JPS60105654A - 新規化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物、それらの製法およびそ多種のアン
ギオテンシン変換酵素（　ＡＣＪｎ　）阻害剤はたとえ
ば仏国特許第２，３　７　２，８　０　４号明細書およ
び欧州特許第００１２４０１号明細書より既知である。

今や、本発明者等はたとえばＡＣＦ！阻害剤のような有
益な性質を有する一群の化合物を見出した。

本発明によれば式ｌ ＺＣＨＲＣＯＮ（Ｒ４ＮＲ５　）ＣＨＲ６ＣＯＯＨ　Ｉ
｛式中、２はＲ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−またはＲ４ｓ
ｃＨ２−（式中Ｒ１は水素またはＲＲ　Ｃｏ−であり、
珈はＣＩ−１０アルキルまたはフェニルであり、Ｒ２は
水素、ｍ−・１ｏ・アルキル、０３〜１ｏシクロアルキ
ル、フェニル、Ｃ７、１２フ工ニルアルキル％ｃ１〜６
アル３キシー自〜６アルキル、０１〜６アルキルー０１
〜６チオアルキル、０７〜１２フエニルオキシアルキル
まリ、Ｒは水素、０１〜６アルキルであるかまたはフェ
ニル、−Ｎａ３、−ＣＯＯＨあるいは０１〜６アルキル
ーチオにより置換された０１〜６アルキルであり、ＲＡ
およびＲ５は同じ−であるかまたは異なっていてもヨ＜
、各々は水素、０１〜１ｏアルキル、０５〜１ｏシクロ
アルキル、０７〜１２フエニルアルキル、ｔたはフェニ
ル（その際場合によってはそのフェニルおよびフェニル
アルキルの各々は１個またはそれ以上の０１〜６アルキ
ル、０１〜６アルコキシまたはハロゲンの基により置換
されていてもよい）であるかあるいはＲ４およびＲ５は
一緒になって−（ＣＨ２）４−または−（ＣＨ２）　ｓ
−の鎖を形成しそして馬は水素、０１〜６アルキルまた
は０７〜１２フエニルアルキルである）の化合物および
それの製薬的に許容しうる塩類、エステル類およびアミ
ド類が提供される。

また本発明によれば ａ）式Ｉにおいて１個またはそれ以上のアミノ基または
カルボン酸基が保護されている化合物からの保護基の除
去、 ｂ）式■ Ｒ，２ＣＨ（Ｎａ３　）ｃｏｏｕ３ｕ （式中、Ｒ２は前述の定義を有しそしてＲ５は水素また
は保護基である）の化合物と式■ ＩＣ）ＩＲＣＯＮ（Ｒ４ＮＲ５ＪＣ’Ｉ（Ｒ６ＣＯＯＨ
ＩＩ（式中、Ｒ，Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前述の定義を
有しそしてＸは離脱し易い基である）の化合物あるいは
それの塩、エステルまたは保護された誘導体との反応に
よる式中、２がＲ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｎ）１−。

である式Ｉの化合物あるいはそれの塩またはエステルの
製造、 Ｃ）式■ Ｒ８Ｃ０−８−ＣＨ２ＣＨＲＣＯＸ　ＩＶ（式中、Ｘ、
ＲおよびＲ８は前述の定義を有する）の化合物と式■ ＨＮ（ＮＲ４Ｒ５）ＣＨＲ，５ＣＯＯＨＶ（式中、Ｒ４
、Ｒ５およびＲ６は前述の定義を有する）の化合物ある
いはそれの塩、エステルまたは保護された誘導体との反
応による式中、Ｒ４がＲＢｃｏ−である式■の化合物の
製造またはｄ）式中、Ｒ１がＲ８Ｃｏ−である式Ｉの対
応する化合物の選択分裂による式中Ｒ１が水素である式
ｉの化合物の製造 からなりそして所望によりまたは必要によりその生成す
る化合物を脱保護しまたは式ｌの化合物をそれの製薬的
に許容しうる塩、エステルまたはアミドに変換するかあ
るいはその逆を実施することによる式Ｉの化合物あるい
はそれの製薬的に許容しうる塩、エステルまたはアミド
の製法が提供される。

慣用されているいずれかの好都合な保護基でありそして
それはやはりペプチド合成で慣用されている技術を使用
して除去されうる。すなわち使用できるカルボキシ保護
基はアルコキシ基たとえば第３級ブチルオキシ基のよう
な０１〜６アルコキシ基あるいはベンジルオキシ基であ
り、これらはたとえば水性メタノール系水酸化ナトリウ
ムを使用する塩基加水分解のような加水分解によりある
いはたとえばトリフルオロ酢酸を使用しての分裂あるい
は水素化により除去されうる。カルボキシ基が保護され
ている出発物質を使用するのが好ましい。

方法ｂ〕において基Ｘはたとえば臭素または塩素のよう
なハロゲンであるのがよい。この反応は２０°〜１００
”の温度、好ましくは約ａｏｃでたとえばアセトニトリ
ルのような反応条件下で不方法Ｃ）は０＠〜５０℃の温
度で実施されうる。

この反応はたとえばポリビニルピリジンを用いてのトル
エン中におけるように塩基性条件下での非求核性溶媒中
において実施するのが都合よい。

方法ｄ）においてその反応はたとえばメタノールのよう
に反応条件下で不活性である溶媒中において実施するの
が都合よい。この反応はたとえばアンモニアまたは水酸
化カリウムの存在下におけるように塩基性条件下で実施
するのが好ましい。

前記方法のだめの出発物質は既知であるかあるいは常套
手段を使用して既知化合物から製造されうる。すなわち
式■および式■ Ｒ４Ｒ２Ｈ−ＮＨＣＨＲ，Ｓ　ｃｏＯＲ５■ＲＣＨＸＣ
ＯＸ　■ の化合物はたとえばトルエン中におりてポリビニルピリ
ジンのような塩基性条件下で反応して式ｍの化合物を生
成しうる。

式Ｖおよび式■の化合物は式■または式ＩＸＲ４Ｒ５Ｎ
−ＮＨ２■ Ｒ４Ｒ５Ｎ−ＮＨＣＨＯＸＩ の化合物を式ＩＸ ＸＣＨＲ６ＧＯＯＲ３１Ｘ の化合物と反応させることにより、そして式ｘＫの化合
物が使用される場合にはたとえば還流エタノールＨＣ１
中で−ＣＨ０基を除去して製造され５る。

前記反応式におりてＲ，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および
Ｘは前述の定義を有し、それらの反応は常套反応条件を
使用して一実施されうる。

式Ｉの化合物およびそれのための中間体はそれ自体既知
の常套技術を使用してそれらの反応混合物から単離され
うる。

前記の各方法が式！の化合物またはそれの誘導体を製造
し５る。また、式！の遊離化合物を単離させるためにこ
のようにして製造されたいずれもの誘導体を処理するこ
とあるいは１つの誘導体を別のものに変換することも本
発明の範囲内にある。

前記製法の外に式Ｉの化合物は構造上類似の化合物の製
造に関して知られている方法と類似である多種の方法に
より製造されうる。

式■の化合物の製薬的に許容しうる塩の例としてはたと
えばアンモニウム塩、たとえばナトリウム塩およびカリ
ウム塩（これらがより好ましいンのようなアルカリ金属
塩、たとえばカルシウム塩およびマグネシウム塩のよう
なアルカリ土類全屈塩、たとえばジシクロヘキシルアミ
ンまたはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩のン、リジ
ンなどのようなアミノ酸との塩があげられる。また、２
がＲ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−の場合にはたとえばＨＣ
Ｌ　、　ＨＢｒ　％Ｈ２ＢＯ４、Ｈ３ＰＯ４のような無
機酸またはたとえばメタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、マレイン酸、フマル酸アルいは樟脳スルホン酸の
ような有機酸との塩が製造されうる。たとえば生成物の
単離または精製の場合のよ５に他の塩も有用ではあるけ
れども無毒性の生理学的に許容し５る塩が好ましい。製
薬的に許容しうるエステルの例としては０１〜６アルキ
ルエステルおよヒヘンジルアルコールとのエステルがあ
げられる。本発明者等は特に式中、２がＲ２ＣＨ（ＣＯ
ＯＨ）ＮＨ−でありそして２個の−（：’ＯＯＨ基が、
たとえば一方はエステル化されそして他方がそうでない
ような異なった形態で存在する化合物を特に提供する。

さらに詳しく云えば、本発明者等はＲ２基に隣接する一
ＣＯＯＨ基がエステル化されているような化合物を提供
する。

これらの塩はたとえば塩が不溶性である溶媒または媒体
中あるいはその後、真空中で除去される水のような溶媒
中で生成物の遊離酸または遊離塩基の形態を１当量また
はそれ以上の当量の適当な塩基または酸と反応させるこ
とによりまたは凍結乾燥によりまたは適当なイオン交換
樹脂上で存在する塩のイオンを別のイオンと交換するこ
とにより常套手段で生成されうる。エステル類は前記反
応工程において適当な出発物質を使用することによりま
たは遊離酸のエステル化により製造されうる。

本発明者等は式中、２がＲＩ　ＥＩＣＨ２−である式ｌ
の化合物を提供する。

２がＲ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−である場合本発明者等
は式ｌの部分構造−ＮＨＣＨＲＣＯ−は天然に生ずるア
ミノ酸の一部分であるのが好ましいと考える。Ｒ１Ｒ２
、Ｒ４、Ｒ５またはＲ８のいずれもがアルキルを表す場
合それらは個々に６個までの炭素原子を有する直鎖状、
分枝鎖状またはシクロアルキル（たとえばシクロヘキシ
ル〕であることができる。本発明者等はＲは水素、ベン
ジル、アミノブチル、カルボキシメチル、メチルチオエ
チルまたは自〜６アルキル（たとえばメチル）であるの
が好ましいと考える。また本発明者等はＲ２は０１〜６
アルキル（たとえば３−メチルブチル）、０３〜６シク
ロアルキル（たとえばシクロヘキシル）、エトキシアル
キル、フェノキシエチル、フェニルチオエチル、ｃ７〜
１ｏフェニルアルキル（タトえばベンジルまたはフェニ
ルエチル）あるいは０１〜４アルキル−０１〜４チオア
ルキル）たとえば２−メチルチオエチル）でありそして
Ｒ４およびＲ５はＣ１〜６アルキル（たとえばメチルま
たはエチル）、０７〜１０フエニルアルキル（たとエバ
ヘンＱ　ル）　、７　エニル、ハロフェニル（？、：と
えば４−クロルフェニルまたは６．４−ジクロロフェニ
ル）、ｑ〜６アルキルーフエニル（たとえば４−メチル
フェニル）、Ｃ１〜６アルコキシーフエニル（タトエば
４−メトキシフェニル）であるかあるいは−緒になって
−（ＣＨ２）じまたは−（ＣＨ２）　ｓ−の鎖を形成す
るのが好ましいと考える。本発明者等はＲ６は水素、メ
チルまたはフェニルエチルであるのが好ましいと考える
。Ｒ１は水素、ベンゾイルまたは０２〜６アルカノイル
（たとえばアセチルまたはピパロイル）であるのが好ま
しい。具体的な種類の式■の化合物は式中Ｒ２がＣ５〜
１０シクロアルキルであるかまたは０７〜，２フエニル
チオアルキルである化合物である。

