ITMI941292A1 - Derivati peptidici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi - Google Patents
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Classifications
-
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
Derivati peptidici ad attività inibitrice delle metallopeptidasi"
Descrizione
La presente invenzione riguarda dei derivati peptidici ad attività inibitrice delle metallopeptidasi e più in particolare riguarda derivati carbossialchilpeptidici utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari come inibitori delle metallopeptidasi.
L'interesse farmacologico verso lo studio di molecole inibitrici delle metallopeptidasi deriva dal ruolo che tali enzimi esercitano a livello del sistema cardiocircolatorio.
E' noto infatti che composti ad attività inibitrice dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) sono utili principalmente nel trattamento dell’ipertensione e dello scompenso cardiaco in quanto inibiscono la formazione dell'angiotensina li, una sostanza che aumenta la pressione sanguigna.
Composti ad attività inibitrice dell'enzima di conversione dell'endotelina (ECE) sono utili come anti-vasocostrittori in quanto inibiscono la formazione dell'endotelina, un peptide di 21 amminoacidi ad attività vasocostrittrice.
Invece, composti ad attività inibitrice dell'enzima endopeptidasi neutra (NEP), detto anche enkefalinasi, sono utili come vasodilatatori in quanto l'enzima NEP è responsabile dell'inattivazione, non solo dell'enkefalina endogena, ma anche del fattore natriuretico atriale (ANF), un ormone vasodilatante secreto dal cuore.
Pertanto, pur esplicando la loro azione sul sistema cardiovascolare con diversi meccanismi d'azione, i composti ad attività inibitrice delle metallopeptidasi sono generalmente utilizzati, da soli o in associazione tra loro, nel trattamento di ipertensione, insufficienza renale e scompenso cardiaco congestizio. Nell'ambito degli inibitori delle metallopeptidasi, i derivati carbossialchilpeptidici sono noti da molti anni.
Ad esempio, N-carbossialchil dipeptidi ad attività ACE-inibitrice sono descritti nel brevetto U.S.A n. 4.374.829 (Merck & Co. , Ine. ) , nel brevetto U.S.A. n. 4.487.716 (American Home Products Corip. ) e nel brevetto U.S.A. n. 4.666.906 (USV Pharmaceutical Corporation) ; N-carbossialchil dipeptidi ad attività enkefalinasi- inibitrice sono descritti nel brevetto U.S.A. n.
4.721.726 (Schering Corporation) , nella domanda di brevetto europeo n. 54862 (Schering Corporation) , nella domanda di brevetto europeo n. 38758 (Roques et al. ) e nel brevetto U.S.A. n.
4.610.816 (Schering Corporation); N-carbossialchilacilamminoacidi ad attività ACE- inibitrice sono descritti nel brevetto U.S.A. n. 4.105.789 (E. R. Squibb & Sons, Ine. ).
Nessuno dei documenti sopra citati descrive derivati carbossialchilpeptidici in cui il derivato amminoacidi co C-terminale è un derivato della bifenilalanina.
La domanda di brevetto europeo n. 126974 (G.D. Searle & Co. ) descrive un considerevole numero di N-carbossialchil peptidi.
tra i quali anche i dipeptidi di formula
in cui i significati dei radicali R<14 >ed R<1 7>, che rappresentano i sostituenti dell' amminoacido C-terminale, sono i seguenti: R<14 >rappresenta idrogeno, alchile o aralchile;
R<1 7 >rappresenta idrogeno, alchile; alchile sostituito in cui il sostituente può essere uno o più gruppi scelti tra idrossi, alcossi, arilossi, aralcossi, mercapto, alchiltio, ariltio, alchilsulf inile, alchilsulfonile, carbossi, carbossammido, carbossialchile, carbossiaralchile, aralcossicarbonilammino, ammino, dialchilammino, aci laminino, aroilammino e trialometile; aralchile, aralchile sostituito in cui il sostituente sulla porzione arilica può essere uno o più gruppi scelti tra alogeno, alchile, idrossi, alcossi, aralcossi, ammino, amminometil, ciano, alchilammino, dialchi laminino, carbossi, sulfonamtnido, alchiltio, nitro e fenile; o eteroaralchile; ed
R<18 >rappresenta ammino, alchilammino, dialchi lammino;
alchilammino sostituito in cui il sostituente è ammino, idrossi, alcossi, carbossi, carbossammido, carbossialchile, alchiltio, alchilsulfinile o alchilsulfonile; idrossiammino, alcossiammino, aralchilammino, alcossi, aralcossi o alchilamminoalcossi .
