CZ204798A3 - Thiolová sloučenina, způsob její přípravy a prostředek, který ji obsahuje - Google Patents
Thiolová sloučenina, způsob její přípravy a prostředek, který ji obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ204798A3 CZ204798A3 CZ982047A CZ204798A CZ204798A3 CZ 204798 A3 CZ204798 A3 CZ 204798A3 CZ 982047 A CZ982047 A CZ 982047A CZ 204798 A CZ204798 A CZ 204798A CZ 204798 A3 CZ204798 A3 CZ 204798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- groups
- formula
- group
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- -1 Thiol compound Chemical class 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical group F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNNSJKMMMKCHOU-DIMJTDRSSA-N methyl (2s)-2-[[2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]-(1,3-thiazol-4-yl)amino]propanoate Chemical compound C=1SC=NC=1N([C@@H](C)C(=O)OC)C(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 PNNSJKMMMKCHOU-DIMJTDRSSA-N 0.000 claims description 2
- KHDUATCDQPIKSN-YMXDCFFPSA-N methyl (2s)-2-[[2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]-thiophen-2-ylamino]propanoate Chemical compound C=1C=CSC=1N([C@@H](C)C(=O)OC)C(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 KHDUATCDQPIKSN-YMXDCFFPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 39
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 26
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 26
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 21
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 21
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 7
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 7
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 7
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 7
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 5
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 3
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBYUTLGPHDEFBE-AMGKYWFPSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)-(1,3-thiazol-4-yl)amino]propanoic acid Chemical compound C=1SC=NC=1N([C@@H](C)C(O)=O)C(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 NBYUTLGPHDEFBE-AMGKYWFPSA-N 0.000 description 1
- FTHWEABHPHMAPJ-NBFOIZRFSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)-(furan-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=COC=1N([C@@H](C)C(O)=O)C(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 FTHWEABHPHMAPJ-NBFOIZRFSA-N 0.000 description 1
- LHBNLKGWPMYJMB-CFMCSPIPSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)-pyridin-2-ylamino]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=NC=1N([C@@H](C)C(O)=O)C(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 LHBNLKGWPMYJMB-CFMCSPIPSA-N 0.000 description 1
- FNXYIIZYZFQZNH-CFMCSPIPSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)-pyridin-3-ylamino]propanoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1N([C@@H](C)C(O)=O)C(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 FNXYIIZYZFQZNH-CFMCSPIPSA-N 0.000 description 1
- VVKDAVFSSZKRSX-NBFOIZRFSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)-thiophen-2-ylamino]propanoic acid Chemical compound C=1C=CSC=1N([C@@H](C)C(O)=O)C(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 VVKDAVFSSZKRSX-NBFOIZRFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical group CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZLYJRLSZIYXFG-UHFFFAOYSA-N 2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)O)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 CZLYJRLSZIYXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGHVYBASYOTOU-AWEZNQCLSA-N 2-[[2-[[(2S)-2-[N-[3-(furan-2-yl)prop-2-enoyl]anilino]propanoyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O)C(=O)C=CC1=CC=CO1 RPGHVYBASYOTOU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940097396 Aminopeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031007 Cytosolic non-specific dipeptidase Human genes 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000919690 Homo sapiens Cytosolic non-specific dipeptidase Proteins 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000606724 Penicillium janthinellum Penicillopepsin-1 Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002978 anti-vasoconstrictor Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002425 cardiocirculatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000231 kidney cortex Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GFPXXCBIQJWSNZ-YMXDCFFPSA-N methyl (2s)-2-[[2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]-(furan-2-yl)amino]propanoate Chemical compound C=1C=COC=1N([C@@H](C)C(=O)OC)C(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 GFPXXCBIQJWSNZ-YMXDCFFPSA-N 0.000 description 1
- WWPRRWGLEDVXPN-YDNXMHBPSA-N methyl (2s)-2-[[2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]-pyridin-3-ylamino]propanoate Chemical compound C=1C=CN=CC=1N([C@@H](C)C(=O)OC)C(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 WWPRRWGLEDVXPN-YDNXMHBPSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002833 natriuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Description
Předkládaný vynález se týká thiolových derivátů, vykazujících aktivitu inhibující metalopeptidázu a konkrétněji se týká N-merkaptoacylalaninových derivátů, vhodných k léčbě kardiovaskulárních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Farmakologická zajímavost studia molekul s aktivitou inhibující metalopeptidázy je dána rolí, kterou tyto enzymy uplatňují vzhledem k úrovni kardiocirkulačního systému.
Ve skutečnosti je dobře známo, že sloučeniny, vykazující aktivitu, která inhibuje enzym konvertující angiotensin (ACE, angiotensin. converting enzyme), jsou vhodné hlavně k léčbě vysokého tlaku (hypertense) , srdečního selhání a poinfarktového stavu z toho důvodu, že inhibuji tvorbu angiotensinu II, látky, která zahrnuje několik účinků, mezi nimiž je i zvýšení krevního tlaku.
Sloučeniny, vykazující inhibiční aktivitu vzhledem k enzymu konvertujícímu endothelin (ECE), jsou vhodné jako anti-vasokonstrikční látky, neboť inhibuji tvorbu endothelinu, peptidu o 21 aminokyselinách, který vykazuje vasokonstrikční aktivitu.
