ITMI952430A1 - Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi - Google Patents
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Abstract
Vengono descritti composti di formula (FORMULA I) in cui R, R1, R2, R3, R4 ed X hanno i significati riportati nella descrizione. I composti di formula I sono dotati di attività mista ACE-inibitrice e NEP-inibitrice e sono utili nel trattamento dei disturbi cardiovascolari.
Description
'Derivati dell'acido fosfonico ad attività inibitrice delle metallopeptidasi"
Descrizione
La presente invenzione riguarda derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari e, più in particolare, riguarda derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari come inibitori delle metallopeptidasi.
L'interesse farmacologico verso lo studio di molecole inibitrici delle metallopeptidasi deriva dal ruolo che tali enzimi esercitano a livello del sistema cardiocircolatorio.
E' noto infatti che composti ad attività inibitrice dell’enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) sono utili principalmente nel trattamento dell’ipertensione, dello scompenso cardiaco e del post-infarto in quanto inibiscono la formazione dell’angiotensina II, una sostanza che aumenta la pressione sanguigna. Composti ad attività inibitrice dell'enzima di conversione dell'endotelina (ECE) sono utili come anti-vasocostrittori in quanto inibiscono la formazione dell'endotelina, un peptide di 21 amminoacidi ad attività vasocostrittrice.
Invece, composti ad attività inibitrice dell'enzima endopeptidasi neutra (NEP), detto anche enkefalinasi, sono utili come vasodilatatori e diuretici in quanto l'enzima NEP è responsabile dell'inattivazione, non solo dell'enkefalina endogena, ma anche di alcuni fattori natriuretici tra i quali, ad esempio, il fattore atriale (ANF),un ormone vasodilatante natriuretico secreto dal cuore.
Pertanto, pur esplicando la loro azione sul sistema cardiovascolare con diversi meccanismi d’azione, i composti ad attività inibitrice delle metallopeptidasi sono generalmente utilizzati, da soli o in associazione tra loro, nel trattamento di ipertensione, insufficienza renale, scompenso cardiaco congestizio e post-infarto.
Nel brevetto USA n° 4432972 (E.R. Squibb & Sons, Ine.) sono stati descritti derivati fosforilati di amminoacidi quali, in particolare, fosfonammidati dotati di attività ACE-inibitrice ed enkephalinase-inibitrice.
Tali composti sono stati descritti come utili agenti ipotensivi ed analgesici.
Nella domanda di brevetto europeo n° 0518299 (Takeda Chemical Industries,Ltd.) sono stati descritti alcuni composti derivati dell’acido fosfonico dotati di attività ECE-inibitrice, utili nel trattamento dell'ipertensione, dei disturbi cardiaci o cerebrovascolari e dei disturbi renali.
Abbiamo ora trovato derivati dell'acido fosfonico che sono dotati di attività inibitrice sia sull'enzima di conversione dell'angiotensina sia sull'enzima endopeptidasi neutra (attività mista ACE/NEP-inibitrice) che li rende particolarmente utili nella terapia cardiovascolare.
Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione i composti di formula
( I)
in cui
R è un gruppo alchilico C1-C6 lineare o ramificato eventualmente sostituito con uno o più atomi di fluoro, un gruppo arilico od arilalchilico con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile é un gruppo fenile, 1-naftile, 2-naftile od un eterociclo aromatico a 5 o 6 termini con 1 o 2 eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi ossidrilici, gruppi alchilici, alcossilici, tioalchilici, alchilsolfonilici o alcossicarbonilici con da 1 a 3 atomi di carbonio nella porzione alchilica,gruppi carbossilici, gruppi amminocarbonilici,gruppi acilammino, gruppi amminosolfonilici,gruppi mono- o di-alchilamminocarbonilici con da 1 a 3 atomi di carbonio nella porzione alchilica; R1 ed R2,uguali o diversi tra loro,rappresentano un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico C1-C4 lineare o ramificato; R3 é un gruppo alchilico C1-C6 lineare o ramificato od un gruppo arilalchilico con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile é un gruppo fenile, 1-naftile, 2-naftile od un eterociclo aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito come indicato per R;
R4 é un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito con un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo o con un gruppo fenilico, oppure é un gruppo fenilico sostituito con un gruppo eterociclico aromatico a 5 06 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, essendo i gruppi eterociclico e fenilico eventualmente sostituiti con uno o più sostituenti,uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno,gruppi alchilici, alcossilici, tioalchilici o alcossicarbonilici con da 1 a 3 atomi di carbonio nella porzione alchilica;
X é un legame singolo od un raggruppamento -O-CONH- o -C0NH-; gli atomi di carbonio contrassegnati con un asterisco sono atomi di carbonio asimmetrici;
e loro sali farmaceuticamente accettabili;
purché
R4 non sia un gruppo imidazolile o indolile.
