JP5177889B2 - 混合ジスルファニルの形態のジスルファニル基を含有するアミノ酸誘導体とアミノペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
H2N−CH(R1)−CH2−S−S−CH2−CH(R2)−CONH−R5 (I)
式中
R1は下記のいずれかの基を意味し:
・炭素数1〜6の飽和または不飽和の線状または分岐炭化水素鎖、これは場合により下記*に記した置換基で置換されていてもよい:
*OR、SRまたはS(O)R基、ここで各R基はそれぞれ水素、炭素数1〜4の線状もしくは分岐炭化水素鎖、フェニルまたはベンジル基を意味する、
*フェニルまたはベンジル基、
・フェニルまたはベンジル基、これは場合により下記*に記した置換基で置換されていてもよい:
*1〜5個のハロゲン、特にフッ素、
*OR、SRまたはS(O)R基、ここで各R基は上記と同じ意味である、
・場合によりN−オキシドまたはS−オキシドの形に酸化されていてもよい窒素または硫黄原子をヘテロ原子として有する、芳香族または飽和の5または6員環の複素環で置換されているメチレン基;
R2は下記のいずれかの基を意味し:
・フェニルまたはベンジル基、これは場合により下記*に記した置換基で置換されていてもよい:
*1〜5個のハロゲン、特にフッ素、
*ORまたはSR基、ここで各R基はそれぞれ上記と同じ意味である、
*場合により炭素数1〜6の環式または線状脂肪族基によりモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
*5または6員環の芳香族環、
・ヘテロ原子が酸素、窒素または硫黄である5または6員環の芳香族複素環、
・ヘテロ原子が酸素、窒素または硫黄であり、窒素および硫黄原子は場合によりN−オキシドまたはS−オキシドの形に酸化されていてもよい、芳香族または飽和の5または6員環の複素環で置換されているメチレン基;
R5は、下記(a)または(b)のいずれかの基を意味する:
a)CH(R3)−COOR4基、ここで
R3は下記のいずれかを意味し:
・水素、
・OHまたはOR基、ここでRは上記と同じ意味である、
・場合によりORまたはSR基(各R基はそれぞれ上記と同じ意味)で置換されていてもよい、炭素数1〜6の線状または分岐飽和炭化水素鎖(アルキル)、
・フェニルまたはベンジル基、これは場合により下記*に記した置換基で置換されていてもよい:
*1〜5個のハロゲン、特にフッ素、
*ORまたはSR基、ここで各R基はそれぞれ上記と同じ意味である、そして
OR4は下記のいずれかの基を意味する:
・OCH2COOR'(グリコール酸エステル)基またはOCH(CH3)COOR'(乳酸エステル)基、ここで、各R'基はそれぞれ下記のいずれかの基を意味する:
*場合によりC1〜C3のアルコキシ基で置換されていてもよい、炭素数1〜6の線状または分岐飽和炭化水素鎖(アルキル)、好ましくは場合によりメトキシ基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、
*C5〜C8のシクロアルキル基、好ましくはC5〜C6のシクロアルキル基、
*フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリール基、
・OCH(R")O(CO)OR'またはOCH(R")O(CO)R'基、ここでこれらのR'基はそれぞれ上記と同じ意味であり、各R"基はそれぞれ下記のいずれかの基を意味する:
*水素原子、
*場合によりC1〜C3のアルコキシ基で置換されていてもよい、線状または分岐のC1〜C6アルキル鎖、好ましくは場合によりメトキシ基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、
*C5〜C8のシクロアルキル基、好ましくはC5〜C6のシクロアルキル基、
*フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリール基、
・OCH(CH2OCOR')2またはOCH2−CH(OCOR')−CH2OCOR'で示されるトリグリセリド基、ここで各R'基はそれぞれ上記と同じ意味である、
・D−グルコース、β−D−グルコピラノース、α−もしくはβ−ガラクトピラノースのようなグリコシド基、
・OCH2CH2(SO2)CH3で示されるスルホネート基、
・OCH(CH2OH)2基;
b)窒素、硫黄および酸素よりなる群から選ばれた複数のヘテロ原子を含み、そのうちの2原子は窒素である、5または6員複素環、この複素環は場合によりC1〜C6アルキル、フェニルまたはベンジル基で置換されていてもよい。
窒素または硫黄原子をヘテロ原子として有する芳香族または飽和の5または6員環の複素環核の制限ではない例としては下記の基を挙げることができる:チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、チアジアゾリル。窒素および硫黄原子は場合によりN−オキシドまたはS−オキシドの形態に酸化されていてもよい。
・ベンジルまたはフェニル基、
・ヘテロ原子として、場合によりN−オキシドまたはS−オキシドの形態に酸化されていてもよい窒素または硫黄原子を有する、芳香族または飽和の5または6員環の複素環で置換されているメチレン基。
本発明の第1の態様によると、R5基はCH(R3)−COOR4基を意味する。
この第1の態様において、R3基は、有利には、水素原子または場合によりORもしくはSR基(各R基はそれぞれ上記と同じ意味)で置換されていてもよい、炭素数1〜6、さらに一層有利には炭素数1〜4のアルキル基を意味する。R3基は、より一層有利には、水素原子、またはOHもしくはSH基で置換された炭素数1〜6、さらにより有利には炭素数1〜4のアルキル基を意味する。
・OCH2COOR'で示されるグリコール酸エステル基、ここでR'は上記と同じ意味であり(特にR'は場合によりメトキシ基またはC5〜C6シクロアルキル基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基を意味する)、
・OCH(R")O(CO)OR'またはOCH(R")O(CO)R'基、ここでR'およびR"は上記と同じ意味であり(特にR'および/またはR"は、場合によりメトキシ基またはC5〜C6シクロアルキル基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基を意味し、またはR"は水素原子を意味する)、
・OCH(CH2OCOR')2またはOCH2−CH(OCOR')−CH2OCOR'で示されるトリグリセリド基、ここで各R'基はそれぞれ上記と同じ意味であり、
・D−グルコースのようなグリコシド基、
・OCH2CH2(SO2)CH3で示されるスルホネート基、
・OCH(CH2OH)2基。
