DE2547590A1 - Neue 1-sulfonyl-4-amino-pyridiniumsalze und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

AGFA-GEVAERT AG ^r -

PATENTABTEILUNG

LEVERKUSEN

Gs/Cm

Neue i-Sulfonvl-4-amino-pvridiniumsalze und Verfahren zu

ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue salzartige 1-SuIfonyl-4-aminopyridinium-Verbindungen und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ο

Es ist bekannt, daß heteroaromatische Basen der Pyridinreihe mit aliphatischen oder aromatischen SuIfοChloriden labile Sulfonylpyridiniumsalze bilden, die stärkere Sulfonylierungsmittel als die freien Sulfochloride selbst darstellen und im Kontakt mit Wasser sehr rasch unter Bildung der Sulfonsäuren in Form ihrer Pyridiniumsalze verseift werden. Unter anderem entsteht dieser Verbindungstyp bei der Herstellung von SuIfonsäureestern aus SuIf ο Chloriden und dem entsprechenden Alkohol in Pyridin als Zwischenstufe. Sulfonyl-pyridiniumsalze sind z_eB. beschrieben in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, B „9, Seite 404 und in der französischen Patentschrift 940.088_e

Es ist weiter bekannt, daß sich die 2- und 4-Aminopyridine, nicht jedoch die 3-Aminopyridine, bei der Umsetzung mit elektrophilen Reagentien, also z.B„ bei der Alkylierung, bei der Acylierung oder bei der Diazotierung nicht immer in der für aromatische Amine typischen Weise verhalten» So geben 2-Aminopyridin und 4-Aminopyridin keine stabilen Diazoniumsalze und sie werden bei der Umsetzung mit Methyljodid nicht an der Aminogruppe, sondern am Ringstickstoff alkyliert (Tschitschibabin, Konowalowa, Ber.dt. ChemaGes.54(1921),814).

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Es ist auch bekannt, daß 2-Aminopyridin und 4-Aminopyridin mit Acetanhydrid und Chlorkohlensäureestern glatt acyliert werden können, wobei aus der Umsetzung stabile 2-Acylamino- bzw_o 4-Acylaminopyridine hervorgehen« Hinweise auf bekannte Acylierungsreaktionen an Aminopyridinen finden sich in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds - A series of Monographs" ed. A.Weissberger; Pyridine and its Derivatives, Part 3, 1962 Interscience Publishers auf den Seiten 12-22.

Über die Sulfonyl!erung von Aminopyridinen ist - vor allem aus der Literatur über das Sulfonamid-Heilmittel Sulfapyridin bekannt, daß sie bei 2-Aminopyridinen im wesentlichen normal verläuft, daß aber auch labile Disulfonylierungsprodukte auftreten können (Angyal et al, Australian J«Sei.Research A 5, 368 (1952))« Weiter ist bekannt, daß 2-Aminopyridin mit AlkansulfοChloriden in heißem Benzol oder Aceton zu 2-Alkansulfonamidopyridinen umgesetzt wird (Kostsova, J_oGen.Chem_o USSR 22 (1952), 1430) und daß auch 4-Aminopyridin mit Methansulfochlorid in siedendem Toluol in schlechter Ausbeute 4-Methansulfonamido-pyridin ergibt (A.Jones, A_eR«Katritzky, J₀Chem₀Soc« 1961,378-384). Schließlich ist den Angaben des Schweizer Patentes 220.959, des US-Patentes 2«335 ο221 und der Veröffentlichung von Ochiäi et al. in J«Pharm_eSoc_oJapan 64 (1944) 1, ref_oin„ C₀A.38,2796 (1944), zu entnehmen, daß sich 4-Aminopyridin bei der Synthese von Sulfanilylderivaten nicht anders verhält als das 2-Isomer_o

