JP5642664B2 - アミノ酸誘導体、その調製方法、およびその治療的使用 - Google Patents
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Description
R1NH-CH(R2)-CH2-S-S-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C(R5)(R6)-COOR7
式中、
R1は(アシルオキシ)アルキルカルバメート基−C(O)-O-C(R8)(R9)-OC(O)-R10を表し、ここで
−R8およびR9は互いに独立して水素原子、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基を表すか、または
−R8およびR9は一緒になって5員または6員のシクロアルキルを形成してもよく、
−R10はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基を表し、
R2は
−以下で置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素鎖:
※その各々の基においてR11が、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖、フェニル基、またはベンジル基を表す、OH、OR11、SH、SR11またはS(O)R11基、
※以下で置換されていてもよいフェニル基またはベンジル基:
・1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素、
・R11が上記と同一の意味を有するOH、OR11、SH、SR11またはS(O)R11基、
−N-オキシドまたはS-オキシドとして酸化されていてもよい窒素原子または硫黄原子をヘテロ原子として有する、5員または6員の芳香族複素環または飽和複素環で置換されているメチレン基を表し、
R4が水素原子を表す場合、R3は
−以下で置換されていてもよいフェニル基またはベンジル基:
※1〜5個のハロゲン原子、
※R11が上記と同一の意味を有するSR11、S(O)R11またはOR11基、
※1〜6個の炭素原子を有する環状または直鎖状の脂肪族基で一置換または二置換されていてもよいアミノ基、
−ヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子である5員または6員のヘテロアリール、
−ヘテロ原子が酸素原子、窒素原子または硫黄原子であり、窒素原子および硫黄原子がN-オキシドまたはS-オキシドとして酸化されていてもよい、5員または6員の芳香族複素環または飽和複素環で置換されているメチレン基
を表し、
R4がHとは異なる場合、R3およびR4は一緒になって5員または6員の飽和環を形成し、
R5およびR6は互いに独立して
−水素原子、
−その各々の基においてR11が上記と同一の意味を有するOH、OR11、SHまたはSR11、COOHまたはCOOR11基で置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素鎖、
−以下で置換されていてもよいフェニル基またはベンジル基:
※1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル鎖、
※1〜5個のハロゲン、特にフッ素または臭素、
※R11が上記の定義を有するOH、OR11、SHまたはSR11基
を表すか、
あるいは、R5およびR6は一緒になって5員または6員の飽和環を形成し、
R7は
−水素原子、
−1〜5個のハロゲン、特にフッ素で置換されていてもよいフェニル基またはベンジル基、
−式CR12(R13)C(O)OR14の基、
−CR12(R13)OC(O)R14基、
−CR12(R13)OC(O)OR14基
を表し、
R12およびR13は互いに独立して水素原子、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基を表し、
R12およびR13は一緒になって5員または6員のシクロアルキルを形成してもよく、
R14はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基を表す。
−R8およびR9は互いに独立して水素原子またはアルキル基を表し;かつ
−R10はアルキル基、特にイソプロピルを表す。
−ベンジル基またはフェニル基、
−N-オキシドまたはS-オキシドとして酸化されていてもよい窒素原子または硫黄原子をヘテロ原子として有する、5個または6個の原子を有する芳香族複素環または飽和複素環で置換されているメチレン基。
−水素原子、
−フェニル基またはベンジル基、
−1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、
−R12、R13およびR14が上記と同一の意味を有し、特にR12が水素原子を表し、R13およびR14が互いに独立して、メトキシ基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、またはC5〜C6シクロアルキル基を表す、CR12(R13)O(CO)OR14基。
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2-({1-[2-(1-イソブチリルオキシ-エトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-スルファニル-ブチルジスルファニルメチル]-シクロペンタンカルボニル}-アミノ)-コハク酸。
ベンジル2-({1-[2-(1-イソブチリルオキシ-エトキシカルボニルアミノ)-4-メタンスルフィニル-ブチルジスルファニルメチル]-シクロペンタン-カルボニル}-アミノ)-コハク酸エステル。
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−各種の神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、抗がん薬、抗ウイルス薬(HIV-1)の予備投与、帯状疱疹が引き金を引く神経障害、など;