1−(2−(1−(2,3−ジアセトキシプロポキシカルボニル)−エチルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(2−メタンスルホニルエトキシカルボニル)−エチルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(1−エトキシカルボニルオキシエトキシカルボニル)−エチルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−エトキシカルボニルメチルオキシカルボニルエチルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(1−エトキシカルボニルオキシエトキシカルボニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(2−アセトキシ−1−アセトキシメチルエトキシカルボニル)−エチルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエトキシカルボニル)−エチルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(3,4,5,6−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルメトキシカルボニル)−エチルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(1−エトキシカルボニルオキシエトキシカルボニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(2−アセトキシ−1−アセトキシメチルエトキシカルボニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−3フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−((1−エトキシカルボニルオキシ−エトキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
3−(2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブチルジスルファニル)−2−ベンジル−N−(5−エチル−(1,3,4)−チアジアゾール−2−イル)プロピオンアミド、
1−(2−((1−エトキシカルボニルオキシ−2−メチルプロポキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−((シクロヘキシル−エトキシカルボニルオキシ−メトキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−((エトキシカルボニルオキシ−フェニル−メトキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
3−メチルスルファニル−1−(3−フェニル−2−((1−プロピオニルオキシ−エトキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−プロピルジスルファニルメチル)−プロピルアミン、
1−(2−((2−メチル−1−プロピオニルオキシ−プロポキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−((シクロヘキシル−プロピオニルオキシ−メトキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
3−メチルスルファニル−1−(3−フェニル−2−((フェニル−プロピオニルオキシ−メトキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−プロピルジスルファニルメチル)−プロピルアミン。
1)アミノ官能基がt−ブチルオキシカルボニル(Boc)基で保護されたβ−アミノチオール(ii)を、THF(テトラヒドロフラン)溶液中でメトキシカルボニルスルホニルクロリドによってメルカプトアルカン酸(III)と縮合させると、化合物IVが得られる。
2.1)非対称ジスルフィドIVを、慣用のペプチド結合条件下でアミノエステルIXと結合させると保護された阻害剤Xが得られる。
2.a.1)
例えば、2−アミノ−5−エチル−(1,3,4)チアジアゾールXVaは、タカトリら、薬学雑誌79 (1959) 913に記載のように、チオセミカルバジドXVIIIとプロピオニルクロリドXIXとの縮合により得られる。
別の方法によると、R5基が複素環基を表す一般式(I)の化合物は、化合物XIIへの複素環化合物XVの縮合によってXXを生ずる反応によって得ることができる。前述したようにジスルフィド結合を切断した後、得られた化合物XXIを化合物IIに縮合させて、化合物XVIを得る。
予想外にも、本発明に係る新規化合物とカンナビノイド誘導体との組み合わせ(併用)が、より一層強力な鎮痛効果(各化合物、即ち、本発明に係る化合物とカンナビノイド誘導体について認められるそれぞれの効果の総和より優れた効果)を生ずることも認められた。
大麻の効果は、そのカンナビノイド受容体の作用により説明される。これらの受容体は多くの脳構造中に存在し、それに天然的に関係する内因性分子であるアナンダミドが同定された。
Δ9−THCは、脳内CB1受容体との相互作用によって、痛覚消失、体温低下、歩行活動低下、警戒と注意力の低下といった多くの薬理学的応答(反応)を引き起こす。これらの特性の一部は疼痛および緑内障の治療のための、ならびに重大な副作用を有する抗腫瘍および抗ウイルス化合物で治療された患者の悪心軽減および食欲刺激に有益な治療用途を有する。Δ9−THC、より広義にはCB1受容体作用物質はまた、多発性硬化症に伴う痛みをこの疾病の進行を低下させながら軽減することができる。それにもかかわらず、これがサティベックス(SATIVEX)の開発につながる。サティベックスは、該植物(大麻)から直接得られる製剤であり、Δ9−THCとカンナビジオール(該植物中に存在する別の成分)との等量混合物を含有する。この製剤は現在臨床試験の最終段階にある。しかし、口腔(orobuccal)経路により投与される用量が高く、副作用が認められた(Current Opinion in Investigational Drugs 2004, 5, 748)。
本発明において、「カンナビノイド(誘導体)」とは、Δ9−THC、合成CB1受容体作用物質(アゴニスト)、またはアナンダミド分解阻害剤を意味する。本発明に係る組成物中に導入するカンナビノイドは、好ましくはΔ9−THCである。
i)上記一般式(I)で示される少なくとも1種の化合物、
ii)少なくとも1種のカンナビノイド誘導体、
を同時、別個(別時期)、または交互投与用の併用製剤として含む薬剤組成物である。
i)上記一般式(I)で示される少なくとも1種の化合物、
ii)少なくとも1種のカンナビノイド誘導体、
を同時、別個、または交互投与用の併用製剤として含む薬剤組成物をうつ病および疼痛の治療用の医薬の製造のために使用することも目的とする。
一般式(I)で示される本発明に係る化合物の水溶性が良好であることによって、静脈内、経鼻、肺(エアゾール)または経皮経路による治療用に適した製剤(マイクロエマルジョン、界面活性剤の存在下で溶液剤等)の構成が著しく容易になる。
・R1は−CH2−CH2−S−CH3基を表し、
・CH2−(C:CH・S・CH:CH)はチオフェン−3−イルメチル基を表し、
・C:CH・CH:CH−CH:CHはフェニル基を表し、
・C6H11はシクロヘキシル基を表す。
本化合物はJ. Med. Chem., 35, 1992, 2473に記載されたプロトコル(手順)に従って調製される。白色固体、融点:37℃、Rf (シクロヘキサン (CHex):酢酸エチル(EtOAc)=1:1) 0.73、αD20℃:−21.1°(c=1.0 CHCl3)。
