52 (2H, s); 3,74 (1H, t); 3,79 (3H, s);
4,22 (4H, q); 6,83 (2H, d); 7,20 (2H, d)
7h C(R2)(R3) = Ciclohexilo, R13: y (Rendimiento: 33%)
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70-90% 10 min, Rt = 7,76 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,29 (6H, t); 1,60-2,30 (10H, m); 3,45 (2H, d); 3,50 (2H, s); 3,75 (1H, t); 3,80 (3H, s);
4,25 (4H, q); 6,85 (2H, d); 7,20 (2H, d)
7i C(R2)(R3) = Fenilciclopentilo (Indanilo), R13: y (Rendimiento: 80%)
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70-90% 10 min, Rt = 6,57 min RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,20 (6H, t); 2,90-3,60 (9H, m); 3,65 (3H, s); 4,15 (4H, q); 6,60-7,10 (8H, m)
Alauilación del malonato
A una solución del producto 7 en 15 ml de DME (dimetoxietano), se añaden 1,5 eq de NaH al 60%.
La mezcla se agita 1h a temperatura ambiente y después se añade el derivado bromado R4Br (3 eq.). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente.
El disolvente se evapora bajo presión reducida y después la mezcla se recoge con H2O y AcOEt. La fase orgánica se lava con H2O, se seca sobre Na2SO4 y después se concentra bajo presión reducida.
El producto se cromatografía sobre sílice con CHex/AcOEt 9/1 como sistema de elución para dar el producto deseado 8.
8a R2 = CH2Ph; R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); R13 = Et: aceite anaranjado 8b R2 = CH2Ph; R3 = H; R4 = CH2Ph; R13 = tBu: aceite anaranjado 8c R2 = CH2CH(CH3)2; R3 = H; R4 = CH2(4-Ph-Ph); R13 = Et: aceite anaranjado 8d R2 = CH2CH(CH3)2; R3 = H; R4 = CH2Ph; R13 = Et: aceite anaranjado 8e R2 = CH2CH(CH3^; R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); R13 = Et: aceite anaranjado 8f R2 = CH2(4-Br-Ph); R3 = H; R4 = CH2Ph; R13 = tBu: aceite anaranjado 8g R2 = CH2(4-Br-Ph); R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); R13 = tBu: aceite anaranjado 8h R2 = CH2(4-Ph-Ph); R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); R13 = tBu: aceite anaranjado 8i R2 = CH3; R3 = CH3; R4 = CH2(4-Br-Ph); R13 = Et: aceite anaranjado 8j R2 = C2H5; R3 = C2H5; R4 = CH2(4-Br-Ph); R13 = Et: aceite anaranjado 8k C(R2)(R3) = Ciclopentilo; R4 = CH2(4-Br-Ph); R13 = Et: aceite anaranjado 8l C(R2)(R3) = Ciclohexilo; R4 = CH2(4-Br-Ph); R13 = Et: aceite anaranjado
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8m C(R2)(R3) = Fenilciclopentilo (Indanilo); R4 = CH2(4-Br-Ph); R13 = Et: aceite anaranjado
1.1.4 Etapa 4
PMBS.
O CO0R13
1) NaOH 2N o TFA, CH2CI2
PMBS
C02Ri3
2) Tolueno, 120°C
Cuando R13 es un grupo Metilo o Etilo, el compuesto 8 (0,585 mmoles) se disuelve en 10 ml de EtOH y se añade NaOH 2N (6 eq.). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. El etanol se evapora a presión
reducida. El producto se recoge en el agua y se extrae con Et2O. La fase acuosa se acidifica con HCl 3N y se
extrae con Et2O. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y después se evapora a presión reducida para dar un aceite amarillento.
Cuando R13 es un grupo terc-Butilo, el producto 8 se disuelve en 10 ml de CH2Cl2 y se añaden 10 ml de TFA. La mezcla se agita 2h a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan a presión reducida. El producto se recoge en el agua y se extrae con Et2O. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y después se evapora a presión reducida para dar un aceite amarillento.
El producto formado se solubiliza después en 6 ml de tolueno y se calienta a 150°C durante 12h.
El disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto 9.
9a R2 = CH2Ph; R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); aceite anaranjado
9b R2 = CH2Ph; R3 = H; R4 = CH2Ph; aceite anaranjado
9c R2 = CH2CH(CH3)2; R3 = H; R4 = CH2(4-Ph-Ph); aceite anaranjado
9d R2 = CH2CH(CH3)2; R3 = H; R4 = CH2Ph; aceite anaranjado
9e R2 = CH2CH(CH3^; R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); aceite anaranjado
9f R2 = CH2(4-Br-Ph); R3 = H; R4 = CH2Ph; aceite anaranjado
9g R2 = CH2(4-Br-Ph); R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); aceite anaranjado
9h R2 = CH2(4-Ph-Ph); R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); aceite anaranjado
9i R2 = CH3; R3 = CH3; R4 = CH2(4-Br-Ph); aceite anaranjado
9j R2 = C2H5; R3 = C2H5; R4 = CH2(4-Br-Ph); aceite anaranjado
9k C(R2)(R3) = Ciclopentilo; R4 = CH2(4-Br-Ph); aceite anaranjado
9l C(R2)(R3) = Ciclohexilo; R4 = CH2(4-Br-Ph); aceite anaranjado
9m C(R2)(R3) = Fenilciclopentilo (Indanilo); R4 = CH2(4-Br-Ph); aceite anaranjado
Reacción de Suzuki
El compuesto 9l (180 mg; 0,356 mmoles) se pone en solución en 2 ml de tolueno, bajo atmósfera inerte. Se añade Pd(PPh3)4 (11 mg; 3% mol) y la mezcla se agita 5 min a temperatura ambiente. El ácido fenilborónico (46 mg; 0,374 mmoles; 1,05 eq.) se añade en 1 ml MeOH seguido de 500 jl de Na2CO3 2M. La mezcla se lleva a reflujo 1h30, y después la mezcla se concentra bajo presión reducida. La mezcla de reacción se recoge con 30 ml Et2O y 30 ml HCl 1N. La fase orgánica se lava con 20 ml HCl 1N, 10 ml NaCl sat., se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida. El producto se cromatografía sobre sílice con Hept/AcOEt 65/35 como sistema de elución para dar el producto deseado 9n.