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich Alkansulfochloride und Alkansulfonsäureanhydride unter milden Bedingungen mit 4-Aminopyridinen ganz allgemein zu kristallisierten Sulfonyl-4-aminopyridiniumsalzen umsetzen lassen und daß diese Verbindungen auch in protischen Lösungsmitteln wie Wasser oder Methanol, wenn sie einmal gebildet sind, eine überraschende Stabilität aufweisen«
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel

	R4	V	\ N	-R6
R1	-so2	-N(±	R3
			"R7
	R2	*

R₁-SO₂-N

worin bedeuten:

R^ = Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aryl, wie Phenyl, Tolyl, Mesityl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, z.B. Cl oder Br oder durch eine Sulfogruppe oder Aralkyl wie Benzyl oder Phenäthyl, eine Sulfoalkyl- oder Sulfoalkenylgruppe mit 3-4 Kohlenstoffatomen oder eine disubstituierte Aminogruppe wie Dialkylamino z.B. Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Morpholino oder N-Phenyl-acetamino,

= Wasserstoff oder Alkyl wie Methyl oder Äthyl, = gleiche Bedeutung wie Rp oder zusammen mit Rp die zur

Bildung eines Benzolringes erforderlichen Atome, a und R₁- = Wasserstoff oder Alkyl wie Methyl oder Äthyl, g = Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Aryl wie Phenyl, Aralkyl wie Benzyl oder Phenäthyl, Cycloalkyl wie Cyclohexyl oder Sulfoalkyl wie Sulfoäthyl und Sulfopropyl,

= Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, oder zusammen mit R^ und dem Stickstoffatom die zur Vervollständigung eines gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes erforderlichen Atome, z.B. eines Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinringes,

= Anion wie F¹, Cl¹, Br-, Alkyl-SCy wie Methyl-SCy und Äthyl-SO,¹, oder ein hartes Anion wie ClO^', BF^¹, oder SbF¹; 2Γ entfällt,wenn entweder R^ oder Rg eine Sulfogruppe enthält.

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 4-Aminopyridine der Formel

R4	v~	R	N	ί	^ Ri;
N/				O
/^	>	S R7
R2	<	I
R^
i

worin die Reste Rp-R₇ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Sulfonsäurehalogeniden, insbesondere SuIfonsäureChloriden, mit Sulfamidchloriden, mit offenkettigen Sulfonsäureanhydriden oder mit cyklischen Disulfonsäureanhydriden der Formel R^-SO₂-X worin R^ die oben angegebene Bedeutung hat und X, Cl, Br oder R^-SO,- bedeutet oder entfallen kann, wenn die Gruppe R^ die zur Bildung eines cyclischen Dlsulfonsäureanhydrids erforderliche -SO^-Gruppe enthält, in praktisch wasserfreier Lösung oder Suspension in einem Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch, das keine protischen Lösungsmittelanteile enthält, bei Temperaturen zwischen -10 und +30°, vorzugsweise zwischen 0° und +20°, umsetzt und gegebenenfalls in einem folgenden Reaktionsschritt das freigesetzte Anion X" gegen ein anderes Anion, vorzugsweise ein hartes Anion, wie BF^¹, ClO^', oder SbFg¹, durch Umsetzung mit einem Salz einer entsprechenden Säure austauscht.

Die Umsetzung ist nicht auf 4-Aminopyridin beschränkt, sie läßt sich auch mit 4-Alkylaminopyridinen, 4-Arylaminopyridinen, 4-Dialkylaminopyridinen, ferner mit 4-Amino-picolinen oder 4-Amino-lutidinen durchführen. Neben Alkansulfochloriden oder Sulfonsäureanhydriden können auch aromatische Sulfochloride oder SuIfonsäureanhydride, aliphatische SuIfofluoride oder Sulfamidchloride als Reaktionspartner für die 4-Aminopyridine eingesetzt werden,,
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Die folgende Tabelle enthält Beispiele für Verbindungen der obengenannten allgemeinen Formel, die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt wurden.

