KR101631726B1 - 통증 치료에 사용될 수 있는 아미노포스피닉 유도체 - Google Patents

통증 치료에 사용될 수 있는 아미노포스피닉 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음의 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염, 이성질체 또는 어느 비율의 이성질체들의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 혼합물 및 특히 라세미 혼합물에 관한 것이고: R1-NH-CH(R2)-P(=O)(OR3)-CH2-C(R4)(R5)-CONH-CH(R6)-COOR7 (I), 여기서 R1은 -C(=O)-O-C(R8)(R9)-OC(=O)-R10기를 나타내고 R2는 임의로 치환된 탄화수소-기재 사슬, 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클로 치환된 메틸렌기를 나타내고; R3는 수소원자 또는 -C(R12)(R13)-OC(=O)-R14 기를 나타내고; R4 및 R5는, 그들을 갖는 탄소와 함께, 포화 탄화수소-기재 고리 또는 임의로 치환된 피리미딘 고리를 형성하고 또는 R4는 수소원자를 나타내고 그리고 R5는 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, 헤테로방향족 고리 또는 헤테로사이클로 치환된 메틸렌기를 나타내고; R6는 임의로 치환된 탄화수소-기재 사슬 또는 임의로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고; 그리고 R7는 수소원자 또는 벤질, 알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, -CHMe-COOR18, -CHR19-OC(=O)R20 및 -CHR19-OC(=O)OR20기를 나타낸다. 본 발명은 또한 의약 제품으로서, 특히 통증, 더욱 유리하기는 신경병증 및 신경염증성 통증의 치료를 위한 이들 화합물의 용도, 그들의 합성법 및 그들을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

통증 치료에 사용될 수 있는 아미노포스피닉 유도체{AMINOPHOSPHINIC DERIVATIVES THAT CAN BE USED IN THE TREATMENT OF PAIN}
본 발명은 아미노포스핀 화합물과 그것의 제조 방법, 그리고 신경병증, 신경 염증성, 수술 후 통증 또는 과도한 통각수용(nociception)에 의한 예리한 통증과 같은 통증의 치료에서의 그것의 용도에 관한 것이다.
쇄도하는 통각수용의 인식, 전달 및 조절은 다수의 신경전달물질, 특히 엔케팔린에 의존한다. 엔케팔린 (Met-엔케팔린 및 Leu-엔케팔린)은 포유류의 뇌에서 처음 검출된 펜타펩티드이다 (Hugues Nature 1975, 258, 577). 엔케팔린은 본질적으로, 서로 다른 기능 및 위치를 갖는 (Waksman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1986, 83,152) 두 개의 수용체류, μ 및 δ와 결합한다 (Lord et al. Nature 1977, 267,495).
엔케팔린의 항-통각수용성(anti-nociceptive properties)은 외인성 엔케팔린의 뇌실 내 투여 후 입증되어 왔다 (Belluzi Nature 1976, 260, 625). 그러나 이 반응은 효소 활동에 의한 이들 펩티드의 매우 신속한 대사 작용으로 인해 매우 일시적이다. 효소 분해에 저항하도록 개변된 합성 엔케팔린 유사체는 모르핀의 항-통각수용성과 동일한 효과를 보이나, 모르핀과 동일한 부작용도 역시 나타냈다.
더욱이, 엔케팔린(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 및 Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)은 2 종의 아연 메탈로펩티다제, Gly3-Phe4 결합을 쪼개는 네프릴리신(neprilysin, EP 3.4.24.11, NEP) (Malfroy et al. Nature 1978, 276, 523) 및 이들 펩티드의 Tyr1-Gly2 결합을 쪼개는 아미노펩티다제 N (EC 3.4.11.2, APN) (Waksman et al. Eur. J. Pharmacol. 1985, 117, 233; Roques et al. Pharmacological Reviews 1993, 45, 87-146)에 의해 생리적으로 불활성된다고 알려져 있다.
이들 두 효소 활성의 억제는, 내인성 엔케팔린을 그것의 효소 분해로부터 완전히 보호함으로써 (Bourgoin et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1986, 238, 360), 이들 신경펩티드의 약리학적, 특히 진통 및 항우울 활성을 나타낸다 (Roques Trends Pharmacol. Sci. 2000, 21, 475; Jutkiewicz CNS Drugs Reviews 2007, 13, 192-206).
최근 연구를 통해 엔케팔린, NEP 및 APN 불활성 효소 및 오피오이드 수용체로 이루어진 엔케팔린성 시스템이 통각수용기, 즉 통증 유입(influx)을 전달하는 감각 신경의 극히 미세한 말단에 존재한다는 것이 증명되었다 (M.J. Millan Prog. in Neurobiology, 57, 1999, 1-164). 이 방식에서:
i) 프리프로엔케팔린 (preproenkephalin) 유전자는 척추신경의 배중선(dorsal glands)에서 발현되고, 통각수용체 주변부로 운송되고(Antunes-Bras J et al. Neuroscience 2001, 103, 1073-1083),
ii) 엔케팔린은 손상된 조직으로 유인된 면역세포에서 다량 발현되고(Przewlocki R et al. Neuroscience 1992, 48(2), 491-500) 그리고 이들 세포로부터 병변 부위로 방출되고(Rittner HL et al. FASEB J. 2006, 20, 2627-2629),
iii) 오피오이드 수용체는 주변부 말단에 존재하고(Hassan AHS et al. Neuroscience 1993, 55, 185-195),
iv) 결국 두 개의 NEP 및 APN 펩티다제의 활성이 염증에 의해 모집된 백혈구 에서 증가된다(Salzet M et al. Trends in Neuroscience 2000, 23, 550-555).
선행 기술에 기재된 두 효소 활성 모두의 복합 억제제(Composite inhibitors)는 두 가지 주요 군으로 분류될 수 있는 프로드럭이다.
제1군은 이황화 브릿지를 거쳐 강력한 NEP 억제제와 강력한 APN 억제제를 결합시키는 아미노산 유도체들로 이루어진다(FR 2 651 229, J. Med. Chem. 1992, 35, 2473). 이들 분자는 우수한 정맥(iv) 항-통각수용 활성을 보인다. 더 가용성인 새로운 세대의 분자들은 만족스런 경구 활성을 갖는 화합물을 얻을 수 있게 한다(FR 2 892 413, FR 2 892 414 및 FR 08/53092).
제2군은 APN과 NEP를 공동으로 억제하는 화합물들을 포함한다. 이들은 히드록사메이트 기능 화합물(FR 2 518 088 및 FR 2 605 004) 또는 아미노포스핀성 화합물(FR 2 755 135 및 FR 2 777 780)이다.
상기 문서에 기술된 히드록사메이트 화합물은 뇌실 내 투여 후 우수한 체외 및 체내 활성을 나타낸다. 이것은 특히 다음 문헌에서 입증되었다(Eur. J. Pharmacol. 1984, 102, 525-528; Eur. J. Pharmacol. 1989, 165, 199-207; Eur. J. Pharmacol. 1991, 192, 253-262). 중요한 활성이 관절염 래트 모델에 iv 투여 후에도 관찰되었다(Brain Research 1989, 497, 94-101).
출원 FR 2 755 135 및 FR 2 777 780에 기술된 아미노포스피닉 화합물은 터미날 질소 원자 상에 유리 아민 작용기(function) 또는 이민 작용기를 갖는다. 그러나 생리학적 조건 하에서, 이와 같은 이민 작용기를 갖는 화합물은 두 개의 펩티다제, NEP 및 APN의 활성을 억제하지 않는다는 것이 본 발명자들에 의해 관찰되었다. 본 발명자들은, 활성을 보장하기 위해, 생리적 조건 하에서 프로드럭이, 이민의 존재시에는 불가능한, 유리 아민 작용기를 재생한다는 것을 발견하였다.
출원 FR 2 755 135에 기술된 화합물에서, 포스핀산 작용기는 유리되거나 또는 알킬 또는 벤질과 같은 보호기에 의해 보호된다. 그러나, 포스핀산 작용기가 보호되지 않을 때는 활성이 줄어든다는 것이 역시 기술되어 있다(Hecker S. J. and Erion M. D. J. Med. Chem. 2008, 51, 2328-2345).
출원 FR 2 777 780에 기술된 화합물에서, 포스핀산 작용기는 다음과 같은 보호기에 의해 보호된다:
- -CH(X)-O-C(O)-Y 기 (여기서 X와 Y는 알킬 또는 페닐); 또는
- 식 -CH2-CH2-S-CO-W (여기서 W는 알킬 또는 페닐)의 S-아실티오에틸 (SATE) 에스테르 기.
그러나, SATE 기는 인체에서 티오에스테르의 가수분해에 의해 생성된 시클릭 산물(에틸렌 설파이드)의 독성으로 인해 인간 치료에 사용될 수 없다(Hecker S. J. and Erion M. D. J. Med. Chem. 2008, 51, 2328-2345).
더욱이, 본 발명자들은 포스핀산 작용기를 보호하는 -CH(X)-O-C(O)-Y 기와 유리 아민-작용기의 공존이 불활성 전이 산물의 형성 (가수분해에 적합하지 않은 아미드 -N-C(O)-Y의 형성; 실시예 13 참조)을 가져온다는 것을 관찰하였다.
그러나 출원 FR 2 777 780에 기술된 아미노포스피닉 유도체의 경우, 장기적인 효과를 갖는 만족스러운 항-통각수용 활성이, 연구 대상 분자들이 오일, 에탄올 그리고 물의 혼합물에서 용해되어 있는 경우, iv 또는 ip(복강 내) 투여 후 동물 통각수용 모델에서 입증되었다 (J. Med. Chem. 2000, 43, 1398-1408; J. Med. Chem. 2001, 44, 3523-3530; Pain 2003, 104, 139-148). 그러나 이들 분자들 중 어느 것도 사람에게 투여하기에 적합한 용질에 충분히 용해되지 않았고, 경구 투여 후 의미있는 항-통각수용(통각억제) 활성이 검출되지 않았다.
그러므로, 본 발명의 목적 중 하나는 약효가 장기간 (즉, 적어도 2시간) 지속되고, 엔케팔린 분해와 관련된 두 개의 효소 활성 (네피실린 및 아미노펩티다제 N) 모두를 공동으로 억제할 수 있고 그래서 경구 투여 후 또는 인간에 대한 투여에 양립가능한 용질에 용액 상태로 넣은 후 상기 펩티드의 약리학적 특성을 상당히 증폭시킬 수 있는 안정하고 신규한 아미노포스피닉 화합물을 제공하는 것이다.
이러한 목적에서, 아미노포스피닉 억제제의 1차 아민 작용기는 생리학적으로 허용가능한 일시적 보호기에 의해 치환되었고, 카르복실산 기능은 임의로 에스테르화되었고, 포스핀산 작용기는 유리되거나 또는 생리적으로 허용가능한 일시적 보호기에 의해 치환되었다. 이러한 보호는 매우 만족스런 생물학적 이용가능성(bioavailability)을 갖는 매우 안정한 분자들을 가져온다.
본 발명의 추가 목적은 모르핀 물질의 특성, 특히 다양한 유형의 통증 (급성, 염증성, 신경병증성 등)에 대한 강한 진통 효과, 태도에 대한 이로운 효과(통증의 정서적 측면의 감소), 그리고 주변적 효과(지사, 진해 등)를 갖고, 이들의 주요한 단점(내성, 육체적 및 심리적 의존성, 호흡 억제, 변비, 메스꺼움, 구토, 진정작용 등)은 갖지 않는 신규의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 화합물과 항-통각수용 특성이 알려져 있지만 고용량일 때 해로운 부작용을 갖는 화합물 간의 연관성을 제공하는 것이다. 이러한 연관성은 좀 더 구체적으로는 모르핀과 그것의 유도체, THC(테트라히드로카나비놀)와 그것의 유도체 그리고 가바펜틴 또는 프레갈빈과 같은 가바 유도체에 관한 것이다. 참으로, 본 출원서에서 청구된 화합물 중 하나와 상기 진통제 (모르핀, THC, 가바펜틴) 중 하나의 활성이하(subactive) 용량을 결합하여 얻은 항-통각수용 반응의 높은 상승작용(potentiation)이 관찰되었다. 이와 유사하게, 본 발명에 따른 화합물들은 신경병성 통증의 치료범위 내에서, 국소 주입된 보톨리늄 독소들 중 하나와 유리하게 결합될 수 있다(Ranoux D. et al, 2008, Anal. Neurol., 64, 274-283). 본 발명에 따른 화합물은 또한 퓨린성(purinergic) 수용체 길항제, 특히 P2X3 수용체와 결합될 수 있는데, 이들 중에서 선택적인 길항제들 중 하나는 화합물 A-317491이다 (Wu et al., 2004, Eur. J. Pharm., 504, 45-53).
따라서 본 발명은 좀 더 구체적으로 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학 적으로 허용가능한 그것의 염에 관한 것이다:
R1-NH-CH(R2)-P(=O)(OR3)-CH2-C(R4)(R5)-CONH-CH(R6)-COOR7
(I)
여기서:
- R1 은　-C(=O)-O-C(R8)(R9)-OC(=O)-R10기를 나타내고, 여기서
-- R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고; 또는
-- (R8 및 R9)는 동일한 것을 함유하는 탄소와 함께, 5 또는 6 링크(link)를 갖는 포화 탄화수소를 형성하고;
-- 그리고 R10 은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고;
- R2는:
-- 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 그리고 임의로 다음으로 치환된 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬:
--- OR11, SR11 또는 SOR11 기 (여기서 R11은 수소원자, 벤질기 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬을 나타내고);
--- 아미노기; 또는
--- 임의로 하나 또는 다수의 불소와 같은 할로겐 원자로 치환된 페닐;
-- 아릴 또는 헤테로 아릴기, 유리하기는 임의로 하나 또는 다수의 불소와 같은 할로겐 원자로 치환된, 페닐; 또는
-- 임의로 N-산화물 또는 S-산화물 형태로 산화된, 황과 질소로부터 선택된 하나 또는 다수의 헤테로 원자를 포함하는, 5 또는 6 링크를 갖는 포화 또는 방향족 헤테로사이클로 치환된 메틸렌기를 나타내고;
- R3는 수소원자 또는 식　-C(R12)(R13)-OC(=O)-R14의 기를 나타내고, 여기서
-- R12 및 R13는 각각 독립적으로, 수소원자 또는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고; 또는
-- (R12 및 R13)는, 동일한 것을 함유하는 탄소와 함께, 5 또는 6 링크를 갖는 포화 탄화수소를 형성하고;
-- R14는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고;
- R5는 수소 원자를 나타내고 R4는 다음을 나타내고:
-- 페닐 중심 상에서 다음에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 벤질:
--- 불소 또는 브롬과 같은 1 내지 5개의 할로겐 원자;
--- OR15 또는 SR15기 (여기서 R15 는 수소원자, 벤질기 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬을 나타내고);
--- 아미노 기;
--- CF3 기;
--- 페닐 기; 또는
--- 5 또는 6 링크의 헤테로방향족 사이클;
-- 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 고리의 헤테로방향족 사이클 (질소 원자는 임의로 N-산화물 형태로 산화된다) ; 또는
-- 임의로 N-산화물 또는 S-산화물 형태로 산화된, 황과 질소로부터 선택되는 하나 또는 다수의 헤테로원자를 포함하는, 5 또는 6 링크의 포화 또는 방향족 헤테로사이클에 의해 치환된 메틸렌기;
또는
R4 및 R5는 동일한 것을 함유하는 탄소 원자와 함께 다음을 형성하고:
- 5 또는 6 링크의 포화 탄화수소 사이클, 또는
- 피페리딘 사이클 (여기서 질소는 4 위치에 있고 임의로 다음에 의해 치환되고):
-- -SO2-Ph 기;
-- CF3 기;
-- C1 내지 C4 알킬기;
-- C1 내지 C4 아실기;
-- 하나 또는 다수의 할로겐 원자, C1 내지 C4 알킬기 또는 C1 내지 C4 알콕시기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 벤질; 또는
-- C1 내지 C4 알킬기 또는 C1 내지 C4 알콕시기에 의해 임의로 치환된, 피리딘 또는 피리미딘과 같은 방향족 헤테로사이클;
- R6는 다음을 나타내고:
-- 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 그리고 임의로 다음에 의해 치환된, 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬:
--- OR16, SR16, SOR16기 (여기서 R16은 수소원자, 벤질기 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬);
--- COO-Bn 또는 COOH 기;
--- SO3H 기; 또는
--- 아미노 기;
-- 불소 또는 브롬과 같은 하나 또는 다수의 할로겐 원자 또는 다음의 기에 의해 임의로 치환된 페닐:
--- CF3;
--- OR17 (여기서 R17 는 수소원자, 벤질기 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 포함하는, 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬); 또는
--- 벤질, 또는
-- 페닐 중심 상에서 다음에 의해 임의로 치환된 벤질:
--- 불소 또는 브롬과 같은, 하나 또는 다수의 할로겐 원자;
--- CF3 기;
--- OR17 기 (여기서 R17 는 수소원자, 벤질기 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬); 또는
--- 페닐기; 그리고
- R7은 수소원자, 벤질, C2 내지 C4 알킬, -CHR18-COOR19, -CHR18-OC(=O)R19 및 -CHR18-OC(=O)OR19로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고, 여기서 R18 및 R19는, 각각 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클롤헤테로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타낸다.
본 발명에서, "약제학적으로 허용가능한"이란 용어는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 또는 그 밖의 영역에서 기피되지 않고, 수의학 및 인간에 대한 약제학적 사용에 허용가능한 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수 있는 것을 말한다.
