ITMI952772A1 - Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi - Google Patents
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Abstract
Vengono descritti composti di formula (FORMULA I) in cui R. R1, R2 ed R3 hanno i significati riportati nella descrizione, processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono come principi attivi.I composti di formula I sono dotati di attività mista ACE-inibitrice e NEP-inibitrice e sono utili nel trattamento dei disturbi cardiovascolari.
Description
"Derivati tiolici ad attività inibitrice delle metallopeptidasi"
Descrizione
La presente invenzione riguarda derivati tiolici ad attività inibitrice delle metallopeptidasi e, più in particolare, riguarda N-mercaptoacil derivati della alanina utili nel trattamento dei disturbi cardiovascolari.
L’interesse farmacologico verso lo studio di molecole inibitrici delle metallopeptidasi deriva dal ruolo che tali enzimi esercitano a livello del sistema cardiocircolatorio.
E’ noto infatti che composti ad attività inibitrice dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) sono utili principalmente nel trattamento dell'ipertensione, dello scompenso cardiaco e del post-infarto in quanto inibiscono la formazione dell'angiotensina II, una sostanza che comporta numerosi effetti tra i quali l'aumento della pressione sanguigna.
Composti ad attività inibitrice dell'enzima di conversione dell’endotelina (ECE) sono utili come anti-vasocostrittori in quanto inibiscono la formazione dell'endotelìna, un peptide di 21 amminoacidi ad attività vasocostrittrice.
Invece, composti ad attività inibitrice dell’enzima endopeptidasi neutra (NEP), detto anche enkefalinasi, sono utili come vasodilatatori e diuretici in quanto l'enzima NEP è responsabile dell'inattivazione, non solo dell'enkefalina endogena, ma anche di alcuni fattori natriuretici tra i quali, ad esempio, il fattore atriale (ANF),un ormone secreto dal cuore che aumenta la vasodilatazione e, a livello renale, aumenta la diuresi e la natriuresi.
Pertanto, pur esplicando la loro azione sul sistema cardiovascolare con diversi meccanismi d'azione, i composti ad attività inibitrice delle metallopeptidasi sono generalmente utilizzati, da soli o in associazione tra loro, nel trattamento di ipertensione, insufficienza renale, scompenso cardiaco congestizio e cardiopatia ischemica.
Tra i derivati tiolici inibitori delle metallopeptidasi, Thiorphan [DL-(3-mercapto-2-benzilpropanoil)glicina] , descritto per la prima volta da Roques et al. in Nature, Vol. 288, pagg.
286-288, (1980), e Captopril (The Merck Index, XI ed. , n° 1773, pag.267) sono considerate le molecole capostipiti per i NEP-inibitori e per gli ACE-inibitori, rispettivamente.
Altre molecole a struttura tiolica dotate di attività inibitrice delle metallopeptidasi sono state descritte in letteratura. N-mercaptoacil dipeptidi dotati di attività ECE-inibitrice e, più in particolare,N-mercaptoacil derivati del triptofano sono stati descritti da S.R. Bertenshaw et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10, 1953-1958, 1993.
Il brevetto U.S.A. n° 4.401.677 (E.R. Squibb & Sons, Ine.) descrive mercaptoalcanoil amminoacidi dotati di attività inibitrice dell'enkephalinasi.
Il brevetto U.S.A.n° 4.199.512 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) descrive mercaptoalcanoil amminoacidi dotati di attività ACE-inibitrice.
La domanda di brevetto europeo n° 0566157 (Schering Corporation) descrive N-mercaptoacil derivati della alanina dotati di attività NEP-inibitrice.
La domanda di brevetto europeo n° 0449523 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) descrive mercapto o aciltio trifluorometilammidi ad attività NEP-inibitrice.
La domanda di brevetto europeo n° 0524553 [Institut National de la Santè et de la Recherche Mèdicale (INSERM)] descrive acilmercaptoalcanoildipeptidi dotati di attività inibitrice della endopeptidasi neutra e della peptidilpeptidasi A.
