CZ291926B6

CZ291926B6 - Fosfonylaminový derivát, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ291926B6
Application number: CZ19981588A
Authority: CZ
Inventors: Gabriele Norcini; Daniela Botta; Francesco Santangelo
Original assignee: Zambon Group S.P.A.
Priority date: 1995-11-23
Filing date: 1996-11-11
Publication date: 2003-06-18
Also published as: WO1997019102A1; NO982363D0; DK0868428T3; ES2192619T3; CN1127513C; NO982363L; ITMI952430A1; EP0868428B1; EA199800470A1; PT868428E; HUP0000080A3; ATE234856T1; HUP0000080A2; MX9803760A; AU707570B2; KR100458359B1; AU7568996A; IT1276161B1; SI0868428T1; KR19990071550A

Abstract

Slou eniny vzorce I, kde R znamen alkylovou, arylovou nebo arylalkylovou skupinu, kde arylem je fenyl, naftyl nebo heterocykl; R.sub.1.n. a R.sub.2.n., stejn nebo r zn , znamenaj atomy vod ku nebo alkylov skupiny; R.sub.3 .n.je arylov nebo arylalkylov skupina, kde aryl je jak definov no v²Üe; R.sub.4.n. je heterocyklus pop° pad substituovan² heterocyklem nebo fenylem, nebo fenylov skupina substituovan heterocyklem, s v²jimkou imidazolu a indolu; X je vazba nebo -OCONH- nebo -CONH-, zp soby jejich v²roby a farmaceutick prost°edky s jejich obsahem. Slou eniny vzorce I maj dvoj inhibi n · inek na ACE a NEP a jsou pou iteln p°i l en kardiovaskul rn ch onemocn n .\

Description

Je dobře známo, že sloučeniny s inhibiční aktivitou na enzym konvertuj ící angiotensin (angiotensin converting enzyme (ACE) jsou užitečné zejména při léčení zvýšeného krevního tlaku, srdečního selhání a stavů po infarktu, kdy inhibují vytváření angiotensinu Π, což je látka zvyšující krevní tlak.

Sloučeniny s inhibičním účinkem na enzym konvertující endothelin (endothelin converting enzyme (ECE)) jsou použitelné jako látky působící proti zužování cév, protože inhibují vytváření endothelinu, peptidu o délce 21 aminokyselin s vazokonstrikční aktivitou.

Naopak sloučeniny s inhibičním účinkem na enzym neutrální endopeptidátu (neutrál endopeptidase (NEP), nazývané také enkefalinázy, jsou použitelné jako vazodilatační látky a diuretika, protože enzym NEP je odpovědný za inaktivaci nejen endogenního enkefalinu, ale také některých faktorů zvyšujících vylučování sodíku močí, mezi které patří například atriální natriuretický faktor (ANF), vazodilatační hormon vylučovaný srdcem.

I když tedy sloučeniny s metalopeptidázovou inhibiční aktivitou působí na oběhový systém různými mechanismy, jsou obecně použitelné samotné nebo v kombinaci při léčení zvýšeného srdečního tlaku, selhání ledvin, městnavého srdečního selhání a stavů po infarktu.

V patentu US 4 432 972 (E. R. Squibb & Sons, lne.) byly popsány fosforylované deriváty aminokyselin, jako zejména fosfonamidáty s inhibičním účinkem na ACE a enkefalinázu.

Uvedené sloučeniny byly popsány jako použitelné prostředky pro snížení krevního tlaku a analgetika.

Evropská patentová přihláška EP-A-518 299 (Takeda Chemical Industries, Ltd.) popisuje některé deriváty fosfonové kyseliny s inhibičním účinkem na ECE, použitelné při léčbě zvýšeného krevního tlaku, srdečních a oběhových onemocnění a ledvinových chorob.

Autoři vynálezu nyní objevili deriváty fosfonové kyseliny s inhibičním účinkem na enzym konvertující angiotensin stejně jako neutrální endopeptidázový enzym (dvojí inhibiční účinek ACE/NEP), které se tak stávají zvláště užitečnými při léčbě kardiovaskulárních onemocnění.

-1 CZ 291926 B6

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy sloučeniny vzorce

O R₂II I.

R - X - CH - P - N - C H - CONH - C H - COOH(I),

II

Ri OH R₃ CH2-R4 kde

R je přímá nebo rozvětvená Cj-Cé alkylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, arylová nebo aiylalkylová skupina obsahující v alkylové skupině od 1 do 10 6 atomů uhlíku, kde aiylovou skupinou je fenylová, 1-naftylová, 2-naffylová skupina nebo

5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné nebo různé, zvolenými z atomů halogenu, hydroxylových skupin, skupin alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl nebo alkoxykarbonyl obsahujících od 1 do 3 atomů 15 uhlíku v alkylové skupině, karboxylových skupin, aminokarbonylových skupin, acylaminových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, aminosulfonylových skupin, mono- nebo dialkylaminokarbonylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;

Ri a R₂, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo přímou nebo 20 rozvětvenou C1-C4 alkylovou skupinu;

R₃ je přímá nebo rozvětvená, Ci-C₆ alkylová skupina nebo arylalkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku v alkylové skupině, kde arylem je fenylová, 1-naflylová, 2-naftylová skupina nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy 25 zvolenými z atomů dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaná jak je uvedeno pro skupinu R;

R4 je 5- nebo óčlenná aromatická heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaná 5- nebo óčlennou 30 aromatickou heterocyklickou skupinou s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku a síry nebo fenylovou skupinou, nebo je tato fenylová skupina substituovaná 5- nebo óčlennou aromatickou heterocyklickou skupinou s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž fenylové a heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, které 35 mohou být stejné nebo různé, zvolenými z atomů halogenu, skupin alkyl, alkoxy, alkylthio nebo alkoxykarbonyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině;

X jej ednoduchá vazba nebo skupina -O-CONH- nebo -CONH-;

kde atomy uhlíku označené hvězdičkou znamenají atomy asymetrického uhlíku;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli;

za předpokladu, že

R4 není imidazolylová nebo indolylová skupina.