I composti di formula I contengono almeno due atomi di carbonio asimmetrico e possono quindi esistere sotto forma di stereoisomeri.
Pertanto, costituiscono oggetto della presente invenzione i composti di formula I sia sotto forma di miscela stereoisomerica sia sotto forma di singoli stereoisomeri.
I composti di formula I oggetto della presente invenzione sono dotati di attività mista ACE/NEP-inibitrice e sono utili nel trattamento dei disturbi cardiovascolari.
Nella presente descrizione,qualora non diversamente specificato, con il termine gruppo alchilico si intende un alchile lineare o ramificato quale metile, etile,n.propile, isopropile, n.butile, sec-butile,tert-butile, isobutile, n.pentile,2-pentile, 3-pentile, isopentile,tert-pentile,n.esile ed isoesile; con il termine gruppo alcossilico si intende un alcossile lineare o ramificato quale metossi,etossi, n.propossi e isopropossi;con il termine atomo di alogeno si intende un atomo di fluoro, cloro, bromo o iodio; con il termine acile si intende un gruppo acile derivante da un acido carbossilico alifatico o aromatico quale acido acetico, propionico,butìrrico e benzoico; con il termine arile si intende un gruppo aromatico quale fenile, 1-naftile, 2-naftile od un gruppo eterociclico a 5 o 6 termini contenente 1 o 2 eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo quale tiazolo, isossazolo,ossazolo, isotiazolo, pirazolo, imidazolo,tiofene,pirrolo,piridina,pirimidina, pirazina e furano, eventualmente benzocondensati.
Esempi di sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula I sono i sali con i metalli alcalini o alcalino-terrosi ed i sali con le basi organiche farmaceuticamente accettabili. Composti preferiti di formula I sono ì composti in cui R4 rappresenta un gruppo fenilico sostituito in posizione 4 con un gruppo eterociclico.
Particolarmente preferiti, in questa classe, sono i composti di formila I in cui R1 ed R2 rappresentano un atomo di idrogeno ed Ra rappresenta un gruppo alchilico C1-C4 lineare o ramificato. Esempi preferiti di sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula I sono i sali con i metalli alcalini quali sodio, litio e potassio.
Esempi specifici di composti preferiti di fonnula I, oggetto della presente invenzione,sono:
(II)
in cui
la, R1, ed X hanno i significati sopra riportati,U rappresenta un atomo di alogeno,preferibilmente cloro, ed Y rappresenta un gruppo protettivo,preferibilmente un alehile C1-C4, un fenile od un fenilalchile con da 1 a A atomi di carbonio nella porzione alchilica;
ed un derivato dipeptidico di formula
(III)
in cui
R2, R3, ed R4 hanno i significati sopra riportati.
Il derivato fosforilato di formula II può essere preparato dal corrispondente composto di formula
(IV)
in cui
R, R1 ed X hanno i significati sopra riportati ed i gruppi Z rappresentano entrambi un gruppo U od OY in cui U ed Y hanno i significati sopra riportati.
La preparazione dei composti di formula II dai corrispondenti composti di fonnula IV viene effettuata secondo tecniche convenzionali, per reazione con un agente alogenante o con un composto di formula YOH, in cui Y ha i significati sopra riportati.