−痛覚過敏および異痛: 神経障害性および神経炎症性の異痛および痛覚過敏、ホルマリン、カラゲニン、フロイントアジュバントの投与が引き起こす疼痛、坐骨神経の部分的なおよび一側の圧迫、骨髄における腫瘍細胞の投与が生成する痛覚過敏および異痛、など。
−1つのカンナビノイド誘導体、特にΔ9 THC、もしくはその代謝の保護物質(Piomelli et al., TIPS, 2000を参照)、および/または
−モルヒネもしくはその誘導体の1つ、および/または
−ガバペンチンもしくはプレガバリンなどのGabaの誘導体、
ならびに薬学的に適切な賦形剤、特に経口、経鼻、静脈内もしくは経皮経路を経由する投与に適切な賦形剤を含む、薬学的組成物である。
i) 少なくとも1つの上記定義の式(I)の化合物、
ii) カンナビノイドの少なくとも1つの誘導体、および/または
iii) モルヒネもしくはその誘導体の1つ、および/または
iv) ガバペンチンもしくはプレガバリンなどのGabaの少なくとも1つの誘導体。
[本発明1001]
下記式(I)
R 1 NH-CH(R 2 )-CH 2 -S-S-CH 2 -C(R 3 )(R 4 )-CONH-C(R 5 )(R 6 )-COOR 7
を有する化合物、ならびに該化合物(I)と薬学的に許容される無機塩基または有機塩基との付加塩、およびそれらの異性体の各々、特にそれらの光学鏡像異性体の各々:
式中、
R 1 は(アシルオキシ)アルキルカルバメート基−C(O)-O-C(R 8 )(R 9 )-OC(O)-R 10 を表し、ここで
−R 8 およびR 9 は互いに独立して水素原子、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリールアルキル基を表すか、または
−R 8 およびR 9 は一緒になって5員または6員のシクロアルキルを形成してもよく、
−R 10 はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基を表し、
R 2 は
−以下で置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素鎖:
※その各々の基においてR 11 が、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖、フェニル基、またはベンジル基を表す、OH、OR 11 、SH、SR 11 またはS(O)R 11 基、
※以下で置換されていてもよいフェニル基またはベンジル基:
・1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素、
・R 11 が上記と同一の意味を有するOH、OR 11 、SH、SR 11 またはS(O)R 11 基、
−ヘテロ原子がN-オキシドまたはS-オキシドとして酸化されていてもよい窒素原子または硫黄原子である、5員または6員の芳香族複素環または飽和複素環で置換されているメチレン基
を表し、
R 4 が水素原子を表す場合、R 3 は
−以下で置換されていてもよいフェニル基またはベンジル基:
※1〜5個のハロゲン原子、
※R 11 が上記と同一の意味を有するSR 11 、S(O)R 11 またはOR 11 基、
※1〜6個の炭素原子を有する環状または直鎖状の脂肪族基で一置換または二置換されていてもよいアミノ基、
−ヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子である5員または6員のヘテロアリール、
−ヘテロ原子が酸素原子、窒素原子または硫黄原子であり、窒素原子および硫黄原子がN-オキシドまたはS-オキシドとして酸化されていてもよい、5員または6員の芳香族複素環または飽和複素環で置換されているメチレン基
を表し、
R 4 がHとは異なる場合、R 3 およびR 4 は一緒になって5員または6員の飽和環を形成し、
R 5 およびR 6 は互いに独立して
−水素原子、
−その各々の基においてR 11 が上記と同一の意味を有するOH、OR 11 、SHまたはSR 11 、COOHまたはCOOR 11 基で置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素鎖、
−以下で置換されていてもよいフェニル基またはベンジル基:
※1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル鎖、
※1〜5個のハロゲン、特にフッ素または臭素、
※R 11 が上記の定義を有するOH、OR 11 、SHまたはSR 11 基
を表すか、
あるいは、R 5 およびR 6 は一緒になって5員または6員の飽和環を形成し、
R 7 は
−水素原子、
−1〜5個のハロゲン、特にフッ素で置換されていてもよいフェニル基またはベンジル基、
−式CR 12 (R 13 )C(O)OR 14 の基、
−CR 12 (R 13 )OC(O)R 14 基、
−CR 12 (R 13 )OC(O)OR 14 基
を表し、
R 12 およびR 13 は互いに独立して水素原子、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基を表し、
R 12 およびR 13 は一緒になって5員または6員のシクロアルキルを形成してもよく、
R 14 はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基を表す。
[本発明1002]
R 1 基が(アシルオキシ)アルキルカルバメート基-C(O)-O-C(R 8 )(R 9 )-OC(O)-R 10 を有利に表すことを特徴とする、化合物であって、R 8 およびR 9 が互いに独立して水素原子またはアルキル基を表し、かつR 10 がアルキル基、特にイソプロピルを表す、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 2 基が、SR 11 またはS(O)R 11 基で置換されている、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表すことを特徴とする、化合物であって、R 11 が本発明1001における意味と同一の意味を有し、特にR 11 が1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素鎖、より具体的にはメチル基を表す、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1004]
