KR20110008325A - 신규한 아미노산 유도체들, 이의 제조 방법, 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

신규한 아미노산 유도체들, 이의 제조 방법, 및 이의 치료적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (I) R1NH-CH(R2)-CH2-S-S-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C(R5)(R6)-COOR7의 신규한 화합물들에 관한 것이고, 여기서 R1은 (아실옥시)알킬 카르바메이트 -C(O)-O-C(R8)(R9)-OC(O)-R10기이며; R2는 탄화수소 사슬, 헤테로사이클로 치환된 메틸렌 라디칼이고; R4는 수소 원자이며 그리고 R3는 페닐 또는 벤질 라디칼, 헤테로아릴, 헤테로사이클로 치환된 메틸렌기이고 또는 R3 및 R4는 함께 포화된 사이클을 형성하며; R5 및 R6는 수소, 탄화수소 사슬, 페닐 또는 벤질 라디칼이고 또는 R5 및 R6는 함께 포화된 사이클을 형성하며; R7은 수소, 페닐 또는 벤질 라디칼, 식 CR12(R13)C(O)OR14 또는 OCR12(R13)OC(O)R14 또는 OCR12(R13)OC(O)OR14의 작용기이다.
본 발명은 또한 약물로서의 이들 화합물들의 용도, 그리고 상기 화합물들 및 약학적으로 수용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식 (I)의 신규한 화합물들의 진통 및 항-우울 효과를 강화하기 위하여 하나 이상의 카나비노이드 유도체 및/또는 모르핀 또는 이의 유도체 및/또는 가바 유도체들의 조합된 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 아미노산 유도체들, 이의 제조 방법, 및 이의 치료적 용도{NOVEL AMINO ACID DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING SAME, AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 지속성 작용을 갖는 아미노펩티다제 N 및 네프릴라이신(neprilysine)의 신규한 혼합된 억제제들에 관한 것이다.
엔케팔린들 -Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 및 Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu- 은 μ및 δ 아편 수용체들(opoid receptors)의 내인성(endogenous) 리간드들이며, 이의 부위들[localizations] (Waksman et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 1523-1527) 및 이의 기능들은 상이하다: 상기 μ 수용체들은 본질적으로 침해수용의 자극들(nociceptive impulses)의 전달에 관련되며 그리고 상기 δ 수용체들은 기분 및 적응 행동들의 규제, 특히 스트레스에 관련된다는 것이 알려졌다(Noble et Roques, 2007, Expert Opin. Ther. Targets, 11, 145-159), (Jutkiewicz et al., 2006, Eur. J. Pharmacol., 531, 151-159를 참고함).
두 개의 효소들, 엔케팔린들의 Gly3-Phe4 결합을 끊는(cleaves) 네프릴라이신(NEP, E.C. 3.4.24.11) 및 N-말단 티로신을 방출하는 아미노펩타제 N(APN, E.C. 3.4.11.2)에 의한 이들 펩티드들의 매우 빠른 이화작용 때문에, 외인성(exogenous) 엔케팔린들의 뇌혈관 내(Intracerebroventricular) 투여는 일시적인 진통성 반응을 유도한다(Roques et al., 1993, Pharmacol. Rev. 45, 88-146을 참고함).
이들 두 개의 효소들의 혼합된 억제제들이, 내인성 엔케팔린들을 그들의 효소 분해(enzymatic degradation)로부터 완전하게 보호함으로써, 엔케팔린들의 약학적인, 특히 진통성 및 항우울성(antidepressive) 활성들을 나타낸다는 것이 알려졌다. 종래 기술분야에 개시된 바와 같은, 이들 효소 활성들의 모두의 혼합된 억제제들은 하이드록사메이트 기능을 갖는 화합물들(FR　2　518　088 및 FR　2　605　004), 아미노포스핀 화합물들(FR　2　755　135 및 FR　2　777　780) 및 아미노산 유도체들(FR　2　651　229 및 WO2007/048787)이다. 하이드록사메이트 기능을 갖는 화합물들의 경우에, 뇌혈관 내 경로를 통한 투여 후에 생체 외에서 및 생체 내에서 좋은 활성이 관찰되었으며(Eur. J. Pharmacol. 102, (1984), 525-528; Eur. J. Pharmacol., 165, (1989), 199-207; Eur. J. Pharmacol., 192, (1991), 253-262); 현저한 활성은 또한 관절염에 걸린(arthritic) 쥐 모델에서 정맥 내 투여(iv) 후에 설명될 수 있었다(Brain Research, 497, (1989), 94-101). 상기 출원 FR　2　651　229에 개시된 포스핀 유도체들 및 아미노산 유도체들의 경우, 연구되는 분자들이 오일, 에탄올 및 물의 혼합물에 가용성이 되는(solubilized) 경우에서, 생체 내에서 좋은 활성이 정맥 내 투여 경로를 통한 투여 후에 증명되었다(J. Med. Chem., 43, (2000), 1398-1408; J. Med. Chem., 44, (2001), 3523-3530; J. Pharm. Exp. Ther., 261, (1992), 181-190). 상기 출원 WO2007/048787에 개시된 아미노산 유도체들은 수성 매질(medium) 내에서 가용성인 혼합된 억제제들이며, 이는 사람들에게 호환되는(compatible) 투여량으로, 실험실 동물들에게 정맥 내 투여 경로를 통한 그리고 침해수용성 경로를 통한 투여 후에 진통성 성질들을 갖는다. 공교롭게도, 동물의 통증 모델들에서 이들 분자들은 최대 약 10 분 그리고 15 내지 30분 후에 정상 상태로의 회복(return)되는 짧은 작용 기간(약 40 분)을 가지며, 만약 상기 작용 기간이 인간에서 동일한 순서를 갖는다면, 이는 치료적 용도에 대해서 상당한 핸디캡을 나타낼 수 있다.
상기 작용 기간은, 이의 작용 부위에서, 약물 내에 함유된 상기 활성 성분이 이의 치료적 또는 예방 효과를 산출하는 동안의 시간이라는 것이 상기될 것이다. 이는 이후에 유기체에 의해 제거된다.
이들 분자들의 작용 기간을 개선시키는 목적으로, 그들의 구조들에서 변형물들이 만들어졌다.
본 발명의 목적들 중의 하나는 엔케팔린들의 분해에 원인인 효소 활성들 모두 함께 억제할 수 있는, 그리고 특히(notably) 정맥 내 투여 경로 또는 침해수용성 경로를 통한, 투여 후에 중추 및 말초 테스트들 상에서 그들의 약학적인 성질들을 나타낼 수 있는, 그리고 실험실 동물 상에서의 상기 작용 기간이 120분과 같거나 또는 더 긴 기간을 갖는, 신규한 수-용성 화합물들을 제공하는 것이다.
따라서, 상기 신규한 화합물들은 모르핀 물질들의 성질들, 특히 무통증, 행동 상에 유익한 효과들(통증의 감정적인 요소 및 항우울 반응들에서의 감소) 및 말초(지사성, 진해성, 항-염증성) 효과들을 가지며, 이의 주요 결점들[내성, 물리적 및 정신적 중독, 호흡 억제(respiratory depression), 변비, 구역질(nausea), 등]을 갖지 않는다.
더욱이, 말초적 요소가 중요한, 염증성, 신경성 및 신경병증성 통증들, 및 침해수용성 통증들이 특히 침해수용성 경로를 통해 투여되는 본 발명의 화합물들에 의해 감소되거나 또는 심지어 제거되며, 그리고 이는 후자(the latter)가 중추 신경계에 도달하게 강제하지 않는다. 이 매우 흥미로우나 기대되지 않던 결과는 뇌에 들어갈 수 없는 길항제 - 메틸알옥소늄의 사용에 의해 이전에 설명되었다(Milne R.J. et al. (1990) Neuroscience Lett. 114, 259-264). 이는 본 발명의 화합물들에 의한 대뇌의 아편 수용체들의 자극에 기인한 모든 효과들을 이들 통증들, 특히 신경성, 신경병증성, 신경염증성 및 침해수용성 통증들 상에서 화합물들의 진통 효과들을 변화시키는(altering) 것 없이, 전적으로 감소시킨다.
본 발명의 또 다른 목적은 그들의 항침해수용성(antinociceptive) 성질들이 공지되었으나 강한 투여량에서 해로운 이차 효과들을 갖는 화합물들과, 본원 발명에 청구된 상기 화합물들 사이의 조합물들을 제안하는 것이다. 이들 조합물들은 더 특히 모르핀 및 이의 유도체들, Δ9-테트라하이드로카나비놀(Δ9 THC) 및 이의 유도체들은 물론 가바(Gaba), 이를 테면 가바펜틴 또는 프레가발린의 유도체들에 관한 것이다. 실제로, 본원 출원에 청구된 상기 화합물들 중의 하나 그리고 상기된 진통제들(모르핀, (Δ9 THC, 가바펜틴) 중의 하나의 준활성(subactive) 투여량의 조합에 의해 얻어지는 항침해수용성 반응들의 강한 가능화(potentialization)가 확인될 수 있었다.
본 발명의 목적은 더 특히 다음의 식 (I)을 갖는 화합물들:
R1NH-CH(R2)-CH2-S-S-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C-(R5)(R6)-COOR7
여기서:
R1은 (아실옥시)알킬 카르바메이트기 -(CO)-O-C(R8)(R9)-OC(O)-R10을 나타내며, 여기서
- R8 및 R9은 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴아킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고; 또는
- 함께 취해져서(taken together), R8 및 R9은 5 또는 6 멤버들(members)을 갖는 사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
- R10은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타냄;
R2는 다음을 나타내고:
- 1 내지 6개의 탄소 원자들을 가지며, 선택적으로 다음으로 치환되는, 선형(linear) 또는 분지형의 포화된 탄화수소 사슬:
* OH, OR11, SH, SR11 또는 S(O)R11 라디칼, 이들 라디칼들의 각각에서, R11은 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소 사슬,페닐 라디칼 또는 벤질 라디칼을 나타냄,
* 선택적으로 다음으로 치환되는, 페닐 또는 벤질 라디칼:
⊙ 1 내지 5개의 할로겐 원자들, 특히 불소,
⊙ OH, OR11, SH, SR11 또는 S(O)R11 라디칼, R11은 상기와 같은 의미를 가짐,
- 5 내지 6 멤버로 치환된 메틸렌 라디칼, 헤테로원자로서, 질소 또는 황 원자, 선택적으로 N-옥사이드 또는 S-옥사이들로 산화됨, 를 갖는, 방향족 또는 포화된, 헤테로사이클,
R4가 수소 원자를 나타내는 경우에, R3는 다음을 나타내며:
- 선택적으로 다음으로 치환되는 페닐 또는 벤질 라디칼:
* 1 내지 5개의 할로겐 원자들;
* SR11, S(O)R11 또는 OR11 라디칼, R11은 상기와 같은 의미를 가짐;
* 1 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 사이클릭 또는 선형의 지방족기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
- 5 또는 6 멤버들을 갖는 헤테로아릴, 상기 헤테로원자는 산소, 황, 또는 질소 원자임;
- 5 또는 6 멤버들로 치환된 메틸렌기, 방향족 또는 포화된, 헤테로사이클, 상기 헤테로원자는 산소, 질소 또는 황 원자이며, 상기 질소 및 황 원자들은 N-옥사이드 또는 S-옥사이드로 산화될 수 있음;
R4가 H와 다른 경우에, R3 및 R4는 함께 취해져 5 또는 6 멤버들을 갖는 포화된 사이클을 형성함;
R5 및 R6는 각각 서로 독립적으로 다음을 나타내고:
- 수소 원자,
- 1 내지 6개의 탄소 원자들을 가지며, 선택적으로 OH, OR11, SH 또는 SR11, COOH 또는 COOR11 라디칼, 이들 라디칼들의 각각에서, R11은 상기와 같은 의미를 가짐, 으로 치환되는 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소 사슬,
- 선택적으로 다음으로 치환되는, 페닐 또는 벤질 라디칼:
* 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 사슬;
* 1 내지 5개의 할로겐들, 특히 불소 또는 브롬;
* OH, OR11, SH 또는 SR11 라디칼, R11은 상기와 같은 정의를 가짐;
또는 함께 취해진 R5 및 R6는 5 또는 6 멤버들을 갖는 포화된 사이클을 형성함;
R7은 다음을 나타내며
- 수소 원자;
- 선택적으로 1 내지 5개의 할로겐들, 특히 불소로 치환된 페닐 또는 벤질 라디칼;
- 식 CR12(R13)C(O)OR14의 작용기(group);
- 작용기 OCR12(R13)OC(O)R14;
- 작용기 OCR12(R13)OC(O)OR14;
R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고;
함께 취해진 R12 및 R13는 5 또는 6 멤버들을 갖는 사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
R14은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타냄;
또한 약학적으로 수용가능한 미네랄 또는 유기 염기들(bases)을 갖는 상기 화합물 (I)의 첨가 염들 및 각각의 이의 이성질체들, 특히 이의 광학 이성질체들[거울상이성질체들(enantiomers) 및 부분입체이성질체(diastereoisomers)]이다.