Per un riferimento alla preparazione dei composti di formula II in cui X é un legame semplice o un gruppo -O-CONH- si vedano, ad esempio, D.S. Karanewsky et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 204-212 e B.P. Morgan et al., J. Am.Chem. Soc. 1991, 113, 297-307.
I composti di formula II in cui X é un gruppo -CONH- possono ad esempio venir preparati dai corrispondenti composti di formula II in cui X é un gruppo -O-CONH- ed R=benzile,per idrogenolisi del gruppo carbammico (R-0-C0NH-) e per successiva reazione con un composto di formula
(V)
in cui
R ha i significati sopra riportati e Wi rappresenta un atomo di cloro o di bromo.
I derivati dipeptidici di formula III, a loro volta, possono essere preparati per condensazione tra un amminoacido di formula
(VI)
in cui R2 ed R3 hanno i significati sopra riportati;
ed un derivato della alanina di formula
(VII )
in cui R4 ha i significati sopra riportati.
La reazione di condensazione viene effettuata secondo tecniche convenzionali della chimica dei peptidi.
Prima di effettuare la reazione può essere utile proteggere opportunamente eventuali gruppi funzionali che potrebbero interferire nella reazione.
L'eventuale protezione viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
Ad esempio,nella reazione tra il derivato fosforilato di formula II ed il derivato dipeptidico di formula III può essere utile proteggere la funzione carbossilica libera del composto di formula III oltre alla funzione ossidrilica del gruppo fosfonico.
Analogamente,nella reazione tra l'amminoacido di formula VI ed il derivato della alanina di formula VII,può essere utile proteggere la funzione amminica del derivato di formula VI e la funzione carbossilica del derivato di formula VII.
Rientrano nell'ambito delle normali conoscenze del tecnico del ramo sia la valutazione dell'utilità dell'eventuale protezione sia la scelta del tipo di protezione da adottare in funzione della reazione da effettuare e dei gruppi funzionali che devono essere protetti.
La rimozione degli eventuali gruppi protettivi viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
Per un riferimento generale all'utilizzo dei gruppi protettivi in chimica organica vedasi Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", John Uiley & Sons, Inc.
I composti di fonnula VI e VII sono noti o facilmente preparagli secondo metodi noti.
Per un riferimento alla preparazione dei composti di formula VII si vedano, ad esempio, i metodi di sintesi descritti da W.C. Shieh e T.R. Bailey rispettivamente in J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381 e Tetrahedron Letters, 27, 4407-4410, 1986.
I composti di formula I oggetto della presente invenzione possono inoltre essere preparati secondo uno schema di sintesi alternativo comprendente la reazione tra un derivato fosforilato di formula
(VIII)
in cui
R, R1 ,R2,R3,X ed Y hanno i significati sopra riportati; ed un derivato della alanina di formula VII.
Analogamente a quanto precedentemente indicato, anche nella reazione di cui sopra può essere utile proteggere, secondo tecniche convenzionali, eventuali gruppi funzionali che potrebbero interferire nella reazione.
I composti di formula VIII sono composti noti o facilmente preparabili secondo metodi noti.
Ad esempio, i composti di formula Vili possono venir preparati per reazione tra il derivato fosforilato di formula II e l’amminoacido di formula VI secondo metodologie convenzionali della chimica dei peptidi.
In vista di quanto sopra indicato, appare chiaro al tecnico del ramo che la preparazione dei composti di formula I in cui X é un gruppo -CONH- può venir eventualmente effettuata a partire dai corrispondenti composti di formula I in cui X é un gruppo -O-CONH- ed R=benzile,preparati secondo uno dei metodi sintetici sopra descritti.
I composti di formula I sotto forma di singoli stereoisomeri vengono preparati per sintesi stereoselettiva o per separazione dalla miscela stereoisomerica secondo tecniche convenzionali. Anche la preparazione dei sali dei composti di formula I, oggetto dell’invenzione, viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
I composti di formula I oggetto della presente invenzione sono dotati di attività mista ACE/NEP-inibitrice e sono utili nel trattamento dei disturbi cardiovascolari.