9n C(R2)(R3) = Ciclohexilo; R4 = CH2(4-Ph-Ph); 75 mg aceite anaranjado (Rendimiento: 47%) ESI(+):
[M+Na]+= 525,2
HPLC: Atlantis T3 CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70-90% 10 min, Rt = 8,60 min Los compuestos siguientes se obtienen según un protocolo idéntico.
9o C(R2)(R3) = Ciclopentilo; R4 = CH2(4-Ph-Ph); aceite anaranjado (Rendimiento: 25%)
ESI(-): [M-H]-= 487,2
HPLC: Atlantis T3 CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70-90% 10 min, Rt = 6,60 min
5
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20
25
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40
45
50
55
60
9p C(R2)(R3) = FenilCiclopentilo (Indanii)o; R4 = CH2(4-Ph-Ph); aceite anaranjado (Rendimiento: 55%) ESI(-): [M-H]"= 535,2
HPLC: Atlantis T3 CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70-90% 10 min, Rt = 7,45 min
1.1.5 Etapa 5
Método 1: El compuesto 9 (0,53 mmoles) de la etapa 7, se solubiliza en 2,1 ml de BTFA (tristrifluoroacetato borónico) (1M) (preparado previamente a partir de BBr3 y de TFA) y se agita 1h a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan bajo presión reducida y la mezcla se purifica por HPLC semi-preparativa.
10a R2 = CH2Ph; R3 = H; R4 = CH2Ph ESI(+): [M+H]+= 329
HPLC: ACE C18 CH3CN/H2O (0,1% TFA) Gradiente 60/90 en 30 min; Rt: 7,50 min
10b R2 = iBu; R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph)
ESI(+): [M+H]+= 372 y 374
HPLC: ACE C18 CH3CN/H2O (0,1% TFA) Gradiente 60/90 en 30 min; Rt: 8,60 min
10c R2 = CH2(4-Br-Ph); R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph)
ESI(+): [M+H]+= 384
HPLC: ACE C18 CH3CN/H2O (0,1% TFA) Gradiente 60/90 en 30 min; Rt: 10,52 min
10d R2 = CH2(4-Br-Ph); R3 = H; R4 = CH2Ph ESI(+): [M+H]+= 406 y 408
HPLC: ACE C18 CH3CN/H2O (0,1% TFA) Gradiente 60/90 en 30 min; Rt: 9,01 min
10e R2 = CH2Ph; R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph)
ESI(+): [M+H]+= 406 y 408
HPLC: Cromasil C18 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 80/20; Rt: 6,23 min
10f R2 = CH2(4-Ph-Ph); R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph)
ESI(+): [M+H]+= 482 y 484
HPLC: ACE C18 CH3CN/H2O (0,1% TFA) Gradiente 60/90 en 30 min; Rt: 11,4 min
Método 2: El producto 9c (2,03 mmoles) se solubiliza en 10 ml de TFA en presencia de 5 eq. de anisol (1,1 ml). La mezcla se calienta 2,5h a 50°C. Los disolventes se evaporan bajo presión reducida y la mezcla se purifica mediante HPLC semi-preparativa para dar el compuesto 10b.
10b R2 = iBu; R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph)
ESI(+): [M+H]+= 372 y 374
HPLC: ACE C18 CH3CN/H2O (0,1% TFA) Gradiente 60/90 en 30 min; Rt: 8,60 min
Método 3: A una solución, bajo atmósfera inerte, del compuesto 9c (0,447 mmoles; 120 mg) en 4,5 ml de TFA, se añade el tioanisol (2,8 eq.; 0,936 mmoles; 110 jl) seguido de la adición de 2,2'-ditiobis(5-nitropiridina) (3 eq.; 1,0 mmoles; 417 mg): la solución se vuelve anaranjada. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1h. La mezcla se concentra bajo presión reducida a 30°C. El disulfuro formado se purifica por HPLC semi-preparativa para dar 146 mg de producto (Rendimiento: 62%).
