TWI667225B - 胺肽酶ｎ與腦啡肽酶之混合抑制劑 - Google Patents

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Abstract

胺肽酶N與腦啡肽酶之混合抑制劑係揭露的。藥學組成物其含有這些化合物中至少一者，單獨或與嗎啡及其衍生物、內源性大麻素及內源性大麻素代謝的抑制劑、諸如佳巴本汀(gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin)之GABA衍生物、杜洛希酊(duloxetine)或美沙酮組合使用的，可以使用作為鎮痛劑、抗焦慮劑、抗抑鬱劑或抗發炎。

Description

胺肽酶N與腦啡肽酶之混合抑制劑 發明領域
本發明有關胺肽酶N與腦啡肽酶之混合抑制劑，涉及腦內素(enkephalins)降解之酶。
發明背景
腦內素，Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu)，為鴉片類受體μ與δ的內源性配體，且涉及中樞及周邊神經系統中痛覺(nociceptive)衝動的調控。然而，在囓齒類動物腦室內投藥時，這些胜肽僅誘導一很短暫的鎮痛回應，歸因於其在體內非常迅速的失活，包括在人類中(Mosnaim等人於“(2008)Neurochem.Res.,33,81-86”)，儘管它們對鴉片類受體的親和力相似於嗎啡者。兩種金屬胜肽酶負責此失活：胺肽酶N(APN,EC 3.4.11.2)及腦啡肽酶(NEP,EC 3.4.24.11)，該二者分別切割腦內素之Tyr1-Gly2鍵結及Gly3-Phe4鍵結，從而引致失活代謝物(Roques等人於“(1993)Pharmacol.Rev.,45,87-146”)。
這兩種酶的混合抑制劑為已知的，該等藉由完全地保護內源性腦內素免於其之酶降解顯示出藥理活性， 特別是腦內素的鎮痛與抗抑鬱劑活性(Noble等人於“(2007)Expert.Opin.Ther.Targets,11,145-149”)。在先前技藝中揭露的這些抑制劑，包括異羥肟酸鹽(hydroxamates)(FR2518088與FR2605004)、胺基次膦酸(aminophosphinic)化合物(FR2755135、FR2777780、FR0855015)、具硫醇官能基的胺基酸衍生物(FR2651229、FR0510862、FR0604030、FR0853092)、內源性胜肽(Wisner等人“PNAS(2006),103,17979-17984”)。這些各式各樣的分子具有物理化學性質(溶解度)與藥效動力學性質(生物可用率)其賦予它們在不同類型疼痛上的藥理學有效性，靜脈注射或口服地，特別是具過度痛覺的急性或慢性疼痛(Noble等人於“(2007)Expert.Opin.Ther.Targets,11,145-149”)及神經病性疼痛(Menendez等人於“(2008)Eur J Pharmacol,596,50-55”；Thibault等人於“(2008)Eur.J.Pharmacol.,600,71-77”)。
然而，迄今為止揭露的混合抑制劑沒有一者在銳痛(術後、癌症、創傷性、牙痛......等等)的情況下，於能夠在一臨床上適合的載劑中在延長灌注中使用的低劑量靜脈內投藥之後使得獲得一迅速、強烈且具足夠長的作用持續時間的鎮痛劑回應成為可能。
本發明之目的係為提供化合物其具有嗎啡物質在中樞神經系統上的有益性質，特別是鎮痛作用、行為效果(疼痛之情感成分的降低及抗抑鬱劑回應)，而沒有其等對中樞神經系統的主要缺點(上癮、物理與精神依賴性、 呼吸抑制)及周邊神經系統的主要缺點(便秘)。此外，其將為有利的是，該等化合物具有有益的周邊效應(抗發炎與抗神經病性)而無上文陳述的缺點。
發明概要
本發明有關具有下列通式(I)的化合物：(1)R-NH-CH(R1)-CH2-S-S-C(R2)(R3)-COCH2-CH(R4)-COR5其中R、R1、R2、R3、R4及R5係如請求項1中所界定。
本發明亦有關含有本發明至少一種化合物的藥學組成物。
本發明亦有關藥學組成物其含有本發明之至少一種化合物與選自於嗎啡及其衍生物、內源性大麻素及內源性大麻素代謝的抑制劑、諸如佳巴本汀(gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin)之GABA衍生物、杜洛希酊(duloxetine)或美沙酮之至少一種化合物者。
最後，本發明有關本發明之化合物或含有該者的藥學組成物，使用作為鎮痛劑、抗焦慮劑、抗抑鬱劑或抗發炎。
圖1：在靜脈注射(10mg/kg)根據本發明之化合物後所引起的鎮痛回應-小鼠的熱板試驗。
定義
烷基基團表示直鏈或支鏈的C1、C2、C3、C4、 C5或C6烴鏈，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
芳族或飽和的5-或6-原子雜環，該者包含至少一硫、氧或氮原子，的例子包括下列基團：噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、噻二唑基、呋喃基、吡喃基、異噁唑基、嗎啉基、呋吖基(furazanyl)、噁唑基、噁唑烷基與噁唑啉基。
如於此所表示，該術語「鹵素」意指氯、溴、碘或氟。
較佳實施例之詳細說明
本發明之化合物對應於一APN抑制劑與一NEP抑制劑經由一雙硫鍵的結合，該者能夠於奈莫耳濃度抑制這兩種酶的活性。此雙硫鍵係於體內裂解並釋放該兩種抑制劑，該二者將分別與其各自的標靶(NEP或APN)交互作用(Fournié-Zaluski等人“(1992)J.Med.Chem.,35,2473-2481”)。
迄今揭露的該等NEP抑制劑一般具有一胜肽模體，且從而一或多個醯胺鍵結。舉例而言，含有至少一醯胺鍵結且進一步含有一雙硫鍵模體的擬肽衍生物係揭露於下列文章中：Roques等人(Nature Rev.Drug Discov.(2012)11,292-311)、Noble等人於“1992(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 261(1992),1,181-190)”、 Noble等人於“1997(Pain 73(97),383-391)”，及在專利文件WO 2009/138436與FR 2892413中。更進一步，它們一般具有大於500Da的分子量(MW)。這些特徵不是很有利於生理屏障的跨越，諸如腸屏障，舉例而言，且因此這些產品具有一相當低的口服生物可用率。對血-腦屏障的跨越亦為如此。
在本發明中有用的且使得克服這些缺點成為可能的NEP抑制劑之結構其特徵在於：i)一種新穎硫酮模體，該者能夠與NEP的鋅在一單齒或雙齒方式中交互作用，ii)胜肽模體的缺席(因而缺乏醯胺鍵結)，iii)包含最少基團的骨架，使得實現對NEP的奈莫耳親和力成為可能，iv)一低分子量。
本發明有關具有下列通式(I)的化合物：(1)R-NH-CH(R1)-CH2-S-S-C(R2)(R3)-COCH2-CH(R4)-COR5其中R為：a)R為：- 氫；- 烷氧基烷基羰基R’C(O)OCH(R”)OC(O)-，其中R’與R”獨立地為含有1至6個碳原子的烷基；b)R1係為一直鏈或支鏈1至6個碳原子之烷基，經由或未經由-OR'''、-SOR'''或-SR'''基取代的，其中R'''為經由或未經由一或多個鹵素原子取代之一1至6個碳原子的烷基；c)R2係為： - 一直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基，經由或未經由下列取代者：￭ -OR6、-SR6或-SOR6基，其中R6為氫、直鏈或支鏈的1至4個碳原子之烷基、一苯基或芐基；￭ -CO2R7基，其中R7為氫、包含2至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基、或芐基；￭ -NR8R9基團，其中R8與R9獨立地為氫、直鏈或支鏈的1至4個碳原子之烷基、一苯基或芐基，或其中-NR8R9合在一起為一飽和的5-或6-員雜環，該雜環包含選自N或O之一或多個雜原子，較佳地為嗎啉或哌啶；或￭ 羧醯胺基-CONR8R9，其中-NR8R9如上文所界定；￭ 苯基，經由或未經由一或多個選自氟或溴之鹵素、烷氧基-OR6或苯基取代的，其中R6具有如上文相同定義；￭ 芳族5-或6-員雜環其包含1或2個選自氧、氮及硫的雜原子者；￭ 飽和的5-或6-員環或雜環化合物，後者包含1或2個選自氧、氮及硫的雜原子；- 一飽和的5-或6-員環或雜環化合物，後者包含1或2個選自氧、氮及硫的雜原子；或- 一苯基，經由或未經由一或多個選自氟或溴之鹵素或一烷氧基-OR5取代的，其中R5具有如上文相同定義； 且R3為氫；或R2與R3為同一的，且係為直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基；或-C(R2)(R3)-一起為：￭ 一飽和的5-員環化合物，稠合或未稠合至一芳族環者(導致，舉例而言，二氫茚基環)；￭ 一飽和6-員環化合物；￭ 一飽和的6-員雜環化合物，該者在4-位置包含1個選自氧、氮及硫的雜原子，其中當該雜原子為氮時，該氮係經由或未經由一1至6個碳原子的烷基、一苯基、芐基或烷醯基取代；d)R 4 為：- 一直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基，經由或未經由下列取代者：￭ -OR6、-SR6或-SOR6基，其中R6為氫、直鏈或支鏈的1至4個碳原子之烷基、一苯基或芐基；￭ -CO2R7基團，其中R7為氫、包含2至4個碳原子之一直鏈或支鏈烷基、一芐基；￭ -NR8R9基團，其中R8與R9獨立地為氫、直鏈或支鏈的1至4個碳原子之烷基、一苯基或芐基，或其中-NR8R9合在一起為一飽和的5-或6-員雜環，該雜環包含選自N或O之一或多個雜原子，較佳地為嗎啉或哌啶；￭ 羧醯胺基-CONR8R9，其中-NR8R9如上文所界定； ￭ 苯基，經由或未經由下列取代者：- 一或多個選自氟或溴之鹵素；- -OR6基，其中R6具有如上文相同定義；- 苯基或噻吩基；￭ 芳族5-或6-員雜環其包含1或2個選自氧、氮及硫的雜原子者；或￭ 飽和的5-或6-員環或雜環化合物，後者包含1或2個選自氧、氮及硫的雜原子；- 一苯基，經由或未經由下列取代者：￭ 一或多個鹵素，尤其是氟或溴；￭ -OR6基，其中R6具有如上文相同定義；￭ 苯基；￭ 芳族5-或6-員雜環其包含1或2個選自氧、氮及硫的雜原子者；e)R5為：- 羥基；- -NR8R9基團，其中R8與R9獨立地為氫、直鏈或支鏈的1至4個碳原子之烷基、一苯基或芐基，或其中-NR8R9合在一起為一5-或6-員雜環，該雜環包含選自N或O之一或多個雜原子，較佳地為嗎啉或哌啶；- 一烷氧基-OR10，其中R10為：￭ 一直鏈或支鏈烷基，包含2至6個碳原子；￭ 芐基；￭ -CHR11-COOR12、-CHR11-O-C(=O)R12、-CHR11-或 -C(=O)-OR12基團，其中R11與R12獨立地為直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基。
本發明之該等化合物可以在一藥學上可接受的加成鹽形式中，諸如式(1)化合物與無機或有機酸的加成鹽，當該胺官能基為游離時，或與無機或有機鹼的加成鹽，當該酸官能基為游離時。
藉由R與R5基團的N-端及/或C-端部分的保護一般係實行的，以促進各種投藥途徑的生物可用率。在本發明之特定實施例中，該等化合物具有通式(1)，其中R2係為一直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基，或經由下者取代的直鏈或支鏈1至6個碳原子之烷基：￭ 苯基；￭ 苯基其經由一或多個選自氟或溴之鹵素取代者；￭ 芳族5-或6-員雜環其包含1或2個選自氧、氮及硫的雜原子者；￭ 飽和的5-或6-員環或雜環化合物，後者包含1或2個選自氧、氮及硫的雜原子者；且R3為氫；或R2與R3為同一的，且係為是直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基；或-C(R2)(R3)-合在一起為：￭ 一飽和的5-員環化合物；￭ 一飽和的5-員環化合物其稠合至一芳族環者； ￭ 一飽和6-員環化合物；或￭ 一飽和的6-員雜環化合物，該者在4-位置包含1個選自氧、氮及硫的雜原子；且R、R1、R4、R5係如上文或下文所描述。