Sloučeniny s inhibiční aktivitou neutrálního endopeptidázového enzymu (NEP) , zvaného také enkefalináza, jsou vhodné jako vasodilatační látky, neboť enzym NEP odpovídá za inaktivaci nejen endogenního enkefalinu, ale také některých natriuretických faktorů, z nichž například atriální faktor (ANF), hormon vylučovaný srdcem, který zvyšuje vasodilataci, na renální úrovni zvyšuje diurézu (vylučování moči ledvinami) a natriurézu (vylučování sodíku).
Proto jsou sloučeniny s aktivitou inhibující metalopeptidázu, i když jejich působení na kardiovaskulární systém vykazuje rozdílné mechanismy účinku, obecně používané, ať už samotné nebo ve vzájemné kombinaci, k léčbě vysokého tlaku, selhání ledvin, městnavého selhání srdce a ischemických kardiopatií.
Z thiolových derivátů, inhibitorů metalopeptidáz, jsou za mateřské sloučeniny inhibitorů NEP a inhibitorů ACE považovány Thiorphan [(DL-(3-merkapto-2-benzylpropanoyl)glycin], poprvé popsaný Roquesem se spoluautory v Nátuře 288,
| 286-288, 1988 a Captopril (Index Merck str. 267) . | vydání | XI, č. 1773, | ||
| Další | molekuly, | mající thiolovou | strukturu obdařenou | |
| inhibiční | aktivitou | metalopeptidázy, | byly | popsány v |
| literatuře. | ||||
| N-merkaptoacylové | dipeptidy obdařené | aktivitou, |
inhibující ECE a konkrétněji N-merkaptoacylové deriváty tryptofanu byly popsány S.R. Bertenshawem se spoluautory v Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 10, 1953-1958, 1993.
US patent č. 4 401 677 (E.R. Squibb and Sons, lne.) ·· ···· ·· ' ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ·· · ···· · · · · popisuje merkaptoalkanoylové aminokyseliny, obdařené inhibiční aktivitou enkefalinázy.
US patent č. 4 199 512 (E.R. Squibb and Sons, lne.) popisuje merkaptoalkanoylové aminokyseliny, obdařené aktivitou inhibující ACE.
Evropská patentová přihláška č. 0566157 (Schering Corporation) popisuje N-merkaptoacylové deriváty alaninu, obdařené aktivitou inhibující NEP.
Evropská patentová přihláška č. 0449523 (E.R. Squibb and Sons, lne.) popisuje merkapto- nebo acylthiotrifluorometylamidy s aktivitou inhibující NEP.
Evropská patentová přihláška č. 0524553 [Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)] popisuje acylmerkaptoalkanoylové dipeptidy, obdařené aktivitou, inhibující neutrální endopeptidázu a peptidylpeptidázu A.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 93/08162 [Rhone-Poulenc Rorer S.A.-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)] popisuje β, β-disubstituované ..α-merkaptometylpropionylamidy, obdařené směsnou inhibiční aktivitou vůči ACE/NEP.
Evropská patentová přihláška č. 0419327 (Societě Civile Bioproject) popisuje aminokyselinové deriváty jako například N-merkaptoacylové deriváty fenylalaninu, histidinu a tryptofanu, obdařené aktivitou, inhibující ACE a enkefalinázu.
- 4 .α-merkaptoacyldipeptidy, obdařené aktivitou inhibujici ACE a NEP,jsou popsané rovněž S.S. Bhagwatem se spoluautory v Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7, 735-738, 1995.
V této posledně jmenované práci autoři usoudili, že zatímco přítomnost bifenylmetylové skupiny uděluje molekulám s α-merkaptoacyldipeptidovou strukturou zajímavou směsnou inhibiční aktivitu vzhledem k ACE/NEP, substituce bifenylové skupiny takovými skupinami jako a- nebo β-naftyl vyvolává významnou ztrátu aktivity.
Podstata vynálezu
Autoři tohoto vynálezu nyní nalezli N-merkaptoacylalaninové deriváty, které jsou obdařené pozoruhodnou aktivitou, inhibujici enzym konvertující angiotensin, stejně jako neutrální endopeptidázový enzym (podvojnou ACE/NEP inhibujici aktivitu), což je činí zvláště vhodnými k léčbě kardiovaskulárních patologií.
Předmětem tohoto vynálezu jsou tedy sloučeniny o vzorci Ri
I *
R-CH9-CH-C0NH-CH-C00R? (I) ' * I ch2-r3 kde
R je merkaptoskupina nebo skupina R4COS, v organismu konvertibilní na merkaptoskupinu;
R3 je rovná nebo větvená C2-C4 alkylová skupina nebo arylová či arylalkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové skupině, v níž arylem je fenyl nebo pěti či šestičlenný aromatický heterocykl s jedním nebo dvěma heteroatomy, zvolenými z dusíku, kyslíku a síry, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty, totožnými nebo odlišnými, zvolenými z halogenových atomů, hydroxyskupin, alkoxylových skupin, alkylových skupin, alkylthioskupin, alkylsulfonylových nebo alkoxykarbonylových skupin s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové skupině, C1-C3 alkylových skupin obsahujících jeden či více fluoridových atomů, karboxyskupin, nitroskupin, aminových nebo aminokarbonylových skupin, acylaminoskupin, aminosulfonylových skupin, mono- či di-alkylaminových nebo mono- či di-alkylaminokarbonylových skupin s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové skupině;
R2 je vodíkový atom, rovná nebo větvená alkylová skupina nebo benzylová skupina;
R3 je pěti či šestičetný aromatický heterocykl s jedním nebo dvěma heteroatomy, zvolenými z dusíku, kyslíku a síry, volitelně substituovaný fenylovou skupinou, přičemž jsou fenyl a heterocyklická skupina volitelně substituované jedním nebo více substituenty, totožnými nebo odlišnými, zvolenými z halogenových atomů, alkylových skupin, alkoxylových skupin, alkylthioskupin nebo alkoxykarbonylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylové skupině;
R4 je rovná nebo větvená C1-C4 alkylová skupina nebo fenylová skupina;
uhlíkové atomy označené hvězdičkou jsou stereogenními centry (opticky aktivními uhlíkovými atomy);
a jejich farmaceuticky přijatelné sole;
za předpokladu, že R3 není imidazolylovou nebo indolylovou skupinou.