La domanda di brevetto internazionale n° WO 93/08162 [Rhone--Poulenc Rorer S.A. - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)] descrive α-mercaptometilpropionilammidi β,β-disostituite dotate di attività inibitrice mista ACE/NEP.
La domanda di brevetto europeo n° 0419327 (Societé Civile Bioproject) descrive derivati di amminoacidi quali, ad esempio, N-mercaptoacil derivati della fenilalanina, dell'istidina e del triptofano, dotati di attività inibitrice dell'enkephalinasi e dell 'ACE.
α-Mercaptoacil dipeptidi dotati di attività ACE-inibitrice e NEP- inibitrice sono stati inoltre descritti da S.S. Bhagwat et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7, 735-738, 1995.
In quest’ultimo lavoro gli autori concludono che, mentre la presenza di un gruppo bifenilmetilico conferisce un'interessante attività mista ACE/NEP-inibitrice alle molecole aventi una struttura α-mercaptoacil dipeptidica, la sostituzione del gruppo bifenilico con gruppi quali a- o β-naftile causa una significativa perdita di attività.
Abbiamo ora trovato N-mercaptoacil derivati della alanina che sono dotati di una notevole attività inibitrice sia sull’enzima di conversione dell’angiotensina sia sull'enzima endopeptidasi neutra (attività mista ACE/NEP-inibitrice) che li rende particolarmente utili nella terapia delle patologie cardiovascolari. Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione i composti di formula
in cui
R è un gruppo mercapto oppure un gruppo convertibile nell’organismo a gruppo mercapto;
é un gruppo alchilico lineare o ramificato od un gruppo arilico o arilalchilico avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile é un fenile od un eterociclo aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi ossidrilici, gruppi alcossilici, alchilici, alchiltiolici, alchilsolfonilici o alcossicarbonilici con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi alchilici
contenenti uno o più atomi di fluoro, gruppi carbossilici, gruppi nitro, gruppi animino o amminocarbonilici, gruppi acilaminino, gruppi amminosolfonilici, gruppi mono- o di-alchilamminici o mono- o di-alchilamminocarbonilici con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica;
é un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico lineare o ramificato od un gruppo benzilico;
é un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito con un gruppo fenilico, essendo i gruppi eterociclico e fenilico eventualmente sostituiti con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi alchilici, alcossilici, alchiltiolici o alcossicarbonilici con da 1 a 3 atomi di carbonio nella porzione alchilica;
é un gruppo alchilico lineare o ramificato od un gruppo fenilico;
gli atomi di carbonio contrassegnati con un asterisco sono centri stereogenici;
e loro sali farmaceuticamente accettabili;
purché non sia un gruppo imidazolile o indolile.
I composti di formula I contengono due centri stereogenici e possono quindi esistere sotto forma di stereoisomeri.
Pertanto, costituiscono oggetto della presente invenzione i composti di formula I sia sotto forma di miscela stereoisomerica sia sotto forma di singoli stereoisomeri.
I composti di formula I oggetto della presente invenzione sono dotati di attività mista ACE/NEP-inibitrice e sono utili nel trattamento dei disturbi cardiovascolari.
Nella presente descrizione,qualora non diversamente specificato, con il termine gruppo alchilico lineare o ramificato si intende un alchile quale metile, etile, n.propile, isopropile, n.butile, sec-butile, tert-butile, isobutile, n.pentile, 2-pentile, 3-pentile, isopentile, tert-pentile, n. esile ed isoesile; con il termine gruppo alcossilico lineare o ramificato si intende un alcossile quale metossi, etossi, n.propossi ed isopropossi; con il termine atomo di alogeno si intende un atomo di fluoro, cloro o bromo; con il termine acile si intende un gruppo acile derivante da un acido carbossilico alifatico o aromatico quale acido acetico, propionico,butirrico e benzoico; con il termine gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini contenente 1 o 2 eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo si intende un gruppo quale tiazolo, isossazolo, ossazolo, isotiazolo, pirazolo, imidazolo, tiofene, pirrolo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina e furano, eventualmente benzocondensati .
