BRPI0916811B1 - Derivados amino fosfínicos e composições farmacêuticas úteis no tratamento da dor - Google Patents

Derivados amino fosfínicos e composições farmacêuticas úteis no tratamento da dor Download PDF

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Hervé Poras
Marie Claude Fournie-Zaluski
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Abstract

DERIVADOS AMINO FOSFÍNICOS ÚTEIS NO TRATAMENTO DA DOR. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I) a seguir: R1 -NH- CH (R2) -P(=O) (OR3) -CH2- C(R4) (R5) -CONH-CH (R6) -COOR7 (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, um isômero ou uma mistura de isômeros em quaisquer proporções, notadamente uma mistura de enantiômeros, e, em particular, uma mistura racêmica, para a qual R1 representa um grupamento -C (=0) -O-C (R8) (R9) -OC (=O)- R10; R2 representa uma cadeia hidrocarbonada, eventualmente substituída um grupo arila ou heteroarila, ou um grupo metileno substituído por um heterociclo; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de fórmula -C(R12)(R13)-OC (=O) R14; R4 e R5 formam juntamente com o carbono que os porta, um ciclo-hidrocarbonado saturado ou um ciclopiperidina eventualmente substituída por ou R4 representa um átomo de hidrogênio e R5 representa um grupo fenila ou benzila eventualmente substituído, um ciclo heteroaromático ou um grupo metileno por um heterociclo; R6 representa uma cadeia hidrocarbonada eventualmente substituída ou um grupo fenila ou um grupo benzila eventualmente substituído; e R7 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo benzila, alquila, heteroarila, alquil - heteroarila, - CHMe-COOR18, -CHR1(...).

Description

[001] A presente invenção se refere aos compostos amino fosfínicos, ao respectivo processo de preparo e à respectiva utilização no tratamento da dor, tal como as dores neuropáticas, neuroinflamatórias, pós-operatórias ou as dores vivas por excesso de nocicepção.
[002] A percepção, a transmissão e a regulagem dos influxos nociceptil estão sob a dependência de vários neurotransmissores e, em particular, das enquefalinas. As enquefalinas (Met-enquefalina e Leu-enquefalina) são pentapeptídeos inicialmente encontrados no cérebro de mamíferos (Hungues Nature 1975, 258, 577). As enquefalinas se ligam principalmente a duas classes de receptores, os receptores μ e δ (Lord et al. Nature 1977, 267, 495), cujas funções e localizações são diferentes (Waksman et al Proc. Natl. Acad. Sci. 1986, 83, 152).
[003] As propriedades antinociceptivas das enquefalinas foram demonstradas, após administração por via intracerebroventricular de enquefalinas exógenas (Belluzi Nature 1976, 260, 625). Todavia, essa resposta é muito fugaz por causa de uma metabolização muito rápida desses peptídeos por atividades enzimáticas. Análogos de enquefalinas sintéticas, modificados para torná-los resistentes à degradação enzimática mostraram propriedades antinociceptivas iguais àquelas da morfina, mas apresentaram também os mesmos efeitos secundários indesejáveis que a morfina.
[004] Por outro lado, sabe-se que as enquefalinas (Tyr-Gly-Gly- Phe-Met- e Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) são fisiologicamente inativadas por duas metalopeptidases com zinco, a neprilisina (EC 3.4.24.11, NEP) que cliva a ligação Gly3-Phe4 (Malfroy et al. Nature 1978, 276, 523) e a aminopeptidase N (EC 3.4.11.2, APN) que corta a ligação Tyr1-Gly2 desses peptídeos (Waksman et al. Eur. J. Pharmacol. 1985, 117, 233; Roques et al. Pharmacological Reviews 1993, 45, 87-146).
[005] A inibição dessas duas atividades enzimáticas , protegendo completamente as enquefalinas endógenas de sua degradação enzimática (Bourgoin et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1986, 238, 360), revela as atividades farmacológicas e, em particular, analgésicas e antidepressivas desses neuropeptídeos (Roques Trends Pharmacol. Sci. 2000, 21, 475; Jutkiewicz CNS Grugs Reviews 2007, 13, 192206).
[006] Trabalhos recentes demonstraram que o sistema enquefalinérgico, constituído das enquefalinas, das enzimas de inativação NEP e APN e receptores opioides, estava presente no nível dos nociceptores, isto é, sobre as terminações extremamente finas dos nervos sensitivos que transmitem os influxos dolorosos (M.J. Millan Prog. In Neurobiology, 57, 1999, 1-164). Assim: I) o gene da preproenquefalina é expresso nos gânglios dorsais dos nervos espinais, depois transportado à periferia no nível dos nociceptores (Antunes-Bras J et al. Neuroscience 2001, 103, 1073-1083), II) as enquefalinas são expressas em grande quantidade nas células imunitárias atraídas para os tecidos lesados (Przewlocki R et al. Neuroscience 1992, 48(2), 491-500) e liberadas dessas células sobre o local da lesão (Rittner HL et al. FASEB J. 2006, 20, 26272629), III) os receptores opioides estão presentes sobre as terminações periféricas (Hassan AHS et al. Neuroscience 1993, 55, 185-195), IV) enfim, a atividade das duas peptidases NEP e APN é aumentada no nível dos leucócitos recrutados pela inflamação (Salzet M et al. Trends in Neuroscience 2000, 23, 550-555).
[007] Os inibidores mistos das duas atividades enzimáticas, descritos na técnica anterior são profármacos que se podem classificar em duas grandes famílias.
[008] A primeira família corresponde a derivados de aminoácidos que associam, por uma ponte dissulfeto , um potente inibidor NEP e um potente inibidor de APN (FR 2 651 229, J. Mcd. Chem. 1992, 35, 2473). Essas moléculas apresentam uma excelente atividade antinociceptiva por via intravenosa (iv). Uma nova geração de moléculas mais solúveis permitiu obter compostos que apresentam uma boa atividade por via oral (FR 2 892 413, FR 2 892 414 e FR 08/53092).
[009] A segunda família compreende compostos que inibem conjuntamente a APN e a NEP. São compostos com função hidroxamate (FR 2 518 088 e FR 2 605 004), ou compostos aminofosfínicos (FR 2 755 135 e FR 2 777 780).
[0010] Os compostos com função hidroxamate, descritos nesses dois documentos, apresentam uma excelente atividade in vitro e in vivo, após administração por via intracerebroventricular. Isto foi particularmente demonstrado nas publicações seguintes (Eur. J. Pharmacol, 1984, 102, 525-528; Eur. J. Pharmacol, 1989, 165, 199-207; Eur J. Pharmacol. 1991, 192, 253-262). Uma atividade significativa pôde também ser observada após administração intravenosa em um modelo de rato artrítico (Brain Research 1989, 497, 94-101).
[0011] Os compostos aminofosfínicos descritos nos pedidos FR 2 755 135 e FR 2 777 780 apresentam no nível do átomo de nitrogênio terminal, seja uma função amina livre, seja uma função imina. Ora, foi constatado pelos inventores que, em condições fisiológicas, os compostos tendo essa função imina não inibem a atividade das duas peptidases NEP e APN. Os inventores verificaram que para assegurar a atividade é importante que a profármaco regenera uma função amina livre, o que não é possível em presença de uma imina, em condições fisiológicas.
[0012] Nos compostos descritos no pedido FR 2 755 135, a função ácido fosfínico é deixada livre ou é protegida por um grupamento protetor que é um grupo alquila ou um grupo benzila. Mas foi em seguida descrito que a atividade diminui, quando a função ácido fosfínico não é protegida (Hecker S. J. et Erion M. D. J. Med. Chem. 2008, 51, 2328-2345).
[0013] Nos compostos descritos no pedido FR 2 777 780, a função ácido fosfínico é protegida por um grupamento protetor que é: - seja um grupo -CH(X)-O-C(O)-Y, com X, Y = alquila ou fenila; - seja um grupamento éster de S-aciltioetila (SATE) de fórmula -CH2-CH2-S-CO-W, com W = alquila ou fenila.