• · • ·
Sloučeniny ο vzorci I obsahují dvě stereogenní centra a mohou tedy existovat ve formě stereoisomeru.
Předmětem tohoto vynálezu jsou tedy sloučeniny o vzorci I ve formě stereoisomerní směsi, stejně jako ve formě jednotlivých stereoisomerů.
Sloučeniny o vzorci I, předmět tohoto vynálezu, jsou obdařeny podvojnou (duální) inhibiční aktivitou vůči ACE/NEP a hodí se k léčbě kardiovaskulárních onemocnění.
Pokud není uvedeno jinak, autoři v předkládaném vynálezu výrazem rovná nebo větvená alkylová skupina míní alkyl jako je metyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekundární butyl, terciární butyl, isobutyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, isopentyl, terciární pentyl, n-hexyl a isohexyl; výrazem rovná nebo větvená alkoxylová skupina míní alkoxylovou skupinu jako methoxylovou, ethoxylovou, n-propoxylovou a isopropoxylovou skupinu; výrazem halogenový atom míní fluorový, chlorový, bromový nebo jodový atom; výrazem acyl míní acylovou skupinu, odvozenou od alifatické nebo aromatické karboxylové kyseliny jako je kyselina octová, propionová, máseiná a benzoová; výrazem pěti nebo šestičetný aromatický heterocykl s jedním nebo dvěma heteroatomy, zvolenými z dusíku, kyslíku a síry, míní skupinu jako thiazol, isoxazol, oxazol, isothiazol, pyrazol, imidazol, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin a furan, volitelně benzokondenzovanou.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin o vzorci 1 jsou sole s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin a sole s farmaceuticky přijatelnými organickými basemi.
• ·
Upřednostňovanými sloučeninami o vzorci I jsou sloučeniny, kde R3 je pěti nebo šestičetná aromatická heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, zvolenými z dusíku, kyslíku a síry.
Stále upřednostňovanějšími sloučeninami jsou v rámci této třídy sloučeniny o vzorci I, kde Rx představuje fenylalkylovou skupinu, volitelně substituovanou jedním či více substituenty, stejnými nebo rozdílnými, zvolenými z halogenových atomů, hydroxylových, alkylových či alkoxylových skupin.
Upřednostňovanými příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin o vzorci I jsou sole s alkalickými kovy, jako je sodík, lithium a draslík.
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že že sloučeniny o vzorci I, kde R je skupina R4COS, která je v organismu přeměnitelná (konvertibilní) na merkaptoskupinu, stejně jako sloučeniny o vzorci I, kde R2 je alkylová nebo benzylová skupina, jsou biologickými prekursory (předchůdci) odpovídajících sloučenin o vzorci I, kde R je merkaptoskupina (R=SH) anebo R2 je vodíkový atom.
Specifickými příklady upřednostňovaných sloučenin o vzorci I, předmětem předkládaného vynálezu, jsou:
metylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmetylpropionyl)-(2-thienyl)-alaninu;
metylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmetylpropionyl)-(4-thiazolyl)-alaninu;
metylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmetylpropionyl)- 8 • ·
-(2-pyridyl)-alaninu;
metylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmetylpropionyl)-(3-pyridyl)-alaninu;
metylester N- (3-fenylkarbonylthio-2-fenylmetylpropionyl)-(2-furyl)-alaninu;
N-(2-fenylmetyl-3-merkaptopropionyl)-(2-thienyl)-alanin;
N- (2-fenylmetyl-3-merkaptopropionyl)-(4-thiazolyl)-alanin;
N-(2-fenylmetyl-3-merkaptopropionyl)-(2-pyridyl)-alanin;
N-(2-fenylmetyl-3-merkaptopropionyl)-(3-pyridyl)-alanin;
N-(2-fenylmetyl-3-merkaptopropionyl)-(2-furyl)-alanin.
Příprava sloučenin o vzorci I, předmět předkládaného vynálezu, se provádí syntetickým postupem, zahrnujícím reakci sloučeniny o vzorci
R-CH2-CH-COOH (II) kde
R a Rx maji dříve uvedené významy; a alaninového derivátu o vzorci ★
H2N-CH-COOR2 (III) ch2-r3 kde R2 a R3 mají dříve uvedené významy.
Kondenzační reakce se provádí běžnými postupy, užívanými v chemii peptidů.
