JP2021534249A - 3−アリールオキシ−3−アリール−プロピルアミン化合物およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、当技術分野では、疾患の治療効果を改善するために、TRP標的(特に、TRPA1標的)のための治療薬物を開発することが緊急に必要とされる。
ここで、前記化合物は、式Iの構造を有し、
式において、
Aは、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル基(alkyl group)、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基(Cycloalkyl group)、置換または非置換のC2−C4アシル基(Acyl group)、置換または非置換のC2−C6エステル基(Ester group)であり、またはR1、R2および隣接するN原子は、置換または非置換のC3−C7ヘテロシクロアルキル基(Heterocycloalkyl group)を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、1〜2個のN原子および0〜1個のOまたはS原子を含み、
Yは、炭素原子または窒素原子であり、
XとYとの少なくとも一つは、ヘテロ原子であり、
R3は、水素、ハロゲン(halogen)、置換または非置換のC1−C6アルキル基、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2、3、4または5であり、
「*」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置は、S型であり、
別の好ましい例において、Aは、ナフタレン環(Naphthalene ring)ではない。
別の好ましい例において、Aは、置換または非置換のC6−C12二環式ヘテロアリール基(Bicyclic heteroaryl group)、置換または非置換の5−6員ヘテロシクロフェニル基(Heterocyclophenyl group)、置換または非置換の5−6員複素環および5−6員ヘテロアリール基、または置換または非置換のC6−C12ベンゾ脂環式基(Benzoalicyclic group)である。
別の好ましい例において、Aは、置換または非置換のベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、またはインダニル基である。
別の好ましい例において、XとYとの少なくとも一つは、ヘテロ原子である。
別の好ましい例において、Xは、Sである。
別の好ましい例において、前記ヘテロアリール基は、N、OまたはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む。
別の好ましい例において、前記
別の好ましい例において、Aは、置換または非置換のC6−C12二環式ヘテロアリール基、置換または非置換の5−6員ヘテロシクロフェニル基、置換または非置換の5−6員複素環および5−6員ヘテロアリール基、または置換または非置換のC6−C12ベンゾ脂環式基である。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、C1−C3アルキル基、C2−C4アシル基であり、またはR1、R2と隣接するN原子は、カルボキシル基またはC2−C4エステル基によって置換されたテトラヒドロピロリル基を形成する。
別の好ましい例において、Aは、キノリニル基、イソキノリニル基、フタルイミド基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノキサリニル基、イミダゾピリジル基、ベンズイミダゾロン基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基である。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、アセチル基(Acetyl group)であり、またはR1、R2およびN原子は、プロリン基(Proline group)またはプロリンメチルエステル基(Proline methyl ester group)を形成する。
別の好ましい例において、R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TRP)に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害または炎症性腸疾患からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性炎症疼痛、慢性炎症疼痛、内臓痛、神経性疼痛、線維筋痛症、頭痛、神経痛または癌によって引き起こされる疼痛を含む。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛または帯状疱疹後神経痛である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、線維筋痛症、内臓痛、炎症性疼痛、神経痛,またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記他の疼痛は、線維筋痛症である。
前記化合物は、式Iの構造を有し、
式I:
Aは、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル基、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基、置換または非置換のC2−C4アシル基、置換または非置換のC2−C6エステル基であり、またはR1、R2および隣接するN原子は、置換または非置換のC3−C7ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、1〜2個のN原子および0〜1個のOまたはS原子を含み、
Yは、炭素原子または窒素原子であり、
XとYとの少なくとも一つは、ヘテロ原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C6アルキル基、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2、3、4または5であり、
「*」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置は、S型であり、
別の好ましい例において、Aは、ナフタレン環ではない。
別の好ましい例において、Aは、置換または非置換のC6−C12二環式ヘテロアリール基、置換または非置換の5−6員ヘテロシクロフェニル基、置換または非置換の5−6員複素環および5−6員ヘテロアリール基、または置換または非置換のC6−C12ベンゾ脂環式基である。
別の好ましい例において、前記C6−C12二環式ヘテロアリール基は、キノリニル基、イソキノリニル基、フタルイミド基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノキサリニル基、イミダゾピリジル基またはベンズイミダゾロン基である。
別の好ましい例において、Aは、置換または非置換のベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、またはインダニル基である。
別の好ましい例において、XとYとの少なくとも一つは、ヘテロ原子である。
別の好ましい例において、Xは、Sである。
別の好ましい例において、前記ヘテロアリール基は、N、OまたはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む。
別の好ましい例において、前記
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、C1−C3アルキル基、C2−C4アシル基であり、またはR1、R2と隣接するN原子は、カルボキシル基またはC2−C4エステル基によって置換されたテトラヒドロピロリル基を形成する。
別の好ましい例において、Aは、キノリニル基、イソキノリニル基、フタルイミド基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノキサリニル基、イミダゾピリジル基、ベンズイミダゾロン基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
(b)段階、次のグループから選択される任意の反応を実行して、化合物IcまたはIEを形成し、
(b−1)段階、不活性溶媒中で、中間体IIを、R1−NH−R2と反応させて、化合物Icを形成し、または
(b−2)段階、不活性溶媒中で、中間体IIを、フタルイミドと反応させて、中間体IIIを形成し、中間体IIIをヒドラジン分解して、化合物Icを形成し、または
(b−3)段階、不活性溶媒中で、中間体IIを、プロリンメチルエステルと反応させて、化合物IEを形成する。
(c1)段階、不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、Icを酢酸と反応させて化合物IDを形成する。
不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、Icを、酢酸と反応させて、化合物IDを形成する(C1)段階をさらに含む。
別の好ましい例において、前記方法は、
不活性溶媒中で、塩基の存在下で、化合物IEを加水分解反応させて、化合物IFを形成する(C2)段階をさらに含む。
(1)前記方法は、
(i)不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物A−OHを、1−(R3−5員アリールヘテロイル)−3−クロロ−プロパノールと反応させて、中間体II形成する段階を含み、
または(2)前記方法は、