El disulfuro anterior se solubiliza en CH3CN(720 jl)/H2O(180 jl). Se añade entonces el clorhidrato de tris(2- carboxietil)fosfina (1,2 eq.; 96 mg) y la mezcla se agita 10 min a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan bajo presión reducida y el compuesto se purifica por HPLC semi-preparativa para dar 10b
Este esquema de síntesis permite preservar la quiralidad de la molécula, si existe
10b R2 = iBu; R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph)
ESI(+): [M+H]+= 372 y 374
HPLC: ACE C18 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 60/90 en 30 min; Rt: 8,60 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 0,87 (3H, d); 0,89 (3H, d); 1,50-1,80 (3H, m); 2,7-3,5 (6H, m); 7,08 (2H, d); 7,43 (2H, d) Los compuestos siguientes se obtienen según un protocolo idéntico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
10g R2 = CH3; R3 = CH3; R4 = CH2(4-Br-Ph)
ESI(+): [M+Na]+= 366 y 368
HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 50/90 en 10 min; Rt: 6,51 min
RMN (DMSO d6, 200 MHz): 1,45 (3H, s); 1,47 (3H, s); 2,7-3,2 (5H, m); 7,18 (2H, d); 7,50 (2H, d)
10h R2 = C2H5; R3 = C2H5; R4 = CH2(4-Br-Ph)
ESI(+): [M+Na]+= 394 y 396
HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 70/90 en 10 min; Rt: 3,9 min
RMN (DMSO d6, 200 MHz): 1,30 (6H, t); 1,75 (4H, q); 2,6-3,1 (5H, m); 7,0 (2H, d); 7,40 (2H, d)
10i C(R2)(R3) = ciclopentilo; R4 = CH2(4-Br-Ph)
ESI(+): [M+H]+= 370 y 372
HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 60/90 en 10 min; Rt: 5,0 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,60-2,25 (8H, m); 2,75-3,20 (5H, m); 7,10 (2H, d); 7,44 (2H, d)
10j C(R2)(R3) = ciclohexilo; R4 = CH2(4-Br-Ph)
ESI(+): [M+Na]+= 382 y 384
HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 70/90 en 10 min; Rt: 8,97 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,60-2,40 (10H, m); 2,75-3,20 (5H, m); 7,10 (2H, d); 7,44 (2H, d)
10k C(R2)(R3) = indanilo; R4 = CH2(4-Br-Ph)
ESI(+): [M+Na]+= 442 y 444
HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 70/90 en 10 min; Rt: 3,84 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 2,70-3,50 (5H, m); 3,60 (2H, d); 3,70 (2H, d); 7,10-7,6 (8H, m)
10l C(R2R3) = ciclohexilo; R4 = CH2(4-Ph-Ph)
ESI(+): [M+H]+= 383
HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 70/90 en 10 min; Rt: 5,35 min RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,60-2,40 (10H, m); 2,75-3,20 (5H, m); 7,20-7,60 (9H, m)
10m C(R2R3) = ciclopentilo; R4 = CH2(4-Br-Ph)
ESI(+): [M+H]+= 368 y 370
HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 60/40; Rt: 9,79 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 1,60-2,25 (8H, m); 2,75-3,20 (5H, m); 7,05-7,55(9H, m)
10n C(R2)(R3) = indanilo; R4 = CH2(4-Ph-Ph)
ESI(+): [M+H]+= 415
HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H2O (0,1% TFA) 70/90 en 10 min; Rt: 4,73 min
RMN (CDCl3, 200 MHz): 2,70-3,50 (5H, m); 3,60 (2H, d); 3,70 (2H, d); 7,10-7,8 (13H, m)
1.2 Síntesis de los inhibidores mixtos NEP-APN
1.2.1 Síntesis del Boc-beta-aminotiol 11
Estos compuestos se preparan siguiendo el protocolo descrito en J. Med. Chem., 35,1992, 2473.
11a R1: CH2CH2SCH3; Sólido blanco
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 50-90% 10 min, Rt = 6,45 min
RMN (CDCla, 200 MHz): 1,45 (9H, s); 1,85 (2H, m); 2,12 (3H, s); 2,52 (2H, t); 2,75 (2H, dd); 3,90 (1H, t); 4,80
(1H, NH)
11b R-,: CH2CH2CH2CH3; Sólido blanco
HPLC: ACE C18, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) 30%-70%, Rt = 13,53 min
RMN (DMSO d6, 200 MHz): 0,95 (3H, t); 1,20-1,60 (6H, m); 1,40 (9H, s); 2,30 (2H, m); 3,40 (1H, t); 6,80 (1H, NH)
11c R1: CH2CH2OCH3; Sólido blanco
HPLC: ACE C18, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) 50%-50%, Rt = 5,58 min
RMN (DMSO d6, 200 MHz): 1,40 (9H, s); 1,60 (2H, m); 2,75-3,10 (2H, m); 3,20 (3H, s); 3,30 (2H, t); 3,60 (1H, m); 6,80 (1H, NH)
11d R-,: CH2CH2OCH2CH3; Sólido blanco
HPLC: ACE C18, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) 40%-60%, Rt = 13,33 min
RMN (DMSO d6, 200 MHz): 1,10 (3H, t); 1,40 (9H, s); 1,60 (2H, m); 2,60 (2H, m); 3,10-3,30 (2H, m); 3,30 (2H, q); 3,60 (1H, m); 6,80 (1H, NH)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
11e Ri CH2OCH2CH3; Sólido blanco
HPLC: ACE C18, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) 40%-60%, Rt = 14,00 min RMN (DMSO d6, 200 MHz): 1,10 (3H, t); 1,40 (9H, s); 3,20-3,40 (4H, m); 3,30 (2H, q); 3,60 (1H, m); 6,70 (1H, NH)
1.2.2 Síntesis del disulfuro disimétrico 12
El Boc-aminotiol tiol 11 (9,86 mmoles, 2,5 g) se pone en solución a 0°C, bajo atmósfera inerte, en 20 ml de MeOH desgasificado. Se añade Et3N (2 eq.; 2,79 ml) seguido del cloruro del ácido metoxicarbonilsulfónico (2 eq., 1,78 ml) en solución en 20 ml de CHCh desgasificado. La mezcla se agita 15 min a 0°C y después se añaden 100 ml de CHCh. La fase orgánica se lava con ácido cítrico al 10% (2*100 ml), H2O (100 ml), NaCl sat. (100 ml), se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida.
El producto se purifica sobre gel de sílice
R1: CH2CH2SCH3; Sólido blanco (Rendimiento: 40%)
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70-90% en 10 min, Rt = 3,66 min
RMN (CDCla, 200 MHz): 1,45 (9H, s); 1,85 (2H, m); 2,12 (3H, s); 2,52 (2H, t); 2,75 (2H, dd); 3,90 (1H, t); 3,90
(3H, s); 5,0 (1H, NH)
R1: CH2CH2CH2CH3; Sólido blanco (Rendimiento: 41%)
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70-90% en 10 min, Rt = 5,57 min
RMN (CDCla, 200 MHz): 0,90 (3H, t); 1,34 (4H, m); 1,45 (9H, s); 1,62 (2H, m); 2,99 (2H, d); 3,78 (1H, m); 3,90
(3H, s); 4,77 (1H, NH)
A una solución del compuesto anterior (0,754 mmoles, 1 eq.) en 8 ml de CHCl3 desgasificado, bajo atmósfera inerte, se añade el compuesto 10. La mezcla se enfría a -10°C y se añade Et3N desgasificado (0,754 mmoles, 105 |jl, 1 eq.). La mezcla se agita 30 min a -10°C y después se diluye con 10 ml de CH2Cl2. La fase orgánica se lava con ácido cítrico al 10% (5 ml), NaCl sat. (2*10 ml), se seca sobre Na2SO4 para dar un producto bruto, que se purifica mediante HPLC semi-preparativa para dar el compuesto 12.