I composti di formula (A) , tra i quali sono compresi ma non esemplificati peptidi in cui il derivato amminoacidico C-tertninale è un estere o un'ammide della bifenilalanina, sono dotati di attività inibitrice della collagenasi e sono quindi utili nel trattamento dei disturbi articolari quali artrite reumatoide e malattie correlate.
Come riportato dagli inventori nella stessa domanda di brevetto (pag. 2 - ultimo paragrafo), i composti di formula (A) sono tuttavia sostanzialmente privi di attività ACE- inibitrice.
Abbiamo ora trovato derivati carbossialcbilpeptidici, in cui il gruppo amminoacidico C-terminale è una bifenilalanina eventualmente sostituita sulla porzione bifenilica, dotati di attività inibitrice sia sull'enzima di conversione dell'angiotensina sia sull'enzima endopeptidasi neutra ( attività inibitrice mista ACE/NEP) che li rende particolarmente utili nella terapia cardiovascolare.
Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione i composti di formula
in cui
R è un gruppo bifenilico eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi nitro, gruppi ossidrilici, gruppi alcossilici, alchilici, tioalchilici o alcossicarbonilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi alchilici C1-C3 contenenti uno o più atomi di fluoro, gruppi carbossilici, gruppi nitro, gruppi animino o animinocarbonilici, gruppi acilammino, gruppi amminosolfonilici, gruppi mono- o di-alchilamminici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi mono- o di-alchilamminocarbonilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica;
R1 è un atomo di idrogeno, un alchile C1-C4 lineare 0 ramificato o un arilalchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile è un fenile, un bifenile, un naftile od un eterociclo aromatico a 5 0 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi ossidrìlìci, gruppi alcossilici, alchilici, tioalchilici o alcossicarbonilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi alchilici C1-C3 contenenti uno 0 più atomi di fluoro, gruppi carbossilici, gruppi nitro, gruppi ammino o amminocarbon ilici, gruppi acilammino, gruppi amminosolfonilici, gruppi mono- o di-alchilamminici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi mono- o di-alchilamminocarbonilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica;
R2 è un alchile C1 -C4 lineare o ramificato eventualmente sostituito con uno o più sostituenti scelti tra gruppi animino, mono- o di-(C1-C6)alchilammino o gruppi amminocarbonile, mono- o di-(C1-C6)alchilamminocarbonile, un arilalchile, un arilcarbonilamminoalchile o un arilamminocarbonilalchile aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, l'arile essendo eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi ossidrilici, gruppi alcossilici, alchilìci, tioalchilici o alcossicarbon ilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi alchilìci C1-C3 contenenti uno o più atomi di fluoro, gruppi carbossilici, gruppi nitro, gruppi animino o amminocarbonilici, gruppi acilammino, gruppi amminosolfonilici, gruppi mono- o dialchilamminici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi mono- o di-alchilamminocarbonilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica; X è un legame semplice o un gruppo -N(R3)- in cui R3 è un atomo di idrogeno o un alchile C1-C4;
gli atomi di carbonio contrassegnati con un asterisco sono atomi di carbonio asimmetrici;
e loro sali farmaceuticamente accettabili.
Costituiscono oggetto della presente invenzione i composti di formula I sia sotto forma di miscela stereoisomerica sia sotto forma di singoli stereoisomeri.