• · je vhodné důkladně chránit které by s reakcí mohly provádí běžnými postupy. R„COS, jsou tedy s výhodou
Před provedením reakce volitelné funkční skupiny, interferovat.
Volitelná ochrana se Sloučeniny, kde R je skupina užívány jako meziprodukty o vzorci II, čímž se získávají odpovídající sloučeniny o vzorci I, kde R=R4COS, z nichž lze hydrolýzou získat sloučeniny o vzorci I, kde R=SH.
Stanovení užitečnosti volitelné ochrany a výběru typu přijaté ochrany v závislosti na reakci která má proběhnout a s ohledem na funkční skupiny, které mají být chráněny, patří k normálním znalostem odborníka v oboru.
Odstranění volitelných ochranných skupin se provádí běžnými postupy.
Jako obecný odkaz k užívání ochranných skupin v organické chemii viz publikace Theodory W. Greene a Petera G. M. Wutse Protective Groups in Organic Synthesis, vyd. John Wiley and Sons, lne, druhé vydání, 1991.
Sloučeniny o vzorcích II a III jsou známé nebo se snadno připravují běžnými metodami.
Jako příklad, sloučeniny o vzorci II mohou být připraveny podle popisu v britském patentu č. 1576161 firmy E.R. Squibb and Sons lne.
Sloučeniny o vzorci I ve formě jednotlivých stereoisomerů se připravují stereoselektivní synthesou nebo • · ·«· · ·· · ···· · · · · • · · · · · · · · ·· • · · · · · ··« · ··· · · ··· · · · ··· *· ft ·· ·· · · · ·
- 10 separací směsi stereoisomerů za použití běžných postupů.
Běžnými postupy se provádí rovněž příprava solí sloučenin o vzorci I, předmětu předkládaného vynálezu.
Sloučeniny o vzorci I, předmět předkládaného vynálezu, jsou obdařeny duální aktivitou inhibující ACE i NEP a jsou vhodné k léčbě kardiovaskulárních onemocnění.
Inhibiční aktivita sloučenin o vzorci I byla stanovena pomocí testů v uspořádání in vitro.
Konkrétně byla inhibiční aktivita sloučenin o vzorci I stanovena ve srovnání s dříve zmíněnými látkami Thiorphan a Captopril.
Inhibiční aktivita sloučenin o vzorci I v podmínkách in vitro, vyjádřená hodnotou IC50, je farmakologicky významná v tom, že se pohybuje v nanomolárních koncentracích. Uvedená aktivita je srovnatelná s aktivitou Captoprilu pokud jde o inhibiční aktivitu ACE a s aktivitou Thiorphanu, pokud jde o inhibiční aktivitu NEP.
Pro praktické léčebné použití mohou být sloučeniny o vzorci I formovány do pevných nebo kapalných farmaceutických prostředků, vhodných k orálnímu nebo.parenterálnímu podávání.
Farmaceutické prostředky, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny o vzorci I ve směsi s nosičem pro farmaceutické použití jsou proto dalším předmětem předkládaného vynálezu.
·· 0 0 0 0
00 0 · 00 0 • 0 0 0 0 « ··
0 0 000 0 000 0 0
0 0 0 0 0 • 0 00 00 - «0
0« »·*0 • · · • · 0 • 0 ·
0 0 0 · 0 - 11 Specifickými příklady farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu jsou tablety, potahované tablety, kapsle, granuláty, roztoky a suspenze, vhodné k orálnímu podávání a roztoky a suspenze vhodné k parenterálnímu podávání.
Farmaceutické prostředky, předmět předkládaného vynálezu, se připravují běžnými postupy.
Denní dávka sloučeniny o vzorci I nebo odpovídající látky, z níž vzniká, bude záviset na více faktorech, jako je závažnost onemocnění, individuální citlivost pacienta nebo druh prostředku, ale obvykle se pohybuje mezi 0,1 mg a 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti a je rozděluje se do 1 dávky nebo do více dávek podávaných v jednom dni.
K dokreslení předkládaného vynálezu jsou nyní uvedeny následující příklady.
Pokud není uvedeno jinak, bleskové chromatografie byly prováděny za použití silikagelu pro bleskovou chromatografií od firmy Baker (kód 7024-00).
• 0 ···· ·· · «000 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · 00 • · · · · · 000 0 000 0 .0 000 00 0 0 0 0 00 0 00 00 00 00
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava metylesteru N- (3-fenylkarbonylthio-2-fenylmetylpropionyl)-(4-thiazolyl)-L-alaninu (sloučeniny I)
Roztok hydroxybenzotriazolu (1,25 g; 9,25 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) a následně roztok dicyklohexylkarbodiimidu (1,81 g; 9,25 mmol) v metylenchlořidu (10 ml) byly při 0°C a za mícháni přidány ke směsi, tvořené kyselinou 3-fenylkarbonylthio-2-fenylmetylpropionovou (2,78 g; 9,25 mmol), metylesterem (4-thiazolyl)-L-alaninu (2,40 g; 9,25 mmol), získaným působením methanolu a thionylchloridu na metylester N-tert-butoxykarbonyl-(4-thiazolyl-L-alaninu (od firmy Sinthetech lne., Oregon), triethylaminem (2,58 ml; 18,5 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) a metylenchloridem (40 ml).