12a-b R1: CH2CH2SCH3; R2: iBu; R3: H; R4: CH2(4-Br-Ph) (Rendimiento: 64%)
ESI(+): [M+Na]+= 644 y 646
12b-b R-,: CH2CH2CH2CH3; R2: iBu; R3: H; R4: CH2(4-Br-Ph) (Rendimiento: 87%)
ESI(+): [M+Na]+= 626 y 628
12b-l R-,: CH2CH2CH2CH3; C(R2R3): ciclohexilo; R4: CH2(4-Ph-Ph) (Rendimiento: 85%)
ESI(+): [M+Na]+= 637
12b-j R1: CH2CH2CH2CH3; C(R2R3): cilohexilo; R4: CH2(4-Br-Ph) (Rendimiento: 90%)
ESI(+): [M+Na]+= 638 y 640
12a-l R1: CH2CH2SCH3; C(R2 R3): cilohexilo; R4: CH2(Ph-Ph) (Rendimiento: 90%)
ESI(+): [M+H]+= 632
1.2.3 Preparación de los compuestos 1
Procedimiento 1
Parte 1: síntesis de los ésteres
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Compuesto 13a-b-1: 1-(etoxicarbon¡lox¡)et¡l 2-(4-bromobenc¡l)-5-(((S)-2-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)-4-
(met¡lt¡o)but¡l)disulfan¡l)-7-met¡l-4-oxooctanoato
El compuesto 12a-b (640 mg; 1,03 mmoles) y Et3N (730 pl, 5 eq.) se d¡suelven en 10 ml de AcOEt. La mezcla se ag¡ta 15 m¡n a temperatura amb¡ente. Se añaden el et¡l-1-cloroet¡lcarbonato (preparado según Barcelo et al. Synthes¡s, 1986, 627) (800 pl; 5eq.) y Nal (800 mg, 5 eq.). La mezcla se lleva durante 3h a reflujo. La mezcla se d¡luye con 10 ml H2O y 20 ml AcOEt. La fase acuosa se extrae con 3x30 ml AcOEt. La fase orgán¡ca se lava con ác¡do cítr¡co al 10% (2*15 ml), NaHCO3 al 10% (2*15 ml), NaCl sat., se seca sobre Na2SO4 y se evapora bajo pres¡ón reduc¡da para dar un producto bruto. La mezcla se pur¡f¡ca por HPLC sem¡-preparat¡va para dar 80 mg de un ace¡te amar¡llento.
13a-b-1 R1: CH2CH2SCH3; R2: ¡Bu; R3: H; R4: CH2(4-Br-Ph); R5: CH(CH3)OCOOC2H5 (Rend¡m¡ento: 10,5%)
HPLC: Atlant¡s T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Grad¡ente 70-90% en 10 m¡n, Rt = 12,85 m¡n ESI(+): [M+Na]+= 760 y 762
Compuesto______13b-b-1:______2-(4-bromobenc¡l)-5-(((S)-2-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)hex¡l)d¡sulfan¡l)-7-met¡l-4-
oxooctanoato de et¡lo
El compuesto 12b-b (395 mg; 0,653 mmoles) se d¡suelve a 4°C, bajo atmósfera ¡nerte, en 4,3 ml de CH2Cl2. Se añade EDCI-HCl (138 mg; 0,718 mmoles; 1,1 eq.), segu¡do de DMAP (88 mg; 0,718 mmoles; 1,1 eq.) y EtOH (0,784 mmoles; 1,2 eq.). La mezcla se ag¡ta durante 4h a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luye con 10 ml de ác¡do cítr¡co al 10% y 20 ml CH2O2. La fase orgán¡ca se lava con ác¡do cítr¡co al 10% (2*10 ml), NaHCO3 al 10% (2*10 ml), NaCl sat., se seca sobre Na2SO4 y se evapora bajo pres¡ón reduc¡da para dar un producto bruto. La mezcla se pur¡f¡ca por HPLC sem¡-preparat¡va para dar un ace¡te amar¡llento.
13b-b-1 R1: CH2CH2CH2CH3; R2: ¡Bu; R3: H; R4: CH2(4-Br-Ph); R5: C2H5 (Rend¡m¡ento: 60%) HPLC: Atlant¡s T3,
CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Grad¡ente 80-90% en 10 m¡n, Rt = 12,20-12,65 m¡n
Parte 2: desprotecc¡ón de la am¡na
Compuesto la-b-1: 5-(((S)-2-am¡no-4-(met¡lt¡o)but¡l)d¡sulfan¡l)-2-(4-bromobenc¡l)-7-met¡l-4-oxooctanoato de 1- (etox¡carbon¡lox¡)et¡lo
El compuesto 13a-b-1 (130 mg; 0,176 mmoles) se ag¡ta en 2 ml de HCOOH durante 1h. La mezcla se evapora bajo pres¡ón reduc¡da para dar un producto bruto que se pur¡f¡ca por HPLC sem¡preparat¡va para dar 13 mg del compuesto 1a-b-1.
1a-b-1 R1: CH2CH2SCH3; R2: ¡Bu; R3: H; R4: CH2(4-Br-Ph); R5: CH(CH3)OCOOC2H5 (Rend¡m¡ento:11%)
HPLC: Atlant¡s T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Grad¡ente 10-90% en 15 m¡n, Rt = 14,50 m¡n ESI(+): [M+H]+= 638 y 640
Compuesto 1b-b-1: 5-(((S)-2-am¡nohex¡l)d¡sulfan¡l)-2-(4-bromobenc¡l)-7-met¡l-4-oxooctanoato de et¡lo
El compuesto 13b-b-1 (141 mg; 0,223 mmoles) se ag¡ta en 2 ml de HCOOH durante 1h. La mezcla se evapora bajo pres¡ón reduc¡da para dar un producto bruto que se pur¡f¡ca por HPLC sem¡preparat¡va para dar 92 mg del compuesto 1b-b-1.