工程1:(Ber.、 57, 1924, 1116)に従って調製された対応するアクリレートのメチルエステルにチオ酢酸を作用させることにより得られた2−アセチルチオメチル-3-フェニルプロパン酸メチルエステルを、(Bioor. Med. Chem. Let., 3, 1993, 2681)に記載されてプロトコルに従ってα−キモトリプシンで処理する。
収率:71.4%;鏡像体過剰率(ee):88%、αD20℃:−42.7°。
工程1で得られた化合物を0℃の脱気メタノール(MeOH)に溶解する。不活性雰囲気下で3当量(eq)の1Nソーダ(NaOH)を加える。混合物を室温(RT)で30分間撹拌する。6N塩酸(HCl)(25 ml)を添加して混合物を酸性化し、MeOHを減圧蒸発させる。水相を2×125 mlのEtOAcで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム(sat. NaCl)の溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、蒸発乾固する。黄色油状物が得られる。
収率:100%、クロマシル(Kromasil)C18 HPLC CH3CN/H2O(0.5%トリフルオロアセテート、TFA)60-40:4.96分。
工程1:マロン酸ジメチル (392 mmol、45 ml、1 eq)、チオフェン-3-イルアルデヒド (0.357 mmol)、ピペリジン (1.87 ml、0.05 eq)、および安息香酸 (4.58 g, 0.05 eq) の混合物を、ディーン・スターク装置を用いて、270 mlのトルエン中で12時間還流させる。有機相を2×140 mlの1N HCl、2×140 mlの10%炭酸ナトリウム (NaHCO3)および140 mlの飽和NaClで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。油状物が得られる。
収率:100%、クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O(0.5% TFA)60-40:5.97分。
収量=64.1 g; 収率: 82.4%。
クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O(0.5% TFA)60-40:5.91分。
収量=25.2 g。収率: 71.0%。
クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O(0.5% TFA)60-40:3.79分。
収量=13.1 g、 収率:72.0%。
クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O(0.5% TFA)50-50:14.75分。
収量=18.6 g、 収率:100%。
クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O(0.5% TFA)50-50:17.16分。
収率:100%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O(0.5% TFA)50-50:6.80分。
工程1:化合物3の合成の工程5に記載された2-アセチルチオメチル-3-チオフェン-3-イルプロパン酸メチルエステルを、化合物2の合成 (工程1) に記載されているようにα−キモトリプシンで処理する。収率:87.3%。
クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O(0.5% TFA)50-50:7.37分。 ee=76%。
収率:97.0%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O(0.5% TFA)50-50:6.80分。
23 mlの MeOH と23 mlの THF との混合液を窒素下に0℃に冷却し、クロロスルホニルクロリド (1.3 ml、15.25 mmol、1.09 eq) を加える。この混合物を0℃で15分間撹拌すると、メトキシカルボニルスルフェニルクロリドが生成する。その後、THF/MeOH 16 ml中の化合物1(14.86 mmol、1.06 eq)を一度に加える。得られた混合物を室温に戻し、30分間撹拌する。この溶液を、Et3N (1 eq) の存在下で、脱気CHCl3 100 ml中の化合物2 (14.02 mmol、1eq) の溶液に滴下する。得られた溶液を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧蒸発させる。残った混合物をジクロロメタンCH2Cl2にとる。有機相を10%クエン酸、sat. NaCl で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥すると、粗生成物が得られる。これを、溶離液としてシクロヘキサン (CHex)/EtOAc 8/2混合液、次に6/4混合液を用いてシリカでカラムクロマトグラフィー処理する。収量4.1 g, 収率:65.9%。
クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O(0.5% TFA)70-30:8.20分。
化合物5の合成に対して述べたプロトコルに従って、化合物2の代わりに化合物3を使用することにより、化合物6が得られる。収率:77.0%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O(0.5% TFA)70-30:7.36分。
化合物5の合成に対して述べたプロトコルに従って、化合物2の代わりに化合物4を使用することにより、化合物7が得られる。
収率:77%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O(0.5% TFA)70-30:7.36分。
化合物8a:アラニン 2-メチルスルホニルエチルエステル, TFA(塩)
CH2Cl2 10 ml中の BocAlaOH 1 eq、HOBt (1.2 eq、879 mg)、EDCI (1.2 eq、1.93 g)、 Et3N (トリエチルアミン) (3 eq、2.9 ml)を、1.2 eqの2-メチルスルホニルエタノールのCH2Cl2 中溶液の存在下で、室温において12時間撹拌する。溶媒を減圧蒸発させる。反応混合物をEtOAc/H2O中にとる。有機相を10%クエン酸 (2×15 ml)、10% NaHCO3 (2×15 ml)、飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させて、粗生成物を得る。これを、溶離液としてCHex/EtOAc 8/2混合液を用いてシリカでクロマトグラフィー処理すると、989 mgの生成物が得られる。
収率:61.8%。Rf (CHex/EtOAc:6/4): 0.49。
収率:100%。Rf (CH2Cl2/MeOH:9/1): 0.25。
