KR20120087878A - 1,3-프로판디설포닉 애시드의 수송을 위한 방법, 화합물 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 개체, 바람직하게는 인간 개체에서 1,3-프로판디설포닉 애시드(1,3PDS)를 수송하기 위한 방법, 화합물, 및 조성물에 대한 것이다. 본 발명은 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)에서1,3PDS를 산출하거나 생성시킬 화합물을 포괄한다. 본 발명은 또한 연관된 질환 및 용태의 예방과 치료를 위한 1,3PDS의 설포네이트 에스테르 전구약물 그리고 1,3PDS의 제미니형 이량체 및 소중합체에 대한 것이다.

Description

1,3-프로판디설포닉 애시드의 수송을 위한 방법, 화합물 및 조성물{Methods, compounds, and compositions for delivering 1,3-propanedisulfonic acid}
발명의 분야
본 발명은 개체, 바람직하게는 인간 개체에서 1,3-프로판디설포닉 애시드(1,3PDS)를 수송하기 위한 방법, 화합물 및 조성물에 대한 것이다. 본 발명은 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)에서1,3PDS를 산출하거나 생성시킬 화합물을 포괄한다. AA 아밀로이드증, 당뇨병성 신질환, 당뇨병 및 대사 증후군을 비롯한 대사, 신장 및 췌장 질환 및 장애의 예방 및 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 용도를 위해, 바람직한 화합물은 1,3PDS의 설포네이트 에스테르 전구약물을 포함한다.
발명의 배경
1,3-프로판디설포닉 애시드(1,3PDS, 에프로디세이트, 키악타(Kiacta)™)는 지속성 급성기(sustained acute phase) 반응을 유발시키는 많은 질환의 징후인 AA 아밀로이드증(또는 이차성 (AA) 아밀로이드증)의 치료를 위한 시험용 신약이다. 이러한 질환은 만성 염증성 장애, 만성 국소 또는 전신성 세균 감염, 및 악성 신생물(malignant neoplasm)을 포함한다. AA 아밀로이드증의 가장 흔한 형태는 오래된 염증성 용태의 결과인 것으로 보인다. 예를 들면, 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis) 또는 가족성 지중해열(Familial Mediterranean Fever)(유전 질환)을 가진 환자에게 AA 아밀로이드증이 발병할 수 있다.
1,3PDS는 또한 당뇨병성 신질환과 같은 신장 장애의 치료, 및 예컨대 이상지질혈증 및 혈관계 또는 심혈관계 질환의 치료를 위한 중성지방 혈청 수치의 감소에 대한 잠재적 활성을 나타냈다(2007년 10월 11일자로 공개된 공개 공보 US 2007/0238788 및 WO 2007/125385로 공개된 PCT출원, 본 명세서에 전체가 참고 문헌으로 포함됨). 이것은 또한 생체내(in vivo)에서 인슐린 및 글루코스 수준과 같은 대사 증후군 및 당뇨병의 특징에 저항하는 것뿐 아니라 췌장 랑게르한스 섬을 보호하는 유익한 특성을 나타내는 것이 밝혀졌다(2008년 10월 23일자로 공개된 공개 공보 US 2008/0262088 및 WO 2008/078176로 공개된 PCT출원, 본 명세서에 전체가 참고 문헌으로 포함됨).
일반적으로, 치료제로서 사용되는 경우, 사용되어야 할 1,3PDS의 예상 투여량은 일일 약 800 mg 내지 약 3200 mg의 범위일 수 있고, 하루 전체에 걸쳐 투여되는 다중 용량으로 분리될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 개체, 바람직하게는 인간 개체에서, 1,3-프로판디설포닉 애시드, 또는 이의 염을 수송하기 위한 방법, 화합물 및 조성물을 포함한다. 1,3-프로판디설포닉 애시드(본 명세서에서 1,3PDS로 지칭됨)는 다음의 구조를 가진다:
Figure pct00001
1,3 PDS
한 양태에 따르면, 본 발명은 개체에 투여된 이후에 1,3PDS를 산출하거나 생성시킬 화합물 또는 조성물에 대한 것이다. 한 구체예에서, 1,3PDS를 산출할 화합물은 1,3PDS의 설포네이트 에스테르 전구약물이다. 또 다른 구체예에서, 1,3PDS를 산출할 화합물은 1,3PDS의 네오펜틸 설포네이트 에스테르 또는 네오펜틸-유래 설포네이트 에스테르이다. 또 다른 구체예에서, 1,3PDS를 산출할 화합물은 1,3PDS의 모노-설포네이트 에스테르 전구약물이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 1,3PDS 디설포네이트 에스테르 전구약물이다. 또 다른 구체예에서, 1,3PDS를 산출하거나 생성시킬 화합물은 적어도 하나의 1,3PDS의 설포네이트 에스테르를 포함하는 1,3PDS의 소중합체(oligomer) 또는 제미니형(gemini) 이량체이다. 또 다른 구체예에서, 1,3PDS를 산출하거나 생성시킬 화합물은 1,3PDS의 네오펜틸 또는 네오펜틸-유래 설포네이트 에스테르를 포함하는 1,3PDS의 소중합체 또는 제미니형 이량체이다. 특정 구체예에서, 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)에서 1,3PDS를 산출하거나 생성시킬 수 있는1,3PDS의 설포네이트 에스테르 전구약물은 본 명세서에 개시된 일반 또는 특정 화학식 또는 구조 중 하나를 가진다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 화학식 I, II, II-A, III 및 III-A, IV 및 V 중 임의의 하나의 화합물, 그리고 화학식(B) 내지 (F) 및 이의 구체예들과 같은 본 명세서의 단락 II에 기재된 임의의 구체예 및 실시예, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 대한 것이다. 본 발명은 또한 본 명세서에 예시된 화합물, 예를 들면, 화합물 A1-A73, 화합물 B1-B87, 화합물 C1-C3, 화합물 D1-D8, 화합물 G1-G4, 화합물 N1-N18, 및 화합물 P1, 그리고 적용가능한 경우 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포괄한다.
본 발명은 또한 추가적으로 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 또는 과정에 대한 것이다. 본 발명은, 예를 들면, 본 명세서에 기재된 화학식 II-A의 화합물의 제조 방법에 대한 것이며, 다음의 단계를 포함한다: a) 화학식: ClO2S-(CH2)3-SO2Cl의 디설포닐 클로라이드를 준비하는 단계; b) 단계 (a)의 디설포닐 클로라이드를 화학식 PGOH의 화합물과 반응시키는 단계, 여기서 PG는 화학식: PGO3S-(CH2)3-SO2Cl의 모노설포닐 클로라이드를 제조하기 위한 보호기(protecting group)임; c) 단계 (b)의 모노설포닐 클로라이드를 화학식 R4OH의 알코올과 반응시키는 단계, 여기서 R4는 화학식: PGO3S-(CH2)3-SO3OR4의 한부위보호된(monoprotected) 화합물을 제조하기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같음; 및 d) 단계 c)의 한부위보호된 화합물에서 보호기를 분해하여 화학식 II-A의 화합물을 생성하는 단계. 한 구체예에서, 단계 (a)는 1,3PDS의 디소듐 염을 포스포러스 펜타클로라이드와 반응시키는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 단계 (b)의 PGOH 화합물은 페놀이고 단계 (d)는 한부위보호된 화합물을 팔라듐의 원천 및 수소 가스의 원천, 예를 들어 팔라듐 하이드록사이드(Pd(OH)2), 산 및 수소 가스, 예를 들어 팔라듐 하이드록사이드, 아세트산 및 수소 가스와 반응시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 단계 (b) 및 (c)는 염기, 예를 들어 유기 염기, 예를 들어 피리딘의 추가를 더욱 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을, 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 대한 것이다.
본 발명은 또한 췌장 및/또는 신장 및/또는 대사 및/또는 혈관계 질환 및 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 대한 것이다. 본 발명은 추가적으로 아밀로이드 A 아밀로이드증(AA 아밀로이드증)의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 대한 것이다. 본 발명은 추가적으로 AA 아밀로이드증을 가진 환자에서 신장 손상의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도에 대한 것이다. 본 발명은 또한 당뇨병성 신질환과 같은 신장 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 대한 것이다. 본 발명은 추가적으로 신장이 손상된 환자, 예를 들어 AA 아밀로이드증 또는 당뇨병성 신질환을 가진 환자에서 발병 또는 투석이 필요한 시점을 지연시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 대한 것이다. 본 발명은 추가적으로 이상지질혈증, 고지혈증의 치료를 위한, 그리고 혈청 중성지방 수치를 낮추기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 대한 것이다. 본 발명은 추가적으로 대사 증후군 및/또는 당뇨병의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 대한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 음식에 대한 반응에서 혈중 순환 인슐린 수치의 증가, 인슐린에 대한 내성의 감소 및/또는 선택된 조직(예를 들어 지방, 근육 및 간)에서 인슐린 민감도의 증가, 췌장 세포에 의한 인슐린 분비의 증가, 베타-세포 및/또는 랑게르한스 섬 신생(neogenesis) 및/또는 랑게르한스 섬 재생의 증가 또는 세포자멸(apoptosis)에 따른 이들의 소멸 방지, 베타-세포에서 세포자멸의 방지, 및 췌장 기능의 안정화, 회복, 및/또는 개선, 및 더욱 상세하게는 베타-세포의 크기, 성장 및/또는 기능의 안정화, 회복 및/또는 개선을 위한 본 발명의 화합물의 용도에 대한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 바람직하지 않게 높은 혈당증 또는 바람직하지 않게 낮은 인슐린 순환 수치 및/또는 췌장 세포에 의한 낮은 인슐린 분비 및/또는 글루코스 처리에 대한 이의 작용에 대한 이의 표적 기관 민감도의 회복과 직접 연관된 질환인 고혈당증의 예방 또는 치료 방법, 그리고 혈청 글루코스 수치를 감소시키는 방법에 대한 것이고, 바람직하게는 질환은 당뇨병, 예를 들어 제1형 및/또는 제2형 당뇨병이다. 본 발명은 추가적으로 신장 기능의 안정화 또는 신장 장애의 진행 지연을 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량으로 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을, 개체, 바람직하게는 이를 필요로 하는 인간 개체에 투여하는 것을 포함하는, 전술된 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 추가적으로 유효량의 본 발명의 전구약물을 개체, 바람직하게는 인간 개체에 투여하는 것을 포함하는, 1,3PDS의 치료적 유효성을 증가시키는 방법에 대한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 1,3PDS로 전환시키기 위한 과정들을 제공한다. 1,3PDS의 전환 및/또는 생성은 임의의 본 발명의 화합물을 예를 들면, 혈액, 혈장, 기관 및/또는 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 전환은 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)에서 일어날 수 있다. 전환은 또한 설포네이트 에스테르 결합 및 아미드 결합을 비롯한 전구약물의 결합을 분해할 수 있는 효소, 가령, 펩티다아제, 또는 혈액, 혈장 및/또는 기관에서 발견되는 것들을 비롯한 본 명세서의 다른 구조에 적절한 다른 효소의 존재하에 일어날 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물, 제형, 또는 투여 형태는 환자의 혈장 또는 혈액에서 1,3PDS의 치료적 유효 농도가, 본 발명에 따른 상응하는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 비히클(vehicle)을 포함하는 약제학적 조성물, 제형, 또는 투여 형태를 환자에 경구 투여한 후에 적어도 약 1 시간, 적어도 2 시간, 적어도 3 시간, 4 시간, 적어도 약 8 시간의 시간 동안, 적어도 약 12 시간, 적어도 약 16 시간, 적어도 약 20 시간의 기간 동안, 및 특정 구체예에서 적어도 약 24 시간 동안 유지되도록 할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물, 제형, 또는 투여 형태는 1,3PDS의 Tmax를 적어도 2 배로, 또는 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 배로 또는 그 이상으로 개선시킬 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물, 제형, 또는 투여 형태는 1,3PDS의 생체이용률(bioavailability, %F)을 적어도 1.2 배로, 또는 적어도 1.5, 1.8, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6 배로 또는 그 이상으로 개선시킬 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물, 제형, 또는 투여 형태는 1,3PDS의 AUC를 적어도 1.2 배로, 또는 적어도 1.5, 1.8, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6 배로 또는 그 이상으로 개선시킬 수 있다.
본 발명의 추가적인 목적, 이익 및 특징이 바람직한 구체예의 다음의 비-제한적인 설명의 정독을 통해 더욱 명백해질 것이고, 바람직한 구체예는 예시적이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
상세한 설명
I. 정의
본 명세서에 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어들은 본 발명이 속하는 해당 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 편의를 위해, 본 명세서에 사용된 특정 용어들 및 구절들의 의미가 하기에 제공된다.
본 명세서에 참고 문헌으로 포함된 공개 공보, 특허, 및 특허 출원의 용어의 정의가 본 명세서에 제시된 정의와 정반대인 정도까지, 본 명세서의 정의가 우선한다. 본 명세서에 사용된 단락 제목은 오로지 조직화의 목적을 위한 것이며, 개시된 주제를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
내용이 분명하게 달리 기재하지 않는 한 단수 형태 "a", "an", 및 "the"이 복수의 지시 대상을 포함하는 것을 유념해야 한다. 따라서, 예를 들면, "화합물"을 포함하는 조성물에 대한 언급은 둘 이상의 화합물의 혼합을 포함한다. 내용이 분명하게 달리 기재하지 않는 한 용어 "또는"이 일반적으로 이것의 의미 안에 "및/또는"을 포함하여 활용되는 것을 유념해야 한다.
명세서 전반에 걸쳐 약어(Abbreviation)가 또한 사용될 수 있고, 달리 기재하지 않는 한, 이들 약어는 당 분야에서 일반적으로 이해되는 의미를 가지는 것으로 의도된다. 이들 약어의 예는 Me(메틸), Et(에틸), Pr(프로필), i-Pr(이소프로필), Bu(부틸), t-Bu(tert-부틸), i-Bu(이소-부틸), s-Bu(sec-부틸), c-Bu(사이클로부틸), Ph(페닐), Bn(벤질), Bz(벤조일), CBz 또는 Cbz 또는 Z(카보벤질옥시), Boc 또는 BOC(tert-부톡시카보닐), 및 Su 또는 Suc(석신이미드)를 포함한다. 더 많은 확실성을 위해, 약어의 다른 예는 1,3PDS(1,3-프로판디설포닉 애시드), MeOH(메탄올), EtOH(에탄올), Et2O(디에틸에테르), CH2Cl2(디클로로메탄), CH2I2(디아이오도메탄), CH3CN 또는 MeCN(아세토니트릴), H2O(물), THF(테트라하이드로푸란), DMF(N,N-디메틸포름아미드), HCl(염산), 및 DBU (1,8-바이아자사이클로[5.4.0]운데스-7-엔)을 포함한다.
본 명세서의 화학 구조는 당 분야에 공지인 통상적인 표준에 따라 그려진다. 따라서, 그려진 탄소 원자와 같은 한 원자가 불만족된 원자가를 가지는 것으로 나타나는 경우, 수소 원자가 반드시 분명하게 그려져 있지 않아도 상기 원자가는 수소 원자에 의해 만족되는 것으로 간주된다. 수소 원자는 화합물의 일부로 여겨져야 한다.
기호 "-"은 일반적으로 사슬에서 두 개의 원자간의 결합을 나타낸다. 따라서 CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3는 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 또한, 기호 "-"은 화합물에 치환기가 부착되는 지점을 나타낸다. 따라서 예를 들면 -(C1-C6)알킬아릴은 화합물에 알킬 모이어티를 통해 부착된 벤질과 같은 아릴알킬 기를 가리킨다. 또한, 화합물의 부분적인 구조가 도시된 경우, 괄호 또는 등가물이 분자의 나머지에 부분적인 구조가 부착되는 지점을 가리킨다.
복수의 치환기가 한 구조에 부착된 것으로 지시되는 경우, 상기 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서 예를 들면 " 1, 2 또는 3개의 Rq 기로 임의적으로 치환된 Rm "은 Rm이 동일하거나 상이할 수 있는1, 2 또는 3개의 Rq 기로 치환된 것을 가리킨다.
본 명세서에 사용된, 용어 "본 발명의 화합물", "본 발명의 전구약물" 및 등가의 표현은 본 발명의 적어도 하나의 목적을 위해 유용한 것으로 본 명세서에 언급된 화합물, 예를 들어, 화학식 (B) 내지 (F)의 임의의 적용가능한 구체예와 관련하여 (I), (II), (II-A), (III), (III-A), (IV) 및 (V)와 같은 구조식에 의해 임의적으로 포괄되는 것들을 가리키고, 본 명세서에 언급된 구체적인 화합물, 예를 들면, 화합물 A1-A73, B1-B87, C1-C3, D1-D8, G1-G4, N1-N18, 및 P1와 같은 것, 그리고 적용가능한 경우 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다. 실시예에서 구체적인 염의 언급은 괄호에 반대이온을 추가하여 이루어진다(예를 들어, 화합물 B51(2TFA)은 화합물 D51의 비스-트리플루오로아세틱 애시드 염으로서 이해된다). 본 명세서의 구체예는 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물을 배제할 수 있다.
화합물은 이들의 화학 구조 및/또는 화학 명칭으로 식별될 수 있다. 화학 구조와 화학 명칭이 충돌하는 경우에는, 화학 구조가 화합물의 식별에 결정적이다.
용어 본 발명의 화합물은, 달리 지시되지 않는 한, 적용가능한 경우 입체이성질상으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수하거나, 거울상이성질상으로 순수하거나, 부분입체이성질상으로 순수한 형태) 및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물을 비롯한 도시된 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체(enantiomer) 및 입체이성질체(stereoisomer)를 또한 포괄한다. 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 당업자에 공지인 분리 기술 또는 키랄(chiral) 합성 기술, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피(가령, 키랄 HPLC), 면역분석 기술, 또는 공유적으로(가령, 모셔 에스테르(Mosher's esters)) 및 비-공유적으로(가령, 키랄 염) 결합된 키랄 시약을 이용하여 이들의 구성 요소 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분해되어 개별적으로 통상적인 방법, 가령 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 혼합물을 형성할 수 있고, 키랄 염 또는 에스테르는 이후 통상적인 수단에 의해 교환되거나 분해되어 원하는 이성질체를 회수할 수 있다. 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태, 및 이들의 혼합물을 비롯한 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 상기 용어는 또한 도시된 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자의 질량과 상이한 원자 질량을 가지는, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 2H (D), 3H (T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 및 황의 임의의 하나의 동위원소 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화합물은 수화 형태를 비롯하여 용매화되지 않은 형태, 그리고 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 어떤 화합물은 복수의 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 명세서에서 고려하는 용도들에 있어서 등가물이고 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 의도되며, 용어 "본 발명의 화합물" 및 등가물에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "전구약물" 및 등가의 표현은 시험관내 ( in vitro ) 또는 생체내(in vivo)에서 직접 또는 간접적으로 활성 형태로 전환될 수 있는 제제를 가리킨다(예를 들어, R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action," Academic Press, Chap. 8; Bundgaard, Hans; Editor. Neth. (1985), "Design of Prodrugs". 360 pp. Elsevier, Amsterdam; Stella, V.; Borchardt, R.; Hageman, M.; Oliyai, R.; Maag, H.; Tilley, J. (Eds.) (2007), "Prodrugs: Challenges and Rewards, XVIII, 1470 p. Springer를 참조하라). 전구약물은 특정 제제에 대한 약물동태학 또는 생체내 분포를 변형(예를 들어, 프로테아제의 활성 부위에 전형적으로 진입하지 않는 제제를 진입가능하게)하기 위해 사용될 수 있다. 많은 다양한 기, 예를 들면, 에스테르, 에테르, 포스페이트, 등이 전구약물을 형성하기 위해 화합물을 변형시키기 위해 사용되었다. 전구약물이 개체에 투여되면, 상기 기는 효소적으로 또는 비-효소적으로, 환원적으로, 산화적으로, 또는 가수분해적으로, 또는 다르게 분해되어 활성 형태를 드러낸다. 전구약물은 모약물(parent drug)로 전환되기 전까지 필수적이지는 않지만 흔히 약리학적으로 불활성이다.
용어 "소중합체" 또는 "제미니형 이량체" 및 등가의 표현은 함께 결합된 동일한 제제 또는 약물의 적어도 두 개의 모이어티를 포함하는 합성 화합물을 가리킨다. 제미니형 이량체에 대한 배경 지식에 대해, Hammell D C, Hamad M, Vaddi H K, Crooks P A, Stinchcomb A L, A duplex "Gemini" prodrug of naltrexone for transdermal delivery, J Control Release, 2004, 97(2):283-90를 참조하라. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 제미니형 이량체는 시험관내( in vitro ) 또는 생체내(in vivo)에서 직접 또는 간접적으로 전환되어 적어도 하나, 바람직하게는 두 가지의, 약제학적으로 활성인 1,3PDS 분자를 방출할 수 있는 두 개의 연결된 1,3PDS 분자로 만들어진다.
용어 "에스테르"은 화학식 RCOOR (카복실릭 에스테르) 또는 화학식 RSO3R' (설포네이트 에스테르)로 표현될 수 있는 화합물을 가리키고, 여기서 상기 기 R는 예를 들면 1,3PDS 또는 이의 3-설포프로판 부분일 수 있고, 상기 기 R'은 또 다른 유기 기이다. 이들 화합물은 보통 물의 제거를 수반하는 카복실릭 또는 설포닉 애시드 및 알코올 간의 반응에 의해, 또는 카복실릭 또는 설포닉 애시드의 활성화 형태와 알코올의 반응에 의해 보통 개별적으로 형성된다. 용어 "설포네이트 에스테르"은 에스테르화된 설포닉 애시드를 가리키며, 이것은, 예를 들면, 화학식 II 및 II-A의 화합물로 표현된다.
용어 "아미노산"은 일반적으로 카복실릭 애시드 기 및 아민 기 모두를 포함하는 유기 화합물을 가리킨다. 용어 "아미노산"은 "천연" 및 "비자연" 또는 "비-천연" 아미노산 모두를 포함한다. 추가적으로, 용어 아미노산은 O-알킬화되거나 N-알킬화된 아미노산, 그리고 아실화되거나 알킬화되어 있는 질소 또는 산소-함유 측쇄를 가지는 아미노산(가령, Lys, Orn, 또는 Ser)을 포함한다. 아미노산은 라세미 혼합물을 비롯하여 순수한 L 또는 D 이성질체 또는 L 및 D 이성질체의 혼합물일 수 있다. 아미노산은 α-, 또는 β-, 또는 γ-, 또는 δ-, 또는 ω-아미노산일 수 있다.
용어 "천연 아미노산" 및 등가의 표현은 자연 발생적 단백질에서 흔하게 발견되는 L-아미노산을 가리킨다. 천연 아미노산의 예는 제한없이, 알라닌(Ala), 시스테인(Cys), 아스파틱 애시드(Asp), 글루타믹 애시드(Glu), 페닐알라닌(Phe), 글리신(Gly), 히스티딘(His), 이소류신(Ile), 리신(Lys), 류신(Leu), 메티오닌(Met), 아스파라긴(Asp), 프롤린(Pro), 글루타민(Gln), 아르기닌(Arg), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 발린(Val), 트립토판(Trp), 티로신(Tyr), β-알라닌(β-ALA), 및 γ-아미노부티릭 애시드(GABA)을 포함한다.
용어 "비자연 아미노산"은 D 형태를 포함하는 천연 아미노산의 임의의 유도체, 및 α- 및 β-아미노산 유도체를 가리킨다. 용어 "비자연 아미노산" 및 "비-천연 아미노산"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며 동일한 모이어티를 포함하는 것으로 해석된다. 본 명세서에서 비-천연 아미노산으로 분류되는 임의의 아미노산, 예를 들어, 하이드록시프롤린이 어떤 개체 또는 특정 단백질 내에서 자연적으로 발견될 수 있음이 확인된다. 펩티드의 고체상 합성에서 바로 사용하기에 적절한 많은 상이한 보호기를 가지는 아미노산을 시중에서 구할 수 있다. 가장 흔한 20개의 자연 발생적 아미노산 외에도, 비-천연 아미노산 및 아미노산 유도체의 다음 예들이 본 발명에 따라 사용될 수 있다(공통되는 약어는 괄호에 표시됨): 2-아미노아디픽 애시드(Aad), 3-아미노아디픽 애시드(β-Aad), 2-아미노부티릭 애시드(2-Abu), α,β-데하이드로-2-아미노부티릭 애시드(8-AU), 1-아미노사이클로프로판-1-카복실릭 애시드(ACPC), 아미노이소부티릭 애시드(Aib), 3-아미노이소부티릭 애시드(β-Aib), 2-아미노-티아졸린-4-카복실릭 애시드, 5-아미노발레릭 애시드(5-Ava), 6-아미노헥사노익 애시드(6-Ahx), 2-아미노헵타노익 애시드(Ahe), 8-아미노옥타노익 애시드(8-Aoc), 11-아미노운데카노익 애시드(11-Aun), 12-아미노도데카노익 애시드(12-Ado), 2-아미노벤조익 애시드(2-Abz), 3-아미노벤조익 애시드(3-Abz), 4-아미노벤조익 애시드(4-Abz), 4-아미노-3-하이드록시-6-메틸헵타노익 애시드(스태틴, Sta), 아미노옥시아세틱 애시드(Aoa), 2-아미노테트랄린-2-카복실릭 애시드(ATC), 4-아미노-5-사이클로헥실-3-하이드록시펜타노익 애시드(ACHPA), para-아미노페닐알라닌(4-NH2-Phe), 2-아미노피멜릭 애시드(Apm), 바이페닐알라닌(Bip), para-브로모페닐알라닌(4-Br-Phe), ortho-클로로페닐알라닌(2-Cl-Phe), meta-클로로페닐알라닌(3-Cl-Phe), para-클로로페닐알라닌(4-Cl-Phe), meta-클로로티로신(3-Cl-Tyr), para-벤조일페닐알라닌(Bpa), tert-부틸글리신(TLG), 사이클로헥실알라닌(Cha), 사이클로헥실글리신(Chg), 데스모신(Des), 2,2-디아미노피멜릭 애시드(Dpm), 2,3-디아미노프로피오닉 애시드(Dpr), 2,4-디아미노부티릭 애시드(Dbu), 3,4-디클로로페닐알라닌(3,4-C12-Phe), 3,4-디플루오로페닐알라닌(3,4-F2-Phe), 3,5-디아이오도티로신(3,5-I2-Tyr), N-에틸글리신(EtGly), N-에틸아스파라긴(EtAsn), ortho-플루오로페닐알라닌(2-F-Phe), meta-플루오로페닐알라닌(3-F-Phe), para-플루오로페닐알라닌(4-F-Phe), meta-플루오로티로신(3-F-Tyr), 호모세린(Hse), 호모페닐알라닌(Hfe), 호모티로신(Htyr), 하이드록시리신(Hyl), allo-하이드록시리신(aHyl), 5-하이드록시트립토판(5-OH-Trp), 3- 또는 4-하이드록시프롤린(3- 또는 4-Hyp), para-아이오도페닐알라닌(4-I-Phe), 3-아이오도티로신(3-I-Tyr), 인돌린-2-카복실릭 애시드(Idc), 이소데스모신(Ide), allo-이소류신(a-Ile), 이소니페코틱 애시드(Inp), N-메틸이소류신(MeIle), N-메틸리신(MeLys), meta-메틸티로신(3-Me-Tyr), N-메틸발린(MeVal), 1-나프틸알라닌(1-Nal), 2-나프틸알라닌(2-Nal), para-니트로페닐알라닌(4-NO2-Phe), 3-니트로티로신(3-NO2-Tyr), 노르류신(Nle), 노르발린(Nva), 오르니틴(Orn), ortho-포스포티로신(H2PO3-Tyr), 옥타하이드로인돌-2-카복실릭 애시드(Oic), 페니실라민(Pen), 펜타플루오로페닐알라닌(F5-Phe), 페닐글리신(Phg), 피페콜릭 애시드(Pip), 프로파길글리신(Pra), 피로글루타믹 애시드(PGLU), 사르코신(Sar), 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실릭 애시드(Tic), 티에닐알라닌, 및 티아졸리딘-4-카복실릭 애시드(티오프롤린, Th).
용어 "지방족 기"은 직선형 또는 분지형-사슬로 특징지어지고, 전형적으로 1 내지 16개 탄소 원자를 가지거나, 1 내지 12, 1 내지 8, 1 내지 5 또는 1 내지 3개 탄소 원자를 가지는 유기 모이어티를 포함한다. 지방족 기는 비환형 알킬 기, 알케닐 기, 및 알키닐 기를 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "어사이클릭(acyclic)"은 고리 시스템이 없는 유기 모이어티를 가리킨다.
본 명세서에 사용된, 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고, 1 내지 16개 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소를 가리킨다. 알킬 기의 예는, 제한 없이, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸,　등을 포함한다. 용어 "C 1 - C n 알킬"은 1 내지 표시된 "n" 개의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 가리킨다.
본 명세서에 사용된, 용어 "알케닐"은 1 내지 6개 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 선형 또는 분지형 알케닐 기를 포함하고, 2 내지 16개 탄소 원자를 가지는 불포화된 탄화수소를 가리킨다. 알케닐 기의 예는, 제한 없이, 비닐, 알릴, 1-프로펜-2-일, 1-부텐-3-일, 1-부텐-4-일, 2-부텐-4-일, 1-펜텐-5-일, 1,3-펜타디엔-5-일, 등을 포함한다. 용어 알케닐은 치환되지 않은 알케닐 기 및 치환된 알케닐 기 모두를 포함한다. 용어 "C 2 - C n 알케닐"은 2 내지 표시된 "n" 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐 기를 가리킨다.
본 명세서에 사용된, 용어 "알키닐"은 1 내지 6개 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고 선형 또는 분지형 알키닐 기를 포함하고, 2 내지 12개 탄소 원자를 가지는 불포화된 탄화수소를 가리킨다. 알키닐 기의 예는, 제한 없이, 에티닐, 1-프로핀-3-일, 1-부틴-4-일, 2-부틴-4-일, 1-펜틴-5-일, 1,3-펜타디인-5-일, 등을 포함한다. 용어 알키닐은 치환되지 않은 알키닐 기 및 치환된 알키닐 기 모두를 포함한다. 용어 "C 2 - C n 알키닐"은 2 내지 표시된 "n" 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐 기를 가리킨다.
탄소의 개수가 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 "저급 지방족," "저급 알킬," "저급 알케닐," 및 "저급 알킬닐"에서와 같은 "저급"은 이 모이어티가 적어도 하나 (알케닐 및 알키닐에서는 두 개) 및 6개 이하의 탄소 원자를 가지는 것을 의미한다.
용어 "사이클로알킬", "알리사이클릭(alicyclic)", "카보사이클릭" 및 등가의 표현은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템 내의 포화되거나 부분적으로 불포화된 (비 방향족) 카보사이클릭 고리를 포함하고, 스피로(한 원자를 공유) 또는 융합된(적어도 하나의 결합을 공유) 카보사이클릭 고리 시스템을 포함하고, 3 내지 15개 고리 구성원을 가지는 기를 가리킨다. 사이클로알킬 기의 예는, 제한 없이, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐-1-일, 사이클로펜텐-2-일, 사이클로펜텐-3-일, 사이클로헥실, 사이클로헥센-1-일, 사이클로헥센-2-일, 사이클로헥센-3-일, 사이클로헵틸, 바이사이클로[4,3,0]노나닐, 노르보르닐, 등을 포함한다. 용어 사이클로알킬은 치환되지 않은 사이클로알킬 기 및 치환된 사이클로알킬 기 모두를 포함한다. 용어 "C3-Cn사이클로알킬"은 고리 구조 내에 3 내지 표시된 "n" 개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬 기를 가리킨다. 탄소의 개수가 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 "저급 사이클로알킬" 기는 이들의 고리 구조 내에 적어도 3 및 8개 이하의 탄소 원자를 가진다.
용어 "헤테로사이클로알킬" 및 등가의 표현은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템 내에 포화되거나 부분적으로 불포화된 (비 방향족) 카보사이클릭 고리를 포함하고, 스피로 (한 원자를 공유) 또는 융합된 (적어도 하나의 결합을 공유) 카보사이클릭 고리 시스템을 포함하고, 3 내지 15개 고리 구성원을 가지는, 이중 하나 이상의 (최대 6개) 고리 구성원이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로원자(예를 들어N, O, S, P) 또는 그러한 헤테로원자를 함유하는 기(예를 들어NH, NRx (Rx는 알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬), PO2, SO, SO2, 등)인 기를 가리킨다. 헤테로사이클로알킬 기는 가능할 경우에 C-부착되거나 헤테로원자-부착(예를 들어 질소 원자를 통해)될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는, 제한 없이, 피롤리디노, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로디티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3,1,0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4,1,0]헵타닐, 퀴놀리지닐, 및 당, 등을 포함한다. 용어 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 기 및 치환된 헤테로사이클로알킬 기 모두를 포함한다. 용어 "C 3 - C n 헤테로사이클로알킬"은 상기 명시된 적어도 하나의 헤테로 기 또는 원자를 포함하여, 고리 구조 내에 3 내지 표시된 "n" 개의 원자(탄소 또는 헤테로 원자 또는 기)를 가지는 헤테로사이클로알킬 기를 가리킨다. 탄소의 개수가 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 "저급 헤테로사이클로알킬" 기는 이들의 고리 구조 내에 적어도 3 및 8개 이하의 고리 구성원을 가진다.