1b-b-1 R1: CH2CH2CH2CH3; R2: ¡Bu; R3: H; R4: CH2(4-Br-Ph); R5: C2H5 (Rend¡m¡ento: 64%) HPLC: Atlant¡s
T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Grad¡ente 50-90% en 10 m¡n, Rt = 7,79 m¡n
ESI(+): [M+H]+= 532 y 534
Compuesto 1f-b-1: 5-((2-am¡no-4-(met¡lsulf¡n¡l)but¡l)d¡sulfan¡l)-2-(4-bromobenc¡l)-7-met¡l-4-oxooctanoato de et¡lo
1f-b-1 R-,: CH2CH2SOCH3; R2: ¡Bu; R3: H; R4: CH2(4-Br-Ph); R5: C2H5 (Rend¡m¡ento:47,9%) HPLC: Atlant¡s T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Grad¡ente 10-90% en 15 m¡n, Rt = 12,45 m¡n
ESI(+): [M+H]+= 566 y 568
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Procedimiento 2
El compuesto 12 (0,323 mimóles) se agita en 4 ml HCOOH durante 1h. La mezcla se evapora bajo presión reducida para dar un producto bruto que se purifica por HPLC semi-preparativa para dar el ácido.
Ri: CH2CH2SCH3; R2: iBu; R3: H; R4: CH2(4-Br-Ph) (Rendimiento:69%)
HPLC: ACE C18, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) 60/40%, Rt = 8,0 min ESI(+): [M+H]+= 522 y 524
Ri: CH2CH2CH2CH3; C(R2)(R3): ciclohexilo; R4: CH2(4-Ph-Ph) (Rendimiento:60%)
HPLC: Luna T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) 60/40%, Rt = 2,83 min ESI(+): [M+H]+= 514
Ri: CH2CH2CH2CH3; C(R2)(R3): ciclohexilo; R4: CH2(4-Br-Ph) (Rendimiento:69%)
HPLC: ACE C18, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) 60/40%, Rt = 8,0 min ESI(+): [M+H]+= 516 y 518
R1: CH2CH2SCH3; C(R2)(R3): ciclohexilo; R4: CH2(4-Ph-Ph) (Rendimiento:70%)
HPLC: Luna C18, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) 50/50%, Rt = 5,43 min ESI(+): [M+H]+= 532
Se añade SOCl2 (30 pl, 6 eq.) a una suspensión del ácido anterior (0,068 mmoles) a 0°C, bajo atmósfera inerte, en 400 pl de EtOH (Rs=Et) anhidro. La solución se vuelve límpida. La mezcla se agita la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evapora bajo presión reducida para dar un producto bruto que se purifica por HPLC semi-preparativa para dar 35 mg del producto esperado.
1a-b-2 R1: CH2CH2SCH3; R2: iBu; R3: H; R4: CH2(4-Br-Ph); R5: C2H5 (Rendimiento:82%)
HPLC: ACE C18, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 50/90% en 30 min, Rt = 11,98 min ESI(+): [M+H]+= 550 y 552
1b-l-1 R1: CH2CH2CH2CH3; C(R2)(Ra): C5H10; R4: CH2(4-Ph-Ph); R5: C2H5 (Rendimiento:80%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70/90% en 10 min, Rt = 4,0 min ESI(+): [M+H]+= 542
1b-j-1 R1: CH2CH2CH2CH3; C(R2)(Ra): ciclohexilo; R4: CH2(4-Br-Ph); R5: C2H5 (Rendimiento:85%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70/90% en 10 min, Rt = 3,28 min ESI(+): [M+H]+= 546 y 548
1a-l-1 R1: CH2CH2SCH3; C(R2)(Ra): ciclohexilo; R4: CH2(4-Ph-Ph); R5: C2H5 (Rendimiento:86%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 50/90% en 10 min, Rt = 8,42 min ESI(+): [M+H]+= 560
1b-l-2 R1: CH2CH2CH2CH3; C(R2)(Ra): ciclohexilo; R4: CH2(4-Ph-Ph); R5: CH2Ph (Rendimiento:71%)
HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70/90% en 10 min, Rt = 5,71 min ESI(+): [M+H]+= 604
Procedimiento 3
Compuesto______1b-l-3:______Ácido______2-(bifenil-4-ilmetil)-4-(1-((2-((1-(isobutiriloxi)etoxi)carbonilamino)(S)-
hex¡l)d¡sulfan¡l)c¡clohex¡l)-4-oxobutanoico
El compuesto 12b-l (590 mg; 0,961 mmoles) se agita en 10 ml de HCOOH durante 1h. La mezcla se evapora
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
bajo presión reducida para dar un producto bruto que se purifica por HPLC semi-preparativa para dar los 2 diaestereoisómeros.
R1: CH2CH2CH2CH3; C(R2Ra): ciclohexilo; R4: CH2(4-Ph-Ph) (Rendimiento:89%)
HPLC Dia 1: Luna C18, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) 55/35%, Rt = 3,90 min HPLC Dia 2: Luna C18, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) 55/35%, Rt = 4,10 min ESI(+): [M+H]+= 522,2
El compuesto anterior (155 mg, 0246 mmoles) se solubiliza en 2 ml de CH3CN anhidro. Se añaden 370 |jl de NaHCO3 2N, seguido de 1 ml de H2O. La mezcla se agita 10 min a TA y se añade 1-((2,5-dioxopirrolidin-1- iloxi)carboniloxi)etilisobutirato (90 mg; 329 mmoles; 1eq.) (Cundy et al. (2004) J. Pharm. Exp. Therap., 311, 315323) en CH3CN (1 ml). La mezcla se agita 30 min a 60°C. El disolvente se evapora bajo presión reducida. El producto se recoge en AcOEt, HCl 1N. La fase orgánica se lava, se seca sobre Na2SO4, se concentra bajo presión reducida para dar un producto bruto que se purifica por HPLC semi-preparativa para dar el producto esperado.