CH2Cl2 10 ml中の BocAlaOH 1.026 g (5.428 mmol、1 eq)、HOBt (1.2 eq、879 mg)、EDCI (1.2 eq、1.93 g)、 Et3N (3 eq、2.9 ml)を、CH2Cl2 中の2,3-ジアセトキシプロパノール (Jensen, Topics in Lipid Chemistry, 1972, 3, 1に従って調製)の存在下で、室温において12時間撹拌する。溶媒を減圧蒸発させる。反応混合物をEtOAc/H2O中にとる。有機相を10%クエン酸 (2×15 ml)、10% NaHCO3 (2×15 ml)、飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させて、粗生成物1.62 gを得る。これを、溶離液としてCHex/EtOAc 8/2混合液を用いてシリカでクロマトグラフィー処理すると、1.29 gの生成物が得られる。
収率:68.78%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O(0.5% TFA)70-30:4.25分。
収量 (W) =1.33 g、収率:100%。Rf (CHex/EtOAc:6/4): 0.14。
1.23 gの1,3-ジアセチル-2-プロパノール (Bentley and McCrae, J. Org. Chem., 1971, 35, 2082に従って調製)を50 mlのEt2Oに溶解する。その後、アゾジカルボン酸ジエチル (DEAD) (1.2 eq、 1.1 ml)、 Boc-アラニン (5.83 mmol、1 eq)、次いでトリフェニルホスフィン (PPh3) (1.2 eq、1.83 g)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧蒸発させる。混合物を、ヘプタン/EtOAc 8/2混合液を溶離剤としてシリカでクロマトグラフィー処理すると、生成物2.14 gが得られる。収率:84.6%。Rf (Hept/EtOAc:6/4): 0.42。
収率:65%、Rf (CH2Cl2/MeOH/AcOH:9/1/0.5):0.22。
ジヒドロキシアセトン (2 g、11.10 mmol)を50 mlのジメチルホルムアミド (DMF)に溶解し、tert-ブチルジメチルシリルクロリド (tBuDMSCl) (4.8 eq、8.03 g)およびイミダゾール (10 eq、7.56 g)を加えて、混合物を20℃で12時間撹拌する。この混合物を蒸発乾固し、150 mlのEtOAcにとる。有機相を、水 H2O (2×50 ml)、10% HCl (2×50 ml)、飽和NaClで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させると、粗生成物20.1 gが得られる。この混合物をCHex/EtOAc 8/2混合液を溶離剤とするシリカクロマトグラフィーで処理して、5.96 gの生成物を得る。
収率:84.5%、Rf (CH2Cl2/MeOH/AcOH:9/1/0.5):0.24。
収率:92.96%。Rf (CHex/EtOAc 9/1): 0.65。
収率:100%、Rf (CHex/EtOAc 9/1): 0.1。
BocAlaOH (5 g, 26.4 mmol)とEt3N (3.7 ml、1 eq)を40 mlのEtOAcに溶解する。この混合物を室温で10分間撹拌する。ブロモ酢酸エチル (6.62 g、1.5 eq)を添加し、得られた混合物を30分間還流させる。析出した沈殿を濾別し、濾液にH2O 30 mlとEtOAc 50 mlとを加える。水相を3×30 mlのEtOAcで抽出する。有機相を10%クエン酸 (2×30 ml)、10%NaHCO3(2×30 ml)、飽和NaClで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発すると、粗生成物7.09 gが得られる。この混合物をCHex/EtOAc 6/4混合液を溶離剤とするシリカクロマトグラフィーで処理して、4.68 gの生成物を得る。
収率:64.3%、Rf (CHex/EtOAc 6/4):0.35。
収量(W)=525 mg、収率:100%、Rf (CH2Cl2/MeOH:95/5):0.14。
Boc Ala (76.54 mmol)およびEt3N (12.27 ml、1.2 eq)を70 mlのEtOAcに溶解する。この混合物を室温で15分間撹拌する。エチル-1-クロロエチルカーボネート (Barcelo et al., Synthesis, 1986, 627に従って調製) (14.01 g、1.2 eq)およびヨウ化ナトリウム NaI (926 mg、0.1 eq)を添加し、得られた混合物を16時間還流させる。析出した沈殿を濾別し、濾液にH2O 200 mlとEtOAc 200 mlとを加える。水相を3×300 mlのEtOAcで抽出する。有機相を10%クエン酸 (2×150 ml)、10%NaHCO3(2×150 ml)、飽和NaClで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発すると、粗生成物24.5 gが得られる。この混合物をCHex/EtOAc 9/1混合液を溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーで処理して、18.1 gの生成物を得る。
収率:77.51%。Rf (CH2Cl2/MeOH: 9/1): 0.33。
収量(W)=9.57 g、収率:77.5% (2段)、Rf (CHex/EtOAc 6/4):0.1。
ペンタクロロフェノール (3 eq、10 g、37.54 mmol)を0℃でEtOAc 12 mlに溶解し、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC) (2.58 g、12.51 mmol)を添加する。この混合物を−20℃に12時間放置する。冷ヘキサン (10 ml)を混合物に加え、析出した固体を濾別し、冷ヘキサンで洗浄する。この固体をヘキサン中で再結晶させると、褐色固体10.3 gが得られる。
収率:82.0%、融点: 115-130℃。
収率:88.3%、Rf (EtOAc/AcOH 20/1): 0.13。
収率:81.3%、Rf (EtOAc/AcOH 10/1): 0.10。
化合物9a:トレオニン 1,3-ジアセチル-2-プロピルエステル
本化合物は、化合物8cについて述べた手順に従って、Boc-アラニンをBpc-トレオニンに変更することにより得られる。
本化合物は、化合物8fについて述べた手順に従って、Boc-アラニンをBpc-トレオニンに変更することにより得られる。
収率:89.7%、Rf (CHex/EtOAc 6/4):0.1。
化合物10a:グリシン エチルカーボネート-1-エチルエステル, TFA
本化合物は、化合物8fについて述べた手順に従って、Boc-アラニンをBpc-グリシンに変更することにより得られる。
収率:92%、Rf (CHex/EtOAc 8/2):0.22。
本化合物は、化合物10aについて述べた手順に従って、エチル-1-クロロエチルカーボネートをエチル-1-クロロ-2-メチル-プロピルカーボネートに変更することにより得られる。
収率:88%、Rf (CHex/EtOAc 8/2):0.12。
本化合物は、化合物10aについて述べた手順に従って、エチル-1-クロロエチルカーボネートをエチル-クロロメチル-シクロヘキシルカーボネートに変更することにより得られる。
収率:78%、Rf (CHex/EtOAc 7/3):0.31。
