KR19990076808A - 메탈로펩티다아제(ace／nep) 억제 활성을 갖는티올 유도체 - Google Patents
메탈로펩티다아제(ace／nep) 억제 활성을 갖는티올 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 제조 방법 및 활성 성분으로서 이들을 함유하는 약제학적 조성물이 기술된다:
화학식(I)
상기 식에서, R, R1, R2, R3는 명세서의 상세한 설명 부분에 기재된 의미를 갖는다. 화학식(I)의 화합물은 혼합된 ACE 억제 활성 및 NEP 억제 활성을 가지며, 심혈관 질환의 치료시에 유용하다.
Description
기술 분야
본 발명은 메탈로펩티다아제 억제 활성을 갖는 티올 유도체에 관한 것이며, 보다 상세하게는, 심혈관 질환의 치료시에 이용되는 N-메르캅토아실 알라닌에 관한 것이다.
배경 기술
메탈로펩티다아제 억제 분자의 연구에 대한 약물학적인 관심은 효소가 심혈관계의 수준에 영향을 미치는 역할에 있다.
엔지오텐신 전환 효소(ACE) 억제 활성을 갖는 화합물이 수가지 효과, 그중에서도 혈압의 상승을 포함하는 물질인 엔지오텐신 II의 생성을 억제하는 고혈압, 심기능 부전 및 후경색의 치료시에 매우 유용한 것으로 잘 공지되어 있다.
엔도셀린(endothelin) 전환 효소(ECE) 억제 활성을 갖는 화합물은 엔도셀린, 혈관수축 활성을 갖는 21개의 아미노산 펩티드의 생성을 억제하는 항혈관수축제로서 유용하다.
대신에, 엔케팔리나아제(enkephalinase)로 불리우는 중성 엔도펩티다아제 효소(NEP)의 억제 활성을 갖는 화합물은 NEP 효소가 내생 엔케팔린 뿐만 아니라 일부 나트륨이뇨성 인자, 그중에서도 예를 들어 아트리얼(atrial) 인자, 혈관 확장을 증가시키는 심장에 의해 분비된 호르몬의 비활성화에 적합하며, 신장 수준에서 이뇨 및 나트륨뇨 배설 항진을 증가시킨다는 점에 있어 혈관 확장제로서 유용하다.
따라서, 작용의 상이한 메카니즘으로 심혈관계에 대한 이들의 작용에 영향을 미치는 경우에서 조차, 메탈로펩티다아제 억제 활성을 갖는 화합물이 그중에서도 특히 고혈압, 신장 기능 부전, 충혈성 심기능 부전 및 허혈성 심장병의 치료시에 단독으로 또는 조합하여 사용되는 것이 일반적이다.
메탈로펩티다아제의 티올 유도체 억제제 중에서, 문헌[Roques et al. in Nature, Vol. 288, pages 286-288, (1980), 및 Captopril(The Merck Index, XI ed., No 1773, page 267)]에 처음 기술된 티오판[(DL-(3-메르캅토-2-벤질프로파노일)글리신]은 NEP 억제제 및 ACE 억제제용 어미 화합물로 각각 간주된다.
상기 문헌에는 메탈로펩티다아제 억제 활성이 부여된 티올 구조를 갖는 그 밖의 분자가 기술되어 있다.
문헌[S.R. Bertenshaw et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10, 1953-1958, 1993]에는 ECE 억제 활성이 부여된 N-메르캅토아실 디펩티드 및, 더욱 특히, 트립토판의 N-메르캅토아실 유도체가 기술되어 있다.
출원인이 이.알. 스퀴브(E.R. Squibb)와 선즈, 인코포레이트드(Sons, Inc.)인 미국특허 제 4,401,677호에는 엔케팔리나아제 억제 활성이 부여된 메르캅토알카노일 아미노산이 기술되어 있다.
출원인이 이.알. 스퀴브와 선즈, 인코포레이트드인 미국특허 제 4,199,512호에는 ACE 억제 활성이 부여된 메르캅토알카노일 아미노산이 기술되어 있다.