본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 정의된 바와 같이, 약제학적으로 허용가능하고, 그리고 모(parent) 화합물의 바람직한 약제학적 활성을 갖는 염을 가리킨다. 본 발명의 범위 내에서, 이들은 미네랄 또는 유기 염기로 얻어진 염으로 이루어진다. 따라서 형성된 염은 다음으로 이루어진다:
- 산 양성자를 금속이온, 예를 들면 알칼리 금속이온(예를 들어 Na+, K+ 또는 Li+), 알칼리 토금속(Ca2 + 또는 Mg2 +), 또는 알루미늄 이온으로 치환하거나, 또는
- 상기 산 양성자를 유기 또는 무기 염기와 배위(coordinate)시킨다.
허용가능한 유기 염기는 암모니아, 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트롬에타민 및 유사체와 같은 아민을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화리튬, 수산화칼륨 (포태쉬), 탄산나트륨 및 수산화나트륨(소다)을 포함한다.
유리하기는, 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 수산화리튬, 소다, 포태쉬, 암모니아, 식 NRaRbRc의 3차 아민과 같은 약제학적으로 허용가능한 미네랄 또는 유기 염기로 얻은 염이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 아래 정의된 바와 같이, 트리에틸아민과 같은 알킬기, 또는 라이신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과 그들의 유도체들을 나타낸다.
"불포화된"이라는 용어는, 본 발명에 따르면, 탄화수소 사슬이 하나 또는 다수의 불포화를 포함하는 것을 말한다. "불포화된"이라는 용어는, 본 발명에 따르면, 이중 또는 삼중 결합을 가리킨다.
"할로겐 원자"라는 용어는, 본 발명에 따르면, 불소, 브롬 또는 요오드 원자를 가리킨다. 유리하기는, 불소, 브롬 또는 염소 원자로 이루어진다. 좀 더 유리하기는, 불소 또는 브롬 원자로 이루어지고, 바람직하기는 불소이다.
"아미노" 기라는 용어는, 본 발명에 따르면, 식 -NR'R"의 작용기를 가리키고, 여기서 R'와 R"는 서로 독립적으로 수소 원자를 나타내거나 또는 탄소 원자 1~6개, 바람직하게는 1~4개를 포함하는 포화 또는 불포화, 선형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소기를 나타내고, R'와 R"는 둘이 동시에 수소 원자를 나타낼 수 없고, 여기서 동일한 질소 원자를 가지는 R'와 R"는 함께 5 또는 6개의 링크를 갖는 선택적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하지만, 질소 이외의 다른 헤테로원자를 갖는 두 개의 라디칼 R'와 R"는 포함하지 않는다. 특히, 아미노기는 -NHMe, -NHEt, -NHPr, -NHiPr, -NHBu, -NHiBu, -NHtBu, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 기일 수 있다.
"아릴"기라는 용어는, 본 발명에 따르면, 특별히 명시되지 않는 한 바람직하기는 5~10개의 탄소원자를 포함하고, 페닐 또는 나프틸 기와 같은 하나 또는 다수의 결합된 사이클을 포함하는 방향족 화합물을 가리킨다. 유리하기는 페닐로 이루어진다.
"헤테로아릴"기라는 용어는, 본 발명에 따르면, 상기 정의된 바와 같이, 하나 또는 다수의 탄소 원자가, 하나 또는 다수의, 유리하기는 1~4개 그리고 더 유리하기는 1~2개의, 황, 질소 또는 산소 원자, 선택적으로 N-산화물 형태로 산화된 질소 원자와 같은 헤테로원자로 치환된 모든 아릴 기를 가리킨다. 헤테로아릴기의 예는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴 또는 인딜기이다.
"5 또는 6개의 링크를 갖는 헤테로방향족 사이클"이라는 용어는, 본 발명에 따르면, 상기 정의된 바와 같이 5 또는 6개의 링크를 갖는 단일 사이클만을 포함하는 헤테로아릴기를 가리킨다. 이것은 특히 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미딜, 피로졸릴, 이미다졸릴 또는 테트라졸릴기로 이루어진다.
"헤테로사이클"이란 용어는, 본 발명에 따르면, 유리하기는 5 또는 6개의 링크를 갖고, 하나 또는 다수의 탄소 원자가, 하나 또는 다수의, 유리하기는 1~4개 그리고 더 유리하기는 1~2개의, 예를 들면 황, 질소 또는 산소 원자, 선택적으로 N-산화물 및 S-산화물 형태로 산화된 황 및 질소 원자로 치환된 탄화수소 사이클을 가리킨다. 특별히 달리 명시되지 않는 한, 이 사이클은 포화 또는 방향족이다.
헤테로원자가 질소와 황으로부터 선택되면, 헤테로사이클은 다음의 군들 중 하나일 수 있다: 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 티아디오졸릴, 테트라히드로티에닐 또는 티아졸릴.
"알킬"이란 용어는, 본 발명에 따르면, 특별히 달리 명시되지 않는 한, 1~6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 가리킨다. 이것은 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 기로 구성된다.
"헤테로알킬"기라는 용어는, 본 발명에 따르면, 1~5개의 탄소 원자 또는 1~2개의, 황, 질소 또는 산소 원자와 같은 헤테로원자를 포함하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 가리킨다.
"C1~C4 아실"이라는 용어는, 본 발명에 따르면, 상기 정의된 바와 같이, 1~4개의 탄소원자를 포함하고, CO 기를 통해 해당 분자와 결합된 알킬 기를 가리킨다. 이것은 특히 아세틸, 포르밀, 또는 프로피오닐 기로 구성될 수 있다.
"시클로알킬"이라는 용어는, 본 발명에 따르면, 3~7개, 유리하기는 5~7개의 탄소원자를 포함하는 포화 탄화수소 사이클, 특히 시클로헥실, 시클로펜틸, 또는 시클로헵틸 기를 가리킨다.
"시클로헤테로알킬"이라는 용어는, 본 발명에 따르면, 상기 정의된 바와 같이, 하나 또는 다수의 탄소 원자가, 하나 또는 다수의, 유리하기는 1~4개, 그리고 더 유리하기는 1~2개의, 예를 들어 황, 질소 또는 산소 원자, 임의로 N-산화물 및 S-산화물 형태로 산화된 황 및 질소 원자와 같은 헤테로 원자로 치환된 시클로알킬기를 가리킨다. 이것은 특히 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로테닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐 기로 구성될 수 있다.
"알콕시"라는 용어는, 본 발명에 따르면, 상기 정의된 바와 같이, 산소 원자를 통해 해당 분자에 결합된 알킬기를 가리킨다. 이것은 특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 기로 구성된다.
"아릴알킬"이라는 용어는, 본 발명에 따르면, 상기 정의된 바와 같이, 알킬 기를 통해 해당 분자와 결합된 상기의 아릴 기를 가리킨다. 이것은 특히 벤질(Bn) 기로 구성된다.
"헤테로아릴알킬"이라는 용어는, 본 발명에 따르면, 상기 정의된 바와 같이 알킬기를 통해 해당 분자에 결합된 상기 헤테로아릴 기를 가리킨다. 이것은 특히 테닐메틸 또는 퓨릴메틸기로 구성된다.
유리하기는, 라디칼 R1은 -C(=O)-O-C(R8)(R9)-OC(=O)-R10 기를 나타내고, 여기서:
- R8과 R9는 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고; 그리고
- R10은 알킬기를 나타낸다.
특히, 라디칼 R1은 -(C=O)O-CHMe-OC(=O)CHMe2 기를 나타낸다.
또한 유리하기는, 라디칼 R2는 다음을 나타낸다:
- 임의로 하나 또는 다수의 할로겐 원자에 의해 치환된 아릴기: 또는
- 1~6개의 탄소 원자를 포함하고, 임의로 OR11, SR11 또는 SOR11 (R11은 위에서 정의된 바와 같음)로 치환된 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 (바람직하기는 포화) 탄화수소 사슬 또는 임의로 하나 또는 다수의, 불소 원자와 같은 할로겐 원자로 치환된 페닐.
바람직하기는, 라디칼 R2는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 기를 나타내고, 특히 메틸, 페닐 또는 -CH2CH2Ph 기를 나타낸다.
첫 번째 구현예에 따르면, (이것은 또한 바람직한 구현예이다), 라디칼 R3는 수소 원자를 나타낸다.
사실, 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따른 화합물이, 포스피닉 작용기(phosphinic function)가 보호를 되지 않으면 활성이 감소한다는 종래 기술의 지침과 대조적으로, 포스피닉 작용기가 유리상태일 때도 만족할만한 활성을 갖는다는 것을 관찰하였다(Hecker S.J. and Erion M.D.J. Med. Chem. 2008, 51, 2328-2345).
두 번째 구현예에 따르면, 라디칼 R3은 식 -C(R12)(R13)-OC(=O)-R14의 작용기를 나타내고, 여기서 R12, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같다. 특히, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, R14는 알킬기를 나타낸다. R12 = R8, R13 = R9 그리고 R14 = R10인 것이 바람직하다.
따라서 라디칼 R3은 바람직하기는 수소 원자 또는 -CHMe-OC(=O)CHMe2 기를 나타내고, 바람직하기는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 한 가지 바람직한 선택적인 구현예에 따르면, R5는 수소 원자를 나타내고, R4는 1~5개의, 불소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자로 치환된 벤질기, 페닐 또는 5 또는 6개의 링크를 갖는 헤테로방향족 사이클을 나타낸다. 특히, R5는 수소 원자를 나타내고 R4는 브롬 원자와 같은 할로겐 원자에 의해 또는 페닐에 의해 파라 위치에서 치환된 벤질기를 나타낸다.
본 발명의 한 가지 바람직한 선택적인 구현예에 따르면, R4 및 R5는, 동일한 것을 갖는 탄소와 함께, 시클로헥산 또는 피페리딘 사이클을 형성하고, 여기서 질소는 4번 위치에 놓이고, 상기 정의된 바와 같이 이들 라디칼에 대해 임의로 치환된다 (특히, 치환체는 -SO2-Ph 기, C1~C4 아실기, 페닐기이다).
바람직하기는, 라디칼 R6은 1~6개의 탄소 원자를 포함하고 선택적으로 SO3H 또는 COOR16 기로 치환된 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 (바람직하기는 포화) 탄화수소 사슬을 나타낸다. 바람직하기는, 이것은 메틸기와 같은 알킬기로 이루어진다.
또한 유리하기는, 라디칼 R7은 수소 원자 또는 에틸과 같은 알킬기, 또는 벤질 또는 -CH(CH3)-O-C(=O)-O-Et 기를 나타낸다. 바람직하기는 이것은 수소 원자 또는 벤질기로 이루어진다.
본 발명의 하나의 유리한 선택적인 구현예에 따르면, 라디칼들은 다음의 의미를 갖는다:
- R1은 -C(=O)-O-C(R8)(R9)-OC(=O)-R10을 나타내고, 여기서 R8 은 수소 원자, R9 및 R10은 알킬기를 나타내고;
- R2는 알킬, 페닐, 또는 -CH2CH2Ph 기를 나타내고;
- R3은 수소 원자를 나타내고;
- R5는 수소 원자, R4는 할로겐 원자(브롬) 또는 페닐로 파라 위치에서 치환된 벤질기를 나타내고; 또는 R4 및 R5는, 동일한 것을 갖는 탄소와 함께, 시클로헥산 또는 피페리딘 사이클을 형성하고, 이때 질소는 4번 위치에 놓이고, 선택적으로 -SO2-Ph 기, C1~C4 아실 기 또는 페닐기로 치환된다;
- R6은 알킬기를 나타내고;
- R7은 수소 원자 또는 알킬기(에틸 등) 또는 벤질 또는 -CH(CH3)-O-C(=O)-O-Et기를 나타낸다.
하나의 특정 구현예에 따르면, 본 구현예에 따른 화합물은 다음의 화합물들로부터 선택된다:
2-(2-바이페닐-4-일메틸-3-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일}-프로피오닐아미노)-프로피온산 벤질 에스테르
2-(2-바이페닐-4-일메틸-3-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일}-프로피오닐아미노)-프로피온산
2-(2-바이페닐-4-일메틸-3-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일}-프로피오닐아미노)-프로피온산 에틸 에스테르
2-(2-바이페닐-4-일메틸-3-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일}-프로피오닐아미노)-프로피온산 에톡시카보닐옥시 에스테르
2-(2-바이페닐-4-일메틸-3-{(1-이소부티릴옥시-에톡시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일}-프로피오닐아미노)-프로피온산
2-(2-(4-브로모-벤질)-3-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일}-프로피오닐아미노)-프로피온산 벤질 에스테르
2-(2-(4-브로모-벤질)-3-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일}-프로피오닐아미노)-프로피온산
2-[2-히드록시-[(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-페닐-메틸]-포스피노일메틸}-3-(4-티오펜-3-일-페닐)-프로피오닐아미노]-프로피온산
2-[2-히드록시-[(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-페닐-메틸]-포스피노일메틸}-3-(4-티오펜-3-일-페닐)-프로피오닐아미노]-3-히드록시프로피온산
2-(3-바이페닐-4-일-2-{히드록시-[(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-티오펜-3-일-메틸]-포스피노일메틸}-프로피오닐아미노)-프로피온산
2-{3-바이페닐-4-일-2-[히드록시-[(1-이소부티릴옥시-메톡시 카보닐아미노-에틸)-포스피노일메틸]-프로피오닐아미노}-프로피온산
2-디메틸-프로피온산의 1-(1-{[3-바이페닐-4-일-2-(1-카르복시-에틸카바모일)-프로필]-히드록시-포스피노일}-에틸카바모일옥시)-에틸산
2-[(1-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일메틸}-시클로펜탄카보닐)-아미노]-프로피온산
2-[(1-아세틸-4-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시 카보닐아미노)-에틸]-포스피노일메틸}-피페리딘-4-카르보노일)-아미노]-프로피온산
2-[(4-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일메틸}-1-페닐-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피온산
2-[(1-벤젠술포닐-4-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일메틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피온산.
본 발명에 따른 식(I)의 화합물들은 잠재적으로 3개의 비대칭 중심을 갖고, 즉, 탄소는 두 개의 효소의 활성 부위와 상호작용하는 각각의 라디칼 R2, R5 및 R6을 갖는다. 유리하기는, 이들 3개의 비대칭 중심은 분할되고 본 발명에 따른 화합물의 속성을 최적화하는 각각의 절대적 배열을 갖는다. 즉,:
- R2를 갖는 탄소 원자는 R 배열 (거울상 과량체 (ee)이 90%보다 크다)을 갖는다;
- 이 경우, 라디칼 R5를 갖는 탄소 원자는 S 배열 (ee>90%)을 갖는다;
- 라디칼 R6을 갖는 탄소 원자는 S 배열 (ee>90%)을 갖는다.
이 경우, 포스핀산 배열(configuration)은 프리(free)가 된다(이것은 하나의 거울상 이성질체, 또는 다른 거울상 이성질체 또는 라세미 혼합물을 가질 수 있다).
이하, 본 발명자들은 3개의 비대칭 탄소 원자의 배열이 분할되고 해당 분자들의 속성을 최적화하는 각각의 절대적 배열(ee>90%)을 갖는 본 발명에 따른 화합물의 합성을 기술한다. 원한다면, 당업자는 기술된 방법을 원하는 배열을 얻기 위해 변형시키는 방법을 알고 있다.
식 (Ia)의 화합물 (R5=H, R3=H 및 R7≠H)은 다음 도식에 따라 화합물(VI)을 α-아미노에스테르(VII)과 응축하여 얻는다:
Figure 112011012563597-pct00001
이 반응은 특히 디이소프로필에틸아민(DIEA)과 같은 3차 아민의 존재하에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDC) 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오르보레이트(TBTU)와 결합제의 작용을 거쳐 수행된다. 바람직하기는 디메틸포름아미드(DMF)가 이 단계에서 용매로 사용된다.
R5=H, R3=H 및 R7=H인 화합물은, 당업자에게 잘 알려진 기법들을 사용하여, 특히 수소 분위기에서 차콜 상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에, R7=Bn인 식 (Ia)의 화합물의 수소화 분해 반응에 의해 제조될 수 있다.
아미노포스피닉 화합물(VI)은 화합물(II)와 (III)으로부터 얻어진다:
Figure 112011012563597-pct00002
Z는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.
Figure 112011012563597-pct00003
1단계는 비스-트리메틸실릴 아세트아마이드의 존재 하에 화합물 (II)와 (III)을 응축하여 화합물(IV)를 만드는 단계로 이루어진다. 이 반응은 용매 없이, 유리하기는 70~120℃의 온도에서 생성된다.
화합물(IV)는 부분입체이성질체 (2R,4S)/(2R,4R)가 약 65:35의 비율로 혼합된 형태로 얻어진다. 그런 다음, 주 광학이성질체 (2R,4S)는, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 이소프로판올, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매에서, 바람직하기는 에틸 아세테이트에서 침전에 의해, 그리고 임의로 재결정화에 의한 추가 정제에 의해 광학이성질체 (2R,4R)와 분리된다.
이와 같이 얻어진 화합물(IV)은 순차적으로 비누화(NaOH)에 의해 C-터미날 위치에서, 그리고 HBr/CH3CO2H의 작용에 의해 N-터미날 위치에서 탈보호되어 화합물(V)을 생성한다. 그리고 나서 화합물(V)는 NaHCO3의 존재 하에 디옥산에서 1988, J. Med. Chem., 31,318(Alexander 등)에 따라 제조된 아실옥시알킬(p-NO2-페닐) 카보네이트 또는 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1875(Sun 등)에 따라 제조된 아실옥시알킬(p-NO2-페닐) 카보네이트와 응축된다.
