CZ158898A3 - Deriváty fosfonových kyselin, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Deriváty fosfonových kyselin, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ158898A3 CZ158898A3 CZ981588A CZ158898A CZ158898A3 CZ 158898 A3 CZ158898 A3 CZ 158898A3 CZ 981588 A CZ981588 A CZ 981588A CZ 158898 A CZ158898 A CZ 158898A CZ 158898 A3 CZ158898 A3 CZ 158898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- phenylalanine
- group
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 76
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-Phenylalanine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 48
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 43
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 29
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 29
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 28
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 28
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FCBUKWWQSZQDDI-SESCQDRSSA-N 2-O-alpha-L-rhamnosyl-alpha-L-rhamnosyl-3-hydroxydecanoyl-3-hydroxydecanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(CC(O)=O)OC(=O)CC(CCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 FCBUKWWQSZQDDI-SESCQDRSSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 3
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 3
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002223 garnet Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N (2s)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMQAFZROJAZQS-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphorylpropane Chemical compound CCCP(Cl)(Cl)=O CWMQAFZROJAZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGHVYBASYOTOU-AWEZNQCLSA-N 2-[[2-[[(2S)-2-[N-[3-(furan-2-yl)prop-2-enoyl]anilino]propanoyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O)C(=O)C=CC1=CC=CO1 RPGHVYBASYOTOU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- 229940097396 Aminopeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical class NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical class OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002978 anti-vasoconstrictor Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010799 enzyme reaction rate Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000231 kidney cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká derivátů fosfonových kyselin 5 použitelných při léčení kardiovaskulárních onemocnění a zvláště derivátů fosfonových kyselin použitelných při léčení kardiovaskulárních onemocnění jakožto inhibitory metalopeptidáz. Farmakologický zájem zaměřený na studium molekul inhibujících metalopeptidázy je určován úlohou, kterou mají tyto enzymy na úrovni 10 oběhového systému.
Dosavadní stav techniky
Je dobře známo, že sloučeniny s inhibiční aktivitou na enzym konvertující angiotensin (angiotensin converting enzyme (ACE) jsou 15 užitečné zejména při léčení zvýšeného krevního tlaku, srdečního selhání a stavů po infarktu, kdy inhibují vytváření angiotensinu II, což je látka zvyšující krevní tlak.
Sloučeniny s inhibičním účinkem na enzym konvertující endothelin (endothelin converting enzyme (ECE) jsou použitelné jako 2o látky působící proti zužování cév, protože inhibují vytváření endothelinu, peptidu o délce 21 aminokyselin s vazokonstrikční aktivitou.
Naopak sloučeniny s inhibičním účinkem na enzym neutrální endopeptidázu (neutrál endopeptidase (NEP), nazývané také 25 enkefalinázy, jsou použitelné jako vazodilatační látky a diuretika, protože enzym NEP je odpovědný za inaktivaci nejen endogenního enkefalinu, ale také některých faktorů zvyšujících vylučování sodíku
·..· .:. ·..· :
-2močí, mezi které patří například atriální natriuretický faktor (ANF), vazodilatační hormon vylučovaný srdcem.
I když tedy sloučeniny s metalopeptidázovou inhibiční aktivitou působí na oběhový systém různými mechanismy, jsou obecně 5 použitelné samotné nebo v kombinaci při léčení zvýšeného srdečního tlaku, selhání ledvin, městnavého srdečního selhání a stavů po infarktu.
V US patentu No 4432972 (E. R. Squibb & Sons, lne.) byly popsány fosforylované deriváty aminokyselin, jako zejména io fosfonamidáty s inhibičním účinkem na ACE a enkefalinázu.
Uvedené sloučeniny byly popsány jako použitelné prostředky pro snížení krevního tlaku a analgetika.
Evropská patentová přihláška No. 0518299 (Takeda Chemical Industries, Ltd.) popisuje některé deriváty fosfonové kyseliny 15 s inhibičním účinkem na ECE, použitelné při léčbě zvýšeného krevního tlaku, srdečních a oběhových onemocnění a ledvinových chorob.
Autoři vynálezu nyní objevili deriváty fosfonové kyseliny s inhibičním účinkem na enzym konvertující angiotensin stejně jako 2o neutrální endopeptidázový enzym (dvojí inhibiční účinek ACE/NEP), které se tak stávají zvláště užitečnými při léčbě kardiovaskulárních onemocnění.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy sloučeniny vzorce o r2
II I .
R - X - CH - P - N - C Η - CONH - C Η - COOH (I) lil I
R1 OH R3 CH2-R4 kde
R je přímá nebo rozvětvená Ci-C6 alkylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, arylová nebo arylalkylová skupina obsahující v alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, kde arylovou skupinou je fenylová, 1-naftylová, 2naftylová skupina nebo 5 nebo 6 členný aromatický heterocykl s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné nebo různé, zvolenými z atomů halogenu, hydroxylových skupin, skupin alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl nebo alkoxykarbonyl obsahujících od 1 do 3 atomů uhlíku v alkylové skupině, karboxylových skupin, aminokarbonylových skupin, acylaminových skupin, aminosulfonylových skupin, mono- nebo dialkylaminokarbonylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
R1 a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou 0^04 alkylovou skupinu;
R3 je přímá nebo rozvětvená Ci-C6 alkylová skupina nebo arylalkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku v alkylové skupině, kde arylem je fenylová, 1-naftylová, 2naftylová skupina nebo 5 nebo 6 členný aromatický heterocykl s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaná jak je uvedeno pro skupinu R;
R4 je 5 nebo 6 členná aromatická heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny dusíku, kyslíku a
- 4 síry, popřípadě substituovaná 5 nebo 6 člennou aromatickou heterocyklickou skupinou s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku a síry nebo fenylovou skupinou, nebo je tato skupina fenylová skupina substituovaná 5 nebo 6 člennou aromatickou heterocyklickou skupinou s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž fenylové a heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné nebo různé, zvolenými z atomů halogenu, skupin alkyl, alkoxy, alkylthio nebo alkoxykarbonyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině;
X je jednoduchá vazba nebo skupina -O-CONH- nebo -CONH-;
kde atomy uhlíku označené hvězdičkou znamenají atomy asymetrického uhlíku;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
za předpokladu, že
R4 není imidazolylová nebo indolylová skupina.