출원인이 셔링 코포레이션(Schering Corporation)인 유럽특허출원 제 0566157호에는 NEP 억제 활성이 부여된 알라닌의 N-메르캅토아실 유도체가 기술되어 있다.
출원인이 이.알. 스퀴브와 선즈, 인코포레이트드인 유럽특허출원 제 0449523호에는 NEP 억제 활성을 갖는 메르캅토 또는 아실티오 트리플루오로메틸아미드가 기술되어 있다.
유럽특허출원 제 0524553호[Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale(INSERM)]에는 중성 엔도펩티다아제 및 펩티딜펩티다아제 A 억제 활성이 부여된 아실메르캅토알카노일디펩티드가 기술되어 있다.
국제특허출원 제 WO 93/08162호[Rhone-Poulenc Rorer S.A. - Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM)]에는 억제 활성에서 혼합된 ACE/NEP가 부여된 β,β-이치환된 α-메르캅토메틸프로피오닐아미드가 기술되어 있다.
문헌[Bhagwat et al. in Bioorganic & Medical Chemistry Letter, 7, 735-738, 1995]에는 ACE 억제 및 NEP 억제 활성이 부여된 α-메르캅토아실 디펩티드가 기술되어 있다.
마지막 부분에서 상기 저자들은 비페닐메틸기의 존재가 α-메르캅토아실 디펩티드 구조를 갖는 분자에 관심의 대상인 혼합된 ACE/NEP 억제 활성을 제공하지만, 비페닐기를 α- 또는 β-나프틸과 같은 기로 치환하는 것은 활성의 상당한 손실을 야기시킨다고 결론지었다.
본 발명자들은 심혈관 병리의 치료시에 특히 이용되는 중성 엔도펩티다아제 효소 뿐만 아니라 엔지오텐신 전환 효소에 현저한 억제 활성(이중성 ACE/NEP 억제 활성)이 부여되는 N-메르캅토아실 알라닌 유도체를 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식(I) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염(단, R3가 이미다졸릴 또는 인돌릴기가 아닌 경우)을 제공하는 데에 있다:
상기 식에서,
R은 메르캅토기 또는 유기체내에서 메르캅토기로 전환될 수 있는 R4COS기이고;
R1은 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알킬기 또는 아릴 또는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬이며, 상기 아릴은 페닐이거나, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로고리이며, 상기 R1은 할로겐 원자, 히드록시기, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6인 알콕시, 알킬, 알킬티오, 알킬술포닐 또는 알콕시카르보닐기, 하나 이상의 플루오린원자를 함유하는 C1-C3알킬기, 카르복시기, 니트로기, 아미노 또는 아미노카르보닐기, 아실아미노기, 아미노술포닐기, 알킬부분의 탄소수가 1 내지 6인 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬기 또는 벤질기이고;
R3는 페닐기로 치환되거나 치환되지 않은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리이며, 상기 페닐 및 헤테로고리기는 할로겐 원자, 알킬부분의 탄소수가 1 내지 3인 알킬기, 알킬옥시기, 알킬티오기 또는 알콕시카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬기 또는 페닐기이고;
별표(*)로 표시된 탄소원자는 입체 중심인며,
단, R3는 이미다졸릴 또는 인돌릴기가 아니다.
화학식(I)의 화합물은 두 개의 입체 센터를 함유하며, 그렇게 하여 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 단일의 입체이성질체의 형태 뿐만 아니라 입체이성질체 혼합물의 형태의 화학식(I)의 화합물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 목적하는 화학식(I)의 화합물은 이중성 ACE/NEP 억제 활성이 부여되며, 심혈관 질환의 치료시에 유용하다.
설명할 때, 다르게 설명되지 않으면, 본원에서 사용되는 용어 "직쇄 또는 측쇄 알킬기"는 메틸, 에틸, n.프로필, 이소프로필, n.부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 이소부틸, n.펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 이소펜틸, 3차-펜틸, n.헥실 및 이소헥실을 의미하며; 본원에서 사용되는 용어 "할로겐원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하며; 본원에서 사용되는 용어 "아실"은 아세트산, 프로피온산, 부티르산 및 벤조산과 같은 지방족 또는 방향족 산으로부터 유도되는 아실기를 의미하며; 본원에서 사용되는 표현 "질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 헤테로고리"는 벤조 축합되거되나 축합되지 않은, 티아졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 및 푸란과 같은 기를 의미한다.