분자의 "약물" 부분, 즉 식 부분 -NH-C*H(R2)-CH2-S-S-CH2-C*(R3)(R4)-CONH-C*(R5)(R6)-COO-에 대하여, 본 발명에 따른 상기 화합물들은 잠재적으로 별표시(asterisk)로 지시된, 최대 3개의 비대칭 탄소들을 가지며, 그리고 이는 (R3)(R4) 및 (R5)(R6)가 여타 비대칭 없이 고리들을 형성하는 경우에 비대칭의 단일 중심으로 환원된다. 이들 중심들은 광학적으로 순수하며, 천연 아미노산과 같은 절대 배열, 즉 S 배열을 갖는다. "프로드러그(prodrug)" 부분들의 가능한 비대칭 중심들, 즉 치환체들 R1 및 R7에 관함, 은 분해(resolved)되지 않으며: 대칭들의 이들 가능한 중심들은 그러므로 R 또는 S 배열과 동일할 수 있다.
본 발명의 목적은 또한 약학적으로 수용가능한 유기 또는 미네랄 염기들로부터 얻어지는, 식 (I)의 화합물들의 첨가 염들이다.
본원 발명에서, "약학적으로 수용가능한"은 약학적 조성물의 제조에 유용한 것을 나타내는 것으로 의도되며, 이는 일반적으로 안전하고(secure), 비-독성이며 그리고 생물학적으로도 그 밖에 바람직하지 않는 것도 아니며, 그리고 이는 수의학적 용도는 물론 인간의 약학적인 용도로서 수용가능하다.
더욱이, 화합물의 "약학적으로 수용가능함 염"은 모 화합물의 의도된 약학적인 활성을 갖는 염들을 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 염들은 모 화합물 내에 존재하는 산성의 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리(alkaline) 금속 이온, 알칼리 토금속(earth alkaline metal) 이온으로 치환되거나; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위결합(coordinates)하는 경우에 형성되는 염들을 포함한다. 수용가능한 유기 염기들은 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 이와 유사한 것들, 또는 천연 염기성 아미노산들 (예를 들어 리신, 아르기닌, 알라닌, 아스파라긴, 아스파틱 애시드, 시스테인, 글루타민, 글루타믹 애시드, 글리신, 히스티딘, 아이소루신, 루신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린) 또는 비-천연 염기성 아미노산들 [이를 테면 유사(pseudo)-리신]을 포함한다. 수용가능한 무기 염기들은 특히 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트 및 소듐 하이드록사이드를 포함한다. 유리하게는, 산성의 양성자가 Na+ 이온, 특히 소듐 하이드록사이드를 사용함으로써 치환된다.
본원 발명의 범위 내에서, "탄화수소 사슬"이라는 표현은 선형 또는 분지형 알칸들, 알켄들, 또는 알킨들을 나타낸다. 특히, "포화된 탄화수소 사슬"이라는 표현은 1 내지 6개의 탄소 원자들(C1-C6) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자들(C1-C4)을 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼들을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자들을 포함하는 알킬 라디칼들의 예시로서, 기재(mention)는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 1-메틸-에틸, 1-메틸-프로필, 2-메틸-프로필 라디칼들로 될 수 있다. 1 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하는 알킬 라디칼들의 예시로서, 기재는 더욱이 펜틸, 헥실, 1-메틸-부틸, 1-메틸-펜틸, 2-메틸-부틸, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-부틸, 3-메틸-펜틸, 4-메틸-펜틸 또는 1-에틸-프로필, 또는 1-에틸-부틸, 2-에틸-부틸 라디칼들로 될 수 있다.
"불포화된 탄화수소 사슬"이라는 표현은 2 내지 6개의 탄소 원자들, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자들을 포함하는 선형 또는 분지형, 알케닐 라디칼들(하나 이상의 이중 결합), 예를 들어 비닐, 알릴 라디칼들 또는 이와 유사한 것들, 또는 알케닐 라디칼들(하나 이상의 삼중 결합)을 나타낸다.
"헤테로알킬"이라는 용어에 있어서는, 본원 발명의 의미 내에서, 상기에 정의된 바와 같은, 하나 또는 몇 개의 헤테로원자들, 이를 테면 예를 들어 황, 질소, 또는 산소 원자들을 함유하는, 여타 탄화수소 사슬로 의도된다.
"사이클로알킬"이라는 용어에 있어서는, 본원 발명의 의미 내에서, 포화된 또는 불포화된 그러나 비-방향족인, 3 내지 7 멤버들, 특히 5 또는 6 멤버들을 갖는, 여타 탄화수소 고리, 이를 테면 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 의도된다.
"사이클로헤테로알킬"이라는 용어에 있어서는, 본원 발명의 의미 내에서, 포화된 또는 불포화된 그러나 비-방향족인, 5 내지 7 멤버들을 갖고, 하나 이상의 헤테로원자들, 이를 테면 예를 들어 황, 질소 또는 산소 원자들을 함유하는 여타 탄화수소 고리로 의도된다.
"지방족, 사이클릭 또는 선형 작용기(group)"라는 표현에 있어서는, 상기에 정의된 바와 같은 "탄화수소 사슬" 또는 "사이클로알킬"로 의도된다.
"아릴"이라는 용어에 있어서는, 본원 발명의 의미 내에서, 5 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 하나 이상의 방향족 고리들로 의도되며, 이는 각각 서로와 융합될 수 있다. 특히, 아릴기들은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기들, 이를 테면 예를 들어 페닐 또는 나프틸기일 수 있다. 유리하게는, 아릴기는 페닐이다.
"헤테로아릴"이라는 용어에 있어서는, 본원 발명의 의미 내에서, 탄소 원자들 또는 하나 이상의 헤테로원자들, 이를 테면 예를 들어 황, 질소 또는 산소 원자들인, 5 내지 10개의 사이클릭 원자들을 포함하는 여타 방향족 기로 의도된다. 본원 발명에 따른 헤테로아릴은 하나 또는 두 개의 융합된 고리들에 의해 형성될 수 있다. 헤테로아릴기들의 예시들은 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리딜, 트리아지닐, 티아조일, 및 티오페닐기들이다.
본원 발명의 범위 내에서의 "아랄킬"이라는 용어는, 알킬 라디칼들(상기에 정의된 바와 같음)에 결합된 아릴 라디칼들(상기에 정의된 바와 같음), 이를 테면 예를 들어 벤질 또는 펜에틸을 의미한다.
본원 발명의 범위 내에서의 "헤테로아랄킬"이라는 용어는, 알킬 라디칼들(상기에 정의된 바와 같음)에 결합된 헤테로아릴 라디칼들(상기에 정의된 바와 같음)을 나타낸다.
"헤테로사이클"이라는 용어에 있어서는, 상기에 정의된 바와 같은 "사이클로헤테로알킬" 또는 "헤테로아릴"로 의도된다. 5 또는 6개의 원자들을 가지며, 헤테로원자로서 질소 또는 황 원자를 갖는, 방향족 또는 포화된 헤테로사이클릭 고리들의 예시로서, 기재는 다음의 라디칼들로 구성될 수 있으며, 여타 제한은 없다: 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 티아디아졸릴, 선택적으로 질소 및 황 원자들이 N-옥사이드 또는 S-옥사이드로 산화됨. 5 또는 6개의 원자들을 가지며, 헤테로원자로서 산소 원자들을 갖는, 방향족 또는 포화된 헤테로사이클릭 고리들의 예시로서, 기재는 다음의 라디칼들로 구성될 수 있으며, 여타 제한은 없다: 푸릴, 피라닐, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 푸라자닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐.
여기서 사용된 "할로겐"이라는 용어는 염소, 브롬, 요오드 및 불소 원자를 나타낸다.
라디칼 R1은 유리하게는 (아실옥시)알킬 카르바메이트기 -(CO)-O-C(R8)(R9)-OC(O)-R10을 나타내며, 여기서
- R8 및 R9은 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내며;그리고
- R10은 알킬기, 특히 이소프로필을 나타낸다.
라디칼 R2는 유리하게는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 가지며, 선택적으로 OR11, SR11 또는 S(O)R11 라디칼로 치환되고, 각각의 이들 라디칼들에서, R11이 상기와 같은 의미를 갖는, 알킬 라디칼을 나타낸다. R2는 훨씬 더 유리하게는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 가지며 SR11 또는 S(O)R11 라디칼로 치환되고, R11이 상기에서와 같은 의미를 가지며, 특히 R11이 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소 사슬 및 더 유리하게는 메틸기를 나타내는, 알킬 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 유리한 대안에 따라, 라디칼 R4는 수소 원자를 나타낸다.
이 대안의 범위 내에서, 라디칼 R3는 유리하게는 다음을 나타낸다:
- 벤질 또는 페닐 라디칼,
- 5 또는 6개의 원자들을 가지며, 헤테로원자로서 질소 또는 황 원자를 갖고, 선택적으로 N-옥사이드 또는 S-옥사이드로 산화되는, 방향족 또는 포화된 헤테로사이클로 치환되는 메틸렌 라디칼.
특히, 라디칼 R4는 수소 원자를 나타내며 그리고 라디칼 R3는, 5 또는 6개의 원자를 가지며, 헤테로원자로서 질소 또는 황 원자를 갖고, 선택적으로 N-옥사이드 또는 S-옥사이드로 산화된, 방향족 또는 포화된 헤테로사이클로 치환되는, 벤질 라디칼 또는 메틸렌 라디칼, 훨씬 더 유리하게는 벤질 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 유리한 대안에 따라, 라디칼들 R4 및 R3는 함께 그들이 지닌(bears) 탄소로 5 또는 6 멤버들을 갖는 사이클로알킬, 특히 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산을 형성한다.
라디칼 R5는 유리하게는 수소 원자를 나타낸다.
라디칼 R6는 유리하게는 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자들, 훨씬 더 유리하게는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 가지며, 선택적으로 OH, OR11, SH, 또는 SR11, COOH 또는 COOR11 라디칼로 치환되고, 각각의 이들 라디칼들에서, R11은 상기와 같은 의미를 갖는, 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기 라디칼 R6는 훨씬 더 유리하게는 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자들, 훨씬 더 유리하게는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 가지며, OH, SH, COOH 또는 COOR11 라디칼로 치환되고, R11이 상기와 같은 의미를 갖는, 알킬 라디칼을 나타낸다.