선택적으로, 화합물(Ia)는, 상기 결합 조건(DMF 중 DIEA의 존재 하에 EDCI 또는 TBTU) 하에서, 화합물(IV)의 벤질 에스테르의 알칼리 가수분해로 얻은 중간체(XI)(Z-NH-CH(R2)P(O)OH-CH2CH(R4)COOH)에서 화합물(VII)을 응축함으로써 합성될 수 있다. 이와 같이 화합물(XII)을 얻고, 그리고 나서 Z기를 제거한 후, 화합물(XIII)을 생성한다. 이것은 화합물(V)를 화합물(VI)으로 전환하기 위한 상기 방법들을 사용하여 화합물(Ia)을 생성한다.
Figure 112011012563597-pct00004
(R) 배열을 갖는 광학적으로 순수한 화합물(II)는 J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1984), 2845(Baylis 등)에 기술된 합성 프로토콜 및 분할 방법에 따라, 알데하이드(VIII)로부터 제조된다.
Figure 112011012563597-pct00005
Z 는 벤질옥시카르보닐 기를 나타낸다.
아크릴레이트(III)의 벤질 에스테르는 80℃에서 아세토니트릴에 K2CO3의 존재 하에서 상응하는 아크릴산(X)으로부터 벤질 브로마이드의 작용을 통해 제조된다. 아크릴산(X)은 당업자들에게 잘 알려진 통상의 프로토콜에 의해 얻어지는데, 다음과 같은 단계를 포함한다: 디에틸말로네이트에서 알데하이드(IX)의 응축 (1단계), 이중 결합의 환원 및 에스테르 작용기의 비누화 (2단계: 1)NaBH4, 2)OH-, 3)H+), 및 만니치(Mannich) 반응(3단계).
Figure 112011012563597-pct00006
식 (Ib)의 화합물 (R5≠H 이고 R3=H)은 화합물(Ia)의 경우에 기술된 것과 동일한 결합반응에 의해, 중간물질(VI)을 그것의 유사체(VI 비스)로 대체하여 얻어진다.
이것은 리튬 디이소프로필 아마이드(LDA)의 존재 하에, 보호된 아미노포스핀 산(II 비스)과 메실레이트 또는 트리플레이트(XIV)의 형태의 활성화된 알코올을 응축하여 얻어진다 (McKittrick et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 1629).
Figure 112011012563597-pct00007
II 비스 XIV VI 비스
Figure 112011012563597-pct00008
XI 비스
Z는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.
화합물 (XIV)는 식 CH(R4)(R5)-CO2H를 갖는 상응하는 카르복실산으로부터 제조된다. t-부틸에스테르 형태에서 에스테르화에 의해 CH(R4)(R5)-CO2tBu(XV)를 생성한 후, 리튬 디이소프로필아마이드(iPr2NLi)의 존재 하에서 파라포름알데하이드로 처리하여 알코올 에스테르 HOCH2-C(R4)(R5)-COOtBu를 생성한다. 이때 알코올 작용기는 메실레이트 또는 트리플레이트 형태로 활성화되어 화합물(XIV)를 생성한다.
Figure 112011012563597-pct00009
카르복실산 t-부틸과 화합물(VI 비스)의 포스피닌 메틸 에스테르는 메틸렌 클로라이드 중에 TFA로 탈보호되어 화합물(XI bis)를 생성한다. 합성의 마지막은 상기에 따라 수행된다.
식 (Ic)의 화합물 (여기서, R3≠H 및 R7≠H)은 R3=H인 상응하는 화합물(Ia) 및 (Ib)로부터 제조된다. 포스피닉 작용기의 알킬화는 할로게노(아실옥시)알킬 (할로겐은 염소 또는 브롬)의 작용에 의해 얻어진다. 이러한 알킬화는 톨루엔 또는 클로로포름과 같은 용매(바람직하기는 톨루엔)에 테트라부틸암모늄 설페이트, DIEA, NaI의 존재 하에 실행된다. 카르복실 작용기(R7=H)의 선택적인 탈보호는 상기와 같이, 벤질 에스테르(R7=CH2Ph)의 수소화 분해에 의해 얻어진다.
좀 더 일반적으로, 본 발명은 상기와 같이, 다음 단계에 따라, 식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
- 화합물(I)를 생성하기 위해 다음 식 (A)의 화합물:
R1-NH-CH(R2)-P(=O)(OH)-CH2-C(R4)(R5)-COOH (A)
그리고
다음 식(B)의 화합물:
H2N-CH(R6)-COOR7 (B),
의 펩티드 커플링 단계 (여기서 R3=H이고 R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의와 같고, 그러나 R7은 수소 원자를 나타내지 않는다);
- 임의로 R3=H 기에 의한 포스피닉 작용기의 치환 단계,
- 임의로 -COOR7 작용기의 가수분해 단계(비누화 또는 수소화 분해);
- 상기 단계 중 어느 한 단계에서 얻은 화합물(I)의 반응 매질의 분리 단계.
이 방법의 수행 후에 당업자에게 잘 알려진 임의의 추가의 치환 및/또는 보호/탈보호 반응이 이어질 수 있다. 반응 매질 분리 단계는 용매의 추출, 증발 또는 침전 및 여과와 같이 당업자에게 잘 알려진 방법으로 실행될 수 있다. 이때 얻은 화합물은, 필요할 경우, 당업자에게 잘 알려진 기법들을 사용하여 정제될 수 있는데 화합물이 결정일 경우 재결정화를 통해, 증류를 통해, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 통해 정제될 수 있다.
또한 본 발명은, 특히 통증 그리고 구체적으로는 (1) 신경병증 또는 신경염증성 통증 또는 (2) 예리한 통증 (특히 급성 통증)의 치료를 위한 약제 생성물로서 사용하기 위한, 상기 정의에 따른 식(I)의 화합물에 관한 것이다.
"신경병증 또는 신경염증성 통증"이라는 용어는 좀 더 구체적으로, 그러나 전부를 포괄하지는 않으면서, 제I형 또는 제II형 당뇨병, 바이러스 또는 레트로바이러스 감염, 암 화학요법, 방사선요법, 환상수족 및 유방절제술의 후유증을 포함하는 외과 수술, 알콜중독, 안면 신경통, 상안신경얼기 증후근과 같은 외상, 좌골 신경통, 대퇴부 통증(cruralgia) 또는 흉곽출구증후군(thoracic outlet syndrome)과 같은 신경근병증 또는 신경근통증(radiculalgia), 섬유근육통(fibromyalgia), 하지 불안 증후군(restless leg syndrome), 특히 관절염 또는 급성 관절염에 의해 야기되는 염증성 관절 통증, 특히 관절증에 의해 야기되는 퇴행성 관절통, 또는 요통에 의해 야기되는 통증을 가리킨다.
이런 신경병성 및 신경염증성 통증은: i) "통각과민"으로 불리고, 족저감각 실험(Plantar test) 또는 열판에서 예측적인 동물 모델에서의 적합한 시험을 사용하여 평가되는 과도한 통각수용; ii) 원래의 통증성 자극과 관련없는 부위로부터 오는 통증 감각으로 이루어지는 이질통을 특징으로 하고 이것의 감소는 폰 프레이 시험을 사용하여 측정된다.
예리한 통증은 급성 통증으로 해석되는 메시지를 뇌로 전송하는 수용체, 채널, 또는 다른 표적들의 자극에 의해 야기된다. "예리한 통증"이라는 용어는 특히 수술 후 통증, 암 환자의 통증, 신경계에 과도한 통증 자극을 유도하는 주변 조직 병변에 의해 야기된 통증을 가리킨다. 이것은 특히 화상, 외상, 수술 후유증 및 수많은 질병에 적용되고, 급성 통증(수술 후, 외상-유발, 감염성, 퇴행성 증상) 또는 만성 통증(가변적으로 진행하는 지속적인 병변 증상)을 일으킨다.
본 발명은 또한 통증 및 특히 (1) 신경병증 또는 신경염증성 통증 또는 (2) 예리한 통증의 치료를 위한 의약 제품의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증 및 특히 (1) 신경병증 또는 신경염증성 통증 또는 (2) 예리한 통증의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의, 상기 정의에 따른 식(I)의 화합물과 적어도 하나의, 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 경구, 설하, 비경구, 피하, 폐, 비강, 근육 내, 정맥 내, 협막 내, 관절 내, 또는 경피를 통해 투여될 수 있다. 활성 성분은 기존의 약제학적 매질과 혼합된 단위 용량의 형태로 동물 또는 인간에게 투여될 수 있다. 이 조성물은, 같은 제형에 또는 다른 형태의 조합으로, 적어도 하나의 추가의 활성 물질, 특히 모르핀과 그것의 유도체, 테트라하이드로칸나비놀과 그것의 유도체, 가바 유도체 (가바펜틴 또는 프레가발린), 보툴리늄 톡신 (보톨리늄 톡신 A) 또는 퓨린성 수용체 길항제 (P2X3 수용체)로 이루어진 군으로부터 선택되는 진통제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 동시, 개별적 또는 시차적 사용을 위한 조합 생성물로서, 다음을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
(i) 적어도 하나의, 상기 정의에 따른 식(I)의 화합물, 및
(ii) 모르핀 및 그것의 유도체, 테트라히드로칸나비놀 및 그것의 유도체, 가바 유도체 (가바펜틴 또는 프레가발린), 보툴리늄 톡신(보툴리늄 톡신 A) 및 퓨린성 수용체 길항제 (P2X3 수용체)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 적어도 하나의 추가의 활성 물질.
이러한 조성물과 식(I)의 화합물은 의약 제품으로 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 유리한 선택적인 구현예에 따르면, 본 화합물은 신경병증 또는 신경염증성 통증의 치료를 위해 고안되었고 경구 투여된다.
그러므로 본 약제학적 조성물은 바람직하기는 경구 투여용으로 제제화된다. 적합한 투여 형태로는 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제 및 경구 현탁물용 액제가 포함되고; 주 활성 성분은 적합한 약제학적 비히클과 혼합된다. 제제는 지속성 또는 지연성 활성을 갖도록 그리고 활성물질의 예정된 양을 연속적으로 방출하도록 된다.
본 발명자들은 경구 투여된 본 화합물이 뇌혈관장벽(BBB)을 통과하지 못하고 따라서 뇌에 진입하지 못한다는 것을 관찰하였다. 이러한 상황 하에서, 본 발명에 따른 화합물에 의한 불활성에 의해 보호되는 엔케팔린에 의해, 오피오이드 대뇌 수용체의 활성으로부터 발생하기 쉬운 대뇌 내인성 오피오이드(엔케팔린)의 어느 바람직하지 못한 부작용(F. Noble and B.P. Roques, Exp. Op. Ther. Targets, 2007, 11, 145-159)은 아주 경미한 것까지도 완전히 배제된다.
이 조성물은 적어도 하나의 추가의 활성 물질을 포함할 수 있다. 특히, 이 약제학적 조성물은 가바펜틴 또는 프레가발린과 같은 가바 유도체, 또는 P2X3 퓨린성 수용체 길항제 및 보톨리늄 톡신 A와 같은 보툴리늄 톡신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 진통제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여용으로 제제화된, 식(I)의 화합물은 국소주입되는 보툴리늄 톡신과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 두 번째 바람직한 선택적인 구현예에 따르면, 본 화합물은 통각수용성 통증(nociceptive pain)의 치료를 위해 고안되었고, 경구 투여 이외의 경로, 예를 들면 설하, 비경구, 피하, 폐, 비강, 근육 내, 정맥 내, 협막 내, 관절 내, 또는 경피를 통해, 특히 정맥주사의 경로로 투여된다. 활성 성분은 종래의 약제학적 매질과 혼합된, 단위 투여량 형태로 동물 또는 인간에게 투여될 수 있다. 그러므로, 본 약제학적 조성물은 정맥주사 투여용으로 제제화될 것이다.
모르핀 또는 그것의 유도체, 테트라하이드로칸나비놀 또는 그것의 유도체, 또는 P2X3 퓨린성 수용체 길항제와 같은 추가의 진통제가 (동시, 개별적 또는 시차적 사용을 위해 결합된 제품으로서) 조합하여 사용될 수 있다.
구상된 어느 선택적인 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 1일 0.01~1000mg의 투여량으로 사용되고, 1일 1회 단일 투여하거나 또는 하루 수회 투여, 예를 들면 동일한 복용량을 1일 2회로 투여할 수 있다. 투여되는 1일 복용량은 바람직하기는 0.01~100mg 또는 더욱 바람직하기는 0.1~ 10mg이다.
도면의 핵심사항:
모든 도면에서, 통계적 분석(p, 스튜던트 검정)을 하기와 같이 표시하였다:
★ p < 0.1 대 대조
★★ p < 0.01 대 대조
★★★ p < 0.001 대 대조
도 1은 비히클 (□) 또는 본 발명에 따른 화합물(■)의 경구 투여 후, 포르말린이 투여된 마우스에서의 의한 총 발 핥기 시간(5분 검사 시간 동안 초 단위로 표시)을 시간(분)의 함수로 나타낸 것이고, 그래프 (A), (B) 및 (C)는 각각 실시예 8, 3 및 4의 화합물들에 상응한다.
도 2는 다음 물질들을 경구 투여한 뒤 90분 후부터, 포르말린을 투여한 마우스에 의한 총 발 핥기 시간(검사기간 5분 동안 초 단위로 표현)을 시간의 함수 (분)로 나타낸 것이다: (A)는 비히클(□) 또는 본 발명에 따른 화합물 8(50　mg/kg)(■)의 그래프이고, (B)는 비히클(□) 또는 참조 분자(100　mg/kg)(■)의 그래프이다.
도 3은 열 통각과민반응을 평가하기 위해, 마우스의 좌골 신경의 부분적 및 일측성 결찰에 의해 유도된 신경병성 통증 모델에서 얻은 반응(족저감각 실험(Plantar Test))을 나타낸다. 비히클(□) 또는 실시예 3의 화합물(50　mg/kg)(■)의 경구 투여 후, 발 회피(withdrawl)를 수술 14일 후, 시간의 함수(분 단위)로서 측정 (초 단위)하였다. 그래프(A)는 동측 발에서 관찰된 반응을 나타내고, 반면 그래프 (B)는 반대측 발에서 얻은 반응을 나타낸다.
(90분 후 반대측 발의 평균; 비히클(7.85), 화합물 3 = 9.4　초)
도 4는 수술 후, 그리고 비히클(□) 또는 실시예 3의 화합물(50　mg/kg)(■)의 경구 투여 14일 후 시간의 함수(분)로, 증가된 경도의 필라멘트들을 사용하여 마우스의 발의 압력(g)에서 폰 프레이 시험(Von Frey test)(이질통 측정)을 실행하여 얻은 반응을 나타낸다. 그래프(A)는 동측 발에서 관찰된 반응을 나타내는 반면, 그래프 (B)는 반대측 발에서 얻은 반응을 나타낸다.
도 5는 도 4의 핵심내용에 기술된 대로, 폰 프레이 검사에서 60분에 얻은 반응을 나타낸다. 실시예 4의 화합물은 단독으로 용량 10　mg/kg(
Figure 112011012563597-pct00010
) 이 경구 투여되고, 가바펜틴은 역시 용량 30　mg/kg　(
Figure 112011012563597-pct00011
)이 경구 투여된다. 이들 두 화합물은 결합하여, 상기 용량(
Figure 112011012563597-pct00012
)으로 경구 투여된다. 대조군(
Figure 112011012563597-pct00013
)은 비히클의 경구 투여에 상응한다.
실시예
다음의 실시예들은 본 발명을 제한함 없이 본 발명을 설명하기 위해 사용된다. 다음의 약자들이 사용되었다:
TLC 박막 크로마토그래피
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
DMSO 디메틸술폭사이드
eq. 등가
ESI 전기분무 이온화
min 분
NMR 핵자기공명
TFA 트리플루오로아세트산
실시예 1: (R)(1- 벤질옥시카보닐아미노 -에틸)- 포스핀산
단계 1: (1-(( 디페닐메틸 )아미노-에틸) 포스핀산
물 600 ml 중의 디페닐메틸아민 하이드로클로라이드 200　g (0.91　mole)과 포스핀산 132　ml (1.0　mole)의 혼합물을 교반하면서 환류 하에 끓였다. 아세트알데히드 용액 56　ml (1.0　mole)를 물 350 ml에 30분 동안 적가하였다. 그리고 나서 HPLC를 수행하였다. 2시간 후, 반응을 주변 온도로 회복시켰다. 얻어진 백색 침전물을 여과하고, 물(2x300　ml)과 아세톤(2x300　ml)으로 세척하고 건조시켰다. 백색 고체, 225　g (90%).
단계 2: (1- 아미노에틸 )- 포스핀산
단계 1의 화합물 225 g과 6N HCl 2l의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 끓였다. 냉각 후, 반응 매질을 반으로 농축시키고 에틸에테르 3x1.5　l로 추출하였다. 용액을 증발시켜 건조시키고 오일성 잔류물 (130　g)을 에탄올 1.3 l로 취득하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 프로필렌 옥사이드 450 ml를 첨가하였다. 백색 고체가 침전하였다. 침전물을 탈수시키고, 에탄올 (2x100　ml), 에틸 에테르 (2x100　ml)로 세척하고 건조시켰다. 백색 고체, 65　g (73%).