Reakční směs byla udržována za míchání při laboratorní teplotě po dobu 20 hodin, poté byla odfiltrována dicyklohexylmočovina a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl shromážděn za pomoci ethylacetátu a roztok byl promyt vodným roztokem 20% chloridu sodného, 5% hydrogenuhličitanu sodného a opět 20% roztokem chloridu sodného.
Po oddělení fází a odpaření organické fáze byla výsledná pevná látka čištěna bleskovou chromatografií (silikagel, eluent ethylacetát:hexan v poměru 1:1, tlak dusíku 0,01 MPa), poskytující tak jako olejovitý produkt metylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenyl-metylpropionyl) - (4-thiazolyl) -L-alaninu (3,85 g; 88% výtěžek).
• ·
Požadovaný produkt byl působením ethyletheru a hexanu na olejovitý produkt a následnou filtrací získán jako pevná látka (2,2 g; poměr stereoisomerů 2S:2R = 85:15).
^-NMR (200 MHz, CDC13) : δ (ppm): 2, 67-3, 30 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-thiazolyl; 3,6 (s, 3H, OCH3) ; 4,77-4,89 (m, IH, CONH-CH) ; 6,53 (s, IH, NH) ; 7,15-7,90 (m, 10H, fenyl);
6,92-8,51 (m, 2H, thiazolyl).
Z matečných výluhů byl jako olejovitý produkt isolován další podíl sloučeniny 1 (1,5 g; stereoisomerní poměr 2S:2R = 65:35).
Ananlogickým způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
metylester N - (3-fenylkarbonylthio-2-fenyl- metylpropionyl)-(2-thienyl)-L-alaninu (sloučenina 2) bod tání 68-70°C 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ (ppm): 2,65-3, 40 (m, 7H,
CH2-CH-CH2, CH2-thienyl; 3,61 a 3,62 (2s, 3H, OCH3) ; 4,70-4,90 (2m, IH, CONH-CH); 5, 85-5, 90 a 5, 95-6, 02 (2m, IH, NH) ;
6,60-7,05 (m, 3H, thienyl); 7,10-8,00 (m, 10H, fenyl);
metylester N - (3 -fenylkarbonylthio-2-fenyl-metylpropionyl)- (2-pyridyl)-L-alaninu (sloučenina 3) bod tání 84-86°C XH-NMR (200 MHz, CDC13) : δ (ppm): 2,70-3, 30 (m, 7H,
CH2-CH-CH2, CH2-pyridyl; 3,59 (s, 3H, OCH3) ; 4,71-4,92 (rn, IH, CONH-CH); 6,90-8,28 (m, 15H, NH, fenyl, pyridyl).
• ·
Příklad 2
Příprava N- (2-fenylmetyl-3-merkaptopropionyl) - (4-thiazolyl) -L-alaninu (sloučeniny 4)
Metylester N- (3-fenylkarbonylthio-2-fenylmetylpropionyl)-(4-thiazolyl) - L - alaninu (1,20 g; 2,56 mmol), připravený tak, jak je popsáno v Příkladu 1, byl suspendován v ethanolu (30 ml) a odplyněn probubláním dusíkem k odstranění- kyslíku.
K suspenzi byl při 0°C po kapkách a pod dusíkovou atmosférou přidán odplyněný roztok IN (7,68 ml) hydroxidu sodného.
Reakční směs byla za míchání udržována 4 hodiny při laboratorní teplotě, poté byla ochlazena na 0°C a okyselena předem odplyněným roztokem 10% kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a vody (5 ml).
Směs byla za sníženého tlaku odpařena do sucha, zbytek byl shromážděn za pomoci acetonitrilu a opět. odpařen do sucha.
Zbytek, shromážděný za pomoci směsi methanol : methylenchlorid (1:1, 15 ml) ,’ byl zfiltrován k odstranění, anorganických solí a poté byl roztok za sníženého tlaku odpařen do sucha.
Zbytek byl následně shromážděn za pomoci vody, obsahující kyselinu chlorovodíkovou (20 ml) a metylenchlorid (20 ml).
Fáze byly odděleny a organická fáze byla za sníženého tlaku odpařena do sucha, což poskytlo zbytek (0,81 g), z něhož byl působením terciárního butyletheru, filtrací a vysušením získán N-(2-fenylmetyl-3-merkaptopropionyl)-( 4thiazolyl)-L-alanin (0,52 g; 58% výtěžek; stereoisomerní poměr 2S:2R = 90:10).