I composti di formula I oggetto della presente invenzione sono dotati di attività mista ACE-inibitrice e NEP-inibitrice e sono utili nel trattamento di disturbi cardiovascolari.
Nella presente descrizione, qualora non diversamente specificato, con il termine gruppo bifenilico si intende un gruppo 2-bifenilico, 3-bifenilico o 4-bifenilico; con il termine alchile si intende un alchile lineare o ramificato quale metile, etile, n. propile, isopropile, n.butile, sec.butile, t.butile, isobutile, n.pentile, 2-pentile, 3-pentile, isopentile, t.pentile, n. esile ed isoesile; con il termine atomo di alogeno si intende un atomo di fluoro, cloro, bromo o iodio; con il termine acile si intende un gruppo acile derivante da un acido carbossilico alifatico o aromatico quale acido acetico, propionico, butirrico e benzoico; con il termine arile si intende un gruppo aromatico quale fenile, 2-bifenile, 3-bifenile, 4-bifenile, 1-naftile e 2-naftile o un gruppo eterociclico aromatico contenente 1 0 2 eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo quale tiazolo, isossazolo, ossazolo, isotiazolo, pirazolo, imidazolo, tiofene, pirro lo, piridina, pirimidina e furano, eventualmente benzocondensati.
Esempi di sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula I sono i sali con metalli alcalini o alcalino-terrosi e 1 sali con basi organiche farmaceuticamente accettabili.
Composti preferiti di formula I sono i composti in cui R è un gruppo bifenilico eventualmente sostituito con da 1 a 3 sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di idrogeno, cloro o fluoro o gruppi ossidrilici; R1 è un alchile C1-C4 lineare o rarificato 0 un arilalchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile è un fenile o un bifenile; R2 è un alchile C1-C6 lineare o ramificato 0 un arilalchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile è un fenile ed X è un gruppo -N(R3)- in cui R3 è un atomo di idrogeno.
Esempi preferiti di sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula I sono i sali con metalli alcalini quali sodio, litio e potassio.
La preparazione dei composti di formula 1, oggetto della presente invenzione, prevede la reazione tra un composto di formula
in cui
R1 , R2 ed X hanno i significati già riportati ed R4 rappresenta un gruppo protettivo, preferibilmente un alchile C1-C4, un fenile 0 un fenilalchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio nella porzione alchilica;
ed un derivato della bifenilalanina di formula
in cui
R ha i significati già riportati.
La condensazione viene effettuata secondo tecniche convenzionali della chimica dei peptidi.
Prima di effettuare la reazione, può essere utile proteggere opportunamente eventuali gruppi funzionali che potrebbero interferire nella reazione.
L'eventuale protezione viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
Ad esempio può essere utile proteggere la funzione carbossilica libera del composto III.
Rientrano nell'ambito delle normali conoscenze del tecnico del ramo sia la valutazione della utilità dell'eventuale protezione sia la scelta del tipo di protezione da adottare in funzione della reazione da effettuare e dei gruppi funzionali che devono essere protetti.
La rimozione degli eventuali gruppi protettivi viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
Per un riferimento generale all'uso dei gruppi protettivi in chimica organica vedasi Theodora U. Sreene e Peter G.M. Wuts "Protettive Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Ine.
I composti di formula II e III sono composti noti o facilmente preparabili con metodi noti.
Ad esempio, i composti di formula II in cui X è un gruppo -N( R3)- possono essere preparati per reazione tra un a-cheto estere di formula
in cui
R2 ed R4 hanno i significati già riportati;
e un amminoacido di formula
in cui
R1 ed R3 hanno i significati già riportati.
I composti di formula II in cui X è un legame semplice sono derivati dell'acido succinico prepar abili, ad esempio, secondo il metodo descritto da Van Leeuwen et al. in Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1980, 99(3), 96-99.
