ITMI940696A1 - Derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car. iovascolari - Google Patents
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Classifications
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Description
"Derivati dell’acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari"
Descrizione
La presente invenzione riguarda dei derivati dell’acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari e più in particolare riguarda dei derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari come inibitori delle metallopeptidasi.
L'interesse farmacologico verso lo studio di molecole inibitrici delle metallopeptidasi deriva dal ruolo che tali enzimi esercitano a livello del sistema cardiocircolatorio.
E’ noto infatti che composti ad attività inibitrice dell’enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) sono utili principalmente come anti-ipertensivi in quanto inibiscono la formazione dell'angiotensina II, una sostanza che aumenta la pressione sanguigna.
Composti ad attività inibitrice dell’enzima di conversione dell1endotelina (ECE) sono utili come anti-vasocostrittori in quanto inibiscono la formazione dell’endotelina,un peptide di 21 amminoacidi ad attività vasocostrittrice.
Invece, composti ad attività inibitrice dell’enzima endopeptidasi neutra (NEP), detto anche enkefalinasi, sono utili come vasodilatatori in quanto l'enzima NEP è responsabile dell’inattivazione,non solo dell'enkefalina endogena, ma anche del fattore natriuretico atriale (ANF),un ormone vasodilatante secreto dal cuore.
Pertanto,pur esplicando la loro azione sul sistema cardiovascolare con diversi meccanismi d'azione, i composti ad attività inibitrice delle metallopeptidasi sono generalmente utilizzati, da soli o in associazione tra loro, nel trattamento di ipertensione, insufficienza renale e scompenso cardiaco congestizio. La domanda di brevetto europeo n° 0518299 (Takeda Chemical Industries,Ltd.) descrive composti dotati di attività ECE-inibitrice utili nel trattamento dell'ipertensione, di disturbi della circolazione cardiaca o cerebrale e di disturbi renali, aventi formula generale:
(I)
in cui
R1 ,R2 ed R3 rappresentano ciascuno un radicale idrocarburico che pub essere sostituito, ad esclusione dei casi in cui (1)R2 è un metile non sostituito, (2)R3 è un radicale idrocarburico non sostituito avente da 1 a 3 atomi di carbonio, e (3)Ri è benzilossicarbonilamminometil,R2 è isobutile ed R3 è isobutile o fenilmetile.
Nell'ambito della domanda di brevetto sopraccitata, la definizione di radicale idrocarburico eventualmente sostituito b estremamente vaga ed indefinita in quanto comprende qualsiasi radicale formato da almeno uno fino ad un numero infinito di atomi di carbonio ed eventualmente sostituito da un qualsiasi altro gruppo organico od inorganico chimicamente compatibile. Tra i significati di radicale idrocarburico eventualmente sostituito, sono indicati in modo specifico gruppi alchilici, gruppi cicloalchilici e gruppi arilalchilici.
Per gruppo arilalchilico, in particolare, si intende preferito un gruppo alchilico avente da 1 a 5 atomi di carbonio sostituito da un idrocarburo aromatico avente da 6 a 12 atomi di carbonio,un esempio ancor più preferito essendo il gruppo fenilmetile eventualmente sostituito con alchili inferiori, cicloalchili, alogeni, ossidrili eventualmente protetti ed alcossili. Abbiamo ora trovato che alcuni composti,che potrebbero apparentemente essere considerati compresi tra gli innumerevoli ed indefiniti significati dei sostituenti nella formula generale I ma che non sono stati specificatamente indicati nella combinazione di significati di R1 , R2 ed R3 né tanto meno esemplificati nella domanda di brevetto europeo n° 0518299, possiedono un'attività farmacologica diversa da quella descritta nella suddetta domanda di brevetto europeo ed, in particolare,sono dotati di attività mista ACE-inibitrice e NEP-inibitrice.
Questa attività inibitrice mista rende i composti particolarmente utili nella terapia cardiovascolare.
Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione i composti di formula
<II)
in cui
R è un gruppo bifenilico eventualmente sostituito con uno o più sostituenti,uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di idrogeno o di alogeno,gruppi ossidrilici, gruppi alcossilici, alchilici o tioalchilici aventi da 1 a 6 atomi nella porzione alchilica,gruppi carbossilici,gruppi nitro,gruppi ammino, mono- o di-alchilamminici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica;
R1 è un atomo di idrogeno o un alchile C1-C4;
R2 è un alchile C1-C6 lineare o ramificato o un arilalehile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile & un fenile od un eterociclo aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito come sopra indicato per il sostituente R;
R3 è un alchile C1-C6 lineare o ramificato, contenente eventualmente uno o più atomi di fluoro, o un arilalehile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica; gli atomi di carbonio contrassegnati con un asterisco sono atomi di carbonio asimmetrici;
e loro sali farmaceuticamente accettabili.
Costituiscono oggetto della presente invenzione i composti di formula II sia sotto forma di miscela stereoisomerica sia sotto forma di singoli stereoisomeri.
I composti di formula II oggetto della presente invenzione sono dotati di attività mista NEP-inibitrice ed ACE-inibitrice e sono utili nel trattamento di disturbi cardiovascolari.
Nella presente descrizione,qualora non diversamente specificato,con il termine gruppo bifenilico si intende un gruppo 2-bifenilico,3-bifenilico o 4-bifenilico; con il termine alchile si intende un alchile lineare o ramificato quale metile, etile, n.propile, isopropile,n.butile,sec.botile,t.butile, isobutile,n.pentile, 2-pentile, 3-pentile, isopentile, t.pentile, n.esile ed isoesile; con il termine atomo di alogeno si intende un atomo di fluoro,cloro,bromo o iodio;con il termine arile si intende un gruppo aromatico quale fenile, 1-naftile e 2-naftile o un gruppo eterociclico aromatico contenente 1 o 2 eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo quale tiazolo, isossazolo, ossazolo, isotiazolo, pirazolo, imidazolo, tiofene, pirrolo, piridina, pirimidina e furano, eventualmente benzocondensati.