Sloučeniny vzorce I obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku a mohou tedy existovat ve formě stereoizomerů.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy sloučeniny vzorce I ve formě směsi stereoizomerů stejně jako ve formě jednotlivých stereoizomerů.
Sloučeniny vzorce I, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mají dvojí inhibiční účinek ACE/NEP a jsou použitelné při léčení kardiovaskulárních onemocnění.
V předkládaném popisu se termínem alkylová skupina rozumí, pokud není uvedeno jinak, přímý nebo větvený alkyl jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl, izobutyl, npentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, izopentyl, terc.-pentyl, n-hexyl a izohéxyl;
-5 termín alkoxylová skupina znamená přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu jako je skupina methoxylová, ethoxylová, npropoxylová a izopropoxylová; termín atom halogenu znamená fluor, chlor, brom nebo jód; termín acyl má označovat acylovou skupinu odvozenou z alifatické nebo aromatické karboxylové skupiny jako je kyselina octová, propionová, máselná a benzoová; termín aryl znamená aromatickou skupinu jako je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a síry, jako je thiazol, izoxazol, oxazol, izothiazol, pyrazol, imidazol, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin a furan, popřípadě kondenzované s benzenovým kruhem.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce I jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin a soli s farmaceuticky přijatelnými organickými bázemi.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R4 znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 4 heterocyklickou skupinou. Zvláště výhodné jsou v této třídě sloučeniny vzorce I, kde R1 a R2 znamenají atom vodíku a R3 znamená přímou nebo rozvětvenou CtC4 alkylovou skupinu.
Výhodné příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce I jsou soli s alkalickými kovy, jako je sodík, lithium a draslík. Konkrétními příklady výhodných sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou:
N-(N’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(2-furyl)]-fenylalanin; N-(N’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(3-furyl)]-fenylalanin; N-(N’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin; N-(N’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(3-thienyl)]-fenylalanin; N-(N’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(N“-methyl-2-pyrrolyl)]-fenylalanin;
• · « · • · · ·· · • · ·· ·’ '· · · · ·· ··
..···· · ··· ·· . . ··· · ··
·.. .:. .· . .· ··
-6 N-(N’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(N“-methyl-3-pyrrolyl)]-fenylalanin;
N-(N’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;
N-(N’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;
N-(N’-propyifosfonyl-leucyl)-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanin;
N-(N’-propylfosfonyl-leucyl)-(4-pyrazinyl)]-fenylalanin;
N-(N’-propylfosfonyl-leucyl)-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalanin·,
N-(N’-propylfosfonyl-valyl)-[4-(2-furyl)]-fenylalanin;
N-(N’-propylfosfonyl-valyl)-[4-(3-furyl)]-fenylalanin;
N-(N’-propylfosfonyl-valyl)-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;
N-(N’-propylfosfonyl-valyl)-{4-(3-thienyl)]-fenylalanin;
N-(N’-propylfosfonyl-valyl)-[4-(N“-methyl-2-pyrrolyl)]-fenylalanin;
N-(N’-propylfosfonyl-valyl)-[4-(N“-methyl-3-pyrrolyl)]-fenylalanin;
N-(N’-propylfosfonyl-valyl)-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;
N-(N’-propylfosfonyl-valyl)-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;
N-(N’-propylfosfonyl-valyl)-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanin;
N-(N’-propylfosfonyl-valyi)-(4-pyrazinyl)-fenylalanin;
N-(N’-propylfosfonyl-valyl)-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-furyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-furyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-thienyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(N“-methyl-2-pyrrolyl)]fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(N“-methyl-3-pyrrolyl)]fenylalanin;
··*· ·· ···♦
«· ·· • * · · · · · ♦ · · · · ·* .....:
-7 N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-(4-pyrazinyl)-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-furyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-furyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-thienyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(N“-methyl-2-pyrrolyl)]fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(N“-methyl-3-pyrrolyl)]fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-(4-pyrazinyl)-fenylalanin;
N-[N’-(2-thienylmethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(5-pyrimidinyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-furyl)]fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-furyl)]fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-thienyl)]fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-thienyl)]fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(N“-methyl-2pyrrolyl)]-fenylalanin;
• · · · · · • ·
- 8 N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(N“-methyl-3pyrrolyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-thiazolyl)]fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-pyridyl)]fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-pyridyl)]fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2pyrazinyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(5pyrimidinyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-furyl)]fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-furyl)]fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-thienyl)]fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-thienyl)]fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(N“-methyl-2pyrrolyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(N“-methyl-3pyrrolyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-thiazolyl)]fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-pyridyl)]fenylalanin;
• · · · · ·
- 9 N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-pyridyl)]fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-(4-pyrazinyl)fenylalanin;
N-[N’-(benzyloxykarbonylaminornethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(5pyrimidinyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyi]-[4-(2-furyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-furyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-thienyl)]-fenylalanin;
N-[N'-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(N“-methyl-2-pyrroiyl)]fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(N“-methyl-3-pyrrolyl)]fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-(4-pyrazinyl)-fenylalanin; N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-leucyl]-[4-(5-pyrimidinyl)]fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-furyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-furyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-thienyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-thienyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(N“-methyl-2-pyrrolyl)]fenylalanin;
, » · · · · · ··.
• · ·· ·· * ···· · • · . »·· · · · ·· .·· »· · ·· ··
- 10 N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(N“-methyl-3-pyrrolyl)jfenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-thiazolyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(2-pyridyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(3-pyridyl)]-fenylalanin;
N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-(4-pyrazinyl)-fenylalanin; N-[N’-(acetylaminomethyl)fosfonyl-valyl]-[4-(5-pyrimidinyl)]fenylalanin;
Výroba sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu zahrnuje reakci mezi fosforylovaným derivátem vzorce
II
R-X-CH-P-W (II)
Ri OY kde
R, Ri a X mají výše uvedené významy, W znamená atom halogenu, s výhodou chloru, a Y znamená ochrannou skupinu, s výhodou C1-C4 alkyl, fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině;
a dipeptidovým derivátem vzorce
R2
I .
