CZ291926B6 - Fosfonylaminový derivát, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Fosfonylaminový derivát, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291926B6 CZ291926B6 CZ19981588A CZ158898A CZ291926B6 CZ 291926 B6 CZ291926 B6 CZ 291926B6 CZ 19981588 A CZ19981588 A CZ 19981588A CZ 158898 A CZ158898 A CZ 158898A CZ 291926 B6 CZ291926 B6 CZ 291926B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- phenylalanine
- group
- derivative
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- -1 Phosphonyl amine Chemical class 0.000 title claims description 69
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 44
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 10
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-Phenylalanine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 10
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 46
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 27
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 27
- FCBUKWWQSZQDDI-SESCQDRSSA-N 2-O-alpha-L-rhamnosyl-alpha-L-rhamnosyl-3-hydroxydecanoyl-3-hydroxydecanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(CC(O)=O)OC(=O)CC(CCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 FCBUKWWQSZQDDI-SESCQDRSSA-N 0.000 description 16
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 3
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 3
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 3
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N (2s)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMQAFZROJAZQS-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphorylpropane Chemical compound CCCP(Cl)(Cl)=O CWMQAFZROJAZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGHVYBASYOTOU-AWEZNQCLSA-N 2-[[2-[[(2S)-2-[N-[3-(furan-2-yl)prop-2-enoyl]anilino]propanoyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O)C(=O)C=CC1=CC=CO1 RPGHVYBASYOTOU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- 229940097396 Aminopeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical class NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical class OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002978 anti-vasoconstrictor Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010799 enzyme reaction rate Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000231 kidney cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Slou eniny vzorce I, kde R znamen alkylovou, arylovou nebo arylalkylovou skupinu, kde arylem je fenyl, naftyl nebo heterocykl; R.sub.1.n. a R.sub.2.n., stejn nebo r zn , znamenaj atomy vod ku nebo alkylov skupiny; R.sub.3 .n.je arylov nebo arylalkylov skupina, kde aryl je jak definov no v²Üe; R.sub.4.n. je heterocyklus pop° pad substituovan² heterocyklem nebo fenylem, nebo fenylov skupina substituovan heterocyklem, s v²jimkou imidazolu a indolu; X je vazba nebo -OCONH- nebo -CONH-, zp soby jejich v²roby a farmaceutick prost°edky s jejich obsahem. Slou eniny vzorce I maj dvoj inhibi n · inek na ACE a NEP a jsou pou iteln p°i l en kardiovaskul rn ch onemocn n .\
Description
Je dobře známo, že sloučeniny s inhibiční aktivitou na enzym konvertuj ící angiotensin (angiotensin converting enzyme (ACE) jsou užitečné zejména při léčení zvýšeného krevního tlaku, srdečního selhání a stavů po infarktu, kdy inhibují vytváření angiotensinu Π, což je látka zvyšující krevní tlak.
Sloučeniny s inhibičním účinkem na enzym konvertující endothelin (endothelin converting enzyme (ECE)) jsou použitelné jako látky působící proti zužování cév, protože inhibují vytváření endothelinu, peptidu o délce 21 aminokyselin s vazokonstrikční aktivitou.
Naopak sloučeniny s inhibičním účinkem na enzym neutrální endopeptidátu (neutrál endopeptidase (NEP), nazývané také enkefalinázy, jsou použitelné jako vazodilatační látky a diuretika, protože enzym NEP je odpovědný za inaktivaci nejen endogenního enkefalinu, ale také některých faktorů zvyšujících vylučování sodíku močí, mezi které patří například atriální natriuretický faktor (ANF), vazodilatační hormon vylučovaný srdcem.
I když tedy sloučeniny s metalopeptidázovou inhibiční aktivitou působí na oběhový systém různými mechanismy, jsou obecně použitelné samotné nebo v kombinaci při léčení zvýšeného srdečního tlaku, selhání ledvin, městnavého srdečního selhání a stavů po infarktu.
V patentu US 4 432 972 (E. R. Squibb & Sons, lne.) byly popsány fosforylované deriváty aminokyselin, jako zejména fosfonamidáty s inhibičním účinkem na ACE a enkefalinázu.
Uvedené sloučeniny byly popsány jako použitelné prostředky pro snížení krevního tlaku a analgetika.
Evropská patentová přihláška EP-A-518 299 (Takeda Chemical Industries, Ltd.) popisuje některé deriváty fosfonové kyseliny s inhibičním účinkem na ECE, použitelné při léčbě zvýšeného krevního tlaku, srdečních a oběhových onemocnění a ledvinových chorob.
Autoři vynálezu nyní objevili deriváty fosfonové kyseliny s inhibičním účinkem na enzym konvertující angiotensin stejně jako neutrální endopeptidázový enzym (dvojí inhibiční účinek ACE/NEP), které se tak stávají zvláště užitečnými při léčbě kardiovaskulárních onemocnění.
-1 CZ 291926 B6
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy sloučeniny vzorce
O R2 II I.
R - X - CH - P - N - C H - CONH - C H - COOH(I),
II
Ri OH R3 CH2-R4 kde
R je přímá nebo rozvětvená Cj-Cé alkylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, arylová nebo aiylalkylová skupina obsahující v alkylové skupině od 1 do 10 6 atomů uhlíku, kde aiylovou skupinou je fenylová, 1-naftylová, 2-naffylová skupina nebo
5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné nebo různé, zvolenými z atomů halogenu, hydroxylových skupin, skupin alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl nebo alkoxykarbonyl obsahujících od 1 do 3 atomů 15 uhlíku v alkylové skupině, karboxylových skupin, aminokarbonylových skupin, acylaminových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, aminosulfonylových skupin, mono- nebo dialkylaminokarbonylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo přímou nebo 20 rozvětvenou C1-C4 alkylovou skupinu;
R3 je přímá nebo rozvětvená, Ci-C6 alkylová skupina nebo arylalkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku v alkylové skupině, kde arylem je fenylová, 1-naflylová, 2-naftylová skupina nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy 25 zvolenými z atomů dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaná jak je uvedeno pro skupinu R;
R4 je 5- nebo óčlenná aromatická heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaná 5- nebo óčlennou 30 aromatickou heterocyklickou skupinou s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku a síry nebo fenylovou skupinou, nebo je tato fenylová skupina substituovaná 5- nebo óčlennou aromatickou heterocyklickou skupinou s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž fenylové a heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, které 35 mohou být stejné nebo různé, zvolenými z atomů halogenu, skupin alkyl, alkoxy, alkylthio nebo alkoxykarbonyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině;
X jej ednoduchá vazba nebo skupina -O-CONH- nebo -CONH-;
kde atomy uhlíku označené hvězdičkou znamenají atomy asymetrického uhlíku;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
za předpokladu, že
R4 není imidazolylová nebo indolylová skupina.