[0014] Todavia, o grupamento SATE não pode ser utilizado em terapia humana, devido à toxicidade do produto cíclico (sulfeto de etileno) gerado perla hidrólise do tioéster no corpo humano protegida (Hecker S. J. et Erion M. D. J. Med. Chem. 2008, 51, 2328-2345).
[0015] Os inventores constataram, além disso, pela primeira vez, que a presença conjunta do grupo -CH(X)-O-C(O)-Y, protetor da função ácido fosfínico e de uma função amina livre leva à formação de um produto de transferência inativa (formação de uma amida -N-C(O)- Y que não é hidrolisável; ver exemplo 13).
[0016] Todavia, no caso dos derivados aminofosfínicos descritos no pedido FR 2 777 780, uma boa atividade antinociceptiva com uma longa duração de ação foi demonstrada sobre modelos animais de nocicepção após administração por via intravenosa ou ip (intraperitoneal), quando as moléculas estudadas foram solubilizadas em uma mistura de óleo, de etanol e de água (J. Med. Chem. 2000, 43, 1398-1408; J. Med. Chem. 2001, 44, 3523-3530; Pain 2003, 104, 139148). Todavia, nenhuma dessas moléculas foi suficientemente solúvel em um soluto administrável no homem, e nem uma atividade antinociceptiva significativa foi detectada após administração por via oral.
[0017] Um dos objetos da invenção é, portanto, fornecer novos compostos de tipo aminofosfínico estáveis, capazes de inibir conjuntamente e com longa duração de ação (isto é, pelo menos duas horas) as duas atividades enzimáticas (neprilisina e aminopeptidase N) responsáveis pela degradação das enquefalinas e, portanto, amplificar de maneira importante as propriedades farmacológicas desses peptídeos após administração oral ou após uma solução em um soluto compatível com uma administração no homem.
[0018] Com essa finalidade, a função amina primária dos inibidores aminofosfinicos foi substituída por grupamentos de proteção temporária fisiologicamente aceitáveis, a função ácido carboxílico foi esterificada ou não e a função ácido fosfínico foi deixada livre ou foi substituída por grupamentos de proteção temporária fisiologicamente aceitáveis. Essas proteções levaram a moléculas muito estáveis que apresentam uma biodisponibilidade muito boa.
[0019] Um outro objeto da invenção é de fornecer novos compostos que apresentam as propriedades das substâncias morfínicas, em particular, um potente efeito analgésico sobre os diferentes tipos de dor (aguda, inflamatória, neuropática, etc), efeitos benéficos sobre o comportamento (diminuição da componente emocional da dor), assim como efeitos periféricos (antidiarreico, antitússico, etc) sem ter os inconvenientes maiores (tolerância, dependências físicas e psíquica, depressão respiratória, constipação, náusea, vômitos, sedação, etc).
[0020] Um outro objeto da invenção é de propor associações entre os compostos da presente invenção e dos compostos conhecidos por suas propriedades antinociceptivas, mas apresentando fortes doses dos efeitos secundários nefastos. Essas associações referem-se mais particularmente à morfina e seus derivados, o THC (tetra- hidrocanabinol) e seus derivados, assim como os derivados do Gaba, tais como a Gabapentina ou a Pregabalina. Pôde-se com efeito constatar uma forte potencialização das respostas antinociceptivas obtidas por combinação de doses sub-ativas de um dos compostos reivindicados no presente pedido e de um dos dois analgésicos anteriormente citados (morfina, THC, Gabapentina). Da mesma forma, os compostos, segundo a invenção, podem ser vantajosamente associados, no âmbito do tratamento de dores neuropáticas, a uma das toxinas botúlicas, injetada localmente (Ranoux D. et al., 2008, Anal. Neurol., 64, 274-283). Os compostos da invenção podem também ser associados a antagonistas dos receptores purinérgicos, em particular do receptor P2X3, dos quais um dos antagonistas seletivo é o composto A-317491 (Wu et al., 2004, Eur J. Pharm., 504, 45-53)
[0021] A invenção tem assim mais particularmente por objeto compostos correspondentes à seguinte fórmula geral (I): Ri -NH- CH(R2) -P(=O) (OR3) -CH2- C(R4) (R5) -CONH-CH (R6) - COOR7 (I)
[0022] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a qual: - Ri representa um grupamento -C (=O) -O-C (R8) (R9) - OC (=O)- Ri0, no qual: - R8 e R9 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, arila, arialquila, cicloalquila, ciclo - heteroalquila, heteroalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou - (R8 e R9 ) formam juntos, com o carbono que os porta, um ciclo-hidrocarbonado que os porta, um ciclo-hidrocarbonado, saturado com 5 ou 6 cadeias; e - R10 representa um grupo alquila, arila, arialquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, heteroalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; - R2 representa: - uma cadeia hidrocarbonada, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, comportando de 1 a 6 átomos de carbono, e opcionalmente substituída por - um grupo OR11, SR11 ou SOR11, no qual R11 representa um átomo de hidrogênio, um grupo benzila ou uma cadeia hidrocarbonada, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, comportando de um 1 a 4 átomos de carbono; - um grupo amino; ou - um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou vários átomos de halogênio, tal como o flúor; - um grupo arila ou heteroarila, vantajosamente um grupo fenila, opcionalmente substituído por um ou vários átomos de halogênio, tal como o flúor; - um grupo metileno substituído por um heterociclo com 5 ou 6 cadeias, saturado ou aromático, comportando um ou vários átomos escolhidos dentre o enxofre e o nitrogênio, opcionalmente oxidado sob a forma de N-óxido ou de S-óxido; - R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de fórmula -C(R12)(R13)-OC(=O)-R14, no qual - R12 e R13 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, arila, arialquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, heteroalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou - (R12 e R13) formam juntos, com o carbono que os porta, um ciclo-hidrocarbonado saturado com 5 ou 6 cadeias; - e R14 representa um grupo alquila, arila, arialquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, heteroalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; - R5 representa um átomo de hidrogênio e R4 representa: - um grupo fenila ou um grupo benzila opcionalmente substituído sobre o núcleo fenila por: - 1 a 5 átomos de halogênio, tais como o flúor ou o bromo; - um grupo OR15 ou SR15 , no qual R15 representa um átomo de hidrogênio, um grupo benzila ou uma cadeia hidrocarbonado, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, comportando de 1 a 4 átomos de carbono; - um grupo amino; - um grupo CF3 ; - um grupo fenila; ou - um ciclo-heteroaromático com 5 ou 6 cadeias; - um ciclo-heteroaromático com 5 ou 6 cadeias, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos dentre o oxigênio, o nitrogênio e o enxofre, um átomo de nitrogênio, podendo ser oxidado sob a forma de N-óxido; ou - um grupo metileno substituído por um heterociclo com 5 ou 6 cadeias, saturado ou aromático, comportando um ou vários heteroátomos escolhidos dentre o enxofre e o nitrogênio, opcionalmente oxidado sob a forma de N-óxido ou de S-óxido; ou
[0023] R4 e R5 formam juntamente com o carbono que os porta: - um ciclo-hidrocarbonado saturado com 5 ou 6 cadeias; ou - um ciclopiperidina, o nitrogênio achando-se em posição 4 e sendo opcionalmente substituído por: - um grupo -SO2-Ph; - um grupo CF3; - um grupo alquila em C1 a C4; - um grupo acila em C1 a C4; - um grupo fenila ou um grupo benzila opcionalmente substituído por um ou vários átomos de halogênio, um grupo alquila em C1 a C4 ou um grupo alcóxi em C1 a C4; ou - um heterociclo aromático, tal como uma piridina ou uma pirimidina, opcionalmente substituído por um grupo alquila em C1 a C4 ou um grupo alcóxi em C1 a C4; - R6 representa: - uma cadeia hidrocarbonada, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, comportando de 1 a 6 átomos de carbono, e opcionalmente substituída por: - um grupo OR16 , SR16, SOR16, no qual R16 representa um átomo de hidrogênio, um grupo benzila ou uma cadeia hidrocarbonada, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, comportando de 1 a 4 átomos de carbono; - um grupo COO-Bn ou COOH; - um grupo SO3H; ou - um grupo amino; - um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou vários átomos de halogênio, tais como o flúor ou o bromo, ou um grupo: - CF3; - OR17, no qual R17 representa um átomo de hidrogênio, um grupo benzila ou uma cadeia hidrocarbonada, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, comportando de 1 a 4 átomos de carbono; ou - benzila, ou - um grupo benzila opcionalmente substituído sobre o núcleo fenila por: - um ou vários átomo(s) de halogênio, tais como o flúor ou o bromo; - um grupo CF3 ; - um grupo OR17, no qual R17 representa um átomo de hidrogênio, um grupo benzila ou uma cadeia hidrocarbonada, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, comportando de 1 a 4 átomos de carbono; ou - um grupo fenila; e - R7 representa um radical escolhido no grupo constituído por um átomo de hidrogênio, um grupo benzila, um grupo alquila em C2 a C4, -CHR18 -COOR19, -CHR18- OC (=O)R19 e -CHR18 -OC(=O)OR19, nos quais R18 e R19 representam, independentemente um do outro, um grupo alquila, arila, arialquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, heteroalquila, heteroalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0024] Na presente invenção, entende-se por "farmaceuticamente aceitável" o que é útil no preparo de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente, nem de outro modo não desejável e que é aceitável para um uso veterinário da mesma forma que farmacêutico humano.