I composti di formula I sotto forma di singoli stereoisomeri vengono preparati per sintesi stereoselettiva o per separazione dalla miscela stereo isomerica secondo tecniche convenzionali. Anche la preparazione dei sali dei composti di formula I, oggetto dell'invenzione, viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
I composti di formula I oggetto della presente invenzione sono dotati di attività mista ACE-inibitrice e NEP- inibitrice e sono utili nel trattamento di disturbi cardiovascolari.
L'attività inibitrice dei composti di formula I fe stata valutata mediante prove in vitro in confronto a note molecole ad attività ACE- inibitrice o NEP-inibitrice (esempio A).
Come composto di confronto per l'attività ACE- inibitrice è stato utilizzato il Captopril, un farmaco noto come il primo ACE- inibitore attivo per via orale (The Merck Index, XI ed. -n° 1773, pagg. 267-268).
Come composto di riferimento per l'attività NEP-inibitrice è stato utilizzato il thiorphan [DL-(3-mercapto-2-benzilpropanoilglicina] , nota molecola considerata il capostipite dei NEP- inibitori e descritta per la prima volta da Roques et al. in Nature, Voi. 288, pagg. 286-288, (1980).
L'attività inibitrice dei composti di formula I, espressa come IC50, è farmacologicamente significativa in quanto si manifesta a concentrazioni nM ed è comparabile a quella del Captopril, per quanto riguarda l'attività ACE-inibitrice, e a quella del thiorphan, per quanto riguarda l'attività NEP-inibitrice.
Per l'impiego pratico in terapia, i composti di formula I possono essere formulati in composizioni farmaceutiche solide o liquide, idonee per la somministrazione orale o parenterale. Costituiscono pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto di formula I in miscela con un veicolante per uso farmaceutico.
Esempi specifici di composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione sono compresse, compresse rivestite, capsule, granulati, soluzioni e sospensioni adatte per la somministrazione orale, soluzioni e sospensioni adatte per la somministrazione parenterale.
Le composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione vengono preparate secondo tecniche convenzionali.
Per l'impiego pratico in terapia può essere utile formulare i composti di formula I sotto forma di pro-drugs e cioè di derivati che sono in grado di liberare in vivo la molecola farmacologicamente attiva ovvero i corrispondenti composti di formula I.
Esempi specifici di pro-drugs dei composti di formula I sono gli esteri del gruppo carbossilico presente nella funzione carbossialchilica .
Ricadono pertanto nell’ambito della presente invenzione anche i pro-drugs dei composti di formula I.
La dose giornaliera di composto di formula I o del corrispondente pro-drug dipenderà da diversi fattori quali la gravità della malattia, la risposta individuale del paziente o il tipo di formulazione ma è generalmente compresa tra 0,1 mg e 50 mg per Kg di peso corporeo suddivisi in una singola dose o in più dosi giornaliere.
Allo scopo di illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione di N-(3-fenil-1 -etossicarbonil-propil)-L-leucina Una sospensione di L-leucina (1 g; 7,62 mmoli) e di etil estere dell'acido 4-fenil-2-osso-butanoico (1 ,89 g; 9,15 mmoli), preparato come descritto in Chem. Pharm. Bull. , 22.(5), 1800-1807 (1984), in etanolo assoluto (40 ml) è stata idrogenata in presenza di palladio su carbone al 10% (200 mg) in apparecchio di Parr a 40-50°C per 15 ore.
Dopo aver filtrato il catalizzatore ed aver evaporato a secco, il residuo è stato purificato per cromatografia su colonna (gel di silice, eluente CH2Cl2:CH3OH=95:5) .
Il solido ottenuto è stato ripreso con etere di petrolio e filtrato.