L’attività inibitrice dei composti di formula I, in particolare, è stata valutata mediante prove in vitro ed ex vivo.
L'attività inibitrice dei composti di formula I in vitro é stata valutata in confronto a molecole note dotate di attività ACE-inibitrice o NEP-inibitrice (esempio 2).
Come composto di confronto per l’attività ACE-inibitrice é stato utilizzato il Captopril,un farmaco noto come il primo ACE-inibitore attivo per via orale (The Merck Index,XI ed. n° 1773, pagg. 267-268).
Come composto di confronto per l’attività NEP-inibitrice, invece, é stato utilizzato il Thiorphan [DL-(3-mercapto-2-benzilpropionil)glicina],nota molecola considerata il capostipite per i NEP-inibitori e descritta per la prima volta da Roques et al. in Nature,Voi. 288,pagine 286-288, (1980).
Come ulteriore composto di confronto per la valutazione della attività inibitrice in vitro dei composti di formula I é stato considerato il sale di litio della N-[N'-(4-fenil)butilfosfonil-L-fenilalanil]-L-fenilalanina (d'ora innanzi indicato come composto R-1), esemplificato nel già citato brevetto UBA n° 4432972.
L'attività inibitrice dei composti di formula I in vitro, espressa come valore ICso è farmacologicamente significativa in quanto si manifesta a concentrazioni nM.
Tale attività é risultata almeno comparabile a quella del Captopril,per quanto riguarda l'attività ACE-inibitrice, ed a quella del Thiorphan,per quanto riguarda l'attività NEP-inibitrice.
Rispetto al composto R-1, inoltre, l'attività mista ACE/NEP--inibitrice dei composti di formula I é risultata essere sensibilmente superiore.
Come precedentemente indicato. l'attività inibitrice dei composti di formula I é stata valutata anche con esperimenti ex vivo,utilizzando il già citato composto R-1 come composto di confronto (esempio 3).
L’attività mista ACE/NEP-inibitrice ex vivo dei composti di formula I é risultata essere significativamente superiore a quella del composto di confronto.
Per l'impiego pratico in terapia, i composti di formula I possono essere formulati in composizioni farmaceutiche solide o liquide, idonee per la somministrazione orale o parenterale. Costituiscono pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto di formula I in miscela con un veicolante per uso farmaceutico.
Esempi specifici di composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione sono compresse, compresse rivestite, capsule, granulati, soluzioni e sospensioni adatte per la somministrazione orale, soluzioni e sospensioni adatte per la somministrazione parenterale.
Le composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione vengono preparate secondo tecniche convenzionali.
Sebbene i composti di formula I siano attivi come tali, con l’intento di soddisfare particolari proprietà terapeutiche o farmaceutiche, può risultare utile trasformarli nei corrispondenti precursori biologici (pro-drugs).
Pertanto, secondo le tecniche convenzionali per la preparazione di pro-drugs di derivati fosforilati ed ammidici, adatti prodrugs possono essere ad esempio ottenuti per esterificazione della funzione carbossilica o della funzione fosfonica.
Anche i composti di formula I sotto forma di pro-drugs e, in particolare, i composti ottenuti per esterificazione della funzione carbossilica o fosfonica,così come le composizioni farmaceutiche che contengono i composti di formula I sotto forma di pro-drugs e, in particolare, che contengono i composti di formula I nei quali il gruppo carbossilico o fosforico risulta essere esterificato,rientrano nello spirito della presente invenzione.
La dose giornaliera di composto di formula I o del corrispondente pro-drug dipenderà da diversi fattori quali la gravità della malattia, la risposta individuale del paziente o il tipo di formulazione ma è generalmente compresa tra 0,01 mg e 20 mg per Kg di peso corporeo suddivisi in una singola dose o in più dosi giornaliere.