HN - C H - CONH - C H - COOH (III)
I r3 ch2 - r4 kde
R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy.
Fosforylovaný derivát vzorce II může být vyroben z odpovídající sloučeniny vzorce
• · · · • | • • · | • · *·♦ · « · · | ·· • · | ·· • · |
• · · | • · | • · | ||
• | • | • · · · | • ·« · | • · |
• · • · | • • « · | • · · • · · | • * · | • · ·· |
»· ·«·
- 11 o
II
R - X - CH - P - Z (IV)
I I
Ri Z kde
R, Ri a X mají výše uvedené významy a skupiny Z znamenají obě skupinu W nebo OY, kde W a Y mají výše uvedené významy.
Výroba sloučenin vzorce II z odpovídajících sloučenin vzorce IV se provádí běžnými způsoby reakcí s halogenačním činidlem nebo se sloučeninou vzorce YOH, kde Y má výše uvedené významy.
Pro přípravu sloučenin vzorce II, kde X znamená jednoduchou vazbu nebo skupinu -O-CONH- je možno najít údaje například v D. S. Karanewsky a další, J. Med. Chem. 1988, 31, 204 - 212 a B. P. Morgan a další, J. Am Chem. Soc. 1991, 113, 297 - 307.
Sloučeniny vzorce II, kde X znamená skupinu -CONH- mohou být připraveny například z odpovídajících sloučenin vzorce II, kde X znamená skupinu -O-CONH- a R znamená benzyl hydrogenolýzou karbamové skupiny (R-O-CONH-) a následnou reakcí se sloučeninou vzorce
R - COWt (V) kde
R má výše uvedené významy a Wi znamená atom chloru nebo bromu.
Dipeptidové deriváty vzorce III mohou být naopak vyrobeny kondenzací mezi aminokyselinou vzorce
R2
I .
HN - C H - COOH
R3 (VI)
- 12 (VII) • · re ···· • · · • toto « to · · • · · · • · ·· ··· ··· · · kde R2 a R3 mají výše uvedené významy;
a alaninovým derivátem vzorce
H2N - C H - COOH
CH2 - R4 kde R4 má výše uvedené významy.
Kondenzační reakce se provádí způsoby běžnými v chemii peptidů.
Před prováděním reakce může být užitečné patřičně chránit případné přítomné funkční skupiny, které by mohly interferovat při reakci.
Chránění funkčních skupin se v případě potřeby provádí běžnými způsoby.
Při reakci mezi fosforylovaným derivátem vzorce II a dipeptidovým derivátem vzorce III může být například užitečné chránit volnou karboxylovou funkční skupinu sloučeniny vzorce lil stejně jako hydroxylovou funkční skupinu fosfonové skupiny.
Podobně při reakci mezi aminokyselinou vzorce VI a alaninovým derivátem vzorce VII může být užitečné chránit aminovou funkční skupinu derivátu vzorce VI a karboxylovou funkční skupinu derivátu vzorce VII.
Odborník s běžnými znalostmi v oboru může snadno stanovit užitečnost případné ochrany funkčních skupin a může také snadno zvolit druh použité ochrany podle prováděné reakce a podle chráněných funkčních skupin.
Odstraňování případných ochranných skupin se provádí běžnými způsoby.
Obecný přehled použití ochranných skupin v organické chemii je možno nalézt v publikaci Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts • · • · · · • « · 4 · 4 44 4 • 4 ·· 9 9 9 99 9 94
444 444444 • 4 444 44 4 4444
- 13 „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley & Sons, lne., II.
vyd., 1991.
Sloučeniny vzorce VI a VII jsou známy nebo je možno snadno připravit známými metodami.
Pro výrobu sloučenin vzorce VII je možno nalézt použitelné metody syntézy v publikaci W. C. Shieh a T. R. Bailey v J. Org. Chem. 1992, 57, 379 - 381 a Tetrahedron Letters, 27, 4407 - 4410, 1986.
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mohou být dále vyrobeny podle následujícího schématu syntézy, které zahrnuje reakci mezi fosforylovaným derivátem vzorce
O R2 I I.
R - X - CH - P - N - C H - COOH (Vlil)
II
R-ι OYR kde
R, R1t R2, R3, X a Y mají výše uvedené významy;
a alaninovým derivátem vzorce VII.
Jak bylo již uvedeno dříve, také v této reakci může být užitečné chránit běžnými způsoby případné funkční skupiny, které by mohly interferovat při reakci.
Sloučeniny vzorce Vlil jsou známy nebo je možno snadno připravit známými způsoby.
Sloučeniny vzorce Vlil mohou být například vyrobeny reakcí mezi fosforylovaným derivátem vzorce II a aminokyselinou vzorce VI běžnými způsoby používanými v chemii peptidů.
Z výše uvedeného je jasné, že odborník v oboru může připravit sloučeniny vzorce I, kde X znamená skupinu -CONH-, vycházeje z odpovídajících sloučenin vzorce I, kde X znamená skupinu -O • ·
- 14 C0NH- a R je benzyl, připravených podle některé z výše uvedených metod syntézy.
Sloučeniny vzorce I ve formě jednotlivých stereoizomerů se připravují stereoselektivní syntézou nebo rozdělením směsi stereoizomerů známými způsoby.
Známými způsoby se tako provádí výroba solí sloučenin vzorce l podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mají dvojí inhibiční účinky ACE/NEP a jsou použitelné při léčbě kardiovaskulárních onemocnění.
Inhibiční účinek sloučenin vzorce I byl konkrétně vyhodnocován testy in vitro a ex vivo.
Inhibiční účinnost in vitro sloučenin vzorce I byla vyhodnocována v porovnání se známými molekulami s inhibičnímí účinky na ACE nebo NEP (příklad 3).
Pro inhibiční účinek vůči ACE byl pro srovnání použit Kaptopril, tedy léčivo známé jako první orálně účinný inhibitor ACE (The Měrek Index, XI. vyd. - No. 1773, str. 267 - 268).
Jako srovnávací sloučenina pro inhibiční účinek vůči NEP byl použit Thiorfan [DL-(3-merkapto-2-benzylpropionyl)glycinj, známá molekula považovaná za výchozí sloučeninu pro inhibitory NEP a popsaná poprvé v Roques a další, Nátuře, díl. 288, str. 286 - 288, (1980).