Esempi di sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula I sono i sali con i metalli alcalini o alcalino-terrosi ed i sali con le basi organiche farmaceuticamente accettabili. Composti preferiti di formula I sono i composti in cui é un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo.
Composti ancor più preferiti, in questa classe, sono i composti di formula I in cui R1, é un gruppo fenilalchilico eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi ossidrilici, alchilici o alcossilici.
Esempi preferiti di sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula I sono i sali con i metalli alcalini quali sodio, litio e potassio.
Appare chiaro al tecnico del ramo che sia i composti di formula I in cui R é un gruppo convertibile nell’organismo a gruppo mercapto, sia i composti di formula I in cui é un gruppo alchilico o benzilico, sono precursori biologici (prodrugs) dei corrispondenti composti di formula I in cui R é un gruppo mercapto é un atomo di idrogeno
rispettivamente.
Esempi specifici di composti preferiti di formula I, oggetto della presente invenzione, sono:
N-(3-fenilcarboniltio-2-fenilmetilpropionil)-(2-tienil)-alanina
La preparazione dei composti di formula I, oggetto della presente invenzione, viene effettuata secondo un processo di sintesi comprendente la reazione tra un composto di formula
in cui
R ed R1 hanno i significati sopra riportati;
ed un derivato della alanina di formula
in cui
R2 ed R3 hanno i significati sopra riportati.
La reazione di condensazione viene effettuata secondo tecniche convenzionali della chimica dei peptidi.
Prima di effettuare la reazione può essere utile proteggere opportunamente eventuali gruppi funzionali che potrebbero interferire nella reazione.
L'eventuale protezione viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
In quest'ottica vengono preferibilmente utilizzati come intermedi di formula II i composti in cui R é un gruppo ottenendo cosi i corrispondenti composti di formula I in cui dai quali, per idrolisi, si possono ottenere i composti di formula I in cui R=SH.
Rientrano nell'ambito delle normali conoscenze del tecnico del ramo sia la valutazione dell'utilità dell'eventuale protezione sia la scelta del tipo di protezione da adottare in funzione della reazione da effettuare e dei gruppi funzionali che devono essere protetti.
La rimozione degli eventuali gruppi protettivi viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
Per un riferimento generale all'utilizzo dei gruppi protettivi in chimica organica vedasi Theodora U. Greene and Peter G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991.
I composti di fonnula II e III sono composti noti o facilmente preparabili secondo metodi convenzionali.
Ad esempio, i composti di fonnula II possono venir preparati come descritto nel brevetto inglese n° 1576161 a nome E.R. Squibb & Son s , Inc.
I composti di formula I sotto forma di singoli stereoisomeri vengono preparati per sintesi stereoselettiva o per separazione dalla miscela stereoisomerica secondo tecniche convenzionali. Anche la preparazione dei sali dei composti di formula I , oggetto della presente invenzione, viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
I composti di formula I, oggetto della presente invenzione, sono dotati di attività mista ACE/NEP-inibitrice e sono utili nel trattamento dei disturbi cardiovascolari.
L'attività inibitrice dei composti di formula I è stata valutata mediante prove in vitro.
In particolare, l'attività inibitrice dei composti di formula I é stata valutata in confronto ai già citati Thiorphan e Captopril.
L'attività inibitrice dei composti di formula I in vitro, espressa come valore è farmacologicamente significativa in quanto si manifesta a concentrazioni nM.
Tale attività é risultata essere comparabile a quella del Captopril, per quanto riguarda l'attività ACE- inibitrice, ed a quella del Thiorphan, per quanto riguarda l'attività NEPinibitrice.
Per l'impiego pratico in terapia, i composti di formula I possono essere formulati in composizioni farmaceutiche solide o liquide, idonee per la somministrazione orale o parenterale. Costituiscono pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto eli formula I in miscela con un veicolante per uso farmaceutico.