式中、２がＲＩＳＣＨ２−である式ｌの化合物において
本発明者等はそのカルボキシ基は遊離酸またはそれの製
薬的に許容し５る塩の形態であるのが好ましいと考える
。

式！の化合物の具体的な種類として本発明者等は式１ａ Ｒ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨＣＨＲＣＯＮ（ＮＲ４Ｒ５）
ＣＨＲ６ＣＯＯＨＩ　＆（式中、Ｒは水素または０１〜
６アルキルであり、Ｒ２は水素、０１〜１ｏアルキルま
たは０７〜，２フエニルアルキルであり、Ｒ４およびＲ
５は同じであるかまたは異なっていてもよく、各々は水
素、Ｃ１〜１ｏアルキル、Ｃ３〜１ｏシクロアルキル、
Ｃ７−１２フエニルアルキルまたはフェニル（ソの際場
合によってはそのフェニルおよびフェニルアルキルの各
々は１個またはそれ以上の０１〜６アルキル、Ｃ１〜６
アルコキシまたはハロゲンの基により置換されていても
よい）であるかあるいはＲ４およびＲ５は一緒になって
−（ＣＨ２）じまたは−（ＣＨ２）５−の鎖を形成しそ
してＲ６は水素または０１〜６アルキルである）の化合
物およびそれの製薬的に許容しうる塩類およびエステル
類を提供する。

さらに別の式ｌの化合物の具体的な種類として本発明者
等は式１ｂ Ｒ１８ＣＨ２ＣＨＲ−ＣＯＮ（ＮＲ４Ｒ５）ＣＨＲ６Ｃ
ＯＯＨｌ　ｂ（式中、Ｒ１は水素またはｐ、６ｃｏ−（
ここでＲ８は０１〜１ｏアルキルまたはフェニルである
）であり、Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ
４およびＲ５は同じであるかまたは異なっていてもよく
、各々は水素、自〜１ｏアルキル、０３〜１０シクロア
ルキル、０７〜１２フエニルアルキルまたはフェニル（
その際場合によってはそのフェニルおよびフェニルアル
キルの各々は１個またはそれ以上の０１〜６アルキルｙ
ｃ１〜６アルコキシまたは）１０ゲンの基により置換さ
れていてもよい）であるかあるいはＲ４およびＲ５は一
緒になって−（ＣＨ２）４−または−（ＣＨ２）５−の
鎖を形成することができモしてＲ６は水素または０１〜
１ｏアルキルである）の化合物およびそれの製薬的に許
容しうる塩類およびエステル類を提供する。

さらに別の具体的種類として本発明者等は式％式％ ｆ式中、Ｒ１は水素またはＲＱＣＯ−（ここでＲ８はＣ
１〜１ｏアルキルまたはフェニルである）であり、Ｒは
水素または０１〜６アルキルであり、ＲＡおよびＲ５は
同一であるかまたは異なっていてもよく、各々はＣ１〜
１ｏアルキル、０７〜１２フエニルアルキルまたはフェ
ニル（その際場合によってはそのフェニルは１個または
それ以上のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまた
はハロゲンの基により置換されていてもよい）であり、
そしてＲ６は水素または０１〜１ｏアルキルである）の
化合物およびそれの製薬的に許容しうる塩類、エステル
類およびアミド類を提供する。

さらに別の具体的種類として本発明者等は式％式％ （式中、Ｒは水素もしくはＣ１〜６アルキルであるかま
たはフェニル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨあるいはＣ１〜６
アルキルーチオにより置換されているＣ１〜６アルキル
であり、Ｒ２は水素、Ｃ１〜１０アルキル・０３〜１０
シクロアルキル、フェニル、０７〜１２フエニルアルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシー０１〜６アルキル、Ｃ１〜６
アルキルー０１〜６チオアルキル、０７〜１２フエニル
オキシアルキルまたは０７〜１２フエニルチオアルキル
であり、Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なって
いてもよく、各々は水素、０１〜６アルキル、０７〜１
２フエニルアルキルまたはフェニル（その際場合によっ
てはそのフェニルは１個またはそれ以上の０１〜６アル
キル、０１〜６アルコキシまたは〕−ロゲンの基により
置換されていてもよい）であるかあるいはＲ４およびＲ
５は一緒になって−（ＣＨ２）４−鎖を形成する）の化
合物およびそれの製薬的に許容しうる塩類、エステル類
およびアミド類を提供する。

式ｌの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含
有することができ、したがって光学および／またはジア
ステレオイソメリズムを示す。また驚くべきことに本発
明者等はある種のこれら化合物がＮ−Ｎ結合のまわりの
制限された回転から生ずる安定な異性体（回転異性体〕
を生成するということを見出した。ジアステレオイソマ
ーおよび回転異性体はたとえばクロマトグラフィーまた
は分別晶出のような常套技術を使用して分離されうる。

種々の光学異性体はたとえば分別晶出またはＨＰＬＣの
ような常套技術を使用してこれら化合物のラセミまたは
他の混合物を分離させることにより製造されうる。ある
いはまた所望の光学異性体はラセミ化を生じない条件下
における適当な光学的に活性な出発物質の反応により製
造されうる。本発明者等はいずれもの不斉炭素原子がＳ
配置にある式Ｉの化合物をより好ましいと考える。

本発明化合物は類似構造の化合物と比較した場合、より
有効であり、副作用がより小さく、より長く作用し、よ
り容易に吸収され、前件がより少なく、種々の方法で体
組織中に分配されあるいはその他有利な性質を有する点
において有益である。

本発明化合物は薬理学的性質を有するために有用である
。特にそれらはアンギオテンシン変換酵素−を阻害し、
したがってデカはプチドアンギオテンシンｌのアンギオ
テンシン■への変換を遮断する（実施例Ａを参照された
い）。アンギオテンシン■は哺乳動物における強力な血
管収−縮神経である。また、それは塩および流体の停滞
をもたらすアルドステ目ン放出を刺激する。

高くなった血圧はこれらの変化の薬理学的結果である。

すなわちアンギオテンシン変換酵素の阻害剤は種々の動
物モデルにおいて有効な降圧剤であり（実施例Ｂを参照
されたい）そしてたとえば腎血管、悪性または真性の高
血圧症あるいは慢性５つ血性心麻痺の患者に臨床的に使
用するのに必要とされる。たとえばり、　Ｌ　Ｃｕｓｈ
ｍａｎ氏等による「バイオケミストリー」第１６巻第５
４８４頁（１９７７）およびＢ！、Ｗ、　Ｐｅｔｒｉｌ
ｌｏ氏およびＭ、　Ａ、　０ｎｄｓｔｔｉ氏によるｒＭ
ｅａ、　Ｒｅｓ、　Ｒｅｖ、Ｊ　２゜９３（１９８２）
を参照されたい。

したがって本発明化合物は高血圧症の哺乳動物たとえば
人を治療する際の降圧剤として有用であり、それらはた
とえば適当な製薬的に許容しさる補助剤、希釈剤または
担体を含有する製剤で血圧を下げるのに使用されうる。

本発明化合物は１日当たり５〜２０００■の総投与量を
与えるよ５に１日にたとえば１〜４回のように一般には
いくつかの回数に分けて５〜５００ＩＩｗの単位投与量
で（動物または人に）投与され５る。その投与量は病気
の型および重さ、患者の体重および当業者ならばわかる
他の因子によって変化するであろう。

本発明化合物はたとえば利尿剤または降圧剤のような他
の製薬的に活性な化合物と一緒にして投与されうる。他
の製薬的に活性な化合物の投与量はその化合物が独立し
て投与される場合に慣用される量であることができるが
、しかしいく分か少ない方が好ましい。これらの組み合
わせを説明するために、１日当たりたとえば１５〜２０
０ηで臨床的に有効である本発明の降圧剤の１種は１日
当たりたとえば３〜２００りの量において以下に示され
るように１日当たりの投与量範囲での降圧剤および利尿
剤と一緒に組み合わせることができる。

ヒドロクロロチアジド（１５〜２００■）、クロロチア
ジド（１２５〜２０００■）、エタクリニン酸（１５〜
２００〜）、アミロライド（５〜２０ＱＩ）、フロセミ
ド（５−８０”ｌＦ）、プロパノロー１（２０〜４８０
キ）、チモロール（５〜５０ａｙ）、ニアニジビン（２
０〜１００η）、ベラパミル（１２０〜４８０ｆｆｌｒ
）およびメチルドーパ（６５〜２０００１９）。さらに
ヒドロクロロチアジド（１５〜２００１Ｗ）とアミロラ
イド（５〜２０〜）と本発明の変換酵素阻害剤（３〜２
００ｑ）、あるいはヒドロクロロチアジド（１５〜２０
０η）とチモロール（５〜５０〜）と本発明の変換酵素
阻害剤（３〜２００■）の３穐の薬剤組み合わせも考え
られる。前記投与量範囲は分割される１日当たりの投与
量を可能にするに必要な単位基剤において調整されうる
。また、その投与量は病気の重さ、患者の体重および当
業者ならばわかる他の因子によって変化しうる。

また本発明により本発明者等は好ましくは８０重量％以
下、より好ましくは５０重量％以下たとえば１〜２０重
量％の弐Ｉの化合物またはそれの製薬的に許容し５る塩
あるいはエステルを製薬的に許容しうる補助剤、希釈剤
または担体と一緒に含有する製薬組成物を提供する。

すなわちその化合物は錠剤、カプセル、糖衣錠、生薬、
懸濁液、溶液、注射、移植およびたとえばゲル、クリー
ム、軟膏、エアロゾルまたはポリマー系のような局所（
たとえば経皮性）製剤または吸入形態（たとえばエアロ
ゾル）または粉末剤として提供されうる。

本発明者等は経食道的に投与されそしてそれらの内容物
を胃腸管内で放出するように設計された組成物を好まし
いと考える。すなわち本発明者等はたとえば直接圧搾に
より調製されうる錠剤を好ましいと考える。かかる方法
において活性成分は潤滑剤（たとえばステアリン酸また
はステアリン酸マグネシウム）、流動助剤（たとえばタ
ルクまたはコロイド性二酸化珪素）および膨化剤（たと
えば殿粉またはニムセル（Ｎｙｍｃａｌ）、アク−ジー
ゾル（Ａｃ−Ｄｉ−８ｏｌ）、エクスプロタゾ（ＩＣｘ
ｐｌｏｔａｂ　）およびプラストン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ
　）　ＸＬの商標名で販売されている物質）と−緒に１
種またはそれ以上の、加工形態殿粉、りん酸カルシウム
、糖（たとえばラクトース）、微結晶性セルｐ−スおよ
び／または他の直接圧搾しうる補助剤と共に混合される
。ついで錠剤は直接圧搾により形成されそしてたとえば
ヒドロキシプロピルメチルセル四−スを用いてフィルム
被ｉすｔｔたりまたは糖被覆されうる。

あるいはまた、活性成分は錠剤にする前に顆粒化−され
ることができる。かかる場合活性成分は１種またはそれ
以上の、殿粉、りん酸カルシウム、糖（たとえばラクト
ース）、微結晶性セルロースまたは他の適当な補助剤と
混合されそしてたとえば殿粉、あらかじめゲル化された
殿粉、ポリビニルピロリドン、ゲラチン、加工ゲラチン
またはセルロース誘導体（たとえばヒドロキシゾロビル
メチルセルロース）のような結合剤で顆粒にされる。つ
いでこれを乾燥させ、篩Ｋかけそして前記のように潤滑
剤、流動助剤および膨化剤と共に混合する。ついで錠剤
は顆粒の圧搾により形成されそしてたとえばヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを用いてフィルム被覆されう
るかまたは糖被覆されうる。

さらに別の形態として錠剤にする際の中間体として前述
されたような粉末、ブレンドまたは顆粒は適当な（たと
えばゲラチン）カプセル中に充填されうる。

活性成分の生物有効性を改良するためまたは有効性の変
化性を減少させるためにこの化合物は以下のように処理
されうる。

ａ）たとえばポリエチレングリコール、ゲルヵイレ（Ｇ
ｒｌｕｃａｉｒｅ　）　、落花生油、（水添）植物性油
または密ろうのような適当な溶媒に溶解しついでその溶
液をゲラチンカプセル中に入れる、ｂ）他の補助剤と混
合する前に噴霧乾燥または凍結乾燥の形態として調製す
る、 Ｃ）他の補助剤と混合する前に大きな表面積を有する粉
末を調製するために粉砕しセして／ま。