용어 "아릴" 및 "아릴 고리"은 결합된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템 (융합되거나 융합되지 않은) 내에 4n+2 π(파이) 전자를 가지고 6내지 14개 고리 원자를 가지는 방향족 기를 가리키며, 여기서 n은 1 내지 3 중의 한 정수이다. 폴리사이클릭 고리 시스템은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함한다. 아릴은 직접 부착되거나, C1-C3알킬 기 (아릴알킬 또는 아랄킬로도 지칭됨)를 통해 연결될 수 있다. 아릴 기의 예는, 제한 없이, 페닐, 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 톨릴, 나프틸, 바이페닐, 터페닐, 인데닐, 벤조사이클로옥테닐, 벤조사이클로헵테닐, 아줄레닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페난테르닐, 안트라세닐, 등을 포함한다. 용어 아릴은 치환되지 않은 아릴 기 및 치환된 아릴 기 모두를 포함한다. 용어 "C 6 - C n 아릴"은 고리 구조 내에 6 내지 표시된 "n" 개의 탄소를 가지는 아릴 기를 가리킨다.
용어 "헤테로아릴 " 및 "헤테로아릴 고리"은 1 내지 6개의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로원자 (예를 들어N, O, S) 또는 그러한 헤테로원자를 함유하는 기(예를 들어NH, NRx (Rx는 알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬), SO, 등)를 포함하고, 결합된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템 (융합되거나 융합되지 않은) 내에 4n+2 π(파이) 전자를 가지고 5 내지 14개 고리 구성원를 가지는 방향족 기를 가리키며, 여기서 n은 1 내지 3 중의 한 정수이다. 폴리사이클릭 고리 시스템은 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함한다. 헤테로아릴은 직접 부착되거나, C1-C3알킬 기(헤테로아릴알킬 또는 헤테로아랄킬로도 지칭됨)을 통해 연결될 수 있다. 헤테로아릴 기는 가능할 경우에 C-부착되거나 헤테로원자-부착(예를 들어 질소 원자를 통해)될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는, 제한 없이, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐; 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 크로메닐, 이소크로메닐, 벤지미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐, 카바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 디벤조푸라닐, 등을 포함한다. 용어 헤테로아릴은 치환되지 않은 헤테로아릴 기 및 치환된 헤테로아릴 기 모두를 포함한다. 용어 "C 5 - C n 헤테로아릴은 상기 명시된 적어도 하나의 헤테로 기 또는 원자를 포함하고, 고리 구조 내에 5 내지 표시된 "n" 개의 원자 (탄소 또는 헤테로 원자 또는 기)를 가지는 헤테로아릴 기를 가리킨다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 기를 포함한다. 헤테로사이클의 예는, 제한 없이, 아크리디닐, 아조시닐, 벤지미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤지속사졸릴, 벤지소티아졸릴, 벤지미다졸리닐, 카바졸릴, 4αH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 잔테닐, 등을 포함한다. 용어 헤테로사이클은 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기 및 치환된 헤테로사이클릭 기 모두를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아민" 또는 "아미노,"은 화학식 -NRaRb의 치환되지 않거나 치환된 모이어티를 가리키며, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클릴이거나, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 연결되어 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 용어 "아미노카보닐"은 카보닐 또는 티오카보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 용어 아실아미노는 본 명세서에 명시된 아실 기에 직접 부착된 아미노 기를 가리킨다.
용어 "니트로"은 -NO2를 의미하고; 용어 "할로" 및 "할로겐"은 브로민, 클로린, 플루오린 또는 아이오딘 치환기를 가리키고; 용어 "티올", "티오", 또는 "메르캅토"은 SH를 의미하고; 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"은 -OH를 의미한다. 용어 "알킬티오"은 설프하이드릴 기가 부착된 알킬 기를 가리킨다. 적절한 알킬티오 기는 1 내지 약 12개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 6개 탄소 원자를 가지는 기를 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "알킬카복실"은 카복실 기가 부착된 알킬 기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "저급 알콕시"은 산소 원자가 부착된 알킬 기를 의미한다. 대표적인 알콕시 기는 1 내지 약 6개 탄소 원자를 가지는 기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 기 등을 포함한다. 용어 알콕시는 치환되지 않았거나 치환된 알콕시 기, 등, 및 할로겐화 알킬옥시 기 모두를 포함한다.
용어 "카보닐" 또는 "카복시"은 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 카보닐을 함유하는 모이어티의 예는 알데히드, 케톤, 카복실릭 애시드, 아미드, 에스테르, 안하이드라이드, 등을 포함한다.
용어 "아실"은 탄소 원자를 통해 수소 (즉, 포르밀), 지방족 기 (C1-Cn 알킬, C1-Cn 알케닐, C1-Cn 알키닐, 여기서 n은 2 내지 10 중의 한 정수; 예를 들어아세틸, 사이클로알킬 기 (예를 들어C3-C8사이클로알킬), 헤테로사이클릭 기 (예를 들어C3-C8헤테로사이클로알킬 및 C5-C6헤테로아릴), 방향족 기 (예를 들어C6아릴, 예를 들어, 벤조일), 등에 부착되는 카보닐 기를 가리킨다. 아실 기는 치환되지 않았거나 치환된 아실 기(예를 들어 살리실로일)일 수 있다.
"치환" 또는 "~로 치환된"에서, 이들 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고, 이 치환이, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거, 등과 같은 것에 의해 자발적으로 전환되지 않는 안정한 화합물을 유발한다는 내포된 단서 조항을 포함하는 것이 이해될 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 이해된다. 넓은 양태에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 어사이클릭 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비 방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 하나 이상일 수 있다. 용어 "치환된"은, 임의의 전술된 기와 연관되는 경우, 아실, 아미노 (단순한 아미노, 모노 및 디알킬아미노, 모노 및 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노 (카바모일, 및 우레이도를 포함), 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 알콕시카보닐, 카복시, 카복실레이트, 아미노카보닐, 모노 및 디알킬아미노카보닐, 시아노, 아지도, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오카보닐, 티오카복실레이트, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 벤질옥시, 벤질, 설피닐, 알킬설피닐, 설포닐, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미드, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 옥소, 구아니딘, 이미노, 포르밀 등과 같은 치환기로 하나 이상의 부위가 치환된 기를 가리킨다. 임의의 상기 치환기는 허용되는 경우, 예를 들어 상기 기가 알킬 기, 아릴 기, 또는 기타 기를 함유하는 경우 더욱 치환될 수 있다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과, 유기이든 무기이든 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 가리킨다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 예시에서, 용매화물은, 예를 들면 하나 이상의 용매 분자가 결정형 고체의 결정 격자에 포함되는 경우에 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 모두를 포괄한다. 예시적 용매화물은 하이드레이트, 헤미하이드레이트, 에탄올레이트, 헤미에탄올레이트, n-프로판올레이트, 이소-프로판올레이트, 1-부탄올레이트, 2- 부탄올레이트, 및 다른 생리학적으로 허용가능한 용매의 용매화물, 가령 International Conference on Harmonization ( ICH ), Guide for Industry , Q3C Impurities : Residual Solvents (1997)에 기재된 Clas 3 용매를 포함한다. 본 발명의 화합물은 각각의 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염" 및 등가의 표현은 약제학적으로 허용가능한, 화합물의 염을 의미한다. 바람직한 화합물의 염은, 본 명세서에 명시된 모화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 포함하거나 개선시키거나, 분자상에서 본질적으로 염기성, 산성 또는 전하를 띤 기능기를 이용하는 것 및 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 것이다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예가 또한, 예를 들면, Berge et 　 al ., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci . 66, 1-19 (1977)에 기재된다. 이러한 염은 다음을 포함한다:
(1) 하이드로클로릭 애시드, 하이드로브로믹 애시드, 하이드로아이오딕 애시드, 설퍼릭 애시드, 설파믹 애시드, 니트릭 애시드, 포스포릭 애시드, 카보네이트 형성제, 등과 같은 무기 산의 부가에 의해 염기성 또는 양으로 하전된 기능기에 형성되거나; 아세틱 애시드, 프로피오닉 애시드, 락틱 애시드, 옥살릭, 글리콜릭 애시드, 피발릭 애시드, t-부틸 아세틱 애시드, β-하이드록시부티릭 애시드, 발레릭 애시드, 헥사노익 애시드, 사이클로펜탄프로피오닉 애시드, 피루빅 애시드, 말로닉 애시드, 석시닉 애시드, 말릭 애시드, 말레익 애시드, 푸마릭 애시드, 타르타릭 애시드, 시트릭 애시드, 벤조익 애시드, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조익 애시드, 신나믹 애시드, 만델릭 애시드, 메탄설포닉 애시드, 에탄설포닉 애시드, 1,2-에탄-디설포닉 애시드, 2-하이드록시에탄설포닉 애시드, 사이클로헥실아미노설포닉 애시드, 벤젠설포닉 애시드, 설파닐릭 애시드, 4-클로로벤젠설포닉 애시드, 2-나프탈렌설포닉 애시드, 4-톨루엔설포닉 애시드, 캄포설포닉 애시드, 3-페닐 프로피오닉 애시드, 라우릴 설포닉 애시드, 라우릴 설퍼릭 애시드, 올레익 애시드, 팔미틱 애시드, 스테아릭 애시드, 라우릭 애시드, 엠보닉 (파모익) 애시드, 팔모익 애시드, 판토테닉 애시드, 락토비오닉 애시드, 알기닉 애시드, 갈락타릭 애시드, 갈락투로닉 애시드, 글루코닉 애시드, 글루코헵토닉 애시드, 글루타믹 애시드, 나프토익 애시드, 하이드록시나프토익 애시드, 살리실릭 애시드, 아스코르빅 애시드, 스테아릭 애시드, 무코닉 애시드, 등과 같은 유기산으로써 형성된 산 부가 염;
(2)모화합물에 존재하는 산성 양성자가, 알칼리 금속 이온 (예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속 이온 (예를 들어 마그네슘, 칼슘, 바륨)을 비롯한 금속 이온에 의해, 또는 알루미늄, 아염, 철, 바나듐 등과 같은 다른 금속 이온에 의해 치환되거나; 암모니아, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에타놀라민, 디에타놀라민, 트리에타놀라민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 피페라진, 클로로프로카인, 프로카인, 콜린, 리신 등과 같은 유기 염기와 공유결합되는 경우에 형성된 염기 부가 염.
약제학적으로 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 약제로부터 종래의 화학적 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매에서, 또는 둘의 혼합물에서 이들 약물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜서 제조된다. 염은 약물의 최종 분리 또는 정제 도중에 인 시추(in situ)로, 또는 정제된 본 발명의 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 바람직한 상응하는 염기 또는 산과 개별적으로 반응시키고, 따라서 형성된 염을 분리하여 제조될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 또한 음이온성 기에 공유적으로 결합된 양이온성 기를 함유하는 쌍성이온성(zwitterionic) 화합물을 포함하며, 이들은"내부 염"이다.
기재된 화합물의 모든 산, 염, 염기, 및 기타 이온성 및 비-이온성 형태가 본 발명의 화합물로서 포함된다. 예를 들면, 어떤 화합물이 본 명세서에서 산으로 나타난 경우, 화합물의 염 형태가 역시 포함된다. 동일하게, 어떤 화합물이 염으로 나타난 경우, 산 및/또는 염기 형태가 역시 포함된다.
"AUC"은 개체에 화합물을 투여한 후의 시간의 함수로서, 개체의 생물학적 샘플에서 화합물의 농도를 표현하는 곡선 아래 면적이다. 생물학적 샘플의 예는 혈장 및 혈액과 같은 생물학적 액체, 또는 뇌 또는 간 파쇄액과 같은 기관 파쇄액을 포함한다. AUC는 다양한 시간 간격으로 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분석법(LC/MS/MS)과 같은 방법을 이용하고, 농도-대-시간 곡선 하의 면적을 산출하여, 혈장, 혈액 또는 뇌 파쇄액과 같은 생물학적 샘플에서 화합물의 농도를 측정하여 결정될 수 있다. 약물 농도-대-시간 곡선으로부터 AUC를 산출하는 적절한 방법이 당해 분야에 공지이다. 본 개시와 관련하여, 1,3PDS에 대한 AUC는 본 발명의 화합물을 개체에 경구 투여한 후의 개체의 혈장, 혈액 또는 뇌 파쇄액에서 1,3PDS의 농도를 측정하여 결정될 수 있다. 본 명세서에서 달리 언급되지 않는 한; AUC 는 AUCo-∞를의미한다.
"생체이용률"은 약물 또는 이의 전구약물을 환자에 투여한 후에 개체의 전신 순환에 도달하는 약물의 비율 및 양을 가리키며, 예를 들면, 약물에 대한 혈장 또는 혈액 농도-대-시간 프로파일을 평가하여 결정될 수 있다. 혈장 또는 혈액의 농도-대-시간 곡선을 특성화하기에 유용한 파라미터는 곡선 하 면적(AUC), 피크 농도(Tmax)에 도달하는 시간, 및 최대 약물 농도(Cmax)를 포함한다. 생체이용률은 흔히 F(%)로 표현되며 IV 투여 후의 화합물의 AUC에 대한, 특정한 방식(예를 들어 경구)으로 투여된 화합물의 AUC의 백분율 비율을 가리킨다. "C max" 은 약물 또는 전구약물의 한 단위 용량을 개체에 투여한 후에 개체의 생물학적 샘플에서 약물의 최대 농도이다. "T max" 은 약물 또는 전구약물의 한 단위 용량을 개체에 투여한 후에 개체의 생물학적 샘플에서 약물이 최대 농도(Cmax)에 도달하는 시간이다.
"생물학적동등성"은 약물 또는 전구약물의 동일 용량을 환자에 투여한 후에 약물의 흡수 비율 및 정도에 관한 동등성을 가리킨다. 본 명세서에 사용된, 두 가지 혈장 또는 혈액 농도 프로파일은, 두 가지 프로파일의 평균 반응 비율에 대한90% 신뢰 구간이 0.8 및 1.25의 한계 내에 존재하는 경우에, 생물학적으로 동등하다. 평균 반응은 Cmax, Tmax, 및 AUC와 같은 프로파일의 적어도 하나의 특징적 파라미터를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 환자에 단일 또는 복수의 용량을 투여함에 있어서, 진단 또는 치료받는 환자에게 소정의 효과를 제공하는 화합물의 양 또는 용량을 가리킨다. 유효량은 당업자로서 담당 진찰의에 의해, 공지 기술을 사용하여 및 유사 환경 하에 얻어진 결과들을 관찰하여 쉽게 결정될 수 있다. 유효량 또는 화합물의 투여 용량을 결정함에 있어서, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 요인들이 담당 진찰의에 의해 고려된다: 개체의 신체 크기, 나이 및 일반적인 건강; 연관된 구체적인 질환; 질환의 정도 또는 질환의 심각성 또는 중증도; 개별적인 개체의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여의 방식; 투여되는 제제의 생물학적이용도 특성; 선택된 용법; 부차적 의약의 사용; 및 기타 관련되는 환경.
본 명세서에 사용된 용어 "1 ,3 PDS 의 치료적 생체내 분포"은 1,3PDS 치료제 활성에 영향을 미치는 1,3PDS의 하나 이상의 약동학적(pharmacokinetic) 파라미터를 가리킨다. 그러한 약동학적(PK) 파라미터의 예는: 1,3PDS의 생체이용률, 1,3PDS의 AUC, 1,3PDS의 Cmax, 1,3PDS의 Tmax, 1,3PDS의 생물학적-흡수, 1,3PDS의 생체내 분포 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "1 ,3 PDS 의 증가된 (또는 유사 용어, 예를 들어, 증가하는, ~의 증가, 등.) 치료적 유효성" 및 "1 ,3 PDS 의 강화된 (또는 유사 용어, 예를 들어, 강화하는, 강화, 등.) 치료적 유효성"은 개체, 예를 들어, 동물 또는 인간에 투여되는 경우에, 예를 들어, 상기"1,3PDS의 치료적 생체내 분포"에 나열된 하나 이상의 파라미터에 의해 측정된, 예를 들어, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 125%, 등. 또는 그 이상으로, 예를 들어, 2, 또는 4 배, 또는 그 이상으로 증가된 1,3PDS의 유효성을 가리키며, 상기 증가는 수용액으로 경구 투여된 1,3PDS의 동일한 등가의 몰용량에 관련된다.
용어 "1 ,3 PDS 의 부작용의 감소"은 1,3 PDS의 하나 이상의 부작용의 양 또는 중증도가 예를 들어, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 또는 99.9%, 또는 심지어 100%로 경감하는 것을 가리키고, 상기 감소는, 1,3PDS의 동일한 등가의 몰용량의 유리 염 또는 디소듐 염이 경구 투여되는 경우에 나타나는1,3 PDS의 부작용의 양 또는 중증도와 관련된다.
용어 "1 ,3 PDS 의 유효 투여량의 감소"은 유리 1,3PDS의 투여에서 성취되는 것과 동일하거나 등가의 결과를 성취하기 위해 (예를 들어 AUC, Cmax, Tmax, %F, 등 중의 하나와 같은 등가의 파라미터를 성취하기 위해) 투여되어야 하는 전구약물에서 1,3PDS의 몰 양의 감소를 가리킨다. 상기 감소는 유리 1,3PDS의 투여와 비교하여, 동일하거나 등가의 혈액 수치를 성취하기 위해 또는 등가의 효능에 도달하기 위한, 예를 들면 1,3PDS의 용량(몰 당량)의 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 또는 80%의 투여이다.
더욱 일반적으로, 용어 감소하는 등, 증가하는 등은 본 명세서의 문맥에서 예를 들어, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 125%, 등., 또는 그 이상, 예를 들어, 2, 또는 4 배, 또는 그 이상의 백분율 변화를 가리킨다.
생성되는 (예를 들어, 제형 또는 전구약물에서 방출되는) "1,3PDS"의 언급은, 1,3PDS 의 모든 형태, 예를 들어, 이의 용매화물, 이의 이온성으로 분해된 형태, 이의 하전된 형태, 등을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한" 및 등가의 표현은 염, 약물, 의약, 불활성 성분, 담체, 비히클(vehicle), 충전물, 등을 가리키고, 상기 용어는 과도한 독성, 불친화성(incompatibility), 불안정성, 자극, 알러지 반응, 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기 적절함, 합리적인 이익/위험 비율을 가진 적합함을 설명한다. 이 용어는 바람직하게는 동물 및 더욱 상세하게는 인간에서의 사용에 관해 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 승인가능한 또는 U.S. 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 나열된 화합물 또는 조성물을 가리킨다.
"약제학적 조성물"은 적어도 하나의 화합물 및 이 화합물과 함께 개체에 투여되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 비히클을 가리킨다.
"약제학적으로 허용가능한 비히클" 및 등가의 표현은 화합물과 함께 개체에 투여되는 희석제, 어쥬번트(adjuvant), 부형제, 또는 담체를 가리킨다.
이제 참고 사항이 화합물 및 방법의 특정 구체예에 대해 상세하게 제시될 것이다. 개시된 구체예는 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
II . 본 발명의 화합물
본 발명은 개체, 바람직하게는 인간 개체에서, 본 명세서에서 1,3PDS로도 지칭되는 1,3-프로판디설포닉 애시드, 또는 이의 염을 수송하기 위한 방법, 화합물 및 조성물에 관련된다. 본 발명은 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)에서1,3PDS를 산출하거나 생성시킬 화합물을 포괄한다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure pct00002
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대한 것으로
여기서,
R1는 OR3, -NHC(O)R5, -NHC(NH)NHR5, 및 -NH(C5-C10헤테로아릴) 중에서 선택되고;
R2는 OR4, -NHC(O)R5, -NHC(NH)NHR5, 및 -NH(C5-C10헤테로아릴) 중에서 선택되고, 또는 R1 및 R2가 이들과 인접한 원자와 함께 연결되어 헤테로사이클을 형성하는 경우 R1은 공유 결합이고 R2는 O, OC1-C3알킬O, NH, NC(O)R5, NC(NH)NHR5, 및 N(C5-C10헤테로아릴) 중에서 선택되고;
R3는 수소 및, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기 중에서 선택되고;
R4는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
R5는 수소 및, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기 중에서 선택된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 염 형태 및 유리 산/염기 형태 모두에 대한 것이다. 예를 들면, 본 발명은 본 명세서에 염으로 나타난 화합물의 특정 염 형태에 한정되지 않을 뿐 아니라, 또한 그 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 염, 및 산 및/또는 염기 형태를 포함한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 유리 산 또는 염기로 나타난 화합물의 염 형태를 포함한다.
임의의 혼동을 피하기 위해, 이 단락에서 예시적인 본 발명의 화합물은 모두 이들의 유리 (즉 유리 산 또는 염기) 형태로 나타난다. 실시예에서 구체적인 염의 언급은 괄호 안에 반대 이온을 추가하여 나타낸다. 예를 들면, 화합물 A29(Na) 또는 화합물 A29(나트륨 염)은 화합물 A29의 나트륨 염이고, 화합물 B51(2TFA)은 화합물 B51의 비스(트리플루오로아세틱 애시드) 염으로 이해된다.
설포네이트 에스테르 모이어티, 전구약물의 임의의 기타 약동학적 조절 모이어티, 이들의 전구체, 그리고 이들의 조합은 위장관에서의 흡수 전에(예를 들어, 위 또는 장의 내강 내에서) 및/또는 위장관에서의 흡수 후에(예를 들어, 포유류의 장의 조직, 혈액, 간, 또는 다른 적절한 조직에서) 분해될 수 있다. 특정 구체예에서, 1,3PDS는 장의 점막 방벽을 통과하는 수송 동안 약동학적 조절 모이어티에 공유적으로 부착되어 존재한다. 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 약동학적 조절 모이어티는 근본적으로 장 또는 간의 세포 (예를 들어장세포, 간세포) 내에서 상응하는 1,3PDS로 대사되지 않고, 전신성 순환 내에 도달하면 모 1,3PDS 분자를 생성시킨다. 이들 전구약물은 능동 수송, 수동 확산에 의해, 또는 능동 및 수동적 과정 모두의 조합에 의해 전신성 순환으로 흡수될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 특정한 약동학적 조절 모이어티는 화학적으로 및/또는 효소적으로 분해될 수 있다. 포유류의 위, 장의 내강, 장의 조직, 혈액, 간, 또는 임의의 기타 적절한 조직 또는 기관에 존재하는 하나 이상의 효소는 효소적으로 분해하여 1,3PDS를 방출할 수 있다. 약동학적 모이어티는 또한 예를 들면, 설포네이트 에스테르에서 5 내지 7 원자 떨어져 위치하는 모이어티의 분해에 의해 간접적으로 분해될 수 있고, 상기 모이어티의 분해는 내부적 고리화, 또는 다른 내부적 반응을 촉발시켜, 바람직한 유리 약물을 방출한다. 분해가능한 모이어티는 일반적으로, 이에 제한되지 않지만, 펩티드, 아미드, 에스테르, 설파이드, 디설파이드, 카복사메이트, 우레아, -N-O-, 등의 결합, 및 예를 들면 본 명세서에 개시된 구조에 나타난 것과 같은 다른 결합과 같이 분해가능한 것으로 공지인 결합을 포함하며, 상기 모두는 일반적으로 일반적으로 화합물에서 결합으로서 적용가능하다. 링커의 실제 분해가능성은 당해 분야에 공지인 가수분해적-, 효소적- (예를 들어 펩티다아제, 에스터라아제) 또는 대사적-기반의 검사 및 분석을 이용하여 시험관내(in vitro) 및/또는 생체내(in vivo)에서 평가할 수 있다. 본 발명에 따라서 유용할 수 있는 다양한 링커를 설명하는, 국제 PCT 출원 WO　91/14434, WO 96/18609, 공개 공보 US　2005/0096317, 및 US 2006/0046967, 및 Yan L. et al, (2004), J. Med . Chem ., 47, 1031-43이 모두 전체로서 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다.
화합물의 모든 일반식 및 구체적인 명칭 및 화학식을 비롯하여 구체적인 화합물 구조에 대한 작동 이론이 본 명세서에서 논의되었지만, 본 발명은 달리 특별히 언급되지 않는 한 임의의 그러한 이론에 한정되지 않는다. 따라서, 모든 신규한 화합물의 모든 용도가 작동의 메커니즘 또는 이론과 관계없이 본 발명에 의해 포괄된다.
A. 설포네이트 에스테르 전구약물 :
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물:
Figure pct00003
( II )
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대한 것으로
여기서,
R3은 수소 및, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기 중에서 선택되고;
R4은 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R3 또는 R4 중의 적어도 하나는 약동학적 조절 모이어티이다. 적절한 약동학적 조절 모이어티의 예는 설포네이트 에스테르, 네오펜틸 설포네이트 에스테르, 아릴 설포네이트 에스테르, 및 니트로-치환된 아릴 설포네이트 에스테르를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II-A, 및 이의 염 및 용매화물:
Figure pct00004
( II -A)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대한 것으로
여기서,
R4는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
본 발명은 또한 화학식 II 또는 II-A의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된다: (i) C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기; (ii) C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기; (iii) C3-C8알킬, C6-C10아릴, 및 C5-C10헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기; (iv) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12알킬 기; (v) 치환된 C3-C8알킬 기; (vi) 분지형 C3-C8알킬 기; (vii) 치환된 분지형 C3-C8알킬 기; (viii) 치환되거나 치환되지 않은 네오펜틸 기; (ix) 치환된 네오펜틸 기; 또는 (x) 화학식 B의 기:
Figure pct00005
(B)
여기서,
R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C5-C10헤테로아릴, C(O)OH, C(O)OC1-C6알킬, NH2, NHC(O)OC1-C6알킬 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C8사이클로알킬, 및 C3-C8헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 기를 형성하거나, R6, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C4-C10사이클로알킬 또는 C4-C10헤테로사이클로알킬 융합 고리 기, 또는 C6-C10아릴, 및 C5-C10헤테로아릴을 형성하고;
R22는 수소 원자이거나 C1-C6알킬, C(O)OH, 또는 C(O)OC1-C6알킬 중에서 선택된 기이다.
한 양태에 따르면, 화학식 II 또는 II-A에서 R3 및/또는 R4 중의 적어도 하나는 화학식 B의 기이고, 여기서 R22 는 C2-C6알킬, 여기서 R22는 C3-C5알킬, 또는 여기서 R22는 C3-C4알킬이다. 또 다른 양태에 따르면, 화학식 II 또는 II-A에서 R3 및/또는 R4 중의 적어도 하나는 다음과 같이 구정되는 화학식 화학식 B' 의 기이고:
Figure pct00006
(B')
여기서,
R6, R7 및 R8는 앞서 규정된 것과 같다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 화학식 II 또는 II-A의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 화학식 B 또는 B'의 기이고, 여기서 R6는 -CH2CH2Nu 또는 -CH2Nu이고, 여기서 Nu는 반응성 전자쌍을 가지며 전자를 제공하여 화학 결합을 형성할 수 있는 기능기인 친핵성 기이다. 예를 들면, 친핵성 기는 카복실레이트, 설포네이트, 치환되거나 치환되지 않은 아민, 알코올(하이드록실), 티올, 설파이드, 하이드록실아민, 및 이민으로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, 친핵성 기는 치환되거나 치환되지 않은 아민, 및 알코올(하이드록실), 바람직하게는 치환되지 않은 아민(NH2)으로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명은 또한 추가적으로 화학식 II 또는 II-A의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R4는 화학식 B 또는 B'의 기이고, 여기서 R6는 -CH2CH2NH2이고, R7 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 C5-C10헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C8사이클로알킬 및 C3-C8헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 기를 형성한다. 또한, R4는 화학식 B 또는 B'의 기일 수 있고, 여기서 R6는 -CH2CH2NH(aa)1-3이고, 여기서 aa는 독립적으로 각 경우에, C-결합된 아미노산의 잔기이고, R7 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 C5-C10헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C8사이클로알킬 및 C3-C8헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 기를 형성한다. 추가적인 양태에서, R4는 화학식 B 또는 B'의 기이고 여기서 R6는 -CH2CH2NH2이고, R7 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이거나, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C8사이클로알킬을 형성하고, 바람직하게는 R7 및 R8는 각각 메틸 기이다. 역시 또 다른 양태에서, R4는 화학식 B 또는 B'의 기이고 여기서 R6은 -CH2CH2NH(aa)이고, 여기서 aa는 C-결합된 아미노산의 잔기이고, R7 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이거나, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C8사이클로알킬을 형성하고, 바람직하게는 R7 및 R8는 각각 메틸 기이다. 추가적인 양태에서, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C8헤테로사이클로알킬을 형성하거나, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 락톤 (예를 들어 푸라논)을 형성한다. 역시 추가적인 양태에서, R6는 메틸 기이고 R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C8헤테로사이클로알킬을 형성하거나, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 락톤 (예를 들어 푸라논)을 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 II 또는 II-A의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 화학식 B 또는 B'의 기이고, 여기서 R6는 화학식 C의 기이고:
Figure pct00007
(C)
여기서,
R9는, 별개로 각 경우에, 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 및 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6아릴, C5-C6헤테로아릴, C(O)OH, C(O)OR11, OR11, OC(O)R11, OC(O)OR11, NHC(O)R11, NH2, NHR11, 및 N(R11)2 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기 중에서 선택되고;
X는 OH, NH2, NO2, CN, SH, C(O)OH, C(O)OR12, OC(O)OR12, NHC(O)OR12, SC(O)OR12, P(O)(OH)2, P(O)(OR12)2, P(O)(OR12)(OH), OC(O)R13, OC(O)NHR13, SC(O)R13, C(O)R14, 및 NHR15로 이루어진 군에서 선택되고;
n은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된 한 정수이고;
R11은 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6아릴, C5-C6헤테로아릴 및 벤질 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
R12는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6아릴, C5-C6헤테로아릴, 벤질, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
R13는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6아릴, C5-C6헤테로아릴, 및 벤질 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
R14는 보호되거나 비보호된 카복실 말단을 가지는 천연 또는 비자연 N-결합된 아미노산의 잔기이고;
R15는 보호되거나 비보호된 아미노 말단을 가지는 천연 또는 비자연 C-결합된 아미노산의 잔기이고;
R16는 OC(O)C1-C6알킬 및 OC(O)OC1-C6알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 II 또는 II-A의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 화학식 B 또는 B'의 기이고, 여기서 R6는 화학식 C의 기이고, 여기서 R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택되고, 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 한 예시에서, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, R9은 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11이다. 또 다른 예시에서, R9는 하이드록실, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택된다. 추가적인 예시에 따르면, R9는 하이드록실이고, 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 역시 추가적인 예시에서, R9는 C(O)OH 및 C(O)OR11 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물의 또 다른 예는 화학식 II 또는 II-A의 화합물이며, 여기서 R3 및 R4 중의 적어도 하나는 화학식 B 또는 B'의 기이고, 여기서 R6는 화학식 C의 기이고, 여기서 X는 OH, NH2, 및 SH 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, X는 C(O)OH, C(O)OR12, 및 C(O)R14 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, X는 OC(O)OR12, OC(O)R13, 및 OC(O)NHR13 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, X는 SC(O)R13 및, SC(O)OR12 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, X는 NHC(O)OR12 및 NHR15 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, X는 OH, OC(O)OR12, OC(O)R13, 및 OC(O)NHR13 중에서 선택된다. 추가적인 예시에서, X는 SH, SC(O)R13 및, SC(O)OR12 중에서 선택된다. 역시 추가적인 예시에서, X는 NH2, NHC(O)OR12 및 NHR15 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 II 또는 II-A의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 화학식 B 또는 B'의 기이고, 여기서 R6는 화학식 C의 기이고, 여기서 X는 C(O)OR12이고 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 한 예로서, X는 C(O)OR12이고, R12는 C1-C6알킬, C6아릴, 벤질, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택된다. 또 다른 예로서, X는 C(O)OR12이고, R12는 C1-C6알킬, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택되고 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 또 다른 예시에 따르면, X는 C(O)OR12이고, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택되고, 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 추가적인 예시에서, X는 C(O)OR12이고, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택되고, R12는 C1-C6알킬, C6아릴, 벤질, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택된다. 역시 추가적인 예시에서, X는 C(O)OR12이고, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택되고, R12는 C1-C6알킬, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택된다. 한 양태에서, X이 C(O)OR12인 경우에, n은 1 또는 2 중에 선택된 정수이고, 바람직하게는 n은 1이다.