Esempi di sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula II sono i sali con metalli alcalini o alcalino-terrosi. Composti preferiti di formula II sono i composti in cui R è un gruppo bifenilico eventualmente sostituito con da 1 a 3 sostituenti,uguali o diversi tra loro,scelti tra atomi di idrogeno, cloro o bromo o gruppi ossidrilici; R1, é un atomo di idrogeno;R* h un alchile C1-C6 lineare o ramificato o un arilalchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile è un fenile;R3 è un alchile C1-C4 lineare o ramificato o un arilalchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile è un fenile. Esempi preferiti di sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula II sono i sali con metalli alcalini quali sodio, litio e potassio.
La preparazione dei composti di formula II, oggetto della presente invenzione, comprende la reazione tra un derivato fosforilato di formula
(III)
m cui
R3 ha i significati già riportati,X rappresenta un atomo di alogeno,preferibilmente cloro, ed Y rappresenta un gruppo protettivo,preferibilmente un alchile C1-C4,un fenile o un fenilalchile avente da 1 a A atomi di carbonio nella porzione alchilica;
e un derivato dipeptidico di formula
<IV)
in cui
R, R1 ed R2 hanno i significati già riportati.
Il derivato fosforilato di formula III può essere eventualmente preparato "in situ" dal corrispondente derivato di formula
(V)
in cui
R3 ed X hanno i significati già riportati;
per reazione con un alcool di formula YOH, in cui Y ha i significati già riportati, in presenza di una base.
I derivati dipeptidiei di formula IV vengono a loro volta preparati per condensazione tra un derivato amminoacidico di formula
(VI)
in cui
R1 ed R2 hanno i significati già riportati;
ed un derivato della bifenilalanina di formula
(VII)
in cui
R ha i significati già riportati.
La condensazione viene effettuata secondo tecniche convenzionali della chimica dei peptidi.
Prima di effettuare la reazione,può essere utile proteggere opportunamente eventuali gruppi funzionali che potrebbero interferire nella reazione.
L'eventuale protezione viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
Così ad esempio nella reazione tra il derivato fosforilato III ed il derivato dipeptidico IV può essere utile proteggere la funzione carbossilica libera del composto IV oltre alla funzione OH libera del gruppo fosfonico.
In maniera analoga, nella reazione tra il derivato amminoacidico di formula VI ed il derivato della bifenilalanina di formula VII,può essere utile proteggere la funzione amtninica del derivato di formula VI e la funzione carbossilica del derivato di formula VII.
Rientrano nell'ambito delle normali conoscenze del tecnico del ramo sia la valutazione della utilità dell'eventuale protezione sia la scelta del tipo di protezione da adottare in funzione della reazione da effettuare e dei gruppi funzionali che devono essere protetti.
La rimozione degli eventuali gruppi protettivi viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
Per un riferimento generale all'uso dei gruppi protettivi in chimica organica vedasi Theodora W. Greene e Peter G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Ine.
I composti di formula VI e VII sono composti noti o facilmente preparabili con metodi noti.
I composti di formula II sotto forma di singoli stereoisomeri vengono preparati per sintesi stereoselettiva o per separazione dalla miscela stereoisomerica secondo tecniche convenzionali. Ad esempio, utilizzando come composti di partenza i derivati amminoacidici di formula VI e VII a configurazione predeterminata,si otterranno gli intermedi di formula IV ed infine i corrispondenti composti di formula II sotto forma di singoli stereoisomeri.
Anche la preparazione dei sali dei composti di formula II, oggetto dell'invenzione, viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
I composti di formula II oggetto della presente invenzione sono dotati di attività mista NEP-inibitrice ed ACE-inibitrice e sono utili nel trattamento di disturbi cardiovascolari.
Per composti con attività inibitrice mista si intendono composti dotati di un’azione inibitrice sostanzialmente equipotente, cioè attiva alle stesse concentrazioni, e farmacologicamente significativa su entrambi gli enzimi NEP ed ACE.
Solo in questo caso, infatti, è possibile la somministrazione di una dose di principio attivo terapeuticamente efficace e cioè la somministrazione di una quantità di composto che induce contemporaneamente e con pari potenza l'inibizione degli enzimi ACE e NEP.
L'attività inibitrice dei composti di formula II è stata valutata mediante prove in vitro in confronto sia ai composti descritti nella domanda di brevetto europeo n° 0518299 sia in confronto a note molecole ad attività ACE-inibitrice o NEP-inibitrice (esempio 2).
Come composto di confronto per l'attività ACE-inibitrice è stato utilizzato il Captopril, un farmaco noto come il primo ACE-inibitore attivo per via orale (The Merck Index,XI ed. n° 1773,pagg. 267-268).
Come composto di riferimento per l'attività NEP-inibitrice è stato utilizzato il thiorphan tDL-(3-mercapto-2-benzilpropanoilglicina],nota molecola considerata il capostipite dei NEP--inibitori e descritta per la prima volta da Roques et al. in Nature,Voi. 288,pagg.286-288, (1980).
Come composti di confronto tra quelli teoricamente compresi nella domanda di brevetto europeo n° 0518299, sono stati presi in considerazione quelli che, pur non essendo stati specificatamente descritti in detta domanda di brevetto, sono strutturalmente più correlabili con i composti di formula II, oggetto della presente invenzione.
In particolare, i composti di formula II sono stati confrontati con i composti di formula I,compresi nella domanda di brevetto europeo n° 0518299, in cui R3 è un benzile eventualmente sostituito con atomi di alogeno o gruppi ossidrilici.
Pertanto, h importante sottolineare come l'unica differenza strutturale tra i composti di formula II,oggetto della presente invenzione, ed i composti di formula I di confronto è la presenza di un gruppo bifenilmetile, al posto di un benzile, in posizione a all’amminoacido C-terminale.
L'attività inibitrice dei composti di formula II è risultata comparabile a quella del Captopril,per quanto riguarda l'attività ACE-inibitrice, e a quella del thiorphan,per quanto riguarda l'attività NEP-inibitrice.