たは微粉化する、 ｄ）溶液にしそして大きな表面積を有する不活性補助剤
（たとえばコロイド性二酸化珪素）上に分配し、溶媒を
蒸発させそしてさらに補助剤を加える、 ｅ）他の補助剤と混合する前にシクロデキストリンとの
錯体にする（またこの錯体は光安定性の増加を促進する
）、または ｆ）さらに別の補助剤と混合する前に固体溶液にするか
またはたとえばポリビニルピロリドン、ポリエチレング
リコール、調整セルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、尿素または糖で共沈させる。

正常な形態または上記のような変性された形態のいずれ
にせよ、これら化合物は調節された放出形態で調製され
５る。すなわちこの化合物はたとえばエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは商標名ユ
ートラシツ）　（Ｋｕｄｒａｇｉｔ）で販売されている
製品から形成されるポリマーマトリックス中に分散され
るかまたは含有されうる。あるいはまた、この化合物は
たとえばシェラツク、エチルセルロースまたはアクリレ
ート／メタクリレート重合体のような半透性膜により囲
まれる錠剤またはビーズとして調製されうる。

ある種の式■の化合物はたとえばエタノールのようなア
ルコールで水和物または溶媒和物を生成することができ
る。

以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそれ
らに限定されるものではない。温度は摂氏の度を示す。

実施例１　（Ｓ）　ｒ　１−　（Ｎ　−（１−カルボキ
シ−２−フェニルエチルノグリシル〕− ２−メチル−２−フェニルヒドラジ ノ〕酢酸 ａ）ヘンシル（２−メチル−２−フェニルヒドラジノン
アセテート 乾燥メタノール（２００ｍｊＪ中における１−メチル−
１−フェニルヒドラジン（３６，４ｒ）およヒペンジル
ブロモアセテート（２３，８Ｆ　）の溶液を４８時間室
温で窒素下において攪拌した。混合物を蒸発させて油状
物を得た。エーテル（２０（ｌｄ）中におけるこの残留
物の溶液を希塩酸および水で洗浄した。有機相を乾燥さ
せ（Ｎａ２８０４で〕、それを蒸発乾固させそして残留
物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した
。生成する油状物を石油エーテル（沸点４０〜６０°）
で磨砕して前記表題の生成物（１０，Ｏｆ）をクリーム
色結晶として得た。融点３４〜３６°。

ｂ）ベンジル［１−（２−クロロ−１−オキソエチル）
−２−メチル−２−フェニルヒドラジノンアセテート トルエン中における工８ａ）の生成物＜１．ＯＢ？）お
よびポリビニルピリジン（６，２ｔ）の混合物にトルエ
ン（２０ｍ）中におけるクロロアセチルクロライド（α
６４ｇ４ｔ）の溶液を加え、その混合物を２一時間窒素
下で室温において攪拌した。水（２５−）を加えそして
その混合物をさらに１時間攪拌した。固体を濾過により
除去しついでエーテルで洗浄した。有機溶液を一緒にし
、これを炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２８０４で〕ついで蒸発させて前記表題生成物
（１，４ｆ）を無色油状物として得る。

Ｃ）ベンジル（ｓ）−（１−Ｎ−（１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−フェニルエチル）グ１／ル）−２−メ
チル−２−フェニルヒト２ジノ〕アセテート アセトニトリル中における工程ｂ）の生成物（１，５２
）およびＬ−フェニルアラニンベンジルエステル（２，
２１Ｆ）の溶液を４８時間還流加熱した。混合物を濾過
し、ｐ液を蒸発乾固させた。

この残留物のエーテル中における溶液を水洗し、乾燥サ
セ（Ｎａ２８０４で）ついで蒸発させて淡黄色油状物（
５，５ｔ）を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製して前記表題生成物（１，６Ｆ）を
無色ガム質として得た。

Ｃ！１４Ｈ５５Ｎ５０５ 理論値　Ｃ７２，１９，Ｈ６，２４，Ｎ７．４３優実測
値　Ｃ７２，４６，’Ｈ６，２４，Ｎ７．０３俤分子量
　５６５ 質量スはクトルはｍＨｚ　５６６　（Ｍ”＋１’　）を
示す。

ａ）　（ｓ）　［１−（Ｎ　−（１−カルボキシ−２−
フェニルエチル）グリシル）−２−メチル−２−フェニ
ルヒドラジノ〕酢酸 エタノール中における工程Ｃ）の生成物（１，４１の溶
液を触媒として１０Ｌｐ（１／炭素（０，２ｔ）を使用
して５時間大気圧において水素化した。触媒を濾過によ
り除去し、Ｐ液を蒸発乾固させた。

残留物のエーテル中における溶液を水洗し、乾ｔｌｋ　
ｉ”　セ（Ｎａ２８０４で〕ついで蒸発させて前記表題
化合物（［１Ｌ９ｔ）を白色結晶として得た。融点１１
５″（分解）。生成物は結晶のエタノールを含有した。

Ｃ２０Ｈ２５ＮＳＯ５Ｃ２Ｈ６０ 理論値　Ｃ’６１．２５．Ｈ６，７３，Ｎ９．７５チ実
測値　Ｃ’６１．１４．Ｈ６，１５，Ｎ１０．１２俤分
子量　３８５ 質量スはクトル（高速原子衝撃（ｆａｓｔ　ａｔｏｍｂ
ｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ　）　）はｍＨｚ５８６　（Ｍ”
＋１　）を示す。

実施例２　（Ｓ）　［１−（Ｎ　−［１−カルボキシ−
３−（メチルチオ）プロピル〕グリ シル〕−２−メチル−２−フェニル ヒドラジノ〕酢酸 ａ）ベンジル（ｓ）　（１−１：　Ｎ　−（１−メトキ
シカルボニル−３−（メチルチオ）プロピル〕グリシル
〕−２−メチル−２−７エールヒドジジノ〕アセテート 適当な出発物質および実施例１’ｃ）の方法を使用して
製造された。生成物は無色油状物として単離された。

０２４Ｈ５＋Ｎ３０５Ｂ 理論値　Ｃ６０，９０、ｌ−１６，５５、Ｎａ８８　、
８６．７７％実測値　Ｃ６０，９５、Ｈ６，７１、Ｎａ
８１　、８６．７８係分子量　４７５ 質量スＲクトル（高速原子衝撃）はｍＨｚ４７４（Ｍ＋
−１−１）を示す。

ｂ）ジナトリウム（Ｓ）　（１−（Ｎ　−（１−カルボ
キシ−３−（メチルチオ）プロピル〕グリシル〕−２−
メチル−２−フェニルヒドラジノコアセテート メタノール（１０ｍ）および水（４ｍ）の混合物中にお
ける工程ａ）の生成物（３５５岬）の溶液を１ｙ４−ｔ
ａｌし　＋　Ｌ　１１　＋”ｙ　Ｉ−１１ｓ＃　ｒ　１
　Ｅｓ＋７１　”Ｆ＃ＩＬ　召■　１−　ナー　−室温
で２４時間経過後に溶媒を真空中で除去した。残留物を
エーテルで磨砕して一前記表題化合物（２５０■）を白
色粉末として得た。融点〉３００°。

生成物は二水和物であった。

Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５０５ＳＮａ２　・２Ｈ２０理論値　Ｃ
４２，７６、Ｎ５．５６　、　Ｎ９．３５　、　ｓ７．
１３係実測値　Ｃ４２，４２，Ｈ４，９６，Ｎａ７４．
８７．１３％分子量　４１５ 質量スペクトル（高速原子衝撃）はｍＨｚ　４１４を示
す。

実施例５　［１−［Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル９グリジルコ− ２−メチル−２−フェニルヒドラジ ノ〕酢酸 ａ）ベンジル［’１−（Ｎ−（１−ベンジルオキシカル
ボニル−３−フェニルプロビルングリシル〕−２−メチ
ル−２−フェニルヒドラジノ〕アセテート 適当な出発物質および実施例１ｃ）の方法を使用して製
造された。生成物は無色油状物として単離された。

Ｃ５５Ｈ５７Ｎ！５０５ 理論値　Ｃ７１，９６，Ｈ６，５３，Ｈ７，４１１実測
値　Ｃ７２，２５，Ｈ６，４４，Ｈ７，２０係分子量　
５７９ 質量スペクトルはｒｎ／ｖｇ　５８０（Ｍ”−Ｈ）を示
す。

ｂ）　（１−（Ｎ　−（１−カルボキシ−３−フェニル
プロピル）グリシル）−２−メチル−２−フェニルヒド
ラジノ〕酢酸 溶媒として９５俤酢酸水溶液を使用する以外は工程ａ）
の生成物および実施例１ｄ）の方法を使用して製造され
た。生成物は二水和物として単離された。

Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３０５・２Ｈ２０ 理論値　Ｃ５７，９３，Ｈ６，２０，Ｈ９，６５％実測
値　Ｃ３ａ０３．　Ｈ５，８８，Ｈ９，３８％分子量　
３９９ 質量スはクトル（高速原子衝撃）はｍ／ｚ　４００（Ｍ
＋＋１）を示す。

質量スはクトル（電子衝撃）はｍ／ｚ　５８１　（Ｍ＋
−１８）を示す。

実施例４　ベンジル（’１−　（Ｎ−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−２−フェニル エチ／Ｉ／）アラニルツー２−メチル−２−フエニルヒ
ドラジノ〕アセテー ト ａ）ベンジル［１−（２−ブロモ−１−オキソプロピル
）−２−メチル−２−フェニルヒドラジノコアセテート ２−ブロモゾロピオニルクロ２イドを使用して実施例１
ｂ）の方法にしたがって製造された。

生成物は無色油状物として単離された。

分子量　４０５ 質量ス啄りトルはｍ／５ａ４０４／４０６を示す。

ｂ）（ンジル（１−（Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−フェニルエチル）７９ニル）−２−メチル−
２−フェニルヒト２ジノ〕アセテート アセトニトリル（５−）中における工程ａ）の生成物（
３ｏｏｍｇ）およびＬ−フェニルアラニンベンジルエス
テル（３８０１９）のψ液を３日間還流加熱した。混合
物をｐ過し、エーテル中におけるｐ液の溶液を水洗し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）ついで蒸発させて黄色油状
物を得た。分析ＨＰＬＣは４種の主要成分の存在を示し
た。これらを溶剤として酢酸エチルおよびヘキサンを使
用してシリカ上のプレバラティブＨＰＬＣにより分離し
て４種の別々の生成物異性体を得た。

異性体１ 無色ガム質 Ｃ３５Ｈ３Ｎ！Ｏ５−分子量５７９ 質量スペクトル（高速原子衝撃）はｍ／ｚ　５８０（Ｍ
＋＋１）を示す。

ｃＤｃｔＢ中のＮＭＲスペクト／’　（ｓ６ｏｙｚ）は
δ５３５（１Ｈ）における特有の二重線を示す。

異性体２ 無色ガム質 質量スペクトル（高速原子衝撃）はｍ／ｚ　５８０（Ｍ
＋＋１）を示す。

ｃＤｃｔＢ中のＮＭＲスペクトｋ　（５６ｏＭＨｚ）は
δ５２９（１Ｈ）における特有の二重線を示す。

異性体３ 無色ガム質 質量スはクトル（高速原子衝撃）はい５８０（Ｍ＋＋１
）を示す。

ｃＤｃｔＢ中のＮＭＲｘベクトル（３６０ＭＨｚ）はδ
５．３７（１Ｈ）における特有の二重線を示す。

異性体４ 無色ガム質 質量スペクトル（高速原子衝撃）はｍ／ｚ５８０（Ｍ＋
＋　１　）を示す。

ＣＤＣｌ３中のＮＭＲｘ−？クトル（３６０ＭＨｚ）は
δ５．５２（１Ｈ）における特有の二重線を示す。

実施例　５ ベンジル［１−（Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル
−５−フェニルプロピル）アラニル）２−メチル−２−
フェニルヒドラジノコアセテート 適当な出発物質を使用して実施例４ｂ）の方法にしたが
って製造された。（Ｉ（ＰＬＯ）によシ同定された４−
異性体の混合物を無色油状物として単離した。