본 발명은 또한 화학식 II 또는 II-A의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 화학식 B 또는 B'의 기이고, 여기서 R6는 화학식 C의 기이고 여기서 X는 NHC(O)OR12이고 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 한 예로서, X는 NHC(O)OR12이고, R12는 C1-C6알킬, C6아릴, 벤질, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, X는 NHC(O)OR12이고, R12는 C1-C6알킬, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택된다. 또 다른 예시에 따르면, X는 NHC(O)OR12이고, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택되고, 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 또 다른 예시에서, X는 NHC(O)OR12이고, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택되고, R12는 C1-C6알킬, C6아릴, 벤질, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택된다. 추가적인 예시에서, X는 NHC(O)OR12이고, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택되고, R12는 C1-C6알킬, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택된다. 본 발명은 또한 화학식 II 또는 II-A의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 화학식 B 또는 B'의 기이고, 여기서 R6는 화학식 C의 기이고 여기서 n은 2이고, X는 NHC(O)OR12이고, 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 한 예로서, n은 2이고, X는 NHC(O)OR12이고, R12는 C1-C6알킬, C6아릴, 벤질, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, n은 2이고, X는 NHC(O)OR12이고, R12는 C1-C6알킬, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, n은 2이고, X는 NHC(O)OR12이고, R12는 C1-C6알킬, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택되고 R9 는 적어도 한 경우에, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택된다. 추가적인 예시에서, n은 2이고, X는 NHC(O)OR12이고, R12는 C1-C6알킬, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택되고 R9 는 적어도 한 경우에, C(O)OH 및 C(O)OR11 중에서 선택된다. 한 양태에서, X가 NHC(O)OR12인 경우에, n은 1 또는 2 중에 선택된 정수이고, 바람직하게는 n은 2이다.
본 발명은 또한 화학식 II 또는 II-A의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 화학식 B 또는 B'의 기이고, 여기서 R6는 화학식 C의 기이고 여기서 X는 OC(O)R13이고 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 예를 들면, X는 OC(O)R13이고, R13은 C1-C6알킬, C6아릴, 및 벤질 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, X는 OC(O)R13이고, R13은 C1-C6알킬이다. 또 다른 예시에서, X는 OC(O)R13이고, R13은 C6아릴이다. 또 다른 예시에 따르면, X는 OC(O)R13이고, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, X는 OC(O)R13이고, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택되고, R13은 C1-C6알킬, C6아릴, 및 벤질 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, X는 OC(O)R13이고, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택되고, R13은 C1-C6알킬이다. 역시 또 다른 양태에서, X는 OC(O)R13이고, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택되고, R13은 C6아릴이고, 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 본 발명은 또한 화학식 II 또는 II-A의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 화학식 B 또는 B'의 기이고, 여기서 R6는 화학식 C의 기이고 여기서 n은 2이고, X는 OC(O)R13이고, 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 한 예로서, n은 2이고, X는 OC(O)R13이고, R9는 적어도 한 경우에, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택된다. 추가적인 예시에서, n은 2이고, X는 OC(O)R13이고, R9는 적어도 한 경우에, C(O)OH 및 C(O)OR11 중에서 선택된다. 한 양태에서, X가 OC(O)R13인 경우에, n은 1 또는 2 중에 선택된 정수, 바람직하게는 n은 2이다.
본 발명은 또한 화학식 II 또는 II-A의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 화학식 B 또는 B'의 기이고, 여기서 R6는 화학식 C의 기이고 여기서 X는 SH, SC(O)R13 또는 SC(O)OR12이고 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 한 양태에서, X이 SH, SC(O)R13 또는 SC(O)OR12인 경우에, n은 1 또는 2 중에 선택된 정수이고, 바람직하게는 n은 2이다. 또 다른 예시에서, n은 2이고, X는 SH, SC(O)R13 또는 SC(O)OR12이고, 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 또 다른 예로서, n은 2이고, X는 SH, SC(O)R13 또는 SC(O)OR12이고, R9는 적어도 한 경우에, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택된다. 추가적인 예시에서, n은 2이고, X는 SH, SC(O)R13 또는 SC(O)OR12이고, R9는 적어도 한 경우에, C(O)OH 및 C(O)OR11 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 II 또는 II-A의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 화학식 B 또는 B'의 기이고, 여기서 R6는 화학식 C의 기이고 여기서 X는 NHR15이고 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 예를 들면, X는 NHR15이고, R15는 천연 C-결합된 아미노산의 잔기이다. 또 다른 예시에서, X는 NHR15이고, R15는 천연 C-결합된 소수성 아미노산, 가령 지방족 소수성 아미노산 (예를 들어 알라닌, 이소류신, 류신, 발린 등), 방향족 소수성 아미노산 (예를 들어 페닐알라닌, 트립토판, 티로신 등) 또는 극성 소수성 아미노산 (예를 들어 시스테인, 메티오닌 등)의 잔기이다. 또 다른 예시에서, X는 NHR15이고, R15는 천연 C-결합된 친수성 아미노산 (예를 들어 아르기닌, 리신, 아스파라긴, 히스티딘, 프롤린, 아스파틱 애시드, 글루타믹 애시드 등) 의 잔기이다. 또 다른 예시에서, X는 NHR15이고, R15는 천연 C-결합된 중성 극성 아미노산 (예를 들어 아스파라긴, 시스테인, 글루타민, 메티오닌, 세린, 트레오닌 등)의 잔기이다. 또 다른 예시에서, X는 NHR15이고, R15는 천연 C-결합된 산성 아미노산 (예를 들어 아스파틱 애시드, 글루타믹 애시드 등)의 잔기이다. 역시 추가적인 예시에서, X는 NHR15이고, R15는 천연 C-결합된 염기성 아미노산 (예를 들어 아르기닌, 히스티딘, 리신 등)의 잔기이다. 또 다른 예시에 따르면, X는 NHR15이고, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, X는 NHR15이고, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택되고, R15는 천연 C-결합된 아미노산의 잔기이다. 추가적인 예시에서, X는 NHR15이고, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택되고, R15는 천연 C-결합된 친유성 아미노산의 잔기이다. 역시 추가적인 예시에서, X는 NHR15이고, R9는 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택되고, R15는 천연 C-결합된 친수성 아미노산의 잔기이다. 본 발명은 또한 화학식 II 또는 II-A의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 화학식 B의 기이고, 여기서 R6는 화학식 C의 기이고 여기서 n은 2이고, X는 NHR15이고, 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 한 예로서, n은 2이고, X는 NHR15이고, R9는 적어도 한 경우에, 하이드록실, C1-C6알킬, OR11, OC(O)R11, 및 OC(O)OR11 중에서 선택된다. 추가적인 예시에서, n은 2이고, X는 NHR15이고, R9는 적어도 한 경우에, C(O)OH 및 C(O)OR11 중에서 선택된다. 한 양태에서, X가 NHR15인 경우에, n은 1 또는 2 중에 선택된 정수이고, 바람직하게는 n은 2이다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 화학식 II 또는 II-A에 의해 포괄되며, 여기서 R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 화학식 B 또는 B'의 기이고 여기서 R6는 화학식 C의 기이고, 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다. 한 예에서, R6는 화학식 C의 기이고, R7 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 C5-C10헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C8사이클로알킬 및 C3-C8헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 기를 형성한다. 또 다른 예시에서, R6는 화학식 C의 기이고, R7 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이거나, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C8사이클로알킬을 형성하고, 바람직하게는 R7 및 R8는 각각 메틸 기이다.
본 발명은 또한 화학식 II 또는 II-A의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10아릴 또는 C5-C10헤테로아릴이다. 예를 들면, R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 치환된 C6-C10아릴 또는 C5-C10헤테로아릴이다. 또 다른 예시에서, R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C6아릴 또는 C5-C6헤테로아릴이다. 추가적인 예시에서, R3 및/또는 R4는 각각 독립적으로 화학식 D의 기이고:
Figure pct00008
(D)
여기서,
R17는 각 경우에 각각 독립적으로 수소 원자이거나 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C5-C10헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기, 전자 끄는 기(electron-withdrawing group) 또는 아미노, 아미도, 하이드록실, 알콕시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 등으로 이루어진 군에서 선택된 치환기이고;
M은 1 내지 5 중의 한 정수이다.
예를 들면, 화학식 II 또는 II-A에 있어서, R3 및/또는 R4가 각각 독립적으로 화학식 D의 기인 경우, R17는, 적어도 한 경우에, 이웃하는 원자로부터 원자가 전자를 끌어당길 수 있는 능력을 가진 전자 끄는 기이다. 또 다른 구체예에서, R17는 니트로, 아실(케톤), 카복실레이트(애시드), 알콕시카보닐(에스테르), 알킬아미노카보닐(아미드), 포르밀(알데히드), 설포닐, 트리플루오로메틸, 할로게노(클로로, 플루오로, 아이오도 및 브로모), 및 시아노 기 중에서 선택된 전자 끄는 기이다. 또 다른 예시에서, R17는 니트로, 아실(케톤), 카복실레이트, 트리플루오로메틸, 및 할로게노 기(클로로, 플루오로, 아이오도 및 브로모) 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, m은 1 내지 3 중의 한 정수, 바람직하게는 1 또는 2, 바람직하게는 1이다.
다음의 구조들은 본 발명의 모노설포네이트 에스테르 전구약물의 예이며 단지 본 발명을 예시한 것이며 추가적인 제한으로서 간주되어서는 안된다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
또는 화합물 A1 내지 A73 중 임의의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
다음의 구조들은 본 발명의 디설포네이트 에스테르 전구약물의 예이며 단 지 본 발명을 예시한 것이며 추가적인 제한으로서 간주되어서는 안된다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
또는 화합물 B1-B87 중의 임의의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
또 다른 예시에서, 화합물은 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R1는 공유 결합이고, R2는 산소 원자이고, 그리고 R1 및 R2는 이들과 인접한 원자와 함께 연결되어 6-원 헤테로사이클릭 고리 화합물 C1을 형성한다.
Figure pct00059
역시 추가적인 예시에서, 화합물은 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R1는 공유 결합이고, R2는 치환되거나 치환되지 않은 OC1-C3알킬O 기이고, R1 및 R2는 이들과 인접한 원자와 함께 연결되어 8 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 한 구체예에서, 화합물은 화합물 C2이다.
Figure pct00060
또 다른 구체예에서, 화합물은 화합물 C3이다.
Figure pct00061
본 발명은 또한 추가적으로 화학식 II의 화합물에 대한 것이며, 여기서 R3 또는 R4 중의 적어도 하나는 화학식 E의 기이고:
Figure pct00062
(E)
여기서,
Rz는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, C5-C15헤테로아릴, OC1-C12알킬, OC2-C12알케닐, OC2-C12알키닐, OC3-C15사이클로알킬, OC3-OC15헤테로사이클로알킬, OC6-C15아릴, 및 OC5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
한 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이고, R3 또는 R4 중의 하나는 화학식 E의 기이다. 상기 양태의 한 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이고, R3 는 H이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이고, R3는 화학식 B의 기이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이고, R3는 화학식 B의 기이고, 여기서 R6은 화학식 C의 기이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이고, R3는 화학식 B의 기이고, 여기서 R6은 화학식 C의 기이고, 여기서 X는 C(O)OR12이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C1-C6알킬이고, R3은 H이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C1-C6알킬이고, R3는 화학식 B의 기이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C1-C6알킬이고, R3는 화학식 B의 기이고, 여기서 R6은 화학식 C의 기이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C1-C6알킬이고, R3는 화학식 B의 기이고, 여기서 R6은 화학식 C의 기이고, 여기서 X는 C(O)OR12이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C2-C5알킬이고, R3은 H이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C2-C5알킬이고, R3는 화학식 B의 기이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C2-C5알킬이고, R3는 화학식 B의 기이고, 여기서 R6은 화학식 C의 기이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C2-C5알킬이고, R3는 화학식 B의 기이고, 여기서 R6은 화학식 C의 기이고, 여기서 X는 C(O)OR12이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C3-C7사이클로알킬이고, R3은 H이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C3-C7사이클로알킬이고, R3는 화학식 B의 기이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C3-C7사이클로알킬이고, R3는 화학식 B의 기이고, 여기서 R6은 화학식 C의 기이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C3-C7사이클로알킬이고, R3는 화학식 B의 기이고, 여기서 R6은 화학식 C의 기이고, 여기서 X는 C(O)OR12이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C5-C6사이클로알킬이고, R3은 H이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C5-C6사이클로알킬이고, R3는 화학식 B의 기이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C5-C6사이클로알킬이고, R3는 화학식 B의 기이고, 여기서 R6은 화학식 C의 기이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C5-C6사이클로알킬이고, R3는 화학식 B의 기이고, 여기서 R6은 화학식 C의 기이고, 여기서 X는 C(O)OR12이다. 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C6아릴이고, R3은 H이다. 추가적인 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C6아릴이고, R3는 화학식 B의 기이다. 역시 또 다른 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C6아릴, R3는 화학식 B의 기이고, 여기서 R6은 화학식 C의 기이다. 추가적인 구체예에서, R4는 화학식 E이고, 여기서 Rz는 C6아릴이고, R3는 화학식 B의 기이고, 여기서 R6은 화학식 C의 기이고, 여기서 X는 C(O)OR12이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 화학식 E의 기이다. 상기 양태의 한 구체예에서, 각각 R3 및 R4 중의 Rz는 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이고, 기 R4에서 Rz는 C1-C6알킬이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이고, 기 R4에서 Rz는 C2-C5알킬이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이고, 기 R4에서 Rz는 C3-C7사이클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이고, 기 R4에서 Rz는 C5-C6사이클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이고, 기 R4에서 Rz는 C6아릴이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C1-C6알킬이고, 기 R4에서 Rz는 OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이다. 또 다른 구체예에서, 각각 R3 및 R4 중의 Rz는 독립적으로 C1-C6알킬 기이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C1-C6알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C2-C5알킬이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C1-C6알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C3-C7사이클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C1-C6알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C5-C6사이클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C1-C6알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C6아릴이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C2-C5알킬이고, 기 R4에서 Rz는 OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C2-C5알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C1-C6알킬이다. 또 다른 구체예에서, 각각 R3 및 R4 중의 Rz는 독립적으로 C2-C5알킬 기이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C2-C5알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C3-C7사이클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C2-C5알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C5-C6사이클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C2-C5알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C6아릴이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C3-C7사이클로알킬이고, 기 R4에서 Rz는 OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C3-C7사이클로알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C1-C6알킬이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C3-C7사이클로알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C2-C5알킬이다. 또 다른 구체예에서, 각각 R3 및 R4 중의 Rz는 독립적으로 C3-C7사이클로알킬 기이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C3-C7사이클로알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C5-C6사이클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C3-C7사이클로알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C6아릴이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C5-C6사이클로알킬이고, 기 R4에서 Rz는 OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C5-C6사이클로알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C1-C6알킬이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C5-C6사이클로알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C2-C5알킬이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C5-C6사이클로알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C3-C7사이클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, 각각 R3 및 R4 중의 Rz는 독립적으로 C5-C6사이클로알킬 기이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C5-C6사이클로알킬이고, 기 R4에서 Rz는 C6아릴이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C6아릴이고, 기 R4에서 Rz는 OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 C6아릴 중에서 선택된 기이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C6아릴이고, 기 R4에서 Rz는 C1-C6알킬이다. 또 다른 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C6아릴이고, 기 R4에서 Rz는 C2-C5알킬이다. 추가적인 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C6아릴이고, 기 R4에서 Rz는 C3-C7사이클로알킬이다. 추가적인 구체예에서, 기 R3에서 Rz는 C6아릴이고, 기 R4에서 Rz는 C5-C6사이클로알킬이다. 역시 또 다른 구체예에서, 각각 R3 및 R4 중의 Rz는 독립적으로 C6아릴 기이다. 추가적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 B59, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
다음의 구조들은 본 발명의 설포네이트 에스테르 전구약물의 예이며 단지 본 발명을 예시한 것이며 추가적인 제한으로서 간주되어서는 안된다:
Figure pct00063
또는 화합물 D1 내지 D8 중의 임의의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
역시 또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 II의 화합물에 대한 것이며, 여기서 적어도 R3 또는 R4 중의 하나는 화학식 F의 기이고:
Figure pct00064
(F)
여기서,
W-Y-Z는 C(O)OCH2, OC(O)CH2, CH2C(O)O, 및 CH2OC(O) 중에서 선택되고;
Rw, Rx, 및 Ry 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3알킬 기 중에서 선택되거나, Rw 및 Rx는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 이중 결합을 형성하고;
k는 0, 1 및 2 중에서 선택된 한 정수이다.
한 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이고, R3 또는 R4 중의 하나는 화학식 F의 기이다. 상기 양태의 한 구체예에서, Rw는 메틸 기이다. 또 다른 구체예에서, Rw는 메틸 기이고 각각의 Rx 및 Ry는 수소 원자이다. 또 다른 구체예에서, Rx 및 Ry는 각각 메틸 기이고 Rw는 수소이다. 역시 또 다른 구체예에서, Rw 및 Rx는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 이중 결합을 형성한다. 역시 또 다른 구체예에서, Rw 및 Rx는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 이중 결합을 형성하고, Ry는 수소이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 화학식 F의 기이다. 상기 양태의 한 구체예에서, Rw는 메틸 기이다. 또 다른 구체예에서, Rw는 메틸 기이고 각각의 Rx 및 Ry는 수소 원자이다. 또 다른 구체예에서, Rx 및 Ry는 각각 메틸 기이고 Rw는 수소이다. 역시 또 다른 구체예에서, Rw 및 Rx는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 이중 결합을 형성한다. 역시 또 다른 구체예에서, Rw 및 Rx는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 이중 결합을 형성하고, Ry는 수소이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물에 대한 것으로, 여기서 상기 화합물은 임의의 하나 이상의 화합물 A71, A72, A73, B76, B77, B78, B79, B80 및 B81, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
B. 소중합체 및 제미니형 이량체
본 발명의 추가적인 양태에서, 화학식 I의 화합물은 함께 연결된 둘 이상의 1,3PDS 분자를 포함할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 양태는 1,3PDS의 소중합체, 즉, 분해가능한 결합(들)을 통해 함께 연결된 둘 이상의 1,3PDS 분자를 포함하거나, 이것을 필수로 하여 구성되거나 이것으로 구성되는 분자에 대한 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 III의 화합물:
A- ( L x - A) p - L x -A ( III )
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물에 대한 것으로, 여기서,
A는 1,3-프로판디설포닉 애시드 모이어티이고;
Lx는 두 개의 1,3PDS 모이어티를 개별적으로 함께 공유적이고 분해가능하게 커플링시키기 위한, 분해가능한 결합이고;
p는 0이거나 1, 2, 3, 4, 또는 5 중에서 선택된 한 정수이다.
대안적으로, 본 발명은 화학식 III-A의 화합물:
L y (A) m 　　 　　　　　　　　　　　 ( III -A)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물에 대한 것으로, 여기서,
m은 2 내지 5 중의 한 정수이고;
A는 1,3-프로판디설포닉 애시드 모이어티이고;
Ly는 둘 내지 다섯 개의 A 모이어티에, A의 설포닉 애시드 말단의 어느 한 쪽에서, 공유적이고 분해가능하게 커플링시키기 위한 다가 담체 모이어티이다.
각 말단의 유리 설포닉 애시드 기는 본 명세서에 기재된 R3 또는 R4 기로 더욱 에스테르화될 수 있거나 되지 않을 수 있다. 당업자는 적절한 링커 및 결합 부위를 선택하고 다양한 화학 및/또는 생물학적 조건하에서 결과 생성물의 효능 및 분해 능력을 검사할 수 있을 것이다.
다음의 구조들은 하나 이상의 1,3PDS 모이어티를 함유하는 본 발명의 전구약물의 예이며 단지 본 발명을 예시한 것이며 추가적인 제한으로서 간주되어서는 안된다.
Figure pct00065
Figure pct00066
또는 화합물 G1 내지 G4의 임의의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
C. 비-에스테르 전구약물
한 양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00067
( IV )
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대한 것으로 여기서,
R18는 OR3, NH2, -NHC(O)R5, -NHC(NH)NHR5, -NH(C5-C10헤테로아릴), -NR20R21, R14, 및 -NHR15 중에서 선택되고;
R19는 NH2, -NHC(O)R5, -NHC(NH)NHR5, -NH(C5-C10헤테로아릴), -NR20R21, R14, 및 -NHR15 중에서 선택되고;
R3, R5, R14, 및 R15는 앞서 규정된 것과 같고;
R20 및 R21는 이들과 인접한 질소 원자와 함께 연결되어 5 내지 10 고리 구성원을 가지는 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴을 형성한다.
본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것으로, 여기서 R18는 OH이다. 본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R19는 -NHC(O)R5이다. 본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R19는 -NHC(NH)NHR5이다. 본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물에 대한 것으로, 여기서 R19는 -NH(C5-C10헤테로아릴)이다. 예를 들면, R19는 -NH(C5-C10헤테로아릴)이고, 여기서 상기 C5-C10헤테로아릴은 티아졸-2-일, 이미다졸-2-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 1,3-벤조이미다졸-2-일, 및 1,3-벤족사졸-2-일 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, R19는 -NH(C5-C10헤테로아릴)이고, 여기서 상기 C5-C10헤테로아릴은 티아졸-2-일, 이미다졸-2-일, 및 1,3-옥사졸-2-일 중에서 선택된다. 추가적인 예시에서, R19는 -NH(티아졸-2-일)이고, 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다.
본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물에 대한 것으로, 여기서 상기 R5는 수소 및, C1-C12알킬, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기 중에서 선택된다. 한 예로서, R5는 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12알킬 중에서 선택된다. 또 다른 예시에서, R5는 수소이다. 추가적인 예시에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고, 다른 모든 기는 앞서 규정된 것과 같다.
다음의 구조들은 비-설포네이트 에스테르 전구약물 모이어티를 함유하는 본 발명의 전구약물의 예이며 단지 본 발명을 예시한 것이며 추가적인 제한으로서 간주되어서는 안된다:
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
또는 화합물 N1 내지 N18 중의 임의의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
D. 전구체 전구약물
본 발명의 추가적인 양태에서, 본 발명의 화합물은 1,3PDS의 전구체, 즉 화학식 V의 화합물이다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 V의 화합물을 포함하거나, 이를 필수적으로 포함하여 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 분자에 대한 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 V의 화합물:
Figure pct00071
(V)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물에 대한 것으로, 여기서,
B 및 D는 각각 독립적으로 SO3H 기의 전구체이다.
본 발명은 또한 화학식(V)의 화합물에 대한 것으로, 여기서 B 및 D는 각각 독립적으로 SH 및 SO2H 중에서 선택된다.
다음의 구조는 본 발명의 전구체 전구약물의 예이며 단지 본 발명을 예시한 것이며 추가적인 제한으로서 간주되어서는 안된다:
Figure pct00072
화합물 P1
또는 화합물 P1의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
III . 본 발명의 화합물의 합성
일반적으로, 본 발명의 모든 화합물은, 쉽게 이용가능한 및/또는 종래의 제조가능한 출발 물질, 시약 및 종래의 합성 절차를 이용하여 하기의 실시예 및/또는 다른 종래의 방법에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 그 중에서도 공지이지만, 여기서는 언급되지 않은 변형들을 이용하는 것이 또한 가능하다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 특정한 신규하고 예시적인 방법이 실시예 단락에 기재된다. 그러한 방법이 본 발명의 범위에 속한다. 본 명세서에 기재되고 동일한 일반 특성을 가지는 화합물의 기능적 및 구조적 균등물이 또한 포함되고, 여기서 화합물의 핵심적인 성질 또는 유용성에 역효과를 주지 않는 치환기의 하나 이상의 단순 변형이 이루어진다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 설포네이트 에스테르 전구약물이 하기의 실시예 단락에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제공된 구체적인 절차에 예시된 것과 같은 본 명세서에 기재된 합성 도식 및 프로토콜과 관련하여 쉽게 제조될 수 있다. 그러나, 당업자는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 합성 경로 및/또는 변형된 합성 경로가 사용될 수 있으며, 아래의 내용이 본 발명을 제한하지 않으면서 단지 예시의 방법으로 제공된 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된 "Comprehensive Organic Transformations" by R.　Larock, VCH Publishers (1989)를 참조하라. 당해 분야에서 표준인 다양한 보호 및 탈보호 방법들이 활용될 것임이 더욱 인식될 것이다(예를 들어, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된 "Protective Groups in Organic Synthesis" by Greene and Wuts (1991)을 참조하라). 당업자는 임의의 특정 보호기(예를 들어, 아민, 하이드록실, 티오, 및 카복실 보호기)의 선택이 이후의 반응 조건과 연관하여 보호된 모이어티의 안정성에 의존할 것임을 인식할 것이며, 적절한 선택을 이해할 것이다.
당업자의 지식을 더욱 예시하는 것은 광범한 화학 문헌 중에서도 다음 발췌들이다: "Chemistry of the Amino Acids" by J.P.　Greenstein and M.　Winitz, John Wiley & Sons, Inc., New York (1961); "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" by J. March, 4th Edition, John Wiley & sons (1992); T.D.　ocain, et al ., J.　 Med .　 Chem ., 31, 2193-99 (1988); E.M.　Gordon, et al ., J.　 Med . Chem ., 31, 2199-10 (1988); "Practice of Peptide Synthesis" by M.　Bodansky and A.　Bodanszky, Springer-Verlag, New York (1984); "Asymmetric Synthesis: Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids" by G.M.　Coppola and H.F.　Schuster, John Wiley & Sons, Inc., New York (1987); "The Chemical Synthesis of Peptides" by J.　Jones, Oxford University Press, New York (1991); 및 "Introduction of Peptide Chemistry" by P.D.　Bailey, John Wiley & Sons, Inc., New York (1992), 이들 각각은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다.
본 발명의 화합물의 합성은 바람직하게는 용매 내에서 수행된다. 적절한 용매는 주변 실온 및 압력에서 액체이거나 반응에 사용되는 온도 및 압력 조건 하에 액체 상으로 존재한다. 용매의 선택은 당업자의 일반적인 기술에 속하며 반응 조건, 가령, 온도, 시약 및 출발 물질의 성질, 시약 및 출발 물질의 가용성 및 안정성, 반응의 유형, 등에 의존한다. 환경에 따라, 용매는 증류되거나 탈기될 수 있다. 용매는 예를 들면, 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르, 사이클로헥산, 또는 메틸사이클로헥산) 및 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 카본테트라클로라이드, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 디클로로벤젠); 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로나프탈렌, 에틸벤젠, 또는 자일렌); 에테르(예를 들어, 디글림(diglyme), 메틸-tert-부틸 에테르, 메틸-tert-아밀 에테르, 에틸-tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란 또는 메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 또는 디에틸렌글리콜 디메틸에테르); 아미드(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드); 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴); 케톤(예를 들어, 아세톤); 에스테르(예를 들어, 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트); 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올); 물 및 이들의 혼합물일 수 있다.
"활성화 에스테르" 및 등가의 표현은 카복실레이트 에스테르에 대한 화학식 COX이나 설포네이트 에스테르에 대한 SO2X로 표현될 수 있고, 상기 X는 할로겐(예를 들어클로라이드 또는 브로마이드)을 포함하는 전형적인 예이며 이탈기(leaving group)인 N-하이드록시설포석시니미딜 및 N-하이드록시석시니미딜 기; 전자-끄는 기(예를 들어, p-니트로, 펜타플루오로, 펜타클로로, p-시아노, 또는 p-트리플루오로메틸)로 치환된 아릴옥시 기; 및 안하이드라이드 또는 혼합된 안하이드라이드, 예를 들어, -OCORa 또는 -OCNRaNHRb 를 형성하기 위해 카보디이미드 또는 다른 종래의 결합 시약에 의해 활성화된 카복실릭 애시드이고, 상기 Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C6　알킬, C5-C8　알킬(예를 들어, 사이클로헥실), C1-C6　퍼플루오로알킬, 또는 C1-C6　알콕시 기이다. 활성화 에스테르는 인 시추(in situ )로 형성될 수 있거나 분리가능한 시약일 수 있다. 에스테르 탈리 기는 예를 들면, 설포석시니미딜 에스테르, 펜타플루오로티오페놀 에스테르, 설포테트라플루오로페놀, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6　알킬(가령 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실), 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6-C14　아릴 또는 헤테로사이클릭 기, 가령 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-디브로모에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-플루오로프로필, 4-클로로부틸, 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, N-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, N-부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 3-메톡시프로필-4-메톡시부틸, 플루오로메톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 3-플루오로프로폭시메틸, 4-클로로부톡시에틸, 디브로모메톡시에틸, 2-클로로에톡시프로필, 플루오로메톡시부틸, 2-메톡시에톡시메틸, 에톡시메톡시에틸, 메톡시에톡시프로필, 메톡시에톡시부틸, 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 4-시아노벤질디페닐메틸, 또는 비스(2-니트로페닐)메틸 기일 수 있다.
IV . 약제학적 조성물
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 투여 이전에 당해 분야에 공지인 기술 및 절차를 이용하여 약제학적 조성물로 제형화된다. 따라서, 또 다른 구체예에서, 본 발명은 유효량으로 본 명세서의 임의의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어 고체 또는 반-고체 혼합물, 용액, 현탁액 또는 에멀전), 그리고 이러한 약제학적 조성물을 사용하고 제조하는 방법에 대한 것이다.
약제학적 조성물은 적절한 투여(경구, 비경구, (IV, IM, depo-IM, SC, 및 depo-SC), 설하, 비강(흡입), 척수강, 국소, 또는 직장)를 위해 제형화된다. 적절한 약제학적 비히클은 경구, 비경구, 비강, 점막, 경피, 국소, 척수강, 직장, 정맥내(IV), 동맥내(IA), 근육내(IM), 및 피하(SC) 투여 경로를 위해 적절한, 제한 없이, 포스페이트 완충 식염수(PBS)와 같은 임의의 비-면역성 약제학적 담체 또는 희석제를 포함한다. 또한, 본 발명은 정맥, 근육, 또는 피하 주사와 같은 투여를 위해 약제학적으로 허용가능한 제형을 형성하기 위해 동결 건조되고 재구성된 화합물을 포함한다. 투여는 피내(intradermal) 또는 경피로도 가능하다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여에 적절하다. 제형은 편리하게 단위 용량 형태로 제시될 수 있고 제약 분야에 공지인 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 제형은 균일하고 충실하게 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 비히클(예를 들어 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용, 액체 또는 곱게 분쇄된 고체(또는 둘 모두), 담체) 및, 임의적으로, 하나 이상의 부차적인 성분을 화합시키고 이후, 필요한 경우에, 생성물을 성형(shaping)하여 제조된다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 치료제의 양은 적절한 용량이 얻어질 수 있도록 한다.
경구 투여에 적절한 본 발명의 제형은 캡슐(예를 들어 경질 또는 연질 껍질 젤라틴 캡슐), 소포(cachet), 알약, 정제, 로젠지(lozenge), 분말, 과립, 환약, 드라제(dragee)의 형태, 예를 들어, 코팅되거나(예를 들어, 장용 코팅된) 코팅되지 않거나, 수성 또는 비-수성 액체에서 용액 또는 현탁액이거나, 수중유형(oil-in-water) 또는 유중수형(water-in-oil) 액체 에멀전이거나, 엘릭서(elixir) 또는 시럽이거나, 향정(pastille)(젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스를 이용한), 등 일 수 있고, 각각은 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있거나, 개체의 음식에 직접 포함될 수 있다. 더욱이, 화합물은 (a) 즉각적이거나 빠른 약물 방출(즉, 화합물 상에 코팅 없음)을 제공하기 위해; (b) 예를 들어, 시간이 걸리는 지속성 약물 방출을 제공하기 위해 코팅되어; 또는 (c) 더 나은 위장의 내약성을 위해 또는 위에서 분해되는 것을 보호하기 위해 장용 코팅되어 경구 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 복용 형태에서 활성 성분은 전형적으로 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 비-활성 약제학적 성분과 혼합되거나, 다음 중의 임의의 것과 혼합된다: 충전물 또는 증량제(extender)(예를 들어 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 또는 실리식 애시드); 결합제(예를 들어카복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 또는 아카시아); 보습제(예를 들어 글리세롤); 분산제(예를 들어 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알기닉 애시드, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트); 용액 지연제(예를 들어, 파라핀); 흡수 촉진제(예를 들어4차 암모늄 화합물); 습윤제(예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트); 흡착제(예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토); 활택제(예를 들어탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물); 및 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전물로서 활용될 수 있다.
경구 조성물은 또한 전형적으로 액체 용액, 에멀전, 현탁액, 등을 포함한다. 그러한 조성물의 제조에 적절한 약제학적으로 허용가능한 비히클이 당 분야에 공지이다. 시럽, 엘릭서, 에멀전 및 현탁액을 위한 전형적인 담체의 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액을 위한, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 트래거캔스, 및 소듐 알지네이트를 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 소듐 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 감미제, 착향료 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다.
주사용 용도에 적절한 약제학적 조성물은 무균의 주사용 용액 또는 분산액의 즉각적인 제조를 위한 무균의 수성 용액 (수용성인 경우) 또는 분산액, 및 무균의 분말을 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 무균이어야 하며 용이한 주사가능성이 존재할 정도로 유동적이어야 한다. 이것은 제조 및 저장의 조건하에 안정해야 하며 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용을 피하여 저장되어야 한다. 무균의 주사용 용액은 필요한 양의 치료제를 상기 열거된 성분의 하나 또는 조합을 가지는 바람직한 용매에 포함시키고, 필요한 경우, 이후 여과 멸균되어 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 치료제를 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들 중에서 필요한 기타 성분을 함유하는 무균의 비히클에 포함시켜 제조된다. 무균의 주사용 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우에, 제조 방법은 앞서의 무균-여과된 용액으로부터 활성 성분(즉, 치료제) 및 임의의 부가적인 바람직한 성분의 분말을 수득하는 진공 건조 및 동결-건조이다. 주사용 용도에 적절한 용매 또는 분산 매질은 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등), 적절한 이들의 혼합물, 및 식물성 오일이다. 적절한 유동성이, 예를 들면, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지를 통해, 및 계면활성제의 사용을 통해 유지된다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항생 및 항균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르빅 애시드, 티메로살, 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물에 등장화제, 예를 들어, 당, 소듐 클로라이드, 또는 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리알코올이 포함된다. 주사용 조성물의 지연 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시켜 달성될 수 있다.