Sloučeniny vzorce I obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku a mohou tedy existovat ve formě stereoizomerů.
-2CZ 291926 B6
Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy sloučeniny vzorce I ve formě směsi stereoizomerů stejně jako ve formě jednotlivých stereoizomerů.
Sloučeniny vzorce I, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mají dvojí inhibiční účinek ACE/NEP a jsou použitelné při léčení kardiovaskulárních onemocnění.
V předkládaném popisu se termínem alkylová skupina rozumí, pokud není uvedeno jinak, přímý nebo větvený alkyl jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, izobutyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, izopentyl, terc-pentyl, n-hexyl a izohexyl; termín alkoxylová skupina znamená přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu jako je skupina methoxylová, ethoxylová, n-propoxylová a izopropoxylová; termín atom halogenu znamená fluor, chlor, brom nebo jód; termín acyl má označovat acylovou skupinu odvozenou z alifatické nebo aromatické karboxylové skupiny jako je kyselina octová, propionová, máselná a benzoová; termín aryl znamená aromatickou skupinu jako je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo 5 nebo 6člennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, jako je thiazol, izoxazol, oxazol, izothiazol, pyrazol, imidazol, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin a fúran, popřípadě kondenzované s benzenovým kruhem.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce I jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin a soli s farmaceuticky přijatelnými organickými bázemi.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R4 znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 4 heterocyklickou skupinou. Zvláště výhodné jsou v této třídě sloučeniny vzorce I, kde Ri a R2 znamenají atom vodíku a R3 znamená přímou nebo rozvětvenou C1-C4 alkylovou skupinu.
Výhodné příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce I jsou soli s alkalickými kovy, jako je sodík, lithium a draslík. Konkrétními příklady výhodných sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou:
V-(7V’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(2-furyl)]-fenylalanin;
7V-(7V’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(3-furyl)]-fenylalanin;
V-(N’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;
7V-(V'-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(3-thienyl)]-fenylalanin;
7V-(7V’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(7V’'-methyl-2-pyrrolyl)]-fenylalanm;
V-(V’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(7V’'-methyl-3-pyrrolyl)]-fenylalanin;
AHW'-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;
V-(7V'-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;
V-(7V’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanin;
V-(7V’-propylfosfonyl-leucyl)-(4-pyrazinyl)]-fenylalanin;
V-(V'-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylaIanin;
V-(VF-propylfosfonyl-valyl)-[4-(2-fúryl)]-fenylalanin;
-3CZ 291926 B6
JV-(7V’-propylfosfonyl-valyl)-[4-(3-furyl)]-fenylalanin;
N-(AP-propylfosfonyl-valyl)-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;
N-(AP-propylfosfonyl-valyl)-[4-(3-thienyl)]-fenylalanin;
7V-(?7'-propylfosfonyl-valyl)-[4-(N-methyl-2-pyrrolyl)]-fenylalanin;
7V-(/V'-propylfosfonyl-valyl)-[4-(N-methyl-3-pyrrolyl)]-fenylalanin;
V-(7V'-propylfosfonyl-valyl)-[4-(2-±iazolyl)]-fenylalanin;
N-(V-propylfosfonyl-valyl)-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;
7V-(JV'-propylfosfonyl-valyl)-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanin;
JV-(7V-propylfosfonyl-valyl)-(4-pyrazmyl)]-fenylalanin; 7V-(/V’-propylfosfonyl-valyl)-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalaniii; 2V-[/V’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-furyl)]-fenylalanin;
Ař-[M-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4—(3-fuiyl)]-fenylalanin;
N-[7V'-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-thieiiyl)]-fenylalanin;
N~[AP-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-thienyl)]-fenylalanin;
N-[V’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(N''-methyl-2-pyrrolyl)]-fenylalanin;
V-[2V’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(/V”-methyl-3-pyrrolyl)]-fenylalaiim;
V-[AP-(2-thienylmethyl)fosfonyI-leucyl]-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;
Ar-[2V’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanm;
N-[A^-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-pyridyl)]-fenylalaniii;
V-[A^-(2-±ienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(4-pyrazmyl)]-fenylalanin;
JV-[7V’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalanin;
7V-[Ař'-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-furyl)]-fenylalanm;
2V-[2V-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-fuiyl)]-fenylalanin;
V-[V-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;
V-[V-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-thienyl)]-fenylalamn;
JV-[V-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(JV-inethyl-2-pyrrolyl)]-fenylalanin;
-4CZ 291926 B6
N-[?V-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(jV-methyl-3-pyrrolyl)]-fenylalanm;
7V-[7V'-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;
JV-[/V’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanin;
7V-[2V’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(4-pyrazinyl)]-fenylalanin;
AH^-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalanin;
Ar-[7V'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-fuiyl)]-fenylalanin;
AÍ-[V-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-fiiiyl)]-fenylalanin;
7V-[7V,-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-íeucyl]-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;
V-[AP-(beiizyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-thienyl)]-fenylalanin;
Ar-[7V'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(JV-methyl-2-pyrrolyl)]-fenylalanin;
7V-[yV'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(?/”-methyl-3-pynOlyl)]-fenylalanin;
V-[2V’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;
7V-[7V’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;
A'-[A7-(benzyloxykarbonylaininomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-pyridyl)]-“fenylalanin;
IV-[A’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-pyrazinyl)]-fenylalanin;
Ař-[jV'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalanin;
JV-[JV'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-fuiyl)]-fenylalanin;