Verbin dung

R₁SO₂

^N-

K₂ R₃

CH₃SO₂-

—ti-

-H-

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-N- V=NH₉

-N V=NHCH,

-N W NHCoHc

-N VNH-CH

^NCH

-N^ N=NH-(CH₂J₃CH₃

-ϊί >NH-( )

-N

Cl

Cl" ei

CH,S0,

Cl

Cl

,θ

Cl^v

ιθ

>145° 170-74° 169-71° 132° 123-125^C

120-121

134^C

131-133

nicht gemessen (hygroskopisch)

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Verbin dung

R₁SO₂-

R4

R₂ R Fp(Zers.p) (⁰C)

CH₃SO₂

— II«.

-M-

-N

CH^

CH-

— M —

CH

-N N=NH,

C₂H₅

CH

CH,

— II — Cl

er

CH₃SO₃ er

CH₃SO₃ Cl

er

er

er

Cl^c

121-122'

>11O^t

140-143°

>14O^C

>90^t

110-111

53-55'

80^υ (hygroskopisch)

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- 6 709817/1033

Verbin dung

R₁SO₂

R R₁

Fp(Zers.p.)

22 23 24

CH₃SO₂

-N W

3w φ

-ΐί Vn b

C₂H₅SO₂-

CH₃(CH₂)₂S0₂-

CH-

CH-SO₂-

Cl-CH₂CH₂-SO₂-

CH

3x

CH,

*—s 0 N-SO₂-

<Q-S0

CH, Cl

89-91

Cl

Cl

Cl

er

Cl= er ei

ο^ς

80-

118^C

182-184^C

190-192'

IO7-IO9

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Verbin dung

R,

Fp(Zers.p.) (⁰C)

~^Nv

O-^CH

— Μ

-N WNH,

lf0

S0„-

Cl

Cl

(/ V- SO₂-

Cl

-€>

NH,

-O

NH,

CH.

-H-

n;

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er Cl ei® Ci-

er

115-120

>90^L

>138^C

173^C

Cl

118-122

148^C

er ci^ö

137¹

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Ver

R₁SO

bin- "1"~2 dung

N) N

R'z ι*··?

.CH,

CH₃-/'

_tt-

-N

44 ; O₃S- (CH ϊ -SO₉-CH₃-CO

₂)₃-so₂

;n-so₂-

-O

ϊ -N XrNH,

-SO₂--

CH₃SO₂-

CH₃-SO₂-

O₃S-CH₂-C=CH-SO₂- ^l3

O₃S-CH₂-C=CH-SO₂-1 CH,

CH

CH

-N >=NH,

Fp(ZerSop.)

C1^Q 134°

ιΘ

130

> 110¹

125^C

150^c

100-105

> 150° 142-143°

163°

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Die Verbindungsklasse der i-Sulfonyl-4-aminopridiniumsalze ist in überraschend vielen Strukturvarianten zugängliche So können als Bausteine für den Sulfonylteil R₁SO₂- aliphatische oder aromatische oder arylaliphatische SuIfοchloride, SuIfofluoride, Sulfobromide oder SuIfonsäureanhydride, aliphatische oder aromatische cyclische Disulfonsäureanhydride, Dialkylsulfamidchloride und Chlorsulfonylacylaniline verwendet werden, nicht jedoch Chlorsulfonsäureester«, Besonders geeignet sind folgende Verbindungen:

Methansulfochlorid, Methansulfofluorid, Äthansulfochlorid, 2-Chloräthansulfochlorid, Propan-1-sulfochlorid, Propan-2-sulfochlorid, Butan-1-SuIfochlorid,

Toluol sulfochlorid, Benzolßulfochlorid, Toluol-4-sulfochlorid,

Toluol-2-sulfochlorid, 3-Chlorbenzol-sulfochlorid, 2,6-Dichlorbenzolsulfochlorid, Mesitylen-sulfochlorid, Methansulfonsäureanhydrid, Benzolsulfonsäureanhydrid, Benzol-1,2-disulfonsäureanhydrid, Naphthalin-1,8-disulfonsäureanhydrid, 2-Methylpropen-1,3-disulfonsäureanhydrid, Propan-1,3-disulfonsäureanhydrid, Dimethylsulfamidchlorid, Morpholin-sulfamidchlorid, Phthalimid-N-sulfochlorid und Acetanilid-N-sulfochlorid.