更特別地，R2可以代表經由下者取代之異丁基或甲基：￭ 苯基；￭ 苯基其在4-位置上由選自氟或溴之鹵素取代者；￭ 苯基其在4-位置上由苯基取代者；且R3為氫，或R2與R3為同一的，且為甲基或乙基，或-C(R2)(R3)-一起為：￭ 飽和的5-或6-員環狀基團；或￭ 稠合至芳族環的飽和5-員環基團。
在本發明之特定實施例中，該等化合物具有下列通式(1)，其中R4係為經由下者取代的直鏈或支鏈1至6個碳原子之烷基：￭ 苯基，經由或未經由一或多個選自氟或溴之鹵素、烷氧基-OR6或苯基取代者，其中R6具有如上文相同定義；￭ 芳族5-或6-員雜環其包含1或2個選自氧、氮及硫的雜原子者；￭ 飽和的5-或6-員環化合物；￭ 飽和的5-或6-員雜環環化合物，其包含1或2個選 自氧、氮及硫的雜原子；且R、R1、R2、R3、R5係如上文或下文所描述。
有利地，R4係為經由下者取代的直鏈或支鏈1至6個碳原子之烷基：￭ 苯基；或￭ 苯基其經由下列取代者：- 一或多個選自氟或溴之鹵素；- 苯基或噻吩基基團，且R、R1、R2、R3、R5係如上文或下文所描述。
更特別地，R4可以代表一個碳經由下者取代的烷基：￭ 苯基；￭ 苯基其在4-位置上由選自氟或溴之鹵素取代者；￭ 苯基其在4-位置上由苯基取代者。
在本發明之特定實施例中，該等化合物具有下列通式(1)，其中R5係為：- 羥基；或- 一烷氧基-OR10，其中R10為：￭ 一直鏈或支鏈烷基，包含2至6個碳原子；￭ 芐基；-CHR11-COOR12、-CHR11-O-C(=O)R12、-CHR11-或-C(=O)-OR12基團，其中R11與R12獨立地為直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基；且R、R1、R2、R3、R4係如上文或下文所描述。
有利地，R5係為一羥基，且R、R1、R2、R3、R4 係如上文或下文所描述。
較佳化合物具有下列通式(1)，其中a)R1係選自-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2SOCH3；b)R2係為一直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基，或經由下者取代的直鏈或支鏈1至6個碳原子之烷基：￭ 苯基；￭ 苯基其經由一或多個選自氟或溴之鹵素取代者；￭ 芳族5-或6-員雜環其包含1或2個選自氧、氮及硫的雜原子者；￭ 飽和的5-或6-員環或雜環化合物，後者包含1或2個選自氧、氮及硫的雜原子者；且R3為氫；或R2與R3為同一的，且係為是直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基；或-C(R2)(R3)-合在一起為：￭ 一飽和的5-員環化合物；￭ 一飽和的5-員環化合物其稠合至一芳族環者；￭ 一飽和6-員環化合物；或￭ 一飽和的6-員雜環化合物，該者在4-位置包含1個選自氧、氮及硫的雜原子；c)R4係為經由下者取代的直鏈或支鏈1至6個碳原子之烷基： ￭ 苯基；或￭ 苯基其經由下列取代者：- 一或多個選自氟或溴之鹵素；- 苯基或噻吩基；d)R5係為羥基。
較佳化合物具有式(1)，其中：-R2=CH2Ph；R3=H；R4=CH2Ph；或- R2=iBu；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；或-R2=CH2(4-Br-Ph)；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- R2=CH2(4-Br-Ph)；R3=H；R4=CH2Ph；或- R2=CH2Ph；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- R2=CH2(4-Ph-Ph)；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- R2=CH3；R3=CH3；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- R2=C2H5；R3=C2H5；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- C(R2)(R3)=C4H8；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- C(R2)(R3)=C5H10；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- C(R2)(R3)=C8H8；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- C(R2)(R3)=C5H10；R4=CH2(4-Ph-Ph)；或- C(R2)(R3)=C4H8；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- C(R2)(R3)=C8H8；R4=CH2(4-Ph-Ph)。
在特定實施例中，本發明之該等化合物具有式(1)，其中R1係選自於-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2SOCH3。
在較佳實施例中，本發明之該等化合物具有式 (1)，其中R1係選自於-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2SOCH3，且- R2=CH2Ph；R3=H；R4=CH2Ph；或- R2=iBu；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- R2=CH2(4-Br-Ph)；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- R2=CH2(4-Br-Ph)；R3=H；R4=CH2Ph；- R2=CH2Ph；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- R2=CH2(4-Ph-Ph)；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- R2=CH3；R3=CH3；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- R2=C2H5；R3=C2H5；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- C(R2)(R3)=C4H8；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- C(R2)(R3)=C5H10；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- C(R2)(R3)=C8H8；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- C(R2)(R3)=C5H10；R4=CH2(4-Ph-Ph)；或- C(R2)(R3)=C4H8；R4=CH2(4-Br-Ph)；或- C(R2)(R3)=C8H8；R4=CH2(4-Ph-Ph)。
在其他實施例中，本發明之該等化合物具有式(1)，其中：- R1=CH2CH2SCH3；R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；- R1=CH2CH2CH2CH3；R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；- R1=CH2CH2SOCH3；R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)； - R1=CH2CH2CH2CH3；-C(R2R3)-=環己基；R4=CH2(4-Br-Ph)；- R1=CH2CH2SCH3；-C(R2)(R3)-=環己基；R4=CH2(4-Ph-Ph)；或- R1=CH2CH2CH2CH3；-C(R2)(R3)-=環己基；R4=CH2(4-Ph-Ph)；且R與R5係如上文所描述。
在本發明之特定實施例中，本發明之該等化合物具有式(1)，其中R係為氫或R係為R’C(O)OCH(R”)OC(O)-基團，其中R’為一異丙基，且R”為一甲基，而R1、R2、R3、R4及R5係如上文所描述。
本發明之該等化合物可以使用作為藥物。更特別地，該等化合物可以採用以製備藥學組成物其包含上述該等化合物中至少一者作為活性成分與至少一種藥學上可接受之賦形劑的組合。該等賦形劑係從熟習該項技藝者所知悉的典型賦形劑中選擇的，根據所欲的劑型與投藥模式。
由於本發明之該等化合物共同地抑制負責腦內素降解的酶活性，它們提高了其等之胞外內生速率，且因為這個理由被證明為有效的鎮痛劑及/或抗抑鬱劑。該等化合物之鎮痛效果出現在各種急性或慢性疼痛上，諸如神經性、神經病性、神經炎性或痛覺性疼痛，或一般性疼痛諸如肌纖維痛。疼痛的例子包括機械性疼痛(舉例而言肌肉疼痛、血管局部缺血)、幻肢痛、帶狀皰疹造成的疼痛、與癌症本身或治療後果有關的疼痛、關聯於發炎性疾 病(舉例而言，關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風)的疼痛、與第I型糖尿病有關的疼痛、與偏頭痛、顏面神經痛、頭痛有關的疼痛、與周邊神經損傷有關的疼痛(手術後，舉例而言)、背神經痛、牙齒疼痛、與燒傷、曬傷、叮咬或叮刺有關的疼痛、與感染、代謝病症(糖尿病、酒精中毒)、神經壓迫(疝氣、腕隧道、纖維化等等)、骨折、燒傷、血腫、切口及發炎有關的疼痛。
最後，典型地且有利地，本發明之該等化合物不具有嗎啡物質的主要缺點(耐受性、生理依賴性、呼吸抑制、噁心、鎮靜、便秘......等等)。
因此，本發明之該等化合物及含有該者的藥學組成物可以對選自下列該等用途中之至少一種用途為有用的：鎮痛劑，抗焦慮劑，抗抑鬱劑或抗發炎。
本發明亦有關於使用如上文界定式(I)之化合物及含有該者之藥學組成物用於鎮痛劑、抗焦慮劑、抗抑鬱劑或抗發炎藥物的製造，更特別地，用於治療疼痛之一藥物。尤其是，該疼痛可以為如上所界定的慢性或急性疼痛。
本發明之該等化合物可以單獨使用或與以其止痛性質而知悉的化合物組合使用。此組合可以使一藥理效果增效，因為已知的止痛化合物在高劑量通常具有非所欲的副作用。
此種藥理效果的增效作用(協同作用)在過去已經顯示的，藉由組合具有不同於本發明該混合抑制劑者之化學結構的混合抑制劑與已知的止痛化合物。因此，止痛 回應之強大增效作用係獲得的，舉例而言，與下列組合：嗎啡(Mas Nieto等人於“(2001)Neuropharmacol.41,496-506”)、THC(Valverde等人於“(2001)Eur.J.Neurosci.,13,1816-1824”)、佳巴本汀(Menendez等人於“(2007)Eur.J.Pharmacol.,596,50-55”)及其類似物如普瑞巴林。對於一等效的藥理效果，這些組合使得降低該組合之該等組份(嗎啡與抑制劑，舉例而言)劑量3至10倍成為可能。
因此，在一實施例中，該藥學組成物包含至少一種本發明之化合物與至少一種止痛劑之組合作為活性成分，及至少一種藥學上可接受的賦形劑。該止痛劑可以選自於：- 嗎啡及其衍生物，- 內源性大麻素、△9 THC、合成的大麻素受體促效劑或花生四烯酸乙醇胺(anandamide)降解抑制劑(FAAH)，或- GABA類似物，諸如佳巴本汀或普瑞巴林，或- 杜洛希酊，一種血清素與正腎上腺素再吸收抑制劑。
在另一實施例中，該藥學組成物包含至少一種本發明之化合物與美沙酮之組合作為活性成分，及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
在另一實施例中，本發明有關一組成物其包含：a)至少一種如上文界定式(1)中的化合物，及b)至少一種止痛劑，舉例而言，選自於嗎啡及其衍生物、內源性大麻素、△9THC、合成的大麻素受體促效劑或 花生四烯酸乙醇胺降解抑制劑(FAAH)，或GABA類似物，諸如佳巴本汀或普瑞巴林，或杜洛希酊，作為組合產品，用於同時、分別或依序在疼痛治療中使用，特別是慢性或急性疼痛。