bod tání 145-147°C 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ (ppm): 1,53 (t, 1H, JHH=8,4
Hz, SH) ; 2,51-2,98 (m, 5H, CH2-CH-CH2) ; 3,39-3,51 (ABX, 2H,
Jab=14,7 HZ, Jax=3,4 Hz, Jbx=5,9 Hz,CH2-thiazolyl); 4,63-4,71
| (m, | 1H, CHCOO); 6,51 (d, 1H, | JHH=5,8 | Hz, CONH); | 7,09-7,30 [m, |
| 6H, | fenyl, CH(thiazolyl)]; | 8,85 | td, 1H, | JHH=2,0 Hz, |
| CH(thiazolyl)]. | ||||
| Ananlogickým způsobem | byly | připraveny | následuj ící |
sloučeniny:
N-(2-fenylmetyl-3-merkaptopropionyl)-(2-thienyl)-L-alanin (sloučenina 5)
| 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ | (ppm): 1,40-1,61 (m, | 1H, | SH) ; |
| 2, 47-3, 46 (m, 7H, CH2-CH-CH2> | CH--CH-COO);4,78-4,91 | (m, | 1H, |
| CHCOO); 6, 00-6, 06 (m, 1H, | CONH); 6,40-7,33 | (m, | 8H, |
| aromatický); 7,50 (bs, 1H, COOH: | I . | ||
| N-(2-fenylmetyl-3-merkaptopropionyl)-(2-pyridyl)-L-alanin | |||
| (sloučenina 6) | |||
| bod tání: 164-166°C | |||
| 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ | (ppm) : 1, 78-1,86 (m, | 1H, | SH) ; |
2,20-2, 89 (m, 5H, CH2-CH-CH2) ; 2, 95-3, 26 (m, 2H, CH2-pyridyl) ;
4, 64-4, 75 (m, 1H, COCOO); 8,33 (d, 1H, JHH=8, 1 Hz, NH) ;
• ·· ·· ·· ·· • ···· · · · ·
7,10-8,47 (m, 9H, aromatický); 12,7 (bs, IH, COOH). '
Příklad 3
Stanovení farmakologícké aktivity v podmínkách in vitro
a) inhibiční aktivity NEP
Inhibiční aktivita NEP byla stanovována v membránách kůry ledvin potkana albína, připravovaných postupem, popsaným T. Maedou a spoluautory v Biochim. Biophys. Acta 731(1), 115-120, 1983.
Ledviny byly odejmuty samcům potkana albína druhu Sprague-Dawley, jejichž hmotnost činila přibližně 300 g a poté byly uchovávány při teplotě 4°C.
Ledvinová kůra byla pečlivě oddělena, jemně nakrájena a suspendována v homogenizačním pufru (10 mmol.l-1 fosfát sodný o pH 7,4, obsahující 1 mmol. I’1 MgCl2, 30 mmol.l'1 NaCl a 0,02% NaN3) v poměru hmotnosti a objemu 1:15.
Poté byla tkáň za studená 30 sekund homogenizována za použití homogenizéru Ultra-Turrax.
Přibližně 10 ml homogenátu bylo převrstveno na 10 ml sacharózy (41% hmotnost/objem) a odstřeďováno rychlostí 31200 otáček za minutu (rpm) po dobu 30 minut při 4°C v pevném úhlovém rotoru.
Membrány byly shromážděny z rozhraní pufru a sacharózy, dvakrát promyty 50 mmol.l’1 TRIS/HC1 pufrem (pH 7,4) a opět ··· · · · · · ·
suspendovány ve stejném pufru pro skladování alikvotních částí při -80°C až do jejich použití.
Inhibiční aktivita NEP byla stanovována metodou, popsanou C. Llorensem a spoluautory v Eur. J. Pharmacol. 69, 113-116, 1981, jak bude uvedeno dále.
Alikvotní části membránové suspenze, připravené tak, jak bylo popsáno dříve (koncentrace bílkovin 5pg/ml) byly preinkubovány v přítomnosti inhibitoru aminopeptidázy (Bestatin - 1 mmol. I1) po dobu 10 minut při teplotě 30°C.
ί.
K získání konečného objemu 100 μΐ byly přidány [JH] [Leu5]-enkefalin (15 nmol.l”1) a pufr TRIS/HC1 pH 7,4 (50 mmol. I’1) .
Enzymová reakce byla po 2 0 minutách inkubace při 30°C zastavena přídavkem 0,1 mol.I'1 HCI (100 μΐ) .
Tvorba metabolitu [3H]Tyr-Gly-Gly nezreagovaného substrátu chromatografií sloupcích (Porapak Q) kvantifikována radioaktivity pomocí kapalinové scintilace byla po oddělení na polystyrénových měřením relativní
Procento inhibice tvorby metabolitu v membránových preparátech ovlivněných sloučeninou o vzorci I a srovnávacími sloučeninami, vztažené k neovlivněným membránovým preparátům, bylo vyjádřeno jako hodnota IC50 (nmol.l’1)·
b) inhibiční aktivita ACE
Inhibiční aktivita ACE byla stanovována metodou, ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · · ·· · ···· ···· • · · ·· · ··· · ···· · • · · · · · ··· ··· · · · · ····
- 18 popsanouv literatuře B. Holmquistem a spoluautory v Analytical Biochemistry 95, 540-548, 1979.
μιηοΐ.1”1 ACE (250 mU/ml, purifikace: králičí plíce, EC 3.4.15.1 SIGMA) bylo preinkubováno s 50 μΐ sloučeniny o vzorci I nebo srovnávací sloučeniny nebo odpovídajícího prostředí v termostatovaných kyvetách při 37°C.
Reakce byla zahájena přídavkem 500 μΐ 0,8 mmol.l-1 furylakryloylfenylalanylglycylglycinu (FAPGG-SIGMA).
Současně byla, za použití spektrofotometru Beckman DU-50, vybaveného programem pro výpočet delta A/minuty a regresních koeficientů křivek enzymových kinetik, spojitě po dobu 5 minut zaznamenávána:absorbance při 340 nm.