Sloučeniny vzorce I obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku a mohou tedy existovat ve formě stereoizomerů.

-2CZ 291926 B6

Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy sloučeniny vzorce I ve formě směsi stereoizomerů stejně jako ve formě jednotlivých stereoizomerů.

Sloučeniny vzorce I, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mají dvojí inhibiční účinek ACE/NEP a jsou použitelné při léčení kardiovaskulárních onemocnění.

V předkládaném popisu se termínem alkylová skupina rozumí, pokud není uvedeno jinak, přímý nebo větvený alkyl jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, izobutyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, izopentyl, terc-pentyl, n-hexyl a izohexyl; termín alkoxylová skupina znamená přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu jako je skupina methoxylová, ethoxylová, n-propoxylová a izopropoxylová; termín atom halogenu znamená fluor, chlor, brom nebo jód; termín acyl má označovat acylovou skupinu odvozenou z alifatické nebo aromatické karboxylové skupiny jako je kyselina octová, propionová, máselná a benzoová; termín aryl znamená aromatickou skupinu jako je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo 5 nebo 6člennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, jako je thiazol, izoxazol, oxazol, izothiazol, pyrazol, imidazol, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin a fúran, popřípadě kondenzované s benzenovým kruhem.

Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce I jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin a soli s farmaceuticky přijatelnými organickými bázemi.

Výhodné sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R4 znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 4 heterocyklickou skupinou. Zvláště výhodné jsou v této třídě sloučeniny vzorce I, kde Ri a R₂ znamenají atom vodíku a R₃ znamená přímou nebo rozvětvenou C1-C4 alkylovou skupinu.

Výhodné příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce I jsou soli s alkalickými kovy, jako je sodík, lithium a draslík. Konkrétními příklady výhodných sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou:

V-(7V’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(2-furyl)]-fenylalanin;

7V-(7V’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(3-furyl)]-fenylalanin;

V-(N’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;

7V-(V'-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(3-thienyl)]-fenylalanin;

7V-(7V’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(7V’'-methyl-2-pyrrolyl)]-fenylalanm;

V-(V’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(7V’'-methyl-3-pyrrolyl)]-fenylalanin;

AHW'-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;

V-(7V'-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;

V-(7V’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanin;

V-(7V’-propylfosfonyl-leucyl)-(4-pyrazinyl)]-fenylalanin;

V-(V'-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylaIanin;

V-(V^F-propylfosfonyl-valyl)-[4-(2-fúryl)]-fenylalanin;

-3CZ 291926 B6

JV-(7V’-propylfosfonyl-valyl)-[4-(3-furyl)]-fenylalanin;

N-(AP-propylfosfonyl-valyl)-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;

N-(AP-propylfosfonyl-valyl)-[4-(3-thienyl)]-fenylalanin;

7V-(?7'-propylfosfonyl-valyl)-[4-(N-methyl-2-pyrrolyl)]-fenylalanin;

7V-(/V'-propylfosfonyl-valyl)-[4-(N-methyl-3-pyrrolyl)]-fenylalanin;

V-(7V'-propylfosfonyl-valyl)-[4-(2-±iazolyl)]-fenylalanin;

N-(V-propylfosfonyl-valyl)-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;

7V-(JV'-propylfosfonyl-valyl)-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanin;

JV-(7V-propylfosfonyl-valyl)-(4-pyrazmyl)]-fenylalanin; 7V-(/V’-propylfosfonyl-valyl)-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalaniii; 2V-[/V’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-furyl)]-fenylalanin;

A^ř-[M-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4—(3-fuiyl)]-fenylalanin;

N-[7V'-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-thieiiyl)]-fenylalanin;

N~[AP-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-thienyl)]-fenylalanin;

N-[V’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(N''-methyl-2-pyrrolyl)]-fenylalanin;

V-[2V’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(/V”-methyl-3-pyrrolyl)]-fenylalaiim;

V-[AP-(2-thienylmethyl)fosfonyI-leucyl]-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;

A^r-[2V’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanm;

N-[A^-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-pyridyl)]-fenylalaniii;

V-[A^-(2-±ienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(4-pyrazmyl)]-fenylalanin;

JV-[7V’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalanin;

7V-[A^ř'-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-furyl)]-fenylalanm;

2V-[2V-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-fuiyl)]-fenylalanin;

V-[V-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;

V-[V-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-thienyl)]-fenylalamn;

JV-[V-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(JV-inethyl-2-pyrrolyl)]-fenylalanin;

-4CZ 291926 B6

N-[?V-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(jV-methyl-3-pyrrolyl)]-fenylalanm;

7V-[7V'-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;

JV-[/V’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanin;

7V-[2V’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(4-pyrazinyl)]-fenylalanin;

AH^-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalanin;

A^r-[7V'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-fuiyl)]-fenylalanin;

AÍ-[V-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-fiiiyl)]-fenylalanin;

7V-[7V^,-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-íeucyl]-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;

V-[AP-(beiizyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-thienyl)]-fenylalanin;

A^r-[7V'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(JV-methyl-2-pyrrolyl)]-fenylalanin;