Die Verbindungen können, soweit sie nicht als Handelsprodukte erhältlich sind, nach aus der Literatur allgemein bekannten Methoden leicht hergestellt werden. Die genannten Verbindungen stellen eine repräsentative Auswahl dar.

Zur Herstellung von SuIfοChloriden eignen sich beispielsweise folgende Methoden:

1) die Chlorierung von S-Alkylisothiuroniumsalzen, S-Alkylthiosulfaten oder Disulfiden in wasserhaltigen Lösungen (Douglass, Johnson, «JvAm_QChem„Soc„60(i938),i486; Johnson, Sprague, J.Am.Chem₀Soc„58(1936),1348; Dijkstra, Backer, Rec.Trav«,CMm₀pays bas 73,(1954)569);

2) die Einwirkung von Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Benzotrichlorid oder Phosgen auf Alkali- oder Pyridiniumsalze von Sulfonsäuren oder

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auf die freien Säuren selbst (Helferich, Grüchtel, Ber_o71 (1938),712; Dutt, J_oChem.Soc. 1924,1463; Asinger, Ebeneder, Ber,75(1942)346; Barco, Benetti Synthesis 1974,877-878);

3) die Einwirkung von Sulfurylchlorid auf Alkylmagnesiumhalogenide (Cherbuliez, Schnauder, HeIv₀CMm.Acta 6(1923) 256; Asinger et al. Chem.Ber.100(1967) 1696-1700);

4) die Einwirkung von Chlorsulfonsäure auf besonders reaktive Aromaten (Hauntress, Autenrieth, J_oAm.Chem_eSoCo63, 3446; Demeny, Rec_eTrav.Chim.Pays bas 50(1931),55).

Die Herstellung von Sulfonsäureanhydriden durch Wasserentzug aus den Sulfonsäuren kann z.B_o mit Thionylchlorid erfolgen (Owen, Whitelaw, J_eChem_eSoc_o1953, 3723), aber auch mit Carbodiimiden (Khorana, Canad.J.Chem.31(1953),585) oder mit Chlorsulfonsäure (Hurtley, Smiles, J.Chem₀Soc₀ 1926, 1824)

Die Herstellung von Sulfamidchloriden aus Sulfurylchlorid bzw„ Chlorsulfonsäurephenylestern und sekundären Aminen, ferner aus N-Chloraminen und SO₂ und schließlich aus Carbamidchloriden und SO, oder Chlorsulfonsäure, um nur die gebräuchlichsten Methoden zu nennen, ist in Houben-Weyl, Methoden'der Organischen Chemie, Band Xl/2 Seiten 693-703 eingehend beschrieben.

Als Bausteine für den Pyridiniumteil können praktisch alle 4-Aminopyridine verwendet werden, die nicht - und zwar weder im Kern noch an der Äminogruppe _ durch stark elektronenanziehende Substituenten substituiert sind_e Besonders geeignet sind im Kern oder an der Äminogruppe mit Alkylresten einfach oder mehrfach substituierte 4-Aminopridine.