화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 알칼리 또는 알칼리토금속을 갖는 염 및 약제학적으로 허용되는 유기 염기를 갖는 염이 있다.
바람직한 화학식(I)의 화합물은 질소, 산소 및 황으로구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 갖는 R3가 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리기인 화합물이다.
이러한 부류에서, 더욱 더 바람직한 화합물은 R1이 할로겐원자, 히드록시, 알킬 또는 알콕시기로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬기를 나타내는 화학식(I)의 화합물이다.
화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 바람직한 예는 나트륨, 리튬 및 칼륨과 같은 알칼리 금속을 갖는 염이다.
R이 유기체내에서 메르캅토기로 전환 가능한 R4COS기인 화학식(I)의 화합물, 및 R2가 알킬 또는 벤질기인 화학식(I)의 화합물이 R이 메르캅토기(R=SH)이거나 R2가 수소원자(R2=H)인 상응하는 화학식(I)의 화합물의 생물학적 전구체(프로드러그)라는 것은 당업자에게는 자명하다.
본 발명의 목적하는 바람직한 화학식(I)의 화합물의 특정 예로는:
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-(2-티에닐)-알라닌 메틸 에스테르;
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-(4-티아졸릴)-알라닌 메틸 에스테르;
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-(2-피리딜)-알라닌 메틸 에스테르;
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-(3-피리딜)-알라닌 메틸 에스테르;
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-(2-푸릴)-알라닌 메틸 에스테르;
N-(2-페닐메틸-3-메르캅토프로피오닐)-(2-티에닐)-알라닌;
N-(2-페닐메틸-3-메르캅토프로피오닐)-(4-티아졸릴)-알라닌;
N-(2-페닐메틸-3-메르캅토프로피오닐)-(2-피리딜)-알라닌;
N-(2-페닐메틸-3-메르캅토프로피오닐)-(3-피리딜)-알라닌;
N-(2-페닐메틸-3-메르캅토프로피오닐)-(2-푸릴)-알라닌이 있다.
본 발명의 목적하는 화학식(I)의 화합물의 제조는 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 화합물 사이의 반응을 포함하는 합성 방법에 따라서 수행된다:
상기 식에서,
R, R1, R2및 R3은 상기된 바와 같다.
축합반응은 펩티드 화학의 통상의 방법에 따라서 수행된다.
반응을 수행하기 전에, 반응을 방해할 수 있는 임의의 작용기를 적합하게 보호하는 것이 이용될 수 있다.
임의의 보호는 통상의 방법에 따라서 수행된다.
이 점에 있어서, R이 R4COS기인 화합물은 화학식(II)의 중간체로서 바람직하게 사용되며, 그렇게 하여 가수 분해에 의해 R=SH인 화학식(I)의 화합물이 수득될 수 있는 R=R4COS인 화학식(I)의 상응하는 화합물이 수득된다.
수행하려는 반응 및 보호하려는 작용기에 따라서, 채택된 보호의 종류의 선택 뿐만 아니라 임의의 보호의 유용성의 평가는 당업자라면 누구든지 알고 있다.
임의의 보호기의 제거는 통상의 방법에 따라서 수행된다.
유기화학에서 보호기의 사용을 참조하려면 문헌[Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II., Ed., 1991]을 참조하면 된다.
화학식(II) 및 (III)의 화합물은 공지되거나 통상의 방법에 따라서 용이하게 제조된다.
예로서, 화학식(II)의 화합물은 출원인이 이.알. 스퀴브 앤 선즈 인코포레이티드인 영국특허 제 1576161호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
단일의 입체이성질체 형태의 화학식(I)의 화합물은 입체선택적 합성에 의해 또는 통상의 방법에 따른 입체이성질체 혼합물의 분리에 의해 제조된다.