Procento inhibice v preparátech inkubovaných se sloučeninami o vzorci I nebo se srovnávacími sloučeninami, vztažené k preparátům, inkubovaným s vehikulem, bylo vyjádřeno jako hodnota IC50 (nmol.l-1).
V následující tabulce 1 autoři uvádějí hodnoty IC50 (nmol.l-1), týkající se aktivity inhibující NEP a aktivity inhibující ACE u sloučenin 4, 5 a 6 a srovnávacích sloučenin Thiorphanu a Captoprilu.
Tabulka 1
Inhibiční aktivita ACE a inhibiční aktivita NEP, vyjádřené jako IC50 (nmol.l-1), sloučeniny 4, sloučeniny 5, sloučeniny 6, Thiorphanu a Captoprilu.
• ··
| sloučenina | inhibiční aktivita ACE IC50 (nmol.l-1) | inhibiční aktivita NEP IC50 (nmol.l-1) |
| 4 | 12 | 4,7 |
| 5 | 6, 5 | 5,5 |
| 6 | 23 | 7,1 |
| Thiorphan | 99 | 18 |
| Captopril | 4,6 | neaktivní |
Údaje, uvedené v Tabulce 1 ukazují, že sloučeniny o vzorci I, předmět předkládaného vynálezu, jsou obdařeny významnou duální inhibiční aktivitou ACE/NEP. Uvedená aktivita je výsledně srovnatelná s aktivitou Captoprilu, pokud jde o aktivitu inhibující ACE, a s aktivitou Thiorphanu, pokud jde o aktivitu inhibující NEP.
Claims (14)
1. Thiolová sloučenina o vzorci
Ri
I *
R-CH2-(^H-CONH-CH-COOR2 (I) f
ch2-r3 kde
R je merkaptoskupina nebo skupina R4COS, v organismu konvertibilní na merkaptoskupinu;
R-, je rovná nebo větvená C2-C4 alkylová skupina nebo arylová či arylalkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové skupině, v níž arylem je fenyl nebo pěti či šestičlenný, aromatický heterocykl s jedním nebo dvěma heteroatomy, zvolenými z dusíku, kyslíku a síry, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty, totožnými nebo odlišnými, zvolenými z halogenových atomů, hydroxyskupin, alkoxylových skupin, alkylových skupin, alkylthioskupin, alkylsulfonylových nebo alkoxykarbonylových skupin s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové skupině, C1-C3 alkylových skupin obsahujících jeden či více fluoridových atomů, karboxyskupin, nitroskupin, aminových nebo aminokarbonylových skupin, acylaminoskupin, aminosulfonylových skupin, - mono- či di-alkylaminových nebo mono- či di-alkylaminokarbonylových skupin s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylové skupině;
R2 je vodíkový atom, rovná nebo větvená Cý-C,, alkylová skupina nebo benzylová skupina;
R3 je pěti či šestičetný aromatický heterocykl s jedním nebo dvěma heteroatomy, zvolenými z dusíku, kyslíku a síry, volitelně substituovaný fenylovou skupinou, přičemž fenyl a *«· · heterocyklická skupina jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty, totožnými nebo odlišnými, zvolenými z halogenových atomů, alkylových skupin, alkoxylových skupin, alkylthioskupin nebo alkoxykarbonylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylové skupině;
R4 je rovná nebo větvená C1-C4 alkylová skupina nebo fenylová skupina;
uhlíkové atomy označené hvězdičkou jsou stereogenními centry;
a jejich farmaceuticky přijatelné sole;
za předpokladu, že R3 není imidazolylovou nebo indolylovou skupinou.
2. Thiolová sloučenina o vzorci I podle nároku 1, kde R3 je pěti či šestičetný aromatický heterocykl s jedním nebo dvěma heteroatomy, zvolenými z dusíku, kyslíku a síry.
3. Thiolová sloučenina o vzorci I podle nároku 2, kde Rx je fenylalkylová skupina, volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty, totožnými nebo odlišnými, zvolenými z halogenových atomů, hydroxylových, alkylových skupin nebo alkoxylových skupin.
4. Thiolová sloučenina o vzorci I podle nároku 1 ve formě sole s alkalickým kovem, zvoleným ze sodíku, lithia a draslíku.
5. Způsob přípravy sloučeniny o vzorci I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny o vzorci • fe · · · · • · · ···· fefefefe • · · · · · ··· · ···· · • · · · · fe · · · fefe · ·· fefe fefe fefe
- 22 - ...
vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny o vzorci
R-CH?-CH-COOH (II) kde
R a R3 mají významy, uvedené v nároku 1;
a alaninového derivátu o vzorci *
H2N-CH-COOR2 (III) ch,-r3 kde R2 a R3 mají významy, uvedené v nároku 1.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny o vzorci I podle nároku 1, ve směsi s nosičem pro farmaceutické použití.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění.
8. Způsob léčby kardiovaskulárních onemocnění, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
9. Metylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmetylpropionyl)-(4-thiazolyl)-alaninu.
10. Metylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmetylpropionyl)-(2-thienyl)-alaninu.
00 0
0 0 0 0 0 0
0 0·
- 23*
11.
propionyl)
12.
-alanin.
13.
-alanin.
14 .
-alanin.
Metylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmetyl(2-pyridyl)-alaninu.