Als Beispiele für geeignete Verbindungen dieser Gruppe seien die folgenden genannt;

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4-Aminopyridin. 4-Methylaminopyridin, 4-Äthylaminopyridin, 4-Isopropylaminopyridin, 4-n-Butylaminopyridin, 4-Cyklohexylaminopyridin, 4-Anilinopyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 4irPyrrolidinopyridin, 4-Piperidinopyridin, 4-Morpholinopyridin, 4-Amino-2-methylpyridin, 4-Amino-3-methylpyridin, 4-Amino-3-äthylpyridin, 4-Amino-3-isopropylpyridin, 4-Amino-2,6-dimethylpyridin, 4-Amino-3,5-dimethylpyridin, 4-Amino-2-methyl-5-äthylpyridin, 4-Amino-2,3,5,6-tetramethylpyridin, 4-Methylamino-3-äthylpyridin, 4-Dimethylamino-3-methylpyridin, 4-Amino-3-äthoxypyridin, 4-Amino- -2-äthoxypyridin, 4-Morpholino-2,6-dimethylpyridin und 4-Aminochinolin, außerdem N-(4)Pyridiyl-taurin 4-Aminonicotinamid und N-.(4)Pyridyl-sulfanilsäure.

Die Herstellung dieser Verbindungen ist durchweg bekannt oder nach bekannten Methoden bequem durchführbar. Verbindungen mit unsubstituierter Aminogruppe werden bevorzugt aus den entsprechenden 4-Nitropyridin-N-oxiden durch katalytische Hydrierung, chemische Reduktion oder eine Kombination beider Methoden erhalten,, Meist ist diese Reduktion in einem Arbeitsgang durchführbar (E.Ochiai, J_eOrg. Chem. 18(1953),534; E₀Hayashi et al. Chem_oPharm_oBull.Tokyo 6(1958)323; Walker, Moore, Weaver, J₀Org.Chem.26(1961),2745; siehe auch E_o0chiai, Aromatic Amine Oxides, Elsevier .1967 und AoKatritzky, Chemistry of heterocyklic N-Oxides, Academic Press 1971).

Die im Kern unsubstituierten, aber an der Aminogruppe substituierten 4-Aminopyridine lassen sich besonders einfach aus N-Pyridyl-(4)-pyridiniumsälzen oder aus Pyridyl-(4)-phenylather herstellen (Jerchel, Fischer, Thomas, Chem«,Ber.89(1956) 2921; Jerchel,Jacob,, Chem_oBer.91 (1958) 1266; Thomas,Jerchel, Angew_eChem„70(1958)719-46; Vompe et al., Tetrahedron 2(1958) 361).

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Für die am Kern und in der Aminogruppe substituierten 4-Aminopyridine eignen sich am besten Verfahren, bei denen das im Kern substituierte 4-Chlorpyridin-N-oxid mit einem entsprechenden Amin umgesetzt und dann deoxygeniert wird (den Hertog, Combe, Rec.Trav.Chim Pays bas 70(1951)581-590; Essery, Schofield, J.Chem.Soc.1960, 4953-4959).

Einen speziellen Fall stellen die 4-Amino-2,6-lutidine dar, die aus 2,6-Lutidin-N-oxid direkt über 4-Chlor-2,6-lutidin besonders einfach und in guter Ausbeute zugänglich sind (T.Kato, Yakugaku Zasshi 75(1955)1236).

Die Einführung spezieller Anionen X in das entsprechende SuIfonyl-4-aminopyridiniumsalz kann auch nachträglich durch Anionenaustausch, z.B. mit Perchlorat in methanolischer Lösung,vorgenommen werden und bietet selten Probleme.

Die Umsetzung der 4-Aminopyridine mit den entsprechenden Sulfonylverbindungen gelingt in fast allen aprotischen Lösungsmitteln, sofern diese nicht ausgeprägten Basencharakter besitzen. Sie kann aber auch in Systemen mit geringem Gehalt an protischen Lösungsmitteln, z.B. an niederen'Alkoholen durchgeführt werden, sofern die Reaktionszeit nicht zu lange ausgedehnt wird. Als besonders geeignete Lösungsmittel seien genannt Aceton, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform, Äthylglykolacetat oder 1,2-Dichloräthan.