Allo scopo di illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio di riferimento 1
Sale di litio della N-[N'-U-feniPbutilfosfonil-L-fenilalanill-L-fenilalanina (Composto R-1)
La preparazione di tale composto é stata effettuata secondo la procedura descritta nel brevetto USA n° 4432972 (esempio 36).
Esempio 1
Sale di litio della N-[N'p-ropilfosfonil-L.leucill-[4-(2-furii)]-L-fenilalanina
a) Preparazione dell'estere meti '-(tert-butossicarbonil)-L-leucil]-[4-(2-furil)1-L-fenilalanina
Ad una soluzione di N-(tert-butossicarbonil)-L-leucina monoidrata (0,98 g; 3,93 mmoli) ed N-idrossisuccinimmide (0,45 g; 3,93 mmoli) in 1,4-diossano (40 mi) é stata aggiunta dicicloesilcarbodiimmide (1,75 g; 8,50 tranoli).
La miscela di reazione é stata mantenuta sotto agitazione per un'ora a temperatura ambiente e, successivamente, la dicicloesilurea formatasi é stata filtrata.
Alla soluzione cosi ottenuta é stato quindi aggiunto l'estere metilico della [4-(2-furil)]-L-fenilalanina (0,75 g; 3,27 mmoli),preparato secondo il metodo di sintesi descritto da W.C. Shieh in J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381.
La miscela di reazione é stata mantenuta sotto agitazione per 18 ore e, successivamente, il solvente é stato evaporato a pressione ridotta.
Il residuo ottenuto é stato ripreso con etere etilico e la miscela é stata nuovamente filtrata.
Il solvente é stato quindi evaporato a pressione ridotta ed il grezzo ottenuto é stato purificato per cromatografia su gel di silice (etere di petrolio:acetato d'etile=75:25) fornendo l'estere metilico della N-[N’-(tert-butossicarbonil)-L-leucil]-[4-(2-furil)]-L-fenilalanina (0,98 g; 30% resa), come solido bianco.
b) Preparazione dell’estere metilico della N-(L-leucil)-[4-(2--furil) l-L-fenilalanina clor idrato
Ad una soluzione di estere metilico della N-[N'-(tert-butossicarbonil)-L-leucil]-[4-(2-furil)]-L-fenilalanina (0,98 g; 2,14 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 1a, in metanolo (20 mi), é stato aggiunto cloruro di tionile (0,31 mi; 4,28 mmoli) a 0°C.
La miscela di reazione é stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore.
Trascorso tale periodo il solvente é stato evaporato a pressione ridotta fornendo l'estere metilico della N-(L-leucil)--[4-(2-furil)3-L-fenilalanina cloridrato (0,79 g; 93% resa), utilizzato tal quale nella reazione successiva.
c) Preparazione dell'estere metilico della N-[N'-(fenossi)(pro-Pil)fosforil-L-leucill-[4-(2-furil)1-L-fenilalanina
Ad una soluzione di dicloruro propilfosfonico (0,37 mi; 3,00 mmoli) in cloruro di metilene (4 mi), raffreddata a 0°C e sotto azoto, é stata lentamente gocciolata una soluzione di fenolo (0,28 g; 3,00 mmoli) e trietilammina (0,42 mi; 3,00 mmoli) in cloruro di metilene (17 mi).
Alla miscela di reazione,mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 3 ore e successivamente raffreddata a 0°C, é stata poi gocciolata una miscela di estere metilico della N-(L-leucil)-[4-(2-furil)]-L-fenilalanina cloridrato (0,79 g; 2,00 mmoli),preparato come descritto nell'esempio 1b, e trietilammina <0,7 mi; 5,00 mmoli) in cloruro di metilene (5 mi).
La miscela di reazione é stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 3 ore ed é stata quindi aggiunta acqua.
6ono state separate le fasi e la fase organica é stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a pressione ridotta.