R 4 基が水素原子を表すことを特徴とする、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R 3 基が以下を表すことを特徴とする、本発明1001の化合物:
−ベンジル基またはフェニル基、
−N-オキシドまたはS-オキシドとして酸化されていてもよい窒素原子または硫黄原子をヘテロ原子として有する、5個または6個の原子を有する芳香族複素環または飽和複素環のいずれかで置換されているメチレン基。
[本発明1006]
R 4 およびR 3 基が、それらを有する炭素と一緒になって、5員または6員のシクロアルキル、特にシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成することを特徴とする、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R 5 基が水素原子を表すことを特徴とする、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R 6 基が水素原子を表すか、または、その各々の基においてR 11 が上記と同一の意味を有するOH、SH、COOHもしくはCOOR 11 基で置換されている、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を表すことを特徴とする、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 7 基が水素原子、フェニル基もしくはベンジル基、または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表すことを特徴とする、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1010]
以下の化合物より選択されることを特徴とする、前記本発明のいずれかの化合物:
1-(1-{2-[(1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシカルボニルメチル)-カルバモイル]-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル}-3-メチルスルファニル-プロピルカルバモイルオキシ)-エチルイソ酪酸エステル、
1-{1-[2-(ベンジルオキシカルボニルメチル-カルバモイル)-3-フェニル-プロピル-ジスルファニルメチル]-3-メチルスルファニル-プロピルカルバモイルオキシ}-エチルイソ酪酸エステル、
1-{1-[2-(カルボキシメチル-カルバモイル)-3-フェニル-プロピル-ジスルファニルメチル]-3-メチルスルファニル-プロピルカルバモイルオキシ}-エチルイソ酪酸エステル、
1-(1-{2-[(1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシカルボニルメチル)-カルバモイル]-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル}-3-メタン-スルフィニル-プロピルカルバモイルオキシ)-エチルイソ酪酸エステル、
1-{1-[2-ベンジルオキシカルボニルメチル-カルバモイル)-3-フェニル-プロピル-ジスルファニルメチル]-3-メタンスルフィニル-プロピルカルバモイルオキシ}-エチルイソ酪酸エステル、
1-{1-2[2-(カルボキシメチル-カルバモイル)-3-フェニル-プロピル-ジスルファニルメチル]-3-メタンスルフィニル-プロピルカルバモイル-オキシ}-エチルイソ酪酸エステル、
2-({1-[2-(1-イソブチリルオキシ-エトキシカルボニルアミノ)-4-メタン-スルフィニル-ブチルジスルファニルメチル]-シクロペンタンカルボニル}-アミノ)-コハク酸、
2-({1-[2-(1-イソブチリルオキシ-エトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-スルファニル-ブチルジスルファニルメチル]-シクロペンタンカルボニル}-アミノ)-コハク酸、
ベンジル2-({1-[2-(1-イソブチリルオキシ-エトキシカルボニルアミノ)-4-メタンスルフィニル-ブチルジスルファニルメチル]-シクロペンタンカルボニル}-アミノ)-コハク酸エステル、
ベンジル2-({1-[2-(1-イソブチリルオキシ-エトキシカルボニルアミノ)-4-メチルスルファニル-ブチルジスルファニルメチル]-シクロペンタンカルボニル}-アミノ)-コハク酸。
[本発明1011]
薬物としての、前記本発明のいずれかの式(I)の化合物。
[本発明1012]
本発明1001〜1010のいずれかの式(I)の化合物の少なくとも1つと、薬学的に適切な賦形剤、特に経口、経鼻または静脈内経路を経由する投与に適切な賦形剤とを含むことを特徴とする、薬学的組成物。
[本発明1013]
カンナビノイド、特にΔ 9 -テトラヒドロカンナビノールの少なくとも1つの誘導体、および/またはモルヒネもしくはその誘導体の1つ、またはより有利にはGabaの1つの誘導体、特にガバペンチンもしくはプレガバリンをさらに含むことを特徴とする、本発明1012の薬学的組成物。
[本発明1014]
うつ病、多発性硬化症、および、急性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛、異痛などの様々な種類の疼痛の処置を目的とすることを特徴とする、本発明1012または1013の薬学的組成物。
[本発明1015]
以下を含む、同時使用のため、個別使用のため、または時間を分けて使用するための組み合わせ物としての、薬学的組成物:
(i) 本発明1001〜1010のいずれかの式(I)の化合物の少なくとも1つ、
(ii) カンナビノイドの少なくとも1つの誘導体、および/または
(iii) モルヒネもしくはその誘導体の1つ、および/または
(iv) ガバペンチンもしくはプレガバリンなどのGabaの少なくとも1つの誘導体。
[本発明1016]
うつ病、嗜癖、および疼痛、特に炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛、ならびにそれらの特徴、例えば痛覚過敏および異痛などの処置を目的とする、本発明1015の組成物。