AH/V-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fbsfbnyl-valyl]-[4-(3-fiiiyl)]-fenylalanin;
Ar-[7V'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;
y-[AP-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-thienyI)]-fenylalanin;
y-[A^-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4--(7V-inethyl-3-pyrrolyl)]-fenylalanin;
W-[A/’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(.ÍV''-methyl-3-pyrrolyl)]-fenylalanin;
7V-[7V'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;
JV-[7V'-(benzyloxykarbonylaniinomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;
jV-[jV'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanin;
-5CZ 291926 B6
N-[AP-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-(4-pyrazinyl)-fenylalanin; jV-[M-(benzyloxykarbonylainmomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalaiiin; JV-[7V’-(acetylaminoniethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-fijryl)]-feiiylalanin;
JV-[V-(acetylamniomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-furyl)]-fenylalanin;
JV-[7V’-(acetylaminoniethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-thienyl)]-fenylalanm;
N-[A^-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-T3-thienyl)]-feriylalanin;
jV-[:V’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(?7-methyl-2-pynolyl)]-fenylalanin;
AHAP--(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(X'-methyl-3-pynOlyl)]-fenylalanin; /V-[/VF-(acetylamniomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;
N-[AT-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4~(2-pyridyl)]-fenylalanin;
y-[AP-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanm;
AHAP-(acetylammomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(4-pyrazinyl)]-fenylalanin;
AHAP-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(5-pyriimdinyl)]--fenylalanm;
7V-[Ar-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-fuiyl)]-fenylalanin;
N-[A^-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-furyl)]-fenylalamn;
2V-[7^-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-4hienyl)]-fenylalanin;
A^A^-(acetylaminomethyi)fbsfonyl-valyl]-[4-(3-thienyl)]-fenylalanm;
y-[#’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(AP'-methyl-2-pynolyl)]--fenylalanm;
y-[A^-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(Ar-methyl-3-pyrrolyl)]-fenylalanm;
W-[A^-(acetylammomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;
N-[AP-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-pyridyl)]-fenylalaiiin;
AHA^-(acetylaminomethyl)fosfoiiyl-valyl]-[4-{3-pyridyl)]-fenylalanin;
#-[Á^-(acetylammomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(4-pyrazinyl)]-fenylalaiim;
7V-[ÁT-(acetylamiiiomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalanin.
-6CZ 291926 B6
Výroba sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu zahrnuje reakci mezi fosforylovaným derivátem vzorce
O
II
R - X - CH - P - W I I Ri OY (II), kde
R, Ri a X mají výše uvedené významy, W znamená atom halogenu, s výhodou chloru, a Y znamená ochrannou skupinu, s výhodou C1-C4 alkyl, fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině;
a dipeptidovým derivátem vzorce
R2
HN - C‘H - CONH - C‘H - COOH I
R3 CHz - R<
(III), kde
R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy.
Fosforylovaný derivát vzorce Π může být vyroben z odpovídající sloučeniny vzorce
O
II
R-X-CH-P-Z (IV),
I I
R1 Z kde
R, Ri a X mají výše uvedené významy a skupiny Z znamenají obě skupinu W nebo OY, kde W a Y mají výše uvedené významy.
Výroba sloučenin vzorce Π z odpovídajících sloučenin vzorce IV se provádí běžnými způsoby reakcí s halogenačním činidlem nebo se sloučeninou vzorce YOH, kde Y má výše uvedené významy.
Pro přípravu sloučenin vzorce Π, kde X znamená jednoduchou vazbu nebo skupinu -O-CONH-je možno najít údaje například v D. S. Karanewsky a další, J. Med. Chem. 1988, 31, 204 - 212 a B. P. Morgan a další, J. Am. Chem. Soc. 1991,113, 297 - 307.
Sloučeniny vzorce Π, kde X znamená skupinu -CONH- mohou být připraveny například z odpovídajících sloučenin vzorce Π, kde X znamená skupinu -O-CONH- a R znamená benzyl hydrogenolýzu karbamové skupiny (R-O-CONH-) a následnou reakcí se sloučeninou vzorce
-7CZ 291926 B6
R-COWj (V), kde
R má výše uvedené významy a Wj znamená atom chloru nebo bromu.
Dipeptidové deriváty vzorce ΙΠ mohou být naopak vyrobeny kondenzací mezi aminokyselinou vzorce r2 l .
HN-CH-COOH (VI),
I
R3 kde R2 a R3 mají výše uvedené významy;
a alaninovým derivátem vzorce
H2N - CH - COOH (VII)
CH2 R·* kde R4 má výše uvedené významy.
Kondenzační reakce se provádí způsoby běžnými v chemii peptidů.
Před prováděním reakce může být užitečné patřičně chránit případné přítomné funkční skupiny, které by mohly interferovat při reakci.
Chránění funkčních skupin se v případě potřeby provádí běžnými způsoby.
Při reakci mezi fosforylovaným derivátem vzorce Π a dipeptidovým derivátem vzorce ΙΠ může být například užitečné chránit volnou karboxylovou funkční skupinu sloučeniny vzorce ΙΠ stejně jako hydroxylovou funkční skupinu fosfonové skupiny.
Podobně při reakci mezi aminokyselinou vzorce VI a alaninovým derivátem vzorce VII může být užitečné chránit aminovou funkční skupinu derivátu vzorce VI a karboxylovou funkční skupinu derivátu vzorce VII.
Odborník s běžnými 2nalostmi v oboru může snadno stanovit užitečnost případné ochrany funkčních skupin a může také snadno zvolit druh použité ochrany podle prováděné reakce a podle chráněných funkčních skupin.
Odstraňování případných ochranných skupin se provádí běžnými způsoby.
Obecný přehled použití ochranných skupin v organické chemii je možno nalézt v publikaci Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley & Sons, lne., Π. vyd., 1991.
Sloučeniny vzorce VI a VII jsou známy neboje možno snadno připravit známými metodami.
-8CZ 291926 B6
Pro výrobu sloučenin vzorce VII je možno nalézt použitelné metody syntézy v publikaci W. C. Shieh a T. R. Bailey v J. Org. Chem. 1992, 57, 379 - 381 a Tetrahedron Letters, 27, 4407-4410, 1986.
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mohou být dále vyrobeny podle následujícího schématu syntézy, které zahrnuje reakci mezi fosforylovaným derivátem vzorce
O R2
Λ I .
R - X - CH - P - N - C H - COOH (Vlil),
III R, OY R3 kde
R, Ri, R2, Rj, X a Y mají výše uvedené významy;
a alaninovým derivátem vzorce VII.
Jak bylo již uvedeno dříve, také v této reakci může být užitečné chránit běžnými způsoby případné funkční skupiny, které by mohly interferovat při reakci.