在過去，已經顯示的是，具有不同於本發明該化合物之化學結構的混合抑制劑與美沙酮的組合使得協同地放大該等成分之作用成為可能(Le Guen等人於“(2003)Pain,104,139-148”)。這種組合降低了鴉片與可卡因的上癮過程。
根據本發明之藥學組成物可以腸胃外投藥地，諸如靜脈內或皮內，或局部、口服或經鼻投藥。
可以腸胃外投藥的形式包括水性懸浮液、等張食鹽水溶液或無菌注射溶液，該等溶液可以含有藥學上相容的分散劑及/或潤濕劑。可以口服投藥的形式包括錠劑、軟或硬膠囊劑、粉劑、粒劑、口服溶液與懸浮液。可以經鼻投藥的形式包括氣溶膠。可以局部投藥的形式包括貼劑、凝膠劑、霜劑、軟膏劑、洗劑、噴霧劑、滴眼劑。
本發明化合物的有效劑量作為眾多參數的函數而變化，諸如，舉例而言，所抉擇的投藥途徑及體重、年齡、性別、要治療的病理學進展及待治療個體的敏感性。
根據另一觀點，本發明亦有關於一種用於治療上文所指出之病理學的方法，該方法包含投藥至需要其之患者一有效劑量的根據本發明之化合物，或其之藥學上可接受鹽類，或根據本發明之一組成物，較佳地腸胃外、口 服或經鼻投藥地。
混合的NEP-APN抑制劑1可以在兩步驟中製備。在第一步驟中，叔丁氧羰基(Boc)β-胺基硫醇11(Fournié-Zaluski M-C.等人於“(1992)J.Med.Chem.,35,2473-2481”)係藉助於甲氧羰基磺酸氯(methoxycarbonylsulfonic acid chloride)活化，然後在第二階段中與巰基鏈烷酸(mercaptoalkanoic acids)10縮合，以產生化合物12。
酯13係從酸12獲得，藉由與對應的醇R5OH反應，或藉由在Et3N存在下於乙酸乙酯中以氯化衍生物R5Cl回流。
13之N-末端Boc基的去保護作用係借由甲酸的作用而實行，釋放出1。
或者，酯1可以從12獲得，藉由甲酸作用的N-末 端Boc基的去保護作用，繼之於室溫中在SOCl2存在下由對應的醇酯化。
或者，該N-保護化合物1(R=iPrCOOCH(CH3)OCO)可以從12獲得，藉由甲酸作用的N-末端Boc基的去保護作用，繼之在2N NaHCO3存在下於CH3CN中與1-((2,5-二氧吡咯烷-1-基氧基)羰基氧基)乙基異丁酸酯(1-((2,5-dioxopyrrolidin-1-yloxy)carbonyloxy)ethyl isobutyrate)縮合(Cundy等人於“(2004)J.Pharm.Exp.Therap.,311,315-323”)。
對於其中R3=H且R5=OH的式10化合物可以在5個步驟中從所定義之絕對構形，較佳地(R)，的胺基酸2獲得的。
步驟1：
胺基酸2係藉由脫胺-鹵化反應轉化成溴化衍生物3，該者一般地係伴隨著構形保持而執行(Claeson G.等人於“(1968)Acta Chem.Sc與.22,3155-3159”；Dutta A.等人於“(1987)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,111-120”)。
溴化衍生物3係藉由親核取代轉化成硫醚4，伴隨著在鹼性介質中4-甲氧基-α-甲苯硫酚(PMBSH)作用的構形變換。
步驟2：從4製備鹵代甲酮(halogenomethyl ketone)6
方法1：化合物4係從4之混合酸酐(藉由氯代甲酸異丁酯與N-甲基嗎啉之作用而製備)，或從醯氯(藉由亞硫醯氯(thionyl chloride)在4上作用而製備)，兩者任一轉化成烯酮5。
烯酮5然後係藉由在1,4-二氧陸圜、二乙醚或乙酸乙酯中通氣HCl氣體或HBr氣體而轉化成鹵代甲基酮6。
方法2：或者，氯甲基酮6(X=Cl)可以在新鮮製備的LDA存在下藉由氯碘甲烷在4之甲酯(在DMAP與EDCI存在下而製備，或藉由乙醯氯在甲醇中作用)上的作用而獲得的(Chen等人於“(1997)Tet.Lett.38,18,3175-3178”)。
步驟3
方法1：鹵代甲基酮6，以NaI處理者，進行鹵素交換，且然後於二烷基丙二酸酯鈉鹽上反應，以產生化合物7。R13可以為一甲基、乙基或叔丁基。
取代基R4係藉由溴化衍生物R4Br在前述丙二酸酯7之陰離子，藉由NaH原位去質子化，上的作用而引入的。化合物8係獲得的。
方法2：取代基R4亦可以直接在鹵代甲酮6上引入，假若X=Br的話。後者，用NaI處理，進行鹵素交換，且然後在該經取代的二烷基丙二酸酯鈉鹽上反應，以產生化合物8。
該反應保留了碳載硫醇的構形。
步驟4
在酯類8水解後，藉由TFA之作用(當R13為叔丁基時)或藉由皂化作用(當R13為甲基或乙基時)，藉由在甲苯，舉例而言，中回流的去羧基作用，導致化合物9。
步驟5
存在於化合物9上之硫醇的去保護作用係在2階段中實行，藉由在三氟乙酸中DTNP(2,2'-二硫代雙(5-硝基吡啶))的作用，繼之與TCEP(三(2-羧乙基)膦)反應(Harris K.M.等人於“(2007)J.Pept.Sci.(2),81-93”)，或直接藉由在苯甲醚存在下於50℃下在三氟乙酸中加熱，以產生巰基鏈烷酸10。
化合物10，其中R2=R3=烷基，R=H且R5=OH者可以藉由溴乙酸與4-甲氧基芐硫醇之間的反應，以產生氯甲基酮6，繼之藉由雙重烷基化作用，並轉化為如上所述之氯甲基酮6而獲得。
化合物10，其中R2與R3形成一環者，可以藉由直接從對應酯(甲基，舉例而言)製備氯甲基酮6而獲得，藉由烷基化作用使用4-甲氧基芐基硫醇二硫化物(4-methoxy benzyl mercaptan disulfide)(或從此硫醇的另一活化)，並轉化成氯甲基酮6。
或者，該環狀配對(geminate)氯甲基酮6可以直接從對應的酯(甲基，舉例而言)製備，藉由烷基化作用使用活化的4-甲氧基芐基硫醇，並使用TMSN2溶液轉化成溴甲基酮6。
合成的其餘部分係如上所述進行。
當R4為4-溴芐基時，化合物9可以進行鈴木反應，以在該芐基上引入一芳族。
化合物9中，當R3=H時，具有2個不對稱的中心，並包含4個立體異構物。當R2=R3=烷基或環時，化合物9僅具有一不對稱中心，且因此為2種立體異構物的混合物。
化合物10在9之去保護作用後獲得。
假若化合物9為掌性的，它們可以藉由與諸如α-甲基芐胺或去甲麻黃鹼(norephedrine)之掌性胺選擇性沈澱，或藉由掌性管柱的HPLC而分離。
例子
本發明將進一步例示而不以任何方式受限於下文的例子。
1.混合NEP-APN抑制劑的合成 1.1 NEP抑制劑的合成 1.1.1步驟1：(R)-2-溴羧酸之合成
構形(R)-(39.3mmol)之胺基酸係溶於50ml的水中。在0℃下，KBr(3.5eq,31.8g)且然後H2SO4(7.73ml)，分別逐滴添加，同時維持溫度在5℃以下。該混合物係冷卻至-10℃，且溶於17ml水中的NaNO2(1.3eq,3.59g)係逐滴地添加。該混合物係於-5℃下攪拌達2小時。
在返回至室溫後，該混合物係以CH2Cl2(2×50ml)萃取。該有機相係以H2O、飽和NaCl洗滌，在Na2SO4上乾燥，以產生構形(R)之預期產物。
3a R2=CH2Ph：淡黃色油；(產率：50%)；Rf(CH2Cl2/MeOH)：0.62
NMR(CDCl3,200MHz)：3.15-3.40(2H,dd)；4.69(1H,m)；7.20-7.40(5H,m)
3b R2=CH2CH(CH3)2：油；(產率：82.5%)；Rf(CH2Cl2/MeOH)：0.49
NMR(CDCl3,200MHz)：0.90-1.0(6H,m)；1.55(2H,m)；2.40(1H,m)；4.29(1H,d)
3c R2=CH2(4-Br-Ph)：淡黃色油；(產率：50%)；Rf(CH2Cl2/MeOH)：0.62
NMR(CDCl3,200MHz)：3.15-3.40(2H,dd)；4.70 (1H,m)；7.20-7.40(4H,m)
3d R2=CH2(4-Ph-Ph)：淡黃色油；(產率：60%)；Rf(CH2Cl2/MeOH)：0.7
NMR(CDCl3,200MHz)：3.15-3.40(2H,dd)；4.70(1H,m)；7.20-7.60(9H,m)
合成(S)-2-(4-甲氧基芐硫基)羧酸
在惰性大氣下，4-甲氧基芐基硫醇(4.2ml；30.06mmol,1eq)係溶解於70ml的無水THF，且1.1eq的60% NaH(1.33g；33.07mmol)係添加的。該混合物係於室溫下攪拌達15分鐘，且然後使用滴管將溶解在30ml THF中之該溴化衍生物3(1eq,30.06mmol)添加至溴內。該混合物係於室溫下攪拌過夜。該混合物係蒸發乾燥，且然後在AcOEt(乙酸乙酯)中取出。該有機相係以H2O、飽和NaCl洗滌，以Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，以產生該粗產物。後者係藉由色層分析法在矽膠上以CHex/AcOEt 5/5作為洗提系統而純化，以產生在油形式中之構形(S)的化合物4。
4a R2=CH2Ph：油；(產率：40%)；Rf(CH2Cl2/MeOH/9/1)：0.5
NMR(CDCl3,200MHz)：2.80-3.10(2H,m)；3.68(2H,s)；3.76(3H,s)；4.53(1H,t)；6.84(2H,d)；7.09-7.49(7H,m)
4b R2=CH2CH(CH3)2：油；(產率：26%)；Rf (CHex/AcOEt)：0.65
NMR(CDCl3,200MHz)：0.90-1.0(6H,m)；1.55(2H,m)；2.25(1H,m)；3.40(1H,d)；3.70(2H,s)；3.90(3H,s)；6.8-6.9(4H,m)
4c R2=CH2(4-Br-Ph)：油；(產率：40%)；Rf(CH2Cl2/MeOH/9/1)：0.5
NMR(CDCl3,200MHz)：3.0-3.30(2H,m)；3.60(1H,q)；3.70(2H,s)；3.90(3H,s)；6.80-7.20(8H,m)
4d R2=CH2(4-Ph-Ph)：油；(產率：50%)；Rf(CH2Cl2/MeOH/9/1)：0.6
NMR(CDCl3,200MHz)：3.0-3.30(2H,m)；3.60(1H,q)；3.70(2H,s)；3.90(3H,s)；6.80-7.2(13H,m)
1.1.2步驟2： 程序1： 方法1：從混合酸酐合成重氮甲酮(diazoketone)
在20ml乾燥THF中之酸4(18.5mmol)溶液，在惰性大氣下於-20℃中，N-甲基嗎啉(2.15ml；1.05eq)與iBuOCOCl(2.52ml；1.05eq)係依次加入。該混合物係於-20℃下攪拌達5-10分鐘，且然後該沈澱物係於矽藻土上過濾，並以20ml THF洗滌。
CH2N2的乙醚溶液(2.5eq)(從Diazald®及在卡必醇中之KOH預先製備的)係在0℃下轉移至該活化的酯溶液。 該溶液變成黃色。該混合物係於室溫下攪拌達2小時。
方法2：從酸性氯化物合成重氮酮
酸4(14.5mmol)係溶解於23ml的無水CH2Cl2。SOCl2(1.5eq；21.75mmol)係於室溫中加入，且該混合物係於惰性大氣下回流達2小時。該混合物然後係蒸發乾燥，以產生一棕色油。該產物係溶解在無水THF中，於5mmol/ml之一濃度。
CH2N2的乙醚溶液(2.5eq)，預先製備的，係在0℃下轉移至該酸性氯化物溶液。該溶液變成黃色。該混合物係於室溫中、在惰性大氣下攪拌達2小時。
氯甲基酮之合成
化合物5之溶液係於惰性大氣下置於維持在0℃的三頸燒瓶中。該混合物係以HCl飽和，藉由在0℃下通氣。
30分鐘之後，溶劑與過量的HCl係於減壓下蒸發。該產物係於AcOEt(150ml)中取出，且然後以10%的NaHCO3、H2O洗滌，並於Na2SO4上乾燥，以產生粗狀態的產物。後者係不經純化以原樣使用於下列步驟。
程序2：從甲基酯合成
在0℃下，於惰性氣體中將乙醯氯(3eq；2ml)逐滴加入在50ml無水MeOH中的一酸溶液4(9.1mmol)。該混合物係於室溫下攪拌過夜。將混合物於減壓下濃縮，在MTBE(甲基叔丁基醚)(200ml)中取出。該有機相係以10%的NaHCO3(100ml)、H2O(100ml)及飽和的NaCl(100ml)洗滌。該有機相係於Na2SO4上乾燥，且然後在減壓下濃縮，以產生在粗狀態中的甲基酯。後者係藉由在矽凝膠上的快速色層分析法純化。