★ p < 0.1対対照
★★ p < 0.01対対照
★★★ p < 0.001対対照
※R6は水素原子を表す。
tert-ブチル(1-メルカプトメチル-3-メチルスルファニル-プロピル)-カルバミン酸エステルの合成
J. Med.Chem., 35, 1992, 2473に記載の手順に従ってこの化合物を調製する。白色固体; 融点37℃; Rf(シクロヘキサン(CHex)/酢酸エチル(AcOEt)) 1/1 =0.73)。
(2S)-2-ベンジル-3-メルカプト-プロパン酸の合成
工程1:
対応する酸のエステル化により得られるメチル3-アセチルスルファニル-2-ベンジル-プロパン酸エステルを、Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, (1993), 2681に記載の手順に従ってα-キモトリプシンで処理する。収率71%; 鏡像体過剰率ee 88% αD 20℃ -42.7°。
(2S)-2-ベンジル-3-メルカプト-プロパン酸
工程1の化合物を脱気メタノールに0℃で溶解させる。不活性雰囲気下で、NaOH(ソーダ)1N 3当量を加え、混合物を室温で30分間攪拌する。混合物をHCl 6Nで酸性化し、MeOHを減圧蒸発させる。水相をEtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させる。黄色油状物が得られる。定量的収率。
2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルスルファニル-ブチルジスルファニルメチル)-3-フェニル-プロパン酸の合成
MeOH 23mLとTHF 23mLとの混合物を窒素下0℃で冷却し、クロロカルボニルスルフェニルクロリド(1.3mL、1.1当量)を加える。混合物を0℃で15分間攪拌してメトキシカルボニルスルフェニルクロリドを得る。THF 16mL中の実施例1の化合物(1.06当量)を一度に加える。混合物を室温に下げ、30分間攪拌する。実施例2の化合物(1当量)の脱気CHCl3 100mL溶液にこの溶液をEt3N (1当量)の存在下で滴下する。混合物を室温で1時間攪拌後、溶媒を蒸発乾固させる。残渣をCH2Cl2に取り込み、有機相を10%クエン酸溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濾過および蒸発乾固後、淡黄色油状物が得られ、これをそのまま後続の反応に使用する。収率98%
1-エトキシカルボニルオキシ-エチルアミノ-酢酸エステルトリフルオロアセテートの合成
Boc-Gly (4.88g)およびEt3N(トリエチルアミン)(4.65mL、1.2当量)を酢酸エチル25mLに溶解させる。炭酸エチル-1-クロロエチル(Barcelo et al., Synthesis, 1986, 627に従って調製)(4.68g、1.1当量)およびNaI (1.64g、0.4当量)を加え、混合物を16時間還流させる。析出物を濾過し、酢酸エチル15mLおよび水20mLを濾液に加える。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出する。収集した有機相を10%クエン酸溶液、10% NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。橙色油状物7.8gが得られる。収率95%。Rf (cヘキサン/AcOEt: 8/2) 0.40。
1-エトキシカルボニルオキシ-エチル[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルスルファニル-ブチルジスルファニルメチル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-酢酸エステル
実施例3の化合物(2g)、実施例4の化合物(1.47g、1.1当量)、TBTU (1.62g、2当量)およびDIEA (2.57ml)をDMF 20mLに可溶化させる。混合物を室温で15分間攪拌後、DMFを減圧蒸発させる。残渣を酢酸エチルに取り込み、有機相を10%クエン酸溶液、10% NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄する。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗生成物をシリカカラム(cヘキサン/AcOEt: 6/4)上で精製する。白色固体2.06g(収率75%)
HPLC Kromasil C18 (CH3CN (0.1% TFA) 70%/H2O (0.1% TFA) 30%) Rt=11.2分. Mass (M+H)+=631.
1-(1-{2-[(1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシ-カルボニルメチル)-カルバモイル]-3-フェニル-プロピルジスルファニル-メチル}-3-メチルスルファニル-プロピルカルバモイルオキシ)-エチルイソ酪酸エステル
実施例5の化合物(1.7g)をギ酸17mLに可溶化させ、混合物を室温で2時間攪拌する。ギ酸を減圧蒸発させ、残渣をシクロヘキサンで3回取り込み、蒸発乾固させる。黄色油状物1.5g(収率97%)。
Kromasil Cl8カラム(CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA): 70/30)上での半分取HPLCによる精製。白色固体0.96g(収率50%)
ベンジル[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルスルファニル-ブチルジスルファニルメチル)-3-フェニル-プロピオニル-アミノ]-酢酸エステル
実施例3の化合物(4g)およびAPTSの塩としてのグリシンベンジルエステル(4.55g、1.5当量)をDMF (20mL)に溶解させる。TBTU (3.43g、1.2当量)およびDIEA (5mL)を加える。混合物を室温で15分間攪拌する。次に実施例5に記載の手順に従って反応混合物を処理する。白色固体が得られる。5.3g(収率99%) Mass (M+H)+ =593.