Esempi specifici di composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione sono compresse, compresse rivestite, capsule, granulati, soluzioni e sospensioni adatte per la somministrazione orale, soluzioni e sospensioni adatte per la somministrazione parenterale.
Le composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione vengono preparate secondo tecniche convenzionali.
La dose giornaliera di composto di formula I o del corrispondente pro-drug dipenderà da diversi fattori quali la gravità della malattia, la risposta individuale del paziente o il tipo di formulazione ma à generalmente compresa tra 0,1 mg e 10 mg per Kg di peso corporeo suddivisi in una singola dose o in più dosi giornaliere.
Allo scopo di illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Qualora non diversamente specificato, le cromatografie flash sono state effettuate utilizzando gel di silice per cromatografia flash della ditta Baker (cod. 7024-00).
Esempio 1
Preparazione di N-(3-fenilcarboniltio-2-fenilmetilpropionil)--(4-tiazolil)-L-alanina metil estere (composto 1)
Ad una miscela costituita da acido 3-fenilcarboniltio-2-fenilmetilpropionico (2,78 g; 9,25 mmoli), (2-tiazolil)-L-alanina metil estere (2,40 g; 9,25 mmoli), ottenuta per trattamento della N-tert-butossicarbonil-(2-tiazolil)-L-alanina metil estere (fornita da Sinthetech Ine., Oregon) con metanolo e cloruro di tionile, trietilammina (2,58 ml; 18,5 mmoli) in tetraidrofurano (25 ml) e cloruro di metilene (40 ml) sono stati aggiunti, a 0°C sotto agitazione, una soluzione di idrossibenzotriazolo (1,25 g; 9,25 mmoli) in tetraidrofurano (30 ml) e, successivamente, una soluzione di dicicloesilcarbodiimmide (1,81 g; 9,25 mmoli) in cloruro di metilene (10 ml).
La miscela di reazione é stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 20 ore, quindi la dicicloesil urea é stata filtrata ed il solvente é stato evaporato sotto pressione ridotta.
Il residuo é stato ripreso con acetato d’etile e la soluzione é stata lavata con una soluzione acquosa di cloruro di sodio al 20%, bicarbonato di sodio al 5% ed ancora cloruro di sodio al 20%.
Dopo separazione delle fasi ed evaporazione della fase organica, il solido ottenuto é stato purificato per cromatografia flash (gel di silice, eluente acetato d'etile:esano=1:1, pressione di azoto 0,1 atm) fornendo così N-(3-fenilcarboniltio-2-fenilmetilpropionil)-(4-tiazolil)-L-alanina metil estere (3,85 g; resa 88%) come prodotto oleoso.
Per trattamento del prodotto oleoso con etere etilico ed esano e successiva filtrazione, é stato ottenuto il prodotto desiderato come solido (2,2 g; rapporto stereoisomerico 2S:2R=85:15).
tiazolile).
Dalle acque di filtrazione è stata inoltre isolata un'ulteriore frazione di composto 1 (1,5 g; rapporto stereoisomerico 2S:2R= 65:35), come prodotto oleoso.
Operando in modo analogo sono stati preparati i seguenti composti:
N-(3-fenilcarboniltio-2-fenilmetilpropionil)-(2-tienil )-L-alanina metil estere (composto 2)
p.f. 68-70°C
N-(3-fenilcarboniltio-2-fenilmetilpropionil)-(2-piridil)-L-alanina metil estere ((composto 3)
Esempio 2
Preparazione di N-(2- fenilmetil-3-mercaptopropionil)-(4-tiazolil)-L-alanina (composto 4)
N-(3-fenilcarboniltio-2-fenilmetilpropionil)-(4-tiazolil)-L--alanina metil estere (1,20 g; 2,56 mmoli), preparata come descritto nell'esempio 1, é stata sospesa in etanolo (30 ml), degasato per eliminare l'ossigeno mediante gorgogliamento di azoto.
Alla sospensione sono stati aggiunti, per gocciolamento a 0°C e sotto azoto, una soluzione acquosa degasata di idrossido di sodio 1N (7,68 ml).