Jako další srovnávací sloučenina pro vyhodnocení inhibičního účinku sloučenin vzorce I in vitro byla použita dilithná sůl N-[N’-(4fenyl)butylfosfonyl-L-fenylalanyl]-L-fenylalaninu (dále označovaná jako sloučenina R-1), která je jako příklad uvedena ve výše uvedeném US patentu No. 4432927.
• · • · · · · • · · · · · • · · · · · ··· ·· ··· · · G · · · ·
- 15 Inhibiční účinek in vitro sloučenin vzorce I vyjádřený jako hodnota IC50 je farmakologicky významný, protože vychází v koncentracích řádu nM.
Uvedená výsledná aktivita je alespoň porovnatelná s aktivitou Kaptoprilu co se týče inhibiční aktivity vůči ACE a s aktivitou Thiorfanu co se týče inhibičního účinku vůči NEP.
Co se týče sloučeniny R-1, dvojí inhibiční účinek ACE/NEP sloučenin vzorce I je významně vyšší.
Jak je uvedeno výše, inhibiční účinek sloučenin vzorce I byl vyhodnocován také v testech ex vivo s použitím výše uvedené sloučeniny R-1 jako sloučeniny srovnávací (příklad 4).
Výsledky ukazují, že dvojí inhibiční účinek ACE/NEP sloučenin vzorce I ex vivo ie výrazně vyšší než u srovnávací sloučeniny.
Pro praktické použití v medicíně mohou být sloučeniny vzorce I ve formě pevných nebo kapalných farmaceutických prostředků vhodných pro orální nebo parenterální podávání. Proto jsou dalším předmětem předkládaného vynálezu farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I ve směsi s nosičem pro farmaceutické použití.
Konkrétní příklady farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu jsou tablety, potahované tablety, kapsle, granuláty, roztoky a suspenze vhodné pro orální podávání, roztoky a suspenze vhodné pro parenterální podávání. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se připravují známými způsoby.
Ačkoliv sloučeniny vzorce I jsou účinné jako takové, aby bylo možno uspokojit konkrétní léčebné nebo farmaceutické potřeby, může být vhodné převést tyto sloučeniny na odpovídající biologické prekurzory (pro-drugs).
Vhodné prekurzory mohou být tedy například získány běžnými způsoby přípravy prekurzorů fosforylovaných a amidovaných derivátů, například esterifikací karboxylové funkční skupiny nebo fosfonové funkční skupiny.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou také sloučeniny vzorce I ve formě prekurzorů a zvláště sloučeniny získané esterifikací karboxylových nebo fosfonových funkčních skupin, stejně jako farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny vzorce I ve formě prekurzorů, zvláště prostředky obsahující sloučeniny vzorce I, jejichž karboxylové nebo fosfonové skupiny přecházejí do esterifikované formy.
Denní dávka sloučeniny vzorce I nebo odpovídajícího prekurzorů bude záviset na několika faktorech, jako je vážnost onemocnění, individuální reakci pacienta a druhu prostředku, ale obvykle bude v rozmezí od 0,01 mg do 20 mg na kg tělesné hmotnosti, přičemž tato dávka může být rozdělena do jedné nebo více denních dávek.
Pro ilustraci předkládaného vynálezu jsou nyní uvedeny následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1 N-[N’-(4-fenyl)butvlfosfonyl-L-fenylalanyll-L-fenylalanin, dilithná sůl (sloučenina R-1)
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v US patentu No. 4432972 (příklad 36).
Příklad 1 N-(N’-propvlfosfonyl-L-leucvl)-[4-(2-furvl)1-L-fenylalanin, dilithná sůl (sloučenina 1) • · · · 9 · · ·· · 9 · ···· · • · · · · ·
a) Výroba methylesteru N-rN’-(terc.-butoxvkarbonvl)-L-leucvl)-[4(2-furyl)1-L-fenylalaninu
K roztoku monohydrátu N-(terc.-butoxykarbonyl)-L-leucinu (0,98 g; 3,93 mmol) a N-hydroxysukcinimidu (0,45 g; 3,93 mmol) v 1,4-dioxanu (40 ml) byl přidán dicyklohexylkarbodiimid (1,75 g; 8,50 mmol).
Reakční směs byla za míchání udržována při pokojové teplotě a potom byla vytvořená dicyklohexylmočovina odfiltrována.
K získanému roztoku byl potom přidán methylester (2-furyl)]-Lfenylalaninu (0,75 g; 3,27 mmol) připravený syntetickou metodou popsanou v W. C. Shieh v J. Org. Chem., 1992, 57, 379 - 381.
Reakční směs byla za míchání udržována 18 hod a rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku.
Získaný zbytek byl spojen ethyletherem a směs byla opět přefiltrována.
Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a výsledná surová látka byla čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (petrolether : ethylacetát = 75 : 25; tlak dusíku 0,01 MPa) za získání methylesteru N-[N’-(terc.-butoxykarbonyl)-L-leucyl]-[4-(2-furyl)]-Lfenylalaninu (0,98 g; 30 % výtěžek), jako bílé pevné látky.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 0,85 - 0,93 (2d, 6H); 1,4 (s, 9H); 1,50 - 1,70 (m, 3H); 3,00 - 3,20 (m, 2H); 3,70 (m, 3H); 4,00 - 4,12 (m, 1H); 4,70 - 4,90 (m, 2H); 6,52 (d, 1H); 6,41 - 7,41 (m, 3H); 7,1 -
7,6 (m, 4H).
b) Výroba hydrochloridu methylesteru N-(L-leucyl)-í4-(2-furyl)j-Lfenylalaninu
Thionylchlorid (0,31 ml; 4,28 mmol) byl přidán při teplotě 0 °C k roztoku methylesteru N-[N’-(terc.-butoxykarbonyl)-L-leucyl]-[4-(2- • · · · · · · · · * · · · · * · · · · · · • · · · · · · · · • · ··· · · · · · ···
- 18 furyl)]-L-fenylalaninu (0,98 g; 2,14 mmol) připraveného podle popisu v příkladu 1 a) v methanolu (20 ml).