L'aspetto sorprendente che caratterizza i composti di formula II, oggetto della presente invenzione, è tuttavia il fatto che, diversamente dai composti più strutturalmente vicini tra quelli descritti nella domanda di brevetto europeo n° 0518299, presentano un'attività inibitrice mista e cioè un'attività sia NEP-inibitrice sia ACE-inibitrice.
Come già sottolineato, i composti di confronto di formula I differiscono da un punto di vista chimico dai composti di formula II per la presenza di un benzile eventualmente sostituito, invece di un bifenilmetile eventualmente sostituito, sul carbonio in a all'amminoacido C-terminale.
Da un punto di vista farmacologico la differenza tra i composti di formula II,oggetto della presente invenzione, ed i composti di confronto di formula I è estremamente significativa in quanto i composti di confronto I non sono dotati di attività mista ACE-inibitrice e NEP-inibitrice.
Infatti, è importante sottolineare che alcuni composti di confronto di formula I, pur essendo dotati di una certa attività NEP-inibitrice,presentano contemporaneamente un’attività ACE-inibitrice a dosi significativamente superiori e non terapeuticamente utili.
E' evidente al tecnico del ramo il vantaggio terapeutico rappresentato da una molecola avente attività mista.
E’ noto infatti che nel trattamento dell’ipertensione e di altre patologie cardiovascolari à generalmente utile da un punto di vista terapeutico associare un composto ad attività NEP-inibitrice con un composto ad attività ACE-inibitrice [Pham I. et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, voi. 263(3), pagg. 1339-47, (1993) e Beymour A.A. et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology,voi. 17, pagg.
456-65, (1991)].
L'attività mista consente pertanto un efficace trattamento terapeutico senza la necessità di ricorrere ad associazioni di più principi attivi.
E’ importante sottolineare che l’uso di una molecola ad attività mista rappresenta un vantaggio anche dal punto di vista tecnologico in quanto evita i problemi formulativi frequentemente legati all’associazione di due o più principi attivi,non sempre compatibili tra loro.
Per l’impiego pratico in terapia i composti di formula II possono essere formulati in composizioni farmaceutiche solide o liquide, idonee per la somministrazione orale o parenterale.
Costituiscono pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto di formula II in miscela con un veicolante per uso farmaceutico.
Esempi specifici di composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione sono compresse, compresse rivestite, capsule, granulati, soluzioni e sospensioni adatte per la somministrazione orale, soluzioni e sospensioni adatte per la somministrazione parenterale.
Le composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione vengono preparate secondo tecniche convenzionali.
La dose giornaliera di composto di formula II dipenderà da diversi fattori quali la gravità della malattia, la risposta individuale del paziente o il tipo di formulazione ma è generalmente compresa tra 0,1 mg e 50 mg per Kg di peso corporeo suddivisi in una singola dose o in più dosi giornaliere.
Benché i composti di formula II siano attivi come tali, per soddisfare specifiche esigenze terapeutiche o farmaceutiche, può essere utile trasformarli nei corrispondenti precursori biologici (pro-drugs).
Secondo le tecniche note nella preparazione dei pro-drugs di derivati fosforilati e di derivati dipeptidici, adatti pro-drugs si ottengono,ad esempio, per esterificazione dei gruppi carbossilici o dei gruppi fosfonici.
Rientrano nello spirito della presente invenzione composti di formula II anche quando trasformati in pro-drugs ed in particolare i composti ottenuti per esterificazione dei gruppi carbossilici o fosforici, nonché le composizioni farmaceutiche che contengono un composto di formula II sotto forma del corrispondente pro-drug ed in particolare che contengono un composto di formula II in cui il gruppo carbossilico o fosfonico sono stati esterificati.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio di confronto 1
N-(N'-propilfosfonil-L-leucil)-(Q-benzil)-L-tirosina (Composto R-1)
a) Preparazione di N-(Ν'-t.butossicarbonil-L-leucil)-(0-benzil)-L-tirosina metil estere
Ad una soluzione di N-t.butossicarbonil-L-leucina (5 g; 0,02 moli) e N-idrossisuccinimmide (2,55 g;0,022 moli) in diossano (50 ml) è stata aggiunta, sotto azoto e sotto agitazione a 0°C,dicieloesilcarbodiimmide (10,3 g; 0,05 moli).
Dopo due ore, la dicicloesilurea è stata filtrata ed alla soluzione risultante sono stati aggiunti (O-benzil)-L-tirosina metil estere cloridrato (7,6 g; 0,02 moli) e trietilammina (4,2 mi; 0,03 moli).
Dopo tre ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata versata in acqua, estratta con acetato d’etile e la fase organica è stata anidrificata su sodio solfato.
Il residuo grezzo risultante dall’evaporazione del solvente è stato cromatografato su colonna (gel di silice, eluente esano:acetato d'etile=7:3) ottenendo N-(N'-t.butossicarbonil-L-leucil)-(0-benzil)-L-tirosina metil estere (5,7 g; resa 573⁄4).
b) Preparazione_di_ N-(L-leucil)-(0-benzil)-L-tirosincL metil estere
Ad una soluzione di N-(N’-t.butossicarbonil-L-leucil)-(0-benziD-L-tirosina metil estere (4,7 g; 9 mmoli), preparato come descritto al punto a), in metanolo (30 mi) è stato aggiunto per gocciolamento cloruro di tionile (1,4 mi; 18,8 mmoli).
Dopo 4 ore a temperatura ambiente, il solvente è stato evaporato sotto vuoto ed il residuo è stato ripreso con toluene, ottenendo un composto cristallino.
Per filtrazione, è stato ottenuto N-(L-leucil)-(0-benzil)-L-tirosina metil estere cloridrato (3,87 g;resa 99%).
c) Preparazione di N-1N' -(propii) (fenossi)fosforil-L-leucill· (O-benzil)-L-tirosina metil estere
Ad una soluzione di propildiclorofosfito (2,32 mi; 0,018 moli) in cloruro di metilene (54 mi),mantenuta sotto azoto e sotto agitazione, è stata aggiunta per gocciolamento una soluzione di fenolo (1,7 g; 0,018 moli) e trietilammina <2,5 mi; 0,018 moli) in cloruro di metilene (54 mi), mantenendo la temperatura al di sotto di 0°C.