7V-[yV'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(?/”-methyl-3-pynOlyl)]-fenylalanin;

V-[2V’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;

7V-[7V’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;

A'-[A⁷-(benzyloxykarbonylaininomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-pyridyl)]-“fenylalanin;

IV-[A’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-pyrazinyl)]-fenylalanin;

A^ř-[jV'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalanin;

JV-[JV'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-fuiyl)]-fenylalanin;

AH/V-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fbsfbnyl-valyl]-[4-(3-fiiiyl)]-fenylalanin;

A^r-[7V'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;

y-[AP-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-thienyI)]-fenylalanin;

y-[A^-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4--(7V-inethyl-3-pyrrolyl)]-fenylalanin;

W-[A/’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(.ÍV''-methyl-3-pyrrolyl)]-fenylalanin;

7V-[7V'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;

JV-[7V'-(benzyloxykarbonylaniinomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;

jV-[jV'-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanin;

-5CZ 291926 B6

N-[AP-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-(4-pyrazinyl)-fenylalanin; jV-[M-(benzyloxykarbonylainmomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalaiiin; JV-[7V’-(acetylaminoniethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-fijryl)]-feiiylalanin;

JV-[V-(acetylamniomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-furyl)]-fenylalanin;

JV-[7V’-(acetylaminoniethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-thienyl)]-fenylalanm;

N-[A^-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-T3-thienyl)]-feriylalanin;

jV-[:V’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(?7-methyl-2-pynolyl)]-fenylalanin;

AHAP--(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(X'-methyl-3-pynOlyl)]-fenylalanin; /V-[/V^F-(acetylamniomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;

N-[AT-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4~(2-pyridyl)]-fenylalanin;

y-[AP-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanm;

AHAP-(acetylammomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(4-pyrazinyl)]-fenylalanin;

AHAP-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(5-pyriimdinyl)]--fenylalanm;

7V-[A^r-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-fuiyl)]-fenylalanin;

N-[A^-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-furyl)]-fenylalamn;

2V-[7^-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-4hienyl)]-fenylalanin;

A^A^-(acetylaminomethyi)fbsfonyl-valyl]-[4-(3-thienyl)]-fenylalanm;

y-[#’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(AP'-methyl-2-pynolyl)]--fenylalanm;

y-[A^-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(Ar-methyl-3-pyrrolyl)]-fenylalanm;

W-[A^-(acetylammomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;

N-[AP-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-pyridyl)]-fenylalaiiin;

AHA^-(acetylaminomethyl)fosfoiiyl-valyl]-[4-{3-pyridyl)]-fenylalanin;

#-[Á^-(acetylammomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(4-pyrazinyl)]-fenylalaiim;

7V-[ÁT-(acetylamiiiomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalanin.

-6CZ 291926 B6

Výroba sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu zahrnuje reakci mezi fosforylovaným derivátem vzorce

O

II

R - X - CH - P - W I I Ri OY (II), kde

R, Ri a X mají výše uvedené významy, W znamená atom halogenu, s výhodou chloru, a Y znamená ochrannou skupinu, s výhodou C1-C4 alkyl, fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině;

a dipeptidovým derivátem vzorce

R₂

HN - C‘H - CONH - C‘H - COOH I

R₃ CHz - R<

(III), kde

R₂, R₃ a R4 mají výše uvedené významy.

Fosforylovaný derivát vzorce Π může být vyroben z odpovídající sloučeniny vzorce

O

II

R-X-CH-P-Z (IV),

I I

R1 Z kde

R, Ri a X mají výše uvedené významy a skupiny Z znamenají obě skupinu W nebo OY, kde W a Y mají výše uvedené významy.

Výroba sloučenin vzorce Π z odpovídajících sloučenin vzorce IV se provádí běžnými způsoby reakcí s halogenačním činidlem nebo se sloučeninou vzorce YOH, kde Y má výše uvedené významy.

Pro přípravu sloučenin vzorce Π, kde X znamená jednoduchou vazbu nebo skupinu -O-CONH-je možno najít údaje například v D. S. Karanewsky a další, J. Med. Chem. 1988, 31, 204 - 212 a B. P. Morgan a další, J. Am. Chem. Soc. 1991,113, 297 - 307.

Sloučeniny vzorce Π, kde X znamená skupinu -CONH- mohou být připraveny například z odpovídajících sloučenin vzorce Π, kde X znamená skupinu -O-CONH- a R znamená benzyl hydrogenolýzu karbamové skupiny (R-O-CONH-) a následnou reakcí se sloučeninou vzorce

-7CZ 291926 B6

R-COWj (V), kde

R má výše uvedené významy a Wj znamená atom chloru nebo bromu.

Dipeptidové deriváty vzorce ΙΠ mohou být naopak vyrobeny kondenzací mezi aminokyselinou vzorce r₂ l .

HN-CH-COOH (VI),

I

R₃ kde R₂ a R₃ mají výše uvedené významy;

a alaninovým derivátem vzorce

H₂N - CH - COOH (VII)

CH₂ R·* kde R4 má výše uvedené významy.

Kondenzační reakce se provádí způsoby běžnými v chemii peptidů.

Před prováděním reakce může být užitečné patřičně chránit případné přítomné funkční skupiny, které by mohly interferovat při reakci.

Chránění funkčních skupin se v případě potřeby provádí běžnými způsoby.

Při reakci mezi fosforylovaným derivátem vzorce Π a dipeptidovým derivátem vzorce ΙΠ může být například užitečné chránit volnou karboxylovou funkční skupinu sloučeniny vzorce ΙΠ stejně jako hydroxylovou funkční skupinu fosfonové skupiny.