在THF(55ml)中的LDA溶液(5eq)，從在己烷(15ml)中之1.6M BuLi及二異丙胺新鮮製備的，係於30分鐘間逐滴地加入到在25ml THF溶液中的甲基酯(4.42mmol)與氯碘甲烷(1.3ml；4eq)。該反應之內部溫度在添加期間係維持在-70℃，及在-75℃下達10分鐘。乙酸溶液(6ml在44ml的THF中)係加入的且同時維持溫度在-65℃以下，以中和該介質。該混合物然後係以AcOEt萃取。該有機相係用10%的NaHCO3、10%檸檬酸、飽和NaCl洗滌，在Na2SO4上乾燥，然後於減壓下濃縮，以產生該粗產物，該者係原樣使用於下列步驟。
6a R2=CH2Ph；R3=H：橙色油；(產率：93.0%)；Rf(CHex/AcOEt 6/4)：0.73
HPLC：Kromasil C18 CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)60/40 Rt：19.18min
NMR(CDCl3,200MHz)：2.85(1H,dd)；3.2(1H,dd)；3.55(1H,d)；3.6(2H,d)；3.7(3H,s)；4.1(2H,d)；6.7(2H,d)；7.2-7.4(7H,m)
6b R2=CH2CH(CH3)2；R3=H：油橙色；(產率：94.0%)；Rf(CHex/AcOEt 5/5)：0.68
NMR(CDCl3,200MHz)：0.90-1.0(6H,m)；1.55(2H,m)；2.25(1H,m)；3.40(1H,d)；3.70(2H,s)；3.90(3H,s)；4.25(2H,d)；6.80(2H,d)；7.15(2H,d)
6c R2=CH2(4-Br-Ph)；R3=H：橙色油；(產率：85.0%)；Rf(CHex/AcOEt 6/4)：0.80
NMR(CDCl3,200MHz)：2.85(1H,dd)；3.2(1H,dd)；3.55(1H,d)；3.6(2H,d)；3.7(3H,s)；4.1(2H,s)；6.7(2H,d)；7.2-7.4(6H,m)
6d R2=CH2(4-Ph-Ph)；R3=H：橙色油；(產率：90.0%)；Rf(CHex/AcOEt 6/4)：0.73
NMR(CDCl3,200MHz)：2.85(1H,dd)；3.2(1H,dd)；3.55(1H,d)；3.6(2H,d)；3.7(3H,s)；4.1(2H,s)；6.7(2H,d)；7.2-7.5(11H,m)
合成配對氯甲基酮
溴乙酸(10g,72mmol)係於惰性大氣下溶解在50ml MeOH中。11ml(1.1eq)的4-甲氧基芐基硫醇係於4℃下加入，且醇性氫氧化鈉溶液(6.4g的NaOH(2.2eq)在100ml的MeOH溶液中)係逐滴加入。該混合物係於室溫下攪拌達40分鐘。將該溶劑減壓蒸發。產物係於Et2O(200ml)與350ml的10% NaHCO3中取出。將水相酸化至pH=1，然後以350ml的Et2O萃取。將有機相以H2O(100ml)、飽和NaCl(100ml)洗滌，並於Na2SO4上乾燥，以產生15g的粗製白色固體(產率：98%)，該者係以原樣使用於下列步驟。
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度10-90% 15min,Rt=10.64min
NMR(CDCl3,200MHz)：3.0(2H,s)；3.75(3H,s)；3.75(2H,s)；6.80(2H,d)；7.20(2H,d)
乙醯氯(1.5eq；7.6ml；106mmol)係於惰性大氣下於4℃中逐滴加入至在150ml無水MeOH中的前述酸溶液中。該混合物係於室溫下攪拌過夜。將該混合物於減壓下濃縮，在MTBE(甲基叔丁基醚(350ml)中取出。該有機相係以0.5N HCl(2×100ml)、10% NaHCO3(2×100ml)、H2O(100ml)及飽和NaCl(100ml)洗滌。該有機相係於 Na2SO4上乾燥，且然後減壓濃縮，以產生甲基酯。
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度50-90% 10min,Rt=5.24min
NMR(CDCl3,200MHz)：3.1(2H,s)；3.75(3H,s)；3.83(2H,s)；3.85(3H,s)；6.85(2H,d)；7.30(2H,d).
在THF中的1M LiHMDS溶液(4.4ml；1eq)係於惰性大氣下、於-78℃中逐滴加入至溶解在5ml無水THF的前述酯溶液(1g；4.4mmol；1eq)。該混合物係於-78℃攪拌達1小時，且然後衍生物RX(1eq)的溶液係於惰性大氣下、於-78℃中添加的。返回至室溫的該混合物係攪拌達3小時。該混合物再次冷卻至-78℃，且1eq的LiHMDS，繼之1.5eq的RX係加入的。返回至室溫的該混合物係攪拌達4小時。然後該混合物係在200ml的1N HCl與300ml的AcOEt之間分區。該有機相係Na2SO4上乾燥，且然後減壓濃縮，以產生該粗產物，該者係藉由色層分析法在矽凝膠上純化。
R2=CH3,R3=CH3：油(產率：44%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度50-90% 10min,Rt=7.39min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.60(6H,s)；3.70(3H,s)；3.80(2H,s)；3.80(3H,s)；6.85(2H,d)；7.25(2H,d)
R2=C2H5,R3=C2H5：油(產率：55%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度50-90% 10min,Rt=9.72min
NMR(CDCl3,200MHz)：0.90(6H,t)；1.85(4H,m)；3.68(2H,s)；3.70(3H,s)；3.80(3H,s)；6.82(2H,d)；7.22(2H,d)
氯甲基酮係如4b中所述般合成。
6e R2=CH3,R3=CH3：琥珀色油
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度50-90% 10min,Rt=7.91min
NMR(CDCl3,200MHz)1.60(6H,s)；3.55(1H,d)；3.60(2H,s)；3.80(3H,s)；4.45(2H,s)；6.7(2H,d)；7.2(2H,d)
6f R2=C2H5,R3=C2H5：琥珀色油
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度50-90% 10min,Rt=10.04min
NMR(CDCl3,200MHz)：0.85(6H,t)；1.80(4H,q)；3.55(1H,d)；3.60(2H,s)；3.80(3H,s)；4.45(2H,s)；6.7(2H,d)；7.2(2H,d)
合成環氯甲基酮 方法1：
在己烷中的2.5M BuLi溶液(2.77mmol；1.1 ml；1.2eq)係於惰性大氣下、於-10℃中加入至在THF(9ml)中的DIPA(二異丙基乙胺)溶液(3mmol；1.3eq；420μl)。該混合物係於0℃下攪拌達1小時。此新鮮製備的LDA溶液係於-55℃下逐滴地加入至在5ml THF的環戊烷甲酸甲酯溶液。該混合物係於惰性大氣下在-55℃中攪拌達1小時。HMPA(六甲基磷醯胺(己基甲基phophoramide))(3.46mmol；1.5eq；610μl)係加入的，且該混合物係於相同溫度下攪拌達10分鐘。在12ml THF中的4-甲氧基芐基硫醇雙硫鍵(3mmol；1.3eq；920mg)溶液然後係於-55℃中逐滴加入的。在返回至室溫後，將該混合物攪拌過夜。該混合物係分區在10ml飽和的NH4Cl與20ml的AcOEt之間。該有機相係以飽和NH4Cl(2×10ml)、飽和NaCl(2×15ml)洗滌，在Na2SO4上乾燥，且然後減壓濃縮，以產生粗產物，該者係藉由色層分析法在矽凝膠上純化。
C(R2R3)=環戊基：油(產率：40%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度30-90% 10min,Rt=9.68min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.60-2.40(8H,m)；3.67(3H,s)；3.77(2H,s)；3.80(3H,s)；6.83(2H,d)；7.24(2H,d)
氯甲基酮係如4b中所述般合成。
6g C(R2)(R3)=環戊基：琥珀色油
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度60-90% 10min,Rt=6.47min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.60-1.80(8H,m)；3.54(2H, s)；3.80(3H,s)；4.47(2H,s)；6.78(2H,d)；7.22(2H,d)
6h C(R2)(R3)=環己基：琥珀色油
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70-90% 10min,Rt=8.11min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.40-2.20(10H,m)；3.45(2H,s)；3.80(3H,s)；4.40(2H,s)；6.80(2H,d)；7.20(2H,d)
方法2：
2.5M BuLi的己烷溶液(16mmol；6.4ml；1.15eq)係於惰性大氣下、於-10℃中加入至在THF(10ml)中的DIPA(二異丙基乙胺)溶液(16.7mmol；1.2eq；2.34ml)。該混合物係於0℃下攪拌達1小時。此新鮮製備的LDA溶液係於-78℃下逐滴地加入至在5ml THF與HMPA(六甲基磷醯胺)的環戊烷甲酸甲酯溶液(1.0eq；2.5ml)。該混合物係於惰性大氣下在-78℃中攪拌達1小時。活化的4-甲氧基芐基硫醇(18mmol；1.3eq；6.37mg)係於-78℃中在固體狀態下加入。該混合物係於-78℃下攪拌達1.5小時。該混合物係在200ml的1N HCl與300ml的AcOEt之間分區。將有機相以200ml的AcOEt稀釋，以飽和的NaCl(200ml)洗滌，在 Na2SO4上乾燥，且然後減壓濃縮，以產生該粗產物，該者係藉由色層分析法在矽凝膠上純化。
C(R2R3)=苯基環戊基(二氫茚基)：白色固體(產率：25%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度50-90% 10min,Rt=9.59min
NMR(CDCl3,200MHz)：2.90-3.70(6H,m)；3.55(3H,s)；3.65(3H,s)；6.60-7.10(8H,m)
前述步驟之產物(1.13g；3.44mmol)係溶於14ml的THF/MeOH混合物中。14ml的2N NaOH係加入的，且該混合物係於室溫下攪拌達3小時。該混合物係以40ml H2O稀釋。將該混合物在減壓下濃縮。該水相係以1N的HCl酸化，且然後以MTBE(3×100ml)萃取，用飽和NaCl洗滌(100ml)洗滌，在Na2SO4上乾燥，且然後在減壓下濃縮，以產生一白色固體(產率：98%)。
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度50-90% 10min,Rt=6.50min
草醯氯(2mmol；1.5eq；177μl)係於惰性大氣下、在0℃中逐滴地加入至在10ml CH2Cl2中的前述酸溶液(1.38mmol；434mg)，在20μl DMF(0.2eq)的存在下。該混合物係允許返回至室溫，且然後在室溫下攪拌達30分鐘。
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70-90% 10min,Rt=6.70min.