(i)不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物A−OHを、1−(R3−5員アリールヘテロイル)−3−クロロ−プロパノールと反応させて、中間体II形成する段階と、および
(ii)不活性溶媒中で、中間体IIを、フタルイミドと反応させて、中間体IIIを形成する段階とを含む。
本明細書に使用されるように、「含む」、「包括」、「含有」という用語は、交換して使用することができ、閉鎖式定義だけでなく、半閉鎖式および開放式の定義をさらに含む。言い換えれば、前記用語は、「からなる」および「基本的にからなる」を含む。
本明細書に使用されるように、「R1」、「R1」および「R1」は、同じ意味を有し、互いに置き換えることができ、他の類似な定義は、同じ意味を有する。
本明細書に使用されるように、「C1−C6アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチルオキシ基、イソブトキシ基、sec‐ブトキシ基、tert‐ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基,または類似の基等の1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。
本明細書に使用されるように、「C3−C7シクロアルキル基」という用語は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへプチル基または類似の基等の3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基(単環、二環または多環式環系を含む)を指す。
本明細書に使用されるように、「C3−C7ヘテロシクロアルキル基」という用語は、例えば、ピペリジン基、テトラヒドロピロリル基,または相似基等の3−7個のシクロ炭素原子および1−3個のヘテロ原子(好ましくは、一つの窒素原子、すなわち、R1およびR2に共同に隣接する窒素原子を含み)を有する単環および多環式複素環(好ましくは、単環複素環)を指す。
本明細書に使用されるように、「ヘテロアリール基」という用語は、任意選択で置換されたアリールを指し、例えば、それは、例えば、ピロリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フラン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾールまたは類似の基等の少なくとも一つのヘテロ原子および少なくとも一つの炭素原子を含む環を有する5から7員の単環式環系である。
本明細書に使用されるように、「置換」という用語は、基上の水素原子が非水素原子基で置き換えられることを意味するが、原子価要件が満たされ、科学的に安定な化合物が置換によって形成される。本明細書において、本明細書で「置換された」と明示的に記載されていない限り、すべての置換基は、非置換であると解釈されるべきである。
本明細書に使用されるように、
本明細書に使用されるように、数値範囲P1からP2について、当該範囲は、端点P1およびP2だけでなく、端点P1とP2との間の任意の数値点もさらに含む。なお、P1とP2との両方が正の数である場合、整数nに対して、当該数値範囲は、端点P1とP2との間の任意の整数の数値点を含む。例えば、整数nに対して、その数値範囲が1〜10である場合、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10を含み、数値範囲3〜7は、3、4、5、6および7を含む。代表的に、基に対して、C3−C7は、C3、C4、C5 C6、およびC7を含む。
本明細書に使用されるように、「本発明化合物」、「本発明的3−アリールオキシ−3−アリール−プロピルアミン化合物」、または「式Iの化合物」は、交換して使用することができ、式Iの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述の成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
本発明の好ましい化合物は、以下の表1から選択される任意の化合物を含む。
本発明は、本発明の式Iに示される3−アリールオキシ−3−アリール−プロピルアミン化合物IA〜IFの調製方法をさらに提供する。
本発明は、上記化合物を調製するための中間体II〜IIIの調製方法をさらに提供する。
IAとIBとの合成:
1)C6−C12二環式ヘテロアリールフェノールまたは脂肪環含有フェノール、1−(R3−5員アリールヘテロイル)−3−クロロ−プロパノールおよびトリフェニルホスフィンを、無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴条件下でアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりとシステムに滴下し、滴下完了後、システムを20〜25℃に移して一晩反応させた。反応完了後、システムを直接スピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、中間体IIを得た。
5)酢酸、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、4−ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンを無水ジクロロメタン溶液に溶解し、室温で1時間攪拌した後、Ic−23のジクロロメタン溶液をシステムに加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、システムに水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物IDを得た。
本発明に記載の式Iに示された化合物は、従来の方法により、その薬学的に許容される塩に変換することができ、例えば、上記化合物の溶液に対応する酸の溶液を加え、塩の形成が完了した後、溶媒を減圧下で除去して、本発明の前記化合物の対応する塩を得ることができる。
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、細胞膜上に存在する重要な陽イオンチャネルで構成されるタイプのタンパク質スーパーファミリーである。一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、例えば、TRPA、TRPC、TRPM、TRPV、TRPMLおよびTRPPサブファミリー等の複数のサブファミリーを含む。
研究によると、TRPA1チャンネルタンパク質は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患に関連し、TRPA1は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患を治療する標的である。
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TPR)を阻害する方法、および一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を治療する方法をさらに提供する。
本発明の上記式Iの化合物は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害することにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を予防または治療することができる。
好ましくは、前記対象は、ヒトとヒト以外の哺乳動物(げっ歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌおよびネコ等)とを含む。
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害するための組成物を提供する。前記組成物は、薬物組成物、食品組成物、栄養補助食品および飲料組成物等を含むが、これらに限定されない。
典型的には、前記組成物は、薬物組成物であり、前記薬物組成物は、本発明による式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む。
代表的には、錠剤、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、ミクロスフェアおよび膜剤を含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される担体」という用語は、ヒトまたは動物の使用に適しており、必ず十分な純度および十分に低い毒性を有する、一つまたは複数の相容性個体、半固体、液体またはゲル充填剤を指す。「相容性」とは、薬物の効力を著しく低下させることなく、薬物組成物中の各成分および薬物の有効成分、ならびにそれらの相互混合を指す。
(a)本発明は、構造が新規で、優れたTRPチャネル阻害活性を有する式Iの化合物を提供する。
(b)本発明の化合物は、鎮痛等の優れたインビボ効力を有する。
(c)本発明の化合物は、毒性が低く、活性が高いため、安全ウィンドウがもっと大きい。
(d)本発明の化合物は、良好な創薬可能性を有する。
(e)本発明の化合物は、優れた薬物動態特性を有する。
(f)本発明の化合物は、経口投与に適する。
(S)−N−メチル−3−(キノリン−8−イルオキシ)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物IA−1)
(S)−N−メチル−3−(キノリン−6−イルオキシ)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物IA−2)
(S)−N−メチル−3−(キノリン−4−イルオキシ)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物IA−3)
(S)−N−メチル−3−(キノリン−5−イルオキシ)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物IA−4)