Reakčni směs byla 24 hod udržována za míchání při pokojové teplotě a rozpouštědlo bylo potom za sníženého tlaku odpařeno za získání hydrochloridu methylesteru N-(L-leucyl)-[4-(2-furyl)]-Lfenylalaninu (0,79 g; 93 % výtěžek), použitého přímo v následující reakci.
c) Výroba N-rN’-(fenoxv)(propvnfosforvl-L-leucvl1-í4-(2-furvl)l-Lfenylalaninu
Roztok fenolu (0,28 g; 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml; 3,00 mmol) v methylenchloridu (17 ml) byl pomalu přikapáván k roztoku dichloridu kyseliny propylfosfonové (0,37 ml; 3,00 mmol) v methylenchloridu (4 ml), chlazenému na teplotu 0 °C v atmosféře dusíku.
Směs hydrochloridu methylesteru N-(L-leucyl]-[4-(2-furyl)-Lfenylalaninu (0,79 g; 2,00 mmol) připravená podle popisu v příkladu 1 b) a triethylaminu (0,7 ml; 5,00 mmol) v methylenchloridu (5 ml) byla potom po kapkách přidávána k reakčni směsi, udržována za míchání 3 hod při pokojové teplotě a reakčni směs byla potom ochlazena na 0 °C.
Reakčni směs byla udržována 3 hod za míchání při pokojové teplotě a potom byla přidána voda.
Fáze byly odděleny a organická fáze byla sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku.
Výsledný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent petrolether : ethylacetát = 1 : 1; tlak dusíku 0,01 MPa) za získání methylesteru N-[N’-(fenoxy)(propyl)fosforyl-Lleucyl]-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu (0,4 g; 40 % výtěžek), jako bílé pevné látky.
• φ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φ φ · φφ
- 191H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 0,70 - 1,90 (m, 16H); 2,90 3,20 (m, 2H); 3,35 - 3,51 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,70 - 3,90 (m, 1H); 4,65 - 4,80 (m, 1H); 6,70 - 6,85 (m, 1H); 6,40 - 7,40 (m, 3H); 7,00 7,60 (m, 9H).
d) Výroba dilithné soli N-(N,-propvlfosfonvl-L-leucvl)-í4-(2-furvl)l-Lfenylalaninu
Roztok monohydrátu hydroxidu lithného (90 mg; 2,16 mmol) ve vodě (2 ml) byl přidán k roztoku methylesteru N-[N’(fenoxy)(propyl)fosforyl-L-leucyl]-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu (0,40 g; 0,72 mmol) připraveného podle popisu v příkladu 1 c) v tetrahydrofuranu (5 ml).
Reakční směs byla 1 hod udržována za míchání při pokojové teplotě.
Směs byla potom odpařena za sníženého tlaku a získaný zbytek byl spojen ethanolem a znovu odpařen, přičemž tento postup byl opakován dvakrát.
Zbytek byl potom spojen ethylacetátem a směs byla udržována 24 hod za míchání při pokojové teplotě.
Směs byla potom zfiltrována za získání dilithné soli N-[N’(propylfosfonyl-L-leucyl]-[4-(2-furyl)]-L-fenylalaninu (0,3 g; 90 % výtěžek), jako bílé pevné látky.
1H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,58 - 0,73 (m, 9H); 0,98 1,46 (m, 7H); 2,71 - 3,11 (m. 2H); 3,26 - 3,38 (m, 1H); 4,27 - 4,33 (m, 1H); 6,39 (dd, 1H); 6,63 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,10 - 7,52 (m, 4H).
• · • 9
Příklad 2
Dilithná sůl N-(N’-propvlfosfonyl-L-valvl)-r4-(2-thiazolyr)1-Lfenylalaninu (sloučenina 2)
Postupem popsaným v příkladu 1 kroky a až d byly připraveny následující sloučeniny:
a) Výroba methylesteru N4N’-(terc.butoxykarbonvr)-L-valvri-r4-(2thiazolvl)l-L-fenvlalaninu 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 0,80 - 0,95 (m, 6H, CH3CH-CH3); 1,42 [s, 9H, C(CH3)3J; 2,00 - 2,19 (m, 1H, CH3-CH-CH3); 3,03 - 3,22 (m, 2H, Chb-fenylen); 3,70 (s, 3H, COOCH3); 3,83 - 3,93 (m, 1H, NH-CH-CH); 4,72 - 5,05 (m, 2H, NHCOO, CHCOO); 6,40 (bd, 1H, NH-CH-COO); 7,13 - 7,90 (m, 6H, aryl).
b) Výroba hvdrochloridu methylesteru N-(L-valvl-[4-(2-thíazolvl)l-Lfenylalaninu 1H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,77 - 0,83 (m, 6H, CH3-CHCH3); 1,93 -2,10 (m, 1H, CH3-CH-CH3); 2,96 - 3,21 (m, 2H, Cl±>fenylen); 3,55 (s, 3H, COOCH3); 3,62 (d, 1H, CH-NH2); 4,60 - 4,70 (m, 1H, CH-COO); 7,25 - 7,74 (m, 4H, fenylen); 7,64 - 7,87 (m, 2H, thiazolyl).
c) Výroba methylesteru N-[N’-(fenoxv)(propvl)fosforyl-L-valvn-[4- (2-thiazolvl)l-L-fenylalaninu 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 0,70 - 1,07 (m, 9H, CH3CH-CH3, CH3-CH2); 1,50 - 2,00 (m, 5H, CH^Chk-P-NH-CH-CH); 2,90 -
3,18 (m, 2H, CHa-fenylen); 3,22 - 3.70 (m, 2H, P-NH-CH); 3,64 (s, 3H, COOCH3); 4,71 - 4,87 (m, 1H, CH-COO); 6,75 - 6,86 (m, 1H, NHCO); 7,05 - 7,89 (m, 11H, aryl).
• * · · ·
d) Výroba dilithné soli N-(N’-propylfosfonvl-L-valvl)-í4-(2thiazolviyi-L-fenvlalaninu 1H-NMR (200 MHz, D20): δ (ppm): 0,40 - 0,80 (m, 9H, CH3-CHCH3, CH3-CH2); 1,00 - 1,70 (m, 5H, CHa-CH^-P-NH-CH-CH); 2,75 3,24 (m, 3H, P-NH-CH, CřMenylen); 4,25 - 4,39 (m, 1H, CH-COO); 7,16 - 7,70 (m, 6H, aryl).