本化合物は、化合物10aについて述べた手順に従って、エチル-1-クロロエチルカーボネートをエチルクロロメチルフェニルカーボネートに変更することにより得られる。
収率:82%、Rf (CHex/EtOAc 7/3):0.46。
本化合物は、酢酸エチル (10 ml/mmol)中、NaI (0.2 eq)およびEt3N (1.2 eq)の存在下でBoc-Glyと1-クロロエチル・プロピオネート (1.1 eq)とを一晩還流させる縮合反応により得られる。冷却後、有機相を水、10%クエン酸、10%NaHCO3、H2O、sat. NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発後、油状生成物が得られる。収率:86%。
Rf (CHex/EtOAc 6/4):0.64。
本化合物は、例10eで述べた手順に従って、1-クロロエチル・プロピオネートを1-クロロ-2-メチルプロピル・プロピオネートに変更することにより得られる。
白色固体。収率:78% (二段で)、Rf (CHex/EtOAc 6/4):0.56。
本化合物は、例10eで述べた手順に従って、1-クロロエチル・プロピオネートをクロロメチルプロピル(シクロヘキシル)・プロピオネートに変更することによって得られる。
白色固体。収率:72% (二段で)、Rf (CHex/EtOAc 6/4):0.38。
本化合物は、例10eで述べた手順に従って、1-クロロエチル・プロピオネートをクロロメチル(フェニル)・プロピオネートに変更することにより得られる。
例11:2-アミノ-5-エチル(1,3,4)チアジアゾールの合成
チオセミカルバジド25 g (0.27 mol)と塩化プロパノイル46.6 ml (0.54 mol, 2 eq)との混合物を40℃で4時間撹拌する。次いで、過剰の塩化プロパノイルを減圧蒸発させ、残渣をエーテル中で摩砕する。固体生成物が得られる。これは目的とするチアジアゾールと不純物を含有する。不純物はエタノール中で析出させて除去する。白色固体、33.6 g (収率:83%)。クロマシルC18 HPLC Tr 6.32分 (30%CH3CN中)。
ジスルフィド5、6または7(0.54 mmol)を4 mlのDMFに溶解する。これにベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート (BOP) (1.2 eq、1.0 g)とジイソプロピル-エチル-アミン (DIEA) (284 μl)、次にアミノ酸エステル8、9または10 (1.3 eq)を加える。混合物を室温で20分間撹拌した後、DMFを減圧蒸発させる。生成物をEtOAcにとる。有機相を、H2O、10%クエン酸、10%NaHCO3、sat. NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られた粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製する。
W:176 mg;収率:66.9%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 40-60:9.07および10.18分。ESI (質量分析):(M+H)+=581。Log Kow=1.31。
W:200 mg;収率:74.1%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 40-60:5.0および5.35分。ESI (質量分析):(M+H)+=529。Log Kow=−0.13。
W:232 mg;収率:71.3%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 50-50:3.84および4.03分。ESI (質量分析):(M+H)+=509。Log Kow=1.63。
W:261 mg;収率:83.9%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 50-50:4.90および5.18分。ESI (質量分析):(M+H)+=539。Log Kow=1.35。
W:285 mg;収率:47.8%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 40-60:10.55および11.09分。ESI (質量分析):(M+H)+=594。Log Kow=0.76。
W:171 mg;収率:70.1%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 40-60:7.35および8.09分。ESI (質量分析):(M+H)+=581。Log Kow=1.31。
W:166 mg;収率:67.2%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 40-60:2.94および3.27分。ESI (質量分析):(M+H)+=497。Log Kow=−0.29。
W:85 mg;収率:93.2%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 50-50:2.34分。ESI (質量分析):(M+H)+=585。Log Kow=−1.15。
W:1.88 g;収率:83.8%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 45-55:7.0分。ESI (質量分析):(M+H)+=563。Log Kow=0.76。
W:582 mg;収率:53.6%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 40-60:6.16分。ESI (質量分析):(M+H)+=605。Log Kow=0.44。
W:1.76 g;収率:89.5%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 50-50:5.33分。ESI (質量分析):(M+H)+=519。Log Kow=1.39。
W:1.2 g;収率:82.3%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 50-50:9.33分。ESI (質量分析):(M+H)+=547。
W:2.1 g;収率:65.3%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 50-50:12.65分。ESI (質量分析):(M+H)+=587。
W:0.95 g;収率:68.1%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 50-50:10.86分。ESI (質量分析):(M+H)+=581。
W:1.6 g;収率:81.2%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 50-50:6.82分。ESI (質量分析):(M+H)+=502。
W:1.05 g;収率:83%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 50-50:8.17分。ESI (質量分析):(M+H)+=531。