[0025] Por "sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto, entende-se designar na presente invenção sais que são farmaceuticamente aceitáveis, conforme definido acima, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto parente. No âmbito da presente invenção, trata-se de sais obtidos com uma base mineral ou orgânica. Assim, os sais formados correspondem: - seja à substituição de um próton ácido por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino (Na+, K+ ou Li+, por exemplo), um íon de metal alcalinoterroso (como Ca2+ ou Mg2+) ou um íon de alumínio. - seja à coordenação desse próton ácido com uma base orgânica ou inorgânica.
[0026] As bases orgânicas aceitáveis compreendem aminas, tais como o amoníaco, a etanolaminadietanolamina, o etanolamina, N-metil glucamina, a trietanolamina, a trietilamina, a trometamina e similares. As bases inorgânicas aceitáveis compreendem o hidróxido de cálcio, o hidróxido de lítio (litina), o hidróxido de potássio (potassa), o carbonato de sódio e o hidróxido de sódio (soda).
[0027] Vantajosamente, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção serão sais obtidos com uma base mineral ou orgânica farmaceuticamente aceitável, tal como a litina, a soda, a potassa, o amoníaco, uma amina terciária de fórmula NRaRbRc, na qual Ra, Rb e Rc representam, independentemente uns dos outros, um grupo alquila, tal como definido abaixo, como a trietilamina, ou ainda um aminoácido básico, tal como a lisina ou a arginina e seus derivados.
[0028] Por "insaturado", entende-se, no sentido da presente invenção, que a cadeia hidrocarbonada compreende uma ou várias insaturações. Por "insaturação", entende-se, no sentido da presente invenção, uma dupla ou uma tripla ligação.
[0029] Por "átomo de halogênio", entende-se, no sentido da presente invenção, um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou de iodo. Vantajosamente, trata-se de um átomo de flúor, de bromo ou de cloro. Ainda vantajosamente, trata-se de um átomo de flúor ou de bromo, e preferencialmente de flúor.
[0030] Por grupo "amino", entende-se, no sentido da presente invenção, um grupo de fórmula -NR’R", no qual R’ e R" representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarbonado saturado ou insaturado, linear, ramificado ou cíclico, comportando de 1 a 6, preferencialmente de 1 a 4, átomos de carbono, R’ e R" não podendo representar ao mesmo tempo um átomo de hidrogênio, ou R’ e R" formam juntos, com o átomo de nitrogênio que os porta, um heterociclo com 5 ou 6 cadeias, saturado ou não e não comportando outro heteroátomo que o nitrogênio que porta os dois radicais R’ e R". Em particular, o grupo amino pode ser um grupo -NHMe, NHEt, -NHPr, -NHiPr, -NHBu, -NHiBu, -NHtBu, piperidinila ou pirrolidinila.
[0031] Por grupamento "arila", entende-se, no sentido da presente invenção, um grupamento aromático, comportando, preferencialmente, de 5 a 10 átomos de carbono, salvo menção contrária, e compreendendo um ou vários ciclos colados, como, por exemplo, um grupamento fenila ou naftila. Vantajosamente, trata-se do grupo fenila.
[0032] Por grupamento "heteroarila", entende-se, no sentido da presente invenção, qualquer grupo arila, tal como definido acima, no qual um ou vários átomos de carbono foi(foram) substituído(s) por um ou vários heteroátomo(s), vantajosamente 1 a 4, ainda mais vantajosamente 1 a 2, tais como, por exemplo, átomos de enxofre, nitrogênio ou oxigênio, um átomo de nitrogênio podendo ser opcionalmente oxidado sob a forma de N-óxido. Exemplos dos grupos heteroarila são os grupos furila, tienila, pirrolila, piridinila, pirazolila, imidazolila, tetrazolila ou ainda indila.
[0033] Por "ciclo-heteroaromático com 5 ou 6 cadeias", entende- se, no sentido da presente invenção, um grupo heteroarila, tal como definido acima comportando apenas um único ciclo com 5 a 6 cadeias. Trata-se notadamente de um grupo tienila, pirrolila, piridinila, pirimidila, pirazolila, imidazolila ou ainda tetrazolila.
[0034] Por "heterociclo", entende-se, no sentido da presente invenção, um ciclo-hidrocarbonado, vantajosamente com 5 ou 6 cadeias, das quais um ou vários átomo(s) de carbono(s) foi (foram) substituído(s) por um ou vários heteroátomo(s), vantajosamente 1 a 4, ainda mais vantajosamente 1 a 2, tais como, por exemplo, átomos de enxofre, nitrogênio ou oxigênio, os átomos de enxofre e de nitrogênio podendo ser opcionalmente oxidados sob a forma de N-óxido e de S- óxido. Salvo menção contrária, esse ciclo poderá ser saturado ou aromático.
[0035] No caso em que o(s) heteroátomo(s) é(são) escolhido(s) dentre o nitrogênio e o enxofre, o heterociclo pode ser, em particular, um grupo: piperidinila, pirrolidinila, pirrolila, tienila, pirazolila, imidazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, piperazinila, tiadiazolila, tetra-hidrotienila ou ainda tiazolila.
[0036] Por "alquila", entende-se, no sentido da presente invenção, uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, comportando de 1 a 6 átomos de carbono, salvo menção contrária. Trata-se, em particular, dois grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila.
[0037] Por "heteroalquila", entende-se, no sentido da presente invenção, uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, comportando de 1 a 5 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos, tais como, por exemplo, átomos de enxofre, nitrogênio ou oxigênio.
[0038] Por "acila em C1 a C4", entende-se, no sentido da presente invenção, um grupo alquila, tal como definido acima, comportando de 1 a 4 átomos de carbono, ligado à molécula por intermédio de um grupamento CO. Pode tratar-se, em particular de um grupamento acetila, formila e propionila.
[0039] Por "cicloalquila", entende-se, no sentido da presente invenção, um ciclo-hidrocarbonado saturado comportando de 3 a 7, vantajosamente de 5 a 7, átomos de carbono, em particular, o grupo ciclo-hexila, ciclopentila ou ciclo heptila.