라디칼 R7은 유리하게는 다음을 나타낸다:
- 수소 원자;
- 페닐 또는 벤질 라디칼;
- 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 알킬 라디칼;
- CR12(R13)O(CO)OR14 기, 여기서 R12, R13 및 R14은 상기와 같은 의미를 가지고, 특히 R12는 수소 원자를 나타내며 그리고 R13 및 R14은 각각 서로 독립적으로 메톡시기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬기 또는 C5-C6 사이클로알킬기를 나타낸다.
특히, 상기 라디칼 R7은 수소 원자 또는 벤질 라디칼을 나타낸다.
본 발명은 특히 다음의 화합물들에 관한 것이다:
l-(l-{2-[(l-에톡시카르보닐옥시-에톡시카르보닐메틸)-카르바모일]-3-페닐-프로필디술파닐메틸}-3-메틸-술파닐-프로필카르바모일옥시)-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르.
l-{l-[2-(벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필-디술파닐메틸]-3-메틸술파닐-프로필카르바모일옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르.
1-{1-[2-(카르복시메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐-메틸]-3-메틸술파닐-프로필카르바모일옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르.
l-(l-{2-[(l-에톡시카르보닐옥시-에톡시카르보닐메틸)-카르바모일]-3-페닐-프로필디술파닐메틸}-3-메탄-술피닐-프로필카르바몰옥시)-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르.
l-{l-[2-벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필-디술파닐메틸]-3-메탄술피닐-프로필카르바모일옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르.
1-{1-2[2-(카르복시메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필-디술파닐메틸]-3-메탄술피닐-프로필카르바모일옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르.
2-({1-[2-(1-이소부티릴옥시-에톡시카르보닐아미노)-4-메틸-술피닐-부틸디술파닐메틸]-사이클로펜탄카르보닐}-아미노)-숙시닉 애시드.
2-({l-[2-(1-이소부티릴옥시-에톡시카르보닐아미노)-4-메틸-술파닐-부틸디술파닐메틸]-사이클로펜탄카르보닐}-아미노)-숙시닉 애시드.
벤질 2-({1-[2-(1-이소부티릴옥시-에톡시카르보닐아미노)-4-메탄술피닐-부틸디술파닐메틸]-사이클로펜탄카르보닐}-아미노)-숙시닉 애시드 에스테르.
벤질 2-({1-[2-(1-이소부티릴옥시-에톡시카르보닐아미노)-4-메틸술파닐-부틸디술파닐메틸]-사이클로펜탄카르보닐}-아미노)-숙시닉 애시드.
본 발명의 유리한 대안에 따라, 다음의 화합물들이 바람직하다:
1-{1-[2-(카르복시메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐-메틸]-3-메틸술파닐-프로필카르바모일옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르.
l-{1-[2-벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필-디술파닐메틸]-3-메탄술피닐-프로필카르바모일옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르.
1-{1-2[2-(카르복시메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필-디술파닐메틸]-3-메탄술피닐-프로필카르바모일옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르.
2-({1-[2-(1-이소부티릴옥시-에톡시카르보닐아미노)-4-메탄-술피닐-부틸디술파닐메틸]-사이클로펜탄카르보닐}-아미노)-숙시닉 애시드.
2-({1-[2-(1-이소부티릴옥시-에톡시카르보닐아미노)-4-메틸-술파닐-부틸디술파닐메틸]-사이클로펜탄카르보닐}-아미노)-숙시닉 애시드.
벤질 2-({l-[2-(l-이소부티릴옥시-에톡시카르보닐아미노)-4-메탄술피닐-부틸디술파닐메틸]-사이클로펜탄-카르보닐}-아미노)-숙시닉 애시드 에스테르.
벤질 2-({l-[2-(l-이소부티릴옥시-에톡시카르보닐아미노)-4-메틸술파닐-부틸디술파닐메틸]-사이클로펜탄카르보닐}-아미노)-숙시닉 애시드 에스테르.
식 (I)의 화합물들이 다음에 의해 얻어진다:
- ter-부틸옥시카르보닐기(Boc) [II]에서의 아민 작용이 보호된 β-아미노티올이 메톡시카르보닐술페닐 클로라이드에 의하여 머캅토알카노익 애시드(III)와의 축합(condensation)에 의함.
Figure pct00001
이에 의해 얻어진 디설파이드(IV)는 표준 펩타이드 커플링 조건들 하에서, 바람직하게는 DIEA (N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재 하에서 TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)의 작용에 의해서, 아미노에스테르(V)와 커플링되어, 화합물(VI)를 산출한다(lead to).
Figure pct00002
화합물(VI)의 Boc기의 탈보호화(Deprotection)가 포르믹 애시드의 작용에 의해 수행되며 그리고 이에 의해 형성된 화합물(VII)은 카르바메이트(VIII) [R1-O-(p.NO2)Ph 또는 R1-O-숙신이미드]의 활성화된 에스테르에 반응하여, 식 (I)의 화합물을 산출한다.
Figure pct00003
Boc-β-아미노티올(II)은 절대(absolute) S 배열의, 대응하는 상업적 Boc-α-아미노-산으로부터, 본 기술분야의 전문가에게 잘-알려진 방법(J. Med. Chem., 35, 1992, 1259)에 따른 배열 유지(configuration retention)에 의해, 세 단계들로 얻어진다.
Figure pct00004
두 개의 상이한 방법들이 상기 R3 및 R4기들의 성질에 따라 머캅토-알카노익 애시드(III)를 합성하기 위해 사용된다.
만약 R4=H이라면, 상기 화합물(III)은 대응하는 말로닉 애시드로부터 얻어지며, 이는 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 방법(Ber. 57, (1924), 1116)에 따라, 아크릴레이트(IX)로 전환(transformed)된다. 티오아세틱 애시드의 아크릴레이트(IX)로의 첨가는 라세믹 유도체(X)를 산출하며, 이는 예를 들어 EDCI (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드) 및 DMAP (4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에서의 메탄올(MeOH)로 또는 티오닐 클로라이드의 존재하에서의 메탄올로 에스테르화된다(esterified). α-키모트립신으로 분해(resolution)에 의해, S 배열을 갖는 티오아세테이트(XII)를 분리시킬 수 있다(Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 1993, 2681). 티오에스테르의 알칼리성 가수분해(Alkaline hydrolysis)가 화합물(III)을 산출한다.
Figure pct00005
- 만약 R4≠H이라면, 상기 화합물(III)은 대응하는 카르복실릭 애시드(XIII)로부터 얻어진다. THF(테트라하이드로푸란) 내의 LDA(리튬 디이소프로필 아미드)의 존재하에서 에틸 클로로포르메이트로 처리되는, 후자(The latter)는 화합물(XIV)을 산출한다. (XIV)의 카르복실릭 애시드 작용기(function)가 혼합된 무수물로 전환되며 그리고 NaBH4에 의해 알코올(XV)로 환원된다. 알코올을 메실레이트로의 활성화(Activation), 그리고 이후에 포타슘 티오아세테이트로의 치환은 (XVI)을 산출하며, 이는 알칼리성 가수분해에 의해 (III)을 산출한다.
Figure pct00006
상기 화합물(III)에 대한 또 다른 합성 경로는 상기 산(XIII)으로부터 제안될 수 있다. 후자(The latter)는 t-부틸 에스테르(XVII)로 전환되며, 그리고 THF 내의 LDA로 처리 이후에 CO2로 탄산화(carbonation)에 의해서 유도체(XVIII)가 산출된다. XVIII의 산성 작용기(function)는 이후에 알코올로 환원되어, 화합물(XIX)을 산출한다. 반응들의 순서(sequence)는 이전의(preceding) 합성 경로에서 제안된 것과 동일하다.
Figure pct00007
본 발명의 또 다른 목적은 상기에 정의된 바와 같거나 또는 상기에 정의된 바와 같은 방법에 의해서 얻어진 화합물들의 약물로서의 용도이다. 본 발명의 목적은 또한 하나 이상의 불활성 지지제(supports) 또는 이외의 약학적으로 수용가능한 담체들(carriers)과 조합하여 활성 성분으로 하나 이상의 일반 식 (I)의 화합물들 또는 하나 이상의 이의 염들 또는 이의 염들의 수화물들을 함유하는 약학적 조성물들이다.
이들 화합물들은 모르핀 물질들의 성질들, 특히 무통증 성질을 특히 이의 말초적 요소들(염증성, 신경성 및 신경병증성 요소들)에서, 그리고 행동 상에 유익한 효과들을 특히 우울 및/또는 불안의 경우에 가지며, 후자(the latter)의 주요 결점들(내성, 중독, 호흡 억제, 변비 등)을 갖지 않는다. 따라서, 델타 수용체들과 상호작용하는 외인성 아편 작용제들에 대하여, 본 발명에 따른 혼합된 억제제들은 항우울 효과들을 가지고 간질(epileptiform) 발작들 또는 경련들을 유발하는(triggering) 여타 위험을 야기하지 않으며 그리고 빠르게 작용한다(Baamonde A. et al., 1992, Jutkiewicz E.M. et al., 2005). 이들 화합물들은 침해수용기들에서의 말초 상에 작용한다(Stein C. et al. (1993) Lancet 342　321-324 (2003) Nature Med., 9, 119-124). 유리하게는, 구강으로 투여된, 본 발명의 따른 화합물들은, 현저한 농도에서 중추 신경계 내로 침투(penetrate)하지 않으며; 이는 혈액뇌장벽(blood brain barrier)을 통과(crossing)할 수 없는 길항제 - 메틸날옥소늄의 예비-투여가 본 발명에 따른 화합물들의 진통 작용을 차단(blocks)하는 관찰에 의해 확인된다.
본 발명에 따른 화합물들의 주요 적용(application)은 그러므로 무통증, 항우울 그리고 중독의 치료의 분야에 관한 것이다. 이들 조성물들은 특히 신경염증성, 신경성, 신경병증성 및 침해수용성 통증들에서 강력한 진통제로서, 그리고 항-우울제로서 사용될 수 있다. 더욱이, 식 (I)의 본 발명에 따른 화합물들은 구강 투여 후에 다음에 관하여, 인간들 내에서의 활성을 예측하는 동물 모델들 상에서 매우 흥미로운 효과들을 나타낸다:
- 항-암제, 항-바이러스제(HIV-1)의 예비-투여에 의해, 대상포진(zoster) 등에서 유발되는 다양한 신경병증성 통증들, 당뇨병증 신경병증(diabetic neuropathy), 신경병증;
- 통각과민(hyperalgesia) 및 이질통증(allodynia): 신경병성 및 신경염증성 이질통증 그리고 통각과민, 포르말린, 카라기닌, 프로인트 보조액(Freund's adjuvant)의 투여에 의해 야기되는 통증, 좌골신경(sciatic nerve)의 부분적 및 측면 압박(unilateral compression)에 의한, 골수, 기타 내에 종양 세포들의 투여에 의해 야기되는(produced) 통각과민 및 이질통증.
진통성 약물들은 감각 또는 의식의 상실(loss) 없이 통증을 경감 또는 억제하는 약물을 나타낼 것이다.
요약하면, 본원 발명은 과도한 침해수용성 자극들에 의한 통증들뿐만 아니라, 더 이상 생리학적 역할, 예를 들어 신호(signal)의 형태를 갖지 않으나, 실제로 병적(pathological) 및 만성적으로 된 신경병증성 또는 신경성 통증들에 대응하는 증상들을 치료하는 것을 목표로 한다.