Sloučeniny vzorce Vin jsou známy neboje možno snadno připravit známými způsoby.
Sloučeniny vzorce VIH mohou být například vyrobeny reakcí mezi fosforylovaným derivátem vzorce Π a aminokyselinou vzorce VI běžnými způsoby používanými v chemii peptidů.
Z výše uvedeného je jasné, že odborník v oboru může připravit sloučeniny vzorce I, kde X znamená skupinu -CONH-, vycházeje zodpovídajících sloučenin vzorce I, kde X znamená skupinu -O-CONH- a R je benzyl, připravených podle některé z výše uvedených metod syntézy.
Sloučeniny vzorce I ve formě jednotlivých stereoizomerů se připravují stereoselektivní syntézou nebo rozdělením směsi stereoizomerů známými způsoby.
Známými způsoby se takto provádí výroba solí sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mají dvojí inhibiční účinky ACE/NEP a jsou použitelné při léčbě kardiovaskulárních onemocnění.
Inhibiční účinek sloučenin vzorce I byl konkrétně vyhodnocován testy in vitro a ex vivo.
Inhibiční účinnost in vitro sloučenin vzorce I byla vyhodnocována v porovnání se známými molekulami s inhibičními účinky na ACE nebo NEP (příklad 3).
Pro inhibiční účinek vůči ACE byl pro srovnání použit Kaptopril, tedy léčivo známé jako první orálně účinný inhibitor ACE (The Měrek Index, XI. vyd. - No. 1773, str. 267 - 268).
Jako srovnávací sloučenina pro inhibiční účinek vůči NEP byl použit Thiorfan [DL-(3-merkapto-2-benzylpropionyl)glycin], známá molekula považovaná za výchozí sloučeninu pro inhibitory NEP a popsaná poprvé vRoques a další, Nátuře, díl. 288, str. 286-288,(1980).
Jako další srovnávací sloučenina pro vyhodnocení inhibičního účinku sloučenin vzorce I in vitro byla použita dilithná sůl J\ř-[Ar-(4-fenyl)butylfosfonyl-L-fenylalanyl]-L-fenylalaninu (dále
-9CZ 291926 B6 označovaná jako sloučenina R-l), která je jako příklad uvedena ve výše uvedeném patentu US 4 432 927.
Inhibiční účinek in vitro sloučenin vzorce I vyjádřený jako hodnota IC50 je farmakologicky 5 významný, protože vychází v koncentracích řádu nM.
Uvedená výsledná aktivita je alespoň porovnatelná s aktivitou Kaptoprilu co se týče inhibiční aktivity vůči ACE a s aktivitou Thiorfanu co se týče inhibičního účinku vůči NEP.
Co se týče sloučeniny R-l, dvojí inhibiční účinek ACE/NEP sloučenin vzorce I je významně vyšší.
Jak je uvedeno výše, inhibiční účinek sloučenin vzorce I byl vyhodnocován také v testech ex vivo s použitím výše uvedené sloučeniny R-l jako sloučeniny srovnávací (příklad 4).
Výsledky ukazují, že dvojí inhibiční účinek ACE/NEP sloučenin vzorce I ex vivo je výrazně vyšší než u srovnávací sloučeniny.
Pro praktické použití v medicíně mohou být sloučeniny vzorce I ve formě pevných nebo 20 kapalných farmaceutických prostředků vhodných pro orální nebo parenterální podávání. Proto jsou dalším předmětem předkládaného vynálezu farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I ve směsi s nosičem pro farmaceutické použití.
Konkrétní příklady farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu jsou tablety, 25 potahované tablety, kapsle, granuláty, roztoky a suspenze vhodné pro orální podávání, roztoky a suspenze vhodné pro parenterální podávání. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se připravují známými způsoby.
Ačkoliv sloučeniny vzorce I jsou účinné jako takové, aby bylo možno uspokojit konkrétní 30 léčebné nebo farmaceutické potřeby, může být vhodné převést tyto sloučeniny na odpovídající biologické prekurzory (pro-drugs).
Vhodné prekurzory mohou být tedy například získány běžnými způsoby přípravy prekurzorů fosforylovaných a amidovaných derivátů, například esterifikací karboxylové funkční skupiny 35 nebo fosfonové funkční skupiny.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou také sloučeniny vzorce I ve formě prekurzorů a zvláště sloučeniny získané esterifikací karboxylových nebo fosfonových funkčních skupin, stejně jako farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny vzorce I ve formě prekurzorů, zvláště prostředky 40 obsahující sloučeniny vzorce I, jejichž karboxylové nebo fosfonové skupiny přicházejí do esterifikované formy.
Denní dávka sloučeniny vzorce I nebo odpovídajícího prekurzoru bude záviset na několika faktorech, jako je vážnost onemocnění, individuální reakci pacienta a druhu prostředku, ale 45 obvykle bude v rozmezí od 0,01 mg do 20 mg na kg tělesné hmotnosti, přičemž tato dávka může být rozdělena do jedné nebo více denních dávek.
Pro ilustraci předkládaného vynálezu jsou nyní uvedeny následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1 jV-[7V'-(4-fenyl)butylfosfonyl-L-fenylalanyl]-L-fenylalanin, dilithná sůl (sloučenina R-l)
-10CZ 291926 B6
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v patentu US 4 432 972 (příklad 36).
Příklad 1 jV-(7V'-propylfosfonyl-L-Ieucyl)-[4-(2-furyl)-L-fenylalanin, dilithná sůl (sloučenina 1)
a) Výroba methylesteru 2V-[V-(terc ,-butoxykarbonyl)-L-leucyl)-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu
K roztoku monohydrátu V-(/erc-butoxykarbonyl)-L-leucinu (0,98 g; 3,93 mmol) a V-hydroxysukcinimidu (0,45 g; 3,93 mmol) v 1,4-dioxanu (40 ml) byl přidán dicyklohexylkarbodiimid (1,75 g; 8,50 mmol).
Reakční směs byla za míchání udržována při pokojové teplotě a potom byla vytvořená dicyklohexylmočovina odfiltrována.
K získanému roztoku byl potom přidán methylester (2-furyl)]-L-fenylalaninu (0,75 g; 3,27 mmol) připravený syntetickou metodou popsanou v W. C. Shieh v J. Org. Chem., 1992, 57, 379-381.