Dopo tre ore alla stessa temperatura, è stata aggiunta per gocciolamento a 0°C e sotto azoto una soluzione di N-(L-leucil)-(0-benzil)-L-tirosina metil estere cloridrato (4,5 g; 0,01 moli), preparato come descritto al punto b), e trietilammina (3,9 mi; 0,028 moli) in cloruro di metilene (54 mi).
Dopo una notte a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata versata in acqua.
La fase organica è stata separata, anidrificata su sodio solfato ed evaporata a secco.
Il residuo oleoso è stato cromatografato su colonna (gel di silice, eluente esano:acetato d'etile=1:l) ottenendo un solido che, lavato con etere di petrolio 60°C-80°C,ha fornito N-[N'-(propil)(fenossi)fosforil-L-leucil]-<0-benzil)-L-tirosina metil estere (1,8 g; resa 31%) come solido bianco. d) Preparazione di N-tN’-propilfosfonil-L-leuciD-(0-benzil)Ad una soluzione di N-[N’-(propil)(fenossi)fosforil-L-leucil]-(0-benzil)-L-tirosina metil estere (1,8 g; 3,1 mmoli), preparato come descritto al punto c), in tetraidrofurano <20 mi) sotto azoto è stata aggiunta per gocciolamento una soluzione di LiOH-HaO (0,39 g; 9,3 mmoli) in acqua (10 mi).
Dopo 24 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata diluita con acqua e lavata con acetato d'etile.
La fase acquosa è stata concentrata sotto vuoto a piccolo volume e diluita con etanolo fino alla formazione di un precipitato che è stato filtrato ed essiccato sotto vuoto a 50°C.
N-(N'-propilfosfonil-L-leueil)-(0-benzil)-L-tirosina sale di litio (1,34 g; resa 86%) è stato ottenuto come solido biancastro.
Esempio di confronto 2
N-tN'-propilfo5fonil-L-leucil)-(3.4-diclorofenil)-L-alanina (Composto R-2)
a) Preparazionedi(3.4-didorofeni1)-L-alanina metil estere Ad una soluzione di N-t.butossicarbonil-(3,4-diclorofenil)-L-alanina (1,1 g; 3,29 mmoli) in metanolo (20 ml) è stato aggiunto cloruro di tionile (0,478 mi; 6,58 limoli), sotto agitazione e raffreddando in ghiaccio.
Dopo 24 ore a temperatura ambiente, il solvente è stato evaporato sotto vuoto ottenendo un residuo solido che, ripreso con etere etilico,ha fornito (3,4-diclorofenil)-L-alanina metil estere cloridrato (910 mg;resa 973⁄4) come solido cristallino.
b) Preparazione di N-(N’-t.butossicarboni1-L-leuci1)-(3.4-diclorofenil)-L-alanina metil estere
Ad una soluzione di N-t.butossicarbonil-L-leucina monoidrata (957,3 mg; 3,84 mmoli) e N-idrossisuccinimmide (442 mg; 3,84 mmoli) in diossano (20 mi) è stata aggiunta, sotto agitazione ed a temperatura ambiente, dicieloesilcarbodiimmide (1,74 g; 8,45 mmoli).
Dopo due ore, la dicicloesilurea è stata filtrata ed alla soluzione risultante sono stati aggiunti (3,4-dielorofenil)-L-alanina metil estere cloridrato (910 mg; 3,2 mmoli), preparato come descritto al punto a), e trietilammina (0,533 mi; 3,84 mmoli).
Dopo 48 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata diluita con acetato d’etile, lavata con acqua ed anidrificata su sodio solfato.
Il residuo grezzo risultante dall’evaporazione del solvente è stato cromatografato su colonna (gel di silice, eluente etere di petrolio 60°C-80°C:acetato d’etile=7:3) ottenendo un residuo solido che,ripreso con etere di petrolio, filtrato ed essiccato sotto vuoto a 40°C, ha fornito N-(N’-t.butossicarbonil-L-leucil)-(3,4-diclorofenil)-L-alanina metil estere (1,15 g; resa 78%).
p.f. 117-119°C
c) Preparazione di_ N-lL-leucil)-(3.4-diclorofenil)-L-alanina metil estere
Ad una soluzione di N-(N’-t.butossicarbonil-L-leucil)-(3,4-diclorofenil)-L-alanina metil estere (1,13 g; 2,45 mtnoli), preparato come descritto al punto b), in metanolo (20 mi) è stato aggiunto cloruro di tionile (0,356 mi; 4,9 mmoli), sotto agitazione e raffreddando in ghiaccio.
Dopo 5 ore sotto agitazione a temperatura ambiente, il solvente è stato evaporato sotto vuoto ottenendo un residuo oleoso che, ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato sotto vuoto a 40°C, ha fornito N-(L-leucil)-(3,4-diclorofenil)-L-alanina metil estere cloridrato (940 mg;resa 96%) come solido cristallino,
p.f. 213-214°C
d) Preparazione di N-1N1-(propil)(fenossi)fosforil-L-leucil]-(3.4-diclorofenil)-L-alanina metil estere
Ad una soluzione di propildiclorofosfito (0,432 mi; 3,46 mmoli) in cloruro di metilene (20 mi),mantenuta sotto azoto e sotto agitazione, è stata aggiunta per gocciolamento una soluzione di fenolo (325,6 mg; 3,46 mmoli) e trietilammina (0,48 mi; 3,46 mmoli) in cloruro di metilene (5 mi), mantenendo la temperatura al di sotto di 0°C.
Dopo tre ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata raffreddata a 0°C e sono stati aggiunti sotto azoto N-(L-leucil)-(3,4-diclorofenil)-L-alanina metil estere cloridrato (920 mg; 2,31 mmoli), preparato come descritto al punto c), e trietilammina (0,724 mi; 5,2 mmoli).
Dopo due ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata diluita con cloruro di metilene, lavata con acqua ed anidrificata su sodio solfato.