Dopo essiccamento a 50°C sotto vuoto, è stata ottenuta N-(3-fenil-1 -etossicarbonil-propil) -L-leucina (150 mg),
p.f. 103-105°C
<1>H-NMR (CDCl3): 6(ppm): 7,31-7,10 (m, 5H, aromatici); 4,18 (q, 2H, COOCH2); 3,38-3,13 (m, 2H, CH-NH-CH) ; 2,82-2,57 (m, 2H,
CH2-Ph) ; 2, 12-1 , 40 (m, 5H, Ph-CH2- CH2 e NH-CH-CH2-CH) ; 1 ,26 (t, 3H, CH2- CH3) 0,98-0,86 (tn, 6H, CH3-CH-CH,).
Esempio 2
Preparazione di metil estere di N-lN-(3-fenil-1 -etossicarbonil--propil) -L-leucil ] -bif enilalanina
Ad una soluzione di N-(3-fenil-1 -etossicarbonil-propil) -L-leucina (600 mg; 1 ,86 mmoli), preparata come descritto nell'esempio 1 , e N-idrossisuccinimmide (214 mg; 1 ,86 mmoli) in diossano (12 ml) è stata aggiunta sotto agitazione a temperatura ambiente Ν,Ν'-dicicloesilcarbodiimmide (422 mg; 2,046 mmoli). Dopo 2 ore, la dicicloesilurea è stata filtrata ed alla soluzione sono stati aggiunti in successione metil estere di bifenilalanina (493 mg; 1 ,69 mmoli) e trietilammina (0,282 mi; 2,03 mmoli).
La miscela di reazione è stata scaldata a 60°C per 3 ore.
Dopo raffreddamento e diluizione con acetato d'etile, la miscela è stata lavata 3 volte con acqua ed anidrificata su solfato di sodio.
Per evaporazione a secco è stato ottenuto un residuo (1 ,5 g) che è stato purificato per cromatografia su colonna (gel di silice, eluente etere di petrolio 60-80<e>C: acetato d'etile =75:25).
Metil estere di N-[N-(3-fenil-l-etossicarbonil-propil)-L-leucil]-bifenilalanina (760 mg; resa 80%) è stato ottenuto come olio.
<1>H-NMR (CDCl3): 6(ppm): 7,58 (d, 1H, CONH); 7,50-7,02 (m. 14H, aromatici); 4,98-4,88 (m, 1H, CH.-NH CO) ; 4,11 (q, 2H, COOCH2) ; 3,71 (s, 3H, COOCH3); 3,26-3,20 (m, 1H, CH-NH); 3,19-3,12 (m, 2H, CH2-bifenile) ; 3,08-3,00 (m, 1H, NH-CH) ; 2,70-2,45 (m, 2H, Cg^-Ph) ; 1 ,98-1 , 28 (m, 5H, Ph-CH2-CUa e CH-CH2-CH) ; 1 ,22 (t, 3H, CH2-CHa) 0, 93-0,85 (m, 6H, CUa-CH-CHa) .
Esempio 3
p_il)_-L-leucil]-bifenilalanina
Ad una soluzione di metil estere di N-tN-(3-fenil-1 -etossicarbonil-propil)-L-leucil]-bifenilalanina (700 mg; 1 ,25 olinoli), preparato come descritto nell'esempio 2, in etanolo (14 ml) è stata aggiunta sotto agitazione NaOH 1N (5 ml).
Dopo una notte, il solvente è stato evaporato sotto vuoto ed il residuo è stato ripreso con etanolo assoluto (30 ml) e lasciato sotto agitazione per 1 ora.
Dopo 48 ore a riposo, il precipitato è stato filtrato lavando con etanolo e con etere.
Per essiccamento sotto vuoto a 40°C è stato ottenuto il sale bisodico di N-[N-(3-fenil-1-carbossi-propil)-L-leucil]-bifenilalanina (570 mg; resa 81%) come solido bianco.