본 발명의 목적하는 화학식(I)의 화합물의 염의 제조는 또한 통상의 방법에 따라서 제조된다.
본 발명의 목적하는 화학식(I)의 화합물은 이중성 ACE/NEP 억제 활성이 부여되며, 심혈관 질환의 치료시에 유용하다.
화학식(I)의 화합물의 억제 활성은 체외 시험의 수단에 의해 평가되었다.
특히, 화학식(I)의 화합물의 억제 활성은 앞서 언급한 티로르판(Thiorphan) 및 캅토프릴(Captopril)과 비교하여 평가되었다.
표현된 화학식(I)의 화합물의 체외 억제 활성(IC50)은 nM 농도를 유발시킨다는 점에 있어 약물학적으로 중요한 의미를 갖는다.
상기 활성은 ACE 억제 활성에 관한 캅토프릴의 활성, 및 NEP 억제 활성에 관한 티오르판의 활성과 비교된다.
치료에 실제로 사용하기 위해, 화학식(I)의 화합물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 고체 또는 액체 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
따라서, 약제학적인 사용을 위해 담체와 혼합된 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 본 발명의 추가의 목적이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 특정 예로는 정제, 피복된 정제, 캡슐, 과립, 경구 투여에 적합한 액제 및 현탁액, 비경구 투여에 적합한 액제 및 현탁액이 있다.
본 발명의 목적하는 약제학적 조성물은 통상의 방법에 따라서 제조된다.
화학식(I)의 화합물 또는 상응하는 프로드러그의 매일 용량은 질병의 심각성, 환자의 개별적인 반응 또는 제형의 종류와 같은 수가지 인자에 의존할 것이지만, 단일 용량 또는 보다 많은 매일 용량으로 분할된 신체 중량 kg당 0.1㎎ 내지 10㎎에 포함되는 것이 일반적이다.
본 발명을 설명할 목적으로, 하기 실시예가 제시된다.
다르게 설명되지 않는다면, 플래쉬 크로마토그래피는 베이커 컴패니(Baker company)(코드 7024-00)로부터 구입한 플래쉬 크로마토그래피 실리카겔을 사용함으로써 수행되었다.
실시예 1
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-(4-티아졸릴)-L-알라닌 메틸 에스테르(화합물(1))의 제조
테트라히드로푸란(30ml)중의 히드록시벤조트리아졸(1.25g; 9.25mmol) 및, 계속해서, 염화메틸렌(10ml)중의 디시클로헥실카르보디이미드(1.81g; 9.25mmol)을 0℃에서 교반하면서 N-3차-부톡시카르보닐-(4티아졸릴-L-알라닌 메틸 에스테르(오레곤에 소재하는 씬세테크 인코포레이티드(Sinthetech Inc.)에서 시판)를 메탄올 및 티오닐 염화물, 테트라히드로푸란(25ml) 중의 트리에틸아민(2.58ml; 18.5mmol) 및 염화메틸렌(40ml)으로 처리함으로써 수득된 3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피온산(2.78g; 9.25mmol), (4-티아졸릴)-L-알라닌 메틸 에스테르(2.40g;9.25mmol)에 의해 형성된 혼합물에 첨가하였다.
반응 혼합물을 20시간 동안 교반하면서 실온에서 방치시킨 후, 디시클로헥실우레우를 여과하고 감압에서 용매를 증발시켰다.
잔류물을 에틸 아세테이트로 수집하고 20% 염화나트륨, 5% 중탄산나트륨 및 이어서 다시 20% 염화나트륨 수용액으로 용액을 세척하였다.
상을 분리하고 유기상을 증발시킨 후, 생성된 고형물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트:헥산=1:1, 질소 압력 0.1atm)로 정제하여 오일성 생성물로서 N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-(4-티아졸릴)-L-알라닌 메틸 에스테르(3.85g; 88% 수율)를 수득하였다.