(1H) NMR DMSO d6 δ(ppm): 1.26 (3H d,d); 3.32 (1H m); 6.98 (1H d); 8.23 (3H　s).
단계 3: (R)(1- 벤질옥시카보닐아미노 -에틸- 포스핀산
물 300　ml 중에, 단계 2에서 얻은 화합물 65　g (0.59　mole)을 가용화시키고 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 9.5로 맞추었다. 벤질 클로로포르메이트 85　ml을 교반하에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 혼합물을 주변 온도로 회복시키고 얼음 (1l)과 진한 HCl (300 ml)의 혼합물에 부었다. 형성된 백색 침전을 탈수시키고, 물 (2x100　ml)로 세척하고 건조시켰다. 백색 고체, 131　g (91%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 30:70, Kromasil C18 column), Rt 4.6　min.
라세미 포스핀산의 분할을 (R)(+)　α-메틸벤질아민으로 얻은 염의 재결정에 의해, Baylis et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 2845)에 기재된 바와 같이, 에틸 아세테이트/이소프로판올 혼합물=3.5:1 중에서 수행하였다. 백색 고체, 48　g (86%).
(1H) NMR DMSO d6 δ(ppm): 1.19 (d,3H); 3.66(m,1H); 5.03 (s,2H);　6.78　(d,1H); 7.35 (s,5H); 7.62 (d,1H)
실시예 2: 2- 바이페닐 -4- 일메틸 -아크릴산 벤질 에스테르
단계 1: 2- 바이페닐 -4- 일메틸 -말론산
사용된 프로토콜은 Organic Synthesis Coll. Vol. 3 p. 337에 기재된 프로토콜이다. 디에틸말로네이트 48.4　g과 디페닐-4-카르복시알데히드 50　g을 사용하여, 디에틸 2-바이페닐-4-일메틸렌-말론산 에스테르 88.2　g 을 얻었다.
이 화합물(88　g)을 에탄올 용액 (500　ml)에 놓고 수소화붕소 나트륨 (10.3　g)의 작용에 의해 이중결합을 환원시켰다. 1시간 후, 환원을 완료하고 반응 혼합물을 에탄올 (500　ml) 중에 희석시키고 1N NaOH 1.36 l를 0℃에서 첨가하였다.
에탄올을 증발시키고 수성 층을 산성화한 후, 2-바이페닐-4-일메틸-말론산을 백색 고체 형태로 얻었다, 64.8　g (88%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 30:70, Kromasil C18 칼럼), Rt 3.5　min.
단계 2: 2- 바이페닐 -4- 일메틸 -아크릴산
단계 1에서 얻은 이산(diacid)을 THF 300 ml 중에 가용화시키고 디에틸아민 23.5　ml (2 eq.)와 포름알데히드 19.5　ml (4 eq.)를 첨가하였다. 반응 매질을 20시간 동안 환류하에 교반하면서 끓였다. 냉각 후, THF를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (500　ml)로 취하고 6N HCl 100 ml로 산성화하였다. 유기 상을 회수하고, 물 2x350 ml, 포화 NaCl 1x300로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 백색 분말을 얻었다. 51　g (97%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 30:70, Kromasil C18 칼럼), Rt=6.2　min.
단계 3: 2- 바이페닐 -4- 일메틸 -아크릴산 벤질 에스테르
2-바이페닐-4-일메틸-아크릴산 (30　g)을 아세토니트릴 300 ml에 현탁하였다. K2CO3 21　g 및 벤질 브로마이드 16.5　g을 첨가하고 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하였다. 유기 상을 Na2CO3 용액, 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 유기 상을 증발시켜 건조하였다. 오일성 산물, 40　g (96%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 80:20, Kromasil C18 칼럼), Rt=12.7　min.
NMR DMSO d6 δ (ppm): 3.6 (2H s); 5.1 (2H s); 5.5 (1H d); 6.2 (1H d); 7.1-7.5 14H　m).
실시예 3: 2-(2- 바이페닐 -4- 일메틸 -3-{히드록시-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡 시카보닐아미노)-에틸]- 포스피노일 }- 프로피오닐아미노 )-프로피온산 벤질 에스테르
Figure 112011012563597-pct00014
단계 1: 3-[(2- 벤질옥시카보닐 -3- 바이페닐 -4-일-프로필)-히드록시- 포스피노일 ]-부티르산 벤질 에스테르.
실시예 1로부터의 아미노포스피닌 합성단위체(synthon) (9.6　g)와 실시예 2, 단계 3의 2-바이페닐-4-일메틸-아크릴산 벤질 에스테르 (14.3　g)을 비스-트리스메틸실릴아세트아미드 (BSA) 21　ml에 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 70℃에서 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 중에서 희석하였다. 수 방울의 물을 침전이 형성될 때까지 첨가하였다. 현탁된 고체를 1시간 동안 주변 온도에서 교반하고 탈수하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 진공-건조시켰다. (R)(S) 배열 부분입체이성질체 11.6　g (79%)을 얻었다.
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 55:45, Kromasil C18 칼럼), Rt=17.8　min.
1H NMR (DMSO) d6 δ (ppm) 1.26 (3H dd); 1.81-2.16 (2H m); 2.78-3.12 (3H m); 3.78 (1H qt); 4.94-5.08 (2x2H 2q); 7.12-7.68 (19H arom.) +NH (m).
단계 2: 1-[(3- 바이페닐 -4-일-2- 카르복시 -프로필) 히드록시- 포스피노일 ]-에틸 암모늄 하이드로브로마이드 .
단계 1의 화합물 (10.6　g)을 THF (100　ml)에 현탁시키고 수용액 50 ml 중의수산화나트륨 7.4　g을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새도록 교반하였다. THF을 증발시키고, 수성 층을 1N HCl로 pH 1로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 건조하였다. 백색 고체, 7.4　g (83%).
얻어진 산(6　g)을 브롬화수소산 (CH3CO2H 중 45%) 60 ml에 놓고 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다.
그리고 나서, 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고 진공-건조하여 오렌지색의 점착성 생성물을 생산하였다, 6.9　g (99%).
단계 3: 2- 바이페닐 -4- 일메틸 -3-{히드록시-[1-(1- 이소부티릴옥시 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피오닐 }-프로피온산
단계 2의 화합물 (6.23　g)을 아세토니트릴 (70　ml)에 현탁하였다. 수용액 70 ml 중의 NaHCO3 9.8　g (8　eq.)과 이소부티르산 1-[2-(4-니트로-페닐)-아세톡시]-에틸 에스테르 4.76　g (1.1　eq.)을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 주변온도에서 밤새도록 교반하였다.
아세토니트릴의 증발 후, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 10% 시트르산, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 그리고 증발시켜 건조하였다. 미처리 산물을 용리액으로서 9:1 CH2Cl2/MeOH 혼합물과 이어서 7:3을 사용하여 실리카 겔 상에서 색층분석하였다. 백색 고체, 4.42　g (60%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 50:50, Kromasil C18 칼럼), Rt=3.7　min.
NMR (DMSO d6) δ ppm: 0.95-1.45 (12H m); 1.63-2.15 (2H m); 2.45 (1H m); 2.81-3.03 (3H m); 3.68 (1H m); 6.63 (1H m); 7.20-7.82 (10H m).
단계 4: 2-(2- 바이페닐 -4- 일메틸 -3-{히드록시-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스포닐 }- 프로피오닐아미노 )- 프로피오닐산 벤질 에스테르
단계 3의 화합물 (500　mg)을 디메틸포름아미드 (DMF) (10　ml)의 용액 중에 놓고 그리고 TBTU 945　mg (3　eq.),DIEA 1　ml(6　eq.) 및 알라닌 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 257　mg (1.2　eq.)을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였고 DMF를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 10% 시트르산 용액, 물, 10% NaHCO3 용액, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 용액을 진공하에 증발시켰다. 백색 고체, 1　g (95%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 50:50, Kromasil C18 칼럼), Rt=8.2　min.
1H NMR (DMSOd6) δ (ppm): 0.98-1.42 (15H m); 1.48-1.82 (2H m); 2.45 (1H m); 2.69-3.05 (3H m); 4.33 (1H m); 5.06 (2H s); 6.62 (1H m); 7.21-7.67 (15H m); 8.45 (1H t).
실시예 4: 2-(2- 바이페닐 -4- 일메틸 -3-{히드록시-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피노일 }- 프로피오일아미노 )-프로피온산
Figure 112011012563597-pct00015
실시예 3의 화합물 250　mg을 MeOH 10 ml에 가용화시키고 10% Pd/C 125 mg을 첨가하였다. 혼합물을 표준 온도 및 압력에서 수소 대기 중에서 수소화분해시켰다. 1 시간 후, CH2Cl2 20 ml를 첨가하고 전체를 셀라이트(Celite)로 여과하였다. 이것을 증발시켜 건조시키고 진공 건조하였다. 백색 고체 184　mg (89%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 60:40, Kromasil C18 칼럼), Rt=4.1　min.
ESI(+) [M+H]+ mass=577
(1H) NMR DMSO d6, δ(ppm): 1-1.5 (15H m); 1.5-2.0 (2H m); 2.5 (1H, m); 3.0 (3H m); 3.7 (1H m); 4.2 (1H m); 6.2 (1H m); 7.3-7.7 (9H+1H m); 8.4 (1H dd).
실시예 5: 2-(2- 바이페닐 -4- 일메틸 -3{히드록시-[1-(1- 이소부틸옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피노일 }- 프로피오닐아미노 )-프로피온산 나트륨 염
실시예 4의 화합물 87　mg을 물 1 ml와 아세토니트릴 1ml의 혼합물에 용해시켰다. NaHCO3 12.6　mg을 첨가하였다. 얻은 용액을 냉동-건조시키고 예상 화합물 87　mg을 얻었다.
실시예 6: 2-(2- 바이페닐 -4- 일메틸 -3-{히드록시-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡 시카보닐아미노)-에틸]- 포스피노일 }- 프로피오닐아미노 )-프로피온산 에틸 에스테르.
Figure 112011012563597-pct00016
실시예 3의 화합물 (500　mg)을 실시예 3의 단계 4의 조건하에서 아닐린 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (152　mg)와 연결(couple)시켰다. 얻어진 조 생성물을 7:3:0.2 CH2Cl2/MeOH/AcOH 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 색층분석하였다. 백색 고체, 530mg (88%).
ESI(+) [M+H]+ mass=605
1H NMR (DMSO d6) δ (ppm): 1.0-1.5 (18H m); 1.6-1.9 (2H m); 2.5 (1H m); 2.7-3.0 (3H m); 3.7 (1H m); 4.0 (2H q); 4.2 (1H qt); 6.6 (1H m); 7.2-7.7 (9H+1H m); 8.4 (1H dd).
실시예 7: 아닐린-1- 에톡시카보닐옥시에틸 에스테르 트리플루오로아세테이 트
단계 1: N- tert - 부틸옥시카보닐 -L-아닐린 1- 에톡시카보닐옥시에틸 에스테르
N-boc-L-아닐린 (boc = tert-부틸옥시카보닐) (10　g)을 불활성 대기 중에서 트리에틸아민 (6.4 g, 1.2 eq)의 존재하여 에틸 아세테이트 100　ml 용액 중에 놓고, 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. NaI (1.9　g, 0.2　eq.)와 1-클로로에틸에틸카보네이트 (9.38 g, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 15시간 동안 끓였다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 10% NaHCO3 수용액 (2회), H2O, 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 옅은 황색 오일. 12.9　g (80%).
TLC (시클로헥산/EtOAc: 6:4) Rf=0.73.
단계 2: L-아닐린 1- 에톡시카보닐옥시에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
단계 1의 화합물 (12.9　g)을 CH2Cl2 25 ml 중에 가용화하고 그리고 트리플루오로아세트산 25　ml을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 시클로헥산으로 3회 취하였고 혼합물을 재-증발시켜 과량의 TFA를 제거하였다. 옅은 갈색 오일, 13.4　g (99%).
1H NMR (DMSO d6) δ (ppm): 1.2 (3H t); 1.35 (3H dd); 1.45 (3H d); 4.1 (2H q); 6.7 (1h m); 8.3 (3H s).
실시예 8: 2-(2- 바이페닐 -4- 일메틸 -3-{히드록시-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피노일 }- 프로피오닐아미노 )-프로피온산 1- 에톡시카보닐 옥시-에틸 에스테르
Figure 112011012563597-pct00017
실시예 3의 화합물 (500　mg)을 실시예 3의 단계 4의 조건하에서, 실시예 7의 화합물 (500　mg, 1.2　eq.)과 연결시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (CH2Cl2/MeOH/AcOH: 7:3:0.2) 상에서 색층분석 하였다. 백색 고체, 330　mg (55%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 70:30, Kromasil C18 칼럼), Rt=5.4　min.
ESI(+) [M+H]+ mass=693
1H NMR (DMSOd6) δδ(ppm): 1.0-1.4 21Hm); 1.5-2.0 (2H m); 2.5 (1Hm); 2.7-3.0 (3Hm); 3.65 (1Hm), 4.15 (2H q); 4.25 (2H m); 6.6 (2H m); 7.2-7.7 (9H+1H m); 8.5 (1H dd).
실시예 9: 2-(2- 바이페닐 -4- 일메틸 -3-{(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시 )-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피노일 }- 프로피오닐아미노 )-프로피온산
Figure 112011012563597-pct00018
단계 1: 이소부티르산 1-{1-[[2-(1- 벤질옥시카보닐 - 에틸카바모일 )-3- 바이페닐 -4-일-프로필]-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시 )- 포스피노일 ]- 에틸카바모일옥시 }-에틸 에스테르
실시예 3의 최종 화합물 (350　mg)을 톨루엔 용액에 놓았다. 불활성 대기 중에서, 테트라부틸암모늄 설페이트 90 mg, (nBu)4N+SO4H- (0.5　eq.), NaI (80　mg, 1 eq.), 이소부티르산 1-클로로에틸 에스테르 (160　mg, 4　eq.) 및 DIEA 0.9　ml을 첨가하였다. 혼합물을 120℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 회복시키고 에틸 아세테이트 50 ml 중에 희석하고, 얻어진 용액을 물, 10% NaHCO3 수용액, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 용매를 증발시키고 잔류물 (400　mg)을 용리액으로서 90:10 CH2Cl2/MeOH 혼합물을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 오일, 200　mg.
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 80:20, Kromasil C18 칼럼), Rt=8.8　min.
ESI(+) [M+H]+ mass=781.
단계 2: 2-(2- 바이페닐 -4- 일메틸 -3-{( 이소부티릴옥시 - 에톡시 )-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피노일 }- 프로피오닐아미노 )-프로피온산
단계 1의 화합물 (200　mg)을 MeOH (10　ml) 중에 가용화하였다. 10% Pd/C 40 mg을 첨가하고 혼합물을 표준 온도 및 압력하에서 수소 대기 중에서 1시간 동안 수소화분해하였다. 혼합물을 CH2Cl2 중에 희석하고 셀라이트로 여과하였다. 용매를 증발시켜 건조하고 잔류물을 냉동-건조시켰다. 백색 고체, 106　mg (60%).
ESI(+) [M+H]+ mass=691.
1H NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1.0-1.5 (24H m); 1.5-1.7 (2H m); 2.5 (2H m); 2.7-3.0 (3H m); 3.9 (1H m); 4.2 (1H m); 6.4 (1H m); 6.65 (1H m); 7.2-7.7 (9H+1H m); 8.3 (1H m).
실시예 10: 2-(4- 브로모 -벤질)-아크릴산 벤질 에스테르
단계 1: 2-(4- 브로모 -벤질)-아크릴산
이 화합물을 2-바이페닐-4-일메틸-아크릴산 (실시예 2)의 합성에 대해 기재한 프로토콜에 따라, 바이페닐-4-일-아세트알데히드를 4-브로모 벤즈알데히드로 대체하여 합성하였다. 백색 고체.
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 70:30, Kromasil C18 칼럼) Rt=4.9　min.
단계 2: 2-(4- 브로모 - 페닐 -4- 일메틸 -아크릴산) 벤질 에스테르
실시예 2의 단계 3에 기재된 프로토콜에 따라 에스테르화 반응을 수행하였다. 무색 오일.
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 70:30, Kromasil C18 칼럼), Rt=22.0　min.
NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.6 (2Hs); 5.2 (2H s); 5.6 (1H d); 6.4 (1H d); 7.1 (2H d); 7.4 (7H m).
실시예 11: 2-(2-(4- 브로모 -벤질)-3-{히드록시-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피노일 }- 프로피오닐아미노 )-프로피온산 벤질 에스테르
Figure 112011012563597-pct00019
이 화합물을 2-바이페닐-4-일메틸-아크릴산 벤질 에스테르의 합성에 관하여 기재된 프로토콜에 따라, 2-(4-브로모-벤질)-아크릴산 벤질 에스테르를 사용하여 합성하였다.
단계 1: 3-[(1- 벤질옥시카보닐아미노 -에틸)-히드록시- 포스피노일 ]-2-(4- 브로모 -벤질)-프로피온산 벤질 에스테르
실시예 1의 R 배열 화합물 (5.15　g)과 실시예 10의 화합물 (7.21　g)을 BSA 용액 (18　ml) 중에 놓고 혼합물을 30시간 동안 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 회복시키고 에틸 아세테이트 중에서 희석하였다. 유기 상을 물로 세척하고 증발시켜 건조하였다. 두 개의 1R,2S 및 1R/2R 부분입체이성질체의 혼합물 65:35의 상대 비율에 상응하는, 백색 고체 산물을 얻었다. 아세토니트릴로부터의 재결정에 의해, 1R,2S 이성질체를 거울상 과량체 (enantiomeric excess) ee > 97%으로 얻었다. 백색 고체, 3.35　g (42%).
NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1.2 (3H dd); 1.7-2.2 (2H m); 2.7-3.1 (3H m); 3.8 (1H p); 4.95 (2H dd); 5.05 (2H s); 7.0-7.4 14H m); 7.55 (1H m).
단계 2: 3-((1- 아미노에틸 )-히드록시- 포스피노일 )-2-(4- 브로모 -벤질)-프로피온산
단계 1의 화합물 3.3　g을 이용하고 실시예 3의 단계 2에 기재된 프로토콜에 따라, 백색 고체 형태의 예상 화합물 2.5　g (98%)을 얻었다.
단계 3: 2-(4- 브로모 -벤질)-3-{히드록시-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피노일 }-프로피온산
단계 2의 화합물 2.5g을 사용하고 실시예 3의 단계 3에 기재된 프로토콜에 따라 예상 화합물을 얻었다. 백색 고체, 2.6　g.
(M+H)+ mass=508-510
NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1.0-1.5 (12 Hm); 1.7 (2H m); 2.5 (1H m); 2.9 (3H m); 3.8 (1H)m; 6.6 (1H m); 7.1 (2H d); 7.4 (2H d); 7.75 (1H m).
단계 4: 2-(2-(4- 브로모 -벤질)-3-{히드록시-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피노일 }- 프로피오닐아미노 )-프로피온산 벤질 에스테르
단계 3의 화합물 1　g과 아닐린 벤질 에스테르 388 mg을 사용하여, 실시예 3의 단계 4의 프로토콜에 따라 예상 화합물을 얻었다. 백색 고체.
(M+H)+ mass=669-671
NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1.0-1.3 (6H d); 1.25 (6H m); 1.45 (3H d); 1.6-1.9 (2H m); 2.5 (1H m); 2.7-3.0 (3H m); 3.7 (1H m); 4.3 (1H m); 5.0 2H dd)); 6.6 (1H m); 7.10 (2H d); 7.3 (4H s, +2H d); 7.5 (1H m), 8.4 (1H dd).
실시예 12: 2-(2-(4- 브로모 -벤질)-3-{히드록시-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피노일 }- 프로피오닐아미노 )-프로피온산
Figure 112011012563597-pct00020
단계 1: 3-((1- 벤조일카보닐아미노 -에틸)-히드록시- 포스피노일 )-2-(4- 브로모 -벤질)-프로피온산.
실시예 11의 단계 1의 화합물 (1.2　g)을 THF (10　ml) 중에 가용화하고 물 5 ml 중의 NaOH 용액 0.7 g을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 수성 층을 1N HCl 용액으로 pH=1로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 건조하였다. 백색 고체, 0.9　g (90%).
단계 2: 2-(3-((1- 벤질옥시카보닐아미노 -에틸)-히드록시- 포스피노일 )-2-(4-브로모-벤질)- 프로피오닐아미노 )-프로피온산 t-부틸 에스테르.
단계 1의 화합물 (0.9　g)을 질소 중의 DMF 10 ml 중에 가용화하고, t-부틸 알라니네이트 하이드로클로라이드 (450　mg), DIEA (6　eq) 2.5　ml 및 TBTU (3　eq) 1.98　g을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반시키고 반응을 실시예 3의 단계 4와 같이 진행시켰다. 예상 화합물 (97%) 1.10 g을 얻었다.
단계 3: 2-(3-((1-아미노-에틸)-히드록시- 포스피노일 )-2-(4- 브로모 -벤질)- 프로피오닐아미노 )-프로피온산
단계 2에서 얻은 화합물을 50:50 CH2Cl2/TFA 혼합물 (40　ml) 중에 가용화시키고 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 잔류물을 증발시켜 건조시키고, 물로 취하고 냉동 건조시켰다. 예상 화합물 1.0　g을 얻었다.
화합물을 HBR/AcOH 혼합물 (10　ml) 중에 가용화시키고 용액을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 취하고 냉동-건조시켰다. 예상 화합물 930　mg을 얻었다.
단계 4: 2-(2-(4- 브로모 -벤질)-3-{히드록시-[1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피노일 }- 프로피오닐아미노 )-프로피온산
상기 화합물을 CH2Cl2 15 ml 중에 가용화하였다. 이소부틸옥시에틸 숙신이미딜 카보네이트 0.76 g과 DIEA 1.87　ml을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 H2O과 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 건조하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하였다.
HPLC (ACE C18 칼럼, 40:60 CH3CH(0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 용매) Rt 8.66　min.
ESI: (M+H)+=578-580
NMR (DMSO d6) δ (ppm): 1.0 (6H d); 1.1 (3H m); 1.2 (3H d); 1.35 (3H d); 1.6-1.9 (2H m); 2.5 (1H m); 2.7-2.9 (2H m); 3.7 (1H m); 4.1 (1H m); 6.6 (1H m); 7.1 (2H d); 7.4 (2H,d); 7.6 (1H dd); 8.2 (1H dd).
실시예 13: (R)- 벤질옥시카보닐아민 )(티오펜-3-일) 메틸 - 포스핀산
Figure 112011012563597-pct00021
단계 1: ( 벤즈히드릴아미노 )(티오펜-3-일) 메틸 - 포스핀산
무수 에탄올 60 ml 중의 디페닐메틸아민 오르소포스페이트 20.0 g (80 mmole)의 혼합물을 환류하에서 교반하면서 끓였다. 에탄올 19 ml 중의 용액에서 3-티오펜 카르복시알데히드 160.0　mmol을 30 분 동안 적가하였다.
반응물을 HPLC 하였다. 2.5 시간 후, 반응물을 주변온도로 회복하였다. Et2O/아세톤 혼합물 (60　ml)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 백색 침전물을 여과하고, 물(2x50　ml) 및 아세톤 (2x50　ml)으로 세척하고 건조시켰다. 백색 고체, 15.4　g (56%).
단계 2: 아미노(티오펜-3-일)메틸포스핀산
단계 1의 화합물 15 g과 6N HCl 12 ml의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 끓였다. 냉각 후, 반응 매질을 반으로 농축시키고 에틸 에테르 3x1.5　l로 추출하였다. 용액을 증발시켜 건조시키고 오일성 잔류물을 에탄올 120 ml로 취하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 프로필렌 옥사이드 30　ml을 첨가하였다. 백색 고체가 침전되었다. 침전물을 탈수시키고, 에탄올 (2x20　ml), 에틸 에테르 (2x10　ml)로 세척하고 건조시켰다. 백색 고체, 7.32　g (95.1%).
(1H) NMR DMSO d6, δ(ppm): 4.92 (1H dd); 6.77 (1H, d); 7.10-7.50 (3H, m); 8.23 (3H m).
단계 3: ( 벤질옥시카보닐아미노 )(티오펜-3-일) 메틸 - 포스핀산
단계 2의 화합물을 다이옥산 25 ml 중에 현탁시켰다. 수산화나트륨 (23 ml)을 첨가하여 pH를 9.5로 조정하였다. 벤질 클로로포르메이트 6.46　ml를 교반하면서 첨가하였다. 0℃에서 3시간 후, 혼합물을 주변 온도로 회복하고 얼음 (1L)과 진한 HCl (30 ml)의 혼합물에 부었다. 형성된 백색 침전물을 탈수시키고, 물로 세척하고 (2x20　ml) 그리고 건조시켰다. 백색 고체, 7.09　g (47%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 70:30, Kromasil C18 칼럼), Rt: 12.19　min.
라세미체 포스핀산의 분할은, 얻은 염을 Baylis et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 2845)에 기재된 바와 같이, 에틸 아세테이트/이소프로판올 혼합물=3.5:1 중에서 (R)(+)α-메틸벤질아민으로 재결정하여 수행하였다. 백색 고체, 1.42　g (27%).
(1H) NMR DMSO d6 δ (ppm): 4.92 (1H dd); 5.05 (2H, s); 6.77 (1H, d); 7.10-7.50 (8H, m); 8.20 (1H, d).
실시예 14:　(R)-( 벤조일카보닐아미노 )( 페닐 ) 메틸 - 포스핀산
Figure 112011012563597-pct00022
단계 1: ( 벤즈히드릴아미노 )( 페닐 ) 메틸포스핀산
무수 에탄올 75 ml 중의 디페닐메틸아민 오르소포스페이트 24.95g (100　mmole)의 혼합물을 환류하에 교반하면서 끓였다. 에탄올 24 ml 중의 용액 중의 벤즈알데히드 200　mmol을 30분 동안 적가하였다. 반응물을 HPLC 하였다. 2.5 시간 후, 반응물을 주변 온도로 복구하였다. Et2O/아세톤 혼합물 (75　ml)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 얻은 백색 침전물을 여과하고, 물 (2x60　ml)과 아세톤 (2x60　ml)으로 세척하고 건조하였다. 백색 고체, 20.2　g (60.1%).
단계 2: 아미노(페닐)메틸포스핀산
단계 1의 화합물 20 g과 6N HCl 160 ml의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 끓였다. 냉각 후, 반응 매질을 반으로 농축시키고 에틸 에테르 3x1.5　l로 추출하였다. 용액을 증발시켜 건조시키고 오일성 잔류물을 에탄올 160 ml로 취하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 프로필렌 옥사이드 40　ml를 첨가하였다. 백색 고체가 침전되었다. 침전물을 탈수시키고 에탄올 (2x20　ml), 에틸 에테르 (2x10　ml)로 세척하고 건조시켰다. 백색 고체, 7.25　g (95.3%).
(1H) NMR DMSO d6 δ (ppm): 4.92 (1H dd); 6.77 (1H, d); 7.10-7.50 (5H, m); 8.23 (3H, m).
단계 3: ( 벤질옥시카보닐아미노 )( 페닐 ) 메틸 - 포스핀산
단계 2의 화합물을 다이옥산 25 ml에 현탁시켰다. 수산화나트륨 (23 ml)을 첨가하여 pH를 9.5로 조정하였다. 벤질 클로로포르메이트 6.46　ml를 교반하면서 첨가하였다. 0℃에서 3시간 후, 혼합물을 주변 온도로 회복시키고 얼음 (1L)과 진한 HCl (30 ml)의 혼합물에 부었다. 형성된 백색 침전물을 탈수시키고, 물 (2x20　ml)로 세척하고 건조시켰다. 백색 고체, 11.44　g (88.5%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 40:60, Kromasil C18 칼럼), Rt 3.90　min.
라세미체 포스핀산의 분할을 얻은 염을 Baylis et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 2845)에 기재된 바와 같이, 에틸 아세테이트/이소프로판올 혼합물=3.5:1 중에서, (R)(+)α-메틸벤질아민으로 재결정하여 수행하였다. 백색 고체, 3.9　g (34.0%).
(1H) NMR DMSO d6 δ (ppm): 4.92 (1H dd); 5.0 (2H, s); 6.77 (1H, d); 7.10-7.50 (8H, m); 8.31 (1H, d).
실시예 15: 2-(4-티오펜-3-일-벤질)-아크릴산 메틸 에스테르
본 화합물을 2-바이페닐-4-일메틸-아크릴산 (실시예 2)의 합성에 관하여 기재된 프로토콜에 따라, 바이페닐-4-일-아세트알데히드를 4-브로모 벤즈알데히드로 대체하여 합성하였다. 백색 고체 (48.0%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)H2O (0.1% TFA) 70:30, Kromasil C18 칼럼) Rf=11.28 min.
실시예 16: 2-[2-{히드록시-[(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )- 페닐 -메틸]- 포스피노일메틸 }-3-(4-티오펜-3-일- 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-프로피온산
Figure 112011012563597-pct00023
본 화합물을 실시예 3에 기재된 프로토콜에 따라, 2-바이페닐-4-일메틸-아크릴산 벤질 에스테르를 2-(4-티오펜-3-일-벤질)-아크릴산 메틸 에스테르로 대체하여 합성하였다 (실시예 15).
단계 1: 3-[(1- 벤질옥시카보닐아미노 -에틸)-히드록시- 포스피노일 ]-2-(4-티오펜-3-일-벤질)-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 14의 R 배열 화합물 (15.42　g; 1.2　eq) 및 실시예 15의 화합물 (13.82　g; 1.0　eq) 을 BSA (50　ml) 중의 용액에 놓고 혼합물을 15시간 동안 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 회복시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고 증발시켜 건조하였다. 두 개의 1R,2S 및 1R,2R 부분입체이성질체의 상대적 비가 65;35인 혼합물에 상응하는 백색 고체 산물을 얻었다. 백색 고체, 17.26　g (68%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 70:30, Kromasil C18 칼럼), Rt=6.51　min.
NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1.50 (3H, t), 1.81-2.16 (2H, m); 2.78-3.12; (2H, m), 3.68 (3H, s); 3.78 (1H, qt); 4.50 (2H, q); 4.90 (1H, m); 5.20 (2H, s); 7.12-8.15 (17 H arom. +NH, m).
단계 2: (R)-아미노( 페닐 ) 메틸 -3- 에톡시 -3-옥소-2-(4-티오펜-3-일)벤질)프로필) 포스핀산 에틸 에스테르 하이드로브로마이드
단계 1의 화합물 17.86　g을 AcOH 중에서 48% HBr 180 ml에 가용화하였다. 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하고 혼합물을 감압하에 증발시켜 오일 형태의 조 생성물을 생성하였다 (100%).
NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1.50 (3H, t), 1.81-2.16 (2H, m); 2.78-3.12 (2H, m); 3.68 (3H, s); 3.78 (1H, qt); 4.50 (2H, q); 4.90 (1H, m); 5.20 (2H, s); 7.12-8.15 (12 H, m); 8.15 (3H, m).
단계 3: (R)-( tert - 부톡시카보닐아미노 )( 페닐 ) 메틸 ((S)-3- 에톡시 -3-옥소-2-(4-(티오펜-3-일)벤질)프로필) 포스핀산 에틸 에스테르
단계 2의 화합물 (30.9　mmol)을 DMF 300　ml 중에 가용화하였다. 이 용액에, DMF 50 ml 중의 Et3N (35　ml, 250　mmol, 8　eq) 및 Boc2O (6.75　g, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 주변 온도에서 교반하였다. DMF를 감압하에 증발시키고 혼합물을 EtoAc을 사용하여 취하였다. 유기상을 10% 시트르산 용액, 10% NaHCO3 용액, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하여 생성물15.16　g을 생성하였다 (90.2%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 70:30, Kromasil C18 칼럼), Rt=5.42　min.
NMR (DMSOd6) δ (ppm) 1.50 (3H, t); 1.45 (9H, s); 1.81-2.16 (2H, m); 2.78-3.12 (2H, m); 3.78 (1H, qt); 4.50 (2H, q); 4.90 (1H, m); 7.12-8.0 (12 H aromatic + NH, m).
단계 4: 3-(((R)-( tert - 부톡시카보닐아미노 )( 페닐 ) 메틸 )(히드록시) 포스포릴 )-2-(4-(티오펜-3-일)벤질) 프로파논산
단계 3의 화합물 (15.16　g; 27.88　mmol)을 아세톤 280 ml에 가용화하고 1N NaOH (278.8　ml. 10 eq)을 적가하였다. 혼합물을 밤새도록 주변 온도에서 교반하고 아세톤을 감압하에 증발시켰다. 혼합물을 EtoAc로 취하였다. 수성 상을 추출하고 1N HCl로 산성화하였다. 수성 상을 그리고 나서 EtoAc로 추출하였다. 유기 상을 그리고 나서 H2O, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 증발시켜 오일 13.73　g을 생성하였다 (95%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 50:50, Kromasil C18 칼럼), Rt=11.40　min.
NMR (DMSOd6) δ (ppm) 1.45 (9H, s); 1.81-2.16 (2H, m); 2.78-3.12, (2H, m); 3.78 (1H, qt); 4.90 (1H, m); 7.12-8.0 (12 H aromatic + NH, m).
단계 5: (R)-( tert - 부톡시카보닐아미노 )( 페닐 ) (메틸((S)-3-((S)-1- 메톡시 -1-옥 소프로 판-2- 일아미노 )-3-옥소-2-(4-(티오펜-3-일)벤질)프로필) 포스핀산 메틸 에스테르
단계 4의 화합물 150 mg 및 알라닌 메틸 에스테르 52 mg을 사용하여, 실시예 3의 단계 4의 프로토콜에 따라 예상 화합물을 얻었다.
예상 부분입체이성질체를 용출 시스템으로서 50:50 CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA)을 사용한 Kromasil C18 칼럼으로 세미-분취 HPLC로 얻었다. 백색 고체: 50　mg (30.0%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 70:30, Kromasil C18 칼럼), Rt=6.0　min.
NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.10-1.50 (12H, m); 1.81-2.16 (2H, m); 2.78-3.12, (3H, m); 3.48 (3H, s); 3.78 (1H, qt); 4.25 (1H, d); 4.90 (1H, m); 7.12-7.81 (12 H + NH, m); 8.5 (1H, d).