잠재적으로 식 (I)의 화합물들의 작용에 민감한 신경병증성 및 신경성 만성 통증들 중에서, 기재는 비-제한 예시들로서, 외상성 원인(traumatic origin) [예를 들어, 팔신경얼기(brachial plexus)], 신진대사성 원인(metabolic origin) [예를 들어, 당뇨, 알코올성 신경병증], 감염성 원인 [예를 들어, 대상포진, 단순포진(herpes)], 독성 원인 (예를 들어, 비소, 납), 침습성 원인(암성 통증) 또는 선천성 원인, 신경근질환성(radiculopathic) [예를 들어, 배요(dorsolumbar) 또는 경부(cervical)] 원인들, 신경성[삼차 신경(trigeminal nerve)]의 신경 병소들(nerve lesions)로부터 야기되는 말초 또는 중추 신경병증들의 통증들; 환각지들(phantom limbs)의 통증들; 비-염증성 관절 통증들 [예를 들어, 관절증(arthrosis)]; 섬유근육통들(fibromyalgias); 척추(rachidian) 통증들; 수술 후의(postoperative) 통증들; 의약성 통증들 (예를 들어, 항-종양제들, 항바이러스제들에서)이 될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 또한 다발성 경화증(multiple sclerosis)의 치료에 사용될 수 있으며, 이는 중추 신경계의 염증성 질병이다.
매우 흥미롭게, 본 발명에 따른 화합물들은 긴 작용 기간, 특히 120 분과 동일하거나 더 긴, 더 유리하게는 150분과 동일하거나 더 긴, 훨씬 더 유리하게는 180분과 동일하거나 더 긴 작용 기간을 갖는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물들은, 예시로서, 구강, 비강(에어로졸로 투여), 혀 밑(sublingual) [혀 밑의(perlingual) 확산에 의한 투여], 직장, 비경구, 정맥 내(intravenous), 및 경피(percutaneous) 경로를 통해서 투여될 수 있는 조성물들일 수 있다. 구강으로 투여될 수 있는 조성물들의 예시로서, 기재는 정제들, 젤라틴 캡슐들, 과립들, 미소구체들(microspheres), 분말들 및 구강 용액들 또는 현탁액들로 구성될 수 있다.
또한 매우 흥미롭게, 본 발명에 따른 화합물들은 특히 구강 투여에 적합하다는 것이 증명되었다.
이 투여 경로는 따라서 중추 신경계 내로 침투하지 않고 본 발명에 따른 조성물의 작용을 허용한다. 이는 특히 뇌 및/또는 척수(spinal cord)에서의 아편 수용체들의 활성으로부터 야기되는 모든 원하지 않는 효과들을 억제하는데 흥미가 있다. 상기 조성물들이 중추 신경계 상에서 원하지 않는 효과들을 가질 수 있는 상보적인 화합물들, 이를 테면 예를 들어 천연 카나비노이드들 또는 합성 유도체들을 포함하는 경우에, 동일한 것(The same)이 적용된다. 이는 또한 조합물들의 구성요소들의 대뇌의 생체이용률(cerebral bioavailability)에서의 증가를 허용한다.
본 발명의 바람직한 대안에 따라, 식 (I)의 화합물들은 카나비노이드들과 조합되어 사용된다.
본원 발명의 범위 내에서, "카나비노이드들"이라는 표현은 Δ9 THC, CB1 수용체의 합성 작용제들 또는 아난다미드의 감성(degradation)의 억제제들을 나타낸다.본 발명에 따른 조성물들 내로 삽입된 카나비노이드들은 바람직하게는 Δ9 THC이다.
본 발명의 목적은 또한 모르핀 또는 이의 유도체들과 본 발명에 따른 신규한 화합물들의 조합물(combination)이다.
본 발명의 목적은 또한 더 특히 가바 유도체, 이를 테면 가바펜틴 또는 프레가발린과 본 발명에 따른 신규한 화합물들의 조합물이다.
본 발명의 목적은 또한 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 적어도 다음을 포함하는 약학적 조성물이다:
- 하나의 카나비노이드 유도체, 특히 Δ9 THC, 또는 이의 대사작용의 보호제(protector) (Piomelli et al., TIPS, 2000 참고), 및/또는
- 모르핀 또는 이의 유도체들 중의 하나, 및/또는
- 가바 유도체, 이를 테면 가바펜틴 또는 프레가발린
그리고 약학적으로 적당한 첨가제, 특히 구강, 비강, 정맥 내 또는 경피성의 경로를 통한 투여에 적합한 첨가제.
본 발명은 또한 약학적 조성물 내에서 상기에 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물들의 진통 및/또는 항우울 효과를 증대(potentialize)시키기 위한, 카나비노이드들, 특히 Δ9 THC의 하나 이상의 유도체, 및/또는 모르핀 또는 이의 유도체들 중의 하나, 및/또는 가바 유도체, 이를 테면 가바펜틴 또는 프레가발린의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 우울증 및 통증, 특히 급성 통증(acute pain), 염증성 통증, 신경성 통증, 신경병증성 통증, 심인성 통증(psychogenic pain), 이질통증의 치료를 위하여 의도되는 약물의 제조를 위한, 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및 카나비노이드의 하나 이상의 유도체들, 특히 Δ9 THC, 및/또는 모르핀, 또는 이의 유도체들 중의 하나, 및/또는 가바의 유도체, 이를 테면 가바펜틴 또는 프레가발린의 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 조합 생성물들로서 동시적, 개별적인 용도 또는 적시에(in time) 퍼지게 하기 위한 다음을 포함하는 약학적 조성물이다:
i) 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 식 (I)의 화합물
ii) 하나 이상의 카나비노이드들의 유도체, 및/또는
iii) 모르핀 또는 이의 유도체들 중의 하나, 및/또는
iv) 하나 이상의 가바의 유도체, 이를 테면 가바펜틴 또는 프레가발린.
본 발명의 화합물의 유효 투여량은 많은 변수들, 이를 테면 예를 들어, 선택되는 투여 경로, 몸무게, 연령, 성별, 치료되는 병상(pathology)의 진행 단계 및 치료받는 개인의 민감성(sensitivity)에 따라 다양하다. 따라서, 최적의 투여량은 이 분야에서의 전문가에 의해 적절하다고 추정되는 변수들에 따라, 결정되어야 한다.
본 발명의 목적은 또한 상기에 언급된 여타의 질병들을 치료하는 방법이며, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물들 또는 하나 이상의 이들 화합물들을 포함하는 조성물의 투여를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물들은, 단독 또는 특히 상기에 개시된 하나 이상의 화합물들과 조합되는, 이런 방법으로 사용될 수 있다.
.
본 발명은 또한 여타 수단들에 의해 이후의 실시예들로 제한되는 것 없이 도시될 것이다. 제조되는 화합물들의 리스트는 표 I에 주어진다. 모든 화합물들에 대해서는 이들 실시예 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19 및 22에 개시되었다.
⊙ R1은 -C(O)-O-CH(CH3)-OC(O)-iPr 라디칼을 나타낸다.
⊙ R6는 수소 원자를 나타낸다.
Figure pct00008
표 1: 실시예들의 라디칼들
실시예 1: tert-부틸 (1-머캅토메틸-3-메틸술파닐-프로필)-카르바믹 애시드 에스테르의 합성
이 화합물은 J. Med. Chem., 35, 1992, 2473에 개시된 절차를 따라 제조된다. 흰색 고체; 융점(melting point) 37 ℃; Rf [사이클로헥산(CHex)/에틸 아세테이트 (AcOEt)] 1/1) = 0.73.
HPLC (Kromasil C18, CH3CN (0.1% TFA) 50 % / H2O (0.1 % TFA) 50 %) Rt = 15.7 분.
NMR (CDCl3) δ (ppm) 1.30 (1H, t), 1.52 (9H, s), 1.80-1.90 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.55 (2H, t), 2.80 (2H, t), 3.88 (1H, m), 4.80 (1H, d).
실시예 2: (2S)-2-벤질-3-머캅토-프로파노익 애시드의 합성
단계 1: 대응하는 산의 에스테르화에 의해 얻어진, 메틸 3-아세틸술파닐-2-벤질-프로파노익 애시드 에스테르가 Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, (1993), 2681에 개시된 절차에 따라 α-키모트립신으로 처리된다. 수득률(Yield) 71%; 거울상이성질체 초과량(enantiomeric excess) [ee] 88 % αD 20 ℃ -42.7°.
단계 2: (2S)-2-벤질-3-머캅토-프로파노익 애시드.
단계 1의 화합물이 0 ℃에서 탈가스 처리(degassed)된 메탄올에 용해된다. 불활성 분위기 하에서, 3 당량의 NaOH (소다) 1N이 첨가되며 그리고 상기 혼합물이 실온에서 30분간 교반된다. 상기 혼합물이 HCl 6N로 산성화(acidified)되며 그리고MeOH이 감압(reduced pressure)하에서 증발된다. 수성 상(aqueous phase)이 EtOAc로 추출된다. 유기 상이 포화 NaCl 용액으로 세척되고, Na2SO4로 건조되며 그리고 증발 건조(dry evaporated)된다. 노란색 오일이 얻어진다. 정량적 산출(Quantitative yield).
HPLC (Kromasil Cl8 (CH3CN (0.1% TFA) 60% / H2O (0.1% TFA) 40%) Rt = 4.96 분.
NMR (CDCl3) δ (ppm) 1.5 (1H, t), 2.7-3.2 (5H, m), 7.25 (5H, m), 12 (1H, s).
실시예 3: 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸술파닐-부틸디술파닐메틸)-3-페닐-프로파노익 애시드의 합성
23 mL의 MeOH 및 23 mL의 THF의 혼합물이 0 ℃에서, 질소하에서 냉각되며 그리고 클로로카르보닐술페닐 클로라이드(1.3　mL, 1.1 당량)가 첨가된다. 상기 혼합물이 0 ℃에서 15분간 교반되어, 메톡시카르보닐술페닐 클로라이드를 얻는다. 16　mL의 THF 내의 실시예 1의 화합물(1.06 당량)이 즉시(at once) 첨가된다. 상기 혼합물이 실온까지 낮춰지며(brought down) 그리고 30분간 교반된다. 이 용액이 Et3N (1 당량)의 존재하에서 100 mL의 탈가스 처리된 CHCl3 내의 실시예 2의 화합물(1 당량)의 용액에 한 방울씩 첨가된다. 상기 혼합물이 실온에서 1시간 동안 교반되며 그리고 용매가 이후에 증발 건조된다. 잔여물(residue)이 CH2Cl2로 취해지며(taken up) 그리고 유기 상이 10 % 시트릭 애시드 용액, 포화 NaCl 용액으로 세척되고, Na2SO4로 건조된다. 여과 및 증발 건조 후에, 연노란색(pale yellow) 오일이 얻어지며, 이는 다음의 반응들을 위해 그 자체로(as such) 사용된다. 수득률 98 %
HPLC (Kromasil C18 (CH3CN (0.1% TFA) 70% / H2O (0.1% TFA) 30%) Rt = 7.71 분.
NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1.35 (9H, s), 1.7 (2H, m), 2.0 (3H, s), 2.4 (2H, t), 2.7-3.0 (5H, m), 3.70 (1H, s), 6.80 (1H, d), 7.20 (5H, m).
실시예 4: 1-에톡시카르보닐옥시-에틸 아미노-아세틱 애시드 에스테르 트리플루오로아세테이트의 합성
Boc-Gly(4.88 g) 및 Et3N(트리에틸아민) (4.65 mL, 1.2 당량)이 25 mL의 에틸 아세테이트에 용해된다. (Barcelo et al., Synthesis, 1986, 627에 따라 제조된) 에틸-1-클로로에틸 카르보네이트(4.68 g, 1.1 당량) 및 Nal(1.64　g, 0.4 당량)이 첨가되며 그리고 상기 혼합물이 16시간 동안 환류된다. 침전물이 여과되며 그리고 15 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 물이 여과액(filtrate)에 첨가된다. 유기 상이 분리되며 그리고 수성 상이 에틸 아세테이트로 세 번 추출된다. 수집된 유기 상들이 10 % 시트릭 애시드 용액, 10 % NaHCO3 용액, 포화 NaCl 용액으로 세척되고, Na2SO4로 건조되며, 여과 및 증발 건조된다. 7.8 g의 오렌지색 오일이 얻어진다. 수득률 95 %. Rf (c헥산/AcOEt : 8/2) = 0.40.