에틸 에테르 및 핵산으로 오일성 생성물을 처리한 후 여과하여 고형물(2.2g; 입체이성질체 비율 2S:2R=85:15)로서 원하는 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ(ppm): 2.67-3.30(m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-티아졸릴); 3.60(s, 3H, OCH3); 4.77-4.89(m, 1H, CONH-CH); 6.53(s, 1H, NH); 7.15-7.90(m, 10H, 페닐); 6.92-8.51(m, 2H, 티아졸릴).
모액으로부터 오일성 생성물(1.5g; 입체이성질체 비율 2S:2R=65:35)로서 화학식(I)의 추가 분획을 분리하였다.
유사한 방식으로 수행하여 하기 화합물들을 제조하였다:
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-(2-티에닐)-L-알라닌 메틸 에스테르(화합물(2))
융점: 68-70℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ(ppm): 2.65-3.40(m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-티에닐); 3.61 및 3.62(2s, 3H, OCH3); 4.70-4.90(2m, 1H, CONH-CH); 5.85-5.90 및 5.95-6.02(2m, 1H, NH); 6.60-7.05(m, 3H, 티에닐); 7.10-8.00(m, 10H, 페닐);
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-(2-피리딜)-L-알라닌 메틸 에스테르(화합물(3))
융점: 84-86℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ(ppm): 2.70-3.30(m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-피리딜); 3.59(s, 3H, OCH3); 4.71-4.92(m, 1H, CONH-CH); 6.90-8.28(m, 15H, NH, 페닐, 피리딜).
실시예 2
N-(2-페닐메틸-3-메르캅토프로피오닐)-(4-티아졸릴)-L-알라닌(화합물(4))의 제조
실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-(4-티아졸릴)-L-알라닌 메틸 에스테르(1.20g; 2.56mmol)를 에탄올(30ml)중에 현탁시키고, 질소 버블링하여 산소를 제거하였다.
수산화나트륨 탈가스 수용액 1N(7.68ml)을 질소 하 0℃에서 상기 현탁액에 한 방울씩 첨가하였다.
반응 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 실온에서 방치시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 사전에 탈가스된 10% 염산(5ml) 용액 및 물(5ml)로 산성화시켰다.
혼합물을 감압하에서 증발 건조하고 잔류물을 아세토니트릴로 수집하고 다시 증발 건조시켰다.
메탄올:염화메틸렌=1:1 혼합물(15ml)로 수집된 잔류물을 여과하여 무기염을 제거하고 감압하에서 용액을 증발 건조시켰다.
그런 후, 잔류물을 염산(50ml)과 염화메틸렌(20ml)을 함유하는 물로 수집하였다.
상을 분리하고 감압하에서 유기상을 증발 건조하여 잔류물(0.81g)을 생성시키고, 생성된 생성물을 3차-부틸 에테르로 처리하고, 여과하고 건조하여 N-(2-페닐메틸-3-메르캅토프로피오닐)-(4-티아졸릴)-L-알라닌(0.52g; 58% 수율; 입체이성질체 비율 2S:2R=90:10)을 수득하였다.
융점: 145-147℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ(ppm): 1.53(t, 1H, JHH=8.4Hz, SH); 2.51-2.98(m, 5H, CH2-CH-CH2); 3.39-3.51(ABX, 2H, Jab=14.7Hz, Jax=3.4Hz, Jbx=5.9Hz, CH2-티아졸릴); 4.63-4.71(m, 1H, CHCOO); 6.51(d, 1H, JHH=5.8Hz, CONH); 7.09-7.30[m, 6H, 페닐, CH(티아졸릴)]; 8.85[d, 1H, JHH=2.0Hz, CH(티아졸릴).
유사한 방식으로 수행하여 하기 화합물들을 제조하였다:
N-(2-페닐메틸-3-메르캅토프로피오닐)-(2-티에닐)-L-알라닌(화합물(5))1
H-NMR (200MHz, CDCl3): δ(ppm): 1.40-1.61(m, 1H, SH); 2.47-3.46(m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-CH-COO); 4.78-4.91(m, 1H, CHCOO); 6.00-6.06(m, 1H, CONH); 6.40-7.33(m, 8H, 방향족); 7.50(bs, 1H, COOH);
N-(2-페닐메틸-3-메르캅토프로피오닐)-(2-피리딜)-L-알라닌(화합물(6))
융점: 164-166℃
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 1.78-1.86(m, 1H, SH); 2.20-2.89(m, 5H, CH2-CH-CH2); 2.95-3.26(m, 2H, CH2-피리딜); 4.64-4.75(m, 1H, CHCOO); 8.33(d, 1H, JHH=8.1Hz, NH); 7.10-8.47(m, 9H, 방향족); 12.7(bs, 1H, COOH).