단계 6: (R)-( tert - 부톡시카보닐아미노 )( 페닐 ) 메틸 ((S)-3-((S)-1- 메톡시 -1-옥 시프로 판-2- 일아미노 )-3-옥소-2-(4-(티오펜-3-일)벤질)프로필) 포스핀산
단계 5의 화합물 50　mg을 아세톤 2 ml 중의 용액에 놓았다. 1N　NaOH 800　㎕ (10　eq)을 첨가하고 혼합물을 2.5 시간 동안 주변 온도에서 교반하고 아세톤을 감압하에 증발시켰다. 혼합물을 EtoAc로 취하였다. 수성 상을 추출하고 1N HCl로 산성화하였다. 그리고 나서 수성 상을 EtoAc로 추출하였다. 그리고 나서 유기 상을 H2O, 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 48　mg을 생성하였다 (98%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 50:50, Kromasil C18 칼럼), Rt=7.91　min.
NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.10-1.50 (12H, m); 1.81-2.16 (2H, m); 2.78-3.12, (3H, m); 3.78 (1H, qt); 4.25 (1H, d); 4.90 (1H, m); 7.12-7.81 (12 H + NH, m); 8.5 (1H, d).
단계 7: (2S)-2-((2S)-3-(((R)-아미노( 페닐 ) 메틸 ) (히드록시) 포스포릴 )-2-(4-(티오펜-3-일)벤질) 프로판아미도 ) 프로파논산 트리플루오로아세테이트
단계 6의 화합물 48　mg을 DCM 4 ml 중의 용액에 놓았다. 트리플루오로아세트산 60　㎕을 첨가하고 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 49 mg (100%)을 생성하였다.
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 50:50, Kromasil C18 칼럼) Rt=2.60　min.
NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.20 (3H, d); 1.81-2.16 (2H, m); 2.78-3.12, (3H, m); 3.78 1H (qt.); 4.25 (1H, d); 4.90 (1H, m); 7.12-7.81 (12H, m); 8.4 (1H, d); 8.7 (3H, m).
단계 8: 2-[2-{히드록시-[(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐 -아미노)- 페닐 -메틸]- 포스피노일메틸 }-3-(4-티오펜-3-일- 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-프로피온산
상기 화합물을 CH3CN 1 ml 및 2N NaHCO3 340㎕ 중에 가용화하고 이소부틸옥시에틸 숙신이미드 카보네이트 34　mg (1.2　eq.)을 첨가하고 이 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 취하고 H2O로 그리고 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 건조하였다. 비처리된 산물을HPLC로 정제하였다.
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 38:62, Atlantis T3 칼럼) Rt=10.52　min.
NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.0-1.3 (6H d); 1.20 (3H, d); 1.25 (3H, d); 1.81-2.16 (2H, m); 2.78-3.12, (3H, m); 3.78 1H (qt.); 4.25 (1H, d); 4.90 (1H, m); 6.64 (1H m); 7.12-7.81 (13H, m); 8.28 (1H, d).
실시예 17: 2-[2-{히드록시-[(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )- 페닐 -메틸]- 포스피노일메틸 }-3-(4-티오펜-3-일- 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-3- 히드록시프로피온산
Figure 112011012563597-pct00024
이 화합물을 실시예 16에 기재된 프로토콜에 따라, 아닐린 메틸 에스테르를 세린 메틸 에스테르(O-tBu)로 대체하여 합성하였다
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 38:62, Atlantis T3 칼럼) Rt=10.02　min.
NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.0-1.3 (6H, d); 1.20 (3H, d); 1.81-2.16 (2H, m); 2.78-3.12, (3H, m); 3.40-3.60 (2H, m); 3.78 (1H, qt); 4.25 (1H, d); 4.90 (1H, m); 6.64 (1H m); 7.12-7.81 (13H, m); 8.28 (1H, d).
실시예 18: 2-(3- 바이페닐 -4-일-2-{히드록시-[(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-티오펜-3-일- 메틸 ]- 포스피노일메틸 }- 프로피오닐아미노 )-프로피온산
Figure 112011012563597-pct00025
단계 1: 3-(((R)-( 벤질옥시카보닐아미노 )(티오펜-3-일) 메틸 )(히드록시) 포 스포릴)-2-( 바이페닐 -4- 일메틸 ) 프로파노익
실시예 13의 R 배열 화합물 (660　mg; 1.0　eq) 과 실시예 2의 화합물 (642　mg; 1.2　eq)을 BSA (5　ml) 중의 용액에 놓고 혼합물을 15시간 동안 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 회복시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물로 세척하고 증발시켜 건조하였다. 두 개의 1R,2S 및 1R,2R 부분입체이성질체의 상대적 비율이 65:45의 혼합물에 상응하는 백색 고체 산물을 얻었다. 백색 고체, 1.4　g (100%).
NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.60-2.00 (2H, m); 2.78-3.12, (2H, m); 3.78 (1H, qt); 4.90 (1H, m); 5.20 (2H, s); 7.12-8.5 (17 H arom. +NH, m).
단계 2: (R)-( 벤질옥시카보닐아미노 )(티오펜-3-일) 메틸(2-( 바이페닐 -4- 일메틸 )-3-((S)-1- 메톡시 -1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-3- 옥소프로필 ) 포스핀산
단계 1의 화합물 2.12　mmol과 알라닌 메틸 에스테르 2.75　mmol을 사용하여, 실시예 3의 단계 4의 프로토콜에 따라 예상 화합물을 얻었다. 백색 고체: 1.40　g (90.0%).
NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.25-1.40 (3H, m); 1.60-2.00 (2H, m); 2.78-3.12, (2H, m); 3.40 (3H; s); 3.78 (1H, qt); 4.25 (1H, m); 4.90 (1H, m); 5.20 (2H, s); 7.12-8.15 (17　H arom. +NH, m).
단계 3: 2-{2-[( 벤질옥시카보닐아미노 -티오펜-3-일- 메틸 )-히드록시- 포스피노일메틸 ]-3- 바이페닐 -4-일- 프로피오닐아미노 }-프로피온산
단계 2의 화합물 100　mg을 아세톤 4 ml 중의 용액에 놓았다. 1N NaOH 1.6　ml(10　eq)를 첨가하고 이 혼합물을 2.5 시간 동안 주변 온도에서 교반하고 아세톤을 감압하에 증발시켰다. 혼합물을 EtoAc로 취하였다. 수성 상을 추출하고 1N HCl로 산성화하였다. 그리고 나서 수성 상을 EtoAc로 추출하였다. 그리고 나서 유기 상을 H2O, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 98　mg (98%)을 생성하였다.
NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.25-1.40 (3H, m); 1.60-2.00 (2H, m); 2.78-3.12, (2H, m); 3.78 (1H, qt); 4.25 (1H, m); 4.90 (1H, m); 5.20 (2H, s); 7.12-8.15 (17　h arom. +NH, m).
단계 4: (2S)-2-((2S)-3-(((R)-아미노(티오펜-3-일) 메틸 )(히드록시) 포스포릴 )-2-( 바이페닐 -4- 일메틸 ) 프로판아미도 ) 프로파논산 트리플루오로아세테이트
단계 3의 화합물을 아세트산 중의 48% HBr 용액 4 ml의 용액에 놓았다. 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 용출 시스템으로 50:50 CH3CH (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA)를 사용하여 Kromasil C18 칼럼 상에서 세미-분취 HPLC로 정제하였다. 백색 고체: 28　mg (57.1%).
NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.25-1.40 (3H, m); 1.60-2.00 (2H, m); 2.78-3.12, (2H, m); 3.78 (1H, qt); 4.25 (1H, m); 4.90 (1H, m); 7.12-8.15 (12　H, m); 8.50 (3H, m).
단계 5:2-(3- 바이페닐 -4-일-2-{히드록시-{(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-티오펜-3-일- 메틸 ]- 포스피노일메틸 }- 프로피오닐아미노 )-프로피온산
상기 화합물을 CH3CN 1　ml 및 2N NaHCO3 195㎕ 중에 가용화시키고 이소부틸옥시에틸 숙신이미드 카보네이트 20　mg (1.2　eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 취하고 H2O과 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 건조하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하였다.
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 38:62, Atlantis T3 칼럼) Rt=10.42　min.
NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.0-1.3 (6H d); 1.20 (3H, d); 1.25 (3H, d); 1.80-2.20 (2H, m); 2.80-3.20, (3H, m); 3.75 1H (qt.); 4.25 (1H, d); 4.90 (1H, m); 6.65 (1H m); 7.10-7.80 (13H, m); 8.28 (1H, d).
실시예 19: 2-{3- 바이페닐 -4-일-2-[히드록시-(1- 이소부티릴옥시메톡시 카보닐아미노 -에틸)- 포스피노일 - 메틸 ]- 프로피오닐아민 }-프로피온산
Figure 112011012563597-pct00026
단계 1: 2-[(1- 벤질옥시카보닐아미노 -에틸)-히드록시- 포스피노일메틸 ]-3- 바이페닐 -4-일-프로피온산
실시예 3의 단계 1의 화합물 (1.2　g)을 THF (10　ml)에 가용화시키고 물 5 ml 중의 NaOH 0.7　g 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 수성 상을 1N HCl로 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 건조하였다. 백색 고체, 0.9　g (90%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 38:62, ACE C18 칼럼) Rt=17.16　min.
1H NMR (DMSOd6): δ(ppm) 1.26 (3H, dd); 1.81-2.16 (2H, m); 2.78-3.12 (3H, m); 3.78 (1H, qt); 5.20 (2H, q); 7.12-7.68 (14H arom. +NH (m).)
단계 2: 2-{2-[(1- 벤질옥시카보닐아미노 -에틸)-히드록시- 포스피노일메틸 ]-3-바 이페 닐-4-일- 프로피오닐아미노 }-프로피온산 t-부틸 에스테르
단계 1의 화합물 (0.9　g)을 질소 중의 DMF 10　ml에 가용화시키고, t-부틸 알라니네이트 하이드로클로라이드 (450　mg), DIEA (6　eq) 2.5　ml 및 TBTU (3　eq) 1.98　g을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반시키고 반응을 실시예 3의 단계 4와 같이 진행하였다. 예상 생성물 1.10　g을 얻었다.
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 50:50, ACE C18 칼럼) Rt=11.93　min.
NMR (DMSO d6): δ(ppm) 1.15-1.35 (6H, m); 1.42 (9H, s); 1.81-2.16 (2H, m); 2.78-3.12 (3H, m); 3.78 (1H, qt); 4.22 (1H, q); 5.20 (2H, q); 7.12-7.68 (14H arom. +NH (m).
단계 3: 2 (2S)-2-((2S)-3-(((R)-1- 아미노에틸 ) (히드록시) 포스포릴 )-2-( 바이페닐 -4- 일메틸 ) 프로판아미도 ) 프로피온산
단계 2에서 얻은 화합물을 HBr/AcOH 혼합물 (10　ml)에 가용화하고 이 용액을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 취하고 냉동-건조하였다. 예상 화합물 930　mg을 얻었다 (100%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 50:50, ACE C18 칼럼) Rt=11.93　min.
1H NMR (DMSOd6): δ(ppm) 1.15-1.35 (6H, m), 1.42 (9H, s), 1.81-2.16 (2H, m), 2.78-3.12 (3H, m), 3.78 (1H, qt), 4.22 (1H, q), 5.20 (2H, q), 7.12-7.68 (14H arom. +NH (m).
단계 4: 2-{3- 바이페닐 -4-일-2-[히드록시-(1- 이소부티릴옥시 - 메톡시카보닐아미노 -에틸)- 포스피노일메틸 ]- 프로피오닐아미노 }-프로피온산
단계 3의 화합물 300　mg을 CH3CN 2　ml 및 2N NaHCO3 2　ml에 가용화하고 이소부틸옥시에틸 숙신이미드 카보네이트 186　mg을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 취하고 H2O로 그리고 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고 증발시켜 건조하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 원하는 산물 170　mg을 생성하였다 (50.5%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 38:62, Atlantis T3 칼럼) Rt=8.15　min.
NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.0-1.3 (6H d); 1.25 (3H, dd); 1.45 (3H, d); 1.6-1.9 (2H, m); 2.5 (1H, m); 2.7-3.0 (3H, m); 3.7 (1H, m); 4.3 (1H, m); 5.65 (2H, s); 7.10-7.80 (9H, m); 8.4 (1H dd).
실시예 20: 2-디메틸-프로피온산 1-(1-{[3- 바이페닐 -4-일-4-일-2-(1- 카르복시 - 에틸카바모일 )-프로필]-히드록시- 포스피노일 }- 에틸카바모일옥시 )- 에틸산
Figure 112011012563597-pct00027
실시예 19의 단계 3의 화합물 394　mg을 CH3CN 2　ml 및 2N NaHCO3 2　ml에 가용화하고, 이소부틸옥시에틸 숙신이미드 카보네이트 272　mg (1.2　eq.)을 첨가하고 이 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 취하고H2O로 그리고 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 건조하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 원하는 산물 330　mg을 얻었다 (71.6%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 38:62, Atlantis T3 칼럼) Rt=16.93 and 18.41　min.
NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.20 (9H, d); 1.25 (3H, dd); 1.45 (3H, d); 1.6-1.9 (2H, m); 2.5 (1H, m); 2.7-3.0 (3H, m); 3.7 (1H, m); 4.3 (1H, m); 6.6 (1H, m); 7.10-7.80 (9H, m); 8.4 (1H dd).
실시예 21: 2-[(1-{히드록시-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피노일메틸 }- 시클로펜탄카보닐 )-아미노]-프로피온산
Figure 112011012563597-pct00028
단계 1: 시클로펜탄산 t-부틸 에스테르
시클로펜탄산 (15　g, 0.131　mol), tBuOH (2.1　ml) 및 H2SO4 (750　㎕)를 벽이 두꺼운 플라스크에 놓았다. 그리고 나서, 대략 150　ml의, -78℃에서 응축된 이소부필렌을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 주변온도로 회복시키고, 4일 밤을 주변 온도에서 교반하였다.
과량의 이소부틸렌을 증발시킨 후, 혼합물을 Et2O로 취하고 10% NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 감합하에 농축하여 예상 산물 12.03　g을 생성하였다 (수득률: 80.6%).
NMR (CDCl3) δ(ppm): 1.40 (9H, d); 1.45-1.90 (8H, m); 2.55 (1H, m).
단계 2: 1-( 히드록시메틸 ) 시클로펜탄카르복실산 t-부틸 에스테르.
0℃에서, THF (190　ml) 중의 iPR2NH (7.91　ml, 56.11　mmol)의 용액에, 헥산 중의 nBuLi (2.5　M, 23.3　ml, 58.17　mmol, 1.04　eq)를 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF 25 ml 중의 단계 1의 화합물의 용액(9.54　g, 56.11　mmol)을 질소중에 30분동안 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고 파라포름알데히드 (5　eq, 8.37　g)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 그리고 12시간 동안 주변 온도에서 교반하였다.
포화 NH4Cl 용액 190　ml를 첨가하고 혼합물을 EtoAc (2x200　ml)로 추출하였다. 유기 상을 1N HCl, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 농축하여 원하는 산물을 얻었다 (수득률: 60%).
NMR (CDCl3) δ(ppm): 1.40 (9H, d); 1.45-1.90 (8H, m); 3.50 (2H, s).
HPLC Atlantis T3 4.6 x 100　mm, 3　㎛, 구배: CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 10에서 90% CH3CN, 30 min, Rt: 12.43 min.
단계 3: 벤질 (1R)-1-( 메톡시히드로포스포릴 ) 에틸카바메이트
질소하에서, 실시예 3의 단계 2의 화합물 (6　g, 24.67　mmol)을 MeOH/톨루엔 혼합물에 가용화하였다. 트리메틸실릴디아조메탄 용액을 색이 지속될 때까지(기체 방출의 종말에 상응) 적가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고 톨루엔을 감압하에 증발시켰다. 혼합물을 EtoAc로 추출하였다. 유기 상을 10% NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하여 원하는 산물 5.75　g을 생성하였다 (수득률 90.7%).
NMR (DMSO d6) δ(ppm): 1.20-1.35 (3H, m); 3.60 (2H, m); 3.70-4.10 (1H, m); 5.05 (2H, d); 6.90 (1H, m); 7.20-7.50 (5H, m); 7.75 (1H, m).
HPLC Atlantis T3 4.6 x 100　mm, 3　㎛, CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 30 내지 CH3CN에서 30 min, Rt: 4.30 및 4.48 min.
단계 4: 1-(( 트리플루오로메틸술로닐옥시 ) 메틸 ) 시클로펜타노익 tert -부틸 에스테르
피리딘 6.80　ml (84.2　mmol)와 디클로로메탄 50　ml의 혼합물을 질소 중에서 -78℃로 냉각시켰다. 트리플릭 무수 용액, CH2Cl2 7 ml 중의 6.80　g (24.14　mmol)을 브롬 바이알을 사용하여 첨가하였다. 10분 후, CH2Cl2 14 ml 중의 단계 2의 화합물 3.4g의 용액 (17　mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고 주변 온도로 회복시켰다. 헥산 300　ml을 첨가하였다. 유기상을 1N NaOH, H2O, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 원하는 산물 5.67　g을 생성하고 (수득률: 100%) 다음 단계에 사용하였다.
NMR (CDCl3) δ(ppm): 1.40 (9H, d); 1.45-1.90 (8H, m); 4.65 (2H, s).