Reakční směs byla za míchání udržována 18 h a rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku.
Získaný zbytek byl spojen ethyletherem a směs byla opět přefiltrována.
Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a výsledná surová látka byla čištěna bleskovou chromatografii na silikagelu (petrolether : ethylacetát = 75 : 25; tlak dusíku 0,01 MPa) za získání methylesteru jV-[V-(terc-butoxykarbonyl)-L-leucyl]-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu (0,98 g; 30 % výtěžek), jako bílé pevné látky.
’Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 0,85 - 0,93 (2d, 6H); 1,4 (s, 9H); 1,50- 1,70 (m, 3H); 3,00- 3,20 (m, 2H); 3,70 (m, 3H); 4,00-4,12 (m, 1H); 4,70- 4,90 (m, 2H); 6,52 (d, 1H); 6,41 - 7,41 (m, 3H); 7,1 - 7,6 (m, 4H).
b) Výroba hydrochloridu methylesteru V-(L-leucyl)-[4-(2-furyl)]-L-fenylalanmu
Thionylchlorid (0,31 ml; 4,28 mmol) byl přidán při teplotě 0 °C k roztoku methylesteru 7V-[V-(fórc-butoxykarbonyl)-L-leucyl]-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu (0,98 g; 2,14 mmol) připraveného podle popisu v příkladu 1 a) v methanolu (20 ml).
Reakční směs byla 24 h udržována za míchání při pokojové teplotě a rozpouštědlo bylo potom za sníženého tlaku odpařeno za získání hydrochloridu methylesteru 7V-(L-leucyl)-[4-(2-íuryl)]-Lfenylalaninu (0,79 g; 93 % výtěžek), použitého přímo v následující reakci.
c) Výroba jV-[7V'-(fenoxy)(propyl)fosforyl-L-leucyl]-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu
Roztok fenolu (0,28 g; 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml; 3,00 mmol) v methylenchloridu (17 mmol) byl pomalu přikapáván k roztoku dichloridu kyseliny propylfosfonové (0,37 ml; 3,00 mmol) v methylenchloridu (4 ml), chlazenému na teplotu 0 °C v atmosféře dusíku.
Směs hydrochloridu methylesteru V-(L-leucyl]-[4-(2-furyl)-L-fenylalaninu (0,79 g; 2,00 mmol) připravená podle popisu v příkladu 1 b) a triethylaminu (0,7 ml; 5,00 mmol)
-11 CZ 291926 B6 v methylenchloridu (5 ml) byla potom po kapkách přidávána k reakční směsi, udržována za míchání 3 h při pokojové teplotě a reakční směs byla potom ochlazena na 0 °C.
Reakční směs byla udržována 3 h za míchání při pokojové teplotě a potom byla přidána voda.
Fáze byly odděleny a organická fáze byla sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku.
Výsledný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent petrolether: ethylacetát = 1:1; tlak dusíku 0,01 MPa) za získání methylesteru V-[AP-(fenoxy)(propyl)fosfbryl-L10 leucyl]-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu (0,4 g; 40 % výtěžek), jako bílé pevné látky.
‘H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 0,70 - 1,90 (m, 16H); 2,90 - 3,20 (m, 2H); 3,35 - 3,51 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,70 - 3,90 (m, 1H); 4,65 - 4,80 (m, 1H); 6,70 - 6,85 (m, 1H); 6,40 - 7,40 (m, 3H); 7,00 - 7,60 (m, 9H).
d) Výroba dilithné soli N-(jV'-propylfosfonyl-L-leucyl)-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu
Roztok monohydrátu hydroxidu lithného (90 mg; 2,16 mmol) ve vodě (2 ml) byl přidán k roztoku methylesteru V-[N’-(fenoxy)(propyl)fosforyl-L-leucyl]-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu (0,40 g; 20 0,72 mmol) připraveného podle popisu v příkladu lc) v tetrahydrofuranu (5 ml).
Reakční směs byla 1 h udržována za míchání při pokojové teplotě.
Směs byla potom odpařena za sníženého tlaku a získaný zbytek byl spojen ethanolem a znovu 25 odpařen přičemž tento postup byl opakován dvakrát.
Zbytek byl potom spojen ethylacetátem a směs byla udržována 24 h za míchání při pokojové teplotě.
Směs byla potom zfiltrována za získání dilithné soli Ar-[7Vř-(propylfosfonyl-L-leucyl]-[4-(2furyl)]-L-fenylalaninu (0,3 g; 90 % výtěžek), jako bílé pevné látky.
‘H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,58 - 0,73 (m, 9H); 0,98 - 1,46 (m, 7H); 2,71 - 3,11 (m, 2H); 3,26 - 3,38 (m, 1H); 4,27 - 4,33 (m, 1H); 6,39 (dd, 1H); 6,63 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 35 7,10 - 7,52 (m,4H).
Příklad 2
Dilithná sůl V-(N’-propylfosfonyl-L-valyl)-[4-(2-thiazolyl)]-L-fenylalaninu (sloučenina 2)
Postupem popsaným v příkladu 1 kroky a až d byly připraveny následující sloučeniny:
a) Výroba methylesteru Ar-[JV’-(třrc-butoxykarbonyl)-L-valyl]-[4—(2-thiazolyl)]-L-fenyl45 alaninu ‘H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 0,80 - 0,95 (m, 6H, CH3-CH-CH3); 1,42 [s, 9H, C(CH3)3]; 2,00 - 2,19 (m, 1H, CH3-CH-CH3); 3,03 - 3,22 (m, 2H, Clfy-fenylen); 3,70 (s, 3H, COOCH3); 3,83 - 3,93 (m, 1H, NH-CH-CH); 4,72 - 5,05 (m, 2H, NHCOO, CHCOO); 6,40 (bd, 50 1H, NH-CH-COO); 7,13- 7,90 (m, 6H, aryl).
b) Výroba hydrochloridu methylesteru 7V-(L-valyl-[4-(2-thiazolyl)]-L-fenylalaninu
-12CZ 291926 B6 ‘H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,77- 0,83 (m, 6H, CH3-CH-CH3); 1,93 - 2,10 (m, 1H, CH3-CH-CH3); 2,96- 3,21 (m, 2H, CHr-fenylen); 3,55 (s, 3H, COOCH3); 3,62 (d, 1H, CH-NH2); 4,60- 4,70 (m, 1H, CH-COO); 7,25 - 7,74 (m, 4H, fenylen); 7,64- 7,87 (m, 2H, thiazolyl).