흡입에 의한 에어로졸로서 투여에 적절한 약제학적 제형이 또한 제공된다. 이들 제형은 임의의 본 명세서의 화학식의 바람직한 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함하거나 그러한 화합물(들)의 복수의 고체 입자를 포함한다. 액체로서, 제형은 예를 들어, 수용성인 본 발명의 화합물, 또는 이의 염을, 물을 포함하는 담체에 포함할 것이다. 제형의 표면 장력을 충분하게 낮추어 분무화(Nebulization)되는 경우에 바람직한 크기 범위 이내로 액적(droplet)을 형성시키는 계면활성제가 존재할 수 있다. 이와는 다르게, 고체 입자는 화합물의 고체 형태, 또는 이의 염을, 당분야에 공지인 임의의 바람직한 방법, 가령 미분(micronization)으로 가공하여 얻을 수 있다. 액체 액적 또는 고체 입자는 약 0.5 내지 약 5 마이크론의 범위인 입자 크기를 가져야 한다. 고체 입자 또는 액적의 크기는 예를 들면, 약 1 내지 약 2 마이크론일 것이다. 바람직한 제형을 소형 챔버(chamber)에 담고 분무화할 수 있다. 분무화는 압축 기체 또는 초음파 에너지에 의해 달성되어 제제 또는 염을 포함하는 복수의 액체 액적 또는 고체 입자를 형성할 수 있다. 이 점에서, 상기 목적을 이루기 위해 시판되는 분무화기를 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 개체에 국소적으로, 예를 들어, 개체의 외피 또는 상피 조직에 조성물을 직접 바르거나 도포하는 것을 통해, 또는 경피용 "패치"을 이용하여 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들면, 로션, 크림, 용액, 젤 및 고체을 포함한다. 이들 국소용 조성물은 본 발명의 제제를 유효량으로, 대개 적어도 약 0.1%, 또는 심지어 약 1% 내지 약 5% 포함할 수 있다. 국소 투여를 위한 적절한 담체는 전형적으로 피부에 연속적인 필름으로 잔류하며, 땀 또는 물에 담갔을 때 제거되지 않는다. 일반적으로, 담체는 유기 성질을 가지며 치료제를 내부에 분산시키거나 용해시킬 수 있다. 담체는 약제학적으로 허용가능한 연화제, 에멀전화제, 증점제, 용매 등을 포함할 수 있다.
해당 제제의 전신성 수송을 이루는데 유용한 기타 조성물은 설하, 구강 및 비강 복용 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 하나 이상의 가용성 충전 물질 가령, 수크로스, 소르비톨 및 만니톨; 및 결합제 가령 아카시아, 미세결정형 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 상기 기재된 활제(glidant), 활택제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 착향제가 또한 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물(들)은 또한 비경구적으로, 복막내로, 척수내로, 또는 뇌실내로 투여될 수 있다. 이러한 조성물을 위해, 본 발명의 화합물(들)은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건하에, 이들 제조물은 미생물의 생장을 방지하기 위한 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물(들)의 비 경구적 투여가 아닌 투여를 위해, 화합물(들)을 이의 불활성화를 방지하는 물질로 코팅하거나 이 물질과 병용 투여하는 것이 유용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물(들)은 바람직한 담체, 예를 들면, 리포좀, 또는 희석제 내에 포함되어 개체에 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 희석제는 식염수 및 수성 완충 용액을 포함한다. 리포좀은 수중유중수형(water-in-oil-in-water) CGF 에멀전 및 종래의 리포좀을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 종래의 방법, 전형적으로는 pH 또는 시간-의존성 코팅으로 코팅되어, 본 발명의 화합물(들)이 바람직한 부위 부근에, 또는 다양한 시간에 바람직한 작용을 전달하기 위해 방출될 수 있다. 이러한 복용 형태는 전형적으로 하나 이상의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 왁스, 및 셸락(shellac)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
복용 형태는 개체, 예를 들어 인간 환자에 생체내(in vivo)에서 투여하기 위해 본 발명의 약제학적 조성물에서 화합물을 제공한다. 바람직한 용량이 당분야의 의사, 수의사, 또는 연구원의 지식 범주 내에 있는 많은 요인들에 의존하는 것이 이해된다(예를 들어 Wells et al. eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)를 참조, 상기 문헌은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨). 본 발명의 화합물(들)의 용량(들)은 많은 요인들에 따라 달라질 것이며, 예를 들면, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 사용되는 화합물의 활성, 생물학적 및 약동학적 특성 및/또는 부작용; 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별, 개체의 식이; 투여 시간, 투여 경로, 배설률, 및 적용가능한 경우에는 임의의 약물 조합; 전문의가 개체에 미치길 바라는 화합물의 효과; 및 투여되는 화합물의 특성(예를 들어 생체이용률, 안정성, 효능, 독성, 등). 이들 바람직한 용량들은 본 명세서에 기재되었거나 당분야에 공지인 분석들을 이용하여 결정될 수 있다. 하나 이상의 본 발명의 화합물이 인간에 투여되는 경우, 의사는 예를 들면, 처음에는 비교적 낮은 용량을 처방하고, 이후 바람직한 반응이 얻어질 때까지 용량을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 조성물을 사용하는 데 있어서 각각의 화합물에 용량에 대한 특정 제한을 존재하지 않는다. 예시적 용량은 개체 또는 표준 체중의 킬로그램당 밀리그램 또는 마이크로그램 양의 화합물을 포함한다(예를 들어, 킬로그램당 약 50 마이크로그램 내지 킬로그램당 약 500 밀리그램, 킬로그램당 약 1 밀리그램 내지 킬로그램당 약 100 밀리그램, 킬로그램당 약 1 밀리그램 내지 킬로그램당 약 50 밀리그램, 킬로그램당 약 1 밀리그램 내지 킬로그램당 약 10 밀리그램, 또는 킬로그램당 약 3 밀리그램 내지 킬로그램당 약 5 밀리그램). 추가적인 예시적 용량은 단일 또는 복수의 용량으로 약 5 내지 약 1000 mg, 약 25 내지 약 800 mg, 약 25 내지 약 400 mg, 약 50 내지 약 200 mg, 또는 약 50, 약 100, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 또는 약 500 mg, 및, 바람직하게는, 하루 한 번 또는 하루 두 번, 또는 더 낮거나 더 높은 양을 포함한다. 추가적인 예시적 용량은 인간에서 일일 용량으로 약 50 mg 내지 약 4000 mg, 약 100 mg 내지 약 3500 mg, 약 100 mg 내지 약 2500 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 2500 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 4000 mg, 약 800 mg 내지 약 3500 mg, 약 800 mg 내지 약 2500 mg, 약 800 mg 내지 약 1200 mg, 약 1200 mg 내지 약 4000 mg, 약 1200 mg 내지 약 3200 mg, 약 1200 mg 내지 약 2500 mg을 포함하고, 단일 일일 용량 또는 하루에 걸쳐 투여되는 복수 용량으로 투여된다. 1,3PDS의 투여 예시가 (예를 들어 본 명세서에서 전구약물의 몰 당량 또는 그 미만을 이용함) PCT 공개 공보 WO 2007/004072, WO 2007/125385 및 WO 2008/078176에 기재되며, 모든 목적을 위해 전체로서 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 비경구성 조성물을 일반적으로 단위 용량 형태로 제형화하는 것이 유리하다. 용어 "단위 용량 형태"은 인간 개체 및 다른 포유류를 위한 균일한 투여량으로서 적절한, 물리적으로 정해진 단위를 가리키며, 각각의 단위는 바람직한 치료 효과를 만들어내도록 계산된 소정량의 활성 물질을, 적절한 약제학적 비히클과 함께 함유한다. 본 발명의 단위 용량 형태에 대한 구체적인 내용은 달라질 수 있으며, (a)　치료제의 독특한 특성 및 성취되는 특정한 치료 효과, 및 (b)　질환 또는 장애의 예방 및 치료를 위한 그러한 치료제를 제조하는 방법에 따른 한계에 영향받거나 직접적으로 의존한다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 치료받을 개체에 투여하는 것은 공지 절차를 이용하여, 원하는 목적을 달성하기 위해 효과적인 용량 및 시간 간격으로 수행될 수 있다. 용법이 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들면, 여러 번으로 나누어진 용량이 매일 투여될 수 있거나, 치료 상황의 요건에 따라 지시되는 바대로 용량이 비례적으로 감소될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물(들)은 개체, 바람직하게는 인간 개체에서 질환 또는 장애의 징후를 감소시키기에 충분한, 치료적으로 효과적인 용량으로 투여된다.
본 발명의 화합물(들)은 키트의 일부이거나 임의적으로 용기(예를 들어 포장, 박스, 바이알, 등)를 포함하는 약제학적 패키지로서 포장될 수 있다. 키트는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 상업적으로 이용될 수 있고 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 지시사항을 포함할 수 있다. 부가적인 키트 구성물은 산, 염기, 완충제, 무기 염, 용매, 항산화제, 보존제, 또는 금속 킬레이트제을 포함할 수 있다. 부가적인 키트 구성물은 하나 이상의 부가적인 키트 구성물을 포함하는 순수한 조성물, 또는 수성 또는 유기 용액으로서 존재한다. 임의의 또는 모든 키트 구성물은 임의적으로 완충액을 추가로 포함한다.
V. 화합물의 사용 방법
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 본 발명의 전구약물을 투여하여 개체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 용어 "개체"은 1,3PDS에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애를 가지거나, 그러한 질환 또는 장애, 예를 들어 아밀로이드 A 아밀로이드증, 신장 장애, 당뇨병성 신질환, 고혈당증, 이상지질혈증, 당뇨병(예를 들어 제1형 또는 제2형), 대사 증후군의 특징을 가지는 당뇨병, 대사 증후군, 임의의 전술된 것들의 임의의 잠재 또는 표현 질환 또는 징후, 또는 이의 임의의 조합에 취약한 살아있는 개체를 포함한다. 개체의 예는 인간, 원숭이, 소, 토끼, 양, 염소, 돼지, 개, 고양이, 쥐, 마우스, 및 이들의 유전자 이식종을 포함한다. 용어 "개체"은 바람직하게는 아밀로이드증 및/또는 대사 질환으로 특징되는 상태에 취약한 동물들, 예를 들어 포유류, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간을 포함한다. 상기 동물은 또한 장애에 대한 동물 모델, 예를 들어, AA 아밀로이드증 마우스 모델, 또는 비만 또는 당뇨 마우스 또는 쥐 모델일 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서, 인간 개체는 본 발명의 방법에 의한 치료를 필요로 하며, 이 필요에 따라 치료를 위해 선택된다. 치료가 필요한 개체는 기술적으로-인식되며, 임의의 전술된 질환 또는 장애를 가지는 것으로 식별된 개체, 그러한 질환 또는 장애의 징후를 가지는 개체, 또는 그러한 질환 또는 장애의 위험을 가지는 개체, 및 진단, 예를 들어, 의학적 진단에 따르면, 치료로부터 이익(예를 들어, 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 징후, 또는 질환 또는 장애의 위험을 치료, 치유, 예방, 완화, 감소, 변화, 해소, 개선, 회복, 또는 영향을 끼침)을 얻을 것으로 예상되는 개체를 포함한다.
예를 들면, 인간 개체는 20 세 이상의 인간, 30 세 이상의 인간, 40 세 이상의 인간, 50 세 이상의 인간, 60 세 이상의 인간, 70 세 이상의 인간, 80 세 이상의 인간일 수 있다. 개체는 호르몬(에스트로겐) 대체 요법 중일 수 있는 폐경후의 여성을 포함하여 여성일 수 있다. 개체는 또한 남성일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 개체는 40 세 미만이다.
한 양태에서, 개체는 지속성 급성기 반응을 유발하는 질환을 가진다. 예를 들면, 이들 질환은 만성 염증성 장애(예를 들어 장기적인 염증), 만성 국소 또는 전신성 세균 감염, 및 악성신생물을 포함한다. 예를 들면, 이러한 질환은 류마티스 관절염 또는 가족성 지중해열(유전 질환의 일종)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 개체는 신기능장애의 존재 또는 부재와 함께 아밀로이드 A 아밀로이드증을 가진다. 예를 들면, 개체는 경도(mild), 중등도(moderate) 및 중도(severe)로 다양할 수 있는 신기능손상과 함께 아밀로이드 A 아밀로이드증을 가진다.
또 다른 양태에서, 개체의 크레아티닌 청소율은 약 80 mL/min보다 낮고, 약 30 mL/min보다 낮고(중도), 약 30 내지 약 80 mL/min이고(중등도), 또는 약 80 mL/min이상(경도 내지 없음)이다.
일부 양태에서, 개체는 당뇨병(예를 들어 제2형 당뇨병), 대사 증후군, 비만, 등과같은 대사 질환 또는 용태의 징후를 가질 수 있다. 또 다른 구체예에서, 개체는 제2형 당뇨병의 징후를 가지며 과체중일 수 있다. 예를 들면, 개체는 25 이상의 체질량 지수(BMI), 25 및 30사이의 BMI, 또는 30 이상의 BMI를 가진다. 체질량 지수, 또는 BMI는 키를 고려하여 개인의 체중을 측정한 것이다. 이것은 공식으로 제시된다: BMI는 개인의 체중(질량) 킬로그램을 개인의 키 미터의 제곱으로 나눈 것과 같다. 일부 양태에서, 개체는 당뇨이며 외부 인슐린의 투여를 필요로 한다. 한 양태에서, 개체는 당뇨이며 외부 인슐린의 투여를 필요로 하지 않고, 본 발명의 화합물을 이용한 치료로 당뇨 환자의 인슐린 치료에 대한 필요를 지연시킬 수 있다.
"방지" 또는 "예방"은 질환 또는 장애를 얻는 것의 가능성 또는 위험(또는 취약성)을 적어도 감소시키는 것을 가리키는 것으로 의도된다(즉, 질환에 노출되었거나 질환의 경향을 가지지만 아직 질환을 경험하지 않고 표현 징후를 나타내지 않을 수 있는 환자에서 질환의 적어도 하나의 임상적 징후를 발병하지 않게 함). 용어 "예방" 또는 "방지"은 또한 본 발명의 화합물 또는 조성물을 그러한 질환 또는 용태의 위험을 가지는(또는 취약한) 개체에 투여하는 것을 기재하기 위해 사용된다. 질환 또는 용태의 예방을 위한 치료를 수용할 수 있는 환자는 질환 또는 용태의 위험을 가지지만 징후를 보이지 않는 개인, 그리고 현재 징후를 보이는 환자들을 포함한다. 과학적 문헌에서 구별되거나 제시된 경향성(Predisposing) 요인은 그 중에서도, 유전적 요인, 환경적 요인, 만성 염증 및 기타 용태(가령 AA 아밀로이드증에 걸리기 쉬운 용태), 정적인 생활방식, 식이 습관, 및 개체를 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애에 걸리기 쉽게 하는 대사 장애를 포함한다. 예방은 또한 특정 종점(endpoint)의 개시를 지연하는 것, 예를 들면, 신장이 손상된 환자에서 투석의 필요성, 또는 당뇨병 환자에서 인슐린의 필요성을 지연시키는 것을 포함한다.
임의의 질환 또는 장애의 "치료하는 것" 또는 "치료"은 일부 구체예에서, 적어도 하나의 질환 또는 장애를 개선시키는 것(즉, 질환의 진행 또는 이의 적어도 하나의 임상적 징후를 중지 또는 감소시키는 것)을 가리킨다. 특정 구체예에서 "치료하는 것" 또는 "치료"은 적어도 하나의 물리적 파라미터를 개선하는 것을 가리킨다. 특정 구체예에서, "치료하는 것" 또는 "치료"은 질환 또는 장애를, 물리적으로나, (예를 들어, 식별가능한 징후의 안정화), 생리학적으로, (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 두 가지 동시에 억제하는 것을 가리킨다. 특정 구체예에서, "치료하는 것" 또는 "치료"은 질환 또는 장애의 개시를 지연하는 것을 가리킨다. 용어 "치료하는 것"은 임의의 객관적 또는 주관적인 파라미터를 비롯한, 상해, 병리 또는 용태의 치료 또는 개선에서 성공을 나타내는 임의 표시, 가령 징후의 경감; 완화; 체감 또는 상해, 병리 또는 용태를 개체가 더욱 견디기 쉽게 됨; 개체의 신체적 또는 정신적 웰빙이 개선됨, 환자가 겪는 징후가 감소됨; 및, 일부 경우에 부가적으로 신장 장애(크레아티닌 청소, 단백뇨, 등) 또는 대사 장애(예를 들어 글루코스 내성, 인슐린 분비, 혈청 트리글리세라이드 수치 감소, 등)의 적어도 하나의 파라미터의 개선을 가리킨다. 징후의 치료 또는 개선은 객관적 또는 주관적인 파라미터에 기반할 수 있고; 이것은 물리적 검사 또는 개체의 징후 평가, 또는 당 분야의 공지인 검사(예를 들어 글루코스 수치, 등)의 결과를 포함한다. 징후의 치료 또는 개선은 또한 투석의 개시, 즉 투석의 필요성을 지연시키는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 진단 또는 치료중인 환자에서 바람직한 효과를 제공하는, 환자에 단일 또는 복수로 용량 투여되는 화합물의 양 또는 용량을 가리키고. 유효량은 당업자로서 담당 진찰의에 의해, 공지 기술의 사용 및 유사 환경하에 얻어진 관찰 결과에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 투여되는 화합물의 유효량 또는 용량을 결정함에 있어서, 이에 제한되지 않지만 다음을 포함하는 많은 요인들이 담당 진찰의에 의해 고려된다: 개체의 크기, 연령, 및 일반적인 건강; 연관된 구체적인 질환(들); 질환의 정도 또는 연관성 또는 중증도; 개별적인 개체의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제조물의 생체이용률 특성; 선택된 용법; 병용 의약의 사용; 및 기타 연관 환경.
위약군, 과거 대조군의 참여자, 또는 동일한 개체에 주어진 후속 검사와 비교하여 측정가능한 차이점이 본 발명의 방법을 이용하여 치료받는 개체의 결과에 존재하는 경우, 용태의 개선이 본 발명의 상황 내에 존재한다.
수치 및 범위, 예를 들어, 대상 집단의 연령, 투약량, 및 혈액 수치가 본 명세서에 제공되는 경우, 이들 수치 및 범위에 의해 포괄되는 모든 수치 및 범위는, 본 발명의 범위 내에 포괄됨을 의미하는 것이 주지된다. 더욱이, 이들 수치 및 범위내의 모든 수치는 또한 범위의 상한 또는 하한일 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 적어도 하나의 다른 치료제 또는 기능성 식품과 함께 병용 요법으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 다른 제제(들)과 함께 투여되는 경우, 추가적으로 작용하거나, 특정 구체예에서는, 상승적으로(synergistically) 작용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 제제를 투여하기 전에, 후에 또는 동시에 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 동일한 조성물의 일부로서 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 것과 상이한 조성물로 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 적어도 하나의 다른 제제는 동일하거나 상이한 질환, 장애, 또는 용태를 치료하는데 효과적일 수 있다. 바람직하게는, 다른 제제는 대사 장애, 예를 들어 당뇨병, 대사 증후군의 특징을 가지는 당뇨병, 대사 증후군, 등의 징후의 치료에 적절하다.
본 발명의 방법은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 다른 치료제의 투여를 포함하고, 단서 조항으로 상기 병용 투여가 하나 이상의 본 발명의 화합물의 치료 효능을 억제하거나 및/또는 유해 병용 효과를 일으키지 않는다.
일부 양태에서, 병용 요법은 본 발명의 조성물 및 예를 들어, 특정 약물과 연관된 유해 부작용을 최소화하기 위한 또 다른 치료제를 포함하는 조성물을 번갈아 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물이 이에 제한되지 않지만, 독성을 비롯한 유해 부작용을 잠재적으로 일으킬 수 있는 또 다른 치료제와 동시에 투여되는 경우, 치료제는 유리하게는 유해 부작용이 발생하는 역치 아래에 해당하는 용량으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 방출, 생체이용률, 치료제 효능, 치료 효능, 안정성, 등을 강화, 조절 및/또는 제어하기 위한 물질을 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 처방전 없이 또는 처방에 의해 입수될 수 있는 또 다른 치료제를 포함하거나 이것과 함께 환자에 투여될 수 있다. 본 발명의 치료 화합물과 병용하기에 유용한 치료제 및 기능성 식품은 당업자에게 공지이다. 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물과 함께 사용될 바람직한 치료제는 이에 제한되지 않지만, 만성 염증, 신증, 또는 당뇨병 및 기타 대사 장애, 또는 본 명세서에 개시된 임의의 용태와 관련된 임의의 질환, 장애 또는 징후의 예방 또는 치료에 유용한 치료제이다.
본 발명의 1,3PDS 전구약물 및 이량체 및 소중합체와 함께 사용될 바람직한 치료제는 신장 장애 및 당뇨병 및 연관된 징후 및 증후군의 예방 또는 치료에 유용한 치료제이다. PCT 공개 공보 WO 2008/078176(본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)은 본 발명에 따른, 조합으로, 유용할 수 있는"치료제"의 길지만 완전하지는 않은 목록을 제공한다.
VI . 본 발명의 화합물을 검사하기 위한 표준 방법.
본 발명에 따른 화합물은 추가적으로 이의 안전성 및 생체이용률, 이의 1,3PDS를 수송하는 능력 등을 검증하기 위해, 다양한 시험관내(in vitro), 또는 생체내(in vivo) 분석법을 사용하여 분석, 검사 또는 확인될 수 있다. 다음 내용은 예시 화합물을 평가하기 위해 수행될 수 있는 생물학적 분석법의 유형을 예시한 것이다.
i) 시험관내(in vitro)에서 전구약물의 효소적 분해의 결정
경구 투여되는 전구약물에 있어서, 전구약물이 위장관을 지나면서 대부분 보존되어(즉, 분해되지 않거나 모약물로 전환되지 않고) 존재하고 전신 순환에서 분해되는(즉, 모약물을 방출하는) 것이 일반적으로 바람직하다. 유용한 안정성의 수준은 위장관에 의한 전구약물의 흡수의 메커니즘 및 동역학을 통해 적어도 일부 결정될 수 있다. 유용한 불안정성의 수준은 전신 순환에서 전구약물 및 모약물의 약물동태학을 통해 적어도 일부 결정될 수 있다. 일반적으로, Caco-2 S9 및/또는 판크레아틴 분석에서 더욱 안정하고 쥐 혈장, 인간 혈장, 쥐 간 S9, 및/또는 인간 간 S9 표본에서 더욱 불안정한 전구약물은 경구 투여되는 전구약물로서 유용할 수 있다. 시험관내(in vitro)에서 전구약물의 효소적 분해를 측정하기 위한 시험의 결과는 생체내(in vivo) 검사를 위한 전구약물을 선택하는데 사용될 수 있다.
ii ) 생체내(in vivo)에서 전구약물의 생체이용률
환자 또는 개체에 투여후에, 상응하는 모약물의 생체이용률을 일정 수준으로 제공하는 전구약물이 치료제로서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방출된 1,3PDS의 생체이용률은 당분야에 공지인 방법을 이용하여 생체내(in vivo)에서 (인간 및/또는 실험 동물) 측정될 수 있다.
iii ) 독성
다양한 상이한 파라미터가 독성을 평가하기 위해 관찰될 수 있다. 이러한 파라미터의 예는 세포 증식, 유전자 또는 단백질 발현 분석을 이용한 독성 반응에 대한 세포 경로 활성화의 모니터링, DNA 단편 형성(fragmentation), 세포막의 조성 변화, 막 투과성, 세포자멸 수용체의 구성 요소 또는 하위 신호전달 경로(예를 들어, 캐스파아제)의 활성화, 일반적 스트레스 반응, NF-kappaB 활성화 및 미토겐(mitogen)에 대한 반응을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 관련된 분석법이 cGMP 형성 및 NO 형성을 비롯한 세포자멸(세포사멸의 예정된 과정) 및 세포괴사에 대한 분석을 위해 사용된다.
본 발명의 화합물(들) 및 조성물(들)의 독성 및 치료 효능은 예를 들어, LD50(집단의50%의 치사량) 및 ED50(집단의 50%의 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위한 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차를 통해 결정될 수 있다. 비율 LD50/ED50로서 표현될 수 있는 독성 및 치료 효과 간의 용량 비율이 치료 지수이며, 대개 더 높은 치료 지수가 더욱 효과적이다. 독성 부작용을 나타내는 제제가 사용될 수 있는 반면, 영향받지 않은 세포의 잠재적인 손상을 최소화하고, 이를 통해, 부작용을 낮추기 위한 그러한 제제를, 영향받은 조직의 부위에 표적하는 수송 시스템을 설계하기 위한 고려가 취해져야 한다.
iv ) 위장의 흡수
본 발명에 따른 화합물 또는 약물은 바람직한 경우 내장 및/또는 장에서 흡수되는 능력에 대해 더욱 분석되고, 검사되거나 확인될 수 있다.
장의 투과성 및 약물 시약의 수송은 많은 시험관내(in vitro), 인 시추(in situ), 및 생체내(in vivo) 모델을 이용하여 추정될 수 있다(Balimane et al. (2000) J Pharmacol Toxicol Methods 44:385-401; Hidalgo I. (2001) Curr Top Med Chem 1:385-401, Hillgreen K, Kato A and Borchardt R. (1995) 15:83-109, 상기 각각은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨).
예를 들면, 평행 인공막 투과성(PAMPA) 분석 및 Caco-2 및 마딘-다비 개 신장(Mardin-Darby canine kidney, MDCK) 세포와 같은 세포-기반 시스템이 가장 자주 사용되는 시험관내(in vitro) 모델이다. PAMPA 모델은 불활성 유기 용매에 용해된 레시틴/포스포리피드의 혼합물로 코팅된 소수성 여과 물질로 이루어지며 이것이 장의 상피를 모사하는 인공 지질 막 장벽을 생성한다. Caco-2 세포, 인간 결장 선암은, 배양 중에 자발적으로 소장 세포로 분화하며 잘-형성된 밀착 결합(tight junction)을 가지는, 인간에서 장의 상피와 유사한 극성 세포로 된다. Caco-2 세포 모델은 약제학 산업 및 연구계 모두에서 약물의 투과성을 시험하기 위한 가장 유명하고 가장 깊이 특성화된 세포-기반 모델이었다. 대안적으로, 역시 밀착 결합을 생성하고 극성 세포의 단일층을 형성하는 MDCK 세포가 사용된다.
장의 관류(perfusion)와 같은 인 시추(in situ) 연구가 또한 약물 흡수를 평가하기 위해 수행될 수 있었다. 분리된 장의 일부는 흡수 세포 및 그 아래의 근육층을 포함한다. 흔히 사용되는 바와 같이, 이 기술은 단지 점막쪽의 샘플링만 가능하게 하고; 약물의 사라짐을 약물 흡수와 동일한 것으로 간주한다. 전형적으로, 전체 동물 흡수 연구(약동학적 연구)가 장의 투과성을 평가하기 위해 시험관내(in vitro) 및/또는 인 시추(in situ) 연구와 병행으로 수행될 것이다. 일반적으로, 동물에서 약물 흡수는 인간에서의 흡수에 대한 우수한 예측 변수로 간주된다.
v) 위장 독성
본 발명에 따른 화합물 또는 약물은 위장(GI) 독성에 대해 더욱 분석되고, 검사되거나 확인될 수 있다. 생체내(in vivo)에서 화합물의 위장 독성은 일반 독성 평가의 표준 순서를 적용하여 확실하게 정립할 수 있다. 일반적으로, EU, OECD, ICH, FDA 및 JMOHW로부터의 규제 검사 지침이 이들 평가를 위한 연구 프로토콜을 만들기 위한 기준 내용으로 사용된다. 북미에서, 독성 평가는 일반적으로 1978년 12월 22일에 발표된 미국 식품의약품안전청 연방규정집 제호21 제58장, 비임상 연구를 위한 우수실험실 관리기준, 연방 공보(Federal Register) 및 이후의 수정안에 따라 수행될 것이다.
특정 화합물의 독성에 대한 이들 비임상적 평가의 문맥 내에서, GI 독성은 특별하게 체중 증가의 모니터링, 검사 개체가 배출한 물질(특히 구토물 및 대변)의 육안 검사(gross examination) 및 식/음료 소비(욕구)의 모니터링을 통해 평가될 수 있다. 또한, 비-임상적 독성 평가의 종료시, 검사 개체(들)로부터 슬라이드 단계까지 GI 관 조직을 보존 및 처리하고, 이후 숙련된 병리학자가 상기 조직을 병리조직학적으로 시험하는 것이, 전술된 "생체(in-life)" 관찰을 보충하는 유용한 도구이다.
당업자는 일상적 실험만을 이용하여 본 명세서에 기재된 구체적인 절차, 구체예, 청구 범위, 및 실시예와 등가인 많은 것들을 인식하거나 규명할 수 있을 것이다. 이들 등가물들은 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 간주되며 여기에 첨부된 청구 범위에 의해 보완된다. 이 명세서 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고 문헌, 발표된 특허 및 공개된 공개 공보의 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다. 본 발명은 추가적으로 다음 실시예를 이용하여 예시되며, 이들 실시예는 추가적인 제한으로 간주되어서는 안된다.
실시예
본 명세서의 하기에 제시되는 실시예는 대표적인 본 발명의 특정한 화합물의 예시적 합성을 제공한다.
달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구 범위에서 사용된 성분, 반응 조건, 농도, 특성, 안정성, 등의 양을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"으로 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 최소한, 각각의 수치 파라미터는 적어도 기록된 중요한 자리수에 비추어 보아 일반적인 반올림 기법을 적용하여 간주되어야 한다. 따라서, 다르게 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구 범위에 제시된 수치 파라미터는 얻으려 하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 구체예의 넓은 범위를 제시하는 수치로 된 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 구체적인 실시예에 제시된 수치값은 가능한한 정확하게 기록된다. 임의의 수치값은, 그러나, 내재적으로 실험, 검사 측정, 통계 분석 등에서의 변수들로부터 발생되는 특정 오류를 가진다.
본 발명은 또한 신규한 화합물 및 이의 합성에 대한 것이다. 다음의 상세한 실시예는 어떻게 본 발명의 다양한 화합물을 제조하고 및/또는 다양한 과정들을 수행하는지 기재하며, 단지 예시적인 것으로 간주되며 어떠한 경우라도 전술된 개시를 제한하지 않는다. 당업자는 절차부터 시약 및 반응 조건 및 기술에 이르는 바람직한 변형들을 즉시 인식할 것이다. 일부 경우에, 화합물은 시중에서 구입할 수 있다. 따라서, 다음의 실시예는 어떻게 본 발명에 따른 일부 설포네이트 에스테르 전구약물을 제조할 수 있는지 예시하기 위해 제시된다.
시판되는 물질들은 일반적으로 공지인 원천, 예를 들면, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 바켐(Bachem), 랜커스터(Lancaster), 알파에이사(Alfa Aesar), 등으로부터 입수할 수 있다.
실시예 1: 모노 및 디설포네이트 에스테르의 합성에 대한 일반 합성 프로토콜
Figure pct00073
a) 1,3- 프로판디설포닐 디클로라이드 :
1,3-프로판디설포닉 애시드 디소듐 염(1,3PDS(2Na)), 74 g, 0.29 mol)을 잘 분쇄하고 110 ℃에서 15 h 동안 건조시켰다. PCl5(72 g, 0.62 mol)를 부가하고 두 가지 고체가 녹을 때까지 교반했다. 반응 혼합물을 2h 동안 교반하고 이후 실온으로 냉각했다. 수득된 물질을 조심스럽게 얼음(200 g)에 부가하고, 이후 에틸 아세테이트(200 mL)를 부가했다. 혼합물을 투명한 두 개의 상을 얻을 때까지 교반했다. 유기층을 분리하고, 염산(1M)으로 세척하고, 감압하에 농축시켜 무정형의 갈색빛 고체를 생성했다. 에테르에서 재결정화하여 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(62 g)를 백색 고체로서 분리했다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm) 2.78 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 7.0 Hz, 4H).
대안적인 프로토콜:
Figure pct00074
단계 1: 물(30 mL)에 섞인 1,3-프로판디설포닉 애시드 디소듐 염(23.5 g, 94.7 mmol)의 용액에 H2O(20 mL)에 섞인 뜨거운 BaCl2.H2O 용액을 부가했다. 백색 침전물이 형성되었다. 현탁액을 ~ 80 ℃로 2 h 동안 가열하고 이후 실온으로 냉각하고 가만히 두어 가라앉도록 했다. 백색 고체를 여과로 수집하고 고진공하에 120 ℃에서 15 h 동안 건조시켜 바륨 1,3-프로판디설포네이트(20 g, 62%)를 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.04 (m, 2H), 2.92 (t, J= 7.0 Hz, 4H).