단계 5: 1((((R)-1- 벤질옥시카보닐아미노 )에틸) (히드록시) 포스포릴 )메틸) 시클로펜탄 카르복실산
THF (17 ml) 중의 iPr2NH (2.19　ml, 15.64　mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 헥산 중의 2.5　M nBuLi 6.23　ml (15.64　mmol, 1.04　eq)를 첨가하였다. 15분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 THF 28 ml 중의 단계 3의 화합물(3.64　g, 14.16　mmol)의 용액을 질소하에 첨가하여 -60℃ 이하의 온도를 유지시켰다. 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반하고 단계 4의 화합물 (17　mmol)을 THF 15 ml에 첨가하고 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 그리고 4시간 동안 주변 온도에서 교반하였다.
혼합물을 EtoAc로 희석하였다. 유기 상을 1N HCl, 10% NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 농축시켰다
얻어진 조 생성물을 CH2Cl2 10 ml 중의 용액에 놓고 TFA 3.2　ml을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 증발시켜 건조시킨 후, 예상 산물을 세미-분취 HPLC로 ACE C18 칼럼 CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 40:60 상에서 정제하여 순수한 생성물 120　mg을 얻었다 (수득률: 29.4%).
NMR (DMSO d6) δ ppm): 1.20-1.35 (3H, m); 1.50-2.20 (10H, m); 3.75 (1H, q); 5.05 (2H, d); 5.05 (2H, d); 7.20-7.60 (6H, m).
HPLC ACE C18 4.6x250　mm, 5　㎛, CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 40:60, Rt: 5.57　min.
단계 6: (R)-1-( 벤질옥시카보닐아미노 )에틸((1-(S)-1- tert - 부톡시 -1- 옥시프 로판-2- 일카바모일 ) 시클로펜틸 ) 메틸 ) 포스핀산 .
단계 5의 화합물 (0.118　g, 0.319　mmol)을 질소하에서 DMF 2 ml에 가용화시키고, t-부틸 알라니네이트 하이드로클로라이드 (70　mg), DIEA (5　eq) 279　㎕ 및 TBTU 308　g (3　eq)을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하고, 반응을 실시예 3의 단계 4와 같이 진행하였다. 예상 산물 111　mg을 얻었다 (70.3%).
HPLC (CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 50:50, ACE (C18 칼럼) Rt: 7.71　min.
1H NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.15-1.35 (6H, m); 1.42 (9H, s); 1.40-2.20 (10H, m); 3.85 (1H, q); 4.15 (1H, q); 5.05 (2H, s); 7.1-7.45 (5H, m); 7.90 (1H, d).
단계 7: (2S)-2-(1-((((R)-1- 아미노에틸 ) (히드록시) 포스포릴 메틸 ) 시클로펜탄카르복사미도 ) 프로파논산 트리플루오로아세테이트
단계 6에서 얻은 화합물을 HBr/AcOH 혼합물 (2　ml) 중에 가용화시키고 용액을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 산물을 세미-분취 HPLC로 ACE C18 칼럼 상에서 CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 혼합물의 30분 동안, 0 내지 60% CH3CN 구배로 정제하여 예상 산물 57.2　mg을 생산하였다. (수득률: 61.9%).
HPLC ACE C18 구배: CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 혼합물의 30분 동안 0 내지 60% CH3CN Rt: 9.97 min.
1H NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.15-1.35 (6H, m); 1.50-2.20 (10H, m); 3.40 (1H, q); 4.25 (1H, q); 7.85 (1H, d); 8.10 (3H, m).
단계 8: 2-[-(1-{히드록시-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피노일메틸 }-시클로펜탄 카보닐)-아미노]-프로피온산
단계 7의 화합물 55 mg을 CH3CN 1 ml와 2N NaHCO3 366㎕에 가용화하였다. 이소부틸옥시 숙신이미드 카보네이트 35　mg (1.2　eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 취하고 H2O로 그리고 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 건조하였다. 비처리된 산물을 HPLC로 정제하여 원하는 산물 45　mg을 얻었다 (71.4%).
HPLC ACE C18 CH3CN (0.1%)/H2O (0.1% TFA) 70:30 Rt=4.53　min.
1H NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.10-2.20 (19H, m); 3.40 (1H, q); 3.7 (1H, m); 4.25 (1H, q); 6.20 (m, 1H); 7.85 (1H, d); 8.4 (1H, dd)
실시예 22: 2-[(1-아세틸-4-{히드록시-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피노일 - 메틸 }-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
Figure 112011012563597-pct00029
단계 1: 1-아세틸-피페리딘-4- 카르복실산 t-부틸 에스테르
1-아세틸피페리딘-4-카르복실산 (2.97　g)을 THF/톨루엔 혼합물 25 ml 중에 현탁시키고 질소 스트림 하에서 85℃로 가열하였다. N,N 디메틸포름아미드 디-t-부틸 아세테이트 (25　ml, 6　eq) 를 적가하고 가열을 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 증발시켜 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하였다. 유기 상을 물로, 포화NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조하였다. 황색 오일 p=3.45　g (수득률 88%).
HPLC Atlantis T3, 15분, CH3CN의 10-90 구배 (0.1% TFA/H2O (0.1% TFA) Rt=10.3 min.
ESI (+) (M+H)+=228
NMR (DMSO d6) δ(ppm): 1.20-1.80 (13H, m), 2.10 (3H, s), 2.40 (1H, m). 2.60-3.20 (4H, m), 3.60-4.30 (4H, m).
단계 2: 1-아세틸-4- 히드록시메틸 -피페리딘-4- 카르복실산 t-부틸 에스테르
THF (16 ml) 중의 iPR2NH (2.10　ml, 14.89　mmol)의 0℃ 용액에 헥산 (2.5M) 중의 nBuLi (6.8　ml, 16.92　mmol, 2.5　eq)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 THF 9 ml 중의 단계 1의 화합물의 용액을 질소하에 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고 파라포름알데히드 (5　eq, 1.01　g)를 첨가하고 반응 혼합물을 교반하면서 주변 온도로 회복시켰다. 30 분 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (120　ml)와 EtoAc (60　ml) 용액으로 분리하였다. 수성 상을 EtoAc (2x40　ml)로 추출하였다. 유기 상을 1N HCl, 포화 NaCl로 추출하고 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하여 황색 오일을 생성하였다 P=1.20　g.
조 생성물을 세미-분취 HPLC로 30x100　mm Atlantis 칼럼, CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 15:85 용리액 상에서 정제하였다. 수득률: 27%.
HPLC Atlantis T3 20%에서 10분 이어서 CH3CN (0.01% TFA)/H2O (0.01% TFA) 20-90 구배 15 분 Rt = 8.85 min.
ESI (+) (M+H)+=258.2
NMR (DMSO d6) δ(ppm): 1.20-1.80 (13H, m), 2.10 (3H, s), 2.60-3.20 (4H, m), 3.40 (2H, s), 3.60-4.30 (4H, m).
단계 3: 1-아세틸-4- 트리플루오로메탄술로닐옥시메틸 -피페리딘-4- 카르복실산 tert-부틸 에스테르
피리미딘 2.0　ml (250　mmol)과 디클로로메탄 20 ml의 혼합물을 질소하에서 -78℃로 냉각시켰다. 트리플릭 무수물 (2.10　ml, 12.5　mmol)을 적가하였다. 10분 후, CH2Cl2 15 ml 중의 단계 2의 화합물 1.29　g(5.0　mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 유기 상을 1N HCl, H2O, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 예상 생성물 1.68　g을 얻었고(수득률: 86%) 다음 단계에 사용하였다.
HPLC Atlantis T3 (4.6*100　mm, 3　㎛) 20% 10 min, 이어서 CH3CN (0.1% TFA/H2O (0.1% TFA) 20-90% 구배, 15 min, Rt=22.7 min.
ESI (+) (M+H)+=390.2
NMR (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.60 (11H, m), 1.90-2.30 (5H, m), 2.90 (2H, m), 3.40-3.80 (2H,m), 4.30-4.60 (2H, m).
단계 4: 1-아세틸-4-((((R)-1-( 벤질옥시카보닐아미노 )에틸)(히드록시) 포스 포릴) 메틸 )피페리딘-4- 카르복실산
THF (5 ml) 중의 iPr2NH (0.61　ml, 4.31　mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 헥산 중의 1.5 M nBuLi 3.1 ml (4.67　mmol, 3.0　eq)을 첨가하였다. 15　분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각하고 THF 8 ml 중의 단계 3의 화합물 (925　mg, 3.59　mmol)의 용액을 질소하에 첨가하여 -60℃ 이하의 온도를 유지하였다. 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반하고 단계 4의 화합물 (4.31　mmol)을 THF 10 ml에 첨가하고 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 및 5 시간 동안 주변온도에서 교반하였다.
혼합물을 EtoAc로 희석하였다. 유기 상을 1N HCl, 10% NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다.
얻어진 조 생성물을 CH2Cl2 31 ml에 놓고 TFA 12 ml를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 증발시켜 건조시킨 후, 예상 생성물을 세미-분취 HPLC로 Atlantis T3 칼럼, CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 15:85 상에서 정제하여 순수한 생성물 367　mg을 생성하였다 (수득률: 23%).
NMR (DMSO d6) δ(ppm): 1.17 (3H, m), 1.40-1.95 (9H, m), 3.00 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.55-3.81 (2H, m), 5.03 (dd, 2H), 7.33 (5H, m), 7.46 (1H, d).
HPLC Atlantic T3 4.6x100　mm, 3　㎛, CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 20:80, Rt: 7.67 min.
단계 5: (2S)-2-(1-아세틸-4-((((R)-1- 아미노에틸 ) (히드록시) 포스포릴 ) 메 틸) 피페리딘-4- 카르복사미도 ) 프로피온산 트리플루오로아세테이트
단계 4의 화합물 (0.175　g, 0.41　mmol)을 질소 하에서 DMF 2　ml 중에 가용화하고, t-부틸 알라니네이트 하이드로클로라이드 (89　mg, 1.2　eq), DIEA (5　eq) 360　㎕, TBTU (3　eq) 395　mg를 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였고, 반응 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 얻어진 조 잔류물을 HBr/AcOH 혼합물 (4　ml)에 가용화하고 그리고 나서 용액을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 생성물을 CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) 혼합물의 0 내지 30 % 구배를 갖는 Atlantis T3 칼럼 상에서 세미-분취 HPLC를 30분 동안 정제하여 예상 생성물 80.8　mg을 생성하였다 (수득률: 40.9%).
HPLC Atlantis T3 CH3CN의 0 내지 30% 구배 30분 Rt: 8.59 min.
1H NMR (DMSOd6) δ(ppm): 1.15-1.35 (9H, m), 1.50-2.20 (10H, m), 3.23 (1H, m), 3.40 (1H, q), 4.25 (1H, q), 7.85 (1H, d), 8.10 (3H, m).
단계 6: 2-[(1-아세틸-4-{히드록시-[1-(1- 이소부티릴옥시 - 에톡시카보닐아미노 )-에틸]- 포스피노일메틸 }-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
단계 5의 화합물 80　mg (0.166　mmol)을 CH3CN 20 ml 및 2N NaHCO3 560 ㎕에 가용화시켰다. 이소부틸옥시 숙신아미드 카보네이트 52　mg (1.2　eq.)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 취하고 H2O과 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 건조하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 예상 화합물 70　mg을 생성하였다 (81.4%).
HPLC ACE C18 CH3CN (0.01%)/H2O (0.1% TFA) 50:50 Rt: 5.37 min.
1H NMR (DMSOd6) δ(ppm); 1.10-2.20 (29H, m), 3.20 (1H, m), 3.40 (1H, q), 3.7 (1H, m), 4.25 (1H, q), 6.20 (m, 1H), 7.85 (1H, d), 8.10 (3H, m).
기재된 분자들에 관한 요약
이 리스트는 완전한 것은 아니다.
Figure 112011012563597-pct00030
Figure 112011012563597-pct00031
실시예 23: 포스피닉 작용기에서 아실옥시알킬기로 보호되고 여기서 아민 작용기는 유리되어 있는 포스피닉 유도체의 안정성에 대한 연구
엔케팔린을 그것의 대사로부터 완전히 보호하는데 요구되는 네프릴리신(NEP) 및 아미노펩티다제 N (APN)의 억제는 본 발명에서 동일한 분자에 의한 아연 메탈로펩티다제들 둘 다의 활성 위치의 인식을 요구한다. 이것은 선행 기술에서, 특히 특허출원 FR　2　755　135에 기재된 포스피닉 유도체에 의해 얻어졌다. 그러나, 비경구 경로 생체이용률로 인해, 포스피닉 작용기를 아실알킬기(프로드럭)로, 그리고 몇몇 경우 선행 기술에 기재된 억제제의 카르복실 작용기를 일시적으로 보호하는 것이 필요하다.
더욱이, APN의 인식 및 그것의 억제가 유리 아민 작용기의 존재를 필수적으로 요구한다는 것을 기억하는 것이 필요하다.
그러나, 선행 기술에 기재된 프로드럭의 용액에 대한 연구는 포스피닉 기(group)를 아실옥시알킬 잔기(residue)로 보호하는 것이 이 기의 일부를 APN 친화성에 필요한 유리 아민 대신 아민 작용기를 갖는 분자를 생산하는 아민 작용기로 전이시킨다는 것을 증명한다.
이러한 이유로, 형성된 화합물은, 가수분해에 적절하지 않고, 상기 효소에 대해 완전히 불활성이다. 그러므로 이들 화합물은 인간 임상 실습에 사용된 제제에서의 그들의 불안정성으로 인해 사용에 적합하지 않다.
선행 기술에 따른 화합물의 용액에 대한 연구는 다음과 같이 수행되었다:
선행 기술에 따른 화합물을 비경구 투여에 사용된 다양한 혼합물의 용액에 놓고, 이 용액을 이어서 HPLC (Kromasil C18 4.5*250　mm 칼럼, 50% CH3CN (0.1% TFA)/50% H2O (0.1% TFA))에 의해 용액의 조성을 결정하였다. 어떤 경우든, 둘 다의 산물, 유리 포스폰산 (활성 화합물)과 전이 산물의 형성이 아래 다이아그램에 설명한 바와 같이 시간에 따라 관찰되었다:
Figure 112011012563597-pct00032
이 방법으로, 에탄올/크레모포르/ H2O 혼합물 (1:1:8)에서 선행기술의 화합물 용액에 대하여, 비히클에 함유된 초기 산물은 하기 표 1에 기재된 바와 같이, 시간에 따라 감소된다.
가용화 후 시간 0 시간 3 시간 6 시간 96 시간
초기 화합불% 90.5% 82.0% 75.7% 25.1%
실시예 25: 약리학적 결과
본 발명에 따른 분자들을 인간에서의 반응에 대해 가장 예측적인 동물 모델에서 그들의 진통 작용에 관하여 연구하였다. 바람직한 시험들은 래트와 마우스에서의 신경염증(NI) 및 신경병증(NP)을 표적으로 하는 것이다.
본 발명에 따른 분자들이 마우스에 대한 다음의 시험들에서 활성이라는 것을 발견하였다:
i) 발에 포르말린을 투여하여 유도한 통증 및 통각수용기에 대한 말초 활동을 반영하는 것으로 간주되는 첫번째 단계에서 통증 반응의 연구, 및
ii) 좌골 신경의 부분적 그리고 일방적 억제에 의해 유도된 통각 과민과 이질통 (Seltzer model) (Bennett G.J. and Xie Y.K., Pain (1998) 33, 87-107).
이들 시험에 사용된 기술들은 다음과 같은 리뷰에 상세하게 기재되어 있다: M.J. Millan. The induction of pain: an integrative review, in Progress in Neurobiology (1999), 52, 1-164.
오피오이드와 가바펜틴 간의 관련성 및 시너지가 특히 다음의 참조문헌에 보고되어 있다: Menendez et al (2008), Eur. J. Pharmacol, 596, 50-55.
그러므로 다음의 시험들을 수행하였다.
A/ 포르말린 시험 (I 기)
분자들을 비교시험을 위해 1회 (90분) 그리고 2회, 90분과 150분, 시험하여 활성 기간을 관찰하였다.
시험 설명:
동물들 (OF1 수컷 마우스)을 찰스 리버 번식 센터(Charles River breeding centre, France)로부터 얻었고 실험 개시시의 체중은 25.35 g이었다. 각각의 마우스의 체중은 생성물의 투여를 위해 고려되었다.
시험은 S. HUNSKAAR et al.에 의해 기재된, 마우스에서의 포르말린 시험, a useful technique for evaluating mild analgesics, J. Neurosci. Methods (1995), 14, 69-75의 프로토콜을 기준으로 하였다. 시험의 전반부 (포르말린 투여 후 5 내지 10분)는 신경병증성 통증을 반영한다고 간주되고, 이것은 연구되고 있다.
마우스 (n=8)를 개별적으로 투명 컨테이너 (50x25　cm2)에 놓고 20분 동안 이 환경에 순응시켰다. 이 기간 후, 생리적 식염수 용액(H2O, 0.9% NaCl) 중의 포르말린 용액 (5% HCHO) 20　㎕를 동물의 오른쪽 발의 발바닥에 피하주입하였다. 마이크로-주사기에 연결된 26 주사기를 사용하였다. 그리고 나서 각각의 마우스를 시험 용기로 즉시 돌려보내고 통증 (침해 수용성 통증) 반응을 5분 동안 (초기) 측정하였다. 발을 핥은 회수만을 계수하였다.
진통활성을 포르말린을 주사한 후, 다음을 다양한 시간(일반적으로 20분, 90분 그리고 150분)에 동물들에게 강제 투여 후 시험하였다:
- 오직 비히클 만 (에탄올, 0.5% 수중 메틸셀룰로스)
- 비히클과 본 발명에 따른 화합물(50　mg/kg).