(S)−N−メチル−3−(イソキノリン−4−イルオキシ)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物IB−1)
(S)−N−メチル−3−(イソキノリン−8−イルオキシ)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物IB−2)
(S)−N−メチル−3−(イソキノリン−5−イルオキシ)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物IB−3)
(S)−7−(3−クロロ−1−(チオフェン−2−イル)プロポキシ)ベンゾフラン(中間体II−1)
(S)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−N−メチル−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−1)
(S)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−N−メチル−3−(チオフェン−3−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−2)
(S)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−N−メチル−3−(フラン−3−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−3)
(S)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−N−メチル−3−(フラン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−4)
(S)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−N−メチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−5)
(S)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−N−メチル−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−6)
(S)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−N−メチル−3−(チアゾール−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−7)
(S)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−N,N−ジメチル−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−8)
(S)−3−(ベンゾフラン−4−イルオキシ)−N−メチル−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−9)
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)−N−メチル−3−(2−チエニル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−10)
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)−N−メチル−3−(3−チエニル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−11)
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)−N−メチル−3−(2−フリル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−12)
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)−N−メチル−3−(3−フリル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−13)
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)−N−メチル−3−(2−チアゾリル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−14)
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)−N,N−ジメチル−3−(2−チエニル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−15)
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ)−N−メチル−3−(2−チエニル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−16)
(S)−3−(テトラヒドロナフタレン−1−イル)オキシ)− N−メチル−3−(2−チエニル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−17)
(S)−(3−(5,8−ジヒドロナフタレン−1−イル)オキシ)−N−メチル−3−(2−チエニル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−18)
(S)−2−メチル−4−(3−(メチルアミノ)−1−(チオフェン−2−イル)プロポキシ)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物Ic−19)
(S)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン− 8 −オキシ)−N−メチル−3−(2−チエニル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−20)
(S)−4−(3−(メチルアミノ)−1−(チオフェン−2−イル)プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−2Hベンゾ[d]イミダゾール−2−オン(化合物Ic−21)
(S)−N−メチル−3−(キノキサリン−5−イルオキシ)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−22)
(S)−2−(3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−3−(チオフェン−2−イル)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(中間体III−1)
(S)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−23)
(S)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−3−(フラン−3−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−24)
(S)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−3−(フラン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−25)
(S)−3(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−3−(チオフェン−3−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−26)
(S)−3(ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)−N−メチル−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−27)
(S)−3−(ベンゾフラン−4−イルオキシ)−N−メチル−3−(フラン−3−イル)−プロパン−1−アミン(化合物Ic−28)
(S)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−N−メチル−3−(オキサゾール−5−イル)プロパン−1−アミン(化合物Ic−29)
(S)−N−(3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−3−(チオフェン−2−イル)プロピル)アセトアミド(化合物ID)
((S)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−3−(チオフェン−2−イル)プロピル)−L−プロリンメチルエステル(化合物IE)
((S)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−3−(チオフェン−2−イル)プロピル)−L−プロリン(化合物IF)
以下式C1の化合物の簡単な調製を提供
式C1:
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.46−7.14(m,5H),6.90(t,J=7.7 Hz,1H),6.77(d,J=7.4 Hz,1H),6.41(d,J=8.1 Hz,1H),5.33(dd,J=8.0,4.4 Hz,1H),3.13(dd,J=13.5,6.0 Hz,2H),2.91(dt,J=12.3,7.5 Hz,4H),2.62(s,3H),2.52−2.36(m,2H),2.13−2.00(m,2H).MS(ESI,m/z):282.20(M+H)+.