단계 2: 바륨 1,3-프로판디설포네이트(15g, 44.17 mmol)의 미세 분말을 포스포러스 펜타클로라이드(PCl5)와 혼합하고 110 ℃에서 5 h 동안 가열했다. (1h 가열 후 혼합물이 완전히 녹음). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이후 얼음/물(150 mL) 및 에틸 아세테이트로 퀀칭(quenching)했다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 건조한 상태까지 농축시켜, 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(6 g)를 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δ 2.78 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 7.0 Hz, 4H).
b) 3- 페녹시설포닐 -1- 프로판설포닐 클로라이드:
디클로로메탄(30 mL)에 섞인 단계 (a)에서 유래한 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(4.8 g, 20 mmol)의 차가운(0 ℃) 용액에 디클로로메탄/피리딘(20 mL:5 mL)에 섞인 페놀(1.88 g, 20 mmol)의 용액을 점적하여 부가했다. 반응 혼합물을 점차 실온으로 가온하면서 3 h 동안 교반했다. 수성 HCl(1M)를 반응 혼합물에 부가했다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔여 물질을 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트(70:30)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-페녹시실포닐-1-프로판설포닐 클로라이드(7.2 g)를 분리했다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.71 (quint, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.26-7.45 (m, 5H).
c) 1,3- 프로판디설포닉 애시드 모노에스테르 :
Figure pct00075
(R는 앞서 기재된 바와 같은 R4이다)
단계 1: 에스테르화: CH2Cl2(30 mL)에 섞인 단계 (b)에서 유래한 3-페녹시실포닐-1-프로판설포닐 클로라이드(5.97 g, 20 mmol, (b)를 참조)의 차가운(0 ℃) 용액에 CH2Cl2/피리딘(20 mL/5 mL)에 섞인 상응하는 알코올(22 mmol)의 용액을 점적하여 부가한다. 반응 혼합물을 3-15 h동안 점차 실온으로 가온하며 교반했다. 수성 염산(1M)을 반응 혼합물에 부가한다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 농축한다. 잔여 물질을 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 상응하는 중간물인 1,3-프로판설포닉 애시드 알킬 페닐 에스테르를 분리한다.
단계 2: 탈보호: MeOH(50 mL)에 섞인 단계 1에서 유래한 중간물 1,3- 프로판설포닉 애시드 알킬 페닐 에스테르(2 mmol)의 용액에 아세트산(5 mL)을 부가하고 이후 물(5mL)에 섞인 Pd(OH)2(200 mg)를 부가한다. 반응 혼합물을 수소하에(1 atm., 풍선) 2-3 h 동안(또는 출발 물질이 완전히 소비될 때까지) 교반한다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 건조한 상태까지 농축시킨다. 잔여 물질에 소듐 카보네이트(1M, 2 mL)의 수성 용액을 부가하고; 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하고 농축한다. 잔여물을 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(90:10 내지 80:20)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 1,3-프로판디설포닉 애시드 모노에스테르를 제공한다.
d) 1,3- 프로판디설포닉 애시드 모노에스테르 (대안적 프로토콜):
Figure pct00076
(R는 앞서 기재된 바와 같은 R4이다)
화합물 C1(실시예 13)(5.0 mmol) 및 트리에틸아민(20.0 mmol)을 디클로로메탄(15 mL)에 섞인 선택된 알코올(5.25 mmol)의 혼합 용액에 부가한다. 수득된 혼합물을 24 h 동안 실온에서 교반하고 반응 혼합물을 진공으로(in vacuo) 농축한다. 잔여물을 물로 희석하고 강한 산 양이온 교환 수지(Dowex™ Marathon™ C, 30-40 mesh, 30 g)의 컬럼을 통과시킨다. 실리카겔 크로마토그래피를 거치기 전에 물로 용리시켜 모노설포닉 애시드를 분리했다. 상응하는 소듐 염은 또한 메탄올에 섞인 모노설포닉 애시드를 실온에서 15분 동안 수성 1N 소듐 카보네이트(10.0 mmol)로 처리하여 얻을 수 있다. 혼합물을 이후 건조한 상태까지 농축하고 용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피를 거치게 하여 상응하는 1,3-프로판디설포닉 애시드 모노에스테르를 분리한다. 최종 생성물은 또한 이의 최종 고체 형태로 동결 건조될 수 있다.
e) 1,3- 프로판디설포닉 애시드 디에스테르 :
Figure pct00077
(R은 한 경우에 R3이고 또 다른 경우에 R4이고 앞서 기재된 바와 같다)
디클로로메탄(30 mL)에 섞인 단계 (a)에서 유래한 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(4.8 g, 20 mmol)의 차가운(0 ℃) 용액에 디클로로메탄/피리딘(20 mL:5 mL)에 섞인 상응하는 알코올(44 mmol)의 용액을 점적하여 부가한다. 반응 혼합물을 3-15 h 동안 점차 실온으로 가온하며 교반한다. 수성 염산(1M)을 반응 혼합물에 부가한다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 농축한다. 잔여 물질을 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼으로 정제하여 상응하는 1,3-프로판디설포닉 애시드 디에스테르를 분리한다.
실시예 2: 화합물 B1 및 B2의 제조( 비스 ( 트리플루오로아세테이트 ) 염)
Figure pct00078
단계 1: 디메틸설폭사이드(50 mL)에 섞인 시판되는 3-브로모-2,2-디메틸프로판올(3.5 g, 21 mmol)의 혼합 용액에 잘 분쇄된 포타슘 시아나이드(3.8 g, 58 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 15 h 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고 1M 염산으로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 1M 염산으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 유성 잔여물을 남겼다. 잔여 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 70:30 이후 50:50) 3.2 g의 4-하이드록시-3,3-디메틸부탄니트릴을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.01 (s, 6H), 2.00 (m, 1H), 2.31 (s, 2H), 3.36 (d, J= 3.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ (ppm) 23.89, 27.10, 35.46, 70.0, 118.83.
단계 2: 물에 적신 레이니-니켈(1g)을 에탄올(100 mL)에 섞인 단계 1에서 유래한 4-하이드록시-3,3-디메틸부탄니트릴(3.0 g, 26.51 mmol)의 혼합 용액에 부가했다. 이 현탁액에 암모늄 하이드록사이드(물, 10 mL에서 30%)를 부가했다. 반응 혼합물을 수소의 대기압하에 2일 동안 교반하고, 이후 여과했다. 여과액을 농축하고; 수득된 잔여물을 디클로로메탄(60 mL)에 용해시키고 이후 디(tert-부틸) 디카보네이트(6.3 g, 29 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서2 h 동안 교반하고 이후 감압하에 농축했다. 잔여 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 80:20 이후 70:30) 4-t-부톡시카보닐아미노-2,2-디메틸-1-부탄올(3.8 g, 66%)을 분리했다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.90 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.46 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.35 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.65 (bs, 1H).
단계 3: 피리딘(10 mL)에 섞인 단계 2에서 유래한 4-t-부톡시카보닐아미노-2,2-디메틸-1-부탄올(0.43 g, 2 mmol)의 혼합 용액에 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a)) (812 mg, 4 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서2 h 동안 교반하고, 톨루엔으로 희석하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여 물질을 에틸 아세테이트로 희석했다. 수득된 용액을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 농축했다. 잔여 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 70:30 이후 60:40), 화합물 B1(1.1 g, 96% 수율)을 백색 고체로서 제공했다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.00 (s, 12H), 1.44 (s, 18H), 1.52 (m, 4H), 2.43 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.36 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.93 (s, 4H), 4.58 (bs, 2H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ (ppm) 18.71, 24.10, 28.65, 33.97, 36.51, 38.61, 47.95, 77.70, 79.51, 156.08; ES-MS 601 (M-1).
단계 4: 트리플루오로아세틱 애시드(1 mL)를 CH2Cl2(6mL)에 섞인 단계 3에서 유래한 화합물 B1(0.22 g, 0.36 mmol)의 혼합 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서2 h 동안 교반하고 이후 감압하에 농축시켜 화합물 B2(비스(트리플루오로아세테이트) 염)을 정량적 수율로 무색의 왁스같은 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 0.88 (s, 12H), 1.55 (m, 4H), 2.25 (quint, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (m, 4H), 3.47 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.95 (s, 4H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) δ (ppm) 18.00, 22.65, 33.22, 35.29, 35.73, 47.17, 78.162; ES-MS 403 (M+1).
실시예 3: 화합물 A1(포타슘 염) 및 A2의 제조
Figure pct00079
단계 1: 피리딘/CH2Cl2(10 mL:10 mL)에 섞인 4-t-부톡시카보닐아미노-2,2-디메틸-1-부탄올(실시예 2, 단계 2)(0.43 g, 2 mmol)의 혼합 용액에 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a)) (407 mg, 2 mmol)를 부가하고, 이후 1M 수성 포타슘 카보네이트(5 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 격렬하게 흔들고 이후 감압하에 농축시켰다. 잔여 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄/메탄올 90:10 이후 80:20) 화합물 A1(포타슘 염)(0.42 g, 49% 수율)을 백색 고체로서 분리했다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 0.86 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.38 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) δ (ppm) 19.10, 23.08, 27.91, 33.33, 36.13, 37.53, 47.84, 48.78, 78.98, 81.06, 158.28; ES-MS 402 (M-1-K).
단계 2: 트리플루오로아세틱 애시드(1 mL)를 디클로로메탄(6 mL)에 섞인 단계 1에서 유래한 화합물 A1(K)(0.20 g, 0.47 mmol)의 혼합 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서2 h 동안 교반하고 이후 감압하에 농축시켰다. 잔여 물질을 에탄올/디에틸에테르에 현탁시키고; 수득된 현탁액을 여과했다. 고체 물질을 에테르로 세척하고 이후 건조하여 화합물 A2(0.12 g, 88% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 0.88 (s, 6H), 1.57 (m, 2H), 2.14 (quint, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90-2.95 (m, 4H), 3.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) δ (ppm) 19.14, 22.72, 33.18, 35.35, 35.81, 47.84, 48.67, 78.24; ES-MS 302 (M-1).
실시예 4: 화합물 B3, B4( 비스 ( 트리플루오로아세테이트 ) 염) 및 B73의 제조
Figure pct00080
단계 1 및 단계 2: 화합물 B1 및 B2(비스(트리플루오로아세테이트)염)의 합성을 위해 사용된 실시예 2 (단계 3 및 4)의 절차의 수정된 형태를 이용하고, 4-(t-부톡시카보닐아미노-2,2-디메틸-1-부탄올을 시판되는 3-(t-부톡시카보닐아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(단계 1 및 2)로 대체하여 화합물 B3(중간물로서 사용됨) 및 B4(비스(트리플루오로아세테이트)염)를 제조했다. 화합물 B4(비스(트리플루오로아세테이트)염)(0.59 g)를 무색의 왁스같은 고체로서 얻었다. 1H (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 0.90 (s, 12H), 2.27 (quint, J= 7.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 4H), 3.48 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 4.07 (s, 4H); 13C (D2O, 125 MHz) δ (ppm) 17.90, 20.80, 33.92, 46.22, 47.32, 76.33, 116.00 (q, J= 293 Hz, TFA의 CF3), 163.00 (q, J= 36 Hz, TFA의 CO); ES-MS 373 (M-1-2TFA).
단계 3: 디클로로메탄(40 mL)에 섞인 단계 2에서 유래한 화합물 B4(비스(트리플루오로아세테이트)염)(0.671 g, 1.5 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(1.3 mL, 9.0 mmol)를 부가하고, 이후 시판되는 에틸 클로로포르메이트(0.86 mL, 9.0 mmol)를 부가했다. 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하고, 1H HCl로 희석하고 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 여과액을 증발시켜 잔여물을 제공했다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(50:50)을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B73(0.46g, 59% 수율)을 무색의 오일로서 분리했다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 0.975 (s, 2x6H), 1.24 (t, J= 7.3 Hz, 2x3H), 2.45 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.12 (d, J= 7.0 Hz, 2x2H), 3.39 (t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 3.97 (s, 2x2H), 4.10 (q, J= 7.3 Hz, 2x2H), 4.96 (bt, 2xNH).
실시예 5: 화합물 A3(포타슘 염) 및 A4의 제조
Figure pct00081
단계 1: 화합물 A1(포타슘 염)의 제조를 위해 사용된 실시예 3의 절차의 단계 1의 수정된 형태를 이용하여, 화합물 A3(포타슘 염)을 시판되는 3-t-부톡시카보닐아미노-2,2-디메틸-1-프로판올 및 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))로부터 제조했다. 화합물 A3(포타슘 염)(0.19 g)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.82 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 2.13 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) d 19.04, 21.22, 27.83, 35.73, 46.79, 47.84, 48.76, 76.87, 81.03, 158.50; ES-MS 426 (M-1).
단계 2: 화합물 A2의 제조를 위해 사용된 단계 2 실시예 3의 절차의 단계 2의 수정된 형태를 이용하여, 단계 2의 화합물 A3(포타슘 염)으로부터 화합물 A4를 제조했다. 화합물 A4(0.16 g)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.97 (s, 6H), 2.13 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) δ 19.09, 20.88, 33.90, 46.32, 47.96, 48.66, 76.11; ES-MS 288 (M-1).
실시예 6: 1- 클로로에틸 2- 메틸프로파노에이트의 제조:
Figure pct00082
CH2Cl2(250 mL)에 섞인 이소부티릴 클로라이드(10 mL, 98 mmol)의 차가운(0℃) 용액에 징크 클로라이드(1.6 g, 9.8 mmol)를 부가하고, 이후 아세트알데히드(6.5 g, 147 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 4h동안 실온에서 교반하고 이후 농축했다. 미정제 물질을 디에틸에테르 및 물에 희석하고, 얻어진 상들을 분리했다. 유기층을 염수(brine)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공으로(in vacuo) 농축했다. 잔여물을 용리액으로 디에틸에테르/헥산(1:10)을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7.0 g의 표제 화합물을 무색의 액체로서 제공했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.17-1.20 (m, 6H), 1.79 (d, J 6.0 HHz, 3H), 2.51-2.61 (m, 1H), 6.54 (q, J= 6.0 Hz, 1H),
실시예 7: 화합물 A14, A51, A52(소듐 염), B14, B51(비스( 트리플루오로아세테이트 ) 염) 및 B52의 제조
a) 화합물 A51:
Figure pct00083
단계 1: 테트라하이드로푸란(40 mL) 및 1 M 수성 포타슘 카보네이트(10 mL)에 섞인 시판되는 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(1.33 g, 13 mmol)의 혼합물에 N-Boc-Phe-O-석신이미드(4.60 g, 13 mmol)의 용액을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 격렬하게 흔들었다. 두 개의 상을 분리하고 유기층을 농축시켜 3-(N-Boc-L-페닐알라닌아미도)-2,2-디메틸프로판올을 추가의 정제 없이 바로 사용할 수 있는 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 피리딘/디클로로메탄(5 mL:10 mL)의 혼합물에 섞인 단계 1에서 유래한 3-(N-Boc-L-페닐알라닌아미도)-2,2-디메틸프로판올(2 mmol)의 혼합 용액에 디클로로메탄(5 mL)에 섞인 페닐 3-페녹시설포닐-1-프로판설포닐 클로라이드(실시예 1 (b))(2.2 mmol)의 용액을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반하고, 이후 농축하고 에틸 아세테이트 및 수성 염산(1 N)으로 다시 희석했다. 유기상을 분리하고, 수성 염산(1N)으로 세척하고 농축했다. 잔여 물질을 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트(70:30 내지 50:50)을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-페녹시설포닐-1-프로판설포닉 애시드 3-(N-Boc-L-페닐알라닌아미도)-2,2-디메틸프로필 에스테르를 얻었다.
단계 3: 메탄올(50 mL)에 섞인 단계 2에서 유래한 3-페녹시설포닐-1-프로판설포닉 애시드 3-(N-Boc-L-페닐알라닌아미도)-2,2-디메틸프로필 에스테르(1.24 g, 2 mmol)의 용액에 아세트산(5 mL)을 부가하고 이후 물(5mL)에 섞인 Pd(OH)2(200 mg)를 부가했다. 반응 혼합물을 수소 대기하에(풍선) 2-3 h 동안(또는 출발 물질이 완전히 소비될 때까지) 교반했다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 건조한 상태까지 농축시켰다. 수득된 미정제 물질을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 이후 트리플루오로아세틱 애시드(5 ml)를 부가했다. 반응 혼합물을 2 h 동안 교반하고, 감압하에 농축하고, 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(90:10)을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A51(800 mg)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 0.77 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 2.27 (quint, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.15 & 3.25 (ABX, J = 14.0 & 8.0 Hz, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 (AB, J = 9.0 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 9.0 & 7.0 Hz, 1H), 7.31-7.44 (m, 5H), 8.05 (bt, CONH, 완전히 D2O로 치환되지 않음).
b) 화합물 A52(소듐 염):
Figure pct00084
피리딘(5 mL) 및 디클로로메탄(40 mL)의 혼합물에 섞인 3-(N-Boc-L-페닐알라닌아미도)-2,2-디메틸프로판올 (실시예 7 (a), 단계 1)(2.0 g)의 혼합 용액에 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))(1.37 g)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서15 h 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트(70:30)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g의 모노에스테르화 생성물을 수득했다. 생성물을 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고 여기에 소듐 바이카보네이트(10 mL) 및 테트라하이드로푸란(10 mL)의1M 수성 용액을 부가했다. 반응 혼합물을 15 h 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔여 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄/메탄올 90:10) 백색 고체로서 화합물 A52(소듐 염)(0.63 g)을 분리했다. 1H NMR DMSO-d6 500 MHz) δ ppm 0.83 (s, 6H), 1.23 (s, 준 회전이성질체, 1.3H) 및 1.30 (s, 주 회전이성질체, 7.7H), 2.00 (quint, J = 7.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 14.0 & 10.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.0 & 5.0 Hz, 1H), 3.0 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.15-7.30 (m, 5H), 7.88 (t, J= 6.5 Hz, 1H).
c) 화합물 B51( 비스 ( 트리플루오로아세테이트 ) 염) 및 B52
Figure pct00085
단계 1: 피리딘(10 mL) 및 디클로로메탄(50 mL)의 혼합물에 섞인 3-(N-Boc-L-페닐알라닌아미도)-2,2-디메틸프로판올(실시예 7 (a), 단계 1)(3.50 g)의 혼합 용액에 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))(1.50 g)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서15 h 동안 교반하고 이후 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트(70:30)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3.5 g의 화합물 B52를 얻었고, 이를 다음 단계에서 사용했다.
단계 2: 단계 1에서 유래한 화합물 B52 (3.5 g)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고 여기에 트리플루오로아세틱 애시드(5 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 2h 동안 교반하고 감압하에 농축시켜 화합물 B51(비스(트리플루오로아세테이트) 염)(0.5 g)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.85 (s, 2 x 3H), 0.90 (s, 2 x 3H), 2.35 (quint, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 & 3.26 (AB, J = 14.0 Hz, 2 x 2H), 3.10 & 3.20 (ABX, J = 14.0 & 7.0 Hz, 2 x 2H), 3.46 (t, J = 7.3 Hz, 2 x 2H), 3.85 (AB, J = 9.5 Hz, 2 x 2H), 4.11 (t, J = 7.5 Hz, 2 x 1H), 7.31-7.42 (m, 2 x 5H).
d) 화합물 A14:
Figure pct00086
단계 1: 시판되는 N-Cbz-L-발린-O-석신이미드(5.44 g, 16 mmol)를 물/테트라하이드로푸란 1:1(200 mL)에 섞인 4-아미노-2,2-디메틸-1-부탄올 (실시예 2, 디(tert-부틸) 디카보네이트 단계 전의 단계 2)(1.06 g, 6.9 mmol) 및 소듐 바이카보네이트(1.74 g, 20.7 mmol)의 용액에 부가했다. 18 h 동안 교반한 후에, 용액을 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 여과하고 건조한 상태까지 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 80:20 내지 0:100 선형 구배) 4-(N-CBz-L-발린아미도)-2,2-디메틸-1-부탄올 (2.14 g, 6.11 mmol, 88%)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 실시예 1(c)-단계 1에 나타난 절차에 따라, 단계 1에서 유래한 4-(N-CBz-L-발린아미도)-2,2-디메틸-1-부탄올(1 g, 2.86 mmol)을 피리딘(2.30 mL, 28.6 mmol)의 존재하에 3-페녹시설포닐-1-프로판설포닐 클로라이드(실시예 1 (b))(0.94 g, 3.2 mmol)과 반응시킨다. 일상적인 워크업(workup)에 따라, 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 70:30 내지 50:50) 3-페녹시설포닐-1-프로판설포닉 애시드 4-(N-CBz-L-발린아미도)-2,2-디메틸-1-부틸 에스테르(1.37 g, 78%)를 옅은 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 메탄올(100 mL)에 섞인 단계 2에서 유래한 3-페녹시설포닐-1-프로판설포닉 애시드 4-(N-CBz-L-발린아미도)-2,2-디메틸-1-부틸 에스테르(1.37 g, 2.22 mmol)의 용액을 질소 가스로 탈기하고, 이후 Pd/C(10% 습윤함)를 부가했다. 혼합물을 24 h 동안 1 기압의 수소하에 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)™ 패드를 통과시켜 여과했다. 여과액을 건조한 상태가 되도록 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(용리액으로 에탄올) 화합물 A14(800 mg, 89% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O , 500 MHz) δ (ppm) 1.00 (m, 12H), 1.59 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 3.06 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.57 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.61 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
e) 화합물 B14:
Figure pct00087
단계 1: 이부위보호된(diprotected) 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라: 4-(N-CBz-L-발린아미도)-2,2-디메틸-1-부탄올 (2.14 g, 6.1 mmol)(실시예 7 (d), 단계 1)을 피리딘(2.5 mL, 30.6 mmol)의 존재하에 디클로로메탄(200 mL)에 섞인 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a)) (0.740 g, 3.1 mmol)와 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 70:30 내지 0:100 선형 구배) 1,3-프로판디설포닉 애시드 비스(4-(N-CBz-L-발린아미도)-2,2-디메틸-1-부틸) 에스테르(1.73 g, 75%)를 옅은 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: EtOH(50 mL)에 섞인 단계 1에서 유래한 1,3-프로판디설포닉 애시드 비스(4-(N-CBz-L-발린아미도)-2,2-디메틸-1-부틸) 에스테르(0.70 g, 0.80 mmol)의 용액을 질소 가스로 탈기하고, 이후 Pd/C(10% 습윤함)를 부가했다. 혼합물을 24 h 동안 수소 가스 대기(1 atm.)하에 교반했다. 수득된 용액을 셀라이트™ 패드를 통과시켜 여과하고 여과액을 건조한 상태가 되도록 증발시켰다. 잔여 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여(C18, 물/메탄올 (0.01% 암모늄 하이드록사이드) 100/0 내지 80/20) 화합물 B14(0.41 g, 86% 수율)를 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm) 0.77(d,J=6.5Hz, 6H), 0.85 (d, J=7.0Hz, 6H), 0.93 (s, 12H), 1.41 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.88 (d, J=5.0Hz, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.51 (t, J=8.0Hz, 4H), 3.92 (s, 4H), 7.81 (br t, J=5.0Hz, 2H).
실시예 8: 화합물 A15(소듐 염) 내지 A20(소듐 염) 및 화합물 B15 내지 B20의 제조
Figure pct00088
a) 화합물 A20(소듐 염):
Figure pct00089
단계 1: 디클로로메탄(40 mL)에 섞인 (3S)-2,2-디메틸-3-(페닐메톡시)펜트-4-엔-1-올(4.21 g; WO2009/033054에 따라 제조됨, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)의 용액에 피리딘(7.8 mL)을 부가하고, 이후 디클로로메탄(15 mL)에 섞인 3-페녹시설포닐-1-프로판설포닐 클로라이드(실시예 1 (b))(6.87 g)의 용액을 천천히 부가했다. 얻어진 짙은-색상의 용액을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 2N 수성 염산(100 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)으로 희석했다. 수성층을 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 연속적으로 1N 수성 염산(100 mL) 및 염수:물(1:1; 100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과했다. 용매를 증발시켜 짙은 오일 잔여물을 제공하고, 이를 용리액으로 에틸 아세테이트/헥산(20:80)을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 O1-[(3S)-3-벤질옥시-2,2-디메틸-펜트-4-에닐] O3-페닐 프로판-1,3-디설포네이트(7.05 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 디클로로메탄(125 mL)에 섞인 단계 1에서 유래한 에테닐 중간물(3.98 g)의 용액을 -78 ℃로 냉각했다. 용액을 산소로 퍼징(purging)하고 이후 동일 온도에서 용액이 살짝 푸른 빛을 띨 때까지 산소 및 오존의 혼합물로 퍼징했다. 반응물을 출발 물질이 사라질 때까지 얇은 막 크로마토그래피로 분리했다. 용액을 산소로 퍼징하고 잔여 오존을 제거하기 위해 최종적으로 질소로 퍼징했다. 과량의 디메틸설파이드(3.0 mL) 를 -78 ℃에서 반응 혼합물에 부가하고, 1 시간이 넘게 점차 실온으로 가온하면서 교반했다. 용매를 회전증발기를 이용하여 감압하에 제거하여 O1-[(3R)-3-벤질옥시-2,2-디메틸-4-옥소-부틸] O3-페닐 프로판-1,3-디설포네이트(4.62, 100% 수율)을 무색의 오일로서 제공했다. 잔여물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
단계 3: 아세톤(60 mL)에 섞인 단계 2에서 유래한 알데히드 중간물(4.62 g, 미정제)의 용액을 0 ℃로 냉각했다. 이 온도에서, 새롭게 제조된 2.0 M 수성 존스-시약 용액(5.0 mL, 10 mmol))을 천천히 혼합 용액에 부가했다. 반응 혼합물이 빠르게 갈색으로 변하고 고체가 형성되었다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 출발 물질이 완전히 소비된 후에, 과량의 이소프로판올(3.2 mL)을 0 ℃에서 부가하여 과량의 산화제를 소비하고 반응 혼합물을 1 시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 물(80 mL)로 희석하고, 1N 수성 염산(12 mL)으로 산성화하고, 증발기로 옮긴 뒤 농축했다. 수성 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거했다. 미정제 산을 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트/아세틱 애시드(70:30:3)의 혼합물을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (2R)-2-벤질옥시-3,3-디메틸-4-(3-페녹시설포닐프로필설포닐옥시) 부타노익 애시드(3.0 g, 73% 수율)를 오일로서 얻었고, 이 오일을 +4 ℃에서 세워두고 결정화하여 백색 고체를 제공했다.
단계 4: 단계 3에서 유래한 (R)-카복실릭 애시드(1.23 g)를 무수 톨루엔(10 mL)에 용해시키고 실버 카보네이트(1.70 g, 6.15 mmol)의 존재에서 시판되는 1-클로로에틸 이소프로필카보네이트(1.15 mL)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 알루미늄 호일로 감싸고 40 ℃에서 18 h 넘게 잘 교반했다. 잔여 고체(실버 염)를 뷰흐너-깔때기(Buechner-funnel)에서 셀라이트™ 쇼트 플러그를 이용하여 여과하고 여과 케익을 톨루엔으로 헹궜다. 용매를 감압하에 제거했다. 미정제 물질을 용리액으로 에틸 아세테이트/헥산(20:80)을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 더욱 정제하여 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸(2R)-2-벤질옥시-3,3-디메틸-4-(3-페녹시설포닐프로필설포닐옥시)부타노에이트(0.72 g, 47% 수율)를 오일로서 제공했다.
단계 5: 단계 4에서 유래한 (R)-에스테르(722 mg)를 메탄올(24 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물에 20% 팔라듐 하이드록사이드(0.16 g)를 부가하고 혼합물에 수소(1 기압, 풍선)를 가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트™의 패드를 통과시켜 여과하고 케익을 메탄올로 헹궜다. 여과액을 1 당량의 1.0N NaOH로 처리하고, 실온에서5분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공했다. 미정제 물질을 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(4:1)의 혼합물을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A20(소듐 염)(0.51 g, 91% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 0.89 (d, J = 5.1 Hz, 3H) & 0.95 (d, J = 5.1Hz, 3H), 1.22-1.24 (m, 6H), 1.46 (d, J = 5.4Hz, 3H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 2H), 4.06-4.09 (m, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 5.84 (d, J = 5.6Hz, 0.5H, OH) & 5.90 (d, J = 5.6Hz, 0.5H, OH), 6.67-6.72 (m, 1H).
b) 화합물 A18(소듐 염):
Figure pct00090
화합물 A20(소듐 염)(실시예 8 (a))을 위해 기재된 것과 동일한 방법론을 이용하고, 단계 4의 1-클로로에틸 이소프로필카보네이트를 시판되는 1-클로로에틸 에틸카보네이트로 대체하여 화합물 A18(소듐 염)이 제조된다. 화합물 A18(소듐 염)(0.43 g)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 0.89 (d, J = 6.1Hz, 3H) & 0.94 (d, J = 6.1Hz, 3H), 1.20-1.23 (m, 3H), 1.47 (dd, J = 5.6Hz, 3H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 2H), 4.06-4.08 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 5.87 (d, J = 5.6Hz, 0.5H, OH) & 5.90 (d, J = 5.6Hz, 0.5H, OH), 6.67-6.72 (m, 1H).
c) 화합물 A16(소듐 염):
Figure pct00091
화합물 A20(소듐 염) (실시예 8 (a))을 위해 기재된 것과 동일한 방법론을 이용하고, 단계 4의 1-클로로에틸 2- 이소프로필카보네이트를 1-클로로에틸 2-메틸프로파노에이트(실시예 6)로 대체하여 화합물 A16(소듐 염)이 제조된다. 화합물 A16(소듐 염)(0.35 g)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm) 0.88 (d, J=7.3Hz, 3H), 0.94 (d, J=2.2Hz, 3H), 1.07-1.09 (m, 6H), 1.44-1.45 (m, 3H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 1H+2H, 부분적으로 DMSO-d6에 가려짐), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 2H), 4.06-4.09 (m, 1H), 5.82 (d, J=5.6Hz, 0.5H, 0.5 OH) & 5.87 (, J=5.6Hz, 0.5H, 0.5 OH), 6.78-6.82 (m, 1H).
d) 화합물 A15(소듐 염):
Figure pct00092
화합물 A16(소듐 염)을 위해 기재된 것과 동일한 방법론을 이용하고 단계 1 출발 물질(3S)-2,2-디메틸-3-(페닐메톡시)펜트-4-엔-1-올을, 상응하는 (S)-판토락톤으로부터 유사하게 제조된 (3R)-2,2-디메틸-3-(페닐메톡시)펜트-4-엔-1-올로 대체하여 화합물 A15(소듐 염)이 제조된다.
e) 화합물 A17(소듐 염):
Figure pct00093
화합물 A15(소듐 염)의 소듐 염을 위해 기재된 것과 동일한 방법론을 이용하고, 단계 4의 1-클로로에틸 2-메틸프로파노에이트를 시판되는 1-클로로에틸 에틸카보네이트로 대체하여 화합물 A17(소듐 염)이 제조된다.
f) 화합물 A19(소듐 염):
화합물 A15(소듐 염)을 위해 기재된 것과 동일한 방법론을 이용하고, 단계 4의 1-클로로에틸 2-메틸프로파노에이트를 시판되는 1-클로로에틸 이소프로필카보네이트로 대체하여 화합물 A19(소듐 염)이 제조된다.
g) 화합물 B15 내지 B20:
화합물 A15(소듐 염) 내지 A20(소듐 염)의 제조를 위해 사용되는 실시예 8(a) 내지 (f)의 수정된 형태에 따라, 단계 1의 3-페녹시설포닐-1-프로판설포닐 클로라이드(실시예 1(b))를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1(a))로 대체하고 알코올/디설포닐 디클로라이드 유도체의 몰비를 (2:1)로 조정하여 화합물 B15 내지 B20가 제조된다.
실시예 9: 화합물 A26(소듐 염) 및 A53(소듐 염)의 제조
a) 화합물 A26(소듐 염):
Figure pct00095
단계 1: 디클로로메탄(10 mL)에 섞인 (2R)-2-벤질옥시-3,3-디메틸-4-(3-페녹시설포닐프로필설포닐옥시)부타노익 애시드(실시예 8(a), 단계 3)(0.8 g)의 혼합된 0 ℃ 용액에 옥살릴 클로라이드(0.28 mL)를 부가하고 이후 N,N-디메틸포름아미드를 한 방울 부가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 진공으로(in vacuo) 농축했다. 수득된 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 여기에 에탄올(2 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 휘발 물질을 제거하고, 잔여 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 70:30) 에틸 (2R)-2-벤질옥시-3,3-디메틸-4-(3-페녹시설포닐프로필설포닐옥시)부타노에이트(0.70 g)를 얻었다.