在減壓下蒸發後，該酸氯係於惰性大氣下，在無水CH3CN(5ml)中取出，且TMSCHN2(1M，在Et2O中)(1.5eq；1ml)係於0℃中逐滴加入。該混合物係允許返回至室溫，且然後攪拌達1.5小時。該混合物然後將係藉由300μl(1.65mmol；1.2eq)的在乙酸中的33%HBr捕獲。將該混合物於室溫下攪拌達15分鐘。該混合物係於減壓下濃縮，且然後在MTBE(200ml)中取出。該有機相係以10%的NaHCO3(100ml)、飽和NaCl(50ml)洗滌，在Na2SO4上乾燥，且然後在減壓下濃縮，以產生在棕色油形式中的化合物6h(產率：83%)。
6h C(R2R3)=苯基環戊基(二氫茚基)：白色固體
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70-90% 10min,Rt=5.30min
NMR(CDCl3,200MHz)：2.90-3.70(6H,m)；3.65(3H,s)；4.15(2H,s)；6.60-7.10(8H,m)
1.1.3步驟3 方法1
在惰性大氣下，980mg的60% NaH(1eq)係加入至在25ml DME(1,2-二甲氧基乙烷)中的二烷基丙二酸酯(1eq)(1ml/mmol)。該混合物係於室溫下攪拌達1小時。
氯甲基酮6(24.42mmol)與NaI(24.42mmol,3.66 g,1eq)在50ml DME中之一混合物係於室溫下攪拌達15分鐘，且然後加入至新鮮製備的二烷基丙二酸酯鈉鹽溶液。該混合物係於室溫下攪拌達4小時。
在反應結束時，將溶劑於減壓下蒸發。該產物係於二氯甲烷中取出。該有機相係以水洗滌，並在Na2SO4上乾燥。該產物係藉由色層分析法在矽管柱上純化，以CHex/AcOEt 9/1作為洗提系統。
7a1 R2=CH2Ph,R3=H,R13=CH2CH3：橙色油；(產率：60%)；Rf(CHex/AcOEt 9/1)：0.16
HPLC：Kromasil C18 CH3CN/H2O(0.1% TFA)80/20 Rt：6.57min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.30(6H,t)；2.70-3.40(4H,m)；3.45(1H,t)；3.50(2H,d)；3.60(1H,t)；3.65(3H,s)；4.15(4H,q)；6.75(2H,d)；7.2-7.4(7H,m)
7a2 R2=CH2Ph,R3=H,R13=tBu：橙色油；(產率：62%)；Rf(CHex/AcOEt 9/1)：0.36
HPLC：Kromasil C18 CH3CN/H2O(0.1% TFA)85/15 Rt：15.51min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.40(18H,s)；2.70-3.40(4H,m)；3.45(1H,t)；3.50(2H,d)；3.60(1H,t)；3.65(3H,s)；6.75(2H,d)；7.2-7.4(7H,m)
7b R2=CH2CH(CH3)2,R3=H,R13=tBu：橙色油；(產率：30%)；Rf(CHex/AcOEt 9/1)：0.49
HPLC：Kromasil C18 CH3CN/H2O(0.1% TFA)90/10 Rt：6.49min
NMR(CDCl3,200MHz)：0.90-1.0(6H,m),1.40(18H,s)；1.55(2H,m)；2.15(1H,m)；3.19(2H,m)；3.40(2H,m)；3.50(2H,d)；3.80(3H,s)；6.75(2H,d)；7.2(2H,d)
7c R2=CH2(4-Br-Ph),R3=H,R13=tBu：橙色油；(產率：62%)；Rf(CHex/AcOEt 9/1)：0.36
HPLC：Kromasil C18 CH3CN/H2O(0.1% TFA)85/15 Rt：15.51min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.40(18H,s)；2.70-3.40(4H,m)；3.45(1H,t)；3.50(2H,d)；3.60(1H,t)；3.65(3H,s)；6.75(2H,d)；7.2-7.4(6H,m)
7d R2=CH2(4-Ph-Ph),R3=H,R13=tBu：橙色油；(產率：60%)；Rf(CHex/AcOEt 9/1)：0.36
HPLC：Kromasil C18 CH3CN/H2O(0.1% TFA)85/15 Rt：16.71min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.40(18H,s)；2.70-3.40(4H,m)；3.45(1H,t)；3.50(2H,d)；3.60(1H,t)；3.65(3H,s)；6.75(2H,d)；7.2-7.5(11H,m)
7e R2=CH3,R3=CH3,R13=Et(產率：40%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70-90% 10min,Rt=4.87min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.30(6H,t)；1.55(6H,s)；3.40(2H,d)；3.55(2H,s)；3.75(1H,t)；3.82(3H,s)；4.25(4H,q)；6.85(2H,d)；7.25(2H,d)
7f R2=C2H5,R3=C2H5,R13=Et(產率：30%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度50-90% 10min然後90-50%,Rt=11.56min
NMR(CDCl3,200MHz)：0.80(6H,t)；1.20(6H,t)；1.75(4H,m)；3.30(2H,s)；3.38(2H,d)；3.65(1H,t)；3.72(3H,s)；4.15(4H,q)；6.72(2H,d)；7.15(2H,d)
7g C(R2)(R3)=環戊基，R13：Et(產率：24%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度60-90% 10min,Rt=8.04min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.29(6H,t)；1.60-2.30(8H,m)；3.39(2H,d)；3.52(2H,s)；3.74(1H,t)；3.79(3H,s)；4.22(4H,q)；6.83(2H,d)；7.20(2H,d)
7h C(R2)(R3)=環己基，R13：Et(產率：33%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70-90% 10min,Rt=7.76min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.29(6H,t)；1.60-2.30(10H,m)；3.45(2H,d)；3.50(2H,s)；3.75(1H,t)；3.80(3H,s)；4.25(4H,q)；6.85(2H,d)；7.20(2H,d)
7i C(R2)(R3)=苯基環戊基(二氫茚基),R13：Et(產率：80%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70-90% 10min,Rt=6.57min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.20(6H,t)；2.90-3.60(9H,m)；3.65(3H,s)；4.15(4H,q)；6.60-7.10(8H,m)
丙二酸酯之烷基化作用
對在15ml DME(二甲氧基乙烷)中的產物7之溶液，加入1.5eq的60% NaH。
該混合物係於室溫下攪拌達1小時，且然後該溴化衍生物R4Br(3eq)係加入的。將該混合物於室溫中攪拌過夜。
該溶劑係於減壓下蒸發，且然後該混合物係以H2O及AcOEt取出。該有機相係以H2O洗滌，在Na2SO4上乾燥，且然後在減壓下濃縮。
該產物係藉由色層分析法在矽上純化，以CHex/AcOEt 9/1作為洗提系統，以產生所欲的產物8。
8a R2=CH2Ph；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；R13=Et：橙色油
8b R2=CH2Ph；R3=H；R4=CH2Ph；R13=tBu：橙色油
8c R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2(4-Ph-Ph)；R13=Et：橙色油
8d R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2Ph；R13=Et：橙色油
8e R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；R13=Et：橙色油
8f R2=CH2(4-Br-Ph)；R3=H；R4=CH2Ph；R13=tBu：橙色油
8g R2=CH2(4-Br-Ph)；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)； R13=tBu：橙色油
8h R2=CH2(4-Ph-Ph)；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；R13=tBu：橙色油
8i R2=CH3；R3=CH3；R4=CH2(4-Br-Ph)；R13=Et：橙色油
8j R2=C2H5；R3=C2H5；R4=CH2(4-Br-Ph)；R13=Et：橙色油
8k C(R2)(R3)=環戊基；R4=CH2(4-Br-Ph)；R13=Et：橙色油
8l C(R2)(R3)=環己基；R4=CH2(4-Br-Ph)；R13=Et：橙色油
8m C(R2)(R3)=苯基環戊基(二氫茚基)；R4=CH2(4-Br-Ph)；R13=Et：橙色油
1.1.4步驟4
當R13為甲基乙基時，化合物8(0.585mmol)係溶解在10ml的EtOH中，且2N的NaOH(6eq)係加入的。將混合物在室溫下攪拌過夜。乙醇係於減壓下蒸發。該產物係於水中取出，並以Et2O萃取。該水相係以3N HCl酸化，並以Et2O萃取。該有機相係於Na2SO4上乾燥，且然後在減壓下蒸發，以產生一黃色油。
當R13為叔丁基時，產物8係溶解於10ml的 CH2Cl2且10ml的TFA係加入的。該混合物係於室溫下攪拌達2小時。該溶劑係於減壓下蒸發。該產物係於水中取出，並以Et2O萃取。該有機相係於Na2SO4上乾燥，且然後在減壓下蒸發，以產生一黃色油。
該所形成的產物然後係溶解於6ml甲苯中並加熱至150℃達12小時。
該溶劑係減壓蒸發，以產生化合物9。
9a R2=CH2Ph；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；橙色油
9b R2=CH2Ph；R3=H；R4=CH2Ph；橙色油
9c R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2(4-Ph-Ph)；橙色油
9d R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2Ph；橙色油
9e R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；橙色油
9f R2=CH2(4-Br-Ph)；R3=H；R4=CH2Ph；橙色油
9g R2=CH2(4-Br-Ph)；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；橙色油
9h R2=CH2(4-Ph-Ph)；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；橙色油
9i R2=CH3；R3=CH3；R4=CH2(4-Br-Ph)；橙色油
9j R2=C2H5；R3=C2H5；R4=CH2(4-Br-Ph)；橙色油
9k C(R2)(R3)=環戊基；R4=CH2(4-Br-Ph)；橙色油
9l C(R2)(R3)=環己基；R4=CH2(4-Br-Ph)；橙色油
9m C(R2)(R3)=苯基環戊基(二氫茚基)；R4= CH2(4-Br-Ph)；橙色油
鈴木反應