단계 1의 오일성 생성물이 24 mL의 CH2Cl2 및 21.3 mL의 TFA 내의 용액으로 투입된다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 상기 반응 혼합물이 증발 건조된다. 얻어진 노란색 오일이 에테르/헥산 혼합물로 취해진다. 형성된 침전물이 에테르/헥산 혼합물로 세 번 세척되며 그리고 이후에 건조된다. 흰색 고체 7.2 g (수득률 85 %)
NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1.2 (3H, q), 1.5 (3H, d), 3.90 (2H, dd), 4.10 (2H, q), 6.75 (1H, q), 8.37 (3H, s).
실시예 5: 1-에톡시카르보닐옥시-에틸 [2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸술파닐-부틸디술파닐메틸)-3-페닐-프로피오닐아미노]-아세틱 애시드 에스테르
실시예 3의 화합물(2 g), 실시예 4의 화합물(1.47 g, 1.1 당량), TBTU(1.62 g, 2 당량) 및 DIEA(2.57 ml)가 20 mL의 DMF 내에 가용화(solubilized)된다. 상기 혼합물이 실온에서 15분간 교반되며, 그리고 상기 DMF가 이후에 감압하에서 증발된다. 잔여물이 에틸 아세테이트에 취해지며 그리고 유기 상이 10 % 시트릭 애시드 용액, 10 % NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척된다. 상기 용액이 Na2SO4로 건조되며, 여과 및 증발 건조된다. 조생성물(raw product)이 실리카 컬럼(c헥산/AcOEt: 6/4) 상에서 정제된다. 흰색 고체 2.06 g (수득률 75 %)
HPLC Kromasil C18 (CH3CN (0.1% TFA) 70% / H2O (0.1% TFA) 30 %) Rt = 11.2분. 질량(Mass) (M+H)+=631.
실시예 6: l-(l-{2-[(l-에톡시카르보닐옥시-에톡시-카르보닐 메틸)-카르바모일]-3-페닐-프로필디술파닐-메틸}-3-메틸술파닐-프로필카르바모일옥시)-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르.
실시예 5의 화합물(1.7 g)이 17　mL의 포르믹 애시드에 가용화되며, 그리고 혼합물이 실온에서 2시간 동안 교반된다. 포르믹 애시드가 진공 내에서 증발되고, 잔여물이 사이클로헥산으로 세 번 취해지며 그리고 증발 건조된다. 노란색 오일 1.5 g(수득률 97 %).
얻어진 포르메이트가 20 mL의 CH2Cl2 및 2.4 mL의 DIEA(5 당량)에 가용화된다. 1.15 g (1.5 당량)의 1-(2,5-디옥소-사이클로펜틸옥시카르보닐옥시)-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르가 첨가되며 그리고 상기 혼합물이 실온에서 1시간 동안 교반된다. 용매는 증발되며 그리고 잔여물이 에틸 아세테이트로 취해진다. 유기 상이 물, 10 % 시트릭 애시드 용액, 포화 NaCl 용액으로 세척되고, Na2SO4로 건조되며 그리고 이후에 여과 및 증발 건조된다.
Kromasil Cl8 컬럼(CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) : 70/30) 상에서 미세분취형(semipreparative) HPLC에 의한 정제. 흰색 고체 0.96 g (수득률 50 %)
HPLC (Kromasil C18 (CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1 %TFA) : 70/30) Rt = 10.98 분. 질량 (M+H)+=577
NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.10 (6H, d), 1.25 (3H, t), 1.5 (2x3H, d), 1.65-1.85 (2H, m) 2.47 (4H, m), 2.5 (1H, m), 2.5-3.00 (5H, m), 3.90-4.00 (3H, m), 4.15 (2H, q), 4.9 (1H, d), 6.4 (1H, t), 6.75 (2xlH, q), 7.20 (10H, m).
실시예 7: 벤질 [2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸술파닐-부틸디술파닐메틸)-3-페닐-프로피오닐-아미노]-아세틱 애시드 에스테르
실시예 3의 화합물(4 g) 및 APTS의 염으로서의 글리신 벤질 에스테르(4.55 g, 1.5 당량)가 DMF(20 mL) 내의 용액에 투입된다. TBTU (3.43 g, 1.2 당량) 및 DIEA (5 mL)가 첨가된다. 상기 혼합물이 실온에서 15분간 교반된다. 반응 혼합물이 이후에 실시예 5에 개시된 절차에 따라 처리된다. 흰색 고체가 얻어진다, 5.3 g (수득률 99 %) 질량 (M+H)=593.
HPLC (Kromasil C18, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) : 70/30) Rt = 12.9 분
NMR (CDCl3) δ (ppm) 1.4 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.5 (2H, m), 2.8-3.10 (7H, m), 3.80-4.10 (3H, m), 4.70 (1H, d), 5.15 (2H, s), 6.60 (1H, t), 7.20-7.40 (10H, m).
실시예 8: l-{l-[2-(벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐메틸]-3-메틸술파닐-프로필-카르바모일옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르
실시예 7의 화합물(724 mg)이 5　mL의 TFA 및 5 mL의 CH2Cl2에 가용화된다. 상기 혼합물이 0 ℃에서 3시간 동안 교반된다. 상기 반응 혼합물이 감압하에서 증발되며 그리고 잔여물이 물로 취해지며 그리고 동결-건조된다. 흰색 고체 720 mg (수득률 97 %) 질량 (M+H)+= 607.
HPLC (Kromasil C18, (CH3CN (0.1% TFA)/ H2O (0.1 %TFA) : 50/50) Rt = 6.2 분
얻어진 트리플루오로아세테이트(720 mg)가 10 mL의 CH2Cl2에 가용화된다. DIEA(1 mL, 5 당량) 그리고 이후에 500 mg (1.5 당량)의 1-(2,5-디옥소-사이클로펜틸옥시카르보닐옥시)-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르가 첨가되며 그리고 상기 혼합물이 실온에서 1시간 동안 교반된다. 용매가 증발되며 그리고 잔여물이 에틸 아세테이트로 취해진다. 유기 상이 물, 포화 NaCl 용액으로 세척되며 그리고 Na2SO4로 건조된다. 여과 및 증발 건조 후에, 오일성 화합물이 Kromasil Cl8 컬럼, CH3CN (0.1% TFA/ H2O (0.1% TFA) 70/30 상에서 미세 분취형 HPLC에 의해 정제되어 얻어졌다. 흰색 고체 390 mg (수득률 48.5%). 질량 (M+H)+=651.
HPLC Kromasil C18 (CH3CN (0.1% TFA) 70 %/ H2O (0.1% TFA) 30%) Rt = 12.5분.
NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.1 (6H, d), 1.5 (3H, d), 1.7-1.9 (2H, m), 2 (3H, s), 2.5 (3H, m), 2.7-3.0 (7H, m), 3.7-4.2 (3H, m), 4.95 (1H, d), 5.15 (2H, s), 6.4 (1H, t), 6.7 (1H, q), 7.2 (10H, m).
실시예 9: tert-부틸 [2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸술파닐-부틸디술파닐메틸)-3-페닐-프로피오닐-아미노]-아세틱 애시드 에스테르
실시예 3의 화합물(1 g) 및 글리신 tert-부틸 에스테르(563 mg, 1.5 당량)가TBTU(857 mg, 1.2 당량) 및 DIEA(1.24 mL)의 존재하에서 5 mL의 DMF 내의 용액에 투입된다. 상기 혼합물이 실온에서 15분간 교반되며, 그리고 상기 반응 혼합물이 이후에 실시예 5에 개시된 바와 같이 처리된다. 흰색 고체가 918 mg 얻어진다(수득률 74 %).
HPLC Kromasil C18 (CH3CN (0.1% TFA) 70%/H2O (0.1% TFA) 30%) Rt = 13.3분. 질량 (M+H)+=559
실시예 10: l-{l-[2-(카르복시메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필-디술파닐메틸]-3-메틸술파닐-프로필카르바모일-옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르
실시예 9의 화합물(914 mg)이 5　mL의 CH2Cl2 및 5mL의 TFA에 가용화되며 그리고 상기 혼합물이 실온에서 3시간 동안 교반된다. 증발 건조 후에, 잔여물이 물로 취해지며 그리고 동결-건조된다. 흰색 고체 844 mg (정량적 산출).
트리플루오로아세테이트(844 mg)가 l0 mL의 CH2Cl2에 가용화된다. 1.34 mL (5 당량)의 DIEA 및 670 mg (1.5 당량)의 1-(2,5-디옥소-사이클로펜틸옥실카르보닐옥시)-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르가 첨가되며 그리고 상기 혼합물이 실온에서 1시간 동안 교반된다. 반응 매질(medium)이 이후에 실시예 6에 개시된 바와 같이 처리된다. 조생성물이 Kromasil Cl8 컬럼[CH3CN (0.1% TFA/ H2O (0.1% TFA): 55/45]상에서 미세 분취형 HPLC에 의해 정제된다. 흰색 고체 400 mg (수득률 44 %).
HPLC Kromasil Cl8 (CH3CN (0.1% TFA) 60%/ H2O (0.1% TFA) 40%) Rt = 7.80 분. 질량 (M+H)+=561.
NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.0 (6H, dd), 1.4 (3H, dd), 1.6-1.75 (2H, m), 2.0 (3H, s), 2.5 (3H, m), 2.8-3.1 (7H, m), 3.8-4.1 (3H, m), 5.0 (1H, d), 6.7 (1H, q), 7.2 (5H, m).
화합물 10의 소듐 염이 아세토니트릴에 산을 가용화시킴으로써 그리고 이후에 수용액(solution in water) 내의 1 당량의 NaHCO3를 첨가함으로써 얻어진다. 이에 의해 얻어진 용액이 동결-건조된다. 흰색 고체 (수득률 96 %)
실시예 11: 1-에톡시카르보닐옥시-에틸 [2-(2-tert-부톡시카르보닐-아미노-4-메탄술피닐-부틸디술파닐-메틸)-3-페닐-프로피오닐아미노]-아세틱 애시드 에스테르
실시예 5의 화합물(2 g)이 40 mL의 에탄올에 가용화된다. 0 ℃에서의 32 mL의 0.2M NaIO4 용액 (2 당량) 그리고 혼합물이 0 ℃에서 3시간 동안 교반된다. 침전물이 여과되며 여과액이 증발 건조된다. 잔여물이 에틸 아세테이트로 취해지며 그리고 유기 상이 물, 포화 NaCl 용액으로 세척되며, Na2SO4로 건조된다. 여과 및 증발 후에, 조생성물이 크로마토그래피에 의해 정제된다.
흰색 고체 1.5 g (수득률 70 %)
HPLC (Kromasil Cl8 (CH3CN (0.1%.TFA) 60%/ H2O (0.1% TFA) 40 %) Rt = 8.3 분. 질량 (M+H)+= 635
실시예 12: l-(l-{2-[(l-에톡시카르보닐옥시-에톡시-카르보닐메틸)-카르바모일]-3-페닐-프로필디술파닐-메틸}-3-메탄술피닐-프로필카르바몰옥시)-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르
실시예 11의 화합물(1.5 g)이 20　mL의 포르믹 애시드에 가용화되며 그리고 상기 혼합물이 실온에서 1시간 동안 교반된다. 상기 포르믹 애시드가 진공 내에서 증발되며 그리고 잔여물이 물로 취해지고 그리고 동결-건조된다.
흰색 고체 1.38 g.