Podobně při reakci mezi aminokyselinou vzorce VI a alaninovým derivátem vzorce VII může být užitečné chránit aminovou funkční skupinu derivátu vzorce VI a karboxylovou funkční skupinu derivátu vzorce VII.

Odborník s běžnými 2nalostmi v oboru může snadno stanovit užitečnost případné ochrany funkčních skupin a může také snadno zvolit druh použité ochrany podle prováděné reakce a podle chráněných funkčních skupin.

Odstraňování případných ochranných skupin se provádí běžnými způsoby.

Obecný přehled použití ochranných skupin v organické chemii je možno nalézt v publikaci Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley & Sons, lne., Π. vyd., 1991.

Sloučeniny vzorce VI a VII jsou známy neboje možno snadno připravit známými metodami.

-8CZ 291926 B6

Pro výrobu sloučenin vzorce VII je možno nalézt použitelné metody syntézy v publikaci W. C. Shieh a T. R. Bailey v J. Org. Chem. 1992, 57, 379 - 381 a Tetrahedron Letters, 27, 4407-4410, 1986.

Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mohou být dále vyrobeny podle následujícího schématu syntézy, které zahrnuje reakci mezi fosforylovaným derivátem vzorce

O R₂

Λ I .

R - X - CH - P - N - C H - COOH (Vlil),

III R, OY R₃ kde

R, Ri, R₂, Rj, X a Y mají výše uvedené významy;

a alaninovým derivátem vzorce VII.

Jak bylo již uvedeno dříve, také v této reakci může být užitečné chránit běžnými způsoby případné funkční skupiny, které by mohly interferovat při reakci.

Sloučeniny vzorce Vin jsou známy neboje možno snadno připravit známými způsoby.

Sloučeniny vzorce VIH mohou být například vyrobeny reakcí mezi fosforylovaným derivátem vzorce Π a aminokyselinou vzorce VI běžnými způsoby používanými v chemii peptidů.

Z výše uvedeného je jasné, že odborník v oboru může připravit sloučeniny vzorce I, kde X znamená skupinu -CONH-, vycházeje zodpovídajících sloučenin vzorce I, kde X znamená skupinu -O-CONH- a R je benzyl, připravených podle některé z výše uvedených metod syntézy.

Sloučeniny vzorce I ve formě jednotlivých stereoizomerů se připravují stereoselektivní syntézou nebo rozdělením směsi stereoizomerů známými způsoby.

Známými způsoby se takto provádí výroba solí sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu.

Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mají dvojí inhibiční účinky ACE/NEP a jsou použitelné při léčbě kardiovaskulárních onemocnění.

Inhibiční účinek sloučenin vzorce I byl konkrétně vyhodnocován testy in vitro a ex vivo.

Inhibiční účinnost in vitro sloučenin vzorce I byla vyhodnocována v porovnání se známými molekulami s inhibičními účinky na ACE nebo NEP (příklad 3).

Pro inhibiční účinek vůči ACE byl pro srovnání použit Kaptopril, tedy léčivo známé jako první orálně účinný inhibitor ACE (The Měrek Index, XI. vyd. - No. 1773, str. 267 - 268).

Jako srovnávací sloučenina pro inhibiční účinek vůči NEP byl použit Thiorfan [DL-(3-merkapto-2-benzylpropionyl)glycin], známá molekula považovaná za výchozí sloučeninu pro inhibitory NEP a popsaná poprvé vRoques a další, Nátuře, díl. 288, str. 286-288,(1980).

Jako další srovnávací sloučenina pro vyhodnocení inhibičního účinku sloučenin vzorce I in vitro byla použita dilithná sůl J\ř-[Ar-(4-fenyl)butylfosfonyl-L-fenylalanyl]-L-fenylalaninu (dále

-9CZ 291926 B6 označovaná jako sloučenina R-l), která je jako příklad uvedena ve výše uvedeném patentu US 4 432 927.

Inhibiční účinek in vitro sloučenin vzorce I vyjádřený jako hodnota IC₅₀ je farmakologicky 5 významný, protože vychází v koncentracích řádu nM.

Uvedená výsledná aktivita je alespoň porovnatelná s aktivitou Kaptoprilu co se týče inhibiční aktivity vůči ACE a s aktivitou Thiorfanu co se týče inhibičního účinku vůči NEP.

Co se týče sloučeniny R-l, dvojí inhibiční účinek ACE/NEP sloučenin vzorce I je významně vyšší.

Jak je uvedeno výše, inhibiční účinek sloučenin vzorce I byl vyhodnocován také v testech ex vivo s použitím výše uvedené sloučeniny R-l jako sloučeniny srovnávací (příklad 4).

Výsledky ukazují, že dvojí inhibiční účinek ACE/NEP sloučenin vzorce I ex vivo je výrazně vyšší než u srovnávací sloučeniny.

Pro praktické použití v medicíně mohou být sloučeniny vzorce I ve formě pevných nebo 20 kapalných farmaceutických prostředků vhodných pro orální nebo parenterální podávání. Proto jsou dalším předmětem předkládaného vynálezu farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I ve směsi s nosičem pro farmaceutické použití.

Konkrétní příklady farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu jsou tablety, 25 potahované tablety, kapsle, granuláty, roztoky a suspenze vhodné pro orální podávání, roztoky a suspenze vhodné pro parenterální podávání. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se připravují známými způsoby.