Die Umsetzungstemperatur ist innerhalb eines Bereiches von -30° bis +30° nicht kritisch. Im allgemeinen wird ein Temperaturbereich von 0-20° bevorzugt. Auch die Reihenfolge der Reaktanten ist nicht kritisch, doch führt die Zugabe des 4-Aminopyridins zur vorgelegten aktiven SuIfonylverbindung oft zu reineren Produkten. Im allgemeinen geht man am besten von stöchiometrischen Verhältnissen der Reaktanten aus.

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Die meisten der neuen Verbindungen sind bis oberhalb 100 thermisch stabil. Fast alle Verbindungen schmelzen allerdings exotherm, das heißt unter Zersetzung und oft über einen breiteren Temperaturbereich. In keinem Fall ist es zudem gelungen, in protischen Lösungsmitteln eine Umlagerung zu den thermodynamisch vermutlich stabileren 4-Sulfonamidopyridinen zu beobachten. Die in der Schmelze oder in aprotischen Lösungsmitteln beim Erhitzen oberhalb des Schmelzpunktes gut feststellbare Zersetzung verläuft in wasserhaltigen Systemen einfach als Spaltung zu den entsprechenden Sulfonsäuren und den entsprechenden 4-Aminopyridinen.

Wird jedoch ein geeignetes Nukleophil, z.B. ein primäres oder sekundäres aliphatisches Amin,angeboten, dann reagiert dieses glatt zum entsprechenden Sulfonamid. Die gegenüber den SuIfochloriden höhere Selektivität der Sulfonyl-4-aminopyridiniumsalze bietet insbesondere bei der Umsetzung in wäßrig-alkoholischen lösungen enorme Vorteile. Weiter ist die Selektivität der Sulfonylierung so groß, daß aromatische Aminogruppen in Gegenwart aliphatischer Aminogruppen nicht sulfonyliert werden. Die Umsetzung der neuen Verbindungen mit Aminen stellt somit ein neues Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden dar. Die Umsetzung mit Carboxylaten in wasserfreien Systemen scheint zumindest in gewissem Ausmaß über gemischte Anhydride aus der Carbonsäure und der entsprechenden Sulfonamiden zu verlaufen, denn aus einem System Amin-Carbonsäure-SuIfonyl-4-aminopyridiniumsalz kann das betreffende Amid isoliert werden. Geeignete Bedingungen für diese Umsetzung liegen allerdings nur in aprotischen Lösungsmitteln vor, in denen die neuen Verbindungen durchwegs schlecht löslich sind.

Die Hydrolyse der neuen Verbindungen ist stark pH-abhängig und wird sowohl durch hohen als auch durch niedrigen pH_rWert stark beschleunigt, der Bereich der optimalen Stabilität in wäßriger Lösung liegt zwischen 4 und 7. Ob die neuen Verbindungen in wäßriger Lösung als SuIfonyl-4-aminopyridiniumsalze vorliegen, ist nicht gesichert. Da die meisten von ihnen in wäßriger Lösung schwach sauer reagieren, ist auch eine Formulierung als

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Sulfonyl-pyridon-4-imine denkbar, sofern der Aminstickstoff ein freies Η-Atom aufweist. Zudem ist es möglich, daß die Verbindungen unter Aufnahme von Wasser in ungeladene Pseudobasen der Formel:

£^f £Z2 R-SO₂-N^Z=N-R H OH
übergehen, wofür Protonenresonanzspektren sprechen.

Ähnliche Reaktionen sind vor allem aus der Chinolinreihe bekannt (2-Hydroxy-1-alkoxycarbonyl-1,2-dihydrochinoline sind aus den US-Patenten 3.389.142 und 3.452.140 bekannt). Es wird angenommen, daß darin eine Ursache für die überraschende Stabilität der neuen Verbindungen in Lösung liegt.

Durch folgende Beispiele wird das Herstellungsverfahren der Verbindungen der Erfindung erläutert.

Beispiel 1 (Herstellung der Verbindung 1.)