얻어진 포르메이트(1.38 g)가 CH2Cl2에 가용화되며 그리고 카르바메이트(1.5 당량) (1-(2,5-디옥소-사이클로펜틸옥시카르보닐옥시)-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르) 및 DIEA(3 당량)가 첨가된다. 상기 혼합물이 실온에서 1시간 동안 교반되며 그리고 용매가 이후에 감압하에서 증발된다. 잔여물이 에틸 아세테이트로 취해진다. 유기 상이 10 % 시트릭 애시드 용액, 포화 NaCl 용액으로 세척되고, Na2SO4로 건조되며, 여과 및 증발 건조된다. 조생성물이 Kromasil 컬럼(미세 분취형 CH3CN (0.1% TFA)/ H2O (0.1% TFA):50/50) 상에서 HPLC에 의해 정제된다.
수득률 54 %.
HPLC Kromasil C18 (CH3CN (0.1% TFA) 50%/ H2O (0.1% TFA) 50%) Rt = 14.55 분. 질량 (M+H)+= 693.
NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1.0 (6H, dd), 1.15 (3H, t), 1.4 (2x3H, d), 1.65-1.90 (2H, m), 2.4-3.0 (13H, m), 3.75 (1H), 3.9 (2H, d), 4.0 (2H, q), 5.1 (2H, s), 6.65 (2H, m), 7.1-7.3 (5H, m), 7.5 (1H, d), 8.5 (1H, t).
실시예 13: 벤질 [2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메탄술피닐-부틸디술파닐-메틸)-3-페닐-프로피오닐-아미노]-아세틱 애시드 에스테르
실시예 7의 화합물(5.3 g)이 실시예 11의 조건들 하에서 처리되어, 5.19 g의 예상된 화합물을 산출한다. 수득률 95 %
HPLC Kromasil Cl8 (CH3CN (0.1% TFA) 60%/ H2O (0.1% TFA) 40%) Rt = 7.3 분
실시예 14: l-{l-[2-벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐메틸]-3-메탄술피닐-프로필-카르바모일옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르
실시예 13의 화합물(3.1 g)이 50 mL의 포르믹 애시드로 처리되며 그리고 반응이 실시예 12에 개시된 것과 같이 처리된다. 흰색 고체 2.85 g (수득률 99 %)
얻어진 포르메이트(1.41 g)가 20 mL의 디옥산 및 20 mL의 물의 혼합물에 가용화된다. 1.1 g (8 당량)의 NaHCO3 및 1.13g (1.5 당량)의 1-(4-니트로-펜옥시카르보닐옥시)-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르가 첨가되며 그리고 상기 혼합물이 실온에서 72시간 동안 교반된다. 상기 디옥산이 증발 건조되며 그리고 수성 상이 에틸 아세테이트로 추출된다. 유기 상이 포화 NaCl 용액으로 세척되고, Na2SO4로 건조된다. 여과 및 증발 건조 후에, 생성물이 Kromasil C18 컬럼 (CH3CN (0.1% TFA)/ H2O (0.1% TFA):55/45) 상에서 미세 분취형 HPLC에 의해 정제된다. 흰색 고체 1.0 g (수득률 59 %)
HPLC Kromasil C18 (CH3CN (0.1% TFA) 60%/ H2O (0.1% TFA) 40%) Rt=8.21 분. 질량 (M+H)+=667
NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1.0 (6H, dd), 1.4 (3H, d), 1.65-1.90 (2H, m), 2.4-3.0 (13H, m), 3.75 (1H), 3.9 (2H, d), 5.1 (2H, s), 6.65 (1H, m), 7.1-7.3 (10H, m), 7.5 (1H, d), 8.5 (lH, t).
실시예 15: tert-부틸 [2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메탄술피닐메틸)-3-페닐-프로피오닐아미노]-아세틱 애시드 에스테르
실시예 9의 화합물(745 mg)이 실시예 11의 조건들 하에서 처리되어, 781 mg (정량적 산출)의 예상된 생성물을 산출한다.
HPLC Kromasil Cl8 (CH3CN (0.1% TFA) 70%/H2O (0.1% TFA) 30%) Rt = 4.65 분.
NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1.4 (18H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.5-3 (12H, m), 3.7 (2H, d + 1H, m), 6.9 (1H, d), 7.2 (5H, m), 8.4 (1H, t).
실시예 16: 1-{1-2[2-(카르복시메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐-메틸]-3-메탄술피닐-프로필-카르바모일-옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르
실시예 15의 화합물(760 mg)이 5 mL의 CH2Cl2 내의 5 mL의 TFA로 처리되며 그리고 반응이 이후에 실온에서 3시간 동안 교반된다. 용매가 이후에 감압하에서 증발되고, 잔여물이 물로 취해지며 그리고 동결-건조된다. 흰색 생성물이 얻어진다(686 mg; 수득률 99 %).
얻어진 화합물(686 mg)이 10 mL의 물 및 10 mL의 디옥산에 가용화된다. 572 mg (8 당량)의 NaHCO3 및 587 mg (1.5 당량)의 (1-(4-니트로-펜옥시카르보닐옥시)-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르가 첨가된다. 상기 혼합물이 실온에서 12시간 동안 교반된다. 상기 디옥산이 감압 하에서 증발되며 그리고 수성 상이 에틸 아세테이트로 추출된다. 유기 상이 포화 NaCl 용액으로 세척되고, Na2SO4로 건조되며, 여과 및 증발 건조된다. 조생성물이 Kromasil Cl8 컬럼 (CH3CN (0.1% TFA)/ H2O (0.1% TFA): 35/65) 상에서 미세 분취형 HPLC에 의해 정제된다. 흰색 고체 212 mg. (수득률 28.1 %)
HPLC Kromasil Cl8 (CH3CN (0.1% TFA) 40%/ H2O (0.1% TFA) 60%) Rt =11.98 분. 질량 (M+H)+= 577
NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1.0 (2x3H, d), 1.4 (3H, d), 1.7-1.9 (2H, m), 2.5-3.0 (13H, m), 3.7 (2H, d =1H, m), 6.65 (1H, m), 7.2 (5H, m), 7.5 (1H, d), 8.4 (1H, t).
실시예 17: tert-부틸 사이클로펜탄-1,1-디카르복실릭 애시드 에스테르
(J. Med. Chem., 1994, 37, 2461-2476에 따라 제조된) Tert-부틸 사이클로펜탄-디카르복실릭 애시드 에스테르(10 g)가 질소 하에서 50 mL의 THF에 가용화된다. 10.71 mL의 디이소프로필아민으로부터 그리고 질소하에서 헥산 내의 47.75 mL의 부틸리튬 1.6 M로부터 제조된 LDA 용액(1.3 당량)이 -30 ℃에서 첨가된다. -30 ℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, CO2가 동일 온도에서 15분간 버블링(bubbled)되었다. 상기 혼합물이 -5 ℃까지 낮춰지며 그리고 l00 mL의 물이 첨가된다. THF가 증발되고, 수성 상이 에틸 아세테이트로 두 번 추출되며 그리고 이후에 pH 1까지 산성화된다. 에틸 아세테이트로 세 번 추출된 후에, 유기 상이 포화 NaCl 용액으로 세척되고, Na2SO4로 건조되며, 여과 및 증발 건조된다. 흰색 고체 10 g (수득률 80 %).
실시예 18: tert-부틸 1-머캅토메틸-사이클로펜탄-카르복실릭 애시드 에스테르
이전의 화합물(7.9 g)이 70 mL의 THF에 가용화된다. -10 ℃에서, 5.13 mL (1 당량)의 트리에틸아민 및 4.78 mL (1 당량)의 이소부틸 클로로포르메이트가 첨가된다. 2분간 반응 후에, 형성된 침전물이 여과되며 그리고 4.88 g의 NaBH4 (3.5 당량) 및 22 mL의 MeOH이 이후에 한 방울씩 첨가된다. 상기 용액이 0 ℃까지 낮춰지며 그리고 HCl 1N로 산성화된다. CH2Cl2로 추출, 세척 및 건조한 후에, 유기 상이 증발 건조된다. 연노란색 오일(6.52 g, 수득률 88%)
얻어진 알코올(5 g)이 에테르(65　mL)에 가용화된다. 2.12 mL (1.1 당량)의 메실 클로라이드 및 4 mL의 트리에틸아민이 첨가된다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후에, 에테르화된(etherated) 상이 세척되고, 건조되며 그리고 증발 건조된다. 연노란색 오일(6.4 g, 수득률 92 %)
메실레이트(6.4 g)가 디메틸포름아미드(l00 mL)에 가용화된다. 3.18 g의 K2CO3 및 3.61 mL의 티오아세틱 애시드가 첨가되며 그리고 상기 혼합물이 100 ℃에서 5시간 동안 교반된다. DMF가 증발 건조되며 그리고 잔여물이 에틸 아세테이트 및 HCl 1N로 취해진다. 유기 상이 세척, 건조 및 증발 건조된다.
얻어진 갈색 오일이 실온에서 50/50 혼합물 CH2Cl2/TFA로 처리된다. 상기 혼합물이 증발 건조되고, 사이클로헥산으로 세 번 취해지며 그리고 증발 건조된다. 녹빛의(Rust-colored) 고체 생성물(정량적 산출). 형성된 아세틸티오애시드가 50 mL의 MeOH에 가용화되며 그리고 50 mL의 NaOH 1N가 첨가된다. 상기 혼합물이 실온에서 3시간 동안 교반되며 그리고 이후에 HCl 1N로 산성화된다. 메탄올이 증발되고, 잔여물이 EtOAc로 취해지며 그리고 유기 상이 세척되고 그리고 건조된다: 연노란색 오일, 정량적 산출.
NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.6-1.8 (6H, m+SH), 2.15 (2H, m), 3.2 (2H, s).
실시예 　19: l-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-술파닐-부틸디술파닐-메틸)-사이클로펜탄-카르복실릭 애시드
실시예 3의 절차를 따르며 그리고 실시예 1의 화합물을 실시예 18의 화합물로 치환하여, 예상된 생성물이 얻어진다. 흰색 고체, 3.8 g (수득률 75 %).
HPLC (Kromasil Cl8, CH3CN(0.1%　TFA)/ H2O (0.1% TFA):50/50) Rt 31.6 분. 질량 (M+H)+=410.
실시예 　20: 디-tert-부틸 2-{[l-(2-tert-부톡시카르보닐-아미노-4-메틸술파닐-부틸디술파닐메틸)-사이클로펜탄-카르보닐]-아미노}-숙시닉 애시드 에스테르
실시예 5의 절차를 따르며 그리고 실시예 4의 화합물을 t-부틸 아스파틱 애시드 에스테르로 치환하여, 예상된 화합물이 80 %의 수득률로 얻어진다. 흰색 고체. 질량 (M+H)+= 637.3
HPLC (Kromasil Cl8, CH3CN(0.1%TFA)/H2O(0.1% TFA):80/20) Rt 31.6 분.
NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.4 (27 H), 1.7-1.9 (8H m), 2.1 (5H m), 2.5 (2H m) 2.8-3.1 (6H m), 4.1 (1H m), 4.6 (1H m), 4.7 (1H d), 6.6 (1H d).
실시예 　21: 디-tert-부틸 2-{[l-(2-tert-부톡시카르보닐-아미노-4-메탄술피닐-부틸디술파닐-메틸)-사이클로펜탄-카르보닐]-아미노}-숙시닉 애시드
실시예 11의 절차를 따르며, 실시예 20의 화합물이 81 %의 수득률로 예상된 생성물을 산출한다.
질량 (M+H)+= 653.3
실시예 　22: 2-({l-[2-(l-이소부티릴옥시-에톡시카르보닐-아미노)-4-메탄술피닐-부틸디술파닐메틸]-사이클로펜탄-카르보닐}-아미노)-숙시닉 애시드
실시예 12의 절차를 따르며, 실시예 21의 화합물이 63 %의 수득률로 예상된 최종 생성물을 산출한다.