TRPA1の阻害活性
本実施例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質TRPA1に対する本発明のいくつかの実施例の化合物の阻害活性を試験した。ここで、陽性対照化合物は、式Aの化合物(WO2010075353)を採用する。
式Aの化合物:
IonWorks Barracuda(IWB)自動パッチクランプ検出による試験方法:TRPA1を安定的に発現するHEK293細胞を、15μg/mLのブラストサイジン(Blasticidin) S HCl、200μg/mLのハいグロマイシン(Hygromycin) Bおよび10%のFBS血清を含むDMEM培地を使用し、T175の培養フラスコに入れ、37℃、5%のCO2のインキュベーターに入れて培養し、細胞密度が〜80%に達したら、培養液を取り除き、カルシウムとマグネシウムとを含まないリン酸緩衝液(PBS)で1回リンスし、3mlのトリプシン(Trypsin)を加えて2分間消化し、7mlの培養液を加えて消化を終了する。15mlの遠心チューブに細胞を集め、800 rpmで3分間遠心し、上澄みを除去した後、細胞を適量の細胞外液に再懸濁し、細胞密度を2〜3×106/mLに制御し、IWB実験に使用する。細胞外液処方(in mM):140 NACl、5 KCl、1mgCl2、10 HEPES、0.5 EGTAおよび10 グルコース(Glucose)(pH 7.4)、細胞内液処方(in mM):140 CsCl、10 HEPES、5 EGTA、0.1 CACl2および1mgCl2(pH 7.2)。アンホテリシンBと実験当日用DMSOを使用して28mg/mLを作成し、次に細胞内液を使用して最終濃度0.1mg/mLを作成した。
本発明のいくつかの化合物は、IonWorks Barracuda(IWB)自動パッチクランプ検出の試験方法により、IC50阻害活性試験を行い、活性データは、表2に示され、TRPA1活性を阻害するいくつかの代表性化合物の用量効果関係は、図1A〜1Eに示される。
なお、S配置化合物Ic−10と対応するR配置化合物(R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)−N−メチル−3−(2−チエニル)プロパン−1−アミン、およびS配置Ic−23と対応するR配置化合物(R)−3−(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミンの試験結果によると、R型化合物IC50とS型化合物とのIC50の比は、2以上である。これは、S配置の本発明の化合物がTRPA1に対しうる阻害活性がより高いことを示唆する。
自動パッチクランプ試験法の試験結果と同様に、手動パッチクランプ試験法において、S型デュロキセチンのIC50と化合物Ic−1とのIC50の比は、4.36μM/0.43μM=10.14である。
細胞毒性試験
本実施例において、Ic−10とIc−1との化合物の肝臓細胞毒性と神経細胞毒性を測定する実験は、つぎのとおりである。
A(空白):培地およびCCK−8溶液を有するが、細胞を有さないウェルの吸光度
A(0投与):細胞およびCCK−8溶液を有するが、薬物溶液を有さないウェルの吸光度
Ic−10およびIc−1の化合物の肝臓細胞毒性(HepG2細胞)および神経細胞(SH−SY5Y)毒性の結果によると、
デュロキセチンは、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性(IC50、μM)に対してそれぞれ33μMおよび28μMであるが、本発明のIc−1およびIc−10の化合物は、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性(IC50、μM)は、約60〜120μMであり、これは、本発明の化合物の毒性副作用が有意に低く、化合物がデュロキセチンの毒性作用の約1/2または1/3に過ぎないことを示す。これは、本発明の化合物が優れた安全性を有することを示唆する。
鎮痛活性試験実験
本実施例において、本発明の化合物Ic−10および化合物の鎮痛活性実験は、マウスホルマリン疼痛モデルによって試験され、方法は次のとおりである。
マウスホルマリン疼痛モデルにおける本発明の化合物Ic−10の鎮痛活性の結果は図2に示された。結果から、添加時間統計検出指標において、20mg/kgの投与量で、本発明の化合物Ic−10は、フェーズI(0〜10分間)とフェーズII(10〜60分間)との両方において明確かつ強力な鎮痛活性を示し、生理食塩水グループと比較して、痛みによるマウスの足舐めの行動をほぼ完全に阻害し、鎮痛活性は、臨床薬デュロキセチンと同等である。
マウスホットプレート疼痛試験実験
本実施例において、本発明の化合物Ic−23、Ic−10およびIc−1等の化合物鎮痛活性実験は、C57マウスホットプレート疼痛モデルによって試験され、方法は次のとおりである。
SPFグレードの雄のC57マウスを選択し、ホットプレートの温度を55±0.1 ℃で一定に調整し、10−30 秒以内に足舐め等の疼痛反応があるマウス(回避するマウスおよびジャンプするマウスを放棄)をスクリーニングする。疼痛反応があると発見したらマウスがやけどしないようにすぐに取り出す。
スクリーニングされた40匹の動物の体重を測定し、動物をランダムに四つのグループに分け、それぞれ生理食塩水対照グループ(空白対照グループ)、デュロキセチングループ(陽性対照グループ)、ガバペンチングループ(陽性対照グループ)およびIc−23グループ(本発明の化合物)である。
試験化合物は、投与日に新たに調製した。予備溶媒として0.9%NACl生理食塩水溶液を調製し、必要量の生理食塩水に適量の試験化合物を加えて十分に懸濁し、調整した薬物濃度は、1mg/mlである。マウスの投与量の標準は、10ml/kg(すなわち、0.1ml/10 g)である。