[0040] Por "ciclo-heteroalquila", entende-se, no sentido da presente invenção, um grupo cicloalquila, tal como definido acima, no qual um ou vários átomo(s) de carbono(s) foi(foram) substituído(s) por um ou vários heteroátomo(s), vantajosamente de 1 a 4 e, ainda mais vantajosamente, 1 a 2, tais como, por exemplo, átomos de enxofre, nitrogênio ou oxigênio, os átomos de enxofre e de nitrogênio podendo ser opcionalmente oxidados sob a forma de N-óxido e de S-óxido. Pode tratar-se, em particular, de um grupo piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofurila, tetra-hidrotenula, morfolinila ou ainda piperazinila.
[0041] Por "alcóxi", entende-se, no sentido da presente invenção, um grupo alquila, tal como definido acima ligado à molécula por intermédio de um átomo de oxigênio. Trata-se, em particular, de um grupo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec- butóxi ou ainda terc-butóxi.
[0042] Por "arialquila", entende-se, no sentido da presente invenção, um grupo arila, tal como definido acima, ligado à molécula por intermédio de um grupo alquila, tal como definido acima. Trata-se, em particular, de um grupo benzila (Bn).
[0043] Por "heteroarilalquila", entende-se, no sentido da presente invenção, um grupo heteroarila, tal como definido acima ligado à molécula por intermédio de um grupo alquila, tal como definido acima. Trata-se, em particular, de um grupo tenil metila ou furil metila.
[0044] De maneira vantajosa, o radical Ri representa um grupo - (C =O) O-C(R8) (R9)-OC (=O)- R10, no qual: - R8 e R9 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogênio e um grupo alquila; e - R10 representa um grupo alquila.
[0045] Em particular, o radical R1 representa o grupo -(C=O)O- CHMe-OC(=O)CHMe.
[0046] De maneira também vantajosa, o radical R2 representa: - um grupo arila opcionalmente substituído por um ou vários átomo(s) de halogênio; ou - uma cadeia hidrocarbonada, saturada ou insaturada, e preferencialmente saturada, linear ou ramificada, comportando de 1 a 6 átomos de carbono, e opcionalmente substituído por um grupo OR11, SR11 ou SOR11 (R11 sendo tal como definido anteriormente) ou por um grupo fenila ele próprio opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, tal como um átomo de flúor.
[0047] Preferencialmente, o radical R2 representa um grupo alquila, arila ou arialquila ou heteroarilalquila, em particular um grupo metila, fenila ou -CH2CH2Ph.
[0048] De acordo com um primeiro modo de realização, que é também o modo de realização preferido, o radical R3 representa um átomo de hidrogênio.
[0049] Com efeito, os inventores constataram, de maneira surpreendente que os compostos da invenção apresentam uma boa atividade mesmo quando a função fosfínica continua livre, contrariamente ao ensinamento da técnica anterior (Hecker S. J. et Erion M. D. J. Med. Chem. 2008, 51, 2328-2345) que indica que a atividade diminui quando a função fosfínica não é protegida.
[0050] De acordo com um segundo modo de realização, o radical R3 representa um grupo de fórmula -C(R12) (R13)-OC-(=O)-R14, com R12, R13 e R14, tais como definidos acima. Em particular, os radicais R12 e R13 representam independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e R14 representa um grupo alquila. Pode ser vantajoso que R12 = R8 , R13 = R9 e R14 = R10.
[0051] Assim, o radical R3 representa vantajosamente um átomo de hidrogênio ou um grupo -CHMe-OC(=O)CHMe2, e, preferencialmente, representa um átomo de hidrogênio.
[0052] De acordo com uma variante vantajosa da invenção, R5 representa um átomo de hidrogênio e R4 representa um grupo benzila opcionalmente substituído por 1 a 5 átomo(s) de halogênio, tais como o flúor ou o bromo, um grupo fenila ou um ciclo-heteroaromático com 5 ou 6 cadeias. Em particular, R5 representa um átomo de hidrogênio e R4 representa um grupo benzila substituído, em posição para, por um átomo de halogênio, tal como um átomo de bromo, ou por um grupo fenila.
[0053] De acordo com uma variante vantajosa da invenção, R4 e R5 forma juntos, com o carbono que os porta, um ciclo-hexano ou um ciclopiperidina, o nitrogênio achando-se em posição 4 e sendo opcionalmente substituído como definido anteriormente para esses radicais (em particular, os substituintes podem ser um grupo -SO2-Ph, um grupo acila em C1 a C4, um grupo fenila).
[0054] Preferencialmente, o radical R6 representa uma cadeia hidrocarbonada, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, comportando de 1 a 6 átomos de carbono, e opcionalmente substituída por um grupo SO3H ou COOR16.Vantajosamente, trata-se de um grupo alquila, tal como um grupo metila.
[0055] De maneira também vantajosa, o radical R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, tal como etila, ou um grupo benzila ou um grupo -CH(CH3)-O-C(=O)-O-Et. Preferencialmente, trata-se de um átomo de hidrogênio ou de um grupo benzila.
[0056] De acordo com uma variante vantajosa da invenção, os radicais têm a seguinte significação: - RI representa um grupo -C(=O)-O-C(R8)(R9)-OC(=O)-R10 no qual R8 representa um átomo de hidrogênio e R9 e R10 representam um grupo alquila; - R2 representa um grupo alquila, fenila ou -CH2CH2Ph; - R3 representa um átomo de hidrogênio; - R5 representa um átomo de hidrogênio e R4 representa um grupo benzila substituído em posição para por um átomo de halogênio (bromo) ou por um grupo fenila; ou R4 e R5 formam juntos, com o carbono que os porta um ciclo-hexano ou uma ciclopiperidina, o nitrogênio achando-se em posição 4 e sendo opcionalmente substituídos por um grupo -SO2-Ph, um grupo acila em Ci a C4 ou um grupo fenila; - R6 representa um grupo alquila; - R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (tal como um etila) ou um grupo benzila ou um grupo - CH(CH3)-O-C(=O)-O-Et.
[0057] Segundo um modo de realização particular, o composto da invenção é escolhido dentre os seguintes compostos: 1) Éster benzílico do ácido 2-(2-bifenil -4-il metil -3- {hidróxi- [1-(1-isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) -propiônico 2) Ácido 2-(2-bifenil -4-il metil -3- {hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) -propiônico 3) Éster etílico do ácido 2-(2-bifenil -4-il metil -3- {hidróxi-[1- (1-isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propinoilamino) - propiônico 4) Éster etoxicarbonilóxi do ácido 2-(2-bifenil -4-il metil -3- {hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} - propionilamino) -propiônico 5) Ácido 2-(2-bifenil -4-il metil -3- {(1-isobutirilóxi - etóxi) -[1- (1-isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) - propiônico 6) Éster benzílico do ácido 2-(2-(4-bromo-benzil) -3- {hidróxi [1-(1-isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) -propiônico 7) Ácido 2-(2-(4-bromo-benzil) -3- {hidróxi -[1-(1-isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) -propiônico 8) Ácido 2-[2-{hidróxi [(1- isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -fenil-metil] -fosfinoilmetil} -3-(4-tiofen -3-il-fenil) propionilamino] - propiônico 9) Ácido 2-[2-{hidróxi [(1- isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -fenil-metil] -fosfinoilmetil} -3-(4-tiofen -3-il-fenil) propionilamino] -3- hidroxipropiônico 10) Ácido 2-(3-bifenil -4-il-2-{hidróxi [(1- isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -tiofen -3-il-metil] -fosfinoilmetil} -propionilamino) -propiônico 11) Ácido 2-{3-bifenil -4-il-2-[hidróxi (1- aminoetilisobutiriloximetoxicarbonilaminoetil) -fosfinoilmetil] - propionilamino} -propiônico 12) Ácido 1-(1-{[3-bifenil -4-il-2-(1- carbóxi -etilcarbamoil) propil] -hidróxi- fosfinoil} -etilcarbamoil óxi) etil do ácido 2-dimetil- propiônico 13) Ácido 2-[(1- hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -etil]- fosfinoilmetil} - ciclopentanciclopentanocarbonil)- amino] - propiônico 14) Ácido 2-[(1- acetil -4- {hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -etil]- fosfinoilmetil} -piperidina -4- carbonil) amino] - propiônico 15) Ácido 2-[4- {hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -etil]- fosfinoilmetil}-1-fenil -piperidina -4- carbonil) amino] - propiônico 16) Ácido 2-[(1- benzeno sulfonil-4-{hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil]- fosfinoilmetil} -piperidina -4- carbonil) amino] - propiônico.