c) Výroba methylesteru V-[7V'-(fenoxy)(propyl)fosforyl-L-valyl]-[4-(2-thiazolyl)]-L-fenylalaninu ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 0,70 - 1,07 (m, 9H, CH3-CH-CH3, CH3-CH2); 1,50 - 2,0 (m, 5H, CHz-CIL-P-NH-CH-CH); 2,90- 3,18 (m, 2H, CHz-fenylen); 3,22 - 3,70 (m, 2H, P-NH-CH); 3,64 (s, 3H, COOCH3); 4,71 - 4,87 (m, 1H, CH-COO); 6,75 - 6,86 (m, 1H, NHCO); 7,05 - 7,89 (m, 11H, aryl).
d) Výroba dilithné soli 7V-(M-propyIfosfonyl-L-valyl)-[4-(2-thiazolyl)]-L-fenylalaninu ‘H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 0,40 - 0,80 (m, 9H, CH3-CH-CH3, CH3-CH2);
I, 00-1,70 (m, 5H, CHz-CHz-P-NH-CH-CH); 2,75-3,24 (m, 3H, P-NH-CH, CHj-fenylen); 4,25 - 4,39 (m, IH, CH-COO); 7,16 - 7,70 (m, 6H, aiyl).
Příklad 3
Vyhodnocení farmakologické účinnosti in vitro
a) Inhibiční účinek na NEP
Inhibiční účinek na NEP byl vyhodnocen na membránách kůry krysí ledviny připravených postupem popsaným v T. Maeda a další, Biochim. Biophys. Acta 1983, 731(1), 115 - 120.
Za teploty při všech operacích při 0 až 4 °C byly z samců krys kmene Sprague-Dawley o hmotnosti přibližně 300 g vyjmuty ledviny.
Opatrně byla vyříznuta kůra, která byla jemně rozemleta a suspendována v homogenizačním pufru (10 mM fosforečnan sodný pH 7,4 s obsahem 1 mM MgCl2, 30 mM NaCl, 0,02 % NaN3) 1:15 hmotnost/objem.
Tkáň byla potom homogenizována 30 s s použitím homogenizátoru Ultra-Turrax.
Přibližně 10 ml homogenátu bylo převrstveno přes 10 ml sacharózy (41 % hmotnost/objem) a směs byla centrifugována při 31 200 ot/min po dobu 30 min při 4 °C v úhlovém rotoru.
Membrány byly odebrány z rozhraní pufr/sacharóza, dvakrát promyty pufrem 50 mM TRIS/HC1 (pH 7,4) a resuspendovány ve stejném pufru pro další pokusy.
Membrány byly skladovány v malých alikvotech při teplotě - 80 °C až do použití.
Inhibiční aktivita vůči NEP byla vyhodnocena způsobem popsaným v C. Llorens a další, Eur.
J. Pharmacol., 69, (1981), 113-116, jak se popisuje dále.
Alikvoty suspenze membrán připravené jak bylo popsáno výše (koncentrace proteinů 5 pg/ml) byly předinkubovány v přítomnosti inhibitoru aminopeptidázy (Bestatin -1 mM) 10 min při 30 °C.
-13 CZ 291926 B6
Byl přidán [3H][Leu5]-enkefalin (15 nM) a pufr TRIS/HC1 pH 7,4 (50 mM) za získání konečného objemu 100 μΐ.
Inkubace (20 min při 30 °C) byla zastavena přídavkem 0,1 M HC1 (100 μΐ). Vytváření metabolitu [3H]Tyr-Gly-Gly bylo stanoveno po oddělení nezreagovaného substrátu chromatografií na polystyrénových kolonách (PorapakQ) měřením relativní radioaktivity pomocí kapalné scintilace. Procenta inhibice tvorby metabolitu v membránových preparátech s přídavkem sloučenin vzorce I a se srovnávacími sloučeninami proti neošetřeným membránovým preparátům byla vyjádřena jako hodnota IC50 (nM).
b) Inhibiční aktivita vůči ACE
Inhibiční účinek vůči ACE byl vyhodnocen podle metody uvedené vB. Holmquist a další, Analytical Biochemistry 95, 504 - 548 (1979).
μΜ ACE (250 mU/ml), čištěný preparát, EC 3.4. 15.1 SIGMA) byl předinkubován s 50 μΐ sloučenin vzorce I nebo se srovnávacími sloučeninami v termostatovaných kyvetách při teplotě 30 °C.
Reakce byla započata přídavkem furylakryloylfenylalanylglycylglycinu 0,8 mM (FAPGG-SIGMA).
Současně byla s použitím spektrofotometru Beckman DU-50 vybaveným programem pro výpočet hodnoty delta A/min a regresních koeficientů křivek enzymové kinetiky a zaznamenávána absorbance při 340 nm v průběhu 5 minut.
Inhibice enzymatické účinnosti sloučenin vzorce I a srovnávacích sloučenin byla vyjádřena jako hodnota IC50 (nM).
Sloučeniny vzorce I byly testovány ve formě lithných solí.
Hodnoty IC50 (nM) vztažené k inhibičnímu účinku na ACE a NEP sloučenin 1 a 2 a srovnávacích sloučenin R-l, Thiorfanu a Kaptoprilu jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Inhibiční účinek na NEP a ACE vyjádřený jako hodnota IC50 (nM) sloučeniny 1, sloučeniny 2, sloučeniny R-l, Thiorfanu a Kaptoprilu.
| Sloučenina | inhibiční účinek ACE IC50 (nM) | inhibiční účinek NEP IC50(nM) |
| 1 | 5,7 | 6,0 |
| 2 | 9,4 | 2,7 |
| R-l | 20,0 | 5,5 |
| Thiorfan | 98,6 | 11,3 |
| Kaptopril | 2,8 | neaktivní |
Data uvedená v tabulce 1 ukazují, že sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mají významnou dvojí inhibiční aktivitu ACE/NEP. Tato aktivita byla zjištěna jako srovnatelná s aktivitou Kaptoprilu co se týče inhibičního účinku proti ACE a s aktivitou Thiorfanu co se týče inhibičního účinku proti NEP.