Ačkoliv sloučeniny vzorce I jsou účinné jako takové, aby bylo možno uspokojit konkrétní 30 léčebné nebo farmaceutické potřeby, může být vhodné převést tyto sloučeniny na odpovídající biologické prekurzory (pro-drugs).

Vhodné prekurzory mohou být tedy například získány běžnými způsoby přípravy prekurzorů fosforylovaných a amidovaných derivátů, například esterifikací karboxylové funkční skupiny 35 nebo fosfonové funkční skupiny.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou také sloučeniny vzorce I ve formě prekurzorů a zvláště sloučeniny získané esterifikací karboxylových nebo fosfonových funkčních skupin, stejně jako farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny vzorce I ve formě prekurzorů, zvláště prostředky 40 obsahující sloučeniny vzorce I, jejichž karboxylové nebo fosfonové skupiny přicházejí do esterifikované formy.

Denní dávka sloučeniny vzorce I nebo odpovídajícího prekurzoru bude záviset na několika faktorech, jako je vážnost onemocnění, individuální reakci pacienta a druhu prostředku, ale 45 obvykle bude v rozmezí od 0,01 mg do 20 mg na kg tělesné hmotnosti, přičemž tato dávka může být rozdělena do jedné nebo více denních dávek.

Pro ilustraci předkládaného vynálezu jsou nyní uvedeny následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Referenční příklad 1 jV-[7V'-(4-fenyl)butylfosfonyl-L-fenylalanyl]-L-fenylalanin, dilithná sůl (sloučenina R-l)

-10CZ 291926 B6

Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v patentu US 4 432 972 (příklad 36).

Příklad 1 jV-(7V'-propylfosfonyl-L-Ieucyl)-[4-(2-furyl)-L-fenylalanin, dilithná sůl (sloučenina 1)

a) Výroba methylesteru 2V-[V-(terc ,-butoxykarbonyl)-L-leucyl)-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu

K roztoku monohydrátu V-(/erc-butoxykarbonyl)-L-leucinu (0,98 g; 3,93 mmol) a V-hydroxysukcinimidu (0,45 g; 3,93 mmol) v 1,4-dioxanu (40 ml) byl přidán dicyklohexylkarbodiimid (1,75 g; 8,50 mmol).

Reakční směs byla za míchání udržována při pokojové teplotě a potom byla vytvořená dicyklohexylmočovina odfiltrována.

K získanému roztoku byl potom přidán methylester (2-furyl)]-L-fenylalaninu (0,75 g; 3,27 mmol) připravený syntetickou metodou popsanou v W. C. Shieh v J. Org. Chem., 1992, 57, 379-381.

Reakční směs byla za míchání udržována 18 h a rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku.

Získaný zbytek byl spojen ethyletherem a směs byla opět přefiltrována.

Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a výsledná surová látka byla čištěna bleskovou chromatografii na silikagelu (petrolether : ethylacetát = 75 : 25; tlak dusíku 0,01 MPa) za získání methylesteru jV-[V-(terc-butoxykarbonyl)-L-leucyl]-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu (0,98 g; 30 % výtěžek), jako bílé pevné látky.

’Η-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ (ppm): 0,85 - 0,93 (2d, 6H); 1,4 (s, 9H); 1,50- 1,70 (m, 3H); 3,00- 3,20 (m, 2H); 3,70 (m, 3H); 4,00-4,12 (m, 1H); 4,70- 4,90 (m, 2H); 6,52 (d, 1H); 6,41 - 7,41 (m, 3H); 7,1 - 7,6 (m, 4H).

b) Výroba hydrochloridu methylesteru V-(L-leucyl)-[4-(2-furyl)]-L-fenylalanmu

Thionylchlorid (0,31 ml; 4,28 mmol) byl přidán při teplotě 0 °C k roztoku methylesteru 7V-[V-(fórc-butoxykarbonyl)-L-leucyl]-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu (0,98 g; 2,14 mmol) připraveného podle popisu v příkladu 1 a) v methanolu (20 ml).

Reakční směs byla 24 h udržována za míchání při pokojové teplotě a rozpouštědlo bylo potom za sníženého tlaku odpařeno za získání hydrochloridu methylesteru 7V-(L-leucyl)-[4-(2-íuryl)]-Lfenylalaninu (0,79 g; 93 % výtěžek), použitého přímo v následující reakci.

c) Výroba jV-[7V'-(fenoxy)(propyl)fosforyl-L-leucyl]-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu

Roztok fenolu (0,28 g; 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml; 3,00 mmol) v methylenchloridu (17 mmol) byl pomalu přikapáván k roztoku dichloridu kyseliny propylfosfonové (0,37 ml; 3,00 mmol) v methylenchloridu (4 ml), chlazenému na teplotu 0 °C v atmosféře dusíku.

Směs hydrochloridu methylesteru V-(L-leucyl]-[4-(2-furyl)-L-fenylalaninu (0,79 g; 2,00 mmol) připravená podle popisu v příkladu 1 b) a triethylaminu (0,7 ml; 5,00 mmol)

-11 CZ 291926 B6 v methylenchloridu (5 ml) byla potom po kapkách přidávána k reakční směsi, udržována za míchání 3 h při pokojové teplotě a reakční směs byla potom ochlazena na 0 °C.

Reakční směs byla udržována 3 h za míchání při pokojové teplotě a potom byla přidána voda.

Fáze byly odděleny a organická fáze byla sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku.

Výsledný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent petrolether: ethylacetát = 1:1; tlak dusíku 0,01 MPa) za získání methylesteru V-[AP-(fenoxy)(propyl)fosfbryl-L10 leucyl]-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu (0,4 g; 40 % výtěžek), jako bílé pevné látky.

‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ (ppm): 0,70 - 1,90 (m, 16H); 2,90 - 3,20 (m, 2H); 3,35 - 3,51 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,70 - 3,90 (m, 1H); 4,65 - 4,80 (m, 1H); 6,70 - 6,85 (m, 1H); 6,40 - 7,40 (m, 3H); 7,00 - 7,60 (m, 9H).

d) Výroba dilithné soli N-(jV'-propylfosfonyl-L-leucyl)-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu

Roztok monohydrátu hydroxidu lithného (90 mg; 2,16 mmol) ve vodě (2 ml) byl přidán k roztoku methylesteru V-[N’-(fenoxy)(propyl)fosforyl-L-leucyl]-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu (0,40 g; 20 0,72 mmol) připraveného podle popisu v příkladu lc) v tetrahydrofuranu (5 ml).

Reakční směs byla 1 h udržována za míchání při pokojové teplotě.

Směs byla potom odpařena za sníženého tlaku a získaný zbytek byl spojen ethanolem a znovu 25 odpařen přičemž tento postup byl opakován dvakrát.

Zbytek byl potom spojen ethylacetátem a směs byla udržována 24 h za míchání při pokojové teplotě.

Směs byla potom zfiltrována za získání dilithné soli A^r-[7V^ř-(propylfosfonyl-L-leucyl]-[4-(2furyl)]-L-fenylalaninu (0,3 g; 90 % výtěžek), jako bílé pevné látky.

‘H-NMR (200 MHz, D₂O): δ (ppm): 0,58 - 0,73 (m, 9H); 0,98 - 1,46 (m, 7H); 2,71 - 3,11 (m, 2H); 3,26 - 3,38 (m, 1H); 4,27 - 4,33 (m, 1H); 6,39 (dd, 1H); 6,63 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 35 7,10 - 7,52 (m,4H).

Příklad 2

Dilithná sůl V-(N’-propylfosfonyl-L-valyl)-[4-(2-thiazolyl)]-L-fenylalaninu (sloučenina 2)

Postupem popsaným v příkladu 1 kroky a až d byly připraveny následující sloučeniny:

a) Výroba methylesteru A^r-[JV’-(třrc-butoxykarbonyl)-L-valyl]-[4—(2-thiazolyl)]-L-fenyl45 alaninu ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ (ppm): 0,80 - 0,95 (m, 6H, CH3-CH-CH3); 1,42 [s, 9H, C(CH₃)₃]; 2,00 - 2,19 (m, 1H, CH₃-CH-CH₃); 3,03 - 3,22 (m, 2H, Clfy-fenylen); 3,70 (s, 3H, COOCH3); 3,83 - 3,93 (m, 1H, NH-CH-CH); 4,72 - 5,05 (m, 2H, NHCOO, CHCOO); 6,40 (bd, 50 1H, NH-CH-COO); 7,13- 7,90 (m, 6H, aryl).

b) Výroba hydrochloridu methylesteru 7V-(L-valyl-[4-(2-thiazolyl)]-L-fenylalaninu

-12CZ 291926 B6 ‘H-NMR (200 MHz, D₂O): δ (ppm): 0,77- 0,83 (m, 6H, CH3-CH-CH3); 1,93 - 2,10 (m, 1H, CH3-CH-CH3); 2,96- 3,21 (m, 2H, CHr-fenylen); 3,55 (s, 3H, COOCH3); 3,62 (d, 1H, CH-NH₂); 4,60- 4,70 (m, 1H, CH-COO); 7,25 - 7,74 (m, 4H, fenylen); 7,64- 7,87 (m, 2H, thiazolyl).

c) Výroba methylesteru V-[7V'-(fenoxy)(propyl)fosforyl-L-valyl]-[4-(2-thiazolyl)]-L-fenylalaninu ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 0,70 - 1,07 (m, 9H, CH3-CH-CH3, CH3-CH₂); 1,50 - 2,0 (m, 5H, CHz-CIL-P-NH-CH-CH); 2,90- 3,18 (m, 2H, CHz-fenylen); 3,22 - 3,70 (m, 2H, P-NH-CH); 3,64 (s, 3H, COOCH3); 4,71 - 4,87 (m, 1H, CH-COO); 6,75 - 6,86 (m, 1H, NHCO); 7,05 - 7,89 (m, 11H, aryl).

d) Výroba dilithné soli 7V-(M-propyIfosfonyl-L-valyl)-[4-(2-thiazolyl)]-L-fenylalaninu ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ (ppm): 0,40 - 0,80 (m, 9H, CH3-CH-CH3, CH₃-CH₂);

I, 00-1,70 (m, 5H, CHz-CHz-P-NH-CH-CH); 2,75-3,24 (m, 3H, P-NH-CH, CHj-fenylen); 4,25 - 4,39 (m, IH, CH-COO); 7,16 - 7,70 (m, 6H, aiyl).

Příklad 3

Vyhodnocení farmakologické účinnosti in vitro

a) Inhibiční účinek na NEP

Inhibiční účinek na NEP byl vyhodnocen na membránách kůry krysí ledviny připravených postupem popsaným v T. Maeda a další, Biochim. Biophys. Acta 1983, 731(1), 115 - 120.

Za teploty při všech operacích při 0 až 4 °C byly z samců krys kmene Sprague-Dawley o hmotnosti přibližně 300 g vyjmuty ledviny.

Opatrně byla vyříznuta kůra, která byla jemně rozemleta a suspendována v homogenizačním pufru (10 mM fosforečnan sodný pH 7,4 s obsahem 1 mM MgCl₂, 30 mM NaCl, 0,02 % NaN₃) 1:15 hmotnost/objem.