化合物91(180mg；0.356mmol)係於惰性大氣下溶解在2ml甲苯中。Pd(PPh3)4(11mg；3% mol)係加入的，且該混合物係於室溫下攪拌達5分鐘。苯基硼酸(46mg；0.374mmol；1.05eq)係加入至1ml MeOH中，繼之加入500μl的2M Na2CO3。將混合物回流達1.5小時，且然後該混合物係於減壓下濃縮。該反應混合物係於30ml的Et2O與30ml的1N HCl中取出。該有機相係以20ml的1N HCl、10ml的飽和NaCl洗滌，在Na2SO4上乾燥，並在減壓下濃縮。該產物係藉由色層分析法在矽上純化，以Hept/AcOEt 65/35作為洗提系統，以產生所欲的產物9n。
9n C(R2)(R3)=環己基；R4=CH2(4-Ph-Ph)；75mg橙色油(產率：47%)
ESI(+)：[M+Na]+=525.2
HPLC：Atlantis T3 CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70-90% 10min,Rt=8.60min
下列化合物係根據同一實驗計畫獲得的。
9o C(R2)(R3)=環戊基；R4=CH2(4-Ph-Ph)；橙色油(產率：25%)
ESI(-)：[M-H]-=487.2
HPLC：Atlantis T3 CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70-90% 10min,Rt=6.60min
9p C(R2)(R3)=苯基環戊基(二氫茚基)；R4=CH2(4-Ph-Ph)；橙色油(產率：55%)
ESI(-)：[M-H]-=535.2
HPLC：Atlantis T3 CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70-90% 10min,Rt=7.45min
1.1.5步驟5
方法1：步驟7之化合物9(0.53mmol)係溶解於2.1ml的BTFA(三(三氟乙酸)硼烷)(1μM)(事先從BBr3與TFA製備的)，並在室溫下攪拌達1小時。該溶劑係於減壓下蒸發，且該混合物係藉由半製備HPLC純化。
10a R2=CH2Ph；R3=H；R4=CH2Ph
ESI(+)：[M+H]+=329
HPLC：ACE C18 CH3CN/H2O(0.1% TFA)梯度60/90在30min內；Rt：7.50min
10b R2=iBu；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)
ESI(+)：[M+H]+=372與374
HPLC：ACE C18 CH3CN/H2O(0.1% TFA)梯度60/90在30min內；Rt：8.60min
10c R2=CH2(4-Br-Ph)；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)
ESI(+)：[M+H]+=384
HPLC：ACE C18 CH3CN/H2O(0.1% TFA)梯度60/90在30min內；Rt：10.52min
10d R2=CH2(4-Br-Ph)；R3=H；R4=CH2Ph
ESI(+)：[M+H]+=406與408
HPLC：ACE C18 CH3CN/H2O(0.1% TFA)梯度60/90在30min內；Rt：9.01min
10e R2=CH2Ph；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)
ESI(+)：[M+H]+=406與408
HPLC：Kromasil C18 CH3CN/H2O(0.1% TFA)80/20；Rt：6.23min
10f R2=CH2(4-Ph-Ph)；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)
ESI(+)：[M+H]+=482與484
HPLC：ACE C18 CH3CN/H2O(0.1% TFA)梯度60/90在30min內；Rt：11.4min
方法2：產物9c(2.03mmol)係於5eq的苯甲醚(1.1ml)存在下溶解在10ml的TFA。該混合物係於50℃下加熱達2.5小時。該溶劑係於減壓下蒸發，且該混合物係藉由半製備HPLC純化，以產生化合物10b。
10b R2=iBu；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)
ESI(+)：[M+H]+=372與374
HPLC：ACE C18 CH3CN/H2O(0.1% TFA)梯度60/90在30min內；Rt：8.60min
方法3：在惰性大氣下，在4.5ml TFA中之化合 物9c的溶液(0.447mmol；120mg)中加入苯甲硫醚(2.8eq；0.936mmol；110μl)，繼之加入2,2'-二硫代雙(5-硝基吡啶)(3eq；1.0mmol；417mg)：該溶液變成橙色。該混合物係於室溫下攪拌達1小時。將該混合物於減壓下在30℃中濃縮。該所形成的二硫化物係藉由半製備HPLC純化，以產生146mg的產物(產率：62%)。
前述的二硫化物係溶解於CH3CN(720μl)/H2O(180μl)中。三(2-羧乙基)膦鹽酸鹽(1.2eq；96mg)然後係加入的，且該混合物係在室溫下攪拌達10分鐘。該溶劑係於減壓下蒸發，且該化合物係藉由半製備HPLC純化，以產生10b。
此合成方案保留了分子的掌性，假若其存在的話。
10b R2=iBu；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)
ESI(+)：[M+H]+=372與374
HPLC：ACE C18 CH3CN/H2O(0.1% TFA)60/90在30min內；Rt：8.60min
NMR(CDCl3,200MHz)：0.87(3H,d)；0.89(3H,d)；1.50-1.80(3H,m)；2.7-3.5(6H,m)；7.08(2H,d)；7.43(2H,d)
下列化合物係根據同一實驗計畫獲得的。
10g R2=CH3；R3=CH3；R4=CH2(4-Br-Ph)
ESI(+)：[M+Na]+=366與368
HPLC：Atlantis T3 CH3CN/H2O(0.1% TFA)50/90在10min內；Rt：6.51min
NMR(DMSO d6,200MHz)：1.45(3H,s)；1.47(3H,s)； 2.7-3.2(5H,m)；7.18(2H,d)；7.50(2H,d)
10h R2=C2H5；R3=C2H5；R4=CH2(4-Br-Ph)
ESI(+)：[M+Na]+=394與396
HPLC：Atlantis T3 CH3CN/H2O(0.1% TFA)70/90在10min內；Rt：3.9min
NMR(DMSO d6,200MHz)：1.30(6H,t)；1.75(4H,q)；2.6-3.1(5H,m)；7.0(2H,d)；7.40(2H,d)
10i C(R2)(R3)=C4H8；R4=CH2(4-Br-Ph)
ESI(+)：[M+H]+=370與372
HPLC：Atlantis T3 CH3CN/H2O(0.1% TFA)60/90在10min內；Rt：5.0min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.60-2.25(8H,m)；2.75-3.20(5H,m)；7.10(2H,d)；7.44(2H,d)
10j C(R2)(R3)=C5H10；R4=CH2(4-Br-Ph)
ESI(+)：[M+Na]+=382與384
HPLC：Atlantis T3 CH3CN/H2O(0.1% TFA)70/90在10min內；Rt：8.97min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.60-2.40(10H,m)；2.75-3.20(5H,m)；7.10(2H,d)；7.44(2H,d)
10k C(R2)(R3)=C8H8；R4=CH2(4-Br-Ph)
ESI(+)：[M+Na]+=442與444
HPLC：Atlantis T3 CH3CN/H2O(0.1% TFA)70/90在10min內；Rt：3.84min
NMR(CDCl3,200MHz)：2.70-3.50(5H,m)；3.60(2H, d)；3.70(2H,d)；7.10-7.6(8H,m)
10l C(R2R3)=C5H10；R4=CH2(4-Ph-Ph)
ESI(+)：[M+H]+=383
HPLC：Atlantis T3 CH3CN/H2O(0.1% TFA)70/90在10min內；Rt：5.35min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.60-2.40(10H,m)；2.75-3.20(5H,m)；7.20-7.60(9H,m)
10m C(R2R3)=C4H8；R4=CH2(4-Br-Ph)
ESI(+)：[M+H]+=368與370
HPLC：Atlantis T3 CH3CN/H2O(0.1% TFA)60/40；Rt：9.79min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.60-2.25(8H,m)；2.75-3.20(5H,m)；7.05-7.55(9H,m)
10n C(R2)(R3)=C8H8；R4=CH2(4-Ph-Ph)
ESI(+)：[M+H]+=415
HPLC：Atlantis T3 CH3CN/H2O(0.1% TFA)70/90在10min內；Rt：4.73min
NMR(CDCl3,200MHz)：2.70-3.50(5H,m)；3.60(2H,d)；3.70(2H,d)；7.10-7.8(13H,m)
1.2混合NEP-APN抑制劑之合成 1.2.1合成叔丁氧羰基-β-胺基硫醇11
該等化合物係遵循於“J.Med.Chem.,35,1992,2473”中所描述的該實驗計畫而製備。
11a R1：CH2CH2SCH3；白色固體
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度50-90% 10min,Rt=6.45min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.45(9H,s)；1.85(2H,m)；2.12(3H,s)；2.52(2H,t)；2.75(2H,dd)；3.90(1H,t)；4.80(1H,NH)
11b R1：CH2CH2CH2CH3；白色固體
HPLC：ACE C18,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)30%-70%,Rt=13.53min
NMR(DMSO d6,200MHz)：0.95(3H,t)；1.20-1.60(6H,m)；1.40(9H,s)；2.30(2H,m)；3.40(1H,t)；6.80(1H,NH)
11c R1：CH2CH2OCH3；白色固體
HPLC：ACE C18,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)50%-50%,Rt=5.58min
NMR(DMSO d6,200MHz)：1.40(9H,s)；1.60(2H,m)；2.75-3.10(2H,m)；3.20(3H,s)；3.30(2H,t)；3.60(1H,m)；6.80(1H,NH)
11d R1：CH2CH2OCH2CH3；白色固體
HPLC：ACE C18,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)40%-60%,Rt=13.33min
NMR(DMSO d6,200MHz)：1.10(3H,t)；1.40(9H,s)；1.60(2H,m)；2.60(2H,m)；3.10-3.30(2H,m)；3.30(2H,q)；3.60(1H,m)；6.80(1H,NH)
11e R1：CH2OCH2CH3；白色固體
HPLC：ACE C18,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA) 40%-60%,Rt=14.00min
NMR(DMSO d6,200MHz)：1.10(3H,t)；1.40(9H,s)；3.20-3.40(4H,m)；3.30(2H,q)；3.60(1H,m)；6.70(1H,NH)
1.2.2合成不對稱的二硫化物12