-(2-fenylmetyl-3-merkaptopropionyl)-(4-thiazolyl) N-(2-fenylmetyl-3-merkaptopropionyl)-(2-thienyl)N-(2-fenylmetyl-3-merkaptopropionyl)-(2-pyridyl)-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI002772A IT1277736B1 (it) | 1995-12-28 | 1995-12-28 | Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ204798A3 true CZ204798A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ295804B6 CZ295804B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=11372826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982047A CZ295804B6 (cs) | 1995-12-28 | 1996-12-09 | Thiolová sloučenina, způsob její přípravy a prostředek, který ji obsahuje |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6166051A (cs) |
| EP (1) | EP0883612B1 (cs) |
| KR (1) | KR19990076808A (cs) |
| CN (1) | CN1108295C (cs) |
| AT (1) | ATE289597T1 (cs) |
| AU (1) | AU706978B2 (cs) |
| CA (1) | CA2241452A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295804B6 (cs) |
| DE (1) | DE69634387D1 (cs) |
| EA (1) | EA002339B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9903840A3 (cs) |
| IT (1) | IT1277736B1 (cs) |
| MX (1) | MX9805168A (cs) |
| WO (1) | WO1997024341A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610819B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2805259B1 (fr) * | 2000-02-17 | 2002-03-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US8307671B2 (en) * | 2008-09-22 | 2012-11-13 | Jungerhans Robert R J | Purification of gases in synthesis gas production process |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199512A (en) * | 1976-05-10 | 1980-04-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds for alleviating hypertension |
| EP0566157A1 (en) * | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| FR2652087B1 (fr) * | 1989-09-15 | 1993-10-15 | Bioprojet Ste Civile | Derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques. |
| US5599951A (en) * | 1989-09-15 | 1997-02-04 | Societe Civile Bioprojet | Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy |
| CA2038379C (en) * | 1990-03-22 | 2002-11-05 | Norma G. Delaney | Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same |
| US5223516A (en) * | 1990-03-22 | 1993-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same |
| FR2679564A1 (fr) * | 1991-07-23 | 1993-01-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5225401A (en) * | 1991-08-12 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Treatment of congestive heart failure |
| FR2682952B1 (fr) * | 1991-10-25 | 1993-12-03 | Institut Nal Sante Recherc Medic | Nouveaux n-(mercaptoacyl) amino-acides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO1994017036A1 (en) * | 1993-01-22 | 1994-08-04 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | S-lipophilic aliphatic carbonyl [n-mercaptoacyl-(amino acid or peptide)] compounds as antihypertensive agents |
| JPH0841015A (ja) * | 1994-07-27 | 1996-02-13 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規メルカプト−アミド誘導体 |
| IT1273455B (it) * | 1995-01-27 | 1997-07-08 | Zambon Spa | Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
-
1995
- 1995-12-28 IT IT95MI002772A patent/IT1277736B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-12-09 EA EA199800546A patent/EA002339B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 DE DE69634387T patent/DE69634387D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 CN CN96199355A patent/CN1108295C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 CA CA002241452A patent/CA2241452A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-09 KR KR1019980704933A patent/KR19990076808A/ko active IP Right Grant
- 1996-12-09 AT AT96943903T patent/ATE289597T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 EP EP96943903A patent/EP0883612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-09 WO PCT/EP1996/005496 patent/WO1997024341A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-09 CZ CZ19982047A patent/CZ295804B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 AU AU13691/97A patent/AU706978B2/en not_active Ceased
- 1996-12-09 HU HU9903840A patent/HUP9903840A3/hu unknown
- 1996-12-09 US US09/091,415 patent/US6166051A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 ZA ZA9610819A patent/ZA9610819B/xx unknown
-
1998
- 1998-06-25 MX MX9805168A patent/MX9805168A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9903840A3 (en) | 2001-12-28 |
| ITMI952772A0 (cs) | 1995-12-28 |
| CZ295804B6 (cs) | 2005-11-16 |
| EP0883612A1 (en) | 1998-12-16 |
| EA002339B1 (ru) | 2002-04-25 |
| CN1108295C (zh) | 2003-05-14 |
| US6166051A (en) | 2000-12-26 |
| CA2241452A1 (en) | 1997-07-10 |
| EA199800546A1 (ru) | 1999-02-25 |
| HUP9903840A2 (hu) | 2000-03-28 |
| ZA9610819B (en) | 1997-06-24 |
| IT1277736B1 (it) | 1997-11-12 |
| ATE289597T1 (de) | 2005-03-15 |
| WO1997024341A1 (en) | 1997-07-10 |
| AU706978B2 (en) | 1999-07-01 |
| ITMI952772A1 (it) | 1997-06-28 |
| KR19990076808A (ko) | 1999-10-15 |
| MX9805168A (es) | 1998-10-31 |
| AU1369197A (en) | 1997-07-28 |
| DE69634387D1 (de) | 2005-03-31 |
| CN1268945A (zh) | 2000-10-04 |
| EP0883612B1 (en) | 2005-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0877740B1 (en) | Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| CZ204798A3 (cs) | Thiolová sloučenina, způsob její přípravy a prostředek, který ji obsahuje | |
| EP0805817B1 (en) | Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| US6548480B1 (en) | Phosphonic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| US5760241A (en) | Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| EP0755405B1 (en) | Phosphonyldipeptides useful in the treatment of cardiovascular diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19961209 |