1b-l-3 dia 1 R-i: CH2CH2CH2CH3; C(R2)(R3): ciclohexilo; R4: CH2(4-Ph-Ph) (Rendimiento:85%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70/90% en 15 min, Rt = 10,50 min y 10,80 min ESI(+): [M+H]+= 672,1
1b-l-3 dia 2 R1: CH2CH2CH2CH3; C(R2)(R3): ciclohexilo; R4: CH2(4-Ph-Ph) (Rendimiento:85%) HPLC: Atlantis T3, CHaCN(0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) Gradiente 70/90% en 15 min, Rt = 10,80 min y 11,10 min ESI(+): [M+H]+= 672,1
2. Medición de los poderes inhibidores
Los análisis se efectúan en placa de 96 pocillos en presencia de un sustrato fluorigénico específico. La lectura de la fluorescencia emitida se realiza en un lector de placa Berthold Twinkle LS970B. Se realiza después una curva de inhibición en función de la concentración de inhibidor con la ayuda del programa GraphPad, después se determina el Ki a partir de la fórmula de Cheng Prusoff: Ki=IC50/(1 +(S/Km)).
Se determinan los poderes inhibidores sobre las 2 enzimas dianas:
- A partir de los profármacos 1 después de la escisión in situ de las protecciones N y/o C terminal y del puente disulfuro
- Los valores anteriores se controlan a partir de los inhibidores selectivos intermedios en la síntesis de los profármacos, es decir los compuestos 10 para la Neprilisina y 11, después de la desprotección de la función amina para APN.
Inhibición de la actividad neprilisina (NEP)
La neprilisina, purificada a partir de riñón de conejo (Aubry M. et al. 1987, Biochem. Cell. Biol. 65, 398-404), se utiliza a 200 ng/ml final en el tampón Tris 50 mM pH 7,4. El sustrato, Dansyl-Gly-(NO2)Phe-p-Ala (Goudreau N. et al. (1994) Anal. Biochem., 219, 87-95) (Km=37 jM), se disuelve en etanol y se utiliza a 20 jM final. Se preincuban unas concentraciones crecientes (de 10'1° a 10-3 M) de inhibidores durante 15 min a 37°C con la NEP-1 en el tampón Tris 50 mM, pH 7,4. El sustrato se añade después y la incubación se prosigue durante 60 min. La reacción se detiene poniendo la placa en hielo durante 10 min. La lectura de la fluorescencia emitida se mide en un fluorímetro a Aex= 355 nm, Aem= 535 nm. Los resultados se representan en las tablas siguientes.
- Compuesto
- R2 R3 R4 R5 NEP-1 Ki (nM)
- 10 a
- Dia 1 +Dia 2 CH2Ph H CH2Ph OH 73 ± 8
- 10 a
- Dia 3+Dia 4 CH2Ph H CH2Ph OH 1500±200
- 10 b
- 4 Dia iBu H CH2(4-Br-Ph) OH 20 ± 5
- 10 c
- Dia 1 +Dia 2 CH2(4-Br-Ph) H CH2(4-Br-Ph) OH 310 ± 25
- 10 c
- Dia 3+ Dia 4 CH2(4-Br-Ph) H CH2(4-Br-Ph) OH 130 ± 40
- 10 d
- Dia 1 +Dia 2 CH2(4-Br-Ph) H CH2Ph OH 2300 ± 300
- 10 d
- Dia 3+ Dia 4 CH2(4-Br-Ph) H CH2Ph OH 1230± 300
- 10 e
- 4 Dia CH2Ph H CH2(4-Br-Ph) OH 50 ± 8
- 10 f
- 4 Dia CH2(4-Ph-Ph) H CH2(4-Br-Ph) OH 250 ± 50
- 10 g
- 2 estéreo CH3 CH3 CH2(4-Br-Ph) OH 470 ± 40
- 10 h
- 2 estéreo C2H5 C2H5 CH2(4-Br-Ph) OH 86 ± 9
- 10 i
- 2 estéreo \ / CH2(4-Br-Ph) OH 52 ± 4
- Compuesto
- R2 1 R3 R4 R5 NEP-1 Ki (nM)
- 10 j
- 2 estéreo Ó CH2(4-Br-Ph) OH 43 ± 3
- 10 k
- 2 estéreo CH2(4-Br-Ph) OH 36 ± 3
- 10 l
- 2 estéreo 6 CH2(4-Ph-Ph) OH 9 ± 1
- 10 m
- 2 estéreo \ / CH2(4-Ph-Ph) OH 29 ± 5
- 10 n
- 2 estéreo X CH2(4-Ph-Ph) OH 26 ± 1
- o
- Compuesto
- R2 R3 R4 R5 NEP-1 Ki (nM)
- 10 b
- Dia (R o S)- iBu H (R)-CH2(4-Br-Ph) OH 15 ± 1
- 10 b
- Dia 2 (R o S)-iBu H (R)-CH2(4-Br-Ph) OH 12 ± 0,5
- 10 b
- Dia 3 (R o S)-iBu H (S)-CH2(4-Br-Ph) OH 6 ± 0,5
- 10 b
- Dia 4 (R o S)- iBu H (S)-CH2(4-Br-Ph) OH 5 ± 0,4
- 10 l
- Estéreo 1 Ó (R)-CH2(4-Ph-Ph) OH 4,2 ± 0,1
- 10 l
- Estéreo 2 5 (S)-CH2(4-Ph-Ph) OH 36 ± 0,7
Inhibición de la actividad APN
5 La medición de la inhibición de la aminopeptidasa N (APN) se efectúa por utilización del sustrato L-Ala|p-NA (50 |jM, Sigma Aldrich). Los poderes inhibidores se determinan utilizando la enzima humana recombinante (rh) (50 ng/ml; R&D System). Se preincuban unas concentraciones crecientes (de 10"10 a 10"3 M) de inhibidores durante 30 min a 37°C con APN-rh en el tampón Tris 50 mM, pH 7,4. El sustrato se añade después y la incubación se prosigue durante 30 min a 37°C. La reacción se detiene poniendo la placa en hielo durante 10 min.