1-{1-[2-(ベンジルオキシカルボニルメチル-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル]-3-メチルスルファニル-プロピル-カルバモイルオキシ}-エチルイソ酪酸エステル
実施例7の化合物(724mg)をTFA 5mLおよびCH2Cl2 5mLに可溶化させる。混合物を0℃で3時間攪拌する。反応混合物を減圧蒸発させ、残渣を水で取り込み、凍結乾燥させる。白色固体720mg(収率97%) Mass (M+H)+ 607.
HPLC (Kromasil C18, (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1 %TFA): 50/50) Rt=6.2 分
tert-ブチル[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルスルファニル-ブチルジスルファニルメチル)-3-フェニル-プロピオニル-アミノ]-酢酸エステル
実施例3の化合物(1g)およびグリシンtert-ブチルエステル(563mg、1.5当量)を、TBTU (857mg、1.2当量)およびDIEA (1.24mL)の存在下でDMF 5mLに溶解させる。混合物を室温で15分間撹拌後、反応混合物を実施例5に記載のように処理する。白色固体918mg(収率74%)が得られる。
HPLC Kromasil C18 (CH3CN (0.1% TFA) 70%/H2O (0.1% TFA) 30%) Rt=13.3分. Mass (M+H)+=559
1-{1-[2-(カルボキシメチル-カルバモイル)-3-フェニル-プロピル-ジスルファニルメチル]-3-メチルスルファニル-プロピルカルバモイル-オキシ}-エチルイソ酪酸エステル
実施例9の化合物(914mg)をCH2Cl2 5mLおよびTFA 5mLに可溶化させ、混合物を室温で3時間攪拌する。蒸発乾固後、残渣を水で取り込み、凍結乾燥させる。白色固体844mg(定量的収率)。トリフルオロアセテート(844mg)をCH2Cl2 10mLに可溶化させる。DIEA 1.34mL (5当量)および1-(2,5-ジオキソ-シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)-エチルイソ酪酸エステル670mg (1.5当量)を加え、混合物を室温で1時間攪拌する。次に実施例6に記載のように反応媒体を処理する。Kromasil Cl8カラム(CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA): 55/45)上での半分取HPLCにより粗生成物を精製する。白色固体400mg(収率44%)。
1-エトキシカルボニルオキシ-エチル[2-(2-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-4-メタンスルフィニル-ブチルジスルファニル-メチル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-酢酸エステル
実施例5の化合物(2g)をエタノール40mLに可溶化させる。0.2M NaIO4溶液32mL(2当量)を0℃で加え、混合物を0℃で3時間攪拌する。析出物を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残渣を酢酸エチルに取り込み、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濾過および蒸発後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製する。
白色固体1.5g(収率70%)
HPLC (Kromasil Cl8 (CH3CN (0.1%.TFA) 60%/H2O (0.1% TFA) 40%) Rt=8.3分. Mass (M+H)+= 635
1-(1-{2-[(1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシ-カルボニルメチル)-カルバモイル]-3-フェニル-プロピルジスルファニル-メチル}-3-メタンスルフィニル-プロピルカルバモイルオキシ)-エチルイソ酪酸エステル
実施例11の化合物(1.5g)をギ酸20mLに可溶化させ、混合物を室温で1時間攪拌する。ギ酸を減圧蒸発させ、残渣を水で取り込み、凍結乾燥させる。
白色固体1.38g。
収率54%。
ベンジル[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メタンスルフィニル-ブチルジスルファニル-メチル)-3-フェニル-プロピオニル-アミノ]-酢酸エステル
実施例11の条件下で実施例7の化合物(5.3g)を処理して、所期の化合物5.19gを得る。収率95%
HPLC Kromasil Cl8 (CH3CN (0.1% TFA) 60%/H2O (0.1% TFA) 40%) Rt=7.3分
1-{1-[2-ベンジルオキシカルボニルメチル-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル]-3-メタンスルフィニル-プロピル-カルバモイルオキシ}-エチルイソ酪酸エステル
実施例13の化合物(3.1g)をギ酸50mLで処理し、反応液を実施例12に記載のように処理する。白色固体2.85g(収率99%)
tert-ブチル[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メタンスルフィニルメチル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-酢酸エステル
実施例11の条件下で実施例9の化合物(745mg)を処理して、所期の生成物781mg(定量的収率)を得る。