[0058] Os compostos de fórmula (I) da invenção possuem potencialmente três centros de assimetria, a saber os carbonos que portam os radicais respectivos R2, R5 e R6 interagindo com local ativo das duas enzimas. De maneira vantajosa, esses três centros assimétricos são resolutos e de configuração absoluto respectivo otimizando as propriedades dos compostos da invenção, a saber: - o átomo de carbono que porta o radical R2 é de configuração R (excesso enantiomérico superior a 90%); - se for o caso, o átomo de carbono portando o radical R5 é de configuração S (ee > 90%); - o átomo de carbono que porta o radical R6 é de configuração S (ee > 90%).
[0059] Se for o caso, a configuração do ácido fosfínico é deixada livre (pode-se ter um enantiômero, o outro enantiômero ou uma mistura racêmica)
[0060] No que se segue, descreve-se a síntese dos compostos, de acordo com a invenção, para os quais a configuração dos 3 átomos de carbono assimétricos é resoluta e é de configuração absoluta respectiva, otimizando as propriedades das moléculas (ee > 90%). Caso se deseje, o técnico sabe adaptar o processo descrito para se obter qualquer configuração desejada.
[0061] Os compostos de fórmula (Ia) para os quais R5 = H, R3 = H e R7#H são obtidos por condensação dos compostos VI com α - amino ésteres VII, conforme o seguinte esquema:
Figure img0001
[0062] Essa reação é realizada por ação de um agente de acoplamento, tal como o cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDC) ou o tetrafluoroburato de 2-(1H-benzotriazol -1- il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TBTU), em presença notadamente de uma amina terciária, tal como a di-isopropil etil amina (DIEA). A dimetil formamida (DMF) é utilizada vantajosamente como solvente nessa etapa seguinte.
[0063] Os compostos para os quais R5 = H, R3 = H e R7 = H poderão ser preparados por hidrogenólise de um composto de fórmula (Ia) para o qual R7 = BN, por técnicas bem conhecidas do técnico, notadamente em presença de um catalisador, tal como o paládio sob atmosfera de hidrogênio.
[0064] Os compostos amino fosfínicos (VI) são obtidos em três etapas a partir dos compostos (II) e (III):
Figure img0002
[0065] Z representa um grupamento benziloxicarbonila.
Figure img0003
[0066] A primeira etapa consiste em condensar os compostos (II) e (III) em presença de bis-trimetil silila acetamida para dar o composto (IV). A reação é efetuada vantajosamente a uma temperatura compreendida entre 70 e 120°C, sem solvente.
[0067] O composto (IV) é obtido sob a forma de uma mistura de dois diastereoisômeros (2R, 4S)/(2R, 4R) em proporções de aproximadamente 65/35. O estereoisômero (2R, 4S) majoritário é então separado do estereoisômero (2R, 4R) por precipitação em um solvente orgânico, tal como o acetato de etila, o éster dietílico, o isopropanol, a acetonitrila ou uma ou uma mistura destes, e, preferencialmente, no acetato de etila, seguido ou não de uma purificação suplementar por recristalização.
[0068] O composto (IV) assim obtido é então sucessivamente desprotegido em posição C-terminal por saponificação (NaOH) e em N-terminal por ação de HBr/CH3CO2H para dar um composto (V). O composto (V) é então condensado com um carbonato de aciloxialquil (p- NO2-fenila), preparado segundo Alexander et al., 1988, J. Med. Chem., 31, 318, ou com um carbonato de aciloxialquilsuccinila, preparado segundo Sun et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1875, no dioxano em presença de NaHCO3.
[0069] De maneira alternativa, os compostos (Ia) podem ser sintetizados por condensação de (VII) sobre o intermediário (XI) (Z- NH-CH(R2)P(O) OH-CH2CH(R4)COOH) obtido por hidrólise alcalina do éster benzílico de (IV), nas condições de acoplamento descritos acima (EDCI ou TBTU em presença DIEA no DMF). Obtém-se então o composto (XII), que após desproteção do grupamento Z leva ao composto (XIII). Este leva a (Ia) pelos processos descritos anteriormente, quando da transformação de (V) em (VI).
Figure img0004
[0070] Os compostos (II) opticamente puros, de configuração (R) são preparados a partir dos aldeídos (VIII) seguindo o protocolo de síntese e o método de resolução descrito por Baylis et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1984), 2845.
Figure img0005
[0071] Z representa um grupamento benziloxicarbonila.
[0072] O éster benzílico dos acrilatos (III) é preparado a partir dos ácidos acrílicos correspondentes (X) por ação do brometo de benzila em presença de K2CO3 na acetonitrila a 80°C. Os ácidos (X) são obtidos por um protocolo clássico, bem conhecido do técnico, que compreende as seguintes etapas: condensação de um aldeído (IX) sobre o malonato de dimetila (etapa 1), redução da dupla ligação e saponificação das funções ésteres (etapa 2: 1) NaBH4, 2) OH-, 3) H+) e reação de Mannich (etapa 3).
Figure img0006
[0073] Os compostos de fórmula (Ib), pelos quais R5#H e R3=H, são obtidos pelo mesmo acoplamento que aquele descrito para os compostos (Ia) substituindo o intermediário (VIbis).
[0074] Este é obtido por condensação do aminoácidoaminoácidofosfínico protegido (II bis) e de um álcool ativado sob a forma de mesilato ou de triflato (XIV) em presença de lítio di-isopropil amida (LDA) (McKittrick et al. em Bioorg Med. Chem. Lett (1996), 1629)
Figure img0007
[0075] Z representa um grupamento benziloxicarbonila.
[0076] Os compostos (XIV) são preparados a partir do ácido carboxílico correspondente de fórmula CH(R4)(R5)-CO2H. Após esterificação sob a forma de éster t-butílico para dar CH(R4)(R5)- CO2tBu (XV), o tratamento pelo paraformaldeído em presença de Lítio di-isopropilamida (iPr2NLi) leva ao éster álcool HOCH2-C(R4)(R5)- COOtBu. A função álcool é então ativada sob a forma de mesilato ou de triflato para levar ao composto (XIV).
Figure img0008
[0077] A desproteção dos ésteres tButílico do ácido carboxílico e metílico do ácido fosfínico do composto (VI bis) são desprotegidos pelo TFA no cloreto de metileno para levar ao composto (XI bis). O fim da síntese é conduzido conforme descrito anteriormente.
[0078] Os compostos de fórmula (Ic) para os quais R3#H e R7#H são preparados a partir dos compostos (Ia) e (Ib) correspondentes para os quais R3 = H. A alquilação da função fosfínica é obtida por ação de um halogênio (acilóxi) alquila (o halogênio é um cloro ou um bromo). Essa alquilação é realizada em presença de sulfato de tetrabutilamônio, de DIEA, e de Nal em um solvente como o tolueno ou o clorofórmio, preferencialmente o tolueno. A desproteção eventual da função carboxilato (R7 = H) é obtido conforme anteriormente por hidrogenólise do éster benzílico (R7 = CH2Ph).