Tkáň byla potom homogenizována 30 s s použitím homogenizátoru Ultra-Turrax.

Přibližně 10 ml homogenátu bylo převrstveno přes 10 ml sacharózy (41 % hmotnost/objem) a směs byla centrifugována při 31 200 ot/min po dobu 30 min při 4 °C v úhlovém rotoru.

Membrány byly odebrány z rozhraní pufr/sacharóza, dvakrát promyty pufrem 50 mM TRIS/HC1 (pH 7,4) a resuspendovány ve stejném pufru pro další pokusy.

Membrány byly skladovány v malých alikvotech při teplotě - 80 °C až do použití.

Inhibiční aktivita vůči NEP byla vyhodnocena způsobem popsaným v C. Llorens a další, Eur.

J. Pharmacol., 69, (1981), 113-116, jak se popisuje dále.

Alikvoty suspenze membrán připravené jak bylo popsáno výše (koncentrace proteinů 5 pg/ml) byly předinkubovány v přítomnosti inhibitoru aminopeptidázy (Bestatin -1 mM) 10 min při 30 °C.

-13 CZ 291926 B6

Byl přidán [³H][Leu⁵]-enkefalin (15 nM) a pufr TRIS/HC1 pH 7,4 (50 mM) za získání konečného objemu 100 μΐ.

Inkubace (20 min při 30 °C) byla zastavena přídavkem 0,1 M HC1 (100 μΐ). Vytváření metabolitu [³H]Tyr-Gly-Gly bylo stanoveno po oddělení nezreagovaného substrátu chromatografií na polystyrénových kolonách (PorapakQ) měřením relativní radioaktivity pomocí kapalné scintilace. Procenta inhibice tvorby metabolitu v membránových preparátech s přídavkem sloučenin vzorce I a se srovnávacími sloučeninami proti neošetřeným membránovým preparátům byla vyjádřena jako hodnota IC50 (nM).

b) Inhibiční aktivita vůči ACE

Inhibiční účinek vůči ACE byl vyhodnocen podle metody uvedené vB. Holmquist a další, Analytical Biochemistry 95, 504 - 548 (1979).

μΜ ACE (250 mU/ml), čištěný preparát, EC 3.4. 15.1 SIGMA) byl předinkubován s 50 μΐ sloučenin vzorce I nebo se srovnávacími sloučeninami v termostatovaných kyvetách při teplotě 30 °C.

Reakce byla započata přídavkem furylakryloylfenylalanylglycylglycinu 0,8 mM (FAPGG-SIGMA).

Současně byla s použitím spektrofotometru Beckman DU-50 vybaveným programem pro výpočet hodnoty delta A/min a regresních koeficientů křivek enzymové kinetiky a zaznamenávána absorbance při 340 nm v průběhu 5 minut.

Inhibice enzymatické účinnosti sloučenin vzorce I a srovnávacích sloučenin byla vyjádřena jako hodnota IC₅₀ (nM).

Sloučeniny vzorce I byly testovány ve formě lithných solí.

Hodnoty IC50 (nM) vztažené k inhibičnímu účinku na ACE a NEP sloučenin 1 a 2 a srovnávacích sloučenin R-l, Thiorfanu a Kaptoprilu jsou uvedeny v následující tabulce 1.

Tabulka 1

Inhibiční účinek na NEP a ACE vyjádřený jako hodnota IC50 (nM) sloučeniny 1, sloučeniny 2, sloučeniny R-l, Thiorfanu a Kaptoprilu.

Sloučenina	inhibiční účinek ACE IC₅₀ (nM)	inhibiční účinek NEP IC₅₀(nM)
1	5,7	6,0
2	9,4	2,7
R-l	20,0	5,5
Thiorfan	98,6	11,3
Kaptopril	2,8	neaktivní

Data uvedená v tabulce 1 ukazují, že sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mají významnou dvojí inhibiční aktivitu ACE/NEP. Tato aktivita byla zjištěna jako srovnatelná s aktivitou Kaptoprilu co se týče inhibičního účinku proti ACE a s aktivitou Thiorfanu co se týče inhibičního účinku proti NEP.

- 14CZ 291926 B6

Navíc se ukázalo, že dvojí inhibiční účinek ACE/NEP sloučenin vzorce I je výrazně vyšší než u sloučeniny R-l.

Příklad 4

a) Inhibiční účinek proti NEP

Inhibiční účinek proti NEP ex vivo byl vyhodnocen metodou popsanou v literatuře v M. Orlowsky a další, Biochemistry 1981,20, 4942 - 4950.

Inhibiční účinek sloučenin vzorce I a sloučeniny R-l byl vyhodnocen v ledvinách krys se spontánní hypertenzí (SHR), 5 min po i. v. injekci testovaných sloučenin (21 pmol/kg).

Po odstranění ledvin z krys SHR byla ledvinová tkáň homogenizována a 15 min inkubována při 37 °C v přítomnosti Glutaryl-Ala-Ala-Phe-2-naftylamidu (GAAP) jako substrátu a aminopeptidázy M při pH 7,6. Reakce byla zastavena přídavkem vodného roztoku 10% kyseliny trichloroctové.

Uvolněný 2-naftylamin byl stanoven přídavkem barviva fast gamet dye (2 ml). Rychlosti enzymové reakce byly určovány měřením přírůstku optické hustoty při 524 nm (OD524) vzhledem ke standardu získanému s 2-naftylaminem v komplexu s barvivém fast gamet.