Dopo evaporazione del solvente a secco, il residuo oleoso è stato cromatografato su colonna (gel di silice, eluente etere di petrolio 60°C-80°C:acetato d'etile=1:l) ottenendo un solido che, lavato con etere di petrolio, ha fornito N-[Ν'-(propi1)(fenossi)fosforil-L-leucil]-(3,4-diclorofenil)-L-alanina metil estere (570 mg;resa 453⁄4) come solido bianco.
e) Preparazione di N-nr-propilfosfonil-L-leuciD-(3-diclorofenil)-L-alanina
Ad una soluzione di N-[N'-(propil)(feno5si)fosforil-L-leucill-(3,4-diclorofenil)-L-alanina metil estere (550 mg; 1,01 rntnoli),preparato come descritto al punto d), in tetraidrofurano (10 mi) sotto azoto è stata aggiunta una soluzione di Li0H-Ha0 (127,14 mg; 3,03 mmoli) in acqua (5 mi).
Dopo 3 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata diluita con acqua e lavata due volte con acetato d’etile.
La fase acquosa è stata concentrata sotto vuoto a piccolo volume e diluita con etanolo (100 mi)riconcentrando a piccolo volume con formazione di un precipitato.
Il residuo ottenuto per evaporazione del solvente è stato ripreso con acetato d'etile, filtrato ed essiccato sotto vuoto a 50°C.
N-(N'-propilfosfoni1-L-leucil)-(3,4-diclorofenil)-L-alanina sale di litio (460 mg; resa 98%) è stato ottenuto come solido biancastro.
p.f. lenta decomposizione dopo 250°C
Massa (ionizzazione chimica, isobutano): 481 m/e (M+H- derivato con CH2N2).
Esempio di confronto 3
N-(N' -propilfosfonil-L-leucil)-(4-f luorofeniD-L-alanina (Composto R-3)
a) Preparazione di (4-fluorofenil)-L-alanina metil estere Ad una soluzione di N-t.butossicarbonil-(4-fluorofenil)-L-alanina (2,06 g; 7,27 mmoli) in metanolo (40 mi) è stato aggiunto cloruro di tienile (1,05 mi; 14,54 mmoli), sotto agitazione e raffreddando in ghiaccio.
Dopo 24 ore a temperatura ambiente, il solvente è stato evaporato sotto vuoto ottenendo un residuo solido che, ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato sotto vuoto a 40°C, ha fornito (4-fluorofenil)-L-alanina metil estere cloridrato (1,64 g;resa 96*4) come solido cristallino. p.f. 196-197°C
b) Preparazione di N-(N'-t. butossicarbonil-L-leucil·) - ( 4-f luorofenil)-L-alanina metil estere.
Ad una soluzione di N-t.butossicarbonil-L-leucina monoidrata (2,05 g; 8,22 mmoli) e N-idrossisuccinimmide (946 mg; 8,22 mmoli) in diossano (40 mi) è stata aggiunta, sotto agitazione ed a temperatura ambiente, dicicloesilearbodiimmide (4,24 g; 20,55 mmoli).
Dopo due ore, la dicicloesilurea è stata filtrata ed alla soluzione risultante sono stati aggiunti (4-fluorofenil)-L--alanina metil estere cloridrato (1,6 g; 6,85 mmoli), preparato come descritto al punto a), e trietilammina (1,14 mi; 8,22 mmoli).
Dopo 2,5 ore a 50°C e 16 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata diluita con acetato d'etile, lavata con acqua ed anidrificata su sodio solfato.
Il residuo grezzo risultante dall’evaporazione del solvente è stato cromatografato su colonna (gel di silice, eluente etere di petrolio 60°C-80°C:acetato d'etile=7:3) ottenendo un residuo solido che,ripreso con etere di petrolio, filtrato ed essiccato sotto vuoto a 40°C, ha fornito N-(N’--t.butossicarbonil-L-leuci1)-(4-fluorofenil)-L-alanina metil estere (2,3 g; resa 82%).
p.f. 121-122°C
Preparazione di N-(L-leucil)-(4-fluorofenil)-L-alanina metil estere
Ad una soluzione di N-(N'-t.butossicarbonil-L-leucil)-(4-fluorofenil)-L-alanina metil estere (2,25 g; 5,48 mmoli), preparato come descritto al punto b), in metanolo (20 mi) è stato aggiunto cloruro di tionile (0,8 ml; 10,96 mmoli), sotto agitazione e raffreddando in ghiaccio.
Dopo 3 ore sotto agitazione a temperatura ambiente, il solvente è stato evaporato sotto vuoto ottenendo un residuo oleoso che,ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato sotto vuoto a 40°C,ha fornito N-(L-leucil)-(4-fluorofenil)-L-alanina metil estere cloridrato (1,79 g; resa 94%) come solido cristallino.
p.f. 163-164°C
d) Preparazione di Ν-ΙΝ'-Lpropil)(fenossi)fosfori1-L-leuci11-(4-fluorofenil)-L-alanina metil estere
Ad una soluzione di propildiclorofosfito (0,945 mi; 7,57 mmoli) in cloruro di metilene (50 mi),mantenuta sotto azoto e sotto agitazione, è stata aggiunta per gocciolamento una soluzione di fenolo (712,4 mg; 7,57 mmoli) e trietilammina (1,05 mi; 7,57 mmoli) in cloruro di metilene (5 mi), mantenendo la temperatura al di sotto di 0°C.
Dopo tre ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata raffreddata a 0°C e sono stati aggiunti sotto azoto N-(L-leucil)-(4-fluorofenil)-L-alanina metil estere cloridrato (1,75 g; 5,04 mmoli), preparato come descritto al punto c), e trietilammina (1,58 mi; 11,34 mmoli).
Dopo due ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata diluita con cloruro di metilene, lavata con acqua ed anidrificata su sodio solfato.