[0079] De maneira mais geral, a presente invenção tem por objeto um processo de preparo de um composto de fórmula (I), tal como definido acima, de acordo com as etapas seguintes: - acoplamento peptídico entre um composto com a seguinte fórmula (A):
[0080] RI-NH-CH(R2) -P (=O) (OH) -CH2-C(R4)(R5)-COOH (A), e um composto com a seguinte fórmula (B):
[0081] H2N-CH(R6)-COOR7 (B), para dar um composto (I) no qual R3 = H e R1, R2, R4, R5, R6 e R7 são tais como definidos acima, R7 não representando todavia um átomo de hidrogênio; - opcionalmente uma etapa de substituição da função ácida fosfínica por um grupo R3#H, - opcionalmente uma etapa de hidrólise (saponificação ou hidrogenólise) da função -COOR7; - separação do meio reacional do composto (I) obtido em uma das etapas precedentes.
[0082] Esse processo poderá ser seguido por eventuais reações suplementares de substituição e/ou proteção / desproteção bem conhecidas do técnico. A etapa de separação do meio reacional poderá ser realizada por métodos bem conhecidos do técnico, como, por exemplo, por extração, evaporação do solvente ou ainda por precipitação e filtragem. O composto assim obtido poderá então ser purificado, se necessário por técnicas bem conhecidas do técnico, como por recristalização, caso o composto seja cristalino, por destilação, por cromatografia sobre coluna de sílica-gel ou ainda por cromatografia líquida auto-desempenho (CLHP).
[0083] A presente invenção tem também por objeto um composto de fórmula (I), tal como definido acima para sua utilização como medicamento, notadamente destinado ao tratamento da dor e em particular (I) das dores neuropáticas ou neuroinflamatórias ou (2) das dores vivas (em particular as dores agudas).
[0084] Por "dores neuropáticas ou neuroinflamatórias", entendem- se mais particularmente, mas, de maneira não limitativa, dores causadas por um diabetes açucarado de tipo I ou II, uma infecção viral ou retroviral, uma quimioterapia de um câncer, uma radioterapia, uma intervenção cirúrgica, incluindo a ilusão dos amputados e as sequelas de uma mastectomia, o alcoolismo, uma nevralgia facial, um traumatismo, tal como uma síndrome do plexus braquial, uma radiculopatia ou uma radiculagia, tal como uma ciática, uma cruralgia ou uma síndrome do défilé toracobraquial, uma fibromialgia, uma síndrome das pernas sem repouso, uma dor articular inflamatória causada notadamente pela artrite ou uma fase aguda da artrose, uma dor articular degenerativa causada notadamente pela artrose ou ainda uma lombalgia.
[0085] Essas dores neuropáticas ou neuroinflamatórias são caracterizadas por: I) um excesso de nocicepção denominado "hiperalgia", avaliada por testes apropriadas sobre modelos animais predictivos, tais como o Plantar teste ou a placa quente; II) uma alodinia que corresponde a uma sensação dolorosa proveniente de uma região que não é referida pelo estímulo nociceptivo original e cuja redução é medida em particular pelo teste de Von Frey.
[0086] A dor viva provém do estímulo de receptores, canais ou outros alvos que transmitem ao cérebro uma mensagem interpretada como sendo uma dor aguda. Por "dores vivas", entende-se designar, em particular as dores pós-operatórias, a dor em uma pessoa atingida pelo câncer, das dores devido a lesões dos tecidos periféricos, provocando um excesso de influxo doloroso no sistema nervoso. Designam-se, em particular, as queimaduras, os traumatismos, as sequências de uma operação e de um grande número de doenças, acarretando dores agudas (patologias pós-operatórias, traumática, infecciosa, degenerativa) ou dores crônicas (patologias lesionais persistentes mais ou menos evolutivas).
[0087] A invenção se refere também à utilização de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento da dor e em particular (I) das dores neuropáticas ou neuroinflamatórias ou (2) das dores vivas. A invenção se refere também a um método para o tratamento da dor e em particular (I) das dores neuropáticas ou neuroinflamatórias ou (2) das dores vivas, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção em um paciente tendo necessidade.
[0088] A presente invenção tem também para se obter uma composição farmacêutica, compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definido acima e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser administrados por via oral, sublingual, parenteral, subcutânea, pulmonar, nasal, intramuscular, intravenosa, intratecal, intra-articular ou transdérmica. O ingrediente ativo pode ser administrado sob formas unitárias de administração, em mistura com suportes farmacêuticos clássicos, nos animais ou nos seres humanos. Essa composição pode compreender, na mesma formulação ou em associação sob a forma diferente, pelo menos um outro princípio ativo, em particular analgésico, escolhido no grupo constituído pela morfina e seus derivados, o tetra-hidrocanabinol e seus derivados, os derivados do Gaba (Gabapentina ou Pregabalina), as toxinas botúlicas (toxina botúlica A) ou um antagonista dos receptores prurinérgicos (receptor P2X3).
[0089] A presente invenção tem também por objeto uma composição farmacêutica que compreende: (I) pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definido acima, e (II) pelo menos um outro princípio ativo, escolhido no grupo constituído pela morfina e seus derivados, o tetra-hidrocanabinol e seus derivados, os derivados do Gaba (Gabapentina ou a Pregabalina), as toxinas botúlicas, (toxina botúlica A) e um antagonista dos receptores purinérgicos (receptor P2X3), como pro dutos de combinação para uma utilização simultânea, separada ou aferida no tempo.
[0090] Essas composições e os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados como medicamentos.
[0091] De acordo com uma primeira variante vantajosa da invenção, os compostos são destinados ao tratamento das dores neuropáticas ou neuroinflamatórias e são administrados por via oral.
[0092] A composição farmacêutica será, portanto, preferencialmente formulada para uma administração por via oral. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem os comprimidos, as cápsulas, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais; mistura-se o ingrediente ativo principal com um veículo farmacêutico apropriado. A formulação pode ser de tal forma que haja uma atividade prolongada ou retardada e que ela libere, de forma contínua, uma quantidade pré-determinada de princípio ativo.
[0093] Os inventores constataram que os compostos, administrados por via oral, não atravessam a barreira hematoencefálica (BHE) e assim não penetram no cérebro. Nessas condições, os eventuais efeitos secundários não desejáveis, mesmo fracos, dos opioides endógenos cerebrais (enquefalinas) (F. Noble et B.P. Roques, Exp. Op. Ther. Targets, 2007, 11, 145-159) que poderiam provir da ativação dos receptores opioides do cérebro, por essas enquefalinas protegidas de sua inativação pelos compostos da invenção são totalmente excluídos.
[0094] Essa composição pode compreender pelo menos um outro princípio ativo. Em particular, essa composição farmacêutica poderá compreender um analgésico escolhido no grupo constituído pelos derivados do Gaba, tais como a Gabapentina ou a pregabalina, ou um antagonista do receptor prurinérgico P2X3 e as toxinas botúlicas, tais como a toxina botúlica A. Por exemplo, os compostos de fórmula formulados para uma administração por via oral podem ser utilizados em associação com uma toxina botúlica injetada localmente.
[0095] De acordo com uma segunda variante vantajosa da invenção, os compostos são destinados ao tratamento de dores nociceptivas e são administrados por uma via diferente da via oral, como por exemplo, por via sublingual, parenteral, subcutânea, nasal, pulmonar, intramuscular, intravenosa, intratecal, intra-articular ou transdêrmica, em particular por via intravenosa. O ingrediente ativo pode ser administrado sob formas unitárias de administração, em mistura com suportes farmacêuticos clássicos, nos animais ou nos seres humanos. A composição farmacêutica será, portanto, formulada para uma administração por via intravenosa.
[0096] Poder-se-á utilizar em associação (como produtos de combinação para uma utilização simultânea, separada ou aferida no tempo) um outro analgésico, tal como a morfina e seus derivados, o tetra-hidrocanabinol e seus derivados, ou um antagonista do receptor purinérgico P2X3.