실시예 3
약리학적 활성의 체외 평가
a) NEP 억제 활성
문헌[T. Maeda et al. in Biochim. Biophys. Acta 1983, 731(1), 115-120]에 기술된 과정에 따라 제조된 래트의 신장 피질막에서 NEP 억제 활성을 평가하였다.
거의 300g에 달하는 수컷 스파라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트로부터 신장을 제거하고 4℃에서 방치시켰다.
신장 피질을 조심스럽게 제거하고, 아주 잘게 썰어서 균질 완충액(1mM MgCl2, 30mM NaCl, 0.02% NaN3를 함유하는 pH 7.4인 10mM 인산나트륨) 1:15 중량/용적 중으로 현탁시켰다.
그런 후, 조직을 울트라-투락스(Ultra-Turrax) 파쇄기를 사용하여 30초 동안 냉각 균질화시켰다.
약 10ml의 파쇄액을 10ml의 수크로오스(41% 중량/용적)상에 층을 이루게 하고, 고정각 로터에서 4℃, 30분 동안 31200rpm으로 원심분리하였다.
완충액/수크로오스 계면으로부터 막을 수집하고, 50mM TRIS/HCl 완충액(pH 7.4)로 2회 세척하고, 사용할 때까지 -80℃에서 분취액의 저장 동안 동일한 완충액중으로 재현탁시켰다.
하기에 기재된 바와 같이 문헌[C. Llorens et al, in Eur. J. Pharmacol., 69, (1981), 113-116]에 기술된 방법에 따라서 NEP 억제 활성을 평가하였다.
상기된 바와 같이 제조한 막 현탁액의 분취액(농도 5㎍/단백질 1ml)을 30℃에서 10분 동안 아미노펩티다아제 억제제(베스타틴(Bestatin) - 1ml)의 존재하에 인큐베이션시켰다.
[3H][Leu5]-엔케팔린(15nM) 및 완충액 TRIS/HCl(pH 7.4; 50mM)을 첨가하여 최종의 용적이 100㎕가 되게 하였다.
30℃에서 20분 동안 인큐베이션시킨 후 0.1M HCl (100㎕)를 첨가함으로써 효소 반응을 중지시켰다.
폴리스티렌 칼럼(포라팍 큐(Porapak Q))상에서 크로마토그래피를 수행하여 비반응된 기질을 분리한 후, 액체 섬광을 통해 상대적인 방사능을 측정함으로써 대사물질 [3H]Tyr-Gly-Gly의 생성량을 정량하였다.
화학식(I)의 화합물 및 비처리된 막 제조에 대한 비교성 화합물로 처리된 막 제조시에 대사 물질의 억제%를 IC50(nM) 값으로 표현하였다.
b) ACE 억제 활성
문헌 [B. Holmquist et al., in Analytical Biochemistry 95, 540-548 (1979)]에 기술된 방법에 따라서 ACE 억제 활성을 평가하였다.
50μM의 ACE(EC3.4.15.1 SIGMA에 의해 정제된 250mU/ml)를 50㎕의 화학식(I)의 화합물 또는 비교 화합물 또는 37℃에서 서머스탯(자동 온도 조절 장치)에서 관련된 비히클로 사전에 인큐베이션시켰다.
0.8mM 푸릴아크릴옥시페닐알라닐글리실글리신(FAPGG-SIGMA) 500㎕을 첨가함으로써 반응을 개시하였다.