Dopo evaporazione del solvente a secco, il residuo oleoso è stato cromatografato su colonna (gel di silice, eluente etere di petrolio 60°C-80°C:acetato d'etile=1:l) ottenendo un solido che, lavato con etere di petrolio, ha fornito N-[N’-ipropil)(fenossi)fosforil-L-leucil]-(4-fluorofenil)-L--alanina metil estere (1,35 g; resa 54%) come solido bianco. p.f. 130-140°C
e) Preparazione .di N-(N'-propilfosfoni1-L-leucil)-(4-fluorofenili-L-alanina
Ad una soluzione di N-[N’-(propìl)(fenossi)fosforil-L-leucil]-(4-fluorofenil)-L-alanina metil estere (1,33 g; 2,7 mmoli),preparato come descritto al punto d), in tetraidrofurano (30 mi) sotto azoto è stata aggiunta una soluzione di LiOH'HaO (339,88 mg; 8,1 mmoli) in acqua (15 mi).
Dopo 3 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata ridotta a piccolo volume per evaporazione sotto vuoto della maggior parte del solvente, diluita con acqua e lavata due volte con acetato d’etile.
La fase acquosa è stata concentrata sotto vuoto a piccolo volume e diluita con etanolo (100 mi) riconcentrando a piccolo volume con formazione di un precipitato.
Il precipitato è stato filtrato, lavato con etanolo e poi con etere, ed essiccato sotto vuoto a 50°C.
N-(Ν'-propilfosfonil-L-leucil)-(4-fluorofenil)-L-alanina sale di litio (670 mg;resa 60%) è stato ottenuto come solido biancastro,
p.f. superiore a 300°C
Massa (ionizzazione chimica, isobutano): 431 m/e (M+H<+ >derivato con CH2N2).
Esempio di confronto 4
N-(N'-propilfosfonil-L-leucil)-L-fenilalanina (Composto R-4) a)Preparazione di N-(N'-benzilossicarbonil-L-leucil)-L-fenilalanina etil estere
Ad una soluzione di N-benzilossicarbonil-L-leucina (2 g; 7,55 mmoli) e N-idrossisuccinimmide (0,956 g; 8,3 mmoli) in diossano (20 mi) è stata aggiunta, sotto agitazione e sotto azoto ed a temperatura ambiente, una soluzione di dicicloesilcarbodiimmide (1,71 g; 8,3 mmoli) in diossano (10 mi). Dopo una notte, la dicicloesilurea è stata filtrata ed alla soluzione risultante sono stati aggiunti L-fenilalanina etil estere (1,73 g; 7,55 mmoli) e trietilammina (1,05 mi; 7,55 mtnoli).
Dopo 3 ore a temperatura ambiente, il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato diluito con acqua ed estratto con acetato d’etile.
La fase organica è stata anidrificata su sodio solfato.
Il residuo grezzo risultante dall’evaporazione del solvente è stato cromatografato su colonna (gel di silice, eluente etere di petrolio 60°C-80°C:acetato d'etile=7:3) ottenendo un residuo solido che, ripreso con etere di petrolio, filtrato ed essiccato sotto vuoto a 40°C,ha fornito N-(N'-benzilossicarbonil-L-leucil)-L-fenilalanina etil estere (2,3 g; resa 69,3%).
b) Preparazione di N-(L-leucil)-L-fenilalanina etil estere Una soluzione di N-(N’-benzilossicarbonil-L-leucil)-L-fenilalanina etil estere (2,3 g; 5,22 mmoli), preparato come descritto al punto a), e acido cloridrico 12N (0,435 ml; 5,22 mmoli) in etanolo (115 ml) è stata idrogenata in apparecchio Parr a 3 atmosfere ed a temperatura ambiente in presenza di palladio su carbone al 10% (0,46 g).
Dopo tre ore,cessato l’assorbimento di idrogeno, il catalizzatore è stato filtrato e la soluzione è stata evaporata sotto vuoto ottenendo un residuo che è stato cristallizzato da etere etilico.
N-(L-leucil)-L-fenilalanina etil estere cloridrato (1,7 g; resa 95,5%) è stato ottenuto come solido bianco.
c) Preparazione di N-[MT-(propil)(fenossi)fosforil-L-leucill-L-fenilalanina etil estere
Ad una soluzione di propildiclorofosfito (0,708 g; 4,4 mmoli) in cloruro di metilene (10 ml),mantenuta sotto azoto e sotto agitazione, è stata aggiunta per gocciolamento una soluzione di fenolo (0,414 g; 4,4 mmoli) e trietilammina (0,613 mi; 4,4 mmoli) in cloruro di metilene (10 mi),mantenendo la temperatura al di sotto di 0°C.
Dopo tre ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata raffreddata a 0°C ed è stata aggiunta per gocciolamento sotto azoto una soluzione di N-(L-leucil)-L-fenilalanina etil estere cloridrato (1,0 g; 2,92 mmoli), preparato come descritto al punto b), e trietilammina (1,02 ml; 7,3 mmoli) in cloruro di metilene (10 ml).
Dopo una notte a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata diluita con acqua ed estratta con acetato d'etile.
La fase organica è stata anidrificata su sodio solfato ed il solvente è stato evaporato sotto vuoto.
Il residuo oleoso è stato cromatografato su colonna (gel di silice, eluente etere di petrolio 60°C-80°C:acetato d’etile =1:1) ottenendo N-[N’-(propil)(fenossi)fosforil-L-leucil]-L-fenilalanina etil estere (0,65 g; resa 463⁄4) come solido bianco.
d) Preparazione di N-(N'-proPilfosfonil-L-leueil)-L-fgnilalani-
Ad una soluzione di N-[N’-(propil)(fenossi)fosforil-L-leucil]-L-fenilalanina etil estere (0,65 g; 1,33 mmoli),preparato come descritto al punto c), in tetraidrofurano (30 mi) sotto azoto è stata aggiunta per gocciolamento una soluzione di LiOH-H2O (0,168 g; 4 mmoli) in acqua (15 mi).
Dopo 36 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata ridotta a piccolo volume per evaporazione sotto vuoto della maggior parte del solvente,diluita con acqua e lavata due volte con acetato d’etile.
La fase acquosa è stata concentrata sotto vuoto a piccolo volume e diluita con etanolo e con etere con formazione di un precipitato.
Il precipitato & stato filtrato ottenendo N-(N’-propilfosfonil-L-leucil>-L-fenilalanina sale di litio (0,46 g; resa 87,5%).