W:1.8 g;収率:78.2%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 50-50:12.24分。ESI (質量分析):(M+H)+=571。
W:0.98 g;収率:76.3%。クロマシルC18 HPLC CH3CN/H2O (0.5%TFA) 50-50:11.25分。ESI (質量分析):(M+H)+=565。
ジスルフィド5、6または7(0.54 mmol)を5 mlのCH2Cl2に溶解し、実施例11のアミノチアゾール化合物 (1.2 eq)、TBTU (O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート) (3 eq)、およびDIEA (ジイソプロピルエチルアミン) (3 eq)を順に添加する。この混合物を室温(約20℃)で30分間撹拌する。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチルにとる。有機相を、クエン酸、水、飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濾過および蒸発後に、白色固体が得られる。得られた化合物をギ酸に溶解し、混合物を室温で1時間撹拌する。過剰のギ酸を減圧蒸発させる。残渣をエーテルにとると、白色沈殿が析出する。
W:256 mg (収率:75%)。
例12および例13の化合物 (1 mmol)を9 mlの蒸留EtOAcに溶解する。有機相を12 mlの0.1N NaHCO3で洗浄する。この有機相をその後乾燥し、減圧蒸発する。生成物をEtOAc (3 ml)にとり、0℃に冷却し、EtOAc 3 ml中の選択した酸(AH) 1 eqを添加する。溶媒を蒸発させ、生成物をEt2O/ヘキサン混合液中で冷析出させる。
次式で示される化合物15を下記の各種の生物学的試験により試験した。
本試験は、52℃に加熱されたプレート上でのマウスのリッキング (licking, 足なめ) およびジャンピング (飛び跳ね) 反射に関する (所定の例における飛び跳ね潜伏時間の測定)。結果は最大可能効果に対する% (MPE%) で表される。即ち、次式を用いた痛覚消失の%として表される:
MPE(%)=(測定された潜伏時間−対照潜伏時間)/(最大潜伏時間−対照潜伏時間)
最大潜伏時間=240秒。
a) 雄性マウス (n=10) でのホットプレート試験 (52℃、飛び跳ね反応) における化合物15の静脈内 (IV) 経路による注射後に観察された抗侵害受容反応。
有効用量50 (ED50) は16.1 mg/kgである。
ED50とは、試験した個体数の50%に所望の効果を生ずる用量 (体重kg当たりのg) である。
化合物15およびビヒクル (エタノール/ポリエチレングリコール (PEG) 400/水、10/40/50) をカラジーナン (食塩水中1%)の足底内注射から180分後に投与する。
化合物15をエタノール/クレモフォール (Cremophor)TMEL/水の混合溶媒中に溶解する。静脈内注射から10分後に飛び跳ねの潜伏時間を測定する。結果を図1に示す。
後者の溶媒中において、差異はクロモフォールELで得られた結果と有意な差ではない。これは、同じ2.5 mg/kg IV(静脈内)の濃度で次の表4 (注射後10分での飛び跳ね潜伏時間)に例証されている。***p<0.001 (ビヒクルに対して)。
化合物15をエタノール/PEG400/水の10/40/50混合溶媒中に溶解する。図2aおよび2bに示した結果は、化合物15が用量依存性の痛覚消失 (鎮痛) 効果、ED50=135 mg/kg、を示し (図2a)、化合物15の痛覚消失効果は投与直後で非常に高く、その後は効果が小さくなるが、少なくとも2時間は持続することを示している (図2b)。
化合物15に対して、#p<0.05、###p<0.001。
e) ホットプレート試験 (52℃、飛び跳ね反応)における化合物15 (n=14〜17) または化合物A (n=8〜14) の静脈内注射 (5 mg/kg) 後に認められた抗侵害受容反応の比較
化合物Aは、従来技術の出願であるWO 91/02718 (実施例7) に記載された次式で示される化合物である。
f) マウスにおける静脈内経路により注射したモルヒネまたは化合物15により誘導された痛覚消失 (ホットプレート試験、52℃)
ホットプレート試験 (52℃) においてモルヒネまたは化合物15によりマウス (雄性OF1) に生じた痛覚消失を測定した。H2O/NaCl (9/1000) 中のモルヒネまたはEtOH/クレモフォールEL/水 (10/10/80) ビヒクル中に溶解した化合物15を静脈内注射した。結果は注射から10分後に測定する。潜伏時間は240秒 (例15および17に示した式)である。
ホットプレート試験 (52℃) においてΔ9 THCによりマウス (雄性OF1) に生じた痛覚消失を測定した。EtOH/クレモフォールEL/水 (10/10/80)ビヒクル中に溶解したΔ9 THCを静脈内経路により注射した。結果は注射から10分後に測定し、潜伏時間は240秒 (例15および17に示した式)である。
本発明に係る化合物とΔ9 THCとの相乗作用の大きさを実証するために記述した実験を、抗侵害受容試験を用いて齧歯動物 (ラットおよびマウス)において実施した。実施した試験は、この種の特性を実証するために医薬産業において従来から使用されてきた下記の試験であった。
・ラットのテイルフリック試験 (D'Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79, 1941)、
・マウスのポルソルト水泳試験 (Porsolt, Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 327, 1977)。
・カンナビノイド類 (Δ9 THC) では0.3〜0.5 mg/kgの範囲が優先される;
・本発明に係る化合物 (化合物15) では1〜2 mg/kgの範囲が優先される。
下記の例で使用したΔ9 THCはSigma-Aldrich社から購入した市販品 (T2386) である。
下記の例で使用した混合阻害剤は、上述した化合物15 (例15) である。
試験化合物はいずれもエタノール/クレモフォール80/水=10/10/80混合溶媒に溶解した。
投与方式
これらの化合物を混合物として同じ注射器からラットまたはマウスの尾部 (テイル) に静脈内経路で投与する。
これらの試験で用いたマウスは雄性OF1マウスである。これらの試験で用いたラットは雄性Sprague-Dawleyラットである。
・ホットプレート試験:
本試験は、52℃に加熱されたプレート上でのマウスの足なめ (リッキング) および飛び跳ね (ジャンピング) 反射に関する。結果は最大可能効果に対する% (MPE%) で表される。即ち、次式を用いた痛覚消失の%として表される:
MPE(%)=(測定された潜伏時間−対照潜伏時間)/(最大潜伏時間−対照潜伏時間)
最大潜伏時間=240秒;
結果は平均値±SEMとして表される。p値が0.05未満である場合に、認められた差異が有意であると判断する。
本試験は、尾部の所定部分に収束させた光源から放射される放射熱により刺激された、ラットにおける尾部フリック (振り動かし) 反射に関する。結果は、上の実験と同様に、上と同じ式に従って痛覚消失%の値を算出することにより表される。最大潜伏時間は任意に15秒に固定される。