단계 2: 메탄올(10 mL)에 섞인 단계 1에서 유래한 에틸 에스테르(0.7 g)의 혼합 용액에 아세트산(2 mL)을 부가하고 이후 물(2 mL)에 섞인 Pd(OH)2(0.2 g)를 부가했다. 반응 혼합물을 수소하에(풍선) 2-3 시간 동안(또는 출발 물질이 완전히 소비될 때까지) 교반했다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 건조한 상태까지 농축시켰다. 1M 수성 소듐 바이카보네이트 용액(2.6 ml)을 부가하고 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔여 물질을 용리액으로 디클로로메탄/에탄올(80:20)을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A26(소듐 염)(0.4 g)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 1.05 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.28 (quint, J = 7.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 & 4.21 (AB, J = 9.3 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.27 (m, 1H).
b) 화합물 A53(소듐 염):
Figure pct00096
화합물 A26(소듐 염) (실시예 9 (a))의 합성을 위해 기재된 것와 같은 동일한 절차를 이용하여 단계 1의 에탄올을 이소프로판올로 대체하여 화합물 53(소듐 염)이 제조되었고 화합물 53(소듐 염)(0.35 g)을 백색 고체로서 제공했다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 1.05 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.29 (quint, J = 7.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 4.16 & 4.23 (AB, J = 9.5 Hz, 2H), 5.11 (hept, J = 7.0 Hz, 1H).
실시예 10: 화합물 A13 및 B13의 제조
a) 화합물 A13:
Figure pct00097
단계 1: 한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(c), 단계 1)의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 1-(4-하이드록시-2,2-디메틸-1-부틸아미노카보닐옥시)-1-에틸 2-메틸프로파노에이트(US 공개 공보 2005/0222431, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)(1.0 g, 3.6 mmol)를 피리딘(2.93 mL, 36.4 mmol)의 존재하에 3-페녹시설포닐-1-프로판설포닐 클로라이드(실시예 1(b))(1.20 g, 4.0 mmol)와 반응시켰다. 얻어진 미정제 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 70:30 내지 50:50) 1-[[3,3-디메틸-4-(3-페녹시설포닐프로필설포닐옥시)부틸] 카바모일옥시]에틸 2-메틸프로파노에이트 (1.65 g, 85% 수율)를 옅은 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(c), 단계 2)의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 메탄올(100 mL)에 섞인 단계 1에서 유래한 실시예 10(a) (1.65 g, 3.09 mmol)의 출발 물질을 질소로 탈기하고 이후 활성탄(charcoal)(10% 습윤함)에 담지된 팔라듐을 부가했다. 혼합물을 24 h 동안 수소 대기 하에(1 atm.) 교반했다. 혼합물을 셀라이트™을 통과시켜 여과하고 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄/메탄올 100:0 내지 60:40) 화합물 A13(1.16g, 82% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm) 0.91 (s, 6H), 1.05 (d, J=2.0Hz, 3H), 1.07 (d, J=2.5Hz, 3H), 1.037 (d, J=5Hz, 3H), 1.41 (t, J=8.0H, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.55 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.48 (dd, J=7.5, 9.5Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.65 (q, J=5.5Hz, 1H), 7.44 (t, J=5.5Hz, 1H).
b) 화합물 B13:
Figure pct00098
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e)의 합성을 위한 일반 절차에 따라: 1-(4-하이드록시-2,2-디메틸-1-부틸아미노카보닐옥시)-1-에틸 2-메틸프로파노에이트 (US 공개 공보 2005/0222431)(2.60 g, 9.45 mmol)를 피리딘(7.6 mL, 94.5 mmol)의 존재에서 디클로로메탄(200 mL)에 섞인 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1(a)) (1.14 g, 4.73 mmol)와 반응시켰다. 증발 후, 미정제 생성물 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 80/20 내지 50/50) 화합물 B13(2.31 g, 68% 수율)를 옅은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.00 (s, 12H), 1.16 (d, J=7.0Hz, 12H), 1.45 (d, J=5.5Hz, 6H), 1.55 (t, J=8.0Hz, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.94 (s, 4H), 4.86 (br d, J=4.5Hz, 2H), 6.76 (q, J=5.5Hz, 2H).
실시예 11: 화합물 A29(소듐 염), A30(소듐 염), B29 및 B30의 제조
a) 화합물 A29(소듐 염):
Figure pct00099
한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 에틸 3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트를 화합물 C1(실시예 13)과 반응시켰다. 화합물 A29(소듐 염)(4.3 g)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 4.37 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (오중선, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, 1.275에서 단일선과 중첩, J = 7.1 Hz, 3H), 1.275 (s, 6H).
b) 화합물 A30(소듐 염):
Figure pct00100
한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 벤질 3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트를 화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 화합물 A30(소듐 염)(0.91 g)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 1.28 (s, 6H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.40 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 5.23 ( s, 2H), 7.42-7.46 (m, 5H).
c) 화합물 B29:
Figure pct00101
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 에틸 3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B29(16.0 g)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 4.23 (s, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.37 (m, 2H), 1.273 (t, 1.266에서 단일선과 중첩, 6H) 1.266 (s, 12 H).
d) 화합물 B30:
Figure pct00102
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 벤질 3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B30(9.0 g, 78% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.29 (s, 12H), 2.21 (quint, J=7.0Hz, 2H), 3.17 (t, J=7.0Hz, 4H), 4.22 (s, 4H), 5.15 (s, 4H), 7.33-7.38 (m, 10H); MS 양이온 모드: 602 (M + NH4 +); MS 음이온 모드: 643 (M + AcO-).
실시예 12: 화합물 A32(소듐 염) 및 B32의 제조
Figure pct00103
단계 1: 이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 메틸 살리실레이트를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B32(1.8 g, 74% 수율)를 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 2.75 (quint, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.91 (s, 6H), 7.26-7.45 (m, 4H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
단계 2: 메탄올(100 mL)에 섞인 단계 1에서 유래한 화합물 B32(1.89 g, 4 mmol)의 용액에 아세트산(10 mL)을, 이후 물(2 mL)에 섞인 Pd(OH)2(0.3 g)을 부가했다. 반응 혼합물을 수소하에(1 atm., 풍선) 3 h 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 건조한 상태까지 농축시켰다. 잔여 물질을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 이후 1M 수성 소듐 카보네이트(4 mL)를 부가했다. 혼합물을 1h 동안 교반시키고, 농축하고 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(90:10 내지 80:20)을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A32(소듐 염)(0.85 g, 59% 수율)을 백색 고체로서 제공했다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 2.41 (quint, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
실시예 13: 화합물 C1 의 제조
Figure pct00104
포스포러스(V) 옥시클로라이드(P(O)Cl3, 100 ml)에 섞인 1,3-프로판디설포닉 애시드(30 g)의 혼합 용액을 100 ℃에서 1 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 클로로포름(300 mL)을 부가했다. 수득된 고체를 여과하고 클로로포름(2 x 100 mL)으로 세척했다. 고체를 이후 1.4 L의 교반되는 얼음/물 혼합물에 부가했다. 고체를 이후 여과하고, 물(2 x 200 mL)로 세척하고 고진공하에 건조하여 화합물 C1(23.3 g, 85% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 2.13 (m, 2H), 3.01 (t, J=7.5Hz, 4H).
실시예 14: 화합물 A23(소듐 염) 및 B23의 제조
a) 출발 물질:
Figure pct00105
단계 1: 테트라하이드로푸란(20 mL)에 섞인 시판되는 2,2-디메틸부티로락톤(5 mL)의 용액을 디에틸에테르(44 mL)에 섞인 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드의 냉각된(-78 ℃) 용액에 점적하여 부가했다. -78 ℃에서 1h 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고 15 시간 동안 교반했다. 반응물을 이후 0 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10 mL)를 부가하고 이후 물(10 mL)을 조심스럽게 부가했다. 혼합물을 실온에서1 h 동안 교반했다. 수득된 용액을 셀라이트™의 패드 상에 여과하고 고체를 여러 번 에틸 아세테이트로 세척했다. 증발후, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 70:30 내지 0:100) 바람직한 2,2-디메틸부탄-1,4-디올(3.18 g, 61% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다.
단계 2: 벤조일 클로라이드(3.13 mL)를 디클로로메탄(100 mL)에 섞인 단계 1에서 유래한 2,2-디메틸부탄-1,4-디올(3.18 g), 트리에틸아민(7.5 mL) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.05 g)의 냉각된(-78 ℃)용액에 부가했다. 혼합물을 이후 실온으로 천천히 가온하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 진공으로(in vacuo) 농축하고 화합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 60:40) 3,3-디메틸-4-하이드록시-1-부틸 벤조에이트(2.6 g, 44% 수율)를 무색의 오일로서 얻었다.
b) 화합물 B23:
Figure pct00106
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 3,3-디메틸-4-하이드록시-1-부틸 벤조에이트(실시예 14 (a), 단계 2)를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B23(0.65 g, 54% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.08 (s, 12H); 1.83 (t, J=7.0Hz, 4H); 2.43 (m, 2H); 3.34 (t, J=7.0Hz, 4H); 4.02 (s, 4H); 4.40 (t, J=7.0Hz, 4H); 7.44 (t, J=8.0Hz, 4H); 7.56 (t, J=7.0Hz, 2H); 8.02 (dd, J=8.0, 1Hz, 4H)
c) 화합물 A23(소듐 염):
Figure pct00107
한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 3,3-디메틸-4-하이드록시-1-부틸 벤조에이트(실시예 14 (a), 단계 2)를 화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 화합물 A23(소듐 염)(16.8 g)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm) 1.01 (s, 6H); 1.75 (t, J=7.0Hz, 2H); 2.01 (m, 2H); 2.57 (t, J=7.5Hz, 2H); 3.49 (t, J=7.5Hz, 2H); 3.97 (s, 2H); 4.36 (t, J=7.0Hz, 2H); 7.53 (t, J=8.0Hz, 2H); 7.65 (t, J=7.5Hz, 1H); 7.97 (d, J=7.0Hz, 2H).
실시예 15: 화합물 A6(소듐 염) 및 B6의 제조
Figure pct00108
피리딘(10 mL) 및 디클로로메탄(50 mL)의 혼합물에 섞인 네오펜틸 알코올(1.75 g)의 혼합 용액에 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))(4.82 g)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고 진공으로(in vacuo) 농축했다. 소듐 바이카보네이트(20 mL)의 1M 수성 용액을 부가하고 반응 혼합물을 1h 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔여 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 용리액으로 디클로로메탄/메탄올을 이용하여 먼저, 98:2 비율로 화합물 B6을 수득하고, 두 번째로, 80:20 비율로 화합물 A6(소듐 염)(0.5 g)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 0.98 (s, 9H), 2.28 (quint, J= 7.5 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H). 백색 고체로서 화합물 B6 (0.47 g), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 3.90 (s, 4H), 3.34 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (s, 18H).
실시예 16: 화합물 A56(소듐 염)의 제조
Figure pct00109
단계 1: 메탄올(50 mL)에 섞인 시판되는 (S)-캄파닉 애시드(1.98 g)의 0 ℃ 용액에, 디에틸에테르에 섞인 디아조메탄의 새롭게 제조된 용액을 황색 색상이 계속되는 때까지 부가했다. 용매를 제거하여 정량적 수율로 바람직한 에스테르를 얻었다. 에스테르를 THF(100 mL)에 용해시키고 여기에 0 ℃에서, 테트라하이드로푸란에 섞인 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1M 용액 20 mL를 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 8 h 동안 교반하고, 이후 수성 염산(1M)으로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공하에 농축했다. 잔여 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 50:50) 바람직한 4-(하이드록시메틸)-1,7,7-트리메틸-3-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-온을 분리했다.
단계 2: 한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 단계 1에서 유래한 알코올을 화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 화합물 A56(소듐 염)(0.4 g)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 0.91 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.30 (quint, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 4.70 (AB, J = 16.5 Hz, 2H).
실시예 17: 화합물 A58, A60, A61 및 G4 의 제조
a) 화합물 A58:
Figure pct00110
한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 메틸 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로파노에이트(WO 2007/053346, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)를 화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 화합물 A58(1.2 g, 48% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz)δ (ppm) 1.26(s, 6H), 2.40 (m, 2H), 3.05 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.55 (t, J=7.5H, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.35 (s, 2H).
b) 화합물 A60(소듐 염):
Figure pct00111
3:1 물/에탄올 용액(30mL)에 섞인 화합물 A30(소듐 염)(0.54 g, 1.3 mmol; 실시예 11(b))의 용액에 에탄올(2 mL)에 섞인 10% Pd/C(0.12 g)의 현탁액을 부가했다. 수득된 용액을 30분 동안 수소 대기하에(풍선) 교반하고 셀라이트™의 패드를 통해 여과했다. 케익을 메탄올(15 mL)로 세척하고 여과액을 건조한 상태가 되도록 증발시켜 화합물 A60(소듐 염)(0.41 g, 96% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 1.15 (s, 6H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.52-2.55 (t, 2H, 부분적으로 DMSO-d6에 의해 가려짐), 3.47 (t, J=7.8Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 12.65 (bs, 0.75H, CO2H).
c) 화합물 A61:
Figure pct00112
한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시-2-메틸-프로파노에이트 (Yu S. et al. (2005), Angewandte Chemie , International Edition, 44(1), 135-138, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)를 화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄에 섞인 트리플루오로아세틱 애시드로 처리하여 화합물 A61(4.2 g, 52% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1HNMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 2.25 (quint, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.62 (t, J= 7.0 Hz, 2 H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.52 & 4.84 (AB, J = 11.3 Hz, 2 H).
d) 화합물 G4 :
Figure pct00113
한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 2,2-비스(하이드록시메틸)프로판디오에이트를 화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 화합물 G4(0.41 g, 31% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 1.30 (t, J=7.0Hz, 6H), 2.26 (quint, J=7.5Hz, 4H), 3.06 (t, J=7.5Hz, 4H), 3.62 (t, J=7.5Hz, 4H), 4.34 (q, J=7.0Hz, 4H), 4.86 (s, 4H).
실시예 18: 화합물 B58 내지 B69의 제조
a) 화합물 B58:
Figure pct00114
에탄올(20mL)에 섞인 화합물 B30(0.96 g, 1.64mmol, 실시예 11 (d))의 용액에 에탄올(2mL)에 섞인 10% Pd/C(0.17 g)의 현탁액을 부가했다. 수득된 용액을 2 h 동안 수소 대기하에(풍선) 교반하고 이후 셀라이트™의 패드를 통해 여과했다. 케익을 에탄올(15mL)로 세척하고 여과액을 건조한 상태가 되도록 증발시켜 화합물 B58(0.65 g, 98% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO , 500 MHz) δ (ppm) 1.16 (s, 12H), 2.05-2.12 (m, 2H), 3.50 (t, J=7.6 Hz, 4H), 4.18 (s, 4H), 12.70 (bs, 1.5H, 2xCO2H).
b) 화합물 B59:
Figure pct00115
아세토니트릴(25 mL)에 섞인 화합물 B29(1.06g, 3.19 mmol; 실시예 11 (c)) 및 실버 카보네이트(0.86 g, 3.19 mmol)의 용액에 클로로메틸벤조에이트(2.73 mL, 16.0 mmol)를 부가했다. 혼합물을 4h 동안 60℃에서 교반하고 셀라이트™의 패드를 통해 여과했다. 케익을 아세토니트릴(2x20ml)로 세척했다. 여과액을 진공으로(in vacuo) 농축하고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다(헥산/에틸 아세테이트 90:10 내지 50:50). 화합물 B59(1.30 g, 97% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.24 (s, 6H), 1.26 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.39 (quint, J=7.5Hz, 2H), 3.30 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.44 (t, J=7.5Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.5Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.07 (s, 2H), 7.50 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.65 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.0Hz, 2H).
c) 화합물 B60:
Figure pct00116
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 이소프로필 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로파노에이트(WO 2007/053346)를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드 (실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B60 (0.47 g, 70% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.24 (d, J= 6.4 Hz, 12H), 1.25 (s, 6H), 2.38 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J= 7.0 Hz, 4H), 4.22 (s, 4H), 5.01 (hept, J= 6.4 Hz, 2H).
d) 화합물 B61:
Figure pct00117
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 메틸 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로파노에이트(WO 2007/053346)를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켜 화합물 B61 (5.3 g, 85% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ (ppm) 4.23 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.35 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.37 (m, 2H), 1.27 (s, 12H).
e) 화합물 B62:
Figure pct00118
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 부틸 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로파노에이트(WO 2007/053346)를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B62(4.5 g, 40% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ (ppm) 4.22 (s, 4H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.38 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.28 (s, 12H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
f) 화합물 B63:
Figure pct00119
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 헥실 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로파노에이트(WO 2007/053346)를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B63(2.0 g, 36% 수율)를 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 0.89 (t, J= 7.0 Hz, 2x3H), 1.27 (s, 2x6H), 1.30-1.35 (m, 2x6H), 1.57 (quint, J= 7.5 Hz, 2x2H), 2.37 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J= 7.1 Hz, 2x2H), 4.12 (t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.22 (s, 2x2H).
g) 화합물 B64:
Figure pct00120
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 프로필 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로파노에이트(WO 2007/053346)를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B64(7.0 g, 71% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ (ppm): 4.23 (s, 4H), 4.08 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.38 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.27 (s, 12H), 0.9 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
h) 화합물 B65:
Figure pct00121
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 사이클로부틸 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로파노에이트(WO 2007/053346)를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B65(0.61 g, 44% 수율)를 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ (ppm) 1.26 (s, 2X6H), 1.59-1.69 & 1.79-1.85 (m, 2X(1H & 1H), 2.02-2.10 (m, 2X2H), 2.32-2.40 (m, 2H+(2X2H)), 3.34 (t, J=7.1Hz, 2X2H), 4.21 (s, 2X2H), 4.98 (q, J=7.6Hz, 2X1H).
i) 화합물 B66:
Figure pct00122
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 이소부틸 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로파노에이트(WO 2007/053346)를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B66(3.9 g, 32% 수율)를 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ (ppm) 4.23 (s, 4H), 3.90 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.34 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.37 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.28 (s, 12H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 12H).
j) 화합물 B67( 비스 ( 하이드로클로라이드 ) 염):
Figure pct00123
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시-2-메틸-프로파노에이트 (Yu S. et al. (2005), Angewandte Chemie , International Edition, 44(1), 135-138)를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄에 섞인 트리플루오로아세틱 애시드로 처리하고 1N 수성 염산으로 처리하여 화합물 B67(비스(하이드로클로라이드) 염)(0.75 g, 49% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 2x3 H), 1.63 (s, 2x3 H), 2.35 (quint, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.63 (t, J = 7.3 Hz, 2x2 H), 4.35 (q, J = 7.3 Hz, 2x2 H), 4.53 & 4.83 (AB, J = 11.3 Hz, 2x2 H).
k) 화합물 B68:
Figure pct00124
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 에틸 3-하이드록시-2,2-디메틸-부타노에이트(Boyd, V.L. et al . (1987), J. Med . Chem., 30(2), 366-374, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1(a))와 반응시켰다. 화합물 B68(0.65 g, 54% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.17 (s, 6H); 1.25 (s, 6H); 1.28 (t, J=7.0, 6H); 1.40 (d, J=6.5Hz, 6H); 2.35 (m, 2H); 3.30 (t, J=7.0Hz, 4H); 4.16 (m, 4H); 5.10 (q, J=6.5Hz, 2H).
l) 화합물 B69:
Figure pct00125
단계 1: 에탄올(100 mL)에 섞인 파라포름알데히드(0.87 g, 26.4 mmol) 및 포타슘 카보네이트(7.3 g, 52.8 mmol)의 현탁액에 디에틸말로네이트(3 mL, 17.6 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서24 h 동안 교반하고, 셀라이트™의 패드를 통해 여과했다, 얻어진 케익을 에탄올(2*20mL)로 세척했다. 여과액을 진공으로(in vacuo) 농축하고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 90:10 내지 70:30) 디에틸 2-(하이드록시메틸)-2-메틸-프로판디오에이트(2.8g, 78% 수율)를 무색의 오일로서 얻었다.
단계 2: 이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(a))의 합성을 위한 일반절차에 따라, 단계 1에서 유래한 알코올을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B69(2.64 g, 67% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.28 (t, J=7.5Hz, 12H); 1.55 (s, 6H); 2.36 (m, 2H); 3.35 (t, J=7.0Hz, 4H); 4.23 (q, J=7.5Hz, 8H); 4.54 (s, 4H)
실시예 19: 화합물 A62(소듐 염) 및 A63(소듐 염)의 제조
a) 화합물 A62(소듐 염):
Figure pct00126
한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 디에틸 에스테르 (2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)-포스포닉 애시드, (Cann P.F. et al. (1972), J. Chem . Soc ., Perkin Transactions 2,　(3),　304-311, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)을 화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 화합물 A62(소듐 염)(0.7 g, 84% 수율)을 무색의 페이스트로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 1.23 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.35 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 2.30 (quint, J= 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.2 (m, 4H), 4.28 (s, 1H), 4.32 (s, 1H).
b) 화합물 A63(소듐 염):
Figure pct00127
한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 2-메틸-2-니트로-1-프로판올 (Janzen, E. G. et al . (1978), J. Org . Chem (1978),　43(10),　1900-1903, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)을 화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 화합물 A63(소듐 염)(0.5 g, 15% 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 1.68 (s, 6H), 2.26 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.59 (t, 7.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H).
실시예 20: 화합물 B56 및 B70 내지 B72의 제조
a) 화합물 B56:
Figure pct00128
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 실시예 16의 단계 1에서 유래한 알코올을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B56(0.32 g, 10% 수율)을 무색의 페이스트로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 0.97 (s, 2x3H), 0.98 (s, 2x3H), 1.11 (s, 2x3H), 1.67-1.73 (m, 2x1H), 1.83-1.89 (m, 2x1H), 2.00 (m, 2x1H), 2.08 (m, 1H), 2.47 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.44 (m, 2x2H), 2.48 (AB, J= 11.7 Hz, 2x2H).
b) 화합물 B70:
Figure pct00129
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, (2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)-포스포닉 산 (Cann P.F. et al . (1972), J. Chem . Soc., Perkin Transactions 2,　(3),　304-311)의 디에틸 에스테르를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B70(0.70 g, 24% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.24 (s, 2x3H), 1.27 (s, 2x3H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 2x6H), 2.44 (quint, J= 7.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.16 (m, 2x4H), 4.22 (s, 2x1H), 4.25 (s, 2x1H).
c) 화합물 B71:
Figure pct00130
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로판니트릴을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드 (실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B71(4.10 g, 66% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.45 (s, 2x6H), 2.53 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.15 (s, 2x2H).
d) 화합물 B72:
Figure pct00131
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 2-메틸-2-니트로-1-프로판올(Janzen et al . (1978), J. Org . Chem.　(1978),　43(10),　1900-1903)을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B72(5.0 g, 62% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.68 (s, 2x6H), 2.36 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.52 (s, 2x2H).
실시예 21: 화합물 A64의 제조
Figure pct00132
단계 1: 아세토니트릴(30 mL)에 섞인 시판되는 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올 (1.7 g, 16.5 mmol), N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-D-발린, 2,5-디옥소-1-피롤리디닐 에스테르(Giuntini F. et al ., J. Med . Chem.　(2009),　52(13),　4026-4037, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)(4.7 g, 15.0 mmol) 및 1M 수성 포타슘 카보네이트(10 mL, 10.0 mmol)의 용액을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 이의 부피의 약 삼분의 일로 농축하고, 1M 염산으로 희석하고 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 여과액을 증발시켜 잔여물을 남겼다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(50:50)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4g(88% 수율)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[(3-하이드록시-2,2-디메틸-프로필)카바모일]-2-메틸-프로필]카바메이트를 분리했다.
단계 2: 한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 단계 1에서 유래한 알코올(1.7 g, 5.62 mmol)을 화합물 C1(실시예 13)(1.15 g, 6.18 mmol) 와 반응시켜 2.6 g(89% 수율)의 중간물인 소듐 3-[3-[[(2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-부타노일]아미노]-2,2-디메틸-프로폭시]설포닐프로판-1-설포네이트를 제공했다.
단계 3: 단계 2에서 유래한 중간물(2.6 g, 5.0 mmol)을 트리플루오로아세틱 애시드(6 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)의 혼합물에서 3 h 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 건조한 상태가 되도록 증발시켜 화합물 A64(2.3 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 0.99 (s, 6H), 1.02 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.28 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.16 & 3.32 (AB, J= 14.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.82 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 8.34 (bt, CONH은 D2O로 완전히 치환되지 않음).
실시예 22: 화합물 A65(소듐 염) 내지 A68(소듐 염)의 제조
a) 화합물 A65(소듐 염):
Figure pct00133
한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 1-벤조에이트-2,2-디메틸-1,3-프로판디올을 화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 화합물 A65(소듐 염)(2.3 g, 59% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 0.99 (s, 6H), 1.02 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.28 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.16 & 3.32 (AB, J= 14.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.82 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 8.34 (bt, CONH은 D2O로 완전히 치환되지 않음).
b) 화합물 A66(소듐 염):
Figure pct00134
한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 포스포릭 애시드, 디에틸 3-하이드록시-2,2-디메틸프로필 에스테르 (Ogilvie et al., J. Am . Chem . Soc .　(1977),　99(4),　1277-1278, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)를 화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 화합물 A66(소듐 염)(1.2 g, 27% 수율)를 무색의 왁스같은 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 1.03 (s, 6H), 1.33 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 2.28 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.20 (m, 4H).
c) 화합물 A67(소듐 염) 및 A68(소듐 염):
Figure pct00135
단계 1: 한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-메탄올(1.0 g, 6.24 mmol)을 화합물 C1(실시예 13)(1.2 g, 6.44 mmol)와 반응시켰다. 화합물 A67(소듐 염)(0.7 g, 30% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 0.93 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.30 (quint, J= 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.78 (AB, J= 12.5 Hz, 4H), 4.39 (s, 2H).
단계 2: 단계 1에서 유래한 화합물 A67(소듐 염)(0.70 g, 2.0 mmol)을 물(3 mL)에 용해시키고 아세트산(7 mL)으로 희석했다. 혼합물을 10 h 동안 교반하고 용매를 증발로 제거하고 화합물 A68(소듐 염)(0.5 g, 80% 수율)를 백색 고체로서 제공했다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 0.95 (s, 3H), 2.30 (quint, J= 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.50 (AB, J= 12.5 Hz, 4H), 3.57 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H).
실시예 23: 화합물 B74의 제조
Figure pct00136
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 1-벤조에이트-2,2-디메틸-1,3-프로판디올을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B74(0.71 g, 65% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.12 (s, 2x6H), 2.40 (quint, J= 7.2 Hz, 2H), 3.32 (quint, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.13 (s, 2x2H), 4.17 (s, 2x2H), 7.46 (t, J= 7.8 Hz, 2x2H), 7.58 (t, J= 7.0 Hz, 2x1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 2x2H).
실시예 24: 화합물 A69 및 B75의 제조
a) 화합물 A69:
Figure pct00137
단계1: 에탄올(30 mL)에 섞인 3,3-디메틸글루타릭 안하이드라이드(3 g, 21.1 mmol)의 용액에 에탄올에 섞인 소듐 에톡사이드(5.0 mL, 23.2 mmol)의 21% w/w 용액을 부가했다. 20 h의 교반 후에, 용액을 증발시키고 수득된 고체를 디에틸에테르(50 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 디에틸에테르(2x20mL)로 세척했다. 고체를 고진공하에 건조하여 5-에톡시-2,2-디메틸-5-옥소-펜타노익 애시드 소듐 염(2.92 g, 66% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: THF/DMF(5:1, 60 mL)의 혼합물에 섞인 단계 1에서 유래한 애시드(2.92 g, 13.9 mmol)의 용액에 이소프로필클로로포르메이트(2.71 mL, 20.9 mmol)를 부가했다. 실온에서 20h의 교반 후에, 용액을 0℃로 냉각시키고 NaBH4(1.06 g, 27.9 mmol) 및 이후 메탄올(5 mL)을 용액에 부가했다. 30분의 교반 후에, 암모늄 클로라이드의 포화된 수성 용액(20 mL)을 부가하고, 이후 에틸 아세테이트(20 mL)를 부가했다. 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(2x30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 여과액을 진공으로(in vacuo) 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다(헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 60:40). 저온에서 증발시킨 후에, 에틸 5-하이드록시-4,4-디메틸-펜타노에이트(1.82 g, 75% 수율)를 휘발성인 무색의 오일로서 얻었다.
단계 3: 한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 단계 2에서 유래한 알코올을 화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 화합물 A69(1.1 g, 56% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 0.97 (s, 6H), 1.25 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.67 (t, J=8.5Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.41 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.07 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.57 (t, J=7.5Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.14 (q, J=7.0Hz, 2H)
b) 화합물 B75:
Figure pct00138
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 실시예 24 (a)의 단계 2에서 유래한 알코올을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B75(7.3 g, 57% 수율)를 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 0.98 (s, 2x6 H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 2x3 H), 1.67 (t, J = 7.0 Hz, 2x2 H), 2.30 (t, J = 7.0 Hz, 2x2 H), 2.43 (quint, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.36 (t, J = 7.10 Hz, 2x2 H), 3.93 (s, 2x2 H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2x2 H).
실시예 25: 화합물 A70(소듐 염)의 제조
Figure pct00139
한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 디에틸 (4-하이드록시-3,3-디메틸-부틸) 포스페이트(WO2006/014282, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)을 화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 화합물 A70(소듐 염)(0.45 g, 26% 수율)을 무색의 페이스트로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 1.03 (s, 6H), 1.33 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 2.28 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.15-4.25 (m, 6H).
실시예 26: 화합물 A71(소듐 염) 내지 A73(소듐 염)의 제조
a) 화합물 A71(소듐 염):
Figure pct00140
한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 디하이드로-3-(하이드록시메틸)-3-메틸 2(3H)-푸라논(US　2009/099253, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)을　화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 화합물 A71(소듐 염)(0.42 g, 26% 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 1.32 (s, 3H), 2.22-2.32 (m, 3H), 2.54 (m, 1H), 3.06 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.60 (dt, J= 7.2 및 3.7 Hz, 2H), 4.37 & 4.46 (AB, J= 10.0 Hz, 2H), 4.47 (t, J= 6.0 Hz, 2H).
b) 화합물 A72(소듐 염):
Figure pct00141
한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 디하이드로-5-(하이드록시메틸)-5-메틸-2(3H)-푸라논 (US　2009/099253)을　화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 화합물 A72(소듐 염)(0.85 g, 14% 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 1.50 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.28 (quint, J= 7.3 Hz, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.77 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 4.42 (AB, J= 11.3 Hz, 2H).
c) 화합물 A73(소듐 염):
Figure pct00142
한부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(d))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 (3R)-디하이드로-3-하이드록시-4,4-디메틸-2(3H)-푸라논을 화합물 C1(실시예 13)와 반응시켰다. 화합물 A73(소듐 염)(0.47 g, 28% 수율)을 왁스같은 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 1.11 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 2.31-2.37 (m, 2H), 3.07 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.70 (t, J=7.6Hz, 2H), 4.19-4.24 (m, 2H), 5.41 (s, 1H).
실시예 27: 화합물 B76 내지 B81의 제조
a) 화합물 B76:
Figure pct00143
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 디하이드로-3-(하이드록시메틸)-3-메틸-2(3H)-푸라논 (US　2009/099253)를　1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B76(11.7 g, 79% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.31 (s, 6H), 2.08 (ddd, J= 13.2, 7.6 및 4.0 Hz, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.60 (dt, J= 13.2 및 8.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J= 7.1 Hz, 4H), 4.22 및 4.33 (AB, J= 10.0 Hz, 4H), 4.30 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.40 (m, 2H).
b) 화합물 B77:
Figure pct00144
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 (3R)-디하이드로-3-하이드록시-4,4-디메틸-2(3H)-푸라논을　1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B77(9.3 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 5.01 (s, 2H), 4.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.58-3.72 (10-피크, 4H), 2.62 (pent, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.18 (s, 6H).
c) 화합물 B78:
Figure pct00145
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 디하이드로-5-(하이드록시메틸)-5-메틸-2(3H)-푸라논(US　2009/099253)을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B78(1.1 g, 57% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.48 (s, 2x3H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 2x2H), 2.61-2.75 (m, 2x2H), 3.40 (m, 2x2H), 4.26 (m, 2x2H).
d) 화합물 B79:
Figure pct00146
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 디하이드로-3-하이드록시-4,4-디메틸-2(3H)-푸라논을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B79(1.34 g, 63% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.18 (s, 6H) & 1.29 (s, 6H), 2.57-2.69 (m, 2H), 3.59-3.72 (m, 4H), 4.05 (d, J=9Hz, 2H) & 4.11 (d, J=9Hz, 2H), 5.00 (s, 1H) & 5.02 (s, 1H).
e) 화합물 B80:
Figure pct00147
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 (3S)-디하이드로-3-하이드록시-4,4-디메틸-2(3H)-푸라논을　1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1(a))와 반응시켰다. 화합물 B80(1.70 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.18 (s, 6H) & 1.29 (s, 6H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.59-3.64 (m, 2H) & 3.66-3.72 (m,2H), 4.05 (d, J=9Hz, 2H) & 4.11 (d, J=9Hz, 2H), 5.00 (s, 2H).
f) 화합물 B81:
Figure pct00148
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 테트로닉 애시드를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B81(0.85 g, 56% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm) 2.34 (m, 2H), 3.99 (t, J=7.5Hz, 4H), 5.00 (s, 4H), 6.05 (t, J=1.5Hz, 2H).
실시예 28: 화합물 P1 ( 디소듐 염)의 제조
Figure pct00149
단계 1: 1,3-프로판티올(1 mL, 10 mmol) 및 아크릴로니트릴 (2 mL, 30 mmol)의 용액에 트리톤(Triton) B (0.1 mL)를 부가했다. 혼합물을 이후 rt로 가온하고 이 온도에서 20 h 동안 교반했다. 혼합물을 진공으로(in vacuo) 농축하고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 80:20 내지 0:100) 3-[3-(2-시아노에틸설파닐)프로필설파닐]프로판니트릴(2.14g, 100% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다.