10 La lectura de la fluorescencia emitida se mide en un fluorímetro a Aex= 340 nm, Aem= 405 nm. Los resultados se presentan en la tabla siguiente.
Ri
CFjCOO
- Compuesto
- R1 Ki APN (nM)
- a
- CH2CH2SCH3 11 ± 2
- b
- CH2CH2CH2CH3 13 ± 2
- c
- CH2CH2OCH3 35 ± 2
- d
- CH2CH2OCH2CH3 47 ± 8
- e
- CH2OCH2CH3 55 ± 10
15 3. Farmacología: ensayo de la placa caliente
El reflejo de salto en un ratón colocado en una placa calentada a 52°C se mide por el tiempo que tarda el animal en saltar para escapar del dolor (latencia del salto) (Eddy, N.B. et al. J. Pharm. Exp. Therap., 1953, 107, 385389).
El compuesto de fórmula (1a-b-1 Dia 3) o (1b-l-1 Dia 1) se inyecta por vía intravenosa en ratones OF1 machos (23-26 g) (10 mg/kg) después de la disolución en una mezcla etanol/tween 80/agua (1/1/8).
Volumen de inyección: 10 ml/kg
10
Los tiempos de latencia de los saltos se miden 10 min después de las inyecciones por vía intravenosa. Los resultados se expresan en porcentaje de analgesia utilizando la ecuación siguiente:
(tiempo de latencia medido-tiempo de latencia control)
% de analgesia =
(tiempo de latencia máximo-tiempo de latencia control)
Tiempo de latencia máximo = 240 segundos.
Los resultados se expresan en término de media ± s.e.m. Los resultados se representan en la figura 1.
5
Claims (16)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Compuesto de fórmula general (1)(1) R-NH-CH(Ri)-CH2-S-S-C(R2)(R3)-COCH2-CH(R4)-COR5en la quea) R representa:- un hidrógeno;- un grupo alcoxialquilcarbonilo R'C(O)OCH(R")OC(O)- en el que R' y R" representan,independientemente uno del otro, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;b) Ri representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido o no, por ungrupo -OR'", -SOR'" o -SR'", con R'" representando un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,sustituido o no, por uno o varios átomos de halógenos;c) R2 representa:- un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido o no, por:■ un grupo -OR6, -SR6 o -SOR6, con R6 representando un hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo o bencilo;■ un grupo -CO2R7, con R7 representando un hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 2 a 4 átomos de carbono o un grupo bencilo;■ un grupo -NR8R9, con R8 y R9 representando, independientemente uno del otro, un hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo, o con -NR8R9, tomados juntos representando un heterociclo saturado de 5 o 6 eslabones que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de entre N u O, representando preferentemente una morfolina o una piperidina; o■ un grupo carboxamida -CONR8R9, con -NR8R9 tal como se ha definido anteriormente;■ un grupo fenilo, sustituido o no, por uno o varios halógenos tomados entre el flúor o el bromo, un grupo alcoxi -OR6, con R6 teniendo la misma definición que anteriormente o por un grupo fenilo;■ un heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionado(s) de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;■ un compuesto cíclico saturado de 5 o 6 eslabones o heterociclo saturado de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;- un compuesto cíclico saturado de 5 o 6 eslabones o heterocíclico saturado de 5 o 6 eslabones quecomprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre; o- un grupo fenilo sustituido o no por uno o varios halógenos tomados entre el flúor o el bromo, o por ungrupo -OR5, con R5 teniendo la misma definición que anteriormente;y R3 representa un hidrógeno; oR2 y R3 son idénticos y representan un grupo alquilo, lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; o-C(R2)(R3)-, tomados juntos representan:■ un compuesto cíclico saturado de 5 eslabones enlazado, o no, a un ciclo aromático que conduce preferentemente al ciclo indanilo;■ un compuesto cíclico saturado de 6 eslabones;■ un compuesto heterocíclico saturado de 6 eslabones que comprende 1 heteroátomo, en posición 4, seleccionado de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre, en el que cuando el heteroátomo es el nitrógeno, el nitrógeno está sustituido, o no, por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un5101520253035404550556065grupo fenilo, bencilo o un grupo alcanoílo;d) R4 representa:- un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido o no, por:■ un grupo -OR6, -SR6 o -SOR6, con R6 representando un hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo o bencilo;■ un grupo -CO2R7, con R7 representando un hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 2 a 4 átomos de carbono, un grupo bencilo;■ un grupo -NR8R9, con R8 y R9 representando, independientemente uno del otro, un hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo, o con -NR8R9, tomados juntos, representando un heterociclo saturado de 5 o 6 eslabones que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de entre N o O, representando preferentemente una morfolina o una piperidina;■ un grupo carboxamida -CONR8R9, siendo -NR8R9 tal como se ha definido anteriormente;■ un grupo fenilo sustituido, o no, por:- uno o varios halógenos tomados entre el flúor o el bromo;- un grupo -OR6, teniendo R6 la misma definición que anteriormente;- un grupo fenilo o tienilo;■ un heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionado(s) de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre; o■ un compuesto cíclico saturado de 5 o 6 eslabones o heterocíclico saturado de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;- un grupo fenilo, sustituido o no, por:■ uno o varios halógenos, en particular el flúor o el bromo;■ un grupo -OR6, con R6 teniendo la misma definición que anteriormente;■ un fenilo;■ un heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;e) R5 representa:- un grupo hidroxilo;- un grupo -NR8R9, con R8 y R9 representando, independientemente uno del otro, un hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo o bencilo, o con -NR8R9, tomados juntos, representando un heterociclo de 5 o 6 eslabones, que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de entre N o O, representando preferentemente una morfolina o una piperidina;- un grupo alcoxi -OR10, con R10 representando:■ un grupo alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 2 a 6 átomos de carbono;■ un grupo bencilo;■ un grupo -CHR11-COOR12, -CHR-i1-O-C(=O)R-i2, -CHR11- o -C(=O)-OR-i2 en los que R11 y R12 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono.