０３６Ｈ５９Ｎ５０５　分子量５９３ 質量スペクトル（高速原子衝撃）はｍ／ｚ５９４（Ｍ＋
＋１）を示す。

実施例　６ （１−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−２−
メチル−２−フェニルヒドラジノ〕酢酸ａ）ベンジル（
１−（３−ベンゾイルチオ−１−オキソプロピル）−２
−メチル−２−フェニルヒドラジノコアセテート 乾燥トルエン（４０ｍ）中における実施例１ａ）の生成
物（１，０Ｅｌ）および３−（ベンゾイルチオ）プロパ
ノイルクロライド（１，８４Ｆ）の溶液をポリビニルピ
リジン（５，２９）で処理しそしてその混合物を２時間
窒素下で攪拌した。固体を濾過によシ除去し、Ｆ液を３
時間水（１０ｄ）と共に激しく攪拌した。有機相を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥させつ
いで蒸発させて油状物を得た。残留物をシリカゲル上の
クロマトグラフィーにより精製して前記表題生成物（１
，６ｔ）を無色ガム質として得た。

Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２０４Ｅ３　分子量４６２質量スはクト
ルはｍ／ｚ　４６２　（Ｍ”）を示す。

ｂ）（１−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−
２−メチル−２−フェニルヒドラジノ〕酢酸ジシクロヘ
キシルアミン塩 メタノール（５−）中における水酸化カリウム（０，２
１５Ｆ）の溶液を窒素下で０°においてメタノール（２
５ｍ）中における工程ａ）の生成物（１ｓｔ）の溶液に
滴加し、その混合物を３０分間攪拌した。この混合物に
エーテル（１０ｍ）、ペンタン（１０ｍ）および水（１
５ｍ）を加えそして有機相を分離しついで除去した。そ
の水性層に水（２ｔｎｔ）中における水酸化カリウム（
０，２６３Ｆ）の溶液を加え、その混合物を２時間窟素
下で室温において攪拌した。この溶液を酢酸エチルで洗
浄し、希塩酸で酸性にしついで酢酸エチルで抽出した。

抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）ついで蒸発させて
無色油状物（０，９Ｆ）を得た。エーテル中におけるこ
の油状物の溶液をジシクロヘキシルアミン（０，６５ｍ
／）で処理しそしてその混合物を蒸発させて淡黄色固体
を得た。残留物をエタノールから再結晶させて前記表題
化合物（０，５Ｆ）を白色結晶として得た。融点１６７
〜１７０°。

Ｃｌ２Ｈ１６Ｎ２０３８　’　Ｃｌ２Ｈ２３Ｎ理論値　
Ｃ６４，１４，Ｈ８，６９，Ｎ　９．３５．　Ｓ　７．
１３％実測値　Ｃ６４，２７，Ｈ８，４８，Ｎ　９．１
８．８６．８０％酸の分子量　２６８ 質量スペクトルはｍ／ｚ　２６８　（Ｍ＋）を示した。

実施例　７ （１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソゾロ
ビル）−２−メチル−２−フェニルヒドラジノ〕酢酸 ａ）ベンジル（１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル
−１−オキソプロピル）−２−メチル−２−フェニルヒ
ドラジノコアセテート適当な出発物質および実施例６ａ
）の方法を使用して製造された。生成物は透明な油状物
として単離された。

０２７Ｈ２８Ｎ２０４Ｓ 理論値　０６Ｂ、０７．　Ｈ５，８８１Ｎ　５．８Ｂ、
　８６．７２チ実測値　Ｃ’　６Ｂ、２２．　Ｈ６，０
６，−Ｎ　５．７７、　Ｓ　６．４０チ分子量　４７６ 質量スはクトルはｎｕｚ　４７６　（Ｍ＋）を示した。

ｂ）（１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソ
プロピル）−２−メチル−２−フェニルヒドラジノ〕酢
酸 メタノール中におけろ水酸化カリウム（０，３５ｆ）の
溶液を窒素下で０°においてメタノール（４０ｍ）中に
おける工程めの生成物（２，５Ｆ）の溶液に滴加した。

５°で０．５時間攪拌した後にこの反応混合物にエーテ
ル（２０ｍ／）、石油エーテル（２０ｍ）および水（３
０ｍ）の混合物を加えた。

水性相を除去し、それを水（４ｔｎｔ）中における水酸
化カリウム（０，４２！１Ｍ）の溶液で少しずつ処理し
た。ついでこの反応混合物を２時間室温で窒素下におい
て攪拌した。生成する混合物を酢酸エチルで洗浄し、２
Ｍ塩酸で酸性にしそして生成物を酢酸エチルで抽出した
。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）ついで蒸発さ
せて油状物を得た。残留物をシクロヘキサンで磨砕して
前記表題化合物（０，７Ｆ）を白色結晶として得た。融
点１４０〜１４３°。

Ｃ＋ＳＨ＋ＢＮ２０５Ｓ 理論値　ｃ　５５．３２．　ｓ　６．３８．　Ｎ　９．
９３．　ｓ　１１．３５％実測値　Ｃ５５，５３，Ｈ６
，５２，Ｎ　９．７１．　Ｓ　１１．００優酸の分子量
　２８２ 質量スにクトルはφ２８２　（Ｍ＋）を示した。

実施例　８ （１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−１−オキソ
プロピル）−２−メチル−２−フェニルヒドラジノ〕酢
酸 ａ）　Ｍ５１６１１ｉチル〔２−メチル−２−フェニル
ヒドラジノコアセテート 実施例１ａ）の方法によｆｉＮ−メチル−Ｎ−フェニル
ヒドラジンおよび第３級ブチルブロモアセテートから製
造された。生成物はクリーム色の結晶として単離された
。融点４８〜５０°。

ｂ）第３級ブチル［１−（５−ベンゾイルチオ−２−メ
チル−１−オキソプロピル）−２−メチル−２−フェニ
ルヒドラジノコアセテート 実施例６ａ）の方法にしたかつて工程ａ）の生成物から
製造された。生成物は無色油状物として単離された。

Ｃ２４Ｈ５ｏＮ２０４Ｂ　分子量４４２質量スペクトル
はｍ／ｚ、　４４２　（Ｍ＋）を示す。

ｃ）（１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−１−オ
キソプロピル）−２−メチル−２−フェニルヒドラジノ
〕酢酸 ジクロロメタン（１０ｍＺ）中における工程ｂ）の生成
物（０，９Ｆ）の溶液をトリフルオロ酢酸（２，５−）
で処理し、その混合物を１６時間室温で攪拌した。この
溶液を蒸発させてクリーム色固体を得た。残留物を酢酸
エチルから再結晶させて前記表題化合物（０，４５ｒ）
を白色結晶として得た。

融点１６１〜１６３°。

０２０Ｈ２２Ｎ２０４Ｓ 理論値　Ｃ６２，１８，Ｈ５，７０，Ｎ　７．２５％実
測値　Ｃ６２，３５，Ｈ５，７９，Ｎ　７．１５％分子
蓋　６８６ 質量スペクトルはｍ／ｚ　３８６　（Ｍ＋）を示す。

実施例　９ （２−（４−クロロフェニル）−１−（３−メルカプト
−２−メチル−１−オキソゾロビル）−２−メチルヒド
ラジノ〕酢酸 ａ）２−（４−クロロフェニル）−１−ホルミル−２−
メチルヒドラジン ０°においてぎ酸（１３０ｍ）中における１−（４−ク
ロロフェニル）−１−メチルヒト５’）ン（Ｚ４ｔ）の
溶液に酢酸無水物（６０ｍ／）を滴加した。この混合物
を放置して０．５時間かかつて室温にまで加温せしめ、
氷水中に注ぎついで２時間攪拌した。生成物をクロロポ
ルム中に抽出し、その有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶
液および水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ｓＯ４で）つい
で蒸発させて前記表題化合物（８，２ｔ）を白色結晶と
して得た。融点７５〜７７°。

分子量　１８４．５ 質量スにクトルはφ１８４／６を示す。

ｂ）エチル（２−（４−クロロフェニル）−１−ホルミ
ル−２−メチルヒドラジノコアセテート ジメチルホルムアミド（５０ｍ）中における工程ａ）の
生成物（８，２ｆ？）および炭酸カリウム（６，７ｔ）
の攪拌した混合物にブロモ酢酸エチル（８，１７２）を
滴下した。混合物を１時間攪拌し、水中に注ぎそして生
成物をクロロホルム中に抽出した。抽出物を乾燥させ（
Ｎａ２ＳＯ４で）ついで蒸発させて前記表題生成物（１
０，４Ｆ）を油状物として得た。

ｃ１２Ｈ１５ａｚＮ２ｏ５ 分子量　２７０．５ 質量スペクトルは２７０／２を示す。

Ｃ）エチル（１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−
１−オキソプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−
２−メチルヒドラジノコアセテート １ＭエタノールＨｃｚ（１２０ｍｊ）中における工程ｂ
）の生成物（１０，４Ｐ）の溶液を１．５時間還流加熱
した。混合物を蒸発させてエチル（２−（４−クロロフ
ェニル）−２−メチルヒドラジノコアセテート塩酸塩を
油状物として得た。トルエン（２５０ｍ）中における上
記油状物（５，’Ｏｒ　）、ポリビニルピリジン（８，
（１１）および６−ベンツ゛イルチオー２−メチルプロ
ノぞノイルクロライド（４，７５１）の懸濁液を１８時
間攪拌した。この混合物を濾過し、ν液を蒸発させて油
状物を得た。

この残留物をエーテル／石油エーテルで磨砕して前記表
題の生成物（４，２Ｆ）を白色結晶として得た。融点１
０２〜１０６°。

Ｃ２２Ｈ２５ＣｔＮ２０４Ｓ ｑ論値　Ｃ５８，８６，Ｈ５，５７，Ｎ　６．２４．　
Ｓ　７．１３゜ＣＬ　８．０４チ 実測値　Ｃ５８，９８，Ｈ５５９，Ｎ　６．３９．５Ｚ
２１゜Ｃ６７，９１％ 分子量　４４８５ 質量スペクトルはｍ／ｚ　４４８／４５０を示す。

ｄ）〔２−（４−クロロフェニル）−１−（３−メルカ
プト−２−メチル−１−オキソゾロビル）−２−メチル
ヒドラジノ〕酢酸実施例７ｂ）の方法を使用して工程Ｃ
）の生成物から製造された。生成物は無色結晶として単
離された。融点１６６〜１３７°。

ｃ１３Ｈ１７ｃｚＮ２ｏ５ｓ 理論値　Ｃ４’９．２９．　Ｈ５３７，Ｎ　８．８４．
　Ｓ　１０．１１１Ｃｔ　１１．２１　％ 実測値　Ｃ４９，５６，Ｈ５，３３，Ｎ　８．７５．　
Ｓ　１０．１５゜ＣＬ　１１．３７　チ 分子量　５１６．５ 質量スペクトルはｒｒＶ／ｚ５１６／８を示す。

実施例　１０ （Ｓン一（１−（３−アセチルチオ−２−メチル−１−
オキソプロピル）−２−メチル−２−フェニルヒト２ジ
ノ〕酢酸 ａ）第３級ブチル（Ｓ）−［１，−（５−アセチルチオ
−２−メチル−１−オキソプロピル）−２−メチル−２
−フェニルヒドラジノコアセテート 適当な出発物質を使用して実施例６ａ）の方法にしたが
って製造された。生成物は油状物として単離された。

Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２０４Ｂ 理論値　Ｃ６０，００，Ｈ７，３７，Ｎ　７．５７．　
Ｓ　８Ａ２チ実測値　ｃ　６０．０２．　Ｈ７，３１，
Ｎ　７．２５．　Ｓ　８．７５チ分子蓋　６８０ 質量スペクトルはＶｚ　５８０　（Ｍ”）を示す。

ｂ）　（８）−（１−（５−アセチルチオ−２−メチル
−１−オキソプロピル）−２−メチル−２−フェニルヒ
ドラジノ〕酢酸 実施例８ｃ）の方法を使用して工程ａ）の生成物から製
造された。生成物に無色結晶として単離された。融点９
８〜１００°。

ｃ１５Ｈ２ＯＮ２０４Ｂ 理論値　Ｃ５５，５６，Ｈ６，１７，Ｎ　８．６４．８
９．８８％実測値　Ｃ５５，５５，Ｈ６，１４，Ｎ　８
．４９．８１０．２０チ分子量　５２４ 質量スはクトルはＶｚ　５２４　（Ｍカを示す。

実施例　１１ （８）−（１−（５−メルカプト−２−メチル−１−オ
キソゾロビル）−２−メチル−２−フェニルヒドラジノ
〕酢酸 ａ）ベンジル（８）−（１−（３−ベンゾイルチオ−２
−メチル−１−オキソゾロピル）−２−メ争ルー９−フ
ェニルヒＶラジノ］アセテート適当な出発物質を使用し
て実施例６ａ）の方法にしたがって製造された。生成物
は透明な油状物として単離された。

Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２０４Ｓ 理論値　０６Ｂ、０７．　！（５，８８，Ｎ　５．８Ｂ
、　８６．７２％実測値　Ｃ６８，０６，Ｈ６，１５，
Ｎ　６．０９．８６．３４％分子量　４７６ 質量スペクトルはＶ′ｚ　４７６　（Ｍ”）を示すＯｂ
）　（ｓ）−Ｃｉ　−（３−メルカプト−２−メチル−
１−オキソゾロビル）−２−メチル−２−フェニルヒド
ラジノ〕酢酸 適当な出発物質を使用して実施例７ｂ）の方法にしたが
って製造された。生成物は無色結晶として単離された。

融点１４１〜１４４°。

０１５Ｂ１８Ｎ２０５Ｂ 理論値　Ｃ５５，５２，Ｈ６，３Ｂ、　Ｎ　９．９３．
８１１．３５％実測値　ｃ　５５．２５．　Ｈα２．　
Ｎ　９．７９．８１１．５５チ分子量　２８２ 質量スペクトルはｒｎ／２２８２を示す。

実施例　１２ （１−（５−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロ
ピル）−２−メチル−２−（４−メチルフェニル）ヒド
ラジノ〕酢酸 ａ）　１−ホルミル−２−メチル−２−（４−メチルフ
ェニル）ヒドラジン 実施例９ａ）の方法により適当な出発物質から製造され
た。生成物は油状物として単離された。

０９Ｈ１２Ｎ２０　分子量　１６４ 質量スペクトルはｒＶ／ｚ　１６４　（Ｍ勺を示す。

ｂ）　エチル〔１−ホルミル−２−メチル−２−（４−
メチルフェニル）ヒドラジノコアセテート 実施例９　ｂ）の方法により工程ａ）の生成物から製造
された。生成物は油状物として単離された。

ｃｌ　５Ｈ１８Ｎ２０５　分子量２５０質量スはクトル
はｒｎ／ｚ　２５０　（Ｍ＋）を示す。

Ｃ）　エチル（１−（５−ベンゾイルチオ−２−メチル
−１−オキソプロピル）−２−メチル−２−（４−メチ
ルフェニル）ヒト−ｙ’）ノコアセテート 実施例６ａ）の方法により工程ｂ）の生成物から製造さ
れた。生成物は無色結晶として単離された。融点８０°
。

Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２０４Ｂ 理論値　Ｃ６４，４Ｂ、　Ｈ６，５４，Ｎ　６．５４．
８７．４７チ実測値　Ｃ６４，０Ｂ、　Ｈ６，２１，Ｎ
　４３５．　Ｓ　７．６７チ分子量　４２８ ｍ１ｘペクト＃　Ｕ　Ｉ１１！／Ｚ　４　’２８　（Ｍ
”）を示す。

ａ）（１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソ
プロピル）−２−メチル−２−（４−メチルフェニル）
ヒドラジノ〕酢酸 実施例７ｂ）の方法により工程Ｃ）の生成物から製造さ
れた。生成物は無色結晶として単離された。融点１０９
〜１１０°。

Ｃｊ　４Ｈ２ＯＮ２０５Ｂ 理論値　Ｃ５６，７５，Ｈ６，７５，Ｎ　９．４６．８
１０．８１％実測値　Ｃ５６，８０，Ｈ６，８４，Ｎ　
９．２４．８１０．９２チ分子量　２９６ 質量スにクトルはｒｖ／ｚ　２９６　（Ｍ”）を示す。

実施例　１３ ２−（１−＋３−メルカプト−１−オキソプロピル）−
２−メチル−２−フェニルヒドラジノコプロパン酸 ａ）１−ホルミル−２−メチル−２−フェニルヒドラジ
ン 実施例９ａ）の方法を使用して適当な出発物質から製造
された。生成物は透明な油状物とじて単離された。

ＣＱＨｌ　０Ｎ２０　分子量１５０ 質量スペクトルはｎＬ／Ｚ　１５０　（Ｍ”）を示す。

ｂ）エチル２−（１−ホルミル−２−メチル−２−フェ
ニルヒドラジノ）プロパノエート実施例９　ｂ）の方法
を使用して工程ａ）の生成物から製造された。生成物は
油状物として単離された。

Ｃ）エチル２−（１−（３−ベンゾイルチオ−１−オキ
ソプロピル）−２−メチル−２−フェニルヒドラジノコ
プロパノエート 実施例６ａ）の方法を使用して工程ｂ）の生成物から製
造された。生成物は透明な油状物として単離された。

０２２Ｂ２４Ｎ２０４Ｓ 理論値　Ｃ６３，７７、Ｅ　６．２Ｂ、　Ｎ　６．７６
チ実測値　Ｃ６５，２１，Ｈ６，３４，Ｎ　６．３１チ
分子量　４１４ 質量スペクトルはｖ′ｚ　４１４　（Ｍ＋）を示す。

ｄ）２−（１−（５−メルカプト−１−オキソプロピル
）−２−メチル−２−フェニルヒト２ジノ〕フロパン酸
ジシクロへキシル７オン塩 実施例６ｂ）の方法を使用して工程Ｃ）の生成物から製
造された。生成物は無色結晶として単離された。融点１
５０〜１５２°。

Ｃｌ５Ｂ１１１Ｎ２０５Ｓ−０１２Ｂ２５Ｎ理論値　Ｃ
６４，７９，Ｈ８Ｂ６．　Ｎ　９．０７．８６．９１％
実測値　Ｃ６４，６５，Ｈ８５５，Ｎ　８．９７．８７
．１７％分子ｔ　２８２ 質蓋スはクトルはｒＶ／ｚ　２８２　（Ｍ”）を示す。

実施例　１４ ２−［１−（！、−メルカプトー１−オキソゾロピル）
−２−メチル−２−フェニルヒドラジノ〕−４−フェニ
ル酪酸 ａ）エチル２−（１−（３−ベンゾイルチオ−１−オキ
ソプロピル）−２−メチル−２−フェニルヒドラジノコ
−４−フェニルブチレート 実施例６ａ）の方法によシ適当な出発物質から製造され
た。生成物は油状物として単離された。

０２９Ｂ５２Ｎ２０４８　分子量５０４質量スペクトル
はＶｚ　５０４　（Ｍ”）を示す。

ｂ）２−（１−（３−メルカプト−１−オキソフロビル
）−２−メチル−２−フェニルヒドラジノ〕−４−フェ
ニル酪酸 実施例６ｂ）の方法を使用して工程的の生成物から製造
された。この化合物は透明なガム質として得られた。

０２０Ｈ２４Ｎ２０５８　分子量３７２質量スはクトル
はｌｌ１１１／ｚ３７２（をンを示す。

実施例　１５ （１−１３−メルカプト−２−メチル−１−オキツブ日
ピル）　−２，２−ジメチルヒドラジノ〕酢酸 ａ）　１−ホルミル−２，２−ジメチルヒドラジンメタ
ノール（３０ｄＪ中における１、１−ジメチルヒト２ジ
ン（２０ＪＦ）およびぎ酸メチ・ル（２６ｍ１）の溶液
を６時間還流加熱した。混合物を蒸発させて半固体の残
留物を得た。この物質を冷エーテルで磨砕して生成物（
２２，２，９）を白色結晶として得た。融点６０〜６３
°。

Ｃ３ＨＱＮ２０　分子量８８ 質量スペクトルはｒｎ／ｚ　８　Ｂ　（Ｍ”）を示す。

ｂ）　エチル〔１−ホルミル−２，２−ジメチル−１−
ヒドラジノコアセテート 乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｄ）中における工程
ａ）の生成物＜１５．６１）の浴液ｔ−２０’において
乾燥ジメチルホルムアミド中における水素化ナトリウム
＋４．０８Ｊ１３の懸濁液に滴加した。

混合物を室温で０．５時間窒素下において攪拌した。ジ
メチルホルムアミド（５０＋ｄ）中におけるブロモ酢酸
エチル（２８，５９，９３の溶液を滴加し、その混合物
を１６時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発によシ除去しそ
して生成物を酢酸エチルと水との間に分配した。水性相
を酢酸エチル（３Ｘ）で洗浄した。有機溶液を一緒にし
、それを乾燥させ（Ｎａ２８０４で）ついで蒸発させて
油状物を得た。生成物を溶離剤としてジクロロメタン：
エタノールを使用しての７リカゲル上におけるクロマト
グラフィーにより精製した。この物質を油状物（１２，
１）として単離した。

Ｃ７Ｈ１４Ｎ２０５　分子量１７４ 質量スペクトルはＶｚ　１７５　（Ｍ”＋　１３を示す
。

Ｃ）エテル（１−（！１−ベンゾイルチオ−２−メチル
−１−オキソゾロピル）　−２，２−ジメチルヒドラジ
ノコアセテート 実施例９ｃ）の方法によシ工程ｂ）の生成物から製造さ
れた。この生成物は油状物として単離された。

０１７）’２４Ｎ２０４８　分子量３５２理論値　Ｃ５
７，９５，Ｈ６，８２，Ｎ　７．９５．８９．０９％実
測値　０５Ｂ、２１．　Ｈ６，７１，Ｎ　８．２０．８
８．８１％質量スペクトルはｒＶ′ｚ　３５５　（Ｍ”
＋　１　）を示す◎ｃｌ）（１−（３−メルカプト−２
−メチル−１−オキソプロピル）−２，２−ジメチルヒ
ドラジノ〕酢酸 乾燥メタノール（６０ｒｎｌ）中における工程Ｃ）の生
成物（３，５１）の溶液を窒素下でＤｏに冷却しそして
それをメタノール（１０ｗｔ）中における水酸化カリウ
ム（０，６６１の溶液で処理した。ついでこの混合物を
放置して６時間かかつて室温に加温させしめた。この溶
液をエーテル（６〇−）、石油エーテル（３０ｄ）およ
び水（４４ｔｄ）で処理した。有機相を除去し、生成す
る水性溶液を水酸化カリウム（０，８２ｇ）で処理した
。室温で１６時間経過後混合物を蒸発させて容量を少な
くし、水で８０−に調製しそしてその溶液を酢酸エチル
で洗浄した。水性相を５Ｍ塩酸でｐＨ１の酸性にしつい
で生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥させ
［Ｎａ２ＳＯ４で）ついで蒸発させてガム質（３，５，
Ｐ）を得た。この残留物のエーテル中における溶液が生
成物の結晶＋１．８．９）を生じた。融点９６〜９８°
。