- 14CZ 291926 B6
Navíc se ukázalo, že dvojí inhibiční účinek ACE/NEP sloučenin vzorce I je výrazně vyšší než u sloučeniny R-l.
Příklad 4
a) Inhibiční účinek proti NEP
Inhibiční účinek proti NEP ex vivo byl vyhodnocen metodou popsanou v literatuře v M. Orlowsky a další, Biochemistry 1981,20, 4942 - 4950.
Inhibiční účinek sloučenin vzorce I a sloučeniny R-l byl vyhodnocen v ledvinách krys se spontánní hypertenzí (SHR), 5 min po i. v. injekci testovaných sloučenin (21 pmol/kg).
Po odstranění ledvin z krys SHR byla ledvinová tkáň homogenizována a 15 min inkubována při 37 °C v přítomnosti Glutaryl-Ala-Ala-Phe-2-naftylamidu (GAAP) jako substrátu a aminopeptidázy M při pH 7,6. Reakce byla zastavena přídavkem vodného roztoku 10% kyseliny trichloroctové.
Uvolněný 2-naftylamin byl stanoven přídavkem barviva fast gamet dye (2 ml). Rychlosti enzymové reakce byly určovány měřením přírůstku optické hustoty při 524 nm (OD524) vzhledem ke standardu získanému s 2-naftylaminem v komplexu s barvivém fast gamet.
Inhibiční účinek na NEP sloučenin vzorce I a sloučeniny R-l byl vyjádřen jako procenta inhibice v ledvinách SHR.
b) Inhibiční účinek proti ACE
Inhibiční účinek proti ACE ex vivo byl vyhodnocován použitím radiometrické metody popsané v literatuře v J. W. Ryan a další, Biochem. J. (1977), 167, 501 - 504.
Inhibiční účinek sloučenin vzorce I a sloučeniny R-l byl vyhodnocen v plicích krys se spontánní hypertenzí (SHR) 5 min po i.v. injekci testovaných sloučenin (21 μηιοΐ/kg).
Po vyjmutí plic z krys SHR byla plicní tkáň homogenizována a dvě hodiny inkubována při teplotě 37 °C v přítomnosti [3H]Hyp-Gly-Gly jako substrátu.
Reakce byla zastavena přídavkem kyseliny chlorovodíkové.
Uvolněná radioaktivně značená kyselina hippurová byla extrahována ethylacetátem a aktivita byla zjištěna kapalnou scintilační spektrometrií běžnými metodami. Inhibiční aktivita sloučenin vzorce I a sloučeniny R-l byla vyjádřena jako procento inhibice v plicích SHR.
Procento inhibice NEP a inhibice ACE zjištěné v ledvinách a plicích SHR pro sloučeninu 1 a sloučeninu R-l jsou uvedeny v následující tabulce 2.
-15CZ 291926 B6
Tabulka 2
Inhibiční účinek na NEP a ACE, vyjádřený jako procento inhibice v ledvinách, popřípadě plicích 5 SHR po i.v. injekci (21 pmol/kg) sloučeniny 1 a sloučeniny R-l.
| Sloučenina | inhibiční účinek NEP (ledvina) % inhibice | inhibiční účinek ACE (plíce) % inhibice |
| 1 | 70 | 88 |
| R-l | 20 | 25 |
Data uvedená v tabulce 2 jasně ukazují, že sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mají dvojí inhibiční účinek ACE/NEP výrazně vyšší, než je tomu u sloučeniny R-l.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fosfonylaminový derivát obecného vzorce IO R2 H I.R - X - CH - P - N - C H - CONH - C H - COOH(I),IIRi OH R3 CH2-R4 kdeR je přímá nebo rozvětvená Ci-C6 alkylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, arylová nebo arylalkylová skupina obsahující v alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, kde arylovou skupinou je fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová skupina nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, 25 kyslíku a síry, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné nebo různé, zvolenými z atomů halogenu, hydroxylových skupin, skupin alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl nebo alkoxykarbonyl obsahujících od 1 do 3 atomů uhlíku v alkylové skupině, karboxylových skupin, aminokarbonylových skupin, acylaminových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, aminosulfonylových skupin, mono- nebo dialkylaminokarbonylových 30 skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou C1-C4 alkylovou skupinu;35 R3 je přímá nebo rozvětvená Ci-C6 alkylová skupina nebo arylalkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku v alkylové skupině, kde arylem je fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová skupina nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaná jak je uvedeno pro skupinu R;40 R4 je 5- nebo óčlenná aromatická heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaná 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinou s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů-16CZ 291926 B6 dusíku, kyslíku a síry nebo fenylovou skupinou, nebo je tato skupina fenylová skupina substituovaná 5- nebo óčlennou aromatickou heterocyklickou skupinou s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž fenylové a heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné 5 nebo různé, zvolenými z atomů halogenu, skupin alkyl, alkoxy, alkylthio nebo alkoxykarbonyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině;X je jednoduchá vazba nebo skupina -O-CONH- nebo -CONH-;10 kde atomy uhlíku označené hvězdičkou znamenají atomy asymetrického uhlíku;ajejich farmaceuticky přijatelné soli;za předpokladu, žeRt není imidazolylová nebo indolylová skupina.
- 2. Derivát podle nároku 1 vzorce I, kde R4 znamená fenylovou skupinu, která je v poloze 4 substituována heterocyklickou skupinou.
- 3. Derivát podle nároku 2 vzorce I, kde R] a R2 znamenají atom vodíku a R3 znamená přímou nebo rozvětvenou C1-C4 alkylovou skupinu.
- 4. Derivát podle nároku 1 vzorce I, ve formě soli s alkalickým kovem zvoleným ze sodíku, 25 lithia a draslíku.
- 5. Způsob výroby fosfonylaminového derivátu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede reakce mezi fosforylovaným derivátem vzorce ΠOIIR-X-CH-P-W (II),R1 OY30 kdeR, Ri a X mají významy uvedené v nároku 1, W znamená atom halogenu, a Y znamená ochrannou skupinu, zvolenou ze skupin C1-C4 alkyl, fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a dipeptidovým derivátem vzorce r2HN - C H - CONH - C H - COOH (III)IR3 CH2 - R<kde R2, R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 1.-17CZ 291926 B6
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I podle nároku 1 ve směsi s nosičem pro použití v lékařství.