생성물의 진통 활성을, 비히클 만이 투여된 동물이 발을 핥는 횟수와 비교하여, 손상된 발을 핥는 횟수의 감소로 측정하였다. 각각의 마우스에 대해 초로 표시된, 총 (불연속적) 핥는 횟수를 4분 동안 계수하였다. n 마리 마우스에 대한 누적 값을 연구된 마우스의 수 n으로 나누었다.
실시예 3, 4 및 8의 3개의 화합물에 대한 결과를 도 1에 나타내었다.
3개의 화합물들은 비히클 (대조)와 비교하여 핥는 회수에서 매우 중요한 감소를 특징으로 하는 강력한 진통 효과 (40 내지 60%)를 나타내었고 이들 효과는 시험 기간 동안 비교적 일정하였다. 이 방법으로, 본 발명에 따른 화합물의 진통 활성은 최대 150분의 시간 동안 관찰되었고 본 발명에 따른 화합물의 장기간 활성을 나타낸다.
진통 작용은 길항제, 메틸-날록소미늄(methyl-naloxonium), 이것은 사용된 투여량 (2 mg/kg)에서 혈관-뇌 장벽을 통과할 수 없다 (Milne R.J. et al., Neurosci. Lett. (1990), 114, 25-32), 의 예비-투여에 의해 블록되고 이것은 이들 분자의 활성이 손상 부위로부터 방출된 엔케팔린을 증가시키는 말초 영역 (통증 수용기)에서 수행된다는 것을 증명한다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물이 혈관-뇌 장벽을 통과하지 않는다는 것을 명백히 증명한다.
B/ 실시예 8의 화합물과 선행기술의 참조 분자의 진통 효과의 비교 연구
이 연구에 사용된 선행 기술에 따른 참조 분자의 구조는 다음과 같다:
Figure 112011012563597-pct00033
포르말린 주입 90분 후, 실시예 8의 화합물(50　mg/kg; 도 2A)과 선행기술에 따른 참조 분자(100　mg/kg; 도 2B)를 사용하여 상기 시험 A를 반복하여 시간에 따른 그들의 작용을 비교하였다.
참조 분자는 100　mg/kg 투여량 (per os)의 90분에 활성을 갖지 않는 반면, 실시예 8의 화합물은 50　mg/kg 투여량 (per os)에서 90분 동안 매우 상당한 진통 활성을 나타내었고 이것은 2배 더 길다 (도 2 참조).
그러므로 본 발명은 긴 활성기간을 갖는 경구 투여에 의한 진통 특성을 갖는 분자의 개발을 특징으로 한다.
C/ 마우스에서 실시예 3의 화합물의 경구 투여 후 항- 이질통 및 항- 통각과민 효과
이 시험은 A.B. Malmberg and A.I. Basbaum, "신경병증성 통증 모델로서의 마우스에서의 부분 좌골 신경 손상: 행동 및 신경해부학적 상관성"(Partial Sciatic nerve injury in the mouse as a model of neuropathic pain: behavioural and neuroanatomical correlates). Pain, (1998) 76, 215-222에 상세히 기재되었다.
시험은 체중이 18~20g인 OF1 수컷 마우스 (Charles River, n=39)에서 같은 측면에서 좌골 신경의 부분적인 결찰을 통해 수행되었다. 동물들을 수술 후 3 내지 26일의 기간에 걸쳐 시험하였다.
통각과민을, K. Hargreaves et al., "피부 통각과민에서 열 유해수용을 측정하기 위한 신규의 민감반응" (A new sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia), Pain (1988), 32, 77-88에 기재된 방법에 따라, 열원으로서 족저감각 실험기기 ("Plantar test") (Bioseb, France)를 사용하여 측정하였다.
통각수용성 자극의 강도를 20초의 자동 컷-오프 시간으로 8-10 s로 보정하였다. 평균 열-유도 발 회피를 동측 (손상된 신경) 및 반대측 (손상되지 않은 신경)에 대해 측정하였다. 각각의 측정을 각각의 발에 대해 3회 수행하였다.
S.R. Chaplan et al., "래트 발에서 촉각성 이질통의 정량적 평가" (Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw), J. Neurosci. Meth. (1994), 53, 55-63에 기재된 바와 같이 기계적 이질통을 측정하였다. 동측 (병변) 및 반대측 (대조) 발을 상기와 같이 시험하였고, 기계적 항-이질 효과를, 크기가 증가된 필라멘트를 사용하고 마찬가지로 증가된 압력을 적용하여, 폰 프레이 법 (Malmerg A.B. and Basbaum A.I., 1998, Pain, 76, 215-222)을 사용하여 측정하였다.
항- 통각과민 효과:
도 3에 나타낸 얻어진 결과는, 실시예 3의 화합물 50 mg/kg을 경구 투여했을 때 좌골 신경의 부분적 결찰에 의해 유도된 열적 통각과민증(thermal hyperalgesia)에서 45-120분의 기간 동안, 90분에 피크 효과를 가지면서, 매우 상당한 감소 (65-100%)를 가져왔다는 것을 증명한다.
항- 이질통 효과:
기계적 이질통에 대한 실시예 3의 화합물의 효과를 폰 프레이 시험을 사용하여 측정하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 얻어진 결과는 상당히 긴 기간 (45-120분)동안, 60분에 피크 반응(비처리 대조)의 75%에 상응하는 피크를 갖는, 항-이질통 효과를 증명한다.
D/ 가바펜틴과의 조합에 의한 실시예 4의 화합물의 항- 이질통 효과의 강화작용
실시예 4의 화합물과 가바펜틴의 조합 효과를, 두 생성물을 경구로 투여하여, 폰 프레이 시험을 사용하여 측정하였다. 얻어진 결과는, 도 5에 나타낸 바와 같이, (동일한 투여량에서 불활성임이 증명된) 실시예의 화합물 또는 가바펜틴을 단독으로 사용한 것과 비교하여 조합물의 매우 높은 약효 증가 (>300%)를 나타낸다. 손상되지 않은 반대측 발에서는 효과가 나타나지 않았다.

Claims (26)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물:
    R1-NH-CH(R2)-P(=O)(OR3)-CH2-C(R4)(R5)-CONH-CH(R6)-COOR7
    (I)
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    윗 식에서,
    - R1은　-C(=O)-O-C(R8)(R9)-OC(=O)-R10기이고, 여기서
    --- R8과 R9은 서로 독립적으로 수소원자 또는 알킬기이고,
    --- R10은 알킬기이고,
    - R2는
    -- 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기; 또는
    -- 페닐기이고,
    - R3는 수소 원자 또는 -C(R12)(R13)-OC(=O)-R14을 가지는 기이고, 여기서
    --- R12와 R13는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기이고,
    --- R14는 알킬기이고;
    - R5는 수소 원자이고, R4는:
    -- 다음에 의해 페닐 중심 상에서 임의로 치환되는 벤질이고:
    --- 1 내지 5개의 할로겐 원자;
    --- 기 OR15 또는 SR15, 여기서 R15는 수소 원자, 벤질기 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고;
    --- 아미노기;
    --- CF3기;
    --- 페닐기; 또는
    --- 5개 또는 6개의 결합을 갖는 헤테로방향 사이클;
    R4와 R5는 그것을 담지하는 탄소와 함께 다음을 형성하고:
    -- 5개 또는 6개의 결합을 갖는 포화 탄화수소 사이클, 또는
    -- 4 위치에 질소가 존재하고 다음에 의해 임의로 치환되는 피페리딘 사이클:
    --- -SO2-Ph기;
    --- CF3기;
    --- C1 내지 C4 알킬기;
    --- C1 내지 C4 아실기;
    --- 하나 또는 복수의 할로겐 원자, C1 내지 C4 알킬기 또는 C1 내지 C4 알콕시기에 의해서 임의로 치환되는 페닐 또는 벤질; 또는
    --- C1 내지 C4 알킬기 또는 C1 내지 C4 알콕시기에 의해서 임의로 치환되는, 피리딘 또는 피리미딘과 같은 방향족 헤테로 사이클;
    - R6는:
    -- 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 다음에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 알킬기이고:
    --- 기 OR16, 여기서 R16이 수소 원자이고;
    - R7이 수소 원자, 벤질, C2 내지 C4 알킬, -CHR18-COOR19, -CH18-OC(=O)R19 및 -CHR18-OC(=O)OR19로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼이고, 여기서 R18과 R19는 서로 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 시클로알킬기, 시클로헤테로알킬기, 헤테로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이　-(C=O)O-CHMe-OC(=O)CHMe2기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 수소원자, 또는 -CHMe-OC(=O)CHMe2기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 수소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6가 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6가 메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 수소원자 또는 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R7은 에틸기, 벤질기 또는 -CH(CH3)-O-C(=O)-O-Et기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 다음의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    2-(2-바이페닐-4-일메틸-3-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일}-프로피오닐아미노)-프로피온산 벤질 에스테르
    2-(2-바이페닐-4-일메틸-3-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일}-프로피오닐아미노)-프로피온산
    2-(2-바이페닐-4-일메틸-3-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일}-프로피오닐아미노)-프로피온산 에틸 에스테르
    2-(2-바이페닐-4-일메틸-3-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일}-프로피오닐아미노)-프로피온산 에톡시카보닐옥시 에스테르
    2-(2-바이페닐-4-일메틸-3-{(1-이소부티릴옥시-에톡시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일}-프로피오닐아미노)-프로피온산
    2-(2-(4-브로모-벤질)-3-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일}-프로피오닐아미노)-프로피온산 벤질 에스테르
    2-(2-(4-브로모-벤질)-3-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일}-프로피오닐아미노)-프로피온산
    2-[2-히드록시-[(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-페닐-메틸]-포스피노일메틸}-3-(4-티오펜-3-일-페닐)-프로피오닐아미노]-프로피온산
    2-[2-히드록시-[(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-페닐-메틸]-포스피노일메틸}-3-(4-티오펜-3-일-페닐)-프로피오닐아미노]-3-히드록시프로피온산
    2-(3-바이페닐-4-일-2-{히드록시-[(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-티오펜-3-일-메틸]-포스피노일메틸}-프로피오닐아미노)-프로피온산
    2-{3-바이페닐-4-일-2-[히드록시-[(1-이소부티릴옥시-메톡시 카보닐아미노-에틸)-포스피노일메틸]-프로피오닐아미노}-프로피온산
    2-디메틸-프로피온산의 1-(1-{[3-바이페닐-4-일-2-(1-카르복시-에틸카바모일)-프로필]-히드록시-포스피노일}-에틸카바모일옥시)-에틸산
    2-[(1-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일메틸}-시클로펜탄카보닐)-아미노]-프로피온산
    2-[(1-아세틸-4-{히드록시-[1-(1-이소부티릴옥시-에톡시카보닐아미노)-에틸]-포스피노일메틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피온산.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의약품으로서 사용하기 위한 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 통증 치료를 위해 사용하기 위한 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 통증은 심한 통증, 또는 신경병증성 또는 신경 염증성 통증인 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 따른 식 (I)을 가지는 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는, I형 또는 II형 진성 당뇨병, 바이러스 또는 레트로바이러스 감염, 암 화학요법, 방사선요법, 환상수족 및 유방절제술 후유증을 포함하는 수술, 알콜중독, 안면신경통, 외상, 신경근병증 또는 신경근통증, 대퇴부 통증(cruralgia) 또는 흉곽출구증후근, 섬유근육통, 하지불안 증후근, 염증성 관절 통증, 퇴행성 관절 통증, 또는 요통에 의해 야기되는 신경병증성 통증 또는 염증성 통증을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 비히클이 경구 투여를 위한 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성 물질을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 추가의 활성 물질은 진통제인 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 진통제는 모르핀과 그것의 유도체, 테트로히드로칸나비놀과 그것의 유도체, 가바 유도체, P2X3 푸린성 수용체 길항제 또는 보툴리늄 톡신으로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 조성물.
  18. (i) 제1항 또는 제2항에 따른 식 (I)을 갖는 하나 이상의 화합물, 및
    (ii) 모르핀 및 그것의 유도체, 테트라하이드로칸나비놀 및 그것의 유도체, 가바 유도체, P2X3 퓨린성 수용체 길항제 또는 보툴리늄 톡신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 진통제인 하나 이상의 추가의 활성 물질을 동시, 별개 또는 상호작용하기 위하여 조합한 제품을 포함하는, I형 또는 II형 진성 당뇨병, 바이러스 또는 레트로바이러스 감염, 암 화학요법, 방사선요법, 환상수족 및 유방절제술 후유증을 포함하는 수술, 알콜중독, 안면신경통, 외상, 신경근병증 또는 신경근통증, 대퇴부 통증(cruralgia) 또는 흉곽출구증후근, 섬유근육통, 하지불안 증후근, 염증성 관절 통증, 퇴행성 관절 통증, 또는 요통에 의해 야기되는 신경병증성 통증 또는 염증성 통증을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 가바 유도체는 가바펜틴 또는 프레가발린인 약제학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 보툴리늄 톡신은 보툴리늄 톡신 A인 약제학적 조성물.
  21. 제13항에 있어서, 비히클은 비경구 경로로 투여하기 위한 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 비히클은 설하, 피하, 폐, 비강, 근육 내, 정맥 내, 협막 내, 관절-내 또는 경피 경로로 투여하기 위한 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성물질을 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성 물질은 모르핀과 그것의 유도체, 테트라히드로칸나비놀과 그것의 유도체, 및 그것의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 진통제인 약제학적 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 심한 통증 치료를 위한 의약품으로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.

  26. 삭제
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2934267B1 (fr) * 2008-07-23 2010-08-13 Pharmaleads Derives aminophosphiniques utiles dans le traitement de la douleur
FR2997081B1 (fr) 2012-10-23 2015-11-27 Pharmaleads Inhibiteurs mixtes de l'aminopeptidase n et de la neprilysine
FR3044227B1 (fr) * 2015-11-30 2017-11-24 Pharmaleads Derives aminophosphiniques pour la prevention et le traitement des douleurs oculaires
CN105503947B (zh) * 2015-12-31 2018-07-24 遵义医学院 一种含氨基酸片段的膦酸酯衍生物的制备方法及抗肿瘤应用
WO2018162860A1 (fr) * 2017-03-09 2018-09-13 Pharmaleads Dérivés aminophosphiniques pour la prévention et le traitement de l'inflammation oculaire
FR3063635B1 (fr) * 2017-03-09 2019-06-07 Pharmaleads Derives aminophosphiniques pour la prevention et le traitement de l'inflammation oculaire
FR3077201B1 (fr) 2018-01-26 2020-01-17 Pharmaleads Derives aminoacides contenant un groupement disulfanyle sous forme d'un inhibiteur de nep et d'apn pour la prevention et le traitement des douleurs relatives au nerf trijumeau
TW202029962A (zh) * 2018-10-26 2020-08-16 法商量子基因科技有限公司 胺肽酶a抑制劑及包含其的醫藥組合物
FR3104581B1 (fr) 2019-12-11 2021-11-26 Pharmaleads Procédé de préparation industrielle du sel disodique de ((2S)-3-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-((hydroxy((1R)-1-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino)ethyl)phosphoryl) methyl)propanoyl)-L-alanine

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997000261A1 (en) 1995-06-14 1997-01-03 Zambon Group S.P.A. Phosphinic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR853092A (fr) 1938-06-20 1940-03-09 Dispositif d'éclairage arrière pour véhicules, notamment pour véhicules automobiles
FR2518088B1 (fr) 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
FR2605004B1 (fr) 1986-09-25 1989-01-13 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques les contenant
FR2651229B1 (fr) 1989-08-24 1991-12-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
IT1270260B (it) * 1994-06-21 1997-04-29 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
US5476847A (en) * 1994-06-29 1995-12-19 Schering Corporation Derivatives of phosphinic acid useful as endothelin converting enzyme inhibitors
US5597936A (en) 1995-06-16 1997-01-28 The Procter & Gamble Company Method for manufacturing cobalt catalysts
JPH0987291A (ja) * 1995-09-26 1997-03-31 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規なアラニン誘導体
FR2755135B1 (fr) 1996-10-25 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
AU750578B2 (en) * 1997-09-08 2002-07-25 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
FR2777780B1 (fr) * 1998-04-22 2001-05-04 Inst Nat Sante Rech Med Derives d'(alpha-aminophosphino) peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
US6113915A (en) * 1999-10-12 2000-09-05 Allergan Sales, Inc. Methods for treating pain
ES2369256T3 (es) 2000-06-26 2011-11-28 Helen Of Troy Limited Sistema de lámpara recargable.
FR2834989B1 (fr) * 2002-01-18 2005-05-20 Commissariat Energie Atomique Derives de pseudo-peptides phosphiniques inhibant selectivement le site actif c-terminal de l'enzyme de conversion de l'angiotensine i(ace)
ATE493421T1 (de) * 2004-01-23 2011-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Neue inhibitoren von chymase
US7494985B2 (en) * 2004-11-03 2009-02-24 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use
FR2882752B1 (fr) * 2005-03-01 2007-05-04 Servier Lab Nouveaux derives d'aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2931151A1 (fr) * 2008-05-13 2009-11-20 Pharmaleads Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique
FR2934267B1 (fr) * 2008-07-23 2010-08-13 Pharmaleads Derives aminophosphiniques utiles dans le traitement de la douleur

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997000261A1 (en) 1995-06-14 1997-01-03 Zambon Group S.P.A. Phosphinic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity

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