叔丁氧羰基胺基硫醇11(9.86mmol,2.5g)係於惰性大氣下在0℃中溶解於20ml的脫氣MeOH中。Et3N(2eq；2.79ml)係加入的，繼之加入在20ml脫氣CHCl3中之溶液中的甲氧基羰基磺酸氯(2eq,1.78ml)。該混合物係於0℃攪拌達15分鐘，且然後100ml的CHCl3係加入的。該有機相係以10%檸檬酸(2×100ml)、H2O(100ml)、飽和NaCl(100ml)洗滌，在Na2SO4上乾燥並於減壓下濃縮。
該產物係於矽凝膠上純化。
R1：CH2CH2SCH3；白色固體(產率：40%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70-90%在10min內，Rt=3.66min
NMR(CDCl3,200MHz)：1.45(9H,s)；1.85(2H,m)；2.12(3H,s)；2.52(2H,t)；2.75(2H,dd)；3.90(1H,t)；3.90(3H,s)；5.0(1H,NH)
R1：CH2CH2CH2CH3；白色固體(產率：41%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA) 梯度70-90%在10min內，Rt=5.57min
NMR(CDCl3,200MHz)：0.90(3H,t)；1.34(4H,m)；1.45(9H,s)；1.62(2H,m)；2.99(2H,d)；3.78(1H,m)；3.90(3H,s)；4.77(1H,NH)
化合物10係於惰性大氣下加入至在8ml脫氣CHCl3中的前述化合物之溶液(0.754mmol,1eq)。該混合物係冷卻至-10℃，且脫氣的Et3N(0.754mmol,105μl,1eq)係加入的。該混合物係於-10℃下攪拌達30分鐘，且然後以10ml的CH2Cl2稀釋。該有機相係用10%檸檬酸(5ml)、飽和NaCl(2×10ml)洗滌，在Na2SO4上乾燥，以產生粗產物，該者係藉由半製備HPLC純化，以產生化合物12。
12a-b R1：CH2CH2SCH3；R2：iBu；R3：H；R4：CH2(4-Br-Ph)(產率：64%)
ESI(+)：[M+Na]+=644與646
12b-b R1：CH2CH2CH2CH3；R2：iBu；R3：H；R4：CH2(4-Br-Ph)(產率：87%)
ESI(+)：[M+Na]+=626與628
12b-l R1：CH2CH2CH2CH3；C(R2R3)：C5H10；R4：CH2(4-Ph-Ph)(產率：85%)
ESI(+)：[M+Na]+=637
12b-j R1：CH2CH2CH2CH3；C(R2 R3)：C5H10；R4：CH2(4-Br-Ph)(產率：90%)
ESI(+)：[M+Na]+=638與640
12a-l R1：CH2CH2SCH3；C(R2 R3)：C5H10；R4： CH2(Ph-Ph)(產率：90%)
ESI(+)：[M+H]+=632
1.2.3製備化合物1 方法1 第1部分：合成酯類
化合物13a-b-1：1-(乙氧羰基氧基)乙基2-(4-溴苄基)-5-(((S)-2-(叔丁氧羰基胺基)-4-(甲硫基)丁基)二磺醯基)-7-甲基-4-氧代辛酸
化合物12a-b(640mg；1.03mmol)及Et3N(730μl,5eq)係溶於10ml的AcOEt中。該混合物係於室溫下攪拌達15分鐘。氯乙基乙基碳酸酯(根據Barcelo等人於“Synthesis,1986,627”製備的)(800μl；5eq)及NaI(800mg,5eq)係加入的。該混合物係回流達3小時。將該混合物以10ml的H2O與20ml的AcOEt稀釋。該水相係以3×30ml之AcOEt萃取。該有機相係以10%檸檬酸(2×15ml)、10% NaHCO3(2×15ml)、飽和NaCl洗滌，在Na2SO4上乾燥，且係於減壓下蒸發，以產生一粗產物。該混合物係藉由半製備HPLC純化，以產生80mg黃色油。
13a-b-1 R1：CH2CH2SCH3；R2：iBu；R3：H；R4：CH2(4-Br-Ph)；R5：CH(CH3)OCOOC2H5(產率10.5%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA) 梯度70-90%在10min內，Rt=12.85min
ESI(+)：[M+Na]+=760與762
化合物13b-b-1：乙基2-(4-溴苄基)-5-(((S)-2-(叔丁氧羰基胺基)己基)二磺醯基)-7-甲基-4-氧代辛酸
化合物12b-b(395mg；0.653mmol)係於惰性大氣下在4℃中溶解於4.3ml之CH2Cl2中。EDCI-HCl(138mg；0.718mmol；1.1eq)係加入的，繼之為DMAP(88mg；0.718mmol；1.1eq)與EtOH(0.784mmol；1.2eq)。該混合物係於室溫下攪拌達4小時。將混合物以10ml的10%檸檬酸與20ml的CH2Cl2稀釋。該有機相係以10%檸檬酸(2×10ml)、10% NaHCO3(2×10ml)、飽和NaCl洗滌，在Na2SO4上乾燥，並於減壓下蒸發，以產生一粗產物。該混合物係藉由半製備HPLC純化，以產生一黃色油。
13b-b-1 R1：CH2CH2CH2CH3；R2：iBu；R3：H；R4：CH2(4-Br-Ph)；R5：C2H5(產率60%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度80-90%在10min內，Rt=12.20-12.65min
第2部分：胺基的去保護作用
化合物1a-b-1：1-(乙氧羰基氧基)乙基5-(((S)-2-胺基-4-(甲硫基)丁基)二磺醯基)-2-(4-溴苄基)-7-甲基-4-氧代辛酸
化合物13a-b-1(130mg；0.176mmol)係於2ml 的HCOOH攪拌達1小時。該混合物係於減壓下蒸發，以產生一粗產物，該者係藉由半製備HPLC純化，以產生13mg的化合物1a-b-1。
1a-b-1 R1：CH2CH2SCH3；R2：iBu；R3：H；R4：CH2(4-Br-Ph)；R5：CH(CH3)OCOOC2H5(產率11%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度10-90%在15min內，Rt=14.50min
ESI(+)：[M+H]+=638與640
化合物1b-b-1：乙基5-(((S)-2-胺基己基)二磺醯基)-2-(4-溴苄基)-7-甲基-4-氧代辛酸
化合物13b-b-1(141mg；0.223mmol)係於2ml的HCOOH攪拌達1小時。該混合物係於減壓下蒸發，以產生一粗產物，該者係藉由半製備HPLC純化，以產生92mg的化合物1b-b-1。
1b-b-1 R1：CH2CH2CH2CH3；R2：iBu；R3：H；R4：CH2(4-Br-Ph)；R5：C2H5(產率64%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度50-90%在10min內，Rt=7.79min
ESI(+)：[M+H]+=532與534
化合物1f-b-1：乙基5-((2-胺基-4-(甲亞磺醯基)丁基)二磺醯基)-2-(4-溴苄基)-7-甲基-4-氧代辛酸
1f-b-1 R1：CH2CH2SOCH3；R2：iBu；R3：H；R4：CH2(4-Br-Ph)；R5：C2H5(產率47.9%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA) 梯度10-90%在15min內，Rt=12.45min
ESI(+)：[M+H]+=566與568
方法2
化合物12(0.323mmol)係於4ml的HCOOH中攪拌達1小時。該混合物係於減壓下蒸發，以產生一粗產物，該者係藉由半製備HPLC純化，以產生該酸。
R1：CH2CH2SCH3；R2：iBu；R3：H；R4：CH2(4-Br-Ph)(產率69%)
HPLC：ACE C18,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)60/40%,Rt=8.0min
ESI(+)：[M+H]+=522與524
R1：CH2CH2CH2CH3；C(R2)(R3)：C5H10；R4：CH2(4-Ph-Ph)(產率60%)
HPLC：Luna T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)60/40%,Rt=2.83min
ESI(+)：[M+H]+=514
R1：CH2CH2CH2CH3；C(R2)(R3)：C5H10；R4：CH2(4-Br-Ph)(產率69%)
HPLC：ACE C18,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)60/40%,Rt=8.0min
ESI(+)：[M+H]+=516與518
R1：CH2CH2SCH3；C(R2)(R3)：C5H10；R4：CH2(4-Ph-Ph)(產率70%)
HPLC：Luna C18,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)50/50%,Rt=5.43min
ESI(+)：[M+H]+=532
SOCl2(30μl,6eq)係於惰性大氣下在0℃中加入至前述酸在400μl無水EtOH(R5=Et)中之一懸浮液(0.068mmol)。該溶液變得清晰。該混合物係於室溫下攪拌過夜。將該混合物在減壓下蒸發，以產生一粗產物，該者係藉由半製備HPLC純化，以產生35mg的預期產物。
1a-b-2 R1：CH2CH2SCH3；R2：iBu；R3：H；R4：CH2(4-Br-Ph)；R5：C2H5(產率82%)
HPLC：ACE C18,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度50/90%在30min內，Rt=11.98min
ESI(+)：[M+H]+=550與552
1b-l-1 R1：CH2CH2CH2CH3；C(R2)(R3)：C5H10；R4：CH2(4-Ph-Ph)；R5：C2H5(產率80%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70/90%在10min內，Rt=4.0min
ESI(+)：[M+H]+=542
1b-j-1 R1：CH2CH2CH2CH3；C(R2)(R3)：C5H10；R4：CH2(4-Br-Ph)；R5：C2H5(產率85%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70/90%在10min內，Rt=3.28min
ESI(+)：[M+H]+=546與548
1a-l-1 R1：CH2CH2SCH3；C(R2)(R3)：C5H10；R4：CH2(4-Ph-Ph)；R5：C2H5(產率86%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)=梯度50/90%在10min內，Rt=8.42min
ESI(+)：[M+H]+=560
1b-l-2 R1：CH2CH2CH2CH3；C(R2)(R3)：C5H10；R4：CH2(4-Ph-Ph)；R5：CH2Ph(產率71%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70/90%在10min內，Rt=5.71min
ESI(+)：[M+H]+=604
方法3
化合物1b-l-3：2-(雙苯基-4-基甲基)-4-(1-((2-((1-(異丁醯氧基)乙氧基)羰基胺基)(S)-己基)二磺醯基)環己基)-4-氧代丁酸
化合物12b-l(590mg；0.961mmol)係於10ml的HCOOH中攪拌達1小時。該混合物係於減壓下蒸發，以產生一粗產物，該者係藉由半製備HPLC純化，以產生該2非鏡像異構物。
R1：CH2CH2CH2CH3；C(R2R3)：C5H10；R4：CH2(4-Ph-Ph)(產率89%)
HPLC Dia(非鏡像異構物)1：Luna C18,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)55/35%,Rt=3.90min
HPLC Dia 2：Luna C18,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)55/35%,Rt=4.10min
ESI(+)：[M+H]+=522.2