- 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por:5101520253035404550556065■ un grupo fenilo;■ un grupo fenilo sustituido por uno o varios halógenos tomados entre el flúor o el bromo;■ un heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionado(s) de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;■ un compuesto cíclico saturado de 5 o 6 eslabones o heterocíclico saturado de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;y R3 representa un hidrógeno, oR2 y R3 son idénticos y representan un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o -C(R2)(R3)- tomados juntos representa:■ un compuesto cíclico saturado de 5 eslabones,■ un compuesto cíclico saturado de 5 eslabones enlazado a un ciclo aromático;■ un compuesto cíclico saturado de 6 eslabones; o■ un compuesto heterocíclico saturado de 6 eslabones que comprende 1 heteroátomo, en posición 4, seleccionado de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre.
- 3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R4 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbonos sustituido por:■ un grupo fenilo; o■ un grupo fenilo sustituido por:- uno o varios halógenos tomados entre el flúor o el bromo;- un grupo fenilo o tienilo.
- 4. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 representa un hidroxilo.
- 5. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores en el que:a) Ri se selecciona de entre -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SOCH3, -CH2CH2CH2CH3;b) R2 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por:■ un grupo fenilo;■ un grupo fenilo sustituido por uno o varios halógenos tomados entre el flúor o el bromo;■ un heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionado(s) de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;■ un compuesto cíclico saturado de 5 o 6 eslabones o heterocíclico saturado de 5 o 6 eslabones que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;y R3 representa un hidrógeno, oR2 y R3 son idénticos y representan un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; o -C(R2)(R3)- tomados juntos representa:■ un compuesto cíclico saturado de 5 eslabones,■ un compuesto cíclico saturado de 5 eslabones enlazado a un ciclo aromático;■ un compuesto cíclico saturado de 6 eslabones; o■ un compuesto heterocíclico saturado de 6 eslabones que comprende 1 heteroátomo, en posición 4,5101520253035404550556065seleccionado de entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre;c) R4 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por:■ un grupo fenilo; o■ un grupo fenilo sustituido por:- uno o varios halógenos tomados entre el flúor o el bromo;- un grupo fenilo o tienilo;d) R5 representa un grupo hidroxilo.
- 6. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 representa un grupo isobutilo o un grupo metilo sustituido por:■ un grupo fenilo;■ un grupo fenilo sustituido en posición 4 por un halógeno tomado entre el flúor o el bromo;■ un grupo fenilo sustituido en posición 4 por un grupo fenilo;y R3 representa un hidrógeno, oR2 y R3 son idénticos y representan un grupo metilo o etilo, o -C(R2)(R3)- representan juntos:■ un grupo cíclico saturado de 5 o 6 eslabones; o■ un grupo cíclico saturado de 5 eslabones enlazado a un ciclo aromático.
- 7. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 representa un grupo alquilo con un carbono sustituido por:■ un grupo fenilo;■ un grupo fenilo sustituido en posición 4 por un halógeno tomado entre el flúor o el bromo;■ un grupo fenilo sustituido en posición 4 por un grupo fenilo.
- 8. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, en el que:- R2 = CH2Ph; R3 = H; R4 = CH2Ph; o- R2 = iBu; R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); o- R2 = CH2(4-Br-Ph); R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); o- R2 = CH2(4-Br-Ph); R3 = H; R4 = CH2Ph;- R2 = CH2Ph; R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); o- R2 = CH2(4-Ph-Ph); R3 = H; R4 = CH2(4-Br-Ph); o- R2 = CH3; R3 = CH3; R4 = CH2(4-Br-Ph); o- R2 = C2H5, R3 = C2H5; R4 = CH2(4-Br-Ph); o- -C(R2)(R3) = ciclopentilo; R4 = CH2(4-Br-Ph); o- C(R2)(Rí) = ciclohexilo; R4 = CH2(4-Br-Ph); o- C(R2)(R3) = indanilo; R4 = CH2(4-Br-Ph); o- C(R2)(R3) = ciclohexilo 0; R4 = CH2(4-Ph-Ph); o- C(R2)(R3) = indanilo; R4 = CH2(4-Ph-Ph).
- 9. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, en el que Ri se selecciona de entre -CH2CH2SCH3, CH2CH2SOCH3,-CH2CH2CH2CH3.
- 10. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 en el que:- Ri = CH2CH2SCH3; R2 = CH2CH(CH3)2; R3= H; R4 = CH2(4-Br-Ph);- Ri = CH2CH2CH2CH3; R2 = CH2CH(CH3)2; R3= H; R4 = CH2(4-Br-Ph);- Ri = CH2CH2SOCH3; R2 = CH2CH(CH3)2; R3= H; R4 = CH2(4-Br-Ph);- Ri = CH2CH2CH2CH3; C(R2)(R3)- = Ciclohexilo; R4 = CH2(4-Br-Ph);- Ri = CH2CH2SCH3; C(R2)(R3) = Ciclohexilo; R4 = CH2(4-Ph-Ph);- Ri = CH2CH2CH2CH3; C(R2)(R3) = Ciclohexilo; R4 = CH2(4-Ph-Ph).
- 11. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, para su utilización como medicamento.
- 12. Compuesto según la reivindicación 11, para su utilización como analgésico, ansiolítico, antidepresivo oantiinflamatorio.
- 13. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10 y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.5
- 14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, para su utilización como analgésico, ansiolítico, antidepresivo o antiinflamatorio.
- 15. Composición farmacéutica según la reivindicación 13 o 14, que comprende por lo menos un compuesto 10 seleccionado de entre la morfina y sus derivados, los endocanabinoides y los inhibidores de su metabolismo, losderivados de GABA tales como la gabapentina o la pregabalina, la duloxetina o la metadona.
- 16. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 13 a 15, destinada a ser administrada por vía parenteral, tópica, oral o nasal.
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