腹腔に投与し、動物を投与前に絶食絶水させる必要ない。投与量は、10ml/kgである。デュロキセチンおよびIc−23の投与量は、10mg/kgであり、ガバペンチンの投与量は、100mg/kgである。
ホットプレート観察指標は、55±0.1 ℃でのホットプレート上でのマウスの反応時間(Time latency)である。投与の3時間前、投与後15分、30分および60分でそれぞれ一回記録する。
最大可能鎮痛効果%(maximum possible effect、MPE)を使用して、各化合物の鎮痛効果を評価し、すなわち、MPE%=[(Post drug latency−baseline latency)/(30−baseline latency)]×100である。様々な時点でのMPE%を統計する。MPE%の数値が大きいほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
マウスホットプレート疼痛モデルにおける本発明の化合物Ic−23の鎮痛活性の結果は図3に示された。結果から、生理食塩水の対照グループと比較して、本発明の化合物Ic−23は、10mg/kgの投与量で非常に強力な鎮痛效果を示し、有意な差があることをわかることができる。陽性対照グループと比較して、本発明の化合物Ic−23の鎮痛活性は、60分以内に100mg/kgのガバペンチンより有意に優れ、10mg/kgのデュロキセチンの鎮痛效果より優れる。
なお、同じ投与量(10mg/kg)下で、化合物Ic−10およびIc−1の鎮痛活性は、すべてガバペンチンおよびデュロキセチンより優れる。
ホットプレート疼痛モデルは、急性疼痛に対する薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであるため、本発明の化合物は、急性疼痛に対して優れた治療效果を有する。
Ic−1薬物動態試験
本実施例において、デュロキセチンおよびIc−1等の化合物のラットの薬物動態特性を試験し、方法は次のとおりである。
一定量のサンプルを秤量し、脱イオン水に溶解し、1mg/mLの濃度の溶液を調製する。雄SDラットを試験動物として使用する。単回静脈(IV)の注射の用量は、2mg/kgであり、経口(PO)投与量は、10mg/kgであり、各グループに3匹のラットを設置する。経口グループは、投与前に10−14 時間絶食する。投与後4 時間で給食を再開する。動物の採血時点は、静脈投与、投与前、投与後5、15、30分、1、2、4、6、8および24時間、経口投与、投与前、投与後15、30分、1、2、4、6、8および24時間である。各動物の頸静脈から約0.25mlの血液を採取し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを使用する。血液サンプルを採取した後、氷上に置き、血液を遠心分離する(遠心条件:8000rmp、6分、4 ℃)。収集した血漿は、分析前に−80 ℃で保存する。50μlの血漿サンプルを1.5mlの遠心チューブに取り、250μlの内部標準溶液(空白グループは内部標準溶液を加えず、同量のメタノールを加える)を加え、ボルテックスして混合し、14000rmpで5分間遠心分離し、200μlの上澄みを取り、96ウェルサンプルプレートに加え、LC−MS/MSで分析する。線形回帰分析は、ピーク面積をy軸、薬物濃度をx軸とする。ピーク面積比と濃度の間の線形関係は、化合物の回帰方程式から得られる相関係数(R)で表す。薬物の血中濃度データによると、薬物動態計算ソフトウェアWinNonlin7.0非コンパートメントモデルを使用して、それぞれ試験物質の薬物動態パラメーターを計算する。
表3に示されたように、各薬物グループの平均血中濃度データに従って、薬物動態計算ソフトウェアWinNonlin7.0非コンパートメントモデルを使用して、それぞれ各化合物グループの薬物動態パラメーターを計算する。
マウスIcSモデルを介して、線維筋痛症に対する化合物Ic−1の治療効果を調査する。
1.実験グループ分け
実験グループは、溶媒対照グループ、10mg/kgのデュロキセチングループ(陽性対照グループ)および10mg/kgの化合物Ic−1グループ(実施例9で調製された化合物)に分ける。
10mg/kgのデュロキセチン:17mgのデュロキセチンを秤量し、生理食塩水で溶解して8.5mlに希釈し、十分に溶解した後経口投与し、投与量は、5ml/kgである。
10mg/kgのIc−1:17mgのIc−1を秤量し,生理食塩水で溶解して8.5mlに希釈し、十分に溶解した後経口投与し、投与量は、5ml/kgである。
実験開始時に体重が18〜22gの雄のC57BL/6マウスを取り、各籠に4匹のマウスを割り当て、自由に飲食できるようにする。各実験グループには、12匹のマウスがおり、実験マウスは、動物尾標識法で標識される。
4.1.モデルの構築
0日目:午後4時30分に、マウスをステンレススチールメッシュのプレキシガラスボックスに入れ、次にプレキシガラスボックスを冷蔵室(温度4±2℃)に一晩入れる。自由に飲食し、水の代わりに寒天ブロックを使用する。
1日目:午前10時に、マウスを室温(温度24±2℃)環境に移して、30分間置き、次にまた冷蔵室に移して30分置く。午後4時30分まで上記手順を繰り返し、マウスを冷蔵室に一晩入れる。
2日目:1日目の手順を繰り返す。
3日目:午前10時に、マウスを冷蔵室から取り出す。
実験のスケジュールに従って化合物をけいこう投与し、投与量は、10mg/kgである。
モデルを構築した後4日目に、動物に対して投与前の機械的痛覚過敏試験を行い。PWT値が0.5 gを超える動物は除外され、正式な実験に使用されない。モデルを構築した後5日目に、化合物投与の0.5時間後、1時間後、2時間後に動物に対して機械的痛覚過敏試験を行う。
機械的痛覚過敏試験方法は、次のとおりである。
試験結果は、以下の表4に記録され、疼痛反応があるとXで記録し、疼痛反応がないとOで記録する。