La miscela di reazione é stata mantenuta sotto agitazione per 4 ore a temperatura ambiente quindi rafreddata a 0°C ed acidificata con una soluzione di acido cloridrico 10%. (5 ml) ed acqua (5 ml), precedentemente degasata.
La miscela é stata evaporata a secchezza a pressione ridotta ed il residuo é stato ripreso con acetonitrile e nuovamente evaporato a secchezza.
Il residuo,ripreso con una miscela metanolo:cloruro di metile- é stato filtrato per allontanare i sali inorganici e la soluzione ottenuta é stata evaporata a secchezza a pressione ridotta.
Il residuo é stato quindi ripreso con acqua contenente acido cloridrico (20 ml) e cloruro di metilene (20 ml).
Si sono separate le fasi e la fase organica é stata evaporata a secchezza a pressione ridotta fornendo un residuo (0,81 g) dal quale, per trattamento con tert-butil etere, filtrazione ed essicamento, é stata ottenuta N-(2-fenilmetil-3-mercaptopropionil)-(4-tiazolil)-L-alanina (0,52 g; resa 58%; rapporto stereoisomerico 2S:2R=90:10).
Operando in modo analogo sono stati preparati i seguenti composti:
N-(2-fenilmetil-3-mercaptopropionil )-(2-tienil)-L-alanina (composto 5)
N-(2-fenilmetil-3-mercaptopropionil)- (2-piridil)-L-alanina (composto 6)
Esempio 3
Valutazione dell'attività farmacologica in vitro
a) Attiviti ΝΕΡ-inibitrice
L'attività ΝΕΡ-inibitrice é stata valutata in membrane di corticale renale di ratto preparate secondo la procedura descritta da T. Maeda et al. in Bioehim. Biophys. Acta 1983, 731(1), 115-120.
I reni di ratti Sprague-Dawley maschi del peso approssimativo di 300 g sono stati rimossi e mantenuti a 4°C.
La corticale renale è stata accuratamente prelevata, triturata finemente e sospesa in tampone di omogenizzazione (10 mM sodio fosfato pH 7,4 contenente 1 mM MgCl2, 30 mM NaCl, 0,02% NaN3) 1:15 peso/volume.
Il tessuto è stato quindi omogeneizzato a freddo per 30 secondi usando un omogeneizzatore Ultra-Turrax.
Circa 10 ml di omogenato sono stati posti su 10 ml di saccarosio (41% peso/volume) e centrifugati a 31200 rpm per 30 minuti a 4°C in un rotore ad angolo fisso.
Le membrane sono state raccolte dall'interfaccia tampone/ saccarosio, lavate due volte con tampone 50 mM TRIS/HCl (pH 7,4) e risospese nello stesso tampone per la conservazione di aliquote a -80°C fino all’utilizzo.
L’attività NEP-inibitrice è stata valutata secondo il metodo descritto da C. Llorens et al., in Eur. J.Pharmacol., 69, (1981), 113-116, come di seguito riportato.
Aliquote di sospensione di membrane preparate come sopra descritto (concentrazione 5 μg/ml di proteine) sono state preincubate in presenza di un inibitore di amminopeptidasi (Bestatin - 1 mM)per 10 minuti a 30°C.
-enkefalina (15 nM) e tampone TRIS/HCl pH 7,4 (50 mM) sono stati aggiunti per ottenere un volume finale di 100 μl.
La reazione enzimatica é stata bloccata mediante aggiunta di HC1 0,1M (100 μl) dopo 20 minuti di incubazione a 30°C.
La formazione del metabolita è stata quantificata, dopo separazione del substrato non reagito per cromatografia su colonne polistireniche (Porapak Q), misurando la radioattività relativa mediante scintillazione liquida. La percentuale di inibizione della formazione di metabolita nelle preparazioni di membrane trattate con i composti di formula I e con i composti di confronto rispetto alle preparazioni di membrane non trattate è stata espressa come valore di (nM).
b) Attività ACE-inibitrice
L'attività ACE-inibitrice é stata valutata secondo il metodo riportato in letteratura da B. Holmquist et al., in Analytical Biochemistry 95, 540-548 (1979).