<1>H-NMR (D20): 6(ppm): 7,44-6,92 (m, 14H, aromatici); 4,38-4,32 (m, IH, CH-CO0) ; 3,08-2,65 (m, 3H, CHrNH-CH. e CH-CH2-bifenile) ; 2,42-2,16 (m, 2H, CH2-CH2-Ph); 1 ,55-1 ,18 (m, 3H, CH-CH2-CH) ; 1 ,11-1 ,04 (m, 2H, Ph-CH2-CH2) 0,64-0,58 (m, 6H, CH3-CH-CH3 ) . Massa: 517 (M+H).
Esempio 4
Valutazione dell'attività farmacologica in vitro
a) Attività NEP-inibitrice
Membrane di corteccia renale sono state preparate secondo la seguente procedura.
Operando a 0-A°C sono stati rimossi i reni di ratti Sprague-Dawley maschi del peso approssimativo di 300 g.
La corteccia è stata accuratamente sezionata, tritata finemente e sospesa in tampone da omogeneizzazione (10 mH sodio fosfato pH 7,4 contenente 1 mM MgCla, 30 mH NaCl, 0,02% NaN3) 1 :15 peso/volume.
Il tessuto è stato quindi omogeneizzato per 30 secondi usando un omogeneizzatore Ultra-Turrax.
Circa 10 mi di omogenato sono stati posti su 10 mi di saccarosio (41% peso/volume) e centrifugati a 31200 rpm per 30 minuti a 4°C in un rotore ad angolo fisso.
Le membrane sono state raccolte dall'interfaccia tampone/ saccarosio, lavate due volte con tampone 50 mM TRIS/HCl (pH 7,4) e risospese nello stesso tampone per la conservazione. Le membrane sono state conservate in piccole quantità a -80°C fino al l'utilizzo.
L'attività NEP- inibitrice è stata valutata utilizzando il seguente metodo.
Aliquote di sospensione di membrane preparate come sopra descritto (concentrazione 5 yg/ml di proteine) sono state preincubate in presenza di un inibitore di amminopeptìdasi (Bestatin - 1 mH) per 10 minuti a 30°C.
E<3>H] [Leu<B>]-enkefalina (15 nM) e tampone TRIS/HCl pH 7,4 (50 mM) sono stati aggiunti per ottenere un volume finale di 100 pi.
L'incubazione (20 minuti a 30°C) è stata fermata aggiungendo HCl 0,1M (100 pi) .
La formazione del metabolita [*H]Tyr-Gly-Gly è stata quantificata per cromatografia su colonne polistireniche (Porapak Q).
La percentuale di inibizione della formazione di metabolita nelle preparazioni di membrane trattate con i composti di formula I ed i composti di confronto rispetto alle preparazioni di membrane non trattate è stata espressa come valore di IC50 (nM).
b) Attività ACE- inibitrice
In cuvette termostatate a 37°C sono stati preincubati 50 pM di ACE (250 mU/ml purificato da polmone di coniglio, EC 3.4.15.1 SIGMA) con 50 pi di composto di formula I o di composto di confronto.
La reazione è stata iniziata dall'aggiunta di furilacriloilfenilalanilglicilglicina 0,8 mM (FAPGG -SIGMA).
Contemporaneamente è stata registrata in continuo 1’ assorbenza a 340 nm per 5 minuti, utilizzando uno spettrofotometro Beckman DU-50 dotato di programma per il calcolo del deltaA/minuti e dei coefficienti di regressione delle curve di cinetica enzimatica.
La percentuale di inibizione enzimatica nelle preparazioni trattate con i composti di formula I ed i composti di confronto rispetto alle preparazioni non trattate è stata espressa come valore di IC50 (nM).
I composti di formula I sono stati saggiati sotto forma di sali di sodio.
Riportiamo nella seguente tabella 1 i valori di IC50 (nM) relativi all'attività ACE- inibitrice ed all'attività NEP- inibitrice del composto dell’esempio 3 in confronto con thiorphan e Captopril.
Tabella 1
Attività ACE- inibitrice e NEP- inibitrice del composto dell'esempio 3, di thiorphan e di Captopril, espressa come IC50 (nM).