Ｃ３Ｈ１６Ｎ２ｏ５ｓ 理論値　Ｃ４５，６４，Ｈ７，２７，Ｎ　１２．７３．
　Ｓ　１４５５％実測値　Ｃ４３，９５，Ｈ７，３７，
Ｎ　１２．７３．　Ｓ　１４．４２チ分子量　２２０ 質量スはクトルはｒＱ／ｚ　２２　ｏ　（Ｍ＋）を示す
。

実施例　１６ 〔２−ベンジル−１−（３−メルカプト−２−メチル−
１−オキソプロピル−２−メチルヒドラジノ〕酢酸 ａ）　２−（／ジルー１−ホルミルー２−メチルヒドラ
ジ／ 実施例１５ａ）の方法を使用して適当な出発物質から製
造された。生成物は油状物として単離された。

Ｃ９Ｈ１２Ｎ２０分子鴬　１６４ 質量スペクトルはｍ／ｚ　１６４　（Ｍ＋）　’ｆｔ−
示す。

ｂ）　エチル〔２−ベンジル−１−ホルミル−２−メチ
ルヒドラジノコアセテート 実施例１５ｂ）の方法を使用して工程ａ）の生成物から
製造された。生成物は油状物として単離された。

Ｃ１ぺＨ１ＲＮ９０ｘ分子量２５０ 質量スはクトルはｍ／ｚ　２５１　（Ｍ　＋旬を示す。

Ｃ）　エチル（１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル
−１−オキソプロピル）−２−ベンジル−２−メチルヒ
ドラジノコアセテート実施例９ｃ）の方法を使用して工
程ｂ）の生成物から製造された。生成物は油状物として
単離された。

Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２０ａ８分子量４２８ 質量スズクトルはｍ／ｚ　４２９　（Ｍ＋＋ｊ　）を示
す。

ｄ）〔２−べ／ジルー１−（６−メルカブトー２−メチ
ル−１−オキソプロピル）−２−メチルヒドラジノ〕酢
酸シンクロヘキシルアミン塩 窒素下で０６においてメタノール＜４６ｍ１）中におけ
る工程Ｃ）の生成物（２，５７Ｆ）の攪拌溶液にメタノ
ール（１１，４ｍ１）中における水酸化カリウム（０，
４Ｆ）の溶液を加えた。室温で２時間後に工−チル（２
ｓａｇ）、石油エーテル（２６扉ｌ）および水（３４ｓ
ｌｊ）ｅ加えた。水性相を除去し、それを水（５−）中
における水酸化カリウム（６００ｍｇ）の溶液で処理し
そしてその混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸
発により除去し、その残留物の水中における溶液を酢酸
エチルで洗浄した。水性相を除去し、（２Ｎ塩酸で）　
ｐＨ１の酸性にしそして生成物を酢酸エチル中に抽出し
た。有機相を乾燥させ（Ｎａ２８０４で）そしてそれを
蒸発させて油状物を得、その生成物をシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより精製した。

生成物のエーテル（１５ｍｇ）中における溶液をエーテ
ル（ｉ５ｍｊ）中のジシクロヘキシルアミン（０５２２
）で処理し、その混合物を蒸発させてフオームを得た。

残留物をシクロヘキサン＋４０１１１０で磨砕して生成
物＋１．１ｒ）’を無色結晶として得た。

融点１２６〜１２４°。

ＣＩ’４Ｈ２ＯＮ２０！ＳＳ　−Ｃｌ２Ｈ２５Ｎ理論値
　Ｃ６５，４１、Ｈ９，０１、Ｈ８，８１、８６，７１
％実測値　Ｃ６５，６６、Ｈａ９７　、　Ｎａ５２　、
　Ｓ　６．８３％酸の分子量　２９６ 質量スペクトルはｍ／ｚ　２９７　（Ｍ＋＋１　）を示
す。

実施例　１７ ［：１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）　−２，２−テトラメチレンヒドラジノ〕酢酸 ａ）エチル（１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−
１−オキソプロピル）　−２，２−テトラメチレ／ヒド
ラジノ〕アセテート 適当な出発物質および実Ｍｕ例９ｅ）の方法から製造さ
れ友。生成物は淡黄色油状物として単離された。

ｃｌ　９Ｈ２６Ｎ２０４Ｂ 理論値　Ｃ６Ｑ、３１　、　Ｈ６，８８、Ｈ７，４１、
８ａ４７％実測値　Ｃ６［ＬＯ９、Ｈ６，８１、Ｈ７，
１２、８ａ４０％−分子量　３７８ 質量スペクトルはｍ／ｚ　３７Ｂ　（Ｍ＋）を示す。

ｂ）（１−（ｓ−メルカプト−２−メチル−１−オキソ
プロピル）　−２，２−テトラメチレンヒドラジノ〕酢
酸 実施例７ｂ）の方法により工ｉａ）の生成物から製造さ
れた。生成物は無色結晶として単離された。融点１２０
〜１２１°。

Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２０３８ 理論値　ｃ４ａ７８．ｕ７．３２．　Ｎ１１．３８．　
ｓ１３．００％実測値　Ｃ４９，１３、Ｈ７，４０、Ｎ
　１１．０Ｂ　、　８１ｉ２６％ジートリメチルシリル
誘専体の分子量　３９０質量スペクトルはｍ／ｚ３９０
を示す。

実施例　１８ （１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロ
ピル）　−２，２−ペンタメチレンヒドラジノ〕酢酸 ａ）　エチル［１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル
−１−オキソプロピル）　−２，２−ペンタメチレンヒ
ドラジノコアセテート 適当な出発物質および実施例９ｃ）の方法から製造され
た。生成物は淡黄色油状物として単離された。

Ｃ２ＤＨ２８Ｎ２０４８分子量　３９２質量スペクトル
はｍ／ｚ　３９３（Ｍ＋＋１　）を示す。

ｂ）（１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソ
プロピル）　−２，２−ペンタメチレンヒドラジノ〕酢
酸 実施例７ｂ）の方法により工Ｓａ）の生成物から製造さ
れた。生成物は無色結晶として単離された。融点１１２
〜１１４°。

Ｃ１１Ｈ２ｏＮ２０ｓＳ 理論値　Ｃ５０，７７、Ｈ７，６９、Ｎ　１０．７７　
、８１２３１％実測値　Ｃ５１，１５，Ｎ７．６３．　
ＮＩＱ、５６．８１２．４２％分子量２６０ 質量スペクトルはｍ／ｚ　２６０　（Ｍ＋）　を示す。

実施例　１９ （８）　−（１−（３−メルカプト−２−メチル−１−
オキソゾロビル）　−２，２−ペンタメチレンヒドラジ
ノ〕酢酸 ａ）　エチル（８）　−（１−（５−ベンゾイルチオ−
２−メチル−１−オキソゾロピル）　−２，２−ペンタ
メチレンヒドラジノコアセテート実施例９ｃ）の方法に
より適当な出発物質から製造された。生成物は淡黄色油
状物として単離され比。

０２０Ｈ２８Ｎ２０４８分子量　６９２質量スペクトル
はｍ／ｚ　３９３（Ｍ＋＋旬を示す。

ｂ）　’（８）−（１−（３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）　−２，２−ペンタメチレンヒ
ドラジノ〕酢酸 実施例７１））の方法により工程ａ）の生成物から製造
された。生成物は無色結晶として単離された。融点７８
〜７９．５°。

Ｃ１１Ｈ２ＯＮ２０５Ｂ 理論値　Ｃ５０，７７、Ｈ７，６９、Ｎ　１０．７７　
、８１２．３１％実測値　０５［Ｌ６７、Ｎ７．３６．
Ｎ１０．６１．８１２．１１俤分子量　２６０ 質食スはクトルはｍ／ｚ　２６０　（Ｍ＋）を示す。

実施例　２０ （１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソゾロ
ビル）−２，２−ジフェニルヒドラジノ〕酢酸 ａ）　ベンジル（２，２−ジフェニルヒドラジノコアセ
テート 実施例１　ａ）の方法によシ適当な出発物質から製造さ
れた。生成物は油状物として単離された。

０２１Ｈ２ＯＮ２０２分子量３６２ 質量スペクトルはｍ／ｚ　３３２　（Ｍ＋）　を示ず。

ｂ）　ベンジル（１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）　−２，２−ジフェニルヒド
ラジノコアセテート 実施例６ａ）の方法を使用して工＠ａ）の生成物から製
造された。生成＊は油状物として単離された。

Ｃｇ２ＨｇｏＮ２０ａ８ 理論値　Ｃ７１，３Ｂ　、　Ｈ５，５Ｂ　、　Ｎ　５．
２０　、８５．９５％実測値　Ｃ７１，４４、Ｎ５．６
４　、　Ｎ５．０１　、８６．０８％分子量　５５８ 質量スペクトルはｍ／ｚ　５３８（Ｍ＋）を示す。

Ｃ）’［１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
ソゾロビル）−２，２−：）フェニルヒドラジノ〕酢酸 実施例７ｂ）の方法により工程ｂ）の生成物から製造さ
れた。生成物は無色結晶として単離された。融点１５０
〜１５４°。

Ｃ１ｅＨ２ｏＮ２０５８ 理論値　Ｃ６２，７９、Ｎ５．８１　、　Ｎ１４　、８
９．３０％実測値　Ｃ６２，７５、Ｈ６，（ＪＯ、Ｎ　
７．８３　、８９．４８俤分子量　３４４ 質量スペクトルはｍ／ｚ　３４４　（Ｍ＋）を示す。

実施例　２１ （２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（５−メル
カプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−２−メチ
ルヒドラジノ〕酢酸 ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ホルミル
−２−メチルヒドラジン 実施例９ａ）の方法を使用して適当な出発物質から製造
された。生成物は薄茶色の半固体として単離された。

ｂ）エチル（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
ホルミル−２−メチルヒドラジノコアセテート 実施例９ｂ）の方法を使用して工程ａ）の生成物から製
造された。生成物は橙色油状物として単離された。

Ｃ）　エチル（１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル
−１−オキソプロピル）−２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−２−メチルヒドラジノコアセテート 実施例９ｃ）の方法を使用して工程ｂ）の生成物から製
造された。生成物は無色結晶として単離された。融点９
４〜９５°。

Ｃ２２Ｈ２ａＣ１２Ｎ２０ａＢ 理論値　Ｃ５４，６６、Ｈ４，９７、Ｎ　５．８０係実
測値　Ｃ５４，５３、Ｈ４，９３、Ｎ　５．７３％ｄ）
　（２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（６−メ
ルカブトー２−メチル−１−オキソプロピル）−２−メ
チルヒドラジノ〕酢酸 実施例７ｂ）の方法を使用して工程Ｃ）の生成物から製
造された。生成物は無色結晶として単離された。融点１
６５〜１３６°。

Ｃ１３Ｈ１６ＣＩ２Ｎ２０５Ｂ 理論値　Ｃ４４，４５、Ｈ４，５９、Ｎ　７．９８％実
測値　ｃ　４４．６５　、Ｈ４，６２、Ｎ　７．７Ｂチ
式Ｉの他の化合物の例としてはたとえば以下のものがあ
げられる。