In cuvette termostatate a 37°C sono stati preincubati 50 μl di ACE (250 mU/ml purificato da polmone di coniglio, EC 3.4.15.1 SIGMA) con 50 μl di composto di formula I o di composti di confronto o rispettivo veicolo.
La reazione è stata iniziata dall'aggiunta di 500 μl di furilacriloilfenilalanilglicilglicina 0,8 mM (FAPGG -SIGMA). Contemporaneamente è stata registrata in continuo l'assorbanza a 340 nm per 5 minuti, utilizzando uno spettrofotometro Beckman DU-50 dotato di programma per il calcolo del delta A/minuti e dei coefficienti di regressione delle curve di cinetica enzimatica.
La percentuale di inibizione nelle preparazioni incubate con i composti di formula I o con i composti di confronto rispetto alle preparazioni incubate con il veicolo è stata espressa come valore di
Riportiamo nella seguente tabella 1 i valori di (nM) relativi all'attività ACE-inibitrice e NEP-inibitrice dei composti 4, 5 e 6 e dei composti di confronto Thiorphan e Captopril.
Tabella 1
Attività ACE- inibitrice e NEP- inibitrice, espressa come
(nM) , del composto 4, del composto 5, del composto 6, del Thiorphan e del Captopril.
I dati riportati in tabella 1 mostrano che i composti di formula I , oggetto della presente invenzione, sono dotati di una significativa attività mista ACE/NEP inibitrice.
Tale attività é risultata comparabile a quella del Captopril , per quanto riguarda l'attività ACE- inibitrice, ed a quella del Thiorphan, per quanto riguarda l'attività NEP- inibitrice.
Claims (2)
- Rivendicazioni 1) Un composto di formula in cui R è un gruppo mercapto oppure un gruppo convertibile nell'organismo a gruppo mercapto; é un gruppo alchilico lineare o ramificato od un gruppo arilico o arilalchilico avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile é un fenile od un eterociclo aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi ossidrilici, gruppi alcossilici, alchilici, alchiltiolici, alchilsolfonilici o alcossicarbonilici con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi alchilici contenenti uno o più atomi di fluoro, gruppi carbossilici, gruppi nitro, gruppi ammino o amminocarbonilici, gruppi acilammino, gruppi amminosolfonilici, gruppi mono- o di-alchilamminici o monoo di-alchilamminocarbonilici con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica; è un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico lineare o ramificato od un gruppo benzilico; é un gruppo eterocìclico aromatico a 5 o 6 termini con uno 0 due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito con un gruppo fenilico, essendo i gruppi eterociclico e fenilico eventualmente sostituiti con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno,gruppi alehiliei, alcossilici, alchiltiolici o alcossicarbonilici con da 1 a 3 atomi di carbonio nella porzione alchilica; é un gruppo alchilico lineare o ramificato od un gruppo fenilico; gli atomi di carbonio contrassegnati con un asterisco sono centri stereogenici; e suoi sali farmaceuticamente accettabili; purché non sia un gruppo imidazolile o indolile.
- 2) Un composto di formula I secondo la rivendicazione 1 in cui é un gruppo eterociclico aromatico a 5 0 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo. 3)Un composto di formula I secondo la rivendicazione 2 in cui R1 é un gruppo fenilalchilico eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi ossidrilici, alehiliei o alcossilici. 4) Un composto di formula I secondo la rivendicazione 1 sotto forma di sale con un metallo alcalino scelto tra sodio, litio e potassio. 5) Un processo per la preparazione di un composto di formula I secondo la rivendicazione 1 comprendente la reazione tra un composto di formula in cui R ed hanno i significati riportati nella rivendicazione 1; ed un derivato della alanina di formula in cui ed hanno i significati riportati nella rivendicazione 1 . 6) Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto di formula I secondo la rivendicazione 1 in miscela con un veicolante per uso farmaceutico
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