[0097] De acordo com qualquer uma das variantes consideradas, os compostos da invenção podem ser utilizados em doses compreendidas entre 0,01 mg e 1000 mg por dia, dados em uma única dose uma vez por dia, ou administrados em várias doses ao longo da jornada, por exemplo, duas vezes por dia em doses iguais. A dose administrada por dia está vantajosamente compreendida entre 0,01 mg e 100 mg, ainda mais vantajosamente entre 0,1 mg e 10 mg.
FIGURAS. Legenda das figuras:
[0098] Em todas as figuras, as análises estatísticas (p, teste de Student) são indicadas da seguinte maneira: * p < 0,1 versos controle ** p < 0,01 versos controle *** p < 0,001 versos controle ****p < 0,001 versos controle
[0099] A figura 1 representa o tempo total de lambida (expresso em segundos durante o período de exame de 5 minutos) da pata de um rato que recebeu a formalina em função do tempo (minutos) após administração por via oral do veículo (□)(■) ou de um composto, de acordo com a invenção (■), os gráficos (A), (B) e (C) correspondentes respectivamente aos compostos dos exemplos 8, 3 e 4.
[00100] A figura 2 representa o tempo total de lambida (expresso em segundos durante o período de exames de 5 minutos) da pata de um rato tratada pela formalina 90 minutos após a administração por via oral: (A) do veículo (□) ou do composto 8 ( 50 mg / kg), de acordo com a invenção (■) ou (B) do veículo (□) ou da molécula de referência (100 mg / kg) (■).
[00101] A figura 3 representa a resposta obtida em um modelo de dor neuropática por ligadura parcial e unilateral do nervo ciático de um rato (Plantar teste), permitindo a avaliação da hiperalgia térmica. Após administração per os do veículo ( □) ou do composto do exemplo 3 (50 mg / kg) (■), a retirada da pata é medida (em segundos) em função do tempo (em minutos) 14 dias após a cirurgia. O gráfico (A) representa a resposta observada para a pata ípsilateral, enquanto que o gráfico (B) representa a resposta obtida para a pata contralateral (média das patas contralaterais a 90 minutos : veículo (7,85), composto 3 = 9,4 s) .
[00102] A figura 4 representa a resposta obtida em um teste de Von Frey (medida da alodinia) a uma pressão (em g) da pata de um rato com o auxílio de filamentos de dureza crescente em função do tempo (minutos) 14 dias após a cirurgia e após a administração por via oral do veículo ( □) ou do composto do exemplo 3 (50 mg / kg) (■). O gráfico (A) representa a resposta observada para a para ípsilateral, enquanto que o gráfico (B) representa a resposta obtida para a pata contralateral.
[00103] A figura 5 representa as respostas obtidas a 60 minutos em um teste de Von Frey, conforme descrito na legenda da figura 4. O composto do exemplo 4 é administrado sozinho p.o. na dose de 10 mg / kg
Figure img0009
e a e a gabapentina, também p.o. na dose de 30 mg / kg (
Figure img0010
). Esses dois compostos são administrados p.o. em associação, nas doses precedentes
Figure img0011
. O controle
Figure img0012
corresponde à administração p.o. do veículo.
Exemplos
[00104] Os exemplos seguintes permitem ilustrar a invenção sem para tanto limitá-la. As abreviaturas seguintes foram utilizadas: CCM cromatografia sobre camada fina CLHP cromatografia líquida elevado desempenho DMSO sulfóxido de dimetila eq. Equivalente ESI ionização por eletropulverização mn minutos RMN ressonância magnética nuclear TFA ácido trifluoroacético
Exemplo 1: Ácido (R)(1-benziloxicarbonilamino-etil)-fosfínico Etapa 1: Ácido (1-((difenil metil) amino)-etil) fosfínico
[00105] Uma mistura de 200 g (0,91 mol) de cloridrato de difenilmetilamina em 600 mL de água e de 132 mL (1,0 mol) de ácido fosfínico (50% na água) é levada ao refluxo sob agitação. São acrescentados 56 mL (1,0 mol) de acetaldeído em solução em 350 mL de água, gota a gota, em 30 minutos.
[00106] A reação é seguida por CLHP. Após duas horas, a reação é levada à temperatura ambiente. O precipitado branco é filtrado, lavado com água (2 x 300 mL) e na acetona (2 x 300 mL), depois secado. Sólido branco, 225 g (90%).
Etapa 2: Ácido (l-aminoetil)-fosfínico
[00107] Uma mistura de 225 g do composto da etapa 1 e de 2L de HCl 6N é levada ao refluxo durante 5 horas. Após resfriamento, o meio reacional é concentrado de metade, depois extraído por 3 x 1,5 L de éter etílico. A solução é evaporada a seco e o resíduo oleoso (130 g) é retomado por 1,3L de etanol. A solução é resfriada a°C e são acrescentados 450 mL de óxido de propileno. Um sólido branco se precipita. O precipitado é secado, lavado com etanol (2 x 100 mL) e secado. Sólido branco, 65 g (73%)
[00108] (1H) RMN DMSO d6 δ (ppm): 1,26 (3H d,d); 3,32 (1H m); 6,98 (1H d); 8,23 (3H s),
Etapa 3: ácido (R) (1-benziloxicarbonilamino - etil) - fosfínico
[00109] Solubilizam-se, em 300 mL de água, 65 g (0,59 mol) do composto da etapa 2 e o pH é ajustado em 9,5 por acréscimo de soda. São acrescentados sob agitação 85 mL de cloroformiato de benzila. Após uma hora a 0°C, a mistura é levada à temperatura ambiente e é derramada sobre uma mistura de gelo (1L) e de HCl concentrado (300 mL). O precipitado branco formado é secado, lavado com água (2 x 100 mL) e secado. Sólido branco, 131 g (91%)
[00110] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 30/70, Coluna Kromasil C18), Rt = 4,6 minutos
[00111] A resolução do ácido fosfínico racêmico é feita por recristalização do sal obtido com a (R) (+) α-metilbenzilamina, conforme descrito em Baylis et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 2845) em uma mistura acetato de etila / isopropanol = 3,5 / l. Sólido branco, 48 g (86%)
[00112] (1H) RMN DMSO d6 δ (ppm): 1,19 (d,3H); 3,66(m,1H); 5,03 (s,2H); 6,78 (d,1H); 7,35 (s,5H); 7,62 (d,1H)
Exemplo 2: Éster benzílico do ácido 2-bifenil-4-il metil-acrílico Etapa 1: Ácido 2-bifenil-4-il metil-malônico
[00113] O protocolo utilizado é aquele descrito em Organic Synthesis Coll. Vol.3 p 337. A partir de 48,4 g de malonato de dietila e 50 g de difenil-4-carboxaldeído, são obtidos 88,2 g do dietil éster do ácido 2-bifenil-4-il metileno-malônico.
[00114] Esse composto (88 g) é colocado em solução no etanol (500 mL) e a dupla ação é reduzida por ação do boro-hidreto de sódio (10,3 g). Após uma hora, a redução é terminada e a mistura reacional é diluída no etanol (500 mL) e 1,36 L de NaOH 1N são acrescentados a 0°C.
[00115] Após evaporação do etanol e acidificação da fase aquosa, obtém-se o ácido 2-bifenil-4-il metileno-malônico sob a forma de um sólido branco, 64,8 g (88 g).
[00116] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 70/30, Coluna Kromasil C18), Rt = 3,5 minutos.