（ｓ）　−（１−（Ｎ　−（１−エトキシカルボニル−
２−フェニルプロピル）　）　りＩＪシル−２−メチル
−２−フェニルヒドラジノ］酢酸、（８）　−（１−（
Ｎ　−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルプロピ
ル）〕〕アラニルー２−メチルー２−フェニルヒドラジ
ノ〕酢酸（８）−（１−（Ｎ−（１−エトキシカルボニ
ル−２−フェニルプロピル））りｌＪシル−２，２−ジ
エチルヒドラジノ〕酢酸、 （Ｓ）　−（１−（Ｎ’−（１−エトキシカルボニル−
２−′フェニルプロピル）〕〕アラニルー２，２−ジエ
チルヒドラジノ〕酢酸および 上記２個の化合物の２．２−ジメチル同族体、（Ｓ）　
−（１−（Ｎ　−（１−エトキシカルボニル−２−フェ
ニルプロピル）〕〕アラニルー２−ベンジルー２−メチ
ルヒドラジノ〕酢酸（１−（３−に／ジイルチオ−２−
メチル−１−オキソプロピル）　−２，２−ジメチルヒ
ドラジノ〕酢酸。

試験例　Ａ ア／ギオテンシン変換酵素の阻害剤の試験管内試験 この方法はＣｕｓｈｍａｎ氏およびＣｈｅｕｎｇ氏の方
法１１Ｑ　７１１Ｅ　）Ｖ　、ｔ／Ｓ（４，Ｉ−Ａｈ　
＋−’ｈｌｆａＪｎ’Ｊ＆Ｑｉｌ　ｒグＩＪ　７ンー１
−１４０　）ヒプリルーＬ−ヒスチジルーＬ−ロイシン
（ＨＨＬ）　’ｉｔ使用しており、その加水分解は放出
される（１４Ｃ）−馬尿酸の液体シンチレーション・カ
ウンティングにより測定されうる。２　ｍＭ　ＨＨＬを
３７°における３０分培養時間をかけてラビット肺アセ
トン粉末の抽出物（ジグマンにより加水分解し、続いて
その反応混合物を酸性化しついでＥＴ４０’Ｊヒプレー
トを酢酸エチルで抽出する。

最初は１０１ｍＭでポテンシャル阻害剤を試験しそして
活性であることが見出され几らＩＣ５Ｑを測定するため
により低い濃度で再試験する。

１％最終濃度のジメチルスルホキシドが酵素活性に影響
せずに溶解性助剤として使用されうる。

■害のｍｔ−決定するｔめに特に興味深い化合物をある
範囲の基質および阻害剤濃度において調査しそしてまた
ＡＣＥに関するそれらの特異性を立証するためにたとえ
ばカルボキシペプチダーゼＡのような他の酵素に対して
試肱する。

試験例　Ｂ オカモト棟の圧気の自発高血圧症ラット（５ｐｏｎｔａ
ｎｅｏｕｓｌｙ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｒａｔｓ
　）　（８ＨＲ）において降圧作用を調査した。心臓収
縮血圧お上び心搏数を化合物の経口投与（投与量範囲０
．１〜１０Ｕ＃Ｉ＆／ｋｌ？）＋７）前１時間目および
後１時間、３時間、５時間および２４４時間目電気血圧
針金使用してテール・カフ（ｔａｉｌ　ｃｕｆｆ　）法
によす測定した。各パラメータの変化％を予備処理の対
照値に関して測定した。

特許出願人　７アイソンズ・ピーエルシー第１頁の続き 優先権主張　０１　区部１１月２６日［相］イギリス（
ＧＢ）［相］８３３１６■１康体竿２月７日［相］イギ
リス（ＧＢ）［相］澗０３２０１淡昨手２月７日［相］
イギリス（ＧＢ）［相］８４０３２＠１１彊４年５月１
２日［相］イギリス（ＧＢ）［株］澗１２１１３ ７ ８ ３ 手　続　補　正　書 昭和５９年１２月２０日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事１！ｌ：の表示 昭和５９年特許願第１９６９６１号 ′°２′“１ｎｓｉ；　新規化合物の製法３、補正する
者 事件との関係　特許出願人 名称　ファイソンズ・ピーエルシー ６′″１ｉｆｙｔｔ＆　明細書の発明の詳細な説明の横
ｌ補正の内容 第９８真下から第４行と第６行との間に次の記載を加入
します。