Il residuo così ottenuto é stato purificato per cromatografia su gel di silice (eluente etere di petrolio: acetato d'etile=1:1) fornendo l’estere metilico della N-[N'-(fenossi)(propil)fosforil-L-leucil]-[4-(2-furi1)1-L-fenilalanina (0,4 g; 40% resa), come solido bianco.
d) Preparazione del sale di litlo^iella N-lN'^propilfosfonil-L--leucil)-[4-(2-furU)l-L-feoUalanina
Ad una soluzione dell'estere metilico della N-[N'-(fenossi)<propil)fosforil-L-leucil]-[4-(2-furil)]-L-fenilalanina (0,4 g; 0,72 rntnoli),preparato come descritto nell’esempio 1c, in tetraidrofurano (5 mi), é stata aggiunta una soluzione di idrossido di litio monoidrato (90 mg; 2,16 mmoli) in acqua (2 mi).
La miscela di reazione é stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per un’ora.
Trascorso tale periodo, la miscela é stata evaporata a pressione ridotta ed il residuo ottenuto é stato ripreso con etanolo e nuovamente evaporata, ripetendo tale procedura per due volte.
Il residuo é stato quindi ripreso con acetato d’etile e la miscela é stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore.
La miscela é stata poi filtrata fornendo il sale di litio della N-[N'-propilfosfonil-L-leucil}-[4-(2-furil)]-L-fenilalanina (0,3 g; 90% resa) come solido bianco.
Esempio 2
Valutazione dell'attività farmacologica in vitro
a) Attività NEP-inibitrice
L'attività NEP-inibitrice é stata valutata in membrane di corticale renale di ratto preparate secondo la procedura descritta da T. Maeda et al. in Biochim. Bìophys.Acta 1983, 731(1), 115-120.
Operando a 0-4°C sono stati rimossi i reni di ratti Sprague-Dawley maschi del peso approssimativo di 300 g.
La corteccia è stata accuratamente sezionata, tritata finemente e sospesa in tampone da omogeneizzazione (10 mM sodio fosfato pH 7,4 contenente 1 mM MgCl2, 30 mM NaCl, 0,02% NaN,) 1:15 peso/volume.
Il tessuto è stato quindi omogeneizzato per 30 secondi usando un omogeneizzatore Ultra-Turrax.
Circa 10 mi di omogenato sono stati posti su 10 mi di saccarosio (41% peso/volume) e centrifugati a 31200 rpm per 30 minuti a 4°c in un rotore ad angolo fisso.
Le membrane sono state raccolte dall’interfaccia tampone/ saccarosio, lavate due volte con tampone 50 mM TRIS/HC1 (pH 7,4) e risospese nello stesso tampone per la conservazione. Le membrane sono state conservate in piccole quantità a -80°C fino all’utilizzo.
L'attività NEP-inibitrice è stata valutata secondo il metodo descritto da C.Llorens et al., in Eur. J.Pharmacol., 62, (1981), 113-116, come di seguito riportato.
Aliquote di sospensione di membrane preparate come sopra descritto (concentrazione 5 pg/ml di proteine)sono state preincubate in presenza di un inibitore di amminopeptidasi (Bestatin - 1 mM) per 10 minuti a 30°C.
[<3>H][Leu<®>J-enkefalina (15 nM) e tampone TRI8/HC1 pH 7,4 (50 mM) sono stati aggiunti per ottenere un volume finale di 100 Hi.
L'incubazione (20 minuti a 30°C) è stata fermata aggiungendo HCl 0,1M (100 μl).
La formazione del metabolita [<3>H]Tyr-Gly-Gly è stata quantificata,dopo separazione del substrato non reagito per cromatografia su colonne polistireniche (Porapak Q), misurando la radioattività relativa mediante scintillazione liquida. La percentuale di inibizione della formazione di metabolita nelle preparazioni di membrane trattate con i composti di formula I ed i composti di confronto rispetto alle preparazioni di membrane non trattate è stata espressa come valore di ICao (nM).
b) AttivitàACE-inibitrice
L'attività ACE-inibitrice é stata valutata secondo il metodo riportato in letteratura da B.Holmquist et al., in Analytical Biochemistry 9ÌL, 540-548 (1979).