Zur Lösung von 12,6 g (0,11 Mol) Methansulfochlorid in 100 ml wasserfreiem Aceton trägt man bei 0° unter Rühren und Ausschluß von Feuchtigkeit 9,5 g (0,1 Mol) 4-Aminopyridin ein. Während 4-Aminopyridin in Lösung geht, bildet sich ein weißer kristalliner Niederschlag, der nach Zugabe von 5 ml Isopropanol abgesaugt und im Exsiccator über Calciumchlorid getrocknet wird.

Ausbeute 18,7 g (90 % d.Th) Schmelzpunkt: i45°(Zers.)

berechnet auf C₆HqCIN₂O₂S C: 34,53 gefunden: C: 34,3

H: 4,32 H: 4,3

N: 13,43 N: 13,4

Cl: 17,0 Cl: 17,3

NMR-Spektrum: frisch in D₂O gemessen

2,8 ppm (1 Proton), 3,7 ppm (1 Proton) 4,65ppm (3 Protonen) 6,7-8,5 ppm (4 Protonen)

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Beispiel 2: (Herstellung der Verbindung 2.)

Zur Lösung von 8,7 g (0,05 Mol) Methansulfonsäureanhydrid in 100 ml wasserfreiem Aceton gibt man bei 0° 4,7 g (0,05 Mol) 4-Aminopyridin. Das saüLzartige Produkt fällt fast augenblicklich aus, wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 13 g (97 % d.Th.) Schmelzpunkt: 170-74° (Zers.) ber.a. C₇H₁₂N₂O₅S₂: C 31,3 gef. C 32,0 %

H 4,5 gef. H 4,5 % N 10,4 gef. N 10,7 % S 23,9 gef. S 23,1 %

Beispiel 3: (Herstellung des Perchlorates der Verbindung 1; Verbindimg 3)

2 g Verbindung 1 werden in 7 ml dest.Wasser und 10 mil Methanol gelöst, die Lösung ergibt beim Eintragen in 10 ml 2-molare methanolische Natriumperchloratlösuiag sofort weiße Nadeln. Es wird abgesaugt, mit wenig Methanol nachgewaschen und getrocknet.

Ausbeute 2,5 g (95 % d.Th.) Schmelzpunkt: 169-171°(Zers.) Beispiel 4: (Herstellung der Verbindung 41.)

Zur auf 0° gekühlten Lösung von 10,9 g (0,05 Mol) Mesitylensulfochlorid in 50 ml wasserfreiem Aceton gibt man 6₉1 g (0,05 Mol) 4-Dimethylaminopyridin in 30 ml Aceton. Bas Produkt fällt sofort aus, wird abgesaugt und i.V. getrocknet;. Ausbeute: 15,5 g (91 % d.Th.) Schmelzpunkt: 137°(Zers.)

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Beispiel 5: (Herstellung der Verbindung 44)

Zur Lösung von 18,6 g (0,1 Mol) Propan-1,3-disulfonsäureanhydrid (hergestellt nach den Angaben von Geiseler und Kuschmiers; CheB.Ber,91(1958), S.1514) in 100 ml wasserfreiem Aceton trägt man unter Rühren und Ausschluß von Feuchtigkeit bei -5° bis 0° 9,5 g (0,1 Mol) 4-Dimethylaminopyridin ein. Alsbald scheidet sich das Pyridiniumsulfobetain als weißer kristalliner Festkörper ab. Man behandelt mit wenig Isopropanol* saugt ab und trocknet im Vakuum.

Ausbeute: 23 g (82% d.Th.) Fp: ab i40°(Zers.) Beispiel 6; (Herstellung der Verbindung 45)

Zur Lösung von 11,7 g (0,05 Mol) Acetanilid-N-sulfochlorid (hergestellt nach Houben-Weyl, Bh. 11/2, S.694) in 80 ml trockenem Aceton gibt man unter Rühren bei 0° 4,8 g (0,05 Mol) 4-Aminopyridin. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 11 g (69% d. Th.) Fp: ab 125°(Dunkel-

färbung und Zers.)