- 7. Fosfonylaminový derivát vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
- 8. Fosfonylaminový derivát vzorce I podle nároku 1 pro použití pro léčení kardiovaskulárních onemocnění.
- 9. Fosfonylaminový derivát podle nároku 1, kterým j e io ;V-(jV’-propylfosfonyl-L-leucyl)-[4-(2-furyl)]-L-fenylalanin a jV-(/V'-propylfosfonyl-L-valyl)-[4-(2-thiazolyl)]-L-fenylalanin.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI002430A IT1276161B1 (it) | 1995-11-23 | 1995-11-23 | Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ158898A3 CZ158898A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ291926B6 true CZ291926B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=11372578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981588A CZ291926B6 (cs) | 1995-11-23 | 1996-11-11 | Fosfonylaminový derivát, způsob výroby a farmaceutický prostředek |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6548480B1 (cs) |
| EP (1) | EP0868428B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000501079A (cs) |
| KR (1) | KR100458359B1 (cs) |
| CN (1) | CN1127513C (cs) |
| AT (1) | ATE234856T1 (cs) |
| AU (1) | AU707570B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611465A (cs) |
| CA (1) | CA2249343A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291926B6 (cs) |
| DE (1) | DE69626846T2 (cs) |
| DK (1) | DK0868428T3 (cs) |
| EA (1) | EA000743B1 (cs) |
| ES (1) | ES2192619T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0000080A3 (cs) |
| IL (1) | IL124021A (cs) |
| IT (1) | IT1276161B1 (cs) |
| MX (1) | MX9803760A (cs) |
| NO (1) | NO982363L (cs) |
| PT (1) | PT868428E (cs) |
| SI (1) | SI0868428T1 (cs) |
| WO (1) | WO1997019102A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA969774B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3973748B2 (ja) * | 1998-01-14 | 2007-09-12 | 花王株式会社 | 発毛抑制剤 |
| JP4796296B2 (ja) * | 2004-12-02 | 2011-10-19 | インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション | Ｗｅｂページ・オーサリング装置、Ｗｅｂページ・オーサリング方法及びプログラム |
| JPWO2008126522A1 (ja) * | 2007-03-15 | 2010-07-22 | 日鉱金属株式会社 | 銅電解液及びそれを用いて得られた２層フレキシブル基板 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4432972A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| EP0071544B1 (en) * | 1981-08-03 | 1986-10-08 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| IT1274673B (it) * | 1994-04-14 | 1997-07-24 | Zambon Spa | Derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car.iovascolari |
-
1995
- 1995-11-23 IT IT95MI002430A patent/IT1276161B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-11-11 DK DK96938164T patent/DK0868428T3/da active
- 1996-11-11 ES ES96938164T patent/ES2192619T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-11 WO PCT/EP1996/004911 patent/WO1997019102A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-11 EA EA199800470A patent/EA000743B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-11 JP JP9519337A patent/JP2000501079A/ja not_active Ceased
- 1996-11-11 DE DE69626846T patent/DE69626846T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-11 AT AT96938164T patent/ATE234856T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-11 SI SI9630584T patent/SI0868428T1/xx unknown
- 1996-11-11 PT PT96938164T patent/PT868428E/pt unknown
- 1996-11-11 AU AU75689/96A patent/AU707570B2/en not_active Ceased
- 1996-11-11 CA CA002249343A patent/CA2249343A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-11 CN CN96198523A patent/CN1127513C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-11 CZ CZ19981588A patent/CZ291926B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-11 US US09/068,107 patent/US6548480B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-11 EP EP96938164A patent/EP0868428B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-11 HU HU0000080A patent/HUP0000080A3/hu unknown
- 1996-11-11 KR KR10-1998-0703824A patent/KR100458359B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-11 IL IL12402196A patent/IL124021A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-11 BR BR9611465A patent/BR9611465A/pt active Search and Examination
- 1996-11-21 ZA ZA969774A patent/ZA969774B/xx unknown
-
1998
- 1998-05-12 MX MX9803760A patent/MX9803760A/es unknown
- 1998-05-25 NO NO982363A patent/NO982363L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1127513C (zh) | 2003-11-12 |
| KR100458359B1 (ko) | 2005-01-15 |
| ATE234856T1 (de) | 2003-04-15 |
| AU7568996A (en) | 1997-06-11 |
| ITMI952430A1 (it) | 1997-05-23 |
| NO982363L (no) | 1998-07-22 |
| EA000743B1 (ru) | 2000-02-28 |
| CN1202901A (zh) | 1998-12-23 |
| AU707570B2 (en) | 1999-07-15 |
| DE69626846D1 (de) | 2003-04-24 |
| DK0868428T3 (da) | 2003-07-21 |
| SI0868428T1 (en) | 2003-06-30 |
| NO982363D0 (no) | 1998-05-25 |
| ZA969774B (en) | 1997-06-17 |
| PT868428E (pt) | 2003-06-30 |
| US6548480B1 (en) | 2003-04-15 |
| CA2249343A1 (en) | 1997-05-29 |
| EP0868428B1 (en) | 2003-03-19 |
| HUP0000080A3 (en) | 2001-05-28 |
| JP2000501079A (ja) | 2000-02-02 |
| EP0868428A1 (en) | 1998-10-07 |
| EA199800470A1 (ru) | 1998-12-24 |
| ES2192619T3 (es) | 2003-10-16 |
| MX9803760A (es) | 1998-09-30 |
| IT1276161B1 (it) | 1997-10-27 |
| HUP0000080A2 (hu) | 2001-04-28 |
| BR9611465A (pt) | 1999-05-18 |
| WO1997019102A1 (en) | 1997-05-29 |
| DE69626846T2 (de) | 2003-12-24 |
| KR19990071550A (ko) | 1999-09-27 |
| IL124021A (en) | 2001-06-14 |
| ITMI952430A0 (cs) | 1995-11-23 |
| CZ158898A3 (cs) | 1998-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU713156B2 (en) | Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| US6548480B1 (en) | Phosphonic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| US5438046A (en) | N-heteroaryl substituted derivatives of propanamide useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| EP0832085B1 (en) | Phosphinic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| EP0755405B1 (en) | Phosphonyldipeptides useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| US5760241A (en) | Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| EP0883612B1 (en) | Thiol derivatives with metallopeptidase (ace/nep) inhibitory activity | |
| US5866604A (en) | Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051111 |