In cuvette termostatate a 37°C sono stati preincubati 50 μΜ di ACE (250 mU/ml purificato da polmone di coniglio, EC 3.4.15.1 SIGMA) con 50 μΐ di composto di formula I o con i composti di riferimento.
La reazione è stata iniziata dall'aggiunta di furilacriloilfenilalanilglicilglicina 0,8 mM (FAPGG -SIGMA).
Contemporaneamente fe stata registrata in continuo l'assorbanza a 340 nm per 5 minuti, utilizzando uno spettrofotometro Beckman DU-50 dotato di programma per il calcolo del delta A/minuti e dei coefficienti di regressione delle curve di cinetica enzimatica.
L'inibizione dell'attività enzimatica dei composti di formula I e dei composti di confronto è stata espressa come valore di IC50 (nM).
I composti di formula I sono stati saggiati sotto forma di sali di litio.
Riportiamo nella seguente tabella 1 i valori di IC50 CnM) relativi all'attività ACE-inibitrice e NEP-inibitrice del composto 1 e dei composti di confronto R-1, Thiorphan e Captopril.
Tabella 1
Attività NEP-inibitrice ed ACE-inibitrice, espressa come IC50 (nM),del composto 1,del composto R-1, del Thiorphan e del Captopril.
I dati riportati in tabella 1 mostrano che i composti di formula I, oggetto della presente invenzione, sono dotati di una significativa attività mista ACE/NEP inibitrice.
Tale attività é risultata comparabile a quella del Captopril, per quanto riguarda l'attività ACE-inibitrice, ed a quella del Thiorphan,per quanto riguarda l'attività NEP-inibitrice.
Inoltre, l'attività mista ACE/NEP-inibitrice dei composti di formula I é risultata essere sensibilmente superiore a quella del composto R-1.
Esempio 3
Valutazione dell'attività farmacologica ex vivo
a) Attività NEP-inibitrice
L'attività NEP-inibitrice ex vivo é stata valutata secondo il metodo riportato in letteratura da M. Orlowsky et al., in Biochemistry 1981, 20, 4942-4950.
L'attività inibitrice dei composti di formula I e del composto R-1 é stata valutata in reni di ratti spontaneamente ipertensivi (8HR), 5 minuti dopo l'iniezione i.v. dei composti da saggiare (21 pmoli/Kg).
Dopo rimozione dei reni da SHR, il tessuto renale é stato omogeneizzato ed incubato a 37°c per 15 minuti in presenza di Glutaril-Ala-Ala-Phe-2-naftilammide (GAAP), come substrato, ed amminopeptidase M a pH 7,6.
La reazione é stata bloccata per aggiunta di una soluzione acquosa al 10% di acido tricloroacetico.
La 2-naftilammina rilasciata é stata determinata dopo aggiunta di fast gamet dye (2 mi).
Le cinetiche di reazione enzimatica sono state determinate misurando l'aumento di densità ottica a 524 nm (0D504) rispetto ad uno campione ottenuto con 2-naftilammina complessata con fast garnet.
L'attività NEP-inibitrice dei composti di formula I e del composto R-1 é stata espressa come percentuale di inibizione in reni di 8HR.
b) AttivitàACE-inibitrice
L'attività ACE-inibitrice ex vivo é stata valutata utilizzando un metodo radiometrico,come riportato in letteratura da J.W.Ryan et al., in Biochem. J. (1977), 167, 501-504.
L'attività inibitrice dei composti di formula I e del composto R-1 é stata determinata in polmoni di ratti spontaneamente ipertensivi (SHR), 5 minuti dopo l’iniezione i.v. dei composti da saggiare (21 umoli/Kg).
Dopo rimozione dei polmoni da SHR, il tessuto polmonare é stato omogeneizzato ed incubato a 37°C per 2 ore in presenza di [<3>H]Hyp-Gly-Gly, come substrato.