동시에, 효소 반응속도 곡선의 회귀 계수 및 델타 A/분을 계산하기 위해 프로그램이 갖춰진 베크만 디유-50(Beckman DU-50) 분광광도계를 사용함으로써, 340nm에서 흡광도를 5분 동안 연속적으로 기록하였다.
화학식(I)의 화합물 또는 비히클로 인큐베이션된 제조물에 대한 비교 화합물로 인큐베이션된 제조물에서의 억제%는 IC50(nM) 값으로 나타내었다.
본 발명자들은 화합물(4), (5) 및 (6) 및 비교 화합물, 즉 티오르판 및 캅토프릴의 ACE 억제 및 NEP 억제 활성과 관련된 IC50(nM) 값을 하기 표 1에 기재하였다.
| 화합물 | ACE 억제 활성IC50(nM) | NEP 억제 활성IC50(nM) |
| 4 | 12 | 4.7 |
| 5 | 6.5 | 5.5 |
| 6 | 23 | 7.1 |
| 티오르판 | 99 | 18 |
| 캅토프릴 | 4.6 | 비활성 |
표 1에 기재된 데이터를 통해 본 발명의 목적하는 화학식(I)의 화합물에 상당한 이중성 ACE/NEP 억제 활성이 부여됨을 알 수 있다.
상기 활성은 ACE 억제 활성에 대해서는 캅토프릴의 활성, 및 NEP 억제 활성에 대해서는 티오르판의 활성과 비교 가능하게 한다.
Claims (14)
- 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염:화학식(I)상기 식에서,R은 메르캅토기 또는 유기체내에서 메르캅토기로 전환될 수 있는 R4COS기이고;R1은 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알킬기 또는 아릴 또는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬이며, 상기 아릴은 페닐이거나, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로고리이며, 상기 R1은 할로겐 원자, 히드록시기, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6인 알콕시, 알킬, 알킬티오, 알킬술포닐 또는 알콕시카르보닐기, 하나 이상의 플루오린원자를 함유하는 C1-C3알킬기, 카르복시기, 니트로기, 아미노 또는 아미노카르보닐기, 아실아미노기, 아미노술포닐기, 알킬부분의 탄소수가 1 내지 6인 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;R2는 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬기 또는 벤질기이고;R3는 페닐기로 치환되거나 치환되지 않은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리이며, 상기 페닐 및 헤테로고리기는 할로겐 원자, 알킬부분의 탄소수가 1 내지 3인 알킬기, 알킬옥시기, 알킬티오기 또는 알콕시카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬기 또는 페닐기이고;별표(*)로 표시된 탄소원자는 입체 중심인며,단, R3는 이미다졸릴 또는 인돌릴기가 아니다.
- 제 1항에 있어서, R3이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리기인 화합물.
- 제 2항에 있어서, R1이 할로겐원자, 히드록시기, 알킬기 또는 페닐알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬기인 화합물.
- 제 1항에 있어서, 나트륨, 리튬 및 칼륨으로 구성된 군으로부터 선택된 알칼리금속과의 염의 형태로 존재하는 화합물.
- 하기 화학식(II)의 화합물과 하기 화학식(III)의 알라닌 유도체의 반응을 포함하여, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:화학식(II)화학식(III)상기 식에서,R, R1, R2및 R3는 제 1항에 기재된 의미를 갖는다.
- 약제용 담체와의 혼합물로 제 1항에 따른 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물.
- 심혈관 질환의 치료를 위한 제 6항에 따른 약제 조성물.
- 제 1항에 따른 치료학적 유효량의 화합물의 투여를 포함하여, 심혈관 질환을 치료하는 방법.
- N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-(4-티아졸릴)-L-알라닌 메틸 에스테르.
- N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-(2-티에닐)-L-알라닌 메틸 에스테르.
- N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-(2-피리딜)-L-알라닌 메틸 에스테르.
- N-(2-페닐메틸-3-메르캅토프로피오닐)-(4-티아졸릴)-L-알라닌.
- N-(2-페닐메틸-3-메르캅토프로피오닐)-(2-티에닐)-L-알라닌.
- N-(2-페닐메틸-3-메르캅토프로피오닐)-(2-피리딜)-L-알라닌.
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