50%反応閾値(g)=(10(Xf+kδ))/10000
Xf=試験で使用される最終試験繊維値
k=テーブル値(Chaplan et al.1994,pAge 62)
δ=平均差
Excelソフトウェアを使用してデータを収集し、Prismソフトウェアを使用してデータを分析する。足の引き抜き閾値(PWT)が大きいほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
マウスICSモデルにおける化合物Ic−1の鎮痛活性の結果は、表5および図4に示される。
酢酸による身もだえ痛のマウスモデルを介して、内臓痛および炎症性疼痛に対する化合物Ic−1の治療効果を観察する実験方法
22〜25gの雄のICRマウスを取り、投与前に2時間絶食し、絶水しない。すべてのICRマウスの体重を測定し、ランダムにグループに分け、各グループの動物数は、10匹である。陰性対照グループは、生理食塩水グループ(ビヒクル、空白対照グループ)であり、陽性対照グループは、10mg/kgの投与量のインドメタシン(非ステロイド性抗炎症薬)、10mg/kgの投与量のアニソダミン(臨床的に鎮痛活性を有する鎮痙薬)および10mg/kgと20mg/kgとのデュロキセチンに設定される。試験化合物は、Ic−1(実施例9で調製された化合物)であり、投与量は、5mg/kgと10mg/kgとに設定される。マウス体重に応じて、経口方法で投与する。投与1時間後、1.5%酢酸溶液(0.1ml/10 g)を腹腔内に注射し、その後の30分以内に各グループのマウスの内臓痛の回数を観察し、マウスに、腹部のくぼみ、体幹と後ろ脚の伸びおよび臀部の上がりを1っ回として記録し、最終に30分以内に上記現象の回数を統計する。投与後、マウスに観察される内臓痛の回数が少ないほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
酢酸による身もだえ痛のマウスモデル試験は図5に示され、図5から、本発明の化合物Ic−1(5mg/kgおよび10mg/kg)は、単回経口投与で酢酸に容る引き起こされるマウス身もだえの反応回数を有意に減少させ、生理食塩水グループ(ビヒクル、空白対照グループ)(49次)に比較して、有意な差があることがわかる。5mg/kgの投与量の化合物Ic−1において、マウス身もだえ反応の回数は20回であり、生理食塩水対照グループの49回の50%より少なく、このモデルにおける化合物Ic−1の半数有効投与量(ED50)は5mg/kg未満である。10mg/kgの投与量での化合物Ic−1の鎮痛效果(17回)は、同じ投与量での陽性薬であるインドメタシン(28回)、アニソダミン(27回)およびデュロキセチン(27回)の鎮痛効果より優れ、5mg/kgの投与量での化合物Ic−1の鎮痛效果(20回)は、20mg/kgのデュロキセチンの鎮痛效果(21回)と同等である。この実験によると、酢酸による身もだえ痛のマウスモデルにおいて、本発明の化合物Ic−1の鎮痛活性は、陽性対照薬物より有意に優れる。酢酸による身もだえ痛のマウスモデルは、内臓痛および炎症性疼痛の治療における薬物の効力を評価するための典型的なモデルであり、従って、本発明の化合物Ic−1は、内臓痛および炎症性疼痛に対して優れた治療効果を有する。
ラットSNLモデルを介して、神経痛に対する化合物Ic−1の治療効果を観察
体重が150g〜180gのSPFグレードの雄のSDラットを選択する。手術中は、無菌操作で行う。動物をペントバルビタールナトリウム(50mg/kg、腹腔内注射)で麻酔する。動物の腰部位の手術エリアを剃り、ヨードフォアと70%エタノールとで皮膚を3回消毒する。皮膚が乾いたら、手術を開始する。メスを使用して動物の腰部位の仙骨の後ろを縦に切り、左傍脊柱筋を暴露し、ストレッチャーを使用して筋肉組織を分離して脊椎を暴露する。左脊髄神経L5とL6とを分離し、6〜0の絹糸で結紮し、傷口を縫合する。手術後、動物を電気毛布上に置き、脱水を防ぐために5mlの生理食塩水を皮下注射する。動物が完全に目覚めたら(自由に動き回る)、動物を籠に戻す。
50%閾値(g)=(10(Xf+kδ))/10000
Xf=試験で使用される最終試験繊維値
k=テーブル値
δ=平均差
ラットSNLモデルにおける鎮痛活性の結果は、表6および図6に示される。
マウスホルマリン疼痛モデルを介して、急性疼痛および炎症性疼痛に対する化合物Ic−1の治療効果観察する実験方法
100匹のC57BL/6マウス(雄、9週間)を取り、ランダムに10グループに分け、各グループのマウス数は、10匹であり、マウスホルマリン疼痛モデルのそれぞれデュロキセチングループおよび化合物Ic−1グループ(実施例9で調製された化合物)である二つの化合物の鎮痛活性試験に使用する。実験を開始する前に、マウスを絶食絶水させる必要なく72時間実験環境に適応させた。腹腔内注射により試験薬物を投与し、投与量は、それぞれ、
化合物Ic−1グループ:空白ビヒクル(空白生理食塩水対照,デュロキセチン空白グループと同じである)、0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kgおよび10mg/kgに設定される。
マウスホルマリンモデルにおける異なる投与量(10〜60分間)での化合物Ic−1およびデュロキセチンの足舐め時間の統計結果を表7および図7に示される。
Claims (16)
- 化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの用途であって、
(a)一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TRP)阻害剤の調製、(b)一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TRP)に関連する疾患を予防および/または治療するための薬物の調製に使用され、