本試験は、逃げることができない21〜23℃の水浴中に入れたマウスの無動時間を測定する。無動時間はうつの1形態を反映し、この間はマウスはこの敵対的環境から逃げようと苦闘しない。結果は無動時間で表される。最大無動時間は4分間である。
化合物15 (0.4 mg/kg)およびΔ9 THC (0.375 mg/kg) の混合物をエタノール/Tween 80/水 (10/10/80) ビヒクル中で注射する。マウスの体重は25〜30グラムである。この溶媒混合物は、ヒトおよび動物における静脈内経路での投与に適合している。
認められた差はp≦0.05 (1方向ANOVAの後に多重比較検定) の場合に有意であるとする。
b) 雄性Sprague-Dawleyラットでのテイルフリック試験において化合物15とΔ9THCの混合物の静脈内経路での注射により誘導された抗侵害受容反応
化合物15 (5 mg/kg)およびΔ9 THC (0.375 mg/kg) の混合物をエタノール/Tween 80/水 (10/10/80) ビヒクル中で注射する。テイルフリック (尾の振り動かし) 潜伏時間を、注射前 (試験前) および静脈内注射から10分後 (試験) に測定する。
***:p≦0.001、**:p≦0.01 (ビヒクル群に対して)、
#:p≦0.05 (Δ9 THC群に対して)、
***:p≦0.001、**:p≦0.01 (化合物15群に対して)。
化合物15 (5 mg/kg)およびΔ9 THC (0.375 mg/kg) の混合物をエタノール/Tween 80/水 (10/10/80) ビヒクル中で試験の10分前に静脈内経路により注射する。
結果を表9に示す。マウスの体重は25〜30グラムである。
認められた差はp≦0.05 の場合に有意であるとする。1方向ANOVA後、多重比較検定:
***:p≦0.001、**:p≦0.05 (ビヒクル群に対して)、
###:p≦0.001 (化合物15/Δ9 THC群、Δ9THC群に対して)。
カンナビノイドであるΔ9 THCの低用量 (即ち、0.5 mg/kg未満の濃度) での静脈内経路でのマウスへの投与は、化合物15により誘導された抗侵害受容または抗うつ反応を増強することが認められる。
Claims (26)
- 下記一般式(I)で示される化合物:
H2N−CH(R1)−CH2−S−S−CH2−CH(R2)−CONH−R5 (I)
式中
R1は下記のいずれかの基を意味し:
・炭素数1〜6の飽和または不飽和の線状または分岐炭化水素鎖、これは場合により下記*に記した置換基で置換されていてもよい:
*OR、SRまたはS(O)R基、ここで各R基はそれぞれ水素、炭素数1〜4の線状もしくは分岐炭化水素鎖、フェニルまたはベンジル基を意味する、
*フェニルまたはベンジル基、
・フェニルまたはベンジル基、これは場合により下記*に記した置換基で置換されていてもよい:
*1〜5個のハロゲン、
*OR、SRまたはS(O)R基、ここで各R基は上記と同じ意味である、
・場合によりN−オキシドまたはS−オキシドの形に酸化されていてもよい窒素または硫黄原子をヘテロ原子として有する、芳香族または飽和の5または6員環の複素環で置換されているメチレン基;
R2は下記のいずれかの基を意味し:
・フェニルまたはベンジル基、これは場合により下記*に記した置換基で置換されていてもよい:
*1〜5個のハロゲン原子、
*ORまたはSR基、ここで各R基はそれぞれ上記と同じ意味である、
*場合により炭素数1〜6の環式または線状脂肪族基によりモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
*5または6員環の芳香族環、
・ヘテロ原子が酸素、窒素または硫黄である5または6員環の芳香族複素環、
・ヘテロ原子が酸素、窒素または硫黄であり、窒素および硫黄原子は場合によりN−オキシドまたはS−オキシドの形に酸化されていてもよい、芳香族または飽和の5または6員環の複素環で置換されているメチレン基;
R5は、下記の基を意味する:
CH(R3)−COOR4基、ここで
R3は下記のいずれかを意味し:
・水素、
・OHまたはOR基、ここでRは上記と同じ意味である、
・場合によりORまたはSR基で置換されていてもよい、炭素数1〜6の線状または分岐飽和炭化水素鎖(アルキル)であって、式中これらの各R基は上記のように定義される、
・フェニルまたはベンジル基、これは場合により下記*に記した置換基で置換されていてもよい:
*1〜5個のハロゲン、
*ORまたはSR基、ここで各R基はそれぞれ上記と同じ意味である、そして
OR4は下記のいずれかの基を意味する:
・OCH2COOR'グリコール酸エステル基またはOCH(CH3)COOR'乳酸エステル基、ここで、各R'基はそれぞれ下記のいずれかの基を意味する:
*場合によりC1〜C3のアルコキシ基で置換されていてもよい、炭素数1〜6の線状または分岐飽和炭化水素鎖(アルキル)、
*C5〜C8のシクロアルキル基、
*フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリール基、
・OCH(R")O(CO)OR'またはOCH(R")O(CO)R'基、ここでこれらのR'基
はそれぞれ上記と同じ意味であり、各R"基はそれぞれ下記のいずれかの基を意味する:
*水素原子、
*場合によりC1〜C3のアルコキシ基で置換されていてもよい、線状または分岐のC1〜C6アルキル鎖、
*C5〜C8のシクロアルキル基、
*フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリール基、
・OCH(CH2OCOR')2またはOCH2−CH(OCOR')−CH2OCOR'で示されるトリグリセリド基、ここで各R'基はそれぞれ上記と同じ意味である、
・グリコシド基、
・OCH2CH2(SO2)CH3で示されるスルホネート基、
・OCH(CH2OH)2基;ならびに
上記化合物(I)の薬剤に許容される鉱酸または有機酸との酸付加塩。 - R'基が、場合によりメトキシ基で置換されていてもよい、C1〜C4アルキル基であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R'基がC5〜C6のシクロアルキル基であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R''基がC5〜C6のシクロアルキル基であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- OR4がD-グルコース、β-D-グルコピラノース、α-もしくはβ-ガラクトピラノースからなる群より選択されるグリコシド基であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R1がSR基で置換された炭素数1〜4のアルキル基を意味し、Rの意味は上記の通りであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Rが炭素数1〜4個の線状または分岐状の飽和炭化水素鎖であることを特徴とする、請求項6記載の化合物。