Inhibiční účinek na NEP sloučenin vzorce I a sloučeniny R-l byl vyjádřen jako procenta inhibice v ledvinách SHR.

b) Inhibiční účinek proti ACE

Inhibiční účinek proti ACE ex vivo byl vyhodnocován použitím radiometrické metody popsané v literatuře v J. W. Ryan a další, Biochem. J. (1977), 167, 501 - 504.

Inhibiční účinek sloučenin vzorce I a sloučeniny R-l byl vyhodnocen v plicích krys se spontánní hypertenzí (SHR) 5 min po i.v. injekci testovaných sloučenin (21 μηιοΐ/kg).

Po vyjmutí plic z krys SHR byla plicní tkáň homogenizována a dvě hodiny inkubována při teplotě 37 °C v přítomnosti [³H]Hyp-Gly-Gly jako substrátu.

Reakce byla zastavena přídavkem kyseliny chlorovodíkové.

Uvolněná radioaktivně značená kyselina hippurová byla extrahována ethylacetátem a aktivita byla zjištěna kapalnou scintilační spektrometrií běžnými metodami. Inhibiční aktivita sloučenin vzorce I a sloučeniny R-l byla vyjádřena jako procento inhibice v plicích SHR.

Procento inhibice NEP a inhibice ACE zjištěné v ledvinách a plicích SHR pro sloučeninu 1 a sloučeninu R-l jsou uvedeny v následující tabulce 2.

-15CZ 291926 B6

Tabulka 2

Inhibiční účinek na NEP a ACE, vyjádřený jako procento inhibice v ledvinách, popřípadě plicích 5 SHR po i.v. injekci (21 pmol/kg) sloučeniny 1 a sloučeniny R-l.

Sloučenina	inhibiční účinek NEP (ledvina) % inhibice	inhibiční účinek ACE (plíce) % inhibice
1	70	88
R-l	20	25

Data uvedená v tabulce 2 jasně ukazují, že sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mají dvojí inhibiční účinek ACE/NEP výrazně vyšší, než je tomu u sloučeniny R-l.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Fosfonylaminový derivát obecného vzorce I

O R₂H I.

R - X - CH - P - N - C H - CONH - C H - COOH(I),

II

Ri OH R₃ CH2-R4 kde

R je přímá nebo rozvětvená Ci-C₆ alkylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, arylová nebo arylalkylová skupina obsahující v alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, kde arylovou skupinou je fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová skupina nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, 25 kyslíku a síry, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné nebo různé, zvolenými z atomů halogenu, hydroxylových skupin, skupin alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl nebo alkoxykarbonyl obsahujících od 1 do 3 atomů uhlíku v alkylové skupině, karboxylových skupin, aminokarbonylových skupin, acylaminových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, aminosulfonylových skupin, mono- nebo dialkylaminokarbonylových 30 skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;

Ri a R₂, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou C1-C4 alkylovou skupinu;

35 R₃ je přímá nebo rozvětvená Ci-C₆ alkylová skupina nebo arylalkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku v alkylové skupině, kde arylem je fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová skupina nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaná jak je uvedeno pro skupinu R;

40 R4 je 5- nebo óčlenná aromatická heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaná 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinou s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů

-16CZ 291926 B6 dusíku, kyslíku a síry nebo fenylovou skupinou, nebo je tato skupina fenylová skupina substituovaná 5- nebo óčlennou aromatickou heterocyklickou skupinou s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž fenylové a heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné 5 nebo různé, zvolenými z atomů halogenu, skupin alkyl, alkoxy, alkylthio nebo alkoxykarbonyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině;

X je jednoduchá vazba nebo skupina -O-CONH- nebo -CONH-;

10 kde atomy uhlíku označené hvězdičkou znamenají atomy asymetrického uhlíku;

ajejich farmaceuticky přijatelné soli;

za předpokladu, že

Rt není imidazolylová nebo indolylová skupina.
2. Derivát podle nároku 1 vzorce I, kde R4 znamená fenylovou skupinu, která je v poloze 4 substituována heterocyklickou skupinou.
3. Derivát podle nároku 2 vzorce I, kde R] a R₂ znamenají atom vodíku a R₃ znamená přímou nebo rozvětvenou C1-C4 alkylovou skupinu.
4. Derivát podle nároku 1 vzorce I, ve formě soli s alkalickým kovem zvoleným ze sodíku, 25 lithia a draslíku.
5. Způsob výroby fosfonylaminového derivátu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede reakce mezi fosforylovaným derivátem vzorce Π

O

II

R-X-CH-P-W (II),

R1 OY

30 kde

R, Ri a X mají významy uvedené v nároku 1, W znamená atom halogenu, a Y znamená ochrannou skupinu, zvolenou ze skupin C1-C4 alkyl, fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a dipeptidovým derivátem vzorce r₂

HN - C H - CONH - C H - COOH (III)

I

R₃ CH₂ - R<

kde R₂, R₃ a R4 mají významy uvedené v nároku 1.

-17CZ 291926 B6
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I podle nároku 1 ve směsi s nosičem pro použití v lékařství.
7. Fosfonylaminový derivát vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
8. Fosfonylaminový derivát vzorce I podle nároku 1 pro použití pro léčení kardiovaskulárních onemocnění.
9. Fosfonylaminový derivát podle nároku 1, kterým j e io ;V-(jV’-propylfosfonyl-L-leucyl)-[4-(2-furyl)]-L-fenylalanin a jV-(/V'-propylfosfonyl-L-valyl)-[4-(2-thiazolyl)]-L-fenylalanin.

Konec dokumentu