ここで、前記化合物は、式Iの構造を有し、
式I:
Aは、
ここで、前記複素環またはヘテロアリール基は、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル基(alkyl group)、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基(Cycloalkyl group)、置換または非置換のC2−C4アシル基(Acyl group)、置換または非置換のC2−C6エステル基(Ester group)であり、またはR1、R2および隣接するN原子は、置換または非置換のC3−C7ヘテロシクロアルキル基(Heterocycloalkyl group)を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、1〜2個のN原子および0〜1個のOまたはS原子を含み、
Xは、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Yは、炭素原子または窒素原子であり、
XとYとの少なくとも一つは、ヘテロ原子であり、
R3は、水素、ハロゲン(halogen)、置換または非置換のC1−C6アルキル基、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2、3、4または5であり、
「*」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置は、S型であり、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の1から4個(好ましくは、1、2、3個であり)の水素原子が、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C1−C3ハロアルキル基(Haloalkyl group)、ハロゲン、ニトロ基(Nitro group)、シアノ基(Cyano group)、ヒドロキシル基(Hydroxyl group)、C1−C4カルボキシル基(Carboxyl group)、C2−C4エステル基(Ester group)、C2−C4アミド基(Amido group)、C1−C6アルコキシ基(Alkoxy group)、C1−C6ハロアルコキシ基(Haloalkoxy group)、ベンジル基(Benzyl group)、5員または6員アリール基またはヘテロアリール基(好ましくは、C6アリール基またはC5ヘテロアリール基であり)からなる群れから選択される置換基によって置換されることを意味することを特徴とする
前記用途。 - 前記化合物は、
Aは、置換または非置換のC6−C12二環式ヘテロアリール基(Bicyclic heteroaryl group)、置換または非置換の5−6員ヘテロシクロフェニル基(Heterocyclophenyl group)、置換または非置換の5−6員複素環および5−6員ヘテロアリール基、または置換または非置換のC6−C12ベンゾ脂環式基(Benzoalicyclic group)であり、および/または
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、C1−C3アルキル基、C2−C4アシル基であり、またはR1、R2と隣接するN原子は、カルボキシル基(carboxyl group)またはC2−C4エステル基によって置換されたテトラヒドロピロリル基(Tetrahydropyrrolyl group)を形成し、および/または
R3は、水素原子、ハロゲン、置換または非置換のC1−C3アルキル基である群から選択される一つまたは複数の特性を含むことを特徴とする
請求項1に記載の用途。 - 前記化合物は、
Aは、キノリニル基(Quinolinyl group)、イソキノリニル基(Isoquinolinyl group)、フタルイミド基(Phthalimide group)、ベンゾフラニル基(Benzofuranyl group)、ベンゾチエニル基(Benzothienyl group)、インドリル基(Indolyl group)、ベンゾオキサゾリル基(Benzooxazolyl group)、ベンゾチアゾリル基(Benzothiazolyl group)、キノキサリニル基(Quinoxalinyl group)、イミダゾピリジル基(Imidazopyridyl group)、ベンズイミダゾロン基(Benzimidazolone group)、インダニル基(Indanyl group)、テトラヒドロナフチル基(Tetrahydronaphthyl group)またはジヒドロナフチル基(Dihydronaphthyl group)であり、および/または
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、アセチル基(Acetyl group)であり、またはR1、R2およびN原子は、プロリン基(Proline group)またはプロリンメチルエステル基(Proline methyl ester group)を形成し、および/または
R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基である群から選択される一つまたは複数の特性を含むことを特徴とする
請求項1に記載の用途。 - 前記一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TRP)は、TRPA1であることを特徴とする
請求項1に記載の用途。 - 一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TRP)に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害または炎症性腸疾患からなる群から選択されることを特徴とする