단계 2: 물(10 mL)에 섞인 단계 1에서 유래한 디설파이드(0.5 g, 2.34 mmol)의 용액에 아세틱 애시드(3.3 mL, 14.0 mmol)에 섞인 페르아세틱 애시드의32% 용액을 부가했다. 실온에서 4 h 후에, 형성된 고체를 여과하고 물(2x10 mL) 및 에탄올(2x10 mL)로 세척했다. 케익을 고진공하에 건조시켜 3-[3-(2-시아노에틸설포닐) 프로필설포닐]-프로판니트릴(0.62 g, 95% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 3: 메탄올(15 mL)에 섞인 단계 2에서 유래한 디설폰(0.62 g, 2.23 mmol)의 현탁액에 메탄올에 섞인 소듐 메톡사이드의 0.5M 용액(8.9 mL, 4.58 mmol)을 부가했다. 24 h의 교반 후에, 균질한 용액을 진공으로(in vacuo) 농축하고 수득된 고체를 에탄올(20 mL)에 현탁시키고 현탁액을 1 h 동안 실온에서 교반했다. 현탁액을 여과하고 케익을 에탄올(2x10 mL) 및 디에틸에테르(2x10 mL)로 세척했다. 물(2 mL)을 고체에 부가하고 혼합물을 물로 용리하며 C8 패드에 통과시켰다. 화합물 P1(디소듐 염)을 포함하는 분획물을 수집하고 동결건조하여, 화합물 P1(디소듐 염)(0.41 g, 85% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 1.84 (quint, J=8.0Hz, 2H), 2.44 (t, J= 8.0Hz, 4H).
실시예 29: 화합물 B11 및 B12의 제조
a) 화합물 B11:
Figure pct00150
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 피리딘-2-올을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B11(0.59 g, 82% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ (ppm): 2.79 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.98 (t, J=7.5Hz, 4H), 7.15 (c, J=8.0Hz, 2H), 7.30 (dd, J=5.0, 7.5Hz, 2H), 7.84 (td, J=8.0, 2.0Hz, 2H), 8.34 (dd, J=2.0, 5.0Hz, 2H).
b) 화합물 B12:
Figure pct00151
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(a))의 합성을 위한 일반절차에 따라, 피리딘-3-올을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드 (실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B12(0.61 g, 67% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm) 8.64 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 1.2, 4.6 Hz, 2H), 7.87 (ddd, J = 1.2, 2.8, 8.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 4.6, 8.5 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.49-2.40 (m, 2H).
실시예 30: 화합물 B82 내지 B87의 제조
a) 화합물 B82:
Figure pct00152
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 에틸 2-하이드록시-3,3-디메틸-부타노에이트(Wang et al . (2006), Synlett 2006(8), 1169-1172, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B82(2.0 g, 82% 수율)를 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.06 (s, 2x9H), 1.32 (t, J= 7.0 Hz, 2x3H), 2.53 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.27 (m, 2x2H), 4.66 (s, 2x1H).
b) 화합물 B83:
Figure pct00153
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 에틸 2-하이드록시-3-메틸-부타노에이트(Anand et al . (1994), Syn . Comm ., 24(19), 2743-2747, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B83(0.85 g, 73% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 0.97 (d, J= 6.8 Hz, 2x3H), 1.08 (d, J= 7.0 Hz, 2x3H), 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 2x3H), 2.33 (m, 2H), 2.57 (m, 2x1H), 3.49 (m, 2x2H), 4.27 (q, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.88 (d, J= 4.0 Hz, 2x1H).
c) 화합물 B84:
Figure pct00154
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 2-하이드록시-3,3-디메틸-부탄니트릴을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드 (실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B84(4.4 g, 56% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.15 (s, 2x9H), 2.55 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.86 (s, 2x1H).
d) 화합물 B85:
Figure pct00155
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-메틸-부타노에이트(WO2008/087560, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드 (실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 B85(8.2 g, 71% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ (ppm): 0.97 (d, J=6.8Hz, 2x3H) & 1.08 (d, J=6.8Hz, 2x3H), 1.31 (t, J=7.1Hz, 2x3H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.54-2.60 (m, 2x1H), 3.46-3.52 (m, 2x2H), 4.23-4.30 (m, 2x2H), 4.89 (d, J=3.9Hz, 2x1H).
e) 화합물 B86:
Figure pct00156
화합물 B77(8.6 g; 실시예 27 (b))을 에탄올(150 mL)에 섞인2M 암모니아에 용해시켰다. 용액을 실온에서 48 h 동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고 잔여 물질을 헥산(2 x 100 mL)으로 세척하여 미정제 생성물(5 g)에 제공하고 이를 메탄올로부터 재결정화했다. 실온에서 밤새 세워둔 후, 고체를 여과하고 차가운 메탄올로 세척하여 화합물 B86(2.4 g, 25% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm) 0.89 (s, 6H), 0.91 (s, 6H), 2.21 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.47 (t, J=7.5Hz, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.83 (t, J=4.5Hz, 2H), 7.43 (brs, 2H), 7.58 (brs, 2H).
f) 화합물 B87:
Figure pct00157
이부위보호된 설포닉 애시드(실시예 1(e))의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 에틸 2-하이드록시-2-메틸-프로파노에이트를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1(a))와 반응시켰다. 화합물 B87(0.85 g, 53% 수율)를 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.32 (t, J= 7.0 Hz, 2x3H), 1.73 (s, 2x6H), 2.50 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.27 (q, J= 7.0 Hz, 2x2H).
실시예 31: 옥소메틸 디설포네이트 에스테르의 합성을 위한 일반 합성 프로토콜
a) 1,3- 프로판디설포닉 애시드 디실버 염:
Figure pct00158
H2O(500 mL)에 섞인 1,3PDS(109 g, 534 mmol)의 용액에 실버 카보네이트(162 g, 587 mmol)를 조금식 나누어서 30분 동안 부가했다. 실온에서 30 분 후에, 용액을 셀라이트™의 패드를 통해 여과하고 케익을 물(100 mL)로 한 번 세척했다. 회전증발기에서 용액을 증발시킨 후에, 고체를 에탄올(500 mL)에 현탁시키고 수득된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 여과했다. 케익을 에탄올(2x150 mL)로 두 번 세척하고 진공하에 40℃에서 건조하여 1,3-프로판디설포닉 애시드 디실버 염(1,3PDS(2Ag))(198 g, 89% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
b) 1,3- 프로판디설포닉 애시드 옥소메틸 디에스테르 :
Figure pct00159
단계 (a)에서 유래한 아세토니트릴에 섞인 1,3-프로판디설포닉 애시드 디실버 염의 현탁액에 선택된 클로로메틸아세테이트(5 eq)를 부가한다. 혼합물을 24 h 동안 60 ℃에서 가열하고 이후 실온으로 냉각시키고 셀라이트™의 패드를 통해 여과한다. 케익을 이후 아세토니트릴로 세척하고 여과액을 회전증발기에서 증발시킨다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 1,3-프로판디설포닉 애시드 옥소메틸 디에스테르를 얻는다.
실시예 32: 화합물 D1 내지 D8 의 제조
a) 화합물 D1 :
Figure pct00160
옥소메틸 디설포네이트 에스테르(실시예 31 (b))의 합성을 위한 일반 절차를 따라, 시판되는 클로로메틸피발로에이트을 1,3-프로판디설포닉 애시드 디실버 염(실시예 31 (a))과 반응시켰다. 화합물 D1(18.3 g, 81% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.25 (s, 18H), 2.42 (quint, 7.0Hz, 2H), 3.41 (t, J=7.0Hz, 4H), 5.81 (s, 4H).
b) 화합물 D2 :
Figure pct00161
옥소메틸 디설포네이트 에스테르(실시예 31 (b))의 합성을 위한 일반 절차를 따라, 시판되는 클로로메틸벤조에이트를 1,3-프로판디설포닉 애시드 디실버 염(실시예 31 (a))과 반응시켰다. 화합물 D2(0.40 g, 71% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 2.40 (quint, 7.0Hz, 2H), 3.40 (t, J=7.0Hz, 4H), 6.02 (s, 4H), 7.49 (dt, J=8.0, 1.5Hz, 4H), 7.64 (tt, J=9.0, 1.5Hz, 2H), 8.08 (td, 8.5, 1.5Hz, 4H).
c) 화합물 D3 :
Figure pct00162
옥소메틸 디설포네이트 에스테르(실시예 31 (b))의 합성을 위한 일반 절차를 따라, 클로로메틸부타노에이트(Baudy et al . (2009), J. Med . Chem . 52(3), 771-778, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함됨)을 1,3-프로판디설포닉 애시드 디실버 염(실시예 31 (a))과 반응시켰다. 화합물 D3(10.8 g, 76% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 0.98 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.70 (m, 4H), 2.42 (m, 6H), 3.41 (t, J=7.0Hz, 4H), 5.81 (s, 4H).
d) 화합물 D4 :
Figure pct00163
옥소메틸 디설포네이트 에스테르(실시예 31 (b))의 합성을 위한 일반 절차를 따라, 시판되는 클로로메틸이소프로필카보네이트를 1,3-프로판디설포닉 애시드 디실버 염(실시예 31 (a))과 반응시켰다. 화합물 D4(0.98 g, 95% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.35 (d, J=6.5Hz, 12H), 2.43 (quint, J=7.0Hz, 2H), 3.43 (t, J=7.0Hz, 4H), 4.97 (m, 2H), 5.81 (s, 4H).
e) 화합물 D5 :
Figure pct00164
옥소메틸 디설포네이트 에스테르(실시예 31 (b))의 합성을 위한 일반 절차를 따라, 클로로메틸사이클로헥산카복실레이트(Baudy et al . (2009), J. Med . Chem . 52(3), 771-778)을 1,3-프로판디설포닉 애시드 디실버 염(실시예 31 (a))과 반응시켰다. 화합물 D5(25.0 g, 72% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.23-1.35 (m, 6H), 1.46 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.94 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 3.40 (t, J=7.5Hz, 4H), 5.81 (s, 4H).
f) 화합물 D6 :
Figure pct00165
옥소메틸 디설포네이트 에스테르(실시예 31 (b))의 합성을 위한 일반 절차를 따라, 클로로메틸2,2-디메틸부테노에이트(Baudy et al . (2009), J. Med . Chem . 52(3), 771-778)을 1,3-프로판디설포닉 애시드 디실버 염(실시예 31 (a))과 반응시켰다. 화합물 D6(2.0 g, 66% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 0.86 (t, J=7.5Hz, 6H); 1.21 (s, 12H); 1.61 (q, J=7.5Hz, 4H); 2.42 (quint, J=7.0Hz, 2H); 3.41 (t, J=7.0Hz, 4H); 5.81 (s, 4H).
g) 화합물 D7 :
Figure pct00166
옥소메틸 디설포네이트 에스테르(실시예 31 (b))의 합성을 위한 일반 절차를 따라, 클로로메틸프로파노에이트(Baudy et al . (2009), J. Med . Chem . 52(3), 771-778)을 1,3-프로판디설포닉 애시드 디실버 염(실시예 31 (a))과 반응시켰다. 화합물 D7(13.2 g, 66% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.91(t, J=7.5Hz, 6H); 2.42 (quint, J=7.0Hz, 2H); 2.47 (q, J=7.5Hz, 4H); 3.41 (t, J=7.0Hz, 4H); 5.82 (s, 4H).
h) 화합물 D8 :
Figure pct00167
옥소메틸 디설포네이트 에스테르(실시예 31 (b))의 합성을 위한 일반 절차를 따라, 클로로메틸펜타노에이트(Baudy et al . (2009), J. Med . Chem . 52(3), 771-778)을 1,3-프로판디설포닉 애시드 디실버 염(실시예 31 (a))과 반응시켰다. 화합물 D8(1.8 g, 57% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 0.93 (t, J=7.5Hz, 6H); 1.37 (m, 4H); 1.65 (quint, J=7.0Hz, 4H); 2.39-2.45 (m, 6H); 3.41 (t, J=7.0Hz, 4H); 5.81 (s, 4H).
실시예 33: 화합물 C2 의 제조
Figure pct00168
아세토니트릴(1 L)에 섞인 1,3-프로판디설포닉 애시드 디실버 염(실시예 31 (a)) (60 g, 140 mmol)의 환류 현탁액에 아세토니트릴(20 mL)에 섞인 디아이오도메탄(17 mL, 210 mmol)의 용액을 15 h 동안(주사기 펌프로) 부가했다. 부가의 종료 후에, 혼합물을 추가적으로 24 h 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 셀라이트™의 패드를 통해 여과했다. 케익을 아세토니트릴(2*100 mL)로 세척하고 여과액을 진공으로(in vacuo) 약 150 mL로 농축했다. 이 용액에, 40 g의 실리카겔을 부가하고 혼합물을 건조한 상태가 되도록 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼에 로딩(loading)하고 헥산/에틸 아세테이트 80:20 내지 50:50로 용리하여 화합물 C2(22.6 g, 73% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 2.54 (m, 2H), 3.60 (t, J=6.0Hz, 4H), 5.80 (s, 2H).
실시예 34: 화합물 C3 의 제조
Figure pct00169
디클로로메탄(200 mL)에 섞인 시판되는 디에틸 2,2-비스(하이드록시메틸)프로판디오에이트(0.91 g, 4.15 mmol) 및 피리딘(1.7 mL, 20.7 mmol)의 용액에 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a)) (1 g, 4.15 mmol)를 부가했다. 용액을 3 일 동안 환류시키고 진공으로(in vacuo) 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 90:010 내지 50:50) 화합물 C3(0.32 g, 20% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.31 (t, J=7.0Hz, 6H), 2.46 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 4.30 (q, J=7.0Hz, 4H), 4.66 (s, 4H).
실시예 35: 디설폰아미드의 합성을 위한 일반 합성 프로토콜
Figure pct00170
1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1(a)) (20 mmol)를 피리딘(10 mL) 및 디클로로메탄(50 mL)의 혼합물에 섞인 선택된 아민(40 mmol))의 혼합 용액에 부가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반하고 이후 진공으로(in vacuo) 농축시킨다. 잔여 물질을 용리액으로 디클로로메탄/메탄올의 혼합물을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 상응하는 디설폰아미드를 수득한다.
실시예 36: 화합물 N12 및 N14 의 제조
a) 화합물 N12 :
Figure pct00171
디설폰아미드(실시예 35)의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 3,5-디메틸피라졸을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드 (실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 N12(0.73 g, 68% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 5.98 (s, 2H), 3.54 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.47 (s, 6H), 2.25 (s, 6H), 2.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H).
b) 화합물 N14 :
Figure pct00172
디설폰아미드(실시예 35)의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 이미다졸을 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드 (실시예 1 (a))와 반응시켰다. 화합물 N14(0.45 g, 53% 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ ppm 8.18 (s, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 3.83 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H).
실시예 37: 화합물 N15 및 N16 의 제조
Figure pct00173
단계 1: 디설폰아미드(실시예 35)의 합성을 위한 일반 절차에 따라, 시판되는 에틸 에스테르 L-페닐알라닌 하이드로클로라이드(1.8 g, 8.0 mmol)를 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a))(0.964 g, 4.0 mmol)와 반응시켰다. 화합물 N15(0.6 g, 28% 수율)을 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm) 1.25 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 2.04 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.04 & 3.14 (ABX, J= 14.0 & 5.7 Hz, 4H), 4.18 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 5.07 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 7.17-7.32 (m, 10H).
단계 2: 에탄올(10 mL)에 섞인 단계 1에서 유래한 화합물 N15(0.60 g, 1.1 mmol)의 용액에 6N 수성 염산(20 mL)을 부가하고 혼합물을 환류 하에 4 h 동안 교반했다. 혼합물을 냉각하고, 건조한 상태까지 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하기 위해 디클로로메탄/메탄올의 95:5 혼합물에 희석했다. 에틸 아세테이트/아세틱 애시드(97:3)의 혼합물로 용리하여 화합물 N16(0.31 g, 57% 수율)을 백색 고체로서 분리했다. 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm) 1.64 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.78 (dd, J= 13.5 & 9.5 Hz, 2H), 3.05 (dd, 13.5 & 5.5 Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 10H), 7.80 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 13.00 (bs, 2H).
실시예 38: 화합물 N17 및 N18 ( 비스(트리플루오로아세테이트)염 )의 제조
Figure pct00174
단계 1: 테트라하이드로푸란(30 mL)에 섞인 1,3-프로판디설포닐 디클로라이드(실시예 1 (a)) (1.5g, 6.2 mmol)의 혼합 용액에 28% 암모늄 하이드록사이드(6 mL)를 부가했다. 반응물은 발열성이며 실온에서 추가적인 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 최소량의 물/메탄올에 용해시키고, 실리카겔과 혼합하고 건조한 상태까지 증발시켰다. 실리카겔 지지물질(support)을 실리카겔 크로마토그래피를 위한 컬럼의 상부에 위치시키고 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(70:30)의 혼합물로 사용하여 화합물 N17(0.30 g, 24% 수율)를 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 2.19 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J= 7.0 Hz, 4H).
단계 2: DMF(20 mL)에 섞인 단계 1에서 유래한 화합물 N17(0.303 g, 1.5 mmol)의 용액에 시판되는 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-페닐알라닌, 2,5-디옥소-1-피롤리디닐 에스테르(1.2 g, 3.3 mmol) 및 DBU (0.49 mL, 3.3 mmol)를 부가했다. 혼합물을 15 h 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 여과액을 진공으로(in vacuo) 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(50:50)을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 바람직한 tert-부틸 N-[1-벤질-2-[3-[[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로파노일]설파모일]프로필설포닐아미노]-2-옥소-에틸]카바메이트 (0.9 g, 87% 수율)을 분리했다.
단계 3: 디클로로메탄(10 mL)에 섞인 단계 2에서 유래한 중간물(0.90 g, 1.3 mmol)의 용액에 트리플루오로아세틱 애시드(5 mL)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반하고 건조한 상태까지 농축시켰다. 에테르/헥산 혼합물을 이용하여 트리터레이션(Trituration)시켜 화합물 N18(비스(트리플루오로아세테이트)염)(0.68, 72% 수율)을 백색 고체로서 분리했다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm) 2.01 (quint, J= 7.0 Hz, 2H), 3.06 & 3.15 (ABX, J= 14.0 & 7.0 Hz, 4H), 3.29-3.42 (m, 4H), 4.07 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 7.15-7.30 (m, 10H).
실시예 39: 본 발명의 화합물의 시험관내 ( in vitro ) 안정성
a) 물 및 모의( simulated ) 위액 안정성
이 검사의 목적은 37℃의 모의 위액(SGF)에서 최대 2 시간 동안, 그리고 실온의 물에서 최대 24 시간 동안 전구약물의 안정성을 결정하는 것이었다. 안정성은 표 1에 지시된 바와 같이 수행되었다.
온도 및 샘플링의 요약
시점(시간) 37℃에서 SGF 37℃에서 dH2O 실온에서 dH2O
0 유 무 유
1 유 유 무
2 유 유 무
24 무 무 유
모의 위액 및 물 샘플을 37℃의 흔들리는 수조에서 최대 2 시간 동안 배양했다. 화합물(전구약물)을 시점 0에서 부가했다. 각각의 선택된 시점(표에 따라)에서, 샘플 분취액을 취하고 1,3-프로판디설포닉 애시드(1,3PDS)의 농도를 결정하기 위해 분석했다. 1,3PDS의 농도는 이들의 개별적인 피크 면적에 기초하여 계산되었다. 1,3PDS의 발현%는 100%의 전구약물로 생성된 명목 농도(100%)의 1,3PDS에 비교한, 각 시점에서 결정된 화합물의 양으로 결정되었다(동등한 농도).
i) 모의 위액 제조:
0.2 g의 소듐 클로라이드 및 0.32 g의 펩신을 저울에 달고 100-mL 부피 플라스크에 담았다. 대략 50 mL의 탈이온수를 부가하고 혼합물을 잘 혼합했다. 700 μL 부피의 염산을 부가하고, 부피가 100mL이 되도록 탈이온수를 채웠다. 수득된 혼합물을 폴리프로필렌 병에 담고 pH를 측정했다(pH=1.5).
ii) 샘플 제조:
대략 2 mg/mL의 화합물로 새롭게 만든 스톡(stock) 용액을 준비했다. SGF에서 하나의 안정성 용액 200 μg/mL을 제조했다(튜브 A로 지칭되는 샘플). 탈이온수에서 안정성 용액 200 μg/mL을 제조했다(튜브 B로 지칭되는 샘플). 제조 후에 즉시, 각각의 200 μg/mL 용액을 세 개로 나누어 20 μg/mL가 되도록 탈이온수에 희석하고 LC-MS/MS 방법을 이용하여 분석했다(시점 0). 그 후에, 37℃의 흔들리는 수조에서 튜브 A 및 B를 1 및 2 시간 동안 계속 배양하면서 튜브 B의 한 분취액은 실온에서 24 시간 동안 보관했다. 배양 중 각각의 구체적인 시점에서, 3 분취액(세 개로 나뉜)에서 50 μL을 제거하고, 450 μL의 물에 희석하고 LC-MS/MS 방법을 이용하여 분석했다. 이와 동시에, 100, 10 및 1 μg/mL로 된 1,3PDS의 3가지 기준 샘플을 제조하고, 세 개로 나누어 물에 희석하고 배치(batch)의 처음과 나중에 주입했다. 이들 샘플들이 기준 샘플로 간주되었다.
iii) 평가:
1,3PDS의 농도를 기준 샘플의 반응 및 이들의 개별적인 피크 면적 반응에 기초하여 계산하였다. 1,3PDS의 발현 %은 100%의 전구약물로 생성된 기대 명목 농도(100%)의 1,3PDS에 비교한, 각 시점에서 결정된 화합물의 양으로 결정되었다(동등한 농도). 물 안정성의 결과가 표 2에 나타나고 모의 위액은 표 3에 나타난다.
표 2: 물 안정성 결과
ID No 1,3PDS로 전환(%)
0 h 1 h 2 h 24 h
A6(Na) 0.4 1.0 1.6 1.4
A13 0.0 0.0 0.0 0.0
A14 0.2 0.4 1.4 -
A18(Na) 12.8 23.0 28.4 15.8
A26(Na) 3.1 5.9 8.6 10.0
A32(Na) 0.0 0.1 0.1 0.0
A51 13 14 18 -
A52(K) 7.0 14.6 18.8 21.3
B13 0.3 0.4 0.4 -
B14 0.0 0.0 0.0 -
B23 0.0 0.0 0.0 0.0
B30 0.0 0.0 0.0 0.0
C1 50.3 57.3 63.1 61.2
표 3: 모의 위액 안정성 결과
ID No 1,3PDS로 전환(%)
0 h 1 h 2 h
A6(Na) 0.3 1.0 1.6
A13 0.0 0.0 0.0
A14 0.2 0.3 0.4
A18(Na) 2.2 3.8 4.8
A26(Na) 2.7 5.8 8.4
A32(Na) 0.0 0.0 0.0
A51 11 11 13
A52(K) 6.2 13.1 15.9
B13 0.1 0.2 0.2
B14 0.0 0.0 0.0
B23 0.0 0.0 0.0
B30 0.0 0.0 0.0
C1 51.2 59.8 65.9
b) 전혈 안정성:
이 검사의 목적은 상이한 시점(0, 0.5, 1, 4, 24 시간)에서 신선한 인간 전혈에서 전구약물의 안정성을 결정하는 것이었다. 혈액 샘플을 37 ℃의 흔들리는 수조에서 최대 24 시간 동안 배양했다. 화합물(전구약물)을 시점 0에 부가하고, 샘플 분취액을 취하고 각 시점에 분석하여 1,3PDS의 농도를 결정했다. 가능한 경우, 화합물의 손실은 시점 0에서 측정된 양과 비교한, 각 시점에 측정된 화합물의 양에 의해 결정했다. 매트릭스로 인한 전환을 제거하기 위해, 특정 시점 0은 미리 추출한 혈액 샘플에서 준비했다.
i) 샘플 제조:
대략 2.5 mL의 전혈을 37 ℃의 가볍게 흔들리는 수조에서 15분 동안 배양했다. 이(2) mL의 선-배양된 전혈을 에펜도르프 튜브에 분취했다. 혈액의 100 μL 분취액을 제거하고 100 μL의 화합물 스톡 용액을 부가했다. 용액을 상하로 뒤집어서 혼합했다. 이 샘플을 튜브 A로 지칭했다. 튜브 A에서 화합물의 최종 농도는 대략 100 μg/mL이었다. 혼합 후 즉시, 튜브 A의 100 μL를 3개의 서로 다른 에펜도르프 튜브에 분취했다. 이들 샘플을 "추출 절차" 단락에 기재된 것과 같이 추출했다. 이들 샘플을 시점 0이라 지칭했다. 그 후에, 튜브 A를 37 ℃의 흔들리는 수조에서 0.5, 1, 4 및 24 시간 동안 계속 배양했다. 배양 중 각각의 특정한 시점에서, 분취액(세 개로 나뉜)에서 100 μL를 제거하고 "추출 절차" 단락에 기재된 것과 같이 추출했다. 화합물의 잠재적인 추가 분해 및/또는 가능한 분해 발생을 피하기 위해, 분취액 추출물을 분석시까지 얼음에 보관했다. 추출 후에, 샘플을 LC-MS/MS 방법을 이용하여 분석했다.
ii) 추출 절차:
300 μL 부피의 매우 차가운 아세토니트릴을 1.5 mL 에펜도르프 튜브에 부가하고 활용시까지 얼음에 보관했다. 추출을 위한 100 μL의 샘플을 부가하고 혼합물을 잘 흔들었다(아세토니트릴 및 혈액). 샘플을 16250 x g(에펜도르프 로터(rotor)를 갖는 IEC 원심분리기에서13200 rpm)에서 5 분간 원심분리했다. 250 μL 부피의 상청액을 또 다른 튜브로 옮기고 질소 스트림 하에서 건조한 상태까지 증발시켰다. 잔여물을 이동상을 이용해 재환원했다. 이 샘플을 이후 1,3PDS 특이적 방법에 따라 분석했다.
iii) 평가:
1,3PDS의 농도를 보정(calibration) 표준의 명목 농도 및 이들의 개별적인 피크 면적비율에 기초하여 계산했다. 1/x2의 가중을 이용한 선형 회귀를 사용하여 1,3PDS의 농도를 도출한다. 1,3PDS의 발현 %은 100%의 전구약물로 생성된 명목 농도(100%)의 1,3PDS에 비교한, 각 시점에서 결정된 화합물의 양으로 결정되었다(동등한 농도). 얻어진 결과가 하기의 표 4에 요약된다.
표 4: 인간 전혈 안정성 결과
ID No 1,3PDS으로 전환(몰비%)
0 h 0.5 h 1 h 4 h 24 h
A6(Na) 0.5 0.7 0.8 1.2 4.7
A13 12.8 44.0 47.8 61.7 62.3
A14 1.6 2.5 3.0 5.8 23.3
A18(Na) 9.5 16.4 18.3 39.8 71.9
A26(Na) 11.1 12.2 14.5 14.5 31.6
A32(Na) 0.1 0.1 0.2 0.4 2.0
A51 23.7 21.8 26.5 34.4 63.6
A52(K) 21.7 24.4 29.0 32.8 55.6
B13 5.5 106.1 91.1 67.0 73.2
B14 0.1 5.0 17.0 44.9 55.1
B23 1.2 103.4 98.5 59.0 66.5
B30 BLLQ 0.1 0.2 2.0 15.0
C1 AULQ AULQ AULQ AULQ AULQ
BLLQ: 정량 하한 이하
AULQ: 정량 상한 이상
요약하면, 안정성 결과는 화합물이 전구약물로서 작용하며 위액이나 전혈에서1,3PDS를 방출한다는 것을 보여준다. 실제로 이들 대부분은 위액 또는 물에서보다 더 많은 정도로 전혈에서 분해된 것이 발견되었고, 심지어 일부는 물 및 모의 위액에서는 비교적 안정하지만 유일하게 전혈에서 1,3PDS를 방출하는 것이 발견되었다.
실시예 40: 투여 제형의 제조
a) 제형을 위한 투여 비히클 :
이중 처리된 조직 배양액(시그마(Sigma), W3500)을 물에서 제조된 모든 제형을 위해 사용했다. 모든 메토셀(Methocel)™ 제형의 제조를 위해 사용된 물(이중 처리된 조직 배양액)에 섞인 비히클 0.5% 메토셀™ (메토셀™ K4M, Dow Chemical, #002891)은 문헌 절차에 따라 제조되었다. 옥수수 오일에 섞인 2% 벤질 알코올은 비율에 따라 벤질 알코올을 옥수수 오일에 부가하여 제조되었고 이것을 전구약물의 오일 제형의 제조를 위해 사용하였다.
b) 투여 제형의 농도:
1,3PDS(2Na)에 있어서, 투여 제형에서 농도는, 투여량이 특정 동물 종에서 생체내( in vivo ) 프로토콜이 구체화한 투여 부피에 대해100 mg/kg(또는 0.4 mmol/kg)일 수 있는 수준으로 표준화되었다. 전구약물을 위해, 투여 제형 내의 샘플의 중량은, 동일 부피의 투여 제형이 동물에 제공되는 경우 모든 전구약물에 대해 등몰량(0.4 mmol/kg)이 투여될 수 있는 방식으로, 분자량에 기초하여 달라졌다. 사용된 투여 부피는 쥐 및 원숭이에게10 mL/kg, 페렛에게 5 mL/kg이고; 또는 투여 제형의 농도가 쥐 및 원숭이에게 0.04 mmol/mL, 페렛에게 0.08 mmole/mL였다. 사용된 비히클은 물, 물에 섞인 0.5% 메토셀™ 또는 옥수수 오일에 섞인 2% 벤질 알코올일 수 있다. 투여 용액은 용액, 현탁액 또는 에멀전일 수 있다. 상이한 수준의 투여량을 위해, 투여 제형 제조에 사용된 화합물의 양을 적당하게 조정했다.
c) 투여 제형의 제조:
선택된 비히클에 용해되는 화합물에 대해서는, 비히클의 혼합 용액에 적절한 양을 부가했다. 혼합물을 투여되기 30 분 전에 제조했다.
선택된 비히클에 용해되지 않는 화합물에 대해서는, 유성 마이크로 밀(Pulverisette 7, Fritsch)을 이용하여 현탁액(고체인 경우) 또는 에멀전(오일인 경우)을 제조했다. 사용된 비히클은 물에 섞인 0.5% 메토셀™ 또는 옥수수 오일에 섞인 2% 벤질 알코올이다. 적절한 양의 화합물을 선택된 비히클에 나누어서 부가하고, 혼합물을 10 분 동안 800 rpm으로 유성 마이크로 밀을 이용하여 처리했다. 얻어진 현탁액 또는 에멀전은 투여 전까지 교반용 자석을 이용한 교반하에 보관했다. 혼합물은 투여되기 30 분 내지 18 h전에 제조할 수 있었다.
실시예 41: 생체내 ( in vivo ) 프로토콜
a) 쥐에서 PK 연구
7-9 주령(200-300 g의 체중)의 네 마리의 수컷 스프래그-다우리(Sprague-Dawley) 쥐의 군에, 10 ml/kg-체중의 투여 부피로 조정된 농도에서 표 5에 설명된 용량으로 실시예 40에 따라 검사 화합물로부터 제조된 투여 용액/현탁액을 경구 강제 투여하기 전 15 내지 17 h 동안 사료를 주지 않았다. 투여 2 h후에 사료를 제공했다. 투여전 및 다음의 투여후 시점에 각 동물(4 동물/군)의 경정맥에서 혈액 샘플(200 μL 혈액)을 자르슈테트(Sarstedt) 마이크로 튜브(EDTA K3E / 0.5 mL)에 수집했다: 15 분, 30 분, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 및 24 h. 혈장 샘플을 제조하기 위해 수집된 혈액 샘플을 얼음에 보관하고 이후 4℃에서 최소 속도 3000 rpm(1620G)로 10 분 동안 원심분리했다. 혈장 샘플을 분석시까지 -80 ℃에 보관했다. 투여 제형의 한 분취액을 투여 전에 취하고 분석을 위해 옮길 때까지 얼려서 -20℃에 보관했다.