HPLC (Kromasil C18 CH3CN(0.1% TFA)/ H2O (0.1% TFA) : 70/30) Rt 4.3 분
질량 (M+H)+= 599.2
NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1.0 (6H d), 1.4 (3H d), 1.7-1.9 (8H m), 2.1 (2H m), 2.5-3.0 (12H m), 3.7 (1H m), 4.6 (1H m), 6.65 (1H m), 7.5 (1H d), 8.4 (1H d).
실시예 　23: 약학적인 결과들
본원 발명의 분자들이 인간 내에서의 반응에 대해 가장 예측적인 동물 모델들 상에서 그들의 진통 작용에 관해서 연구되었다. 우선의 테스트들은 쥐들 및 생쥐들 내에서 신경염증성(NI) 및 신경병증성(NP) 통증들에 관해서 의도된 것이다.
본원 발명의 분자들은 다음의 테스트들 상에서 활성인 것으로 증명되었다.
쥐들의 경우: i) 카라기닌 또는 프로인트 보조액의 족부(intraplantar) 주사에 의해 도출되는 신경병증성 통증 (Desmeules A. et al. Pain (1993), 53, 277-285); ii) 스트렙토조신의 예비투여에 의해 유도되는 당뇨성 신경병증(NP) (Condore-Civiale et al., Br. J. Pharmacol. (2001), 67, 1301-1308); iii) 항-암제, 빈크리틴의 예비투여에 의해 유발되는 신경병증 (Authier et al., Neurotoxicology (2003), 4, 797-805).
생쥐들의 경우: i) 경골의 골수(tibial marrow), 골육종(osteosarcoma) 모델 내의 종양 세포들의 예비투여에 의해 유도되는 신경병증성 및 신경염증성 이질통증 그리고 통각과민 (Menendez L. et al., Brain Res. (2003), 969, 102-109); ii) 발(paw) 내로 포르말린의 투여에 의해 야기되는 통증 (NT) 및 첫번째 상에서의 진통 반응의 연구; iii) 좌골신경의 부분적 및 측면 압박에 의해 야기되는 통각과민 및 이질통증 [셀처 모델(Seltzer's model)] (Bennett G.J. and Xie Y.K., Pain (1998) 33, 87-107).
이들 테스트들에 사용된 기술들은 저널들, 이를 테면: M.J. Millan. The induction of pain: an integrative review, in Progress in Neurobiology (1999), 52, 1-164에 자세하게 개시되며 그리고 분류된다.
예시들로서, 몇몇의 연구들이 하기에 제공될 것이다.
A/ 포르말린 테스트 (상 Ι)
분자들은 그들의 작용 기간을 관찰하기 위하여 90분 및 150분 후에 두 개의 상들에서 조사되었다.
테스트의 상세한 설명
동물들(수컷 OF1 생쥐들)은 실험 초기에 찰스 리버 브리더[Charles River breeder] (프랑스)로부터 가져왔으며 그리고 무게가 25 내지 35 g이다. 제품의 투여에 각각의 생쥐의 체중을 고려한다.
상기 테스트는 S. HUNSKAAR et al., Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics, J. Neurosci. Methods (1995), 14, 69-75에 개시된 절차를 기반으로 한다.
생쥐(n=8)는 개별적으로 투명한 인클로저[enclosure] (50 x 25 cm) 내에 놓여지며 그리고 20분간 이 환경에 적응되게 한다. 이 기간 후에, 생리식염수(H2O, 0.9 % NaCl) 내의 용액에서의 20 ㎕의 포르말린(5% HCHO)이 동물의 오른쪽 발의 발바닥 면 상에서 피하로 주사된다. 미량주사기에 연결된 26 주사기가 사용된다. 각각의 생쥐는 이후에 즉시 테스트 인클로저로 다시 되돌려놓으며 그리고 통증(침해수용성) 반응들이 5분간 측정된다(초기 상). 발의 핥기(licking)만이 세어진다.
진통 활성은 포르말린을 투여한 후에, 다음을 상이한 시간들(일반적으로 20분, 90분 및 150분)로 동물들에게 강제-투여(force-feeding)한 뒤에 테스트 된다:
- 담체만 (에탄올, 물 내의 0.5 % 메틸셀룰로오스)
- 담체 및 본 발명의 화합물(50　mg/kg).
생성물의 진통 작용은 담체만 투여된(received) 동물의 핥는 횟수와 비교하여, 손상된(lesioned) 발의 핥는 횟수에 관한 감소로 측정된다.
결과들은 실시예 6, 8, 10, 12, 14 및 16의 여섯 화합물들에 관하여 도 　1에 나타낸다.
강력한 진통 효과들(40-60 %)을 나타내는 여섯 화합물들은 담체(대조구)와 비교하여 핥는 횟수의 매우 현저한 저하에 의해 특징되며 그리고 효과들은 테스트의 기간 동안 거의 일정하다. 진통 작용은 사용된 투여량(2　mg/kg)에서, 혈액뇌장벽을 통과할 수 없는, 길항제, 메틸날옥소늄의 예비투여에 의해 차단되며(Milne R.J. et al., Neurosci. Lett. (1990), 114, 25-32), 이들 분자들의 활성이 말초적으로 (침해수용기들), 여기서 손상된 부위에서 방출되는 엔케팔린들을 방출을 증가시킴, 발휘된다는 것을 증명한다.
B/ 실시예 6의 화합물 및 기준( reference ) 분자(국제 출원 WO2007 /048787의 화합물 15)의 진통 효과의 비교 연구
본원 발명은 적어도 국제 출원 WO2007/048787에 개시된 화합물들의 성질들과 동일한 진통 성질들, 그러나 상당히 연장된 작용 기간을 갖는 분자들의 개발(development)에 의해 특징된다. 이는 실제로 포르말린 테스트(상기에 개시되어 있는 절차)에서 나타나는데, 이는 기준 분자:
화합물 15 = NH2-CH(CH2CH2SCH3)-CH2-S-S-CH2-CH(CH2C6H5)-CONH-CH2-CONH-CO-CH(CH3)-O-CO-OCH2CH3 (W02007/048787)가 120분에서는 더 이상 여타 활성을 갖지 않으나, 이에 반하여 실시예 6의 화합물은 90분 내지 150분 사이에서 진통 활성의 이의 최대치에 도달하기 때문이다(도　2).
C/ 생쥐에서 구강 투여 후에 실시예 10의 화합물의 항이질통증성 및 항통각과민성 효과들.
이 테스트는 A.B. Malmberg and A.I. Basbaum, Partial sciatic nerve injury in the mouse as a model of neuroanatomical pain: behavioural and neuroanatomical correlates. Pain, (1998) 76, 215-222에 자세하게 개시되었다.
이는 18 내지 20 g의 수컷 OF1 생쥐들(찰스 리버 사), n=39 상에서, 동측면(ipsilateral side)에서의 좌골신경의 부분적 결찰(ligature)에 의해 수행되었다. 동물들이 수술 후에 (3 내지 26일) 상기 기간 동안에 테스트된다.
통각과민의 측정은 열원(heat source)으로서, "발바닥 테스트" 장치(Bioseb, France)를 사용하여, K. Hargreaves et al., A new sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia, Pain, (1988), 32, 77-88에 개시된 방법에 따라 수행되었다. 침해수용성 자극의 세기는 20 s에서 자동 정지 한계치[automatic stopping threshold] (차단 시간)을 갖는 8-10 s으로 보정(calibrated)된다.
열에 의해 유도되는 발의 회피(withdrawal)의 평균이 동측의 발들(손상된 신경) 및 대측성의(contralateral) 발들(손상되지 않은 신경) 상에서 측정되었다. 이 측정은 각각의 발 상에서 3 회 수행되었다. 기계적 이질통증은 S.R. Chaplan et al., Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Meth. (1994), 53, 55-63에 개시된 바와 같이 측정된다. 상기 동측의(손상) 및 대측의(대조구) 발들은 상기와 같이 테스트 된다. 기계적 항이질통증 효과는 증가한 크기로 된 또한 증가한 압력을 가하는 필라멘트들을 사용하는 본 프레이(Von Frey)의 방법에 의해 측정된다.
항통각과민성 효과: 도 3
도 3의 결과들은 경구로 투여되는 경우, 실시예 10의 화합물이 80분에서100 %의 최대 효과(8.2 ± 0.9 s 대 8.3　s)를 갖는 45 내지 150분의 기간 동안 좌골신경의 부분적 결찰에 의해 유도되는 열성(thermal) 통각과민의 매우 큰 현저한 감소(65-100 %)를 야기한다는 것을 나타낸다. 아마 상기 효과는 180분에서 여전히 현저할 것이다.
항- 이질통증성 효과: 도 4
기계적 이질통증 상에서의 실시예 10의 화합물의 효과는 본 프레이 테스트에 의해 측정된다. 결과들은 최대 반응(비-처리된 대조구)의 75 %에 대응하는 60분에서의 최대치를 갖는 긴 지속기간(duration)의 상당한 항-이질통증성 효과를 나타낸다.
모든 도해들(figures)에서, 통계 분석들[p, 스튜던트 검정(Student's test)]은 다음의 방식으로 표시된다:
* 대조구에 대하여 p < 0.1
** 대조구에 대하여 p < 0.01
*** 대조구에 대하여 p < 0.001
도　1: 구강으로 전달체(vehicle)를 투여한 후에 시간(분)에 대하여 발의 핥는[핥기, 건성(dry)] 횟수(□) 또는 본 발명에 따른 화합물의 투여 후에 시간(분)에 대하여 발의 핥는 횟수(■).
가로좌표: 분 단위로서의 시간; 세로좌표: 건성 핥기(dry lickings)의 횟수
1A: 실시예 6의 화합물; 1B: 실시예 8의 화합물; 1C: 실시예 10의 화합물; 1D: 실시예 12의 화합물; 1E: 실시예 14의 화합물; 1F: 실시예 16의 화합물.
도　2: 구강으로 전달체를 투여한 후에 시간(분)에 대하여 발의 핥는(핥기, 건성) 횟수(□), 또는 본 발명에 따른 화합물 또는 기준 화합물의 투여 후에 시간(분)에 대하여 발의 핥는 횟수(■).
가로좌표: 분 단위로서의 시간; 세로좌표: 건성 핥기의 횟수
2A: 실시예 6의 화합물; 2B: 출원 WO2007/048787의 화합물 15;
도　3: 신경병증성 통증 모델: 좌골신경의 부분적 결찰 (생쥐들). 담체의 구강 투여에 의해 발생되는 반응(□) 또는 실시예 10의 화합물의 구강 투여에 의해 발생되는 반응(■): 발의 이동(removal) (초 단위) 대 시간(분 단위).
화합물 10: 50 mg/kg
담체: EtOH/0.5% 메틸셀룰로오스(1.5/98.5)
수술-후(post-surgery) 14일에 수행된 테스트들; 동측의 발
가로좌표: 분 단위로서의 시간, 세로좌표: 초 단위로 발의 회피
발바닥 테스트: 열성 통각과민의 평가
대측성 발들의 평균: 90분에서의 화합물 10 = 8.3 s.
도　4: 본 프레이 테스트: 구강으로 담체를 투여한 후에 시간(분)에 대한 본 프레이 압력(g) [□] 또는 실시예 10의 화합물의 투여 후에 시간(분)에 대한 본 프레이 압력(■).
화합물 10: 50 mg/kg
담체: EtOH/0.5% 메틸셀룰로오스(1.5/98.5)
가로좌표: 분 단위로서의 시간, 세로좌표: 그램 단위로서의 본 프레이 압력.
수술-후 14일에 수행된 테스트들.