Etapa 2: Ácido 2-bifenil-4-il metil-acrílico
[00117] O diácido obtido na etapa 1 (60 g) é solubilizado em 300 mL de THF e 23,5 mL (2 equivalentes) de dietil amina e 19,5 mL (4 equivalentes) de formaldeído são acrescentados. O meio reacional é colocado ao refluxo sob agitação durante 20 horas. Após resfriamento, o THF é evaporado e o resíduo é retomado no acetato de etila (500 mL) e acidificado por 100 mL de HCl 6N. A fase orgânica é recuperada, lavada por 2 x 350 mL de água, 1 x 300 mL de NaCl saturado e secada sobre Na2SO4. Obtém-se um pó branco, 51 g (97%).
[00118] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 70/30, Coluna Kromasil C18), Rt = 6,2 minutos.
Etapa 3: Éster benzílico do ácido 2-bifenil-4-il metil-acrílico
[00119] O ácido 2-bifenil-4-ilmetil-acrílico (30 g) é colocado em suspensão em 300 mL de acetonitrila. São acrescentados 21 g de K2CO3, depois 16,5 g de brometo de benzila e aquece-se a 80°C durante 15 horas. O meio reacional é evaporado e o resíduo retomado no acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução de Na2CO3, com água e com uma solução aquosa saturada de NaCl, depois secada sobre Na2SO4. Após filtragem, a fase orgânica é evaporada a seco. Produto oleoso, 40 g (96%).
[00120] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 80/20, Coluna Kromasil C18), Rt = 12,7 minutos.
[00121] RMN (CDCl3) δ (PPM): 3,6 (2Hs); 5,1 (2H S); 5,5 (1H d); 6,2 (1H d); 7,1-7,5 14H m). Exemplo 3: Éster benzílico do ácido 2-(2-bifenil-4-il metil -3-{hidróxi-[1- (l-isobutirilóxi-etxicarbonilamino)-etil] -fosfinoil} -propionilamino)- propiônico
Figure img0013
Etapa 1: Éster benzílico do ácido 3-[(2-benziloxicarconil-3-bifenil -4-il- propil)-hidróxi-fosfinoil]-butírico
[00122] O sinton amino fosfínico do exemplo 1 (9,6 g) e o éster benzílico do ácido 2-bifenil-4-il metil-acrílico do exemplo 2, etapa 3 (14,3 g) são adicionados a 21 mL de bis-trimetilsililacetamida (BSA) e a mistura reacional é agitada durante 5 horas a 70°C. Após resfriamento, a mistura é diluída no acetato de etila. São acrescentadas algumas gotas de água até a formação de um precipitado. O sólido em suspensão é agitado durante uma hora à temperatura ambiente, depois é secado sob vácuo. São obtidos 11,6 g (79%) do diastereoisômero de configuração (R)(S).
[00123] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 55/45, Coluna Kromasil C18), Rt = 17,8 minutos.
[00124] RMN 1H (DMSO) d6 δ (ppm) 1,26 (3H dd); 1,81-2,16 (2H m); 2,78-3,12 (3H m); 3,78 (1H qt); 4,94-5,08 (2x2H 2q); 7,12-7,68 (19H arom.) + NH (m).
Etapa 2: Bromídrico de amônio do 1-[(3-bifenil-4-il-2-carbóxi-propil) hidróxi-fosfinoil]-etil
[00125] O composto da etapa 1 (10,6 g) é colocado em suspensão no THF (100 mL) e 7,4 g de soda em solução em 50 mL de água são acrescentados sob agitação a 0°C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante uma noite. O THF é evaporado, a fase aquosa é acidificada com pH1 por HCl 1N, depois extraída pelo acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada a seco. Sólido branco, 7,4 g (83%).
[00126] O ácido assim obtido (6 g) é colocado em solução em 60 mL de ácido bromídrico (45% em CH3 CO2H) e a solução é agitada durante uma hora à temperatura ambiente.
[00127] A mistura reacional é em seguida evaporada a seco e secada sob vácuo para levar a um produto a base de goma alaranjada, 6,9 g (99%)
Etapa 3: Ácido 2-bifenil-4-ilmetil -3-{hidróxi-[1-(1-isobutiriloxieto- xicarbonilamino)-etil]-fosfinoil}-propiônico
[00128] O composto da etapa 2 (6,23 g) é colocado em suspensão na acetonitrila (70 mL). São acrescentados sucessivamente 9,8 g (8 equivalentes) de NaHCO3 em solução em 70 mL de água 4,76 g (1,1 equivalentes) de éster 1-[2-(4-nitro-fenil)-acetóxi]-etil do ácido isobutílico. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante uma noite.
[00129] Após evaporação da acetonitrila, a fase aquosa é extraída pelo acetato de etila. A fase orgânica é lavada pelo ácido cítrico a 10%, uma solução aquosa saturada de NaCl, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada a seco. O pro duto bruto é cromatografado sobre sílica-gel, utilizando-se a mistura CH2Cl2/MeOH 9/1, depois 7/3 como purificador. Sólido branco, 4,42 g (60%).
[00130] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 50/50, Coluna Kromasil C18), Rt = 3,7 minutos
[00131] RMN (DMSO d6) δ ppm: 0.95-1.45 (12H m); 1.63-2.15 (2H m); 2.45 (1H m); 2.81-3.03 (3H m); 3.68 (1H m); 6.63 (1H m); 7.20-7.82 (10H m).
Etapa 4: Éster benzílico do ácido 2-(2-bifenil-4-ilmetil -3-{hidróxi-[1-(1- isobutirilóxi-etoxicarbonilamino)-etil] -fosfinoil} -propionilamino)-propiô- nico
[00132] O composto da etapa 3 (500 mg) é colocado em solução em dimetil formamida (DMF) (10 mL) e são acrescentados sucessivamente 945 mg (3 equivalentes) de TBTU, 1 mL de DIEA (6 equivalentes) e 257 mg (1,2 equivalentes) de cloridrato do éster benzílico da alanina. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, depois o DMF é evaporado. O resíduo é retomado pelo acetato de etila, depois sucessivamente lavado com ácido cítrico a 10%, água, uma solução de NaHCO3 a 10%, uma solução aquosa saturada de NaCl e é secado sobre Na2SO4. Após filtragem, a solução é evaporada sob vácuo. Sólido branco, 1 g (95%).
[00133] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 50/50, Coluna Kromasil C18), Rt = 8,2 minutos
[00134] 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 0.98-1.42 (15H m); 1.48-1.82 (2H m); 2.45 (1H m); 2.69-3.05 (3H m); 4.33 (1H m); 5.06 (2H s); 6.62 (1H m); 7.21-7.67 (15H m); 8.45 (1H t). Exemplo 4: Ácido 2-(2-bifenil -4-il metil -3- {hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) –propiônico
Figure img0014
[00135] Solubilizam-se 250 mg do composto do exemplo 3 em 10 mL de MeOH e são acrescentados 125 mg de Pd/C 10%. A mistura é hidrogenolizada à temperatura e pressão ordinária sob atmosfera de hidrogênio. Ao cabo de uma hora, são acrescentados 20 mL de CH2Cl2 e filtra-se sobre Celite. Evapora-se a seco e seca-se sob vácuo. Sólido branco 184 mg (89%).
[00136] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 60/40, Coluna Kromasil C18), Rt = 4,1 minutos
[00137] Massa ESl (+) [M+H]+ = 577.
[00138] 1H) RMN DMSO d6, δ (ppm): 1-1.5 (15H m); 1.5-2.0 (2H m); 2.5 (1H, m); 3.0 (3H m); 3.7 (1H m); 4.2 (1H m); 6.2 (1H m); 7.3-7.7 (9H+1H m); 8.4 (1H dd).
Exemplo 5: Sal de sódio do ácido 2-(2-bifenil -4-il metil -3- {hidróxi-[1- (1-isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) - propiônico
[00139] 87 mg do composto do exemplo 4 são dissolvidos em uma mistura de 1 mL de água e 1 mL de acetonitrila. São acrescentados 12,6 mg de NaHCO3. A solução obtida é liofilizada e leva a 87 mg do composto esperado. Exemplo 6: Éster etílico do ácido 