Composto Attività ACE- inibitrice Attività NEP- inibitrice IC.O (nM) IC50 (nM)
es. 3 1 ,5 27,7 thiorphan 98,6 11 ,3 Captopril 2,8 inattivo
I composti di formula I, oggetto della presente invenzione, sono dotati di attività inibitrice mista ACE/NEP.
L'attività inibitrice dei composti di formula I è comparabile sia all'attività ACE- inibitrice del Captopril sia all'attività NEP-inibitrice del thiorphan.
Claims (3)
- Rivendicazioni 1 ) Un composto di formula in cui R è un gruppo bifenilico eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi nitro, gruppi ossidrilici, gruppi alcossilici, alchilici, tioalchilici o alcossicarbonilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi alchilici C1-C3 contenenti uno 0 più atomi di fluoro, gruppi carbossilici, gruppi nitro, gruppi ananino o amminocarbonilici, gruppi acilammino, gruppi amminosolfonilici, gruppi mono- o di-alchilamminici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi mono- o di-alchilamminocarbonilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica; R1 è un atomo di idrogeno, un alchile C1-C6 lineare o ramificato 0 un arilalchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile è un fenile, un bifenile, un naftile od un eterociclo aromatico a 5 0 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi ossidrilici, gruppi alcossilici, alchilici, tioalchilici o alcossicarbonilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi alchilici C1 -C3 contenenti uno o più atomi di fluoro, gruppi carbossilici, gruppi nitro, gruppi animino o amminocarbonilici, gruppi acilammino, gruppi amminosolfonilici, gruppi mono- o di-alchilamminici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi mono- o di-alchilamminocarbonilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica; R2 fe un alchile C1-C6 lineare o ramificato eventualmente sostituito con uno o più sostituenti scelti tra gruppi animino, mono- o di-(C1 -C4)alchilammino o gruppi amminocarbonile, mono- o di-(C1-C6)alchilamminocarbonile, un arilalchile, un arilcarbonilamminoalchile o un arilamminocarbonilalchile aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, l'arile essendo eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi ossidrilici, gruppi alcossilici, alchilici, tioalchilici o alcossicarbonilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi alchilici C1-C3 contenenti uno o più atomi di fluoro, gruppi carbossilici, gruppi nitro, gruppi ammino o amminocarbonilici, gruppi acilammino, gruppi amminosolfonilici, gruppi mono- o diai chi lamm in ìci aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi mono- o di-alchilamminocarbonilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica; X è un legame semplice o un gruppo -N(R3)- in cui R3 è un atomo di idrogeno o un alchile C1-C4; gli atomi di carbonio contrassegnati con un asterisco sono atomi di carbonio asimmetrici; e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
- 2) Un composto secondo la rivendicazione 1 in cui R è un gruppo bifenilico eventualmente sostituito con da 1 a 3 sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di idrogeno, cloro o fluoro o gruppi ossidrilici; R1 è un alchile (C1-C6 lineare o ramificato o un arilalchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile è un fenile o un bifenile; R2 è un alchile C1 -C6 lineare o ramificato o un arilalchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile è un fenile ed X è un gruppo -N(R3⁄4)- in cui R3 è un atomo di idrogeno.
- 3) Un composto secondo la rivendicazione 1 sotto forma di sale con un metallo alcalino scelto tra sodio, litio e potassio. A) Un processo per la preparazione di un composto di formula I secondo la rivendicazione 1 che comprende la reazione tra un composto di formula in cui R1 , R2 ed X hanno i significati riportati nella rivendicazione 1 ed R4 rappresenta un gruppo protettivo scelto tra un alchile C1-C4, un fenile o un fenilalchile avente da 1 a A atomi di carbonio nella porzione alchilica; ed un derivato della bifenilalanina di formula in cui R ha i significati riportati nella rivendicazione 1 . 5) Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto di formula I secondo la rivendicazione 1 in miscela con un veicolante per uso farmaceutico.
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