請求項1に記載の用途。 - 前記疼痛は、包括急性炎症疼痛、慢性炎症疼痛、内臓痛、神経性疼痛、線維筋痛症、頭痛、神経痛または癌によって引き起こされる疼痛を含むことを特徴とする
請求項1に記載の用途。 - 化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグであって、
前記化合物は、式Iの構造を有し、
式I:
Aは、
ここで、前記複素環またはヘテロアリール基は、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1−C6アルキル基、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基、置換または非置換のC2−C4アシル基、置換または非置換のC2−C6エステル基であり,またはR1、R2および隣接するN原子は、置換または非置換のC3−C7ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、1〜2個のN原子および0〜1個のOまたはS原子を含み、
Xは、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Yは、炭素原子または窒素原子であり、
XとYとの少なくとも一つは、ヘテロ原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1−C6アルキル基、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2、3、4または5であり、
「*」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置は、S型であり、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の1から4個(好ましくは、1、2、3個であり)の水素原子が、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C1−C3ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、C1−C4カルボキシル基、C2−C4エステル基、C2−C4アミド基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、ベンジル基、5員または6員アリール基またはヘテロアリール基(好ましくは、C6アリール基またはC5ヘテロアリール基であり)からなる群から選択されることを特徴とする
前記化合物。 - 前記化合物は、
Aは、置換または非置換のC6−C12二環式ヘテロアリール基、置換または非置換の5−6員ヘテロシクロフェニル基、置換または非置換の5−6員複素環および5−6員ヘテロアリール基、または置換または非置換のC6−C12ベンゾ脂環式基であり、および/または
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、C1−C3アルキル基、C2−C4アシル基であり、またはR1、R2と隣接するN原子は、カルボキシル基またはC2−C4エステル基によって置換されたテトラヒドロピロリル基を形成し、および/または
R3は、水素原子、ハロゲン、置換または非置換のC1−C3アルキル基である群から選択される一つまたは複数の特性を含むことを特徴とする
請求項8に記載の化合物。 - 前記化合物は、
Aは、キノリニル基、イソキノリニル基、フタルイミド基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノキサリニル基、イミダゾピリジル基、ベンズイミダゾロン基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基であり、および/または
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、アセチル基であり、またはR1、R2およびN原子は、プロリン基またはプロリンメチルエステル基を形成し、および/または
R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基である群から選択される一つまたは複数の特性を含むことを特徴とする
請求項8に記載の化合物。 - 薬物組成物であって、
前記組成物は、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする
前記薬物組成物。 - 一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害するためのインビトロ非治療的および非診断的方法であって、
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞を、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと接触させることにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害する段階を含むことを特徴とする
前記方法。 - 一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害するための方法または一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TRP)に関連する疾患を予防および/または治療するための方法であって、
請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを、必要とする対象に投与する段階を含むことを特徴とする
前記方法。
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