표 5: 전구약물을 경구 투여한 후 쥐에서 1,3PDS AUC 결과
ID No1 비히클2 투여량3
(mg/kg)		 1,3PDS AUC0 - Tlast
(ng.h/mL)7
1,3PDS(2Na) 1 100 40374
1,3PDS(2Na) 2 100 32104
A4 2 116 14855
A6(Na) 1 119 650
A13 1 185 25817
A14 1 161 25972
A16(Na) 2 188 30000
A18(Na) 1 189 26146
A20(Na) 1 195 19225
A23(Na) 2 163 19387
A26(Na) 1 154 5456
A29(Na) 1 142 3088
A30(Na) 1 167 14040
A32(Na) 1 144 1097
A51 1 175 29713
A51 2 175 23270
A52(K) 1 230 18109
A53(Na) 1 159 5778
A58 1 127 4734
A60(Na) 2 131 45530
A61 2 133 49388
A62(Na) 2 167 741
A63(Na) 2 131 2013
A64 2 155 13501
A65(Na) 2 167 595
A66(Na) 2 179 BLLQ
A68(Na) 2 131 BLLQ
A69 1 144 23423
A69 2 144 9567
A70(Na) 2 185 98.0
A71(Na) 2 135 2022
A72(Na) 2 135 2602
A73(Na) 2 135 5582
B11 2 143 5682
B13 3 288 11770
B14 3 240 15084
B23 2 245 6033
B29 2 924 20670
B29 2 184 37717, 47664
B29 2 4615 65070
B29 2 9216 98321
B29 3 184 45585
B30 3 234 36903
B51(2TFA) 1 359 10756
B58 2 814 31865
B58 2 162 52982, 53724
B58 2 8096 188592
B59 2 187 5060
B60 2 195 24258
B61 2 173 33340, 43365
B62 2 207 10566
B63 2 229 4028
B64 2 195 20687
B65 2 205 14372
B66 2 207 10802
B67(2HCl) 2 214 44526, 46223
B68 2 195 14178
B70 2 235 128
B71 2 147 BLLQ
B72 2 163 BLLQ
B73 2 207 1472
B74 2 234 753
B75 2 207 31039, 29201
B76 2 864 22150
B76 2 171 36025, 36606
B76 2 8576 131932
B77 2 864 19175
B77 2 171 57973, 38230
B77 2 4295 30726
B78 2 171 36767
B80 2 171 44258
B81 2 147 9572
B82 2 195 13535
B83 2 184 499297
B83 2 184 522308
B84 2 158 2953
B85 2 184 222417
B87 2 173 37909
C1 1 74 41103
C1 2 74 34219
C1 3 74 45637
C2 2 434 29800
C2 2 86 66542, 58313
C2 2 2165 142985
C3 2 155 10049
D1 2 173 46036, 44860
D1 2 8656 249360
D1 3 173 54987
D2 2 189 38053
D3 2 814 26199
D3 2 162 51842, 61390
D3 2 8096 223842
D4 2 175 47144
D5 2 194 57353
D6 2 184 37036
D7 2 151 59543, 57502
D7 2 7536 270641
D8 2 173 51253
G4 1 119 1457
P1(2Na) 2 86 BLLQ
1 화합물은 모화합물 또는 염 형태로 검사될 수 있다. 화합물이 염 형태인 경우에, 구체적인 염 형태가 다음 코드 번호에 따라 괄호에 지시된다: Na, 소듐 염; 2Na, 디소듐 염; K 포타슘 염; 2HCl, 디클로라이드 염; 2TFA, 비스(트리플루오로아세테이트) 염.
2 사용된 투여 비히클: 1, 물; 2, 물에 섞인 0.5% 메토셀™; 3, 옥수수 오일에 섞인 2% 벤질 알코올
3 1,3PDS 전구약물의 용량은 달리 구체화되지 않는 한 100 mg/kg 1,3PDS(2Na)의 몰 당량임
4 용량은 50 mg/kg의 1,3PDS(2Na)과 등몰(equimolar)임
5 용량은 250 mg/kg의 1,3PDS(2Na)과 등몰임
6 용량은 500 mg/kg의 1,3PDS(2Na) 과 등몰임
7 두 가지 값들은 두 가지 독립적인 실험에서의 결과를 가리킨다.
BLLQ = 정량 하한 이하.
b) 원숭이에서 PK 연구
네 마리의 투여 유경험(non-naive) 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이(수컷2 및 암컷2)의 군은 각 실험 사이에 적어도 7-일의 휴약기(washout period)를 가지고 단일 용량의 화합물을 경구 강제 투여받았다. 투여 제형은 실시예 40에 따라 제조했다. 분석을 위해 대표적 투여 제형(5 mL)을 투여 전에 분취했다. 플라스틱 주사기에 부착된 강제주입 튜브를 이용하여 투여 제형을 투여했다. 투여 부피는 모든 동물에게 10 mL/kg였고; 실제 투여 부피를 각 동물의 가장 최근의 체중에 따라 계산하고 조정했다. 동물들은 통상적인 동물 시설의 스테인리스 원숭이 우리에 개별적으로 넣어주고, 12-h 낮/밤 사이클하에 24Q±3 ℃ 및 50±20% 상대 습도로 유지시켰다. 투여받는 오전을 제외하고, 모든 동물들은 오전에(약 07:45) 쿠키 5개 (Harlan 25% Protein Primate Diet # 2055) 및 오후에(약 16:30) 쿠키 5개를 받았고, 투여 받는 오전의 쿠키는 투여후 적어도 4 시간 후에 제공되었다. 식사 내의 오염물(예를 들어 중금속, 아플라톡신, 유기 포스페이트, 염화 탄화수소 및 PCB's)은 최대 허용 농도를 제어하고 제조자가 지속적으로 분석했다. 역삼투압 물을 모든 시간에 임의로(ad libitum ) 먹을 수 있었다. 그 외에, 모든 동물들은 매일 풍부한 먹이를 제공받았다(예를 들어 프리마 트리츠(Prima treats), 과일 아이스바, 팝콘, 과일, 야채, 땅콩, 파스타, 과일 크런키 또는 과일 젤리). 그렇지만, 어느 동물에게도 투여 후 4 시간 이내에 음식을 제공하지 않았다. 7-일의 치료전 기간 동안 동물들을 강제주입 방식에 3일간 순응시켰다. 그 후에, 2가지 화합물의 투여 간격이 7일 이상 차이나는 경우에만 동물들을 경구 강제주입 절차에 순응시켰다. 첫 번째 투여 이전에, 네 마리(4) 동물들 (수컷 2 및 암컷 2)을 연구에 배치했다. 허용불가능한 처리전 데이터(즉 임상적 징후, 체중)를 가진 어떤 동물도 본 연구에 포함될 수 없었다. 모든 동물들은 7-일의 처리전 기간 동안 및 그 후로 매주 한 번씩 상세한 신체 검사를 받았다. 우리 내의(Cage-side) 임상적 징후(질병, 건강, 행동 변화, 등.)를 처리 기간 동안 매일 한 번씩 기록했다. 7-일의 치료전 기간 동안 및 그 후로 매주 한 번씩 모든 동물들에 대한 체중을 기록했다. 혈액 수집을 용이하게 하기 위해 모든 동물들을 경구 강제주입이 끝난 때부터 투여 후 최대 1 시간까지 슬링(sling) 고정기를 이용하여 묶어두었다. 남은 혈액 수집 기간동안 모든 동물을 이후 그들의 개별적인 생활 우리로 돌려보냈다.
혈액 샘플(각각 대략 1.0 mL)은 각 동물의 대퇴정맥을 통해 다음의 시점에 수집했다: 투여전, 투여후 15, 30 분, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24 h. 혈액 채취 시간에서 임의의 편차는 보고서에 기록했다. 각각의 시점에 대해, 혈액 샘플을 수집하고 K3-EDTA가 담긴 두 개의 튜브에 나눠담았다. 한 종류의 튜브(혈장 샘플)를 원심분리(최대 30 분)시까지 습윤한 얼음에 보관했다. 샘플을 냉장(4 ℃)하에 최소 속도 3000 rpm으로 10 분 동안 원심분리했다. 혈장을 폴리프로필렌 튜브에 회수하고, 즉시 건조한 얼음에 옮겨 발송전까지 얼려서 저장(대략 -80 ℃)했다. 두 번째 종류의 튜브(전혈)를 즉시 건조한 얼음에 옮기고 발송 및 분석 전까지 얼려서 저장했다.
표 6: 전구약물을 원숭이에게 경구 투여한 후1,3PDS에 대한 PK 파라미터 1
ID No2 용량e3
(mg/kg)		 Cmax
(ng/mL)		 Tmax
(h)		 AUC0 - Tlast
(ng.h/mL)
　1,3PDS(2Na) 100 1933 1.0 19573
　A23(Na) 172 7818 4.0 51197
　A51 175 10308 2.0 26480
　B75 207 9180 1.5 37280
　B76 171 21846 2.0 98971
　B77 171 7440 2.0 57079
　D5 194 3933 4.0 26369
1 약동학적 파라미터 값은 중앙값이 제시된 Tmax를 제외하고 평균임
2 표 5 하의 각주 1을 참조.
3 전구약물의 용량은 100 mg/kg 1,3PDS의 몰 당량이다.
c) 페렛에서 생체내 ( in vivo ) 연구
세 마리의 수컷 투여 유경험 페렛(국내 품종, >16 주, >1.2Kg)의 군에 투여 제형의 투여 전 대략 1.5 h 동안 사료를 주지 않았다. 투여 2 h후에 사료를 제공했다. 모든 동물들은 화합물의 투여 제형을 0.5 % 메토셀™이나 물에 섞인0.4 mmole/kg의 투여 수준으로 경구 강제 투여에 의해 투여되었다. 투여되는 부피는 5 mL/kg로 조정했다. 연구 기간 전반에 걸쳐 임상적 징후들을 기록했다. 투여후 15 분, 30 분, 1, 2, 4, 6, 8 및 12h의 시점에 각 동물(3 동물/군)의 경정맥에서 혈액 샘플(200 μl의 혈액)을 자르슈테트 마이크로 튜브(EDTA K3E / 0.5 ml)에 수집하고, 혈장 샘플을 제조하기 위해 4 ℃에서 최소 속도 3000 rpm(1620G)으로 10 분간 원심 분리할 때까지 얼음에 보관했다. 혈장 샘플을 발송 및 분석 전까지 -80 ℃에서 얼려서 저장했다. 투여 용액(0.5mL)의 한 분취액을 투여 전에 취하고 발송 및 분석 전까지 -20 ℃에서 얼려서 저장했다. 동물들은 최대 12일의 휴약 기간 후에 다중 연구를 위해 사용되었다.
페렛에서 평가된 전구약물은 화합물 A23(Na), A51, A61, B29, B58, B75, B76, B77, B82, B83, C2, D1, D3, D5, 및 D7이었다. 화합물 A23(Na), A51, A61, B29, B76, B77, B82, 및 B83는 모두 안전한 전구약물이며 표준 용량(0.04 mmol/kg)에서 경구 투여후에 임상적 징후를 나타내지 않았다. 화합물 B75의 투여 후에, 3마리의 동물 중 2 마리가 복부 스크래칭(scratching)을 보였으나 1 h 후에 회복되었다. 투여는 동물에 구토를 유발했다. 화합물 C2는 심각한 독성을 보였고 동물 세마리 모두가 병에 걸렸고, 화합물 투여 후 4일에 안락사시켜야 했다. 화합물 D1, D3, D5, 및 D7의 투여는 안색이 나쁜 얼굴(green face)(D1)부터 복부 수축 및/또는 구토(D3, D5, 및 D7)에 이르는 상이한 부작용을 유발했다.
d) 쥐 오줌 수집 실험
동물들(네 마리의 군), 투여량, 및 화합물의 투여는 실시예 41 (a)에 기재된 것과 동일했다. 투여 2 h후에 사료를 제공했다. 전구약물의 투여 후에, 동물들을 대사 우리(cage)에 개별적으로 넣어주고; 한 번은 투여 전에 그리고 한 번은 투여 후 첫 24h 기간 동안에 오줌 샘플을 각 동물로부터 수집했다. 오줌 샘플을 미리 질량을 잰 건조한-얼음 상의 폴리프로필렌 튜브에 수집하고, 이후 수집 후 즉시 -80 ℃에서 분석을 위해 옮길 때까지 보관했다. 투여 용액의 한 분취액(0.5 mL)을 투여 전에 취하고 분석을 위해 옮길 때까지 얼려서 -20℃에 보관했다.
표 7: 전구약물의 경구 투여후 1,3PDS의 오줌으로 배출되는 양
ID No1 투여량 (mg/kg)2 Fe (% 투여량)3
1,3PDS(2Na) 100 54.2, 49.1
　A23(Na) 163 44.9
　A29(Na) 142 7.8
B29　 183 69.0
　B58 162 87.5
　B61 173 72.1
　B68 195 32.7
　B76 171 22.4, 23.4
　B77 171 7.4, 6.7
　B83 184 45.5
C2 86 80.4
　D1 173 71.1
　D3 162 79.8
　D7 151 85.2
1 표 5 하기의 각주 1을 참조.
2 모든 화합물은 0.4 mmole/kg(1,3PDS(2Na)의100 mg/kg 용량과 등량)로 경구투여되었다. 모든 화합물은 0.5% 메토셀™에 섞여서 투여되었다.
3 Fe 는 오줌으로 배설된 1,3PDS의 몰량을 투여된 전구약물의 몰량으로 나누어서 계산되며, 백분율로 표현된다. 두 개인 값은 두 번의 독립적인 실험을 나타낸다.
실시예 42: 혈장 및 오줌 샘플 분석
a) 혈장 샘플 분석
단백질 침전법을 이용하여 쥐, 마우스, 페렛 또는 원숭이 혈장의 분취액으로부터 1,3PDS를 추출하고 및 이중 질량분석 검출기가 구비된 액체 크로마토그래프에 주입했다. 피크 면적 비율법을 이용하여 정량을 실시했다. 분석 대상물의 농도를 역으로 계산하기 위해 가중된 (1/x2) 2차 회귀를 수행했다. 분석 당일에, 1 표준 곡선, 각각의 QC 수준의 최소 2 복제물 및 바람직한 연구 혈장 샘플을 다음 단계를 이용하여 분석했다:
샘플을 혼합하는 단계.
각 샘플의25 μL를 개별적인 1.5-mL 폴리프로필렌 튜브에 분취하는 단계.
100 μL의 ISWS를 적절한 샘플에 부가하는 단계.
150 μL의 차가운 아세토니트릴을 부가하고 몇 초간 혼합하는 단계.
13200 rpm으로 5　분간 실온에서 원심분리하는 단계.
상청액을 96-웰 폴리프로필렌 수집 플레이트에 담고 건조될 때까지 증발시키는 단계(대략 20 분).
잔여물을 400 μL의 dH2O로 재환원시키고 플레이트를 흔드는 단계.
플레이트를 2000 rpm으로 2　분간 실온에서 원심분리하는 단계.
샘플을 LC-MS/MS에 주입하는 단계.
b) 오줌 샘플 분석
샘플 희석법을 이용하여 오줌 샘플의 분취액으로부터1,3PDS를 추출했다. 희석된 샘플을 이후 이중 질량분석 검출기가 구비된 액체 크로마토그래프에 주입했다.　피크 면적 비율법을 이용하여 정량을 실시했다.　 분석 대상물의 농도를 역으로 계산하기 위해 가중된 (1/x2) 2차 회귀를 수행했다. 분석 당일에, 1 표준 곡선, 각각의 QC 수준의 최소 2 복제물 및 바람직한 연구 혈장 샘플을 다음 단계를 이용하여 분석했다:
샘플을 혼합하는 단계.
각 샘플의 25 μL를 개별적인 50-mL 폴리프로필렌 튜브에 분취하는 단계.
100 μL의 ISWS를 적절한 샘플에 부가하는 단계.
50 mL의 물을 부가하고 적절히 혼합하는 단계.
96-웰 폴리프로필렌 수집 플레이트에 상기 용액의 400 μL를 담는 단계.
플레이트를 2000 rpm으로 2　분간 실온에서 원심분리하는 단계.
샘플을 LC-MS/MS에 주입하는 단계.
실시예 43: PK 데이터 분석
쥐, 페렛 및 원숭이에서 수행된 다양한 약동학적 연구를 위해, 전구약물 및 1,3PDS에 대한 혈장 (및 혈액) 농도-시간 데이터를 소프트웨어 프로그램 WinNonlin® Professional Version 5.2.1를 이용하는 비-구획 분석(NCA)으로 분석하였다. NCA를 수행하기 위해, 적어도 3가지 측정가능한 농도가 농도-시간 프로파일에서 사용가능해야 했다. 다음의 약동학적 파라미터이 혈장 (또는 혈액) 데이터를 위해 측정되었다: Cmax, Tmax, AUC0 - Tlast ,,, AUC0 -λ lz , 및 T1 /2. 전구약물 및 1,3PDS이 등몰 용량으로 투여되었기 때문에, 1,3PDS의 생체이용률에 대한 전구약물의 효과는 전구약물의 투여후 1,3PDS의 Cmax 및 AUC를 1,3PDS의 투여후의 그것과 비교하여 평가되었다.
실시예 44: 박테리아 돌연변이 검사( 에임스 검사( Ames test ))
다양한 전구약물의 돌연변이유발 가능성을 평가하기 위해 찰스 리버 연구소(Charles River Laboratories)에서 박테리아 돌연변이 검사를 수행했다. 박테리아 돌연변이 검사의 전배양(pre-incubation) 형태를 이용하여, 보충된 간 분획(S9　혼합물)의 존재 및 부재에서, 살모넬라(Salmonella typhimurium) 균주 (TA1535, TA1537, TA98, TA100) 및 대장균(Escherichia coli) 균주 WP2　uvrA를 1.58 내지 5000　μg/플레이트의 범위의 농도인 전구약물로 처리했다.　 각각의 화합물의 모든 농도는 세 번씩 평가되었다. 박테리아는 표준 양성 제어제를 이용하여 배양되었고, 이들 제제에 대한 다양한 박테리아 균주의 반응으로 검사 시스템의 민감도 및 S9　혼합의 활성을 확인하였다.
표 8: 박테리아 돌연변이 검사의 결과
ID No1 비히클 결과
S9의 존재 S9의 부재
A23(Na) DMSO 음성 음성
A29(Na) 물 양성 음성
A51 물 음성 음성
A61 물 양성 양성
B29 DMSO 양성 음성
B58 DMSO 양성 양성
B68 DMSO 음성 음성
B75 DMSO 음성 음성
B76 DMSO 음성 음성
B77 DMSO 음성 음성
B78 DMSO 음성 음성
B83 DMSO 음성 음성
1 표 5 하기의 각주 1을 참조.
본 명세서에 기재된 실시예 및 구체예는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에 제안될 것이고 본 명세서의 사상 및 권한 그리고 첨부된 청구 범위의 범위 내에 포함되어야 하는 것이 이해된다. 본 명세서에 언급된 임의의 공개, 문서, 특허, 특허 출원 또는 공개 공보는 모든 목적에 있어서 전체로서 각각 참고 문헌으로 포함되는 것으로 간주되어야 한다.

Claims (62)

  1. 화학식 I의 화합물:

    Figure pct00175
    (I)
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물
    여기서,
    R1는 OR3, -NHC(O)R5, -NHC(NH)NHR5, -NH(C5-C10헤테로아릴) 또는 5 내지 10개 고리 구성원을 가지는 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 질소 원자부 중에서 선택되고;
    R2는 OR4, -NHC(O)R5, -NHC(NH)NHR5, -NH(C5-C10헤테로아릴) 또는 5 내지 10개 고리 구성원을 가지는 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 질소 원자부 중에서 선택되거나, 또는 R1 및 R2가 이들과 인접한 원자와 함께 연결되어 헤테로사이클을 형성하는 경우, R1은 공유 결합이고 R2는 O, NH, NC(O)R5, NC(NH)NHR5, 및 N(C5-C10헤테로아릴) 중에서 선택되고;
    R3는 수소 및 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기 중에서 선택되고;
    R4는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
    R5는 수소 및 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기 중에서 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 II의 화합물:
    Figure pct00176
    ( II )
    여기서,
    R3는 수소 및 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기 중에서 선택되고;
    R4는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기인 것을 특징으로 하는 화합물;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, R3는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 II-A의 화합물
    Figure pct00177
    ( II -A)
    여기서,
    R4는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, 및 C5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 중의 적어도 하나는 화학식 B의 기이고:
    Figure pct00178
    (B)
    여기서,
    R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C5-C10헤테로아릴, C(O)OH, C(O)OC1-C6알킬, NH2, NHC(O)OC1-C6알킬 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C8사이클로알킬, 및 C3-C8헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 기를 형성하거나, R6, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C4-C10사이클로알킬 또는 C4-C10헤테로사이클로알킬 융합된 고리 기, 또는 C6-C10아릴, 및 C5-C10헤테로아릴을 형성하고;
    R22는 수소 원자 또는 C1-C6알킬, C(O)OH, 또는 C(O)OC1-C6알킬 중에서 선택된 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R22는 C2-C6알킬이거나, 상기 R22는 C3-C5알킬이거나, 상기 R22는 C3-C4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 화학식 B의 상기 기는 화학식 B'의 기이고:
    Figure pct00179
    (B')
    여기서,
    R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C5-C10헤테로아릴, C(O)OH, C(O)OC1-C6알킬, NH2, NHC(O)OC1-C6알킬 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C8사이클로알킬, 및 C3-C8헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 기를 형성하거나, R6, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C4-C10사이클로알킬 또는 C4-C10헤테로사이클로알킬 융합된 고리 기, 또는 C6-C10아릴, 및 C5-C10헤테로아릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 C5-C10헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C8사이클로알킬, 및 C3-C8헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 기를 형성하거나, R6, R7 및 R8는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 C3-C8사이클로알킬 또는 C3-C8헤테로사이클로알킬 융합된 고리 기, 또는 C6-C10아릴, 및 C5-C10헤테로아릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 화학식 C의 기이고:
    Figure pct00180
    (C)
    여기서,
    R9는, 별개로 각 경우에, 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 및 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6아릴, C5-C6헤테로아릴, C(O)OH, C(O)OR11, OR11, OC(O)R11, OC(O)OR11, NHC(O)R11, NH2, NHR11, 및 N(R11)2중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기 중에서 선택되고;
    X는 OH, NH2, NO2, CN, SH, C(O)OH, C(O)OR12, OC(O)OR12, NHC(O)OR12, SC(O)OR12, P(O)(OH)2, P(O)(OR12)2, P(O)(OR12)(OH), OC(O)R13, OC(O)NHR13, SC(O)R13, C(O)R14, 및 NHR15로 이루어진 군에서 선택되고;
    n은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된 정수이고;
    R11는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6아릴, C5-C6헤테로아릴 및 벤질 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
    R12는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6아릴, C5-C6헤테로아릴, 벤질, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
    R13는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6아릴, C5-C6헤테로아릴, 및 벤질 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
    R14는 보호되거나 비보호된 카복실 말단을 가지는 천연 또는 비자연 N-결합된 아미노산의 잔기이고;
    R15는 보호되거나 비보호된 아미노 말단을 가지는 천연 또는 비자연 C-결합된 아미노산의 잔기이고;
    R16는 OC(O)C1-C6알킬 및 OC(O)OC1-C6알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서:
    R9는, 별개로 각 경우에, 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 및 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6아릴, C5-C6헤테로아릴, C(O)OH, C(O)OR11, OR11, OC(O)R11, OC(O)OR11, NHC(O)R11, NH2, NHR11, 및 N(R11)2 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기 중에서 선택되고;
    X는 OH, NH2, SH, C(O)OH, C(O)OR12, OC(O)OR12, NHC(O)OR12, SC(O)OR12, OC(O)R13, OC(O)NHR13, SC(O)R13, C(O)R14, 및 NHR15로 이루어진 군에서 선택되고;
    n은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된 정수이고;
    R11는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6아릴, C5-C6헤테로아릴 및 벤질 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
    R12는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6아릴, C5-C6헤테로아릴, 벤질, CH2R16, 및 CH(C1-C6알킬)R16 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
    R13는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6아릴, C5-C6헤테로아릴, 및 벤질 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
    R14는 천연 또는 비자연 N-결합된 아미노산의 잔기이고;
    R15는 천연 또는 비자연 C-결합된 아미노산의 잔기이고;
    R16는 OC(O)C1-C6알킬 및 OC(O)OC1-C6알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 중의 적어도 하나는 화학식 D의 기 이고:
    Figure pct00181
    (D)
    여기서,
    R17는 각 경우에 각각 독립적으로 수소 원자이거나 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C5-C10헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기, 전자 끄는 기(electron-withdrawing group) 또는 아미노, 아미도, 하이드록실, 알콕시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 등으로 이루어진 군에서 선택된 치환기이고;
    m 1 내지 5 중의 한 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R3 및 R4 중의 적어도 하나는 화학식 E의 기이고:
    Figure pct00182
    (E)
    여기서,
    Rz는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C15사이클로알킬, C3-C15헤테로사이클로알킬, C6-C15아릴, C5-C15헤테로아릴, OC1-C12알킬, OC2-C12알케닐, OC2-C12알키닐, OC3-C15사이클로알킬, OC3-OC15헤테로사이클로알킬, OC6-C15아릴, 및 OC5-C15헤테로아릴 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 중의 적어도 하나는 화학식 F의 기이고:
    Figure pct00183
    (F)
    여기서,
    W-Y-Z는 C(O)OCH2, OC(O)CH2, CH2C(O)O, 및 CH2OC(O) 중에서 선택되고;
    Rw, Rx, 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3알킬 기 중에서 선택되거나, Rw 및 Rx는 이들과 인접한 탄소 원자와 함께 연결되어 이중 결합을 형성하고;
    k는 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물 A1 내지 A73 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물 B1 내지 B87 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물 C1 내지 C3 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물 D1 내지 D8 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 D5인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물 A71, A72, A73, B76, B77, B78, B79, B80 및 B81 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 B76 및 B77 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  21. 화학식 III의 화합물:

    A- ( L x - A) p - L x -A ( III )
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물
    여기서,
    A는 1,3-프로판디설포닉 애시드 모이어티이고;
    Lx는 두 개의 1,3PDS 모이어티를 개별적으로 함께 공유적이고 분해가능하게 커플링시키기 위한, 분해가능한 결합이고;
    p는 0이거나 1, 2, 3, 4, 또는 5 중에서 선택된 정수임.
  22. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III-A의 화합물:
    L y (A) m 　　 　　　　　　　　　　　 ( III -A)
    여기서,
    m은 2 내지 5 중의 한 정수이고;
    A는 1,3-프로판디설포닉 애시드 모이어티이고;
    Ly는 둘 내지 다섯 개의 A 모이어티로부터, A의 설포닉 애시드 말단의 어느 쪽이든, 공유적이고 분해가능하게 커플링시키기 위한 다가 담체 모이어티인 것을 특징으로 하는 화합물;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물 G1 내지 G4 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IV의 화합물:
    Figure pct00184
    ( IV )
    여기서,
    R18는 OR3, NH2, -NHC(O)R5, -NHC(NH)NHR5, -NH(C5-C10헤테로아릴), -NR20R21, R14, 및 -NHR15중에서 선택되고;
    R19는 NH2, -NHC(O)R5, -NHC(NH)NHR5, -NH(C5-C10헤테로아릴), -NR20R21, R14, 및 -NHR15 중에서 선택되고;
    R3, R5, R14, 및 R15는 전술된 청구항들 중 어느 한 항에 명시된 것과 같고;
    R20 및 R21는 이들과 인접한 질소 원자와 함께 연결되어 5 내지 10 고리 구성원을 가지는 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  25. 제22항에 있어서:
    R18는 OR3, -NHC(O)R5, -NHC(NH)NHR5, -NH(C5-C10헤테로아릴) 및 -NR20R21 중에서 선택되고;
    R19는 -NHC(O)R5, -NHC(NH)NHR5, -NH(C5-C10헤테로아릴) 및 -NR20R21 중에서 선택되고;
    R3 및 R5는 전술된 청구항들 중 어느 한 항에 명시된 것과 같고;
    R20 및 R21는 이들과 인접한 질소 원자와 함께 연결되어 5 내지 10 고리 구성원을 가지는 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  26. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물 N1 내지 N18 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  27. 임의의 하나 이상의 실시예를 참조하여 실질적으로 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  28. 다음 화학식의 화합물:
    Figure pct00185

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 아밀로이드 A 아밀로이드증을 치료 또는 예방하기 위한 화합물의 용도.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 신장 장애의 치료 또는 신장 기능 안정화 또는 신장 장애 진행의 지연을 위한 화합물의 용도.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 신장 장애를 가진 환자에서 투석의 필요성을 지연시키기 위한 화합물의 용도.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 신장 장애는 당뇨병성 신질환인 것을 특징으로 하는 용도.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 신장 장애는 아밀로이드 A 아밀로이드증인 것을 특징으로 하는 용도.
  35. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 이상지질혈증 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 화합물의 용도.
  36. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 고혈당증의 예방 또는 치료를 위한 화합물의 용도
  37. 제36항에 있어서, 상기 질환은 당뇨병(diabetes mellitus)인 것을 특징으로 하는 용도.
  38. 제37항에 있어서, 상기 당뇨병은 제1형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 용도.
  39. 제37항에 있어서, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 용도.
  40. 제39항에 있어서, 상기 당뇨병은 대사 증후군의 특징을 가지는 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 용도.
  41. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 음식에 대한 반응에서 혈중 순환 인슐린 수치의 증가, 인슐린에 대한 내성의 감소 및/또는 선택된 조직(예를 들어 지방, 근육 및 간)에서 인슐린 민감도의 증가, 췌장 세포에 의한 인슐린 분비의 증가, 베타-세포 및/또는 랑게르한스 섬 신생(neogenesis) 및/또는 랑게르한스 섬 재생의 증가 또는 세포자멸(apoptosis)에 따른 이들의 소멸 방지, 베타-세포에서 세포자멸의 방지, 및 췌장 기능의 안정화, 회복, 및/또는 개선, 및 더욱 상세하게는 베타-세포의 크기, 성장 및/또는 기능의 안정화, 회복 및/또는 개선을 위한, 화합물의 용도.
  42. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨 환자의 외부 인슐린을 이용한 치료 필요성을 지연시키기 위한, 화합물의 용도.
  43. AA 아밀로이드증이 치료되거나 예방되도록 하는, 치료적 유효량으로 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, AA 아밀로이드증을 치료하거나 예방하기 위한 방법.
  44. 신장 장애가 치료되거나, 신장 기능이 안정화되거나 신장 장애의 진행이 지연되도록 하는, 치료적 유효량으로 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 신장 장애의 치료 또는 신장 기능의 안정화 또는 신장 장애의 진행 지연을 위한 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 신장 장애는 당뇨병성 신질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 이상지질혈증 또는 대사 증후군이 치료되거나 예방되도록 하는, 치료적 유효량으로 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이상지질혈증 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  47. 고혈당증이 치료되거나 예방되도록 하는, 치료적 유효량으로 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 고혈당증의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  48. 제47항에 있어서, 질환은 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 당뇨병은 제1형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제48항에 있어서, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 당뇨병은 대사 증후군의 특징을 가지는 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 치료를 필요로 하는 개체에 치료적 유효량으로 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 음식에 대한 반응에서 혈중 순환 인슐린 수치의 증가, 인슐린에 대한 내성의 감소 및/또는 선택된 조직(예를 들어 지방, 근육 및 간)에서 인슐린 민감도의 증가, 췌장 세포에 의한 인슐린 분비의 증가, 베타-세포 및/또는 랑게르한스 섬 신생(neogenesis) 및/또는 랑게르한스 섬 재생의 증가 또는 세포자멸(apoptosis)에 따른 이들의 소멸 방지, 베타-세포에서 세포자멸의 방지, 및 췌장 기능의 안정화, 회복, 및/또는 개선, 및 더욱 상세하게는 베타-세포의 크기, 성장 및/또는 기능의 안정화, 회복 및/또는 개선을 위한 방법.
  53. 당뇨 환자의 외부 인슐린을 이용한 치료 필요성이 지연되도록 하는, 치료적 유효량으로 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 필요성을 지연시키기 위한 방법.
  54. 실질적으로 본 명세서에 기재된, 의약의 제조에서 치료제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도; 약제학적 조성물; 당뇨병을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 용도; 화합물; AA 아밀로이드증을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서 약제학적 조성물의 용도; AA 아밀로이드증을 치료하거나 예방하기 위한 방법; 또는 당뇨병 치료를 위한 의약의 제조에서 약제학적 조성물의 용도.
  55. 다음 단계를 포함하는, 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 명시된 화학식 II-A의 화합물의 제조를 위한 방법: a) 화학식: ClO2S-(CH2)3-SO2Cl의 디설포닐 클로라이드를 제조하는 단계; b) 단계 (a)의 디설포닐 클로라이드를 화학식 PGOH의 화합물과 반응시켜 화학식: PGO3S-(CH2)3-SO2Cl의 모노설포닐 클로라이드를 생성하는 단계, 여기서 상기 PG는 보호기임; c) 단계 (b)의 모노설포닐 클로라이드를 화학식 R4OH의 알코올과 반응시켜 화학식: PGO3S-(CH2)3-SO3OR4의 한부위보호된 화합물을 생성하는 단계; 및 d) 단계 (c)의 한부위보호된 화합물의 보호기를 분해하여 화학식 II-A의 화합물을 생성하는 단계.
  56. 제55항에 있어서, 단계 (a)는 1,3-프로판디설포닉 애시드 디소듐 염을 포스포러스 펜타클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 단계 (b)의 PGOH 화합물은 페놀이고 단계 (d)는 한부위보호된 화합물을 팔라듐의 원천 및 수소 가스의 원천과 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 단계 (d)는 팔라듐 하이드록사이드 (Pd(OH)2), 산 및 수소 가스를 부가하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 산은 아세트산인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제55항 내지 제59항 중 임의의 한 항에 있어서, 단계 (b) 및 (c)는 염기의 추가를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 염기는 유기 염기인 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 유기 염기는 피리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
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