Esempio 1
N-(N,-propilfosfonil-L-leucil)-(1.1'-bifenil-4-il)-L-alanina (Composto 1)
a) Preparazione di (1.1,-bifenil-4-il)-L-alanina metil estere Ad una soluzione di N-t.butossicarbonil-d ,1T-bifenil-4-il)-L-alanina (1,9 g; 5,56 mmoli) in metanolo (40 mi) è stato aggiunto a temperatura ambiente cloruro di tionile (0,81 mi; 11,12 mmoli).
Dopo 24 ore, la miscela di reazione è stata ridotta a piccolo volume per evaporazione sotto vuoto ottenendo un residuo che,ripreso con etere etilico, filtrato ed essiccato sotto vuoto a 40°C, ha fornito (1,1’-bifenil-4-il)-L-alanina metil estere cloridrato (1,6 g; resa 98%) come solido cristallino, p.f. 215-216°C
b) Preparazione di N-(N'-benzilossicarbonil-L-leucil)-(1.1’-bifenil-A-i.1)-L-alanina metil estere
Ad una soluzione di N-benzilossicarbonil-L-leucina (1,6 g; 6 mmoli) e N-idrossisuccinimmide (0,69 g; 6 mmoli) in diossano (32 mi) è stata aggiunta, sotto agitazione ed a temperatura ambiente,dicicloesilcarbodiimmide (1,37 g; 6,6 mmoli).
Dopo due ore, la dicicloesilurea è stata filtrata ed alla soluzione risultante sono stati aggiunti (1,1’-bifenil-4--il)-L-alanina metil estere cloridrato (1,6 g; 5,48 mmoli), preparato come descritto al punto a), e trietilammina <0,92 mi; 6,63 mmoli).
Dopo aver scaldato a 60°C per tre ore, la miscela di reazione è stata diluita con acetato d’etile, lavata con acqua ed anidrificata su sodio solfato.
Il grezzo risultante dall’evaporazione del solvente è stato cromatografato su colonna (gel di silice, eluente etere di petrolio 60°C-80°C:acetato d’etile=60:40) ottenendo un solido che, dopo lavaggio con etere di petrolio, ha fornito N-(N'-benzilossiearbonil-L-leucil)-(1,1’-bifenil-4-il)-L-alanina metil estere (2,1 g; resa 76*4).
p.f. 126-127°C
c) Preparazione., di N-(L-leucil)-(1.1T-bifenil-4-il)-L-alanina metil estere
Una soluzione di N-(NT-benzilossicarbonil-L-leucil)-(1,1'--bifenil-4-il)-L-alanina metil estere (2,1 g; 4,18 mmoli), preparato come descritto al punto b), e acido cloridrico concentrato (0,35 mi) in etanolo (80 mi) è stata idrogenata in apparecchio Parr a 3 atmosfere ed a temperatura ambiente in presenza di palladio su carbone al 10% (0,2 g).
Dopo tre ore,cessato l’assorbimento di idrogeno, il catalizzatore è stato filtrato e la soluzione è stata evaporata sotto vuoto ottenendo un residuo che è stato cristallizzato da acetato d’etile.
N-(L-leucil)-(1,1’-bifenil-4-il)-L-alanina metil estere cloridrato (1,47 g;resa 87%) è stato ottenuto come solido bianco.
p.f. 185-186°C
d) Preparazione di N-1N' -( propi l) (fenossi ) fosfori 1-L^leucll] -(1.1’-bifenil-4-il)-L-alanina metil estere
Ad una soluzione di propildiclorofosfito (0,58 mi; 4,63 mmoli) in cloruro di metilene (30 mi),mantenuta sotto azoto e sotto agitazione, è stata aggiunta per gocciolamento una soluzione di fenolo (0,44 g; 4,63 mmoli) e trietilammina (0,64 mi; 4,63 mmoli) in cloruro di metilene (4,35 mi), mantenendo la temperatura al di sotto di 0°C.
Dopo tre ore a temperatura ambiente, la miscela è stata raffreddata a 0°C e sono stati aggiunti N-(L-leucil)-(1,1’--bifenil-4-il)-L-alanina metil estere cloridrato (1,44 g; 3,56 mirrali),preparato come descritto al punto c), e trietilammina (1,11 ml; 8,01 murali).
Dopo 16 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata diluita con cloruro di metilene, lavata con acqua ed anidrificata su sodio solfato.
Dopo evaporazione a secco, il residuo oleoso è stato cromatografato su colonna (gel di silice, eluente CH2Cl2:CH3OH= 98:2) ottenendo un solido che, lavato con etere etilico:etere di petrolio 60°C-80°C=1:3,ha fornito N-[N’-(propil)(fenossi)fosforil-L-leucil]-(l,1’-bifenil-4-il)-L-alanina metil estere (1,1 g; resa 56%) come solido bianco.
p.f. 130°C
e) Preparazione di N-(N’-propilfosfoniil-L-leuciX)-d 1'-bifenil-4-il)-L-alanina
Aduna soluzione di N-[N'-(propil)(fenossi)fosforil-L-leucil]-(1,1’-bifenil-4-il)-L-alanina metil estere (1,1 g; 2 mmoli),preparato come descritto al punto d), in tetraidrofurano (30 mi) è stata aggiunta per gocciolamento una soluzione di LiOH-H2O (0,25 g; 6 mmoli) in acqua (7 mi).
Dopo 72 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata diluita con acqua e lavata con acetato d’etile.
La fase acquosa è stata concentrata sotto vuoto a piccolo volume e diluita con etanolo fino alla formazione di un precipitato che è stato filtrato ed essiccato sotto vuoto a 50°C.
N-iN’-propilfosfonil-L-leuciD-d ,1’-bifenil-4-il)-L-alanina sale di litio (0,77 g;resa 813⁄4) è stato ottenuto come solido biancastro,
p.f. superiore a 270°C
Massa (ionizzazione chimica, isobutano): 489 m/e (M+H* derivato con CH2N2).
Esempio 2
Valutazione dell' attività farmacologica in vitro
a) Attività NEP- inibitrice
Membrane di corteccia renale sono state preparate secondo la seguente procedura.