1-{1-2[2-(カルボキシメチル-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニル-メチル]-3-メタンスルフィニル-プロピル-カルバモイル-オキシ}-エチルイソ酪酸エステル
実施例15の化合物(760mg)をCH2Cl2 5mL中TFA 5mLで処理後、反応液を室温で3時間攪拌する。次に溶媒を減圧蒸発させ、残渣を水中に取り込み、凍結乾燥させる。白色生成物が得られる(686mg; 収率99%)。
tert-ブチルシクロペンタン-1,1-ジカルボン酸エステル
tert-ブチルシクロペンタン-ジカルボン酸エステル(J. Med. Chem., 1994, 37, 2461-2476に従って調製)(10g)を窒素下でTHF 50mLに可溶化させる。窒素下、ジイソプロピルアミン10.71mLと、ヘキサン中ブチルリチウム1.6M 47.75mLとより調製されるLDA溶液(1.3当量)を-30℃で加える。-30℃で30分間攪拌後、CO2を同温で15分間吹き込む。混合物を-5℃に戻し、水100mLを加える。THFを蒸発させ、水相を酢酸エチルで2回抽出後、pH 1に酸性化する。酢酸エチルで3回抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。白色固体10g(収率80%)。
tert-ブチル1-メルカプトメチル-シクロペンタン-カルボン酸エステル
先の化合物(7.9g)をTHF 70mLに可溶化させる。-10℃でトリエチルアミン5.13mL (1当量)およびクロロギ酸イソブチル4.78mL (1当量)を加える。2分間の反応後、形成された析出物を濾過後、NaBH4 4.88g (3.5当量)およびMeOH 22mLを滴下する。溶液を0℃に戻し、HCl 1Nで酸性化する。CH2Cl2での抽出、洗浄および乾燥後、有機相を蒸発乾固させる。淡黄色油状物(6.52g、収率88%)
1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-スルファニル-ブチルジスルファニル-メチル)-シクロペンタン-カルボン酸
実施例3の手順に従いかつ実施例1の化合物を実施例18の化合物で置き換えて、所期の生成物を得る。白色固体、3.8g(収率75%)。HPLC (Kromasil Cl8, CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA): 50/50) Rt 31.6分. Mass (M+H)+=410.
ジ-tert-ブチル2-{[1-(2-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-4-メチルスルファニル-ブチルジスルファニルメチル)-シクロペンタン-カルボニル]-アミノ}-コハク酸エステル
実施例5の手順に従いかつ実施例4の化合物をt-ブチルアスパラギン酸エステルで置き換えて、所期の化合物を80%の収率で得る。白色固体。Mass (M+H)+= 637.3
ジ-tert-ブチル2-{[1-(2-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-4-メタンスルフィニル-ブチルジスルファニル-メチル)-シクロペンタン-カルボニル]-アミノ}-コハク酸
実施例11の手順に従って、実施例20の化合物により所期の生成物を81%の収率で得る。
Mass (M+H)+= 653.3
2-({1-[2-(1-イソブチリルオキシ-エトキシカルボニル-アミノ)-4-メタンスルフィニル-ブチルジスルファニルメチル]-シクロペンタン-カルボニル}-アミノ)-コハク酸
実施例12の手順に従って、実施例21の化合物により所期の最終生成物を63%の収率で得る。
薬理学的結果
本発明の分子を、ヒトにおける応答について最も予測可能な動物モデルに対するその鎮痛作用について試験した。優先的な試験は、ラットおよびマウスにおける神経炎症性(NI)および神経障害性(NP)疼痛を目的とするものである。
分子を90分および150分後の2つのフェーズで調査することでその作用期間を観察した。
動物(雄OF1マウス)はCharles River品種(フランス)に由来し、実験の最初では25〜35gの重量である。生成物を投与する上で各マウスの重量を考慮に入れる。
−担体のみ(エタノール、水中0.5%メチルセルロース)
−担体および本発明の化合物(50mg/kg)。
本発明は、国際出願WO2007/048787に記載の化合物のそれと少なくとも等しい鎮痛特性を有しながら、相当に延長された作用期間を有する、分子の開発を特徴とする。これはホルマリン試験(その手順は上記で説明)で実際に示されている。これは、参照分子: 化合物15 = NH2-CH(CH2CH2SCH3)-CH2-S-S-CH2-CH(CH2C6H5)-CONH-CH2-CONH-CO-CH(CH3)-O-CO-OCH2CH3 (WO2007/048787)が120分の時点でもはや活性を有さない一方で、それとは逆に実施例6の化合物は90〜150分で鎮痛活性のその最大を達成する(図2)ためである。
この試験はA.B. Malmberg and A.I. Basbaum, Partial sciatic nerve injury in the mouse as a model of neuropathic pain: behavioural and neuroanatomical correlates. Pain, (1998) 76, 215-222により詳述された。
図3の結果は、経口投与する際に、実施例10の化合物が、坐骨神経の部分結紮が誘導する熱痛覚過敏の非常に著しい低下(65〜100%)を45〜150分の期間に生成し、80分の時点(8.2±0.9秒対8.3秒)での100%の最大効果が生じることを示す。この効果が180分の時点でも依然として著しいという可能性がある。
機械的異痛に対する実施例10の化合物の効果をフォンフライ試験により測定する。結果は、最大応答(非処置対照)の75%に対応する60分での最大を伴う長い持続時間の著しい抗異痛効果を示す。