Příklad 3
Vyhodnocení farmakoloqické účinnosti in vitro
a) Inhibiční účinek na NEP
Inhibiční účinek na NEP byl vyhodnocen na membránách kůry krysí ledviny připravených postupem popsaným v T. Maeda a další, Biochim. Biophys. Acta 1983, 731(1), 115 - 120.
Za teploty při všech operacích při 0 až 4 ’C byly z samců krys kmene Sprague-Dawley o hmotnosti přibližně 300 g vyjmuty ledviny.
Opatrně byla vyříznuta kůra, která byla jemně rozemleta a suspendována v homogenizačním pufru (10 mM fosforečnan sodný pH 7,4 s obsahem 1 mM MgCI2, 30 mM NaCl, 0,02 % NaN3) 1 : 15 hmotnost/objem.
Tkáň byla potom homogenizována 30 s s použitím homogenizátoru Ultra-Turrax.
Přibližně 10 ml homogenátu bylo převrstveno přes 10 ml sacharózy (41 % hmotnost/objem) a směs byla centrifugována při 31 200 ot/min po dobu 30 min při 4 °C v úhlovém rotoru.
Membrány byly odebrány z rozhraní pufr/sacharóza, dvakrát promyty pufrem 50 mM TRIS/HCI (pH 7,4) a resuspendovány ve stejném pufru pro další pokusy.
Membrány byly skladovány v malých alikvotech při teplotě
- 80 °C až do použití.
ΦΦΦΦ · ΦΦ ΦΦΦΦ tt ΦΦ • Φ· Φ Φ Φ φ φ φ φ
Φ · φ φ Φ Φ · Φ φ
Φ Φ ΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ Φ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ · ΦΦ ΦΦ
-22Inhibiční aktivita vůči ΝΕΡ byla vyhodnocena způsobem popsaným v C. Llorens a další, Eur. J. Pharmacol., 69, (1981), 113 116, jak se popisuje dále.
Alikvoty suspenze membrán připravené jak bylo popsáno výše (koncentrace proteinů 5 pg/ml) byly předinkubovány v přítomnosti inhibitoru aminopeptidázy (Bestatin - 1 mM) 10 min při 30 °C.
Byl přidán [3H][Leu5]-enkefalin (15 nM) a pufr TRIS/HCI pH 7,4 (50 mM) za získání konečného objemu 100 μΙ.
Inkubace (20 min při 30 °C) byla zastavena přídavkem 0,1 M HCI (100 μΙ). Vytváření metabolitu [3H]Tyr-Gly-Gly bylo stanoveno po oddělení nezreagovaného substrátu chromatografií na polystyrénových kolonách (Porapak Q) měřením relativní radioaktivity pomocí kapalné scintilace. Procenta inhibice tvorby metabolitu v membránových preparátech s přídavkem sloučenin vzorce I a se srovnávacími sloučeninami proti neošetřeným membránovým preparátům byla vyjádřena jako hodnota IC50 (nM).
b) Inhibiční aktivita vůči ACE
Inhibiční účinek vůči ACE byl vyhodnocen podle metody uvedené v B. Holmquist a další, Analytical Biochemistry 95, 504 - 548 (1979).
μΜ ACE (250 mll/ml), čištěný preparát, EC 3.4.15.1 SIGMA) byl předinkubován s 50 μΙ sloučenin vzorce I nebo se srovnávacími sloučeninami v termostatovaných kyvetách při teplotě 30 °C.
Reakce byla započata přídavkem furylakryloylfenylalanylglycylglycinu 0,8 mM (FAPGG-SIGMA).
Současně byla s použitím spektrofotometru Beckman DU-50 vybaveným programem pro výpočet hodnoty delta A/min a regresních ···· · ·· ···· ·· ·· ··· · · · ··*« • · · · · · « · · • · · · · · · ·· · ♦ · ··· · · · · · ·
999 99 9 99 99
-23koeficientů křivek enzymové kinetiky a zaznamenávána absorbance při 340 nm v průběhu 5 minut.
Inhibice enzymatické účinnosti sloučenin vzorce I a srovnávacích sloučenin byla vyjádřena jako hodnota IC50 (nM).
Sloučeniny vzorce I byly testovány ve formě lithných solí.
Hodnoty IC50 (nM) vztažené k inhibičnímu účinku na ACE a NEP sloučenin 1 a 2 a srovnávacích sloučenin R-1, Thiorfanu a Kaptoprilu jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Inhibiční účinek na NEP a ACE vyjádřený jako hodnota IC50 (nM) sloučeniny 1, sloučeniny 2, sloučeniny R-1, Thiorfanu a Kaptoprilu.
Sloučenina | inhibiční účinek ACE IC50 (nM) | inhibiční účinek NEP IC50 (nM) |
1 | 5,7 | 6,0 |
2 | 9,4 | 2,7 |
R-1 | 20,0 | 5,5 |
Thiorfan | 98,6 | 11,3 |
Kaptopril | 2,8 | neaktivní |
Data uvedená v tabulce 1 ukazují, že sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mají významnou dvojí inhibiční aktivitu ACE/NEP. Tato aktivita byla zjištěna jako srovnatelná s aktivitou Kaptoprilu co se týče inhibičního účinku proti ACE a s aktivitou Thiorfanu co se týče inhibičního účinku proti NEP.
Navíc se ukázalo, že dvojí inhibiční účinek ACE/NEP sloučenin vzorce I je výrazně vyšší než u sloučeniny R-1.
<··· · ·· ···· ·· ♦♦ ··· ·· · ···· • · ··· to · ·· • · ·· ·· · ···· · ··· ··· ··· ·· ··· ·· · ·· ··
-24Příklad 4
a) Inhibiční účinek proti NEP
Inhibiční účinek proti NEP ex vivo byl vyhodnocen metodou popsanou v literatuře v M. Orlowsky a další, Biochemistry 1981, 20, 4942 - 4950.
Inhibiční účinek sloučenin vzorce I a sloučeniny R-1 byl vyhodnocen v ledvinách krys se spontánní hypertenzí (SHR), 5 min po
i. v. injekci testovaných sloučenin (21 pmol/kg).