I reni di ratti Sprague-Dauley maschi del peso approssimativo di 300 g sono stati rimossi e mantenuti a 0-4°C.
La corteccia è stata accuratamente sezionata, tritata finemente e sospesa in tampone da omogeneizzazione (10 mM sodio fosfato pH 7,4 contenente 1 mM MgCla, 30 mM NaCl, 0,02*4 NaN3) 1:15 peso/volume.
II tessuto è stato quindi omogeneizzato per 30 secondi usando un omogeneizzatore Ultra-Turrax.
Circa 10 mi di omogenato sono stati posti su 10 mi di saccarosio (41% peso/volume) e centrifugati a 31200 rpm per 30 minuti a 4°C in un rotore ad angolo fisso.
Le membrane sono state raccolte dall'interfaccia tampone/ saccarosio, lavate due volte con tampone 50 mM TRIS/HCl (pH 7,4) e risospese nello stesso tampone per la conservazione. Le membrane sono state conservate in piccole quantità a -80°C fino all'utilizzo.
L'attività NEP-inibitrice è stata valutata utilizzando il seguente metodo.
Aliquote di sospensione di membrane preparate come sopra descritto (concentrazione 5 pg/ml di proteine) sono state preincubate in presenza di un inibitore di amminopeptidasi (Bestatin - 1 mM) per 10 minuti a 30°C.
L'incubazione (20 minuti a 30°C) è stata fermata aggiungendo HCl 0,1M (100 pi).
La formazione del metabolita [3H]Tyr-Gly-Gly è stata quantificata per cromatografia su colonne polistireniche contenenti resina Porapak Q.
La percentuale di inibizione della formazione di metabolita nelle preparazioni di membrane trattate con i composti di formula II ed i composti di confronto rispetto alle preparazioni di membrane non trattate è stata espressa come valore di IC50 (nM).
b) Attività ACE-inibitrice
In cuvette termostatate a 37°C sono stati preincubati 50 μΜ di ACE (250 mU/ml purificato da polmone di coniglio, EC 3.4.15.1 SIGMA) con 50 pi di composto di formula II o di composto di confronto per 5 minuti.
La reazione è stata iniziata dall’aggiunta di furilacriloilfenilalanilglieilglicina 0,8 mM (FAPGG-SIGMA).
Contemporaneamente è stata registrata in continuo l’assorbanza a 340 nm per 5 minuti, utilizzando uno spettrofotometro Beckman DU-50 dotato di programma per il calcolo del delta A/minuti e dei coefficienti di regressione delle curve di cinetica enzimatica.
La percentuale di inibizione enzimatica nelle preparazioni trattate con i composti di formula II ed i composti di confronto rispetto alle preparazioni non trattate è stata espressa come valore di IC50 (nM).
L’attività inibitrice dei composti di formula II,oggetto della presente invenzione, è stata confrontata sia con l'attività dei composti di formula I (domanda di brevetto europeo n° 0518299), sia con l’attività NEP-inibitrice del thiorphan e l'attività ACE-inibitrice del Captopril.
I composti di formula II e i composti di confronto di formula I sono stati saggiati sotto forma di sali di litio.
Riportiamo nella seguente tabella 1 i valori di IC50 (nM) relativi all'attività NEP-inibitrice ed ACE-inibitrice del composto 1 in confronto con composto R-1, composto R-2, composto R-3, composto R-4, thiorphan e Captopril.
Tabella 1
Attività NEP-inibitrice ed ACE-inibitrice espressa come IC50 (nM)del composto 1, del composto R-1, del composto R-2, del composto R-3,del composto R-4,di thiorphan e di Captopril.
I dati riportati in tabella 1 mostrano chiaramente che solo i composti di formula II,oggetto della presente invenzione,sono dotati di attività inibitrice mista ACE/NEP.
L'attività inibitrice dei composti di formula II è inoltre comparabile sia all’attività ACE-inibitrice del Captopril sia all’attività NEP-inibitrice del thiorphan.
Claims (5)
- Rivendicazioni 1) Un composto di formula (II) in cui R è un gruppo bifenilico eventualmente sostituito con uno o più sostituenti,uguali o diversi tra loro,scelti tra atomi di idrogeno o di alogeno, gruppi ossidrilici,gruppi alcossilici, alchilici o tioalchilici aventi da 1 a 6 atomi nella porzione alchilica, gruppi carbossilici,gruppi nitro,gruppi animino,mono- o di-alchilamminici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica; R1 è un atomo di idrogeno o un alchile C1-C4; R2 è un alchile C1-C6 lineare o ramificato o un arilalchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile è un fenile od un eterociclo aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito come sopra indicato per il sostituente R; R3 è un alchile C1-C4 lineare o ramificato, contenente eventualmente uno o più atomi di fluoro, o un arilalchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica; gli atomi di carbonio contrassegnati con un asterisco sono atomi di carbonio asimmetrici; e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
- 2) Un composto secondo la rivendicazione 1 in cui R è un gruppo bifenilico eventualmente sostituito con da 1 a 3 sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di idrogeno, cloro o bromo o gruppi ossidrilici;R-, h un atomo di idrogeno;R2 è un alchile C1-C6 lineare o ramificato o un arilalchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile è un fenile;R3 è un alchile C1-C6 lineare o ramificato o un arilalchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile è un fenile.
- 3) Un composto secondo la rivendicazione 1 sotto forma di sale con un metallo alcalino scelto tra sodio, litio e potassio.
- 4) Un processo per la preparazione di un composto di formula II secondo la rivendicazione 1 che comprende la reazione tra un derivato fosforilato di formula (III) in cui R3 ha i significati riportati nella rivendicazione 1, X rappresenta un atomo di alogeno ed Y rappresenta un gruppo protettivo scelto tra un alchile C1-C4, un fenile o un fenilalchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio nella porzione alchilica; e un derivato dipeptidico di formula (IV) in cui R, R1 ed R2 hanno i significati riportati nella rivendicazione 1.
- 5) Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto di formula II secondo la rivendicazione 1 in miscela con un veicolante per uso farmaceutico.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19971020 |