Claims (25)
- 下記式(I)
R1NH-CH(R2)-CH2-S-S-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C(R5)(R6)-COOR7
を有する化合物、または該化合物(I)と薬学的に許容される無機塩基もしくは有機塩基との付加塩ならびにそれらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体:
式中、
R1は(アシルオキシ)アルキルカルバメート基−C(O)-O-C(R8)(R9)-OC(O)-R10を表し、ここで
−R8およびR9は互いに独立して水素原子、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリールアルキル基を表すか、または
−R8およびR9は一緒になって5員または6員のシクロアルキルを形成してもよく、
−R10はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基を表し、
R2は
−以下で置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素鎖:
※その各々の基においてR11が、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖、フェニル基、またはベンジル基を表す、OH、OR11、SH、SR11またはS(O)R11基、
※以下で置換されていてもよいフェニル基またはベンジル基:
・1〜5個のハロゲン原子、
・R11が上記と同一の意味を有するOH、OR11、SH、SR11またはS(O)R11基、
−ヘテロ原子がN-オキシドまたはS-オキシドとして酸化されていてもよい窒素原子または硫黄原子である、5員または6員の芳香族複素環または飽和複素環で置換されているメチレン基
を表し、
R4が水素原子を表す場合、R3は
−以下で置換されていてもよいフェニル基またはベンジル基:
※1〜5個のハロゲン原子、
※R11が上記と同一の意味を有するSR11、S(O)R11またはOR11基、
※1〜6個の炭素原子を有する環状または直鎖状の脂肪族基で一置換または二置換されていてもよいアミノ基、
−ヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子である5員または6員のヘテロアリール、
−ヘテロ原子が酸素原子、窒素原子または硫黄原子であり、窒素原子および硫黄原子がN-オキシドまたはS-オキシドとして酸化されていてもよい、5員または6員の芳香族複素環または飽和複素環で置換されているメチレン基
を表し、
R4がHとは異なる場合、R3およびR4は一緒になって5員または6員の飽和環を形成し、
R5およびR6は互いに独立して
−水素原子、
−その各々の基においてR11が上記と同一の意味を有するOH、OR11、SHまたはSR11、COOHまたはCOOR11基で置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素鎖、
−以下で置換されていてもよいフェニル基またはベンジル基:
※1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル鎖、
※1〜5個のハロゲン、
※R11が上記の定義を有するOH、OR11、SHまたはSR11基
を表すか、
あるいは、R5およびR6は一緒になって5員または6員の飽和環を形成し、
R7は
−水素原子、
−1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル基またはベンジル基、
−式CR12(R13)C(O)OR14の基、
−CR12(R13)OC(O)R14基、
−CR12(R13)OC(O)OR14基
を表し、
R12およびR13は互いに独立して水素原子、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基を表し、
R12およびR13は一緒になって5員または6員のシクロアルキルを形成してもよく、
R14はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基を表す。 - R1基が(アシルオキシ)アルキルカルバメート基-C(O)-O-C(R8)(R9)-OC(O)-R10 を表すことを特徴とする、化合物であって、R8およびR9が互いに独立して水素原子またはアルキル基を表し、かつR10がアルキル基を表す、請求項1記載の化合物。
- R 10 がイソプロピル基を表す、請求項2記載の化合物。
- R2基が、SR11またはS(O)R11基で置換されている、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表すことを特徴とする、化合物であって、R11が請求項1における意味と同一の意味を有する、請求項1〜3のいずれか記載の化合物。
- R 11 が1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素鎖を表す、請求項4記載の化合物。
- R 11 がメチル基を表す、請求項5記載の化合物。
- R4基が水素原子を表すことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R3基が以下を表すことを特徴とする、請求項1記載の化合物:
−ベンジル基またはフェニル基、
−N-オキシドまたはS-オキシドとして酸化されていてもよい窒素原子または硫黄原子をヘテロ原子として有する、5個または6個の原子を有する芳香族複素環または飽和複素環のいずれかで置換されているメチレン基。 - R4およびR3基が、それらを有する炭素と一緒になって、5員または6員のシクロアルキルを形成することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R 3 およびR 4 基が、それらを有する炭素と一緒になって、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成する、請求項9記載の化合物。