- R2基が、ベンジル基、或いはヘテロ原子として、場合によりN−オキシドまたはS−オキシドの形に酸化されていてもよい窒素または硫黄原子を有する、芳香族または飽和の5または6員環の複素環で置換されたメチレン基を意味することを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3基が、水素原子、またはOHもしくはSH基で置換された炭素数1〜6のアルキル基を意味することを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- OR4基がOCH(R")O(CO)OR'またはOCH(R")O(CO)R'基を意味し、
・R'基はC1〜C4アルキル鎖を意味し、そして
・R"基はメチル、CH(CH3)2、シクロヘキシルまたはフェニル基を意味する、
ことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - R'基がエチル基であることを特徴とする、請求項10記載の化合物。
- 前記化合物が下記化合物よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物:
1−(2−(1−(2,3−ジアセトキシプロポキシカルボニル)−エチルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(2−メタンスルホニルエトキシカルボニル)−エチルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(1−エトキシカルボニルオキシエトキシカルボニル))−エチルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−エトキシカルボニルメチルオキシカルボニルエチルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(1−エトキシカルボニルオキシエトキシカルボニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(2−アセトキシ−1−アセトキシメチルエトキシカルボニル)−エチルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエトキシカルボニル)−エチルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(3,4,5,6−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルメトキシカルボニル)−エチルカルバモイル)−3−チオフェン−3−イルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(1−エトキシカルボニルオキシエトキシカルボニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−(1−(2−アセトキシ−1−アセトキシメチルエトキシカルボニル)−2−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−((1−エトキシカルボニルオキシ−エトキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−((1−エトキシカルボニルオキシ−2−メチルプロポキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−((シクロヘキシル−エトキシカルボニルオキシ−メトキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−((エトキシカルボニルオキシ−フェニル−メトキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
3−メチルスルファニル−1−(3−フェニル−2−((1−プロピオニルオキシ−エトキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−プロピルジスルファニルメチル)−プロピルアミン、
1−(2−((2−メチル−1−プロピオニルオキシ−プロポキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
1−(2−((シクロヘキシル−プロピオニルオキシ−メトキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−3−フェニルプロピルジスルファニルメチル)−3−メチルスルファニルプロピルアミン、
3−メチルスルファニル−1−(3−フェニル−2−((フェニル−プロピオニルオキシ−メトキシカルボニルメチル)−カルバモイル)−プロピルジスルファニルメチル)−プロピルアミン。 - 医薬としての、請求項1〜12のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される少なくとも1種の化合物と、製剤に適した賦形剤とを含有することを特徴とする薬剤組成物。
- 賦形剤が経口、経鼻または静脈内の経路による投与に適していることを特徴とする、請求項14記載の薬剤組成物。
- うつ病ならびに各種疼痛の治療用であることを特徴とする、請求項14記載の薬剤組成物。
- 疼痛が、急性疼痛、炎症性疼痛および神経性疼痛からなる群より選択されることを特徴とする、請求項16記載の薬剤組成物。
- うつ病および疼痛の治療用医薬を製造するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される化合物の使用。
- 少なくとも1種のカンナビノイド誘導体をさらに含有することを特徴とする、請求項14〜17のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- カンナビノイド誘導体がΔ9−テトラヒドロカンナビノールであることを特徴とする、請求項19記載の薬剤組成物。
- うつ病および疼痛の治療用医薬を製造するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される少なくとも1種の化合物と、少なくとも1種のカンナビノイド誘導体との組み合わせの使用。
- カンナビノイド誘導体がΔ9−テトラヒドロカンナビノールであることを特徴とする、請求項21記載の使用。
- i) 請求項1〜12のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される少なくとも1種の化合物と、
ii) 少なくとも1種のカンナビノイド誘導体と、
を含む、同時に、別々にまたは逐次的に使用するための組み合わせ品としての薬剤組成物。 - i) 請求項1〜12のいずれか1項記載の一般式(I)で示される少なくとも1種の化合物と、
ii) 少なくとも1種のカンナビノイド誘導体と、
を含む、同時に、別々にまたは逐次的に使用するための組み合わせ品としての薬剤組成物の使用であって、うつ病および疼痛の治療用医薬を製造するための使用。 - モルヒネまたはその誘導体をさらに含有することを特徴とする、請求項14〜17、19および20のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- うつ病および疼痛の治療用医薬を製造するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される少なくとも1種の化合物とモルヒネまたはその誘導体との組み合わせの使用。
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