前述化合物(155mg,0.246mmol)係溶解於2ml無水CH3CN中。370μl的2N NaHCO3係加入的，繼之為1ml的H2O。該混合物係於RT下攪拌達10分鐘，且在CH3CN(1ml)中之1-((2,5-二氧吡咯烷-1-基氧基)羰氧基)乙基異丁酸酯(90mg；0.329mmol；1eq)(Cundy等人於“(2004)J.Pharm.Exp.Therap.,311,315-323”)係加入的。將混合物在60℃下攪拌達30分鐘。該溶劑係於減壓下蒸發。該產物係於AcOEt、1N HCl中取出。該有機相係洗滌，在Na2SO4上乾燥，並在減壓下濃縮以產生一粗產物，該者係藉由半製備HPLC純化，以產生所預期的產物。
1b-l-3 dia 1 R1：CH2CH2CH2CH3；C(R2)(R3)：C5H10；R4：CH2(4-Ph-Ph)(產率85%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70/90%在15min內，Rt=10.50min與10.80min
ESI(+)：[M+H]+=672.1
1b-l-3 dia 2 R1：CH2CH2CH2CH3；C(R2)(R3)：C5H10；R4：CH2(4-Ph-Ph)(產率85%)
HPLC：Atlantis T3,CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)梯度70/90%在15min內，Rt=10.80min與11.10min
ESI(+)：[M+H]+=672.1
2.抑制強度之測量
測定係在一特定螢光受質存在下在一96孔板中實行。
該所發射的螢光係在Berthold Twinkle LS970B平板讀取器中讀取的。然後用GraphPad軟體創造以抑制劑濃度為函數的一抑制圖，然後Ki係從鄭普魯薩福公式(Cheng Prusoff formula)確定的：Ki=IC50/(1+(S/Km))在該2標靶酶上的抑制強度係確定的：
- 從前驅藥物1：在N-及/或C-端保護與該雙硫鍵原位裂解之後
- 前述值係從前驅藥物合成中的中間物選擇性抑制劑驗證的，意即，化合物10對腦啡肽酶，及11在該胺官能基的去保護作用後，對APN。
腦啡肽酶(NEP)活性之抑制
從兔子腎臟純化的腦啡肽酶(Aubry M.等人於“1987,Biochem.Cell.Biol.65,398-404”)係以200ng/ml的終濃度，在pH 7.4的50mM Tris緩衝液中使用的。受質，丹磺醯-Gly-(NO2)Phe-ß-Ala(Goudreau N.等人於“(1994)Anal.Biochem.,219,87-95”)(Km=37μM)，係溶於乙醇中，並以20μM的終濃度使用的。提高濃度(從10-10至10-3M)的抑制劑係於37℃下與NEP-1在pH 7.4的50mM Tris緩衝液中預培養15分鐘。受質然後係加入的且培養係持續達60分鐘。該反應係藉由將該平板放置在冰中10分鐘而終止。發射的螢光係以λex=355nm，λem=535nm在一螢光 計中讀取的。結果係呈現於下表中。
APN活性之抑制
胺肽酶N(APN)之抑制係藉由使用L-Ala↓β-NA受質(50μM,Sigma Aldrich)而測量的。抑制強度係使用重組的人類酶(Rh)(50ng/ml；R&D System)而確定。提高濃度(從10-10至10-3M)的抑制劑係於37℃下與APN-Rh在pH 7.4之50mM Tris緩衝液中預培養30分鐘。受質然後係加入的且培養係於37℃下持續達30分鐘。該反應係藉由將該平板放置在冰中10分鐘而終止。發射的螢光係以λex=340nm，λem=405nm在一螢光計中讀取的。結果係呈現於下表中。
3.藥理作用：熱板測試
在置於加熱至52℃之板上的小鼠中的跳躍反射係藉由該動物跳躍以逃避疼痛所花的時間而測量(跳躍延遲)(Eddy,N.B等人於“J.Pharm.Exp.Therap.,1953,107,385-389”)。
式(1a-b-1 Dia 3)或(1b-l-1 Dia 1)之化合物在回溶於乙醇/tween 80/水(1/1/8)之一混合物之後係靜脈注射於雄性OF1小鼠(23-26g)(10mg/kg)。
注射體積：10ml/kg
跳躍延遲時間係於靜脈注射後10分鐘測量。該等結果係使用下列公式表示為鎮痛百分比：
最大延遲時間=240秒。
該等結果係按照平均值±SEM表示的。結果係呈現於圖1中。

Claims (17)

  1. 一種通式(1)之化合物(1)R-NH-CH(R1)-CH2-S-S-C(R2)(R3)-COCH2-CH(R4)-COR5其中R為：a)R為：- 氫；- 烷氧基烷基羰基基團R’C(O)OCH(R”)OC(O)-，其中R’與R”獨立地為含有1至6個碳原子之烷基；b)R1係為一直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基，其經由或未經由-OR'''、-SOR'''或-SR'''基團取代，其中R'''為一經由或未經由一或多個鹵素原子取代之1至6個碳原子的烷基；c)R2係為：- 一直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基，其經由或未經由下列基團取代：■一經由或未經由下列基團取代之苯基：：一或多個選自氟或溴之鹵素、一烷氧基-OR6或者苯基，其中R6具有如上文之相同定義；且R3為氫；或R2與R3為相同的，且係為一直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基；或-C(R2)(R3)-合在一起為：■一飽和的5-員環化合物，其稠合或未稠合至一芳族環，較佳地導致二氫茚基環；■一飽和6-員環化合物；d)R 4 為：- 一直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基，其經由或未經由下列基團取代：■一經由或未經由下列基團取代之苯基：- 一或多個選自氟或溴之鹵素；- 一苯基或噻吩基；e)R 5 為：- 一羥基；- -NR8R9基團，其中R8與R9獨立地為氫、一直鏈或支鏈的1至4個碳原子之烷基、一苯基或芐基，或其中-NR8R9合在一起為一5-或6-員雜環，該雜環包含一或多個選自N或O之雜原子，較佳地為一嗎啉或一哌啶；- 一烷氧基-OR10，其中R10為：■一直鏈或支鏈之包含2至6個碳原子的烷基；■一芐基；■-CHR11-COOR12、-CHR11-O-C(=O)R12、-CHR11-或-C(=O)-OR12基團，其中R11與R12獨立地為一直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2係為一直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基，或一經由下列基團取代的直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基：■一苯基；■一經由一或多個選自氟或溴之鹵素取代的苯基；且R3為氫；或R2與R3為相同的，且係為一直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基；或-C(R2)(R3)-合在一起為：■一飽和的5-員環化合物；■一稠合至一芳族環之飽和的5-員環化合物；或■一飽和的6員環化合物。
  3. 如請求項1之化合物，其中R5為一羥基。
  4. 如請求項1之化合物，其中：a)R1係選自於-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SOCH3、-CH2CH2CH2CH3；b)R2係為一直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基，或一經由下列基團取代的直鏈或支鏈1至6個碳原子之烷基：■一苯基；■一經由一或多個選自氟或溴之鹵素取代之苯基；且R3為氫；或R2與R3為相同的，且係為一直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基；或-C(R2)(R3)-合在一起為：■一飽和的5-員環化合物；■一稠合至一芳族環之飽和的5-員環化合物；■一飽和的6-員環化合物；或■一飽和的6-員雜環化合物，其包含1個選自氧、氮及硫的雜原子位在4-位置；c)R4係為一經由下列基團取代之直鏈或支鏈的1至6個碳原子之烷基：■一苯基；或■一經由下列取代之苯基：- 一或多個選自氟或溴之鹵素；- 一苯基或噻吩基基團；d)R5係為一羥基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R2係為一經由下列基團取代之異丁基或甲基：■一苯基；■一在4-位置上經由選自氟或溴之鹵素取代的苯基；■一在4-位置上經由苯基取代的苯基；且R3為氫，或R2與R3為相同的，且為一甲基或乙基，或-C(R2)(R3)-合在一起為：■一飽和的5-或6-員環狀基團；或■一稠合至一芳族環之飽和的5-員環狀基團。
  6. 如請求項1之化合物，其中R4係一具有一個碳經由下列基團取代之烷基：■一苯基；■一在4-位置上經由選自氟或溴之鹵素取代的苯基；■一在4-位置上經由苯基取代的苯基。
  7. 如請求項1之化合物，其中：-R2=CH2Ph；R3=H；R4=CH2Ph；或-R2=iBu；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；或-R2=CH2(4-Br-Ph)；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；或-R2=CH2(4-Br-Ph)；R3=H；R4=CH2Ph；或-R2=CH2Ph；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；或-R2=CH2(4-Ph-Ph)；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；或-R2=CH3；R3=CH3；R4=CH2(4-Br-Ph)；或-R2=C2H5；R3=C2H5；R4=CH2(4-Br-Ph)；或-C(R2)(R3)=環戊基；R4=CH2(4-Br-Ph)；或-C(R2)(R3)=環己基；R4=CH2(4-Br-Ph)；或-C(R2)(R3)=二氫茚基；R4=CH2(4-Br-Ph)；或-C(R2)(R3)=環己基；R4=CH2(4-Ph-Ph)；或-C(R2)(R3)=二氫茚基；R4=CH2(4-Ph-Ph)。
  8. 如請求項1之化合物，其中R1係選自於-CH2CH2SCH3、CH2CH2SOCH3、-CH2CH2CH2CH3。
  9. 如請求項1之化合物，其中：-R1=CH2CH2SCH3；R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；-R1=CH2CH2CH2CH3；R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；-R1=CH2CH2SOCH3；R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；-R1=CH2CH2CH2CH3；C(R2)(R3)-=環己基；R4=CH2(4-Br-Ph)；-R1=CH2CH2SCH3；C(R2)(R3)=環己基；R4=CH2(4-Ph-Ph)；-R1=CH2CH2CH2CH3；C(R2)(R3)=環己基；R4=CH2(4-Ph-Ph)。
  10. 一種如請求項1至9項任一項之化合物於製備一藥劑之用途。
  11. 如請求項10之用途，其中該藥劑為一鎮痛劑、抗焦慮劑、抗抑鬱劑或抗發炎劑。
  12. 一種藥學組成物，其包含至少一如請求項1至9任一項之化合物，及至少一藥學上可接受的賦形劑。
  13. 一種如請求項12之藥學組成物於製備一鎮痛劑、抗焦慮劑、抗抑鬱劑或抗發炎劑之用途。
  14. 如請求項12之藥學組成物，其包含至少一個選自於下列之化合物：嗎啡及其衍生物、內源性大麻素及內源性大麻素代謝的抑制劑、諸如佳巴本汀或普瑞巴林pregabalin之GABA衍生物、杜洛希酊或美沙酮。
  15. 如請求項13之用途，其中該藥學組成物包含至少一個選自於下列之化合物：嗎啡及其衍生物、內源性大麻素及內源性大麻素代謝的抑制劑、諸如佳巴本汀或普瑞巴林pregabalin之GABA衍生物、杜洛希酊或美沙酮。
  16. 如請求項12之藥學組成物，其係用於非經腸道、局部、口服或經鼻投藥。
  17. 如請求項13之用途，其中該藥學組成物係用於非經腸道、局部、口服或經鼻投藥。
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