- R5基が水素原子を表すことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R6基が水素原子を表すか、または、その各々の基においてR11が請求項1と同一の意味を有するOH、SH、COOHもしくはCOOR11基で置換されている、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を表すことを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R7基が水素原子、フェニル基もしくはベンジル基、または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表すことを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- 以下の化合物より選択されることを特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物:
1-(1-{2-[(1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシカルボニルメチル)-カルバモイル]-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル}-3-メチルスルファニル-プロピルカルバモイルオキシ)-エチルイソ酪酸エステル、
1-{1-[2-(ベンジルオキシカルボニルメチル-カルバモイル)-3-フェニル-プロピル-ジスルファニルメチル]-3-メチルスルファニル-プロピルカルバモイルオキシ}-エチルイソ酪酸エステル、
1-{1-[2-(カルボキシメチル-カルバモイル)-3-フェニル-プロピル-ジスルファニルメチル]-3-メチルスルファニル-プロピルカルバモイルオキシ}-エチルイソ酪酸エステル、
1-(1-{2-[(1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシカルボニルメチル)-カルバモイル]-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル}-3-メタン-スルフィニル-プロピルカルバモイルオキシ)-エチルイソ酪酸エステル、
1-{1-[2-ベンジルオキシカルボニルメチル-カルバモイル)-3-フェニル-プロピル-ジスルファニルメチル]-3-メタンスルフィニル-プロピルカルバモイルオキシ}-エチルイソ酪酸エステル、
1-{1-2[2-(カルボキシメチル-カルバモイル)-3-フェニル-プロピル-ジスルファニルメチル]-3-メタンスルフィニル-プロピルカルバモイル-オキシ}-エチルイソ酪酸エステル、
2-({1-[2-(1-イソブチリルオキシ-エトキシカルボニルアミノ)-4-メタン-スルフィニル-ブチルジスルファニルメチル]-シクロペンタンカルボニル}-アミノ)-コハク酸、
2-({1-[2-(1-イソブチリルオキシ-エトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-スルファニル-ブチルジスルファニルメチル]-シクロペンタンカルボニル}-アミノ)-コハク酸、
ベンジル2-({1-[2-(1-イソブチリルオキシ-エトキシカルボニルアミノ)-4-メタンスルフィニル-ブチルジスルファニルメチル]-シクロペンタンカルボニル}-アミノ)-コハク酸エステル、
ベンジル2-({1-[2-(1-イソブチリルオキシ-エトキシカルボニルアミノ)-4-メチルスルファニル-ブチルジスルファニルメチル]-シクロペンタンカルボニル}-アミノ)-コハク酸。 - 薬物としての、請求項1〜14のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の式(I)の化合物の少なくとも1つと、薬学的に適切な賦形剤を含むことを特徴とする、薬学的組成物。
- 賦形剤が、経口経路を経由する投与に適切である、請求項16記載の薬学的組成物。
- カンナビノイドの少なくとも1つの誘導体、および/またはモルヒネもしくはその誘導体の1つ、またはGabaの1つの誘導体をさらに含むことを特徴とする、請求項16または17記載の薬学的組成物。
- うつ病、多発性硬化症、および様々な種類の疼痛の処置を目的とすることを特徴とする、請求項16〜18のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 疼痛が、急性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛、異痛から選択される、請求項19記載の薬学的組成物。
- 以下を含む、同時使用のため、個別使用のため、または時間を分けて使用するための組み合わせ物としての、薬学的組成物:
(i) 請求項1〜14のいずれか一項記載の式(I)の化合物の少なくとも1つ、
(ii) カンナビノイドの少なくとも1つの誘導体、および/または
(iii) モルヒネもしくはその誘導体の1つ、および/または
(iv) Gabaの少なくとも1つの誘導体。 - うつ病、嗜癖、および疼痛の処置を目的とする、請求項21記載の組成物。
- 疼痛が、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛、痛覚過敏または異痛から選択される、請求項22記載の組成物。
- カンナビノイドの誘導体がΔ 9 -テトラヒドロカンナビノールである、請求項18または21記載の組成物。
- Gabaの誘導体がガバペンチンまたはプレガバリンである、請求項18または21記載の組成物。
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