La reazione é stata bloccata per aggiunta di acido cloridrico.
L’acido ippurico radio-marcato rilasciato é stato estratto con acetato d'etile e misurato per spettrometria a scintillazione liquida, secondo metodi convenzionali.
L'attività ACE-inibitrice dei composti di formula I e del composto R-1 é stata espressa come percentuale di inibizione in polmoni di SHR.
Riportiamo nella seguente tabella 2 la percentuale di inibizione NEP e di inibizione ACE,rispettivamente valutata nei reni e nei polmoni di SHR,del composto 1 e del composto R-1.
Tabula 2
Attività NEP-inibitrice ed ACE-inibitrice, rispettivamente espressa come percentuale di inibizione nei reni e nei polmoni di SHR,dopo iniezione i.v. (21 umoli/Kg)del composto 1 e del composto R-1.
I dati riportati in tabella 2 mostrano chiaramente che i composti di formula I,oggetto della presente invenzione, sono dotati di un'attività mista ACE/NEP-inibitrice significativamente superiore a quella del composto R-1.
Claims (3)
- Rivendicazioni 1) Un composto di formula (I) in cui R è un gruppo alchilico Ci-C* lineare o ramificato eventualmente sostituito con uno o più atomi di fluoro, un gruppo arilico od arilalchilico con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l’arile é un gruppo fenile, 1-naftile, 2-naftlle od un eterociclo aromatico a 5 o 6 termini con 1 o 2 eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi ossidrilici, gruppi alchìlici, alcossilici, tioalchilici, alchilsolfonilici o alcossicarbonilici con da 1 a 3 atomi di carbonio nella porzione alchilica,gruppi carbossilici,gruppi anminocarbonilici, gruppi acilammino, gruppi amminosolfonilici,gruppi mono- o di-alchilamminocarbonilici con da 1 a 3 atomi di carbonio nella porzione alchilica; R1 ed R2,uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico C1-C4 lineare o ramificato; R3 é un gruppo alchilico C1-C6 lineare o ramificato od un gruppo arilalchilico con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l’arile é un gruppo fenile, 1-naftile, 2-naitile od un eteroeielo aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito come indicato per R; R4 é un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito con un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo o con un gruppo fenilico, oppure é un gruppo fenilico sostituito con un gruppo eterociclico aromatico a 5 06 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, essendo i gruppi eterociclico e fenilico eventualmente sostituiti con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi alchilici,alcossilici, tioalchilici o alcossicarbonilici con da 1 a 3 atomi di carbonio nella porzione alchilica; X é un legame singolo od un raggruppamento -O-CONH- o -CONH-; gli atomi di carbonio contrassegnati con un asterisco sono atomi di carbonio asimmetrici; e suoi sali farmaceuticamente accettabili; purché R4 non sia un gruppo imidazolile o indolile.
- 2) Un composto secondo la rivendicazione 1 in cui R4 rappresenta un gruppo fenilico sostituito in posizione A con un gruppo eterociclico.
- 3) Un composto secondo la rivendicazione 2 in cui R1 ed R2 rappresentano un atomo di idrogeno ed R3 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4 lineare o ramificato. 4> Un composto secondo la rivendicazione 1 sotto forma di sale con un metallo alcalino scelto tra sodio, litio e potassio. 5) Un processo per la preparazione di un composto di formula I secondo la rivendicazione 1 comprendente la reazione tra un derivato fosforilato di formula (II) in cui R, R1 ed X hanno i significati riportati nella rivendicazione 1, U rappresenta un atomo di alogeno ed Y rappresenta un gruppo protettivo scelto tra un alchile C1-C4, un fenile od un fenilalchile con da 1 a 4 atomi di carbonio nella porzione alchilica; ed un derivato dipeptidico di formula (III) in cui R2,R3 ed R4 hanno i significati riportati nella rivendicazione 1. 6) Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto di formula I secondo la rivendicazione 1 in miscela con un veicolante per uso farmaceutico.
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