Claims (16)

  1. 다음의 식 (I)을 갖는 화합물 또한 약학적으로 수용가능한 미네랄 또는 유기 염기들을 갖는 상기 화합물 (I)의 첨가 염들 및 각각의 이들의 이성질체들, 특히 이의 광학 거울상이성질체들(enantiomers):
    R1NH-CH(R2)-CH2-S-S-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C-(R5)(R6)-COOR7
    여기서:
    R1은 (아실옥시)알킬 카르바메이트기 -(CO)-O-C(R8)(R9)-OC(O)-R10을 나타내고, 여기서
    - R8 및 R9은 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴아킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내며; 또는
    - 함께 취해져서, R8 및 R9은 5 또는 6 멤버들을 갖는 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    - R10은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타냄;
    R2는 다음을 나타내며:
    - 1 내지 6개의 탄소 원자들을 가지며, 선택적으로 다음으로 치환되는, 선형 또는 분지형의 포화된 탄소수소 사슬:
    * OH, OR11, SH, SR11 또는 S(O)R11 라디칼, 이들 라디칼들의 각각에서, R11은 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬, 페닐 라디칼 또는 벤질 라디칼을 나타냄,
    * 선택적으로 다음으로 치환되는, 페닐 또는 벤질 라디칼:
    ⊙ 1 내지 5개의 할로겐 원자들, 특히 불소,
    ⊙ OH, OR11, SH, SR11 또는 S(O)R11 라디칼, R11은 상기와 같은 의미를 가짐,
    - 5 또는 6 멤버들로 치환된 메틸렌 라디칼, 방향족 또는 포화된, 헤테로사이클, 헤테로원자는 질소 또는 황 원자이며, 선택적으로 N-옥사이드 또는 S-옥사이드로 산화됨;
    R4가 수소 원자를 나타내는 경우에, R3는 다음을 나타내고:
    - 선택적으로 다음으로 치환되는 페닐 또는 벤질 라디칼:
    * 1 내지 5개의 할로겐 원자들;
    * SR11, S(O)R11 또는 OR11 라디칼, R11은 상기와 같은 의미를 가짐;
    * 1 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 사이클릭 또는 선형 지방족기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
    - 5 또는 6 멤버들을 갖는 헤테로아릴, 상기 헤테로원자는 산소, 황 또는 질소 원자임;
    - 5 또는 6 멤버들로 치환된 메틸렌기, 방향족 또는 포화된, 헤테로사이클, 상기 헤테로원자는 산소, 질소 또는 황 원자이며, 상기 질소 및 황 원자들은 N-옥사이드 또는 S-옥사이드로 산화될 수 있음;
    R4가 H와 다른 경우에, R3 및 R4는 함께 취해져 5 또는 6 멤버들을 갖는 포화된 사이클을 형성함;
    R5 및 R6는 각각 서로 독립적으로 다음을 나타내며:
    - 수소 원자,
    - 1 내지 6개의 탄소 원자들을 가지며, 선택적으로 OH, OR11, SH 또는 SR11, COOH 또는 COOR11 라디칼, 이들 라디칼들의 각각에서, R11은 상기와 같은 의미를 가짐, 로 치환되는 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소 사슬,
    - 선택적으로 다음으로 치환되는, 페닐 또는 벤질 라디칼:
    * 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 사슬;
    * 1 내지 5개의 할로겐들, 특히 불소 또는 브롬;
    * OH, OR11, SH 또는 SR11 라디칼, R11은 상기와 같은 정의를 가짐;
    또는 함께 취해진 R5 및 R6는 5 또는 6 멤버들을 갖는 포화된 사이클을 형성함;
    R7은 다음을 나타내고
    - 수소 원자;
    - 선택적으로 1 내지 5개의 할로겐들, 특히 불소로 치환된, 페닐 또는 벤질 라디칼;
    - 식 CR12(R13)C(O)OR14의 작용기(group);
    - 작용기 OCR12(R13)OC(O)R14;
    - 작용기 OCR12(R13)OC(O)OR14;
    R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내며;
    함께 취해진 R12 및 R13은 5 또는 6 멤버들을 갖는 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R14은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타냄.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 라디칼 R1이 유리하게는 (아실옥시)알킬 카르바메이트기 -(CO)-O-C(R8)(R9)-OC(O)-R10, 여기서 R8 및 R9은 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내며; 그리고 R10은 알킬기, 특히 이소프로필을 나타내는 것을 특징으로 하는,
    식 (I)을 갖는 화합물 또한 약학적으로 수용가능한 미네랄 또는 유기 염기들을 갖는 상기 화합물 (I)의 첨가 염들 및 각각의 이들의 이성질체들, 특히 이의 광학 거울상이성질체들.
  3. 제 1항 내지 제 2항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 라디칼 R2가 1 내지 4개의 탄소 원자들을 가지며, SR11 또는 S(O)R11 라디칼로 치환되는 알킬 라디칼을 나타내고, R11은 제 1항에서와 같은 의미를 가지며, 특히 R11이 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소 사슬 및 더 특히 메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는,
    식 (I)을 갖는 화합물 또한 약학적으로 수용가능한 미네랄 또는 유기 염기들을 갖는 상기 화합물 (I)의 첨가 염들 및 각각의 이들의 이성질체들, 특히 이의 광학 거울상이성질체들.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 라디칼 R4가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는,
    식 (I)을 갖는 화합물 또한 약학적으로 수용가능한 미네랄 또는 유기 염기들을 갖는 상기 화합물 (I)의 첨가 염들 및 각각의 이들의 이성질체들, 특히 이의 광학 거울상이성질체들.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 라디칼 R3가:
    - 벤질 또는 페닐 라디칼,
    - 5 또는 6개의 원자들을 갖는 방향족 또는 포화된 헤테로사이클로 치환되며, 헤테로원자로서, 질소 또는 황 원자, 선택적으로 N-옥사이드 또는 S-옥사이드로 산화됨, 를 갖는, 메틸렌 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는,
    식 (I)을 갖는 화합물 또한 약학적으로 수용가능한 미네랄 또는 유기 염기들을 갖는 상기 화합물 (I)의 첨가 염들 및 각각의 이들의 이성질체들, 특히 이의 광학 거울상이성질체들.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 라디칼들 R4 및 R3가 함께 그들이 지닌(bears) 탄소로 5 또는 6 멤버들을 갖는 사이클로알킬, 특히 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산을 형성하는 것을 특징으로 하는,
    식 (I)을 갖는 화합물 또한 약학적으로 수용가능한 미네랄 또는 유기 염기들을 갖는 상기 화합물 (I)의 첨가 염들 및 각각의 이들의 이성질체들, 특히 이의 광학 거울상이성질체들.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 라디칼 R5가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는,
    식 (I)을 갖는 화합물 또한 약학적으로 수용가능한 미네랄 또는 유기 염기들을 갖는 상기 화합물 (I)의 첨가 염들 및 각각의 이들의 이성질체들, 특히 이의 광학 거울상이성질체들.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 라디칼 R6가 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자들을 가지며, OH, SH, COOH 또는 COOR11 라디칼, 이들 라디칼들의 각각에서, R11은 상기와 같은 의미를 가짐, 로 치환되는 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는,
    식 (I)을 갖는 화합물 또한 약학적으로 수용가능한 미네랄 또는 유기 염기들을 갖는 상기 화합물 (I)의 첨가 염들 및 각각의 이들의 이성질체들, 특히 이의 광학 거울상이성질체들.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 라디칼 R7이 수소 원자, 페닐 또는 벤질 라디칼 또는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는,
    식 (I)을 갖는 화합물 또한 약학적으로 수용가능한 미네랄 또는 유기 염기들을 갖는 상기 화합물 (I)의 첨가 염들 및 각각의 이들의 이성질체들, 특히 이의 광학 거울상이성질체들.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음의 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    식 (I)을 갖는 화합물 또한 약학적으로 수용가능한 미네랄 또는 유기 염기들을 갖는 상기 화합물 (I)의 첨가 염들 및 각각의 이들의 이성질체들, 특히 이의 광학 거울상이성질체들:
    l-(l-{2-[(l-에톡시카르보닐옥시-에톡시 카르보닐메틸)-카르바모일]-3-페닐- 프로필디술파닐메틸}-3-메틸술파닐-프로필카르바모일옥시)-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르,
    l-{l-[2-(벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필-디술파닐메틸]-3-메틸술파닐-프로필카르바모일옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르,
    1-{1-[2-(카르복시메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐메틸]-3-메틸술파닐-프로필카르바모일옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르,
    l-(l-{2-[(l-에톡시카르보닐옥시-에톡시카르보닐메틸)-카르바모일]-3-페닐-프로필디술파닐메틸}-3-메탄-술피닐-프로필카르바몰옥시)-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르,
    l-{l-[2-벤질옥시카르보닐메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필-디술파닐메틸]-3-메탄술피닐-프로필카르바모일옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르,
    1-{1-2[2-(카르복시메틸-카르바모일)-3-페닐-프로필-디술파닐메틸]-3-메탄술피닐-프로필카르바모일옥시}-에틸 이소부티릭 애시드 에스테르,
    2-({1-[2-(1-이소부티릴옥시-에톡시카르보닐아미노)-4-메탄-술피닐-부틸디술파닐메틸]-사이클로펜탄카르보닐}-아미노)-숙시닉 애시드,
    2-({l-[2-(1-이소부티릴옥시-에톡시카르보닐아미노)-4-메틸-술파닐-부틸디술파닐메틸]-사이클로펜탄카르보닐}-아미노)-숙시닉 애시드,
    벤질 2-({1-[2-(1-이소부티릴옥시-에톡시카르보닐아미노)-4-메탄술피닐-부틸디술파닐메틸]-사이클로펜탄카르보닐}-아미노)-숙시닉 애시드 에스테르
    벤질 2-({1-[2-(1-이소부티릴옥시-에톡시카르보닐아미노)-4-메틸술파닐-부틸디술파닐메틸]-사이클로펜탄카르보닐}-아미노)-숙시닉 애시드.
  11. 제 1항 내지 제 10항에 있어서,
    약물로서의, 식 (I)을 갖는 화합물 또한 약학적으로 수용가능한 미네랄 또는 유기 염기들을 갖는 상기 화합물 (I)의 첨가 염들 및 각각의 이들의 이성질체들, 특히 이의 광학 거울상이성질체들.
  12. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른, 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 및 약학적으로 적당한 첨가제, 특히 구강, 비강, 정맥 내의 경로를 통한 투여에 적합한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물
  13. 제 12항에 있어서,
    추가적으로 하나 이상의 카나비노이드들의 유도체, 특히 Δ9-테트라하이드로카나비놀, 및/또는 모르핀, 또는 이의 유도체들, 또는 더 유리하게는 가바(Gaba)의 하나의 유도체, 특히 가바펜틴 또는 프레가발린을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서,
    우울증, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 및 상이한 타입들의 통증, 이를 테면 급성 통증(acute pain), 염증성 통증, 침해수용성 통증, 신경성 통증, 신경병증성 통증, 심인성 통증(psychogenic pain), 이질통증의 치료를 위하여 의도되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  15. 조합 생성물들로서 동시적, 개별적인 용도 또는 적시에(in time) 퍼지게 하기 위한, 다음을 포함하는 약학적 조성물.
    i) 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른, 식 (I)의 하나 이상의 화합물
    ii) 카나비노이드들의 하나 이상의 유도체, 및/또는
    iii) 모르핀 또는 이의 유도체들 중의 하나, 및/또는
    iv) 가바의 하나 이상의 유도체, 이를 테면 가바펜틴 또는 프레가발린.
  16. 제 15항에 있어서,
    우울증, 중독 및 통증, 특히 염증성 통증, 침해수용성 통증, 신경성 통증, 신경병증성 통증, 심인성 통증, 그리고 그들의 특성들, 이를 테면 통각과민 및 이질통증을 치료하기 위하여 의도되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
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