［試験例Ａ記載の操作を用いて以下のデータが得られた
。

実施例　５ｂ　’　３．２Ｘ１０−７モル＃　１２ｄ　
五４Ｘ１０−’モル １　１５ｃ　５．４Ｘ１０　モル ＃　１６ｄ　２．６Ｘ１０−″　モル ｚ　１７ｂ　１．８ｘ１０　モル ９ ＃　１９ｂ　３．６Ｘ１０　モル　」 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式■ ＺＣＨＲＣＯＮ（Ｒ４ＮＲ５）Ｃ’ＨＲ４ＣＯＯＨ１１
   式中、２はＲ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−またはＲＩ　５
   ＣＨ２−（ここでＲ１は水素またはＲ８ｃｏ−であり、
   Ｒ８はｑ〜１ｏアルキルまたはフェニルであり、Ｒ２は
   水素、自〜１ｏアルキル、０３〜１ｏシクロアルキル、
   フェニル、０７〜１２フエニルアルキル、０１〜６アル
   コキシー０１〜６アルキル、０１〜６アルキルーｑ〜６
   チオアルキル、０７〜１２フエニルオキシアルキルまた
   はＣ７〜１２フエニルチオアルキルであるンであり、Ｒ
   は水素、ｑ〜６アルキルであるかまたはフェニル、−Ｎ
   Ｈ２、−ＣＯＯＨあるいは０１〜６アルキルーチオによ
   り置換された０１〜６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５
   は同じであるかまたは異なっていてもよく、各々は水素
   、０１〜１ｏアルキル、０５〜１ｏシクロアルキル、０
   ７〜１２フエニルアルキル、マたはフェニル（ソの際場
   合によってはそのフェニルおよびフェニルアルキルの各
   々は１個またはそれ以上のｑ〜６アルキル、０１〜６ア
   ルコキシまたはハロゲンの基により置換されていてもよ
   い）であるかあるいはＲ４およびＲ５は一緒になって−
   （ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）５−の鎖を生成しモ
   してＲ６は水素、０１〜６アルキルまたは０７〜１２フ
   エニルアルキルである）の化合物およびそれの製薬的に
   許容しうる塩類、エステル類およびアミド類。 ２）式中２がＲ１８ＣＨ２−である前記特許請求の範囲
   第１項の記載による化合物。 ３）式中ｚ　ｂ：　Ｒ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−であり
   、式Ｉのその部分構造−ＮＨＣＨＲＣＯ−が天然に生ず
   るアミン酸の一部分である前記特許請求の範囲第１項の
   記載による化合物。 ４）Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５またはＲ８のいずれかがアルキル
   を表す場合それらは個々に６個までの炭素原子を有する
   前記特許請求の範囲各項の記載による化合物。 ５）　Ｒが水素またはメチルである前記特許請求の範囲
   各項の記載による化合物。 ６）　Ｒ２カ０７〜１ｏフェニルアルキルマタは０１〜
   ４アルキル−ｑ〜４チオアルキルである前記特許請求の
   範囲第１項または第３〜６項の各項の記載による化合物
   。 ７）Ｒ２カベンジル、フェニルエチルまたは２−メチル
   チオエチルである前記特許請求の範囲第６項の記載によ
   る化合物。 ８）Ｒ４およびＲ５がＣ１〜６アルキル、Ｃ７−１０フ
   エニルアルキル、ハロフェニル、ｑ〜６アルキルーフエ
   ニルであるかあるいは一緒になって（ＣＨ２）じまたは
   −（ＣＨ２）５−の鎖を生成する前記特許請求の範囲各
   項の記載による化合物。 ９）Ｒ４およびＲ５がメチル、エチル、ベンジル、フェ
   ニル、４−１０ロフエニル、３．４−ジクロロフェニル
   、４−メチルフェニルテアルカあるいは一緒になって−
   （ＣＨ２）じまたは−（ｃＨ２）５−の鎖を形成する前
   記特許請求の範囲第８項の記載による化合物。 １０）　Ｒ６が水素、メチルまたはフェニルエチルであ
   る前記特許請求の範囲各項の記載による化合物。 １１）　Ｒ，カ水素、ベンゾイルまたは０２〜６アルカ
   ノイルである前記特許請求の範囲第１項、第２項または
   第４項〜第１０項の各項の記載による化合物。 １２）　’Ｒｊが水素、ベンゾイル、アセチルまたはピ
   バロイルである前記特許請求の範囲第１１項の記載によ
   る化合物。 １３）　Ｃ１〜６アルキルのエステルまたはベンジルア
   ルコールとのエステルの形態における前記特許請求の範
   囲各項の記載による化合物。 １４）ｚがＲ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−でありそしてＲ
   ２基に隣接している一〇〇〇Ｈ基がエステル化されてい
   る前記特許請求の範囲第１項、第３〜１０項または第１
   ３項の各項の記載による化合物。 １５）式１ａ Ｒ２ＣＨ（Ｃ’０ＯＨ）ＮＨＣＨＲＣＯＮ（ＮＲ４Ｒ５
   ）ＣＨＲ４ＣＯＯＨｌ　ａ（式中、Ｒは水素または０１
   〜６アルキルであり、Ｒ２は水素、自〜１ｏアルキルま
   たは０７〜１２フエニルアルキルであり、Ｒ４およびＲ
   ５は同じでもまたは異なっていてもよく、各々は水素、
   ０１〜１ｏアルキル、０３〜１ｏシクロアルキル、０７
   〜１２フエニルアルキルマタハフエニル（ソの際場合に
   よってはそのフェニルおよびフェニルアルキルの各々は
   １個またはそれ以上の０１〜６アルキル、０１〜６アル
   コキシまたはハロゲンの基により置換されていてもよい
   ）であるかあるいはＲ４およびＲ５は一緒になって−（
   ＣＨ２）じまたは−（ＣＨ２）ｓ−の鎖を形成しそして
   Ｒ６は水素または０１〜６アルキルであるンの化合物お
   よびそれの製薬的に許容しうる塩類およびエステル類。 １６）弐１ｂ ＲＩ　５ＣＨ２ＣＨＲ−ＣＯＮ（ＮＲ４Ｒ５、）ＣＨＲ
   ６ＣＯＯＨＩ　ｂ（式中、Ｒ１は水素またはＲＢｃｏ−
   （ここでＲ８は０１〜１ｏアルキルまたはフェニルであ
   る〕であり、Ｒは水素または０１〜６アルキルであり、
   Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なっていて、各
   々は水素、ｑ〜１ｏアルキル、Ｃ３〜１ｏシクロアルキ
   ル、０７〜１２フエニルアルキルまたはフェニル（その
   際場合によってはそのフェニルおよびフェニルアルキル
   の各々は１個またはそれ以上の０１〜６アルキル、ｑ〜
   ６アルコキシまたはハロゲンの基により置換されていて
   もよい〕であるかあるいはＲ４およヒＲ５は一緒になっ
   て−（ＣＨ２）じまたは−（ＣＨ２）５−の鎖を形成す
   ることかできそしてＲ６は水素または０１〜１０アルキ
   ルである）の化合物およびそれの製薬的に許容し５る塩
   類およびエステル類。 １７）式ＩＣ Ｒ１８ＣＨ２ＣＨＲ−ＣＯＮ（ＮＲ４Ｒ５）ＣＨ２ＣＯ
   ＯＨｌｃ（式中Ｒ１は水素またはＲ８Ｃ０−（ここでＲ
   ８は自〜、。７Ａ／キルまたはフェニルであル）テアリ
   、Ｒは水素または０１〜１０アルキルであり、Ｒ４およ
   びＲ５は同じであるかまたは異なっていてもよく、各々
   は０１〜１０アルキル、０７〜１２フエニルアルキルま
   たはフェニル（その際場合によってはそのフェニルは１
   個またはそれ以上のｑ〜６アルキル、０１〜６アルコキ
   シまたはハロゲンの基により置換されていてもよい）で
   ありモしてＲ６は水素またはｑ〜１ｏアルキルである）
   の化合物およびそれの製薬的に許容しうる塩類、エステ
   ル類およびアミド類。 １８）式１ｄ Ｒ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨＣＨＲＣＯＮ（ＮＲ４Ｒ５）
   ＣＨ２ＣＯＯＨＩｄ（式中、Ｒは水素、Ｃ１〜６アルキ
   ルであるかまたはフェニル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨある
   いはＣ１〜６アルキルーチオにより置換されている０１
   〜６アルキルであり、Ｒ２は水素、０１〜１ｏアルキル
   、０３〜１ｏシクロアルキル、フェニル、Ｃ７〜１２フ
   エニルアルキ／Ｌ／、Ｃ１〜６アルコキシー０１〜６ア
   ルキル、０１〜６アルキルー自〜６チオアルキル、０７
   〜１２フエニルオキシアルキルまたは０７〜１２フエニ
   ルチオアルキルであり、Ｒ４およびＲ５は同一であるか
   または異なっていてもよく、各々！！水素、Ｃ＋〜６ア
   ルキル、０７〜１２フエニルアルキルまたはフェニル（
   その際場合によってはそのフェニルは１個またはそれ以
   上の０１〜６アルキル、０１〜６アルコキシまたは〕λ
   ロゲンの基により置換されていてもよい）であるかある
   いはＲ４およびＲ５は一緒になって−（ＣＨ２）ｉ＋−
   鎖を形成する）の化合物およびそれの製薬的に許容しう
   る塩類、エステル類およびアミド類。 １９）　Ｒ３が０３〜１０シクロアルキルまたは０７〜
   １２フエニルチオアルキルである前記特許請求の範囲第
   １項の記載による化合物。 ２０）　（Ｓ）　（１−（Ｎ　−（１−カルボキシ−２
   −フェニルエチル）グリシル）　−２−メチＪＶ−２−
   フェニルヒドラジノ〕酢酸、 キシカルボニル−２−フェニルエチル）　／　ＩＪシル
   〕−２−メチル−２−フェニルヒドラジノコアセテート
   、 ベンジル轡）Ｃｔ−（Ｎ−Ｃ１−メトキシカルボニル−
   ３−（メチルチオ）プロピル〕グリシル〕−２−メチル
   −２−フェニルヒドラジノコアセテート、 （ｓ）　−（１−［Ｎ　−（１−カルボキシ−６−（メ
   チルチオ）プロピル〕グリシル〕−２−メチル−２−フ
   ェニルヒドラジノ〕酢酸、ベンジル（１−［Ｎ−（１−
   ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルゾロピルラグ
   リシル〕−２−メチル−２−フェニルヒドラジノ］アセ
   テート、 （ｉ−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
   ）グリシル）　−２−）ｆ／’−２−７〒＝ルレジ→Ｓ
   ンノ１に６Ｍ、 ベンジル（１−（Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル
   −２−フェニルエチル）アラニル）−２−メチル−２−
   フェニルヒドラジノコアセテート、 べ／ジル（１−、（Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニ
   ル−３−フェニルプロピル）７９エル）−２−メチル−
   ２−フェニルヒドラジノコアセテート、 ベンジル（１−（３−ベンゾイルチオ−１−オキソプロ
   ピル）−２−メチル−２−フェニルヒドラジノコアセテ
   ート、 ［１’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−２
   −メチル−２−フェニルヒドラジノ〕酢酸、 ベンジル（１−（５−ベンゾイルチオ−２−メチル−１
   −オキソゾロビル）−２−メチル−２−フェニルヒドラ
   ジノコアセテート、（１−（３−メルカプト−２−メチ
   ル−１−オキソプロピル）−２−メチＡ／−２−フェニ
   ルヒドラジノ〕酢酸、 第３級ブチル（１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル
   −１−オキソプロピル）−２−メチル−２−フェニルヒ
   ドラジノコアセテート、 （１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−１−オキソ
   ゾロビル）−２−メチル−２−フェニルヒドラジノ〕酢
   酸、 エチル［１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−１−
   オキソプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−２−
   メチルヒドラジノコアセテート、 （２−（４−クロロフェニル）−１−（３−メルカプト
   −２−メチル−１−オキソプロピル）−２−メチルヒド
   ラジノ〕酢酸、第３級ブチルｋ）−（１−（３−アセチ
   ルチオ−２−メチ／Ｌ／−１−オキソゾロピル）−２−
   メチル−２−フェニルヒドラジノコアセテート、 （８）　−（１−（３−アセチルチオ−２−メチル−１
   −オキソプロピル）−２−メチル−２−フェニルヒドラ
   ジノ〕酢酸、 ｋンジル（ｓ）　−（１−（３−ベンゾイルチオ−２−
   メチル−１−オキソプロピル）−２−ｌｆｌ−２−フェ
   ニルヒドラジノコアセテート、 （８）　−［１−（ｓ−メルカプト−２−メチル−１−
   オキソゾロピルノー２−メチル−２−フェニルヒドラジ
   ノ〕酢酸、 エチルＣ１−Ｃ５−インジイルチオ−２−メチル−１−
   オキソプロピル）−２−メチルアセテート、 ［１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソゾロ
   ビル）−２−メチル−２−（４−メチルフェニル〕ヒド
   ラジノ〕酢酸、エチル２−（１−（３−＜ンゾイルチオ
   ー１−オキシプロピルンー２−メチル−２−フェニルヒ
   ドラジノコプロパノエート、 ２−（１−（３−メルカプト−１−オキソゾロビル）−
   ２−メチル−２−フェニルヒト２ジノ〕プロパン酸、 エチル２−ｚ−（３−ベンゾイルチオ−１−オキソプロ
   ピル）−２−メチル−２−フェニルヒドラジノコ−４−
   フェニルブチレート、 ２−（ｆ−（３−メルカプト−１−オキシプｐビル）−
   ２−メチル−２−フェニルヒドエチル［１−（１−ベン
   ゾイルチオ−２−メチル−１−オキソプロピル）　−２
   ，２−ジメチルヒドラジノコアセテート、 ［１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロ
   ピル）　−２，２−ジメチルヒドラジノ〕酢酸、 エチル（１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−１−
   オキソプロピル）−２−ベンジル−２−メチルヒドラジ
   ノコアセテート、〔２−はンジルー１−（６−メルカブ
   トー２−メチル−１−オキソプロピル）−２−メチルヒ
   ドラジノ〕酢酸、 エチル（１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−１−
   オキソゾロビル）　−２，２−ナト２メチレンヒドラジ
   ノ〕アセテート、 （１−（５−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロ
   ビル）　−２，２−テトラメチレンヒドラジノ〕酢酸、 エチル（１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−１−
   オキソゾロビル）　−２，２−ペンタメチレンヒト２ジ
   ノ〕アセテート、 （１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロ
   ビル）　−２，２−ｓ／タメチレンヒドラジノ〕酢酸、 エチル＜Ｅ）−［１−（５−ベンゾイルチオ−２−メチ
   ル−１−オキソゾロビル）　−２，２−インタメチレン
   ヒドラジノコアセテート、（８）　−（１−（５−メル
   カプト−２−メチル−１−オキソプロピル−２，２−−
   ！：ンｆｉ　メｆＶンヒドラジノ〕酢酸、 ベンジル（１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−１
   −オキソゾロビル）　−２，２−ジフェニルヒドラジノ
   コアセテート、 （１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソゾロ
   ビル）　−２，２−ジフェニルヒト２ジノ〕酢酸、 エチル（１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−１−
   オキソプロピル）　−２−（３，４−ジクロロフェニル
   ）−２−メチルヒドラジノコアセテート、 （２−（５，４−ジクロロフェニル）−１−（３−メル
   カプト−２−メチＡ／−１−オキソプロピル〕−２−メ
   チルヒドラジノ〕酢酸、（１３）−（１−（Ｎ−（１−
   エトキシカルボニル−２−フェニルプロピルン〕グリシ
   ル−２−メチル−２−フェニルヒドラジノ〕酢酸、（Ｓ
   ）−（１−［Ｎ−（１−エトキシカルボニ＃　−２−フ
   ェニルプロピル）〕〕アラニルー２−メチルー２−フェ
   ニルヒドラジノ〕酢酸（ｓ）　−（１−（Ｎ　−（１−
   エトキシカルボニージエチルヒドラジノ〕酢酸、 （ｓ）−（１−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−
   フェニルプロピル）〕ア’ｙ　＝　ｋ−２，２−ジエチ
   ルヒドラジノ）酢酸、 （Ｓ）−（１−［：Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２
   −フェニルプロピル）］］グリシ／ｌ／−２．２−ジメ
   チルヒドラジノ〕酢酸 （ｓ）　−Ｃ１−（Ｎ　−（１−エトキシカルボニル−
   ２−フェニルプロビルフコアラニル−２，２−ジメチル
   ヒドラジノ〕酢酸、 （ｓ）−（１−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−
   フェニルゾロビル）〕〕アラニルー２−ベンジルー２−
   メチルヒドラジノ〕酢酸（１−（３−ベンゾイルチオ−
   ２−メチル−１−オキソプロピル）　−２，２−ジメチ
   ルヒドラジノ〕酢酸 孝１．−け羞餡の酸袢某ふムいば塩某性其を右するこれ
   ら化合物のいずれかの製薬的に許容し５る塩。 ２１）いずれかの不斉炭素原子が８配置である前記特許
   請求の範囲各項の記載による化合物。 ２２）ａ）式ｉにおいて１個またはそれ以上のアミノ基
   またはカルボン酸基が保護されている化合物からの保護
   基の除去、 ｂ）式■ Ｒ２ｃ）！（ＮＨ２）ｃｏｏＲ３ＩＩ （式中、Ｒ２は前述の定義を有しモしてＲ３は水素また
   は保護基である）の化合物と式■ＸＣＨＲＣＯＮ（Ｒ４
   ＮＲ５）ＣＨＲ６ＣＯＯＨＩｔ（式中、Ｒ，Ｒ４、Ｒ５
   およびＲ６は前述の定義を有しそしてＸは離脱し易い基
   である〕の化合物あるいはそれの塩、エステルまたは保
   護誘導体との反応による式中、ＺがＲ２ＣＨ（ＣＯＯＨ
   ）ＮＨ−である式ｌの化合物あるいはそれの塩またはエ
   ステルの製造、 Ｃ）式■ Ｒ８Ｃ０−８−ＣＨ２ＣＨＲＣＯＸ　ＩＶ（式中、Ｘ、
   ＲおよびＲ８は前述の定義を有する）の化合物と式Ｖ ＨＮ（ＮＲ４Ｒ５）ＣＨＲ６ＣＯＯＨＶ（式中、Ｒ４％
   　Ｒ５およびＲ６は前述の定義を有する）の化合物ある
   いはそれの塩、エステルまたは保護された誘導体との反
   応による式中、Ｒ１がＲ９Ｃ０−である式■の化合物の
   製造またはｄ）式中、Ｒ１が−ＣＯ−である式ｌの対応
   する化合物の選択分裂による式中Ｒ１が水素である式■
   の化合物の製造 からな９ついで所望によりまたは必要によりその生成化
   合物を脱保護しまたは弐！の化合物をそれの製薬的に許
   容し５る塩、エステルまたはアミドに変換するかあるい
   はその逆を実施することを特徴とする特許 囲第１項に定義された式！の化合物またはそれの製薬的
   に許容しうる塩、エステルあるいはアミドの製法。 ２５）前記特許請求の範囲第１〜２０項の各項に記載の
   化合物を製薬的に許容し５る補助剤、希釈剤または担体
   と一緒に含有する製薬組成物。 ２４）前記特許請求の範囲第１〜２０項の各項に記載の
   化合物の製薬組成物としての用途。 ２５）高血圧症または５つ血性心麻痺をわずらっている
   患者に有効量の前記特許請求の範囲第１〜２０項の各項
   に記載の化合物を投与することからなる高血圧症または
   うつ血性心麻痺の治療法。