Beispiel 7: Herstellung von Methansulfonamidoessigsäure

Zur Lösung von 0,05 Mol Glykokoll (3,75 g) in 20 ml 10%-iger Natronlauge gibt man unter Kühlen bei 25-40° 0,05 Mol (10,5 g) Verbindung 1. Man läßt eine Stunde stehen, stellt die alkalische Lösung mit 10 ml konz.HCl sauer, kühlt in einem Eisbad ab und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Man kristallisiert einmal aus 10 ml Wasser um.

Ausbeute: 6g (84%) Fp: 172-173° Fp.Lit.:

Helferich, Mittag; Ber.Dt.Chem.Ges.71 (1938) 1481 AG 1376 . - 17 -

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Beispiel 8: Herstellung von Benzolsulfonamidoessigsäure

Aus 19,4 g Benzolsulfochlorid in 150 ml Aceton und 10,6 g 4-Aminopyridin wird unter Kühlen das Benzolsulfonyl-4-aminopyridiniumchlorid hergestellt, abgesaugt, mit Aceton nachgewaschen und in die gerührte Lösung von 7,5 g Glykokoll in 40 ml 10%-iger Natronlauge eingetragen. Nach 30 Min. ist die Lösung unter Wärmetönung klar. Man erwärmt am Wasserbad, kühlt ab und stellt mit 15 ml konz.HCl stark sauer. Das ausgefallene Produkt wird aus Alkohol-Wasser umkristallisiert.

Ausbeute 17 g (79% d.Th.) Fp: 165

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Claims (3)

1. Patentansprüche:

   = Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aryl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder eine Sulfogruppe, oder Aralkyl; eine Sulfoalkyl- oder Sulfoalkylengruppe mit 3-4 C-Atomen oder eine disubstituierte Aminogruppe, = Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, = gleiche Bedeutung wie R₂, oder gemeinsam mit R₂ die zur

   Bildung eines Benzolringes erforderlichen Atome, und Rt- = Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,

   = Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 C-Atomen, Aryl, Cycloalkyl

   oder Sulfoalkyl,
   = Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 C-Atomen oder gemeinsam mit Rg und dem N-Atom die zur Vervollständigung eines gesättigten 5-oder 6-gliederigen heterocyclischen

   Ringes erforderlichen Atome,
   = ein Anion, z.B. F", Cl", Br", Alkyl SO^", _oder ein

   hartes Anion, wie ClO/", BF/ ~ X entfällt wenn entweder tragen.

   ^, PFg oder g oder R_fi eine Sulfogruppe

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2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Aminopyridine der Formel

   worin die Reste Rp-Ry die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Sulfonsäurehalogeniden, insbesondere Sulfonsäurechloriden, mit Sulfamidchloriden, mit offenkettigen SuIfonsäureanhydriden oder mit cyklischen Disulfonsaureanhydriden der Formel R.,-SOp-X, worin R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X, Cl, Br oder R₁-SO,- bedeutet oder entfallen kann, wenn die Gruppe R₁ die zur Bildung eines cyclischen Disulfonsäureanhydrids erforderliche -SO,-Gruppe enthält, in praktisch wasserfreier Lösung oder Suspension in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, das keine protischen Lösungsmittelanteile enthält, bei Temperaturen zwischen -10 und +30 , vorzugsweise zwischen 0° und +20 , umsetzt und gegebenenfalls in einem folgenden Reaktionsschritt das freigesetzte Anion X~ gegen ein anderes Anion, vorzugsweise ein hartes Anion, durch Umsetzung mit einem Salz einer entsprechenden Säure austauscht.
3. 3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als milde Sulfonylierungsmittel für primäre oder sekundäre aliphatische Amine, für aminogruppenhaltige Peptide oder Eiweißkörper.

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