Po odstranění ledvin z krys SHR byla ledvinová tkáň homogenizována a 15 min inkubována při 37 °C v přítomnosti Glutaryl-Ala-Ala-Phe-2-naftylamidu (GAAP) jako substrátu a aminopeptidázy M při pH 7,6. Reakce byla zastavena přídavkem vodného roztoku 10 % kyseliny trichloroctové.
Uvolněný 2-naftylamin byl stanoven přídavkem barviva fast garnet dye (2 ml). Rychlosti enzymové reakce byly určovány měřením přírůstku optické hustoty při 524 nm (OD524) vzhledem ke standardu získanému s 2-naftylaminem v komplexu s barvivém fast garnet.
Inhibiční účinek na NEP sloučenin vzorce I a sloučeniny R-1 byl vyjádřen jako procenta inhibice v ledvinách SHR.
b) Inhibiční účinek proti ACE
Inhibiční účinek proti ACE ex vivo byl vyhodnocován použitím radiometrické metody popsané v literatuře v J. W. Ryan a další, Biochem. J. (1977), 167, 501 - 504.
Inhibiční účinek sloučenin vzorce I a sloučeniny R-1 byl vyhodnocen v plicích krys se spontánní hypertenzí (SHR) 5 min po i.
v. injekci testovaných sloučenin (21 pmol/kg).
• ·
-25Po vyjmutí plic z krys SHR byla plicní tkáň homogenizována a dvě hodiny inkubována při teplotě 37 °C v přítomnosti [3H]Hyp-Gly-Gly jako substrátu.
Reakce byla zastavena přídavkem kyseliny chlorovodíkové.
Uvolněná radioaktivně značená kyselina hippurová byla extrahována ethylacetátem a aktivita byla zjištěna kapalnou scintilační spektrometrií běžnými metodami. Inhibiční aktivita sloučenin vzorce I a sloučeniny R-1 byla vyjádřena jako procento inhibice v plicích SHR.
Procento inhibice NEP a inhibice ACE zjištěné v ledvinách a plicích SHR pro sloučeninu 1 a sloučeninu R-1 jsou uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Inhibiční účinek na NEP a ACE, vyjádřený jako procento inhibice v ledvinách, popřípadě plicích SHR po i. v. injekci (21 pmol/kg) sloučeniny 1 a sloučeniny R-1.
Sloučenina | inhibiční účinek NEP (ledvina) % inhibice | inhibiční účinek ACE (plíce) % inhibice |
1 | 70 | 88 |
R-1 | 20 | 25 |
Data uvedená v tabulce 2 jasně ukazují, že sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mají dvojí inhibiční účinek ACE/NEP výrazně vyšší, než je tomu u sloučeniny R-1.
Claims (9)
1. Sloučenina vzorce
O R2
R - X - CH - P - N - C H - CONH - C H - COOH (I) lil I
R, OH R, CH2-R4 kde
R je přímá nebo rozvětvená Cj-Ce alkylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, arylová nebo arylalkylová skupina obsahující v alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, kde arylovou skupinou je fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová skupina nebo 5 nebo 6 členný aromatický heterocykl s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné nebo různé, zvolenými z atomů halogenu, hydroxylových skupin, skupin alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl nebo alkoxykarbonyl obsahujících od 1 do 3 atomů uhlíku v alkylové skupině, karboxylových skupin, aminokarbonylových skupin, acylaminových skupin, aminosulfonylových skupin, mono- nebo dialkylaminokarbonylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou C1-C4 alkylovou skupinu;
R3 je přímá nebo rozvětvená Ci-C6 alkylová skupina nebo arylalkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku ···· *
* ··
-27v alkylové skupině, kde arylem je fenylová, 1-naftylová, 2naftylová skupina nebo 5 nebo 6 členný aromatický heterocykl s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaná jak je uvedeno pro skupinu R;
R4 je 5 nebo 6 členná aromatická heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituovaná 5 nebo 6 člennou aromatickou heterocyklickou skupinou s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku a síry nebo fenylovou skupinou, nebo je tato skupina fenylová skupina substituovaná 5 nebo 6 člennou aromatickou heterocyklickou skupinou s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž fenylové a heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné nebo různé, zvolenými z atomů halogenu, skupin alkyl, alkoxy, alkylthio nebo alkoxykarbonyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině;
X je jednoduchá vazba nebo skupina -O-CONH- nebo -CONH-;
kde atomy uhlíku označené hvězdičkou znamenají atomy asymetrického uhlíku;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
za předpokladu, že
R4 není imidazolylová nebo indolylová skupina.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R4 znamená fenylovou skupinu, která je v poloze 4 substituována heterocyklickou skupinou.
φ · φ φ • φ φφφ φ φ φ · φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ
Φ Φ φ 9 ΦΦ · ΦΦΦ · φ Φ·φ ΦΦΦ ΦΦΦ • Φ ΦΦΦ φφ φ φ· ΦΦ
3. Sloučenina podle nároku 2, kde Rt a R2 znamenají atom vodíku a R3 znamená přímou nebo rozvětvenou Ct-C
4 alkylovou skupinu.
5 4. Sloučenina podle nároku 1 ve formě soli s alkalickým kovem zvoleným ze sodíku, lithia a draslíku.
5. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci mezi io fosforylovaným derivátem vzorce
O
II
R-X-CH-P-W (II)
I I
Rt OY kde
15 R, Rj a X mají významy uvedené v nároku 1, W znamená atom halogenu, a Y znamená ochrannou skupinu, zvolenou ze skupin C1-C4 alkyl, fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
a dipeptidovým derivátem vzorce
20 R2
I
HN - C*H - CONH - C H - COOH (III)
II r3 ch2 - r4 kde R2, R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 1.
25
6. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I podle nároku 1 ve směsi s nosičem pro použití v lékařství.
• · · · • ·
-29
7. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 6 pro léčení kardiovaskulárních onemocnění.
5
8. Způsob léčení kardiovaskulárních onemocnění zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I podle nároku 1.
9. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kterou je io N-(N’-propylfosfonyl-L-leucyl)-[4-(2-furyl)]-L-fenylalanin a
N-(N,-propylfosfonyl-L-valyl)-[4-(2-thiazolyl)]-L-fenylalanin.
Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT95MI002430A IT1276161B1 (it) | 1995-11-23 | 1995-11-23 | Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ158898A3 true CZ158898A3 (cs) | 1998-11-11 |
CZ291926B6 CZ291926B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=11372578
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19981588A CZ291926B6 (cs) | 1995-11-23 | 1996-11-11 | Fosfonylaminový derivát, způsob výroby a farmaceutický prostředek |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6548480B1 (cs) |
EP (1) | EP0868428B1 (cs) |
JP (1) | JP2000501079A (cs) |
KR (1) | KR100458359B1 (cs) |
CN (1) | CN1127513C (cs) |
AT (1) | ATE234856T1 (cs) |
AU (1) | AU707570B2 (cs) |
BR (1) | BR9611465A (cs) |
CA (1) | CA2249343A1 (cs) |
CZ (1) | CZ291926B6 (cs) |
DE (1) | DE69626846T2 (cs) |
DK (1) | DK0868428T3 (cs) |
EA (1) | EA000743B1 (cs) |
ES (1) | ES2192619T3 (cs) |
HU (1) | HUP0000080A3 (cs) |
IL (1) | IL124021A (cs) |
IT (1) | IT1276161B1 (cs) |
MX (1) | MX9803760A (cs) |
NO (1) | NO982363L (cs) |
PT (1) | PT868428E (cs) |
SI (1) | SI0868428T1 (cs) |
WO (1) | WO1997019102A1 (cs) |
ZA (1) | ZA969774B (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3973748B2 (ja) | 1998-01-14 | 2007-09-12 | 花王株式会社 | 発毛抑制剤 |
JP4796296B2 (ja) * | 2004-12-02 | 2011-10-19 | インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション | Webページ・オーサリング装置、Webページ・オーサリング方法及びプログラム |
US20100084275A1 (en) * | 2007-03-15 | 2010-04-08 | Mikio Hanafusa | Copper electrolytic solution and two-layer flexible substrate obtained using the same |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4432972A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
EP0071544B1 (en) * | 1981-08-03 | 1986-10-08 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
IT1274673B (it) * | 1994-04-14 | 1997-07-24 | Zambon Spa | Derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car.iovascolari |
-
1995
- 1995-11-23 IT IT95MI002430A patent/IT1276161B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-11-11 CZ CZ19981588A patent/CZ291926B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-11 IL IL12402196A patent/IL124021A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-11 BR BR9611465A patent/BR9611465A/pt active Search and Examination
- 1996-11-11 AU AU75689/96A patent/AU707570B2/en not_active Ceased
- 1996-11-11 WO PCT/EP1996/004911 patent/WO1997019102A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-11 PT PT96938164T patent/PT868428E/pt unknown
- 1996-11-11 US US09/068,107 patent/US6548480B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-11 AT AT96938164T patent/ATE234856T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-11 KR KR10-1998-0703824A patent/KR100458359B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-11 HU HU0000080A patent/HUP0000080A3/hu unknown
- 1996-11-11 CA CA002249343A patent/CA2249343A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-11 EA EA199800470A patent/EA000743B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-11 JP JP9519337A patent/JP2000501079A/ja not_active Ceased
- 1996-11-11 EP EP96938164A patent/EP0868428B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-11 CN CN96198523A patent/CN1127513C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-11 DK DK96938164T patent/DK0868428T3/da active
- 1996-11-11 ES ES96938164T patent/ES2192619T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-11 SI SI9630584T patent/SI0868428T1/xx unknown
- 1996-11-11 DE DE69626846T patent/DE69626846T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-21 ZA ZA969774A patent/ZA969774B/xx unknown
-
1998
- 1998-05-12 MX MX9803760A patent/MX9803760A/es unknown
- 1998-05-25 NO NO982363A patent/NO982363L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT868428E (pt) | 2003-06-30 |
HUP0000080A3 (en) | 2001-05-28 |
IT1276161B1 (it) | 1997-10-27 |
AU7568996A (en) | 1997-06-11 |
ITMI952430A1 (it) | 1997-05-23 |
WO1997019102A1 (en) | 1997-05-29 |
EA000743B1 (ru) | 2000-02-28 |
AU707570B2 (en) | 1999-07-15 |
MX9803760A (es) | 1998-09-30 |
JP2000501079A (ja) | 2000-02-02 |
NO982363L (no) | 1998-07-22 |
US6548480B1 (en) | 2003-04-15 |
DE69626846D1 (de) | 2003-04-24 |
DK0868428T3 (da) | 2003-07-21 |
SI0868428T1 (en) | 2003-06-30 |
CN1202901A (zh) | 1998-12-23 |
DE69626846T2 (de) | 2003-12-24 |
KR19990071550A (ko) | 1999-09-27 |
KR100458359B1 (ko) | 2005-01-15 |
BR9611465A (pt) | 1999-05-18 |
HUP0000080A2 (hu) | 2001-04-28 |
EP0868428A1 (en) | 1998-10-07 |
ATE234856T1 (de) | 2003-04-15 |
ZA969774B (en) | 1997-06-17 |
EP0868428B1 (en) | 2003-03-19 |
EA199800470A1 (ru) | 1998-12-24 |
CA2249343A1 (en) | 1997-05-29 |
CN1127513C (zh) | 2003-11-12 |
ITMI952430A0 (cs) | 1995-11-23 |
CZ291926B6 (cs) | 2003-06-18 |
ES2192619T3 (es) | 2003-10-16 |
NO982363D0 (no) | 1998-05-25 |
IL124021A (en) | 2001-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU713156B2 (en) | Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
JP3646062B2 (ja) | エンドセリン変換酵素のヘテロアリール置換チオール型阻害剤 | |
CZ158898A3 (cs) | Deriváty fosfonových kyselin, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
US5716943A (en) | Phosphinic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
EP0755405B1 (en) | Phosphonyldipeptides useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
US5866604A (en) | Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
EP0883612B1 (en) | Thiol derivatives with metallopeptidase (ace/nep) inhibitory activity | |
US5760241A (en) | Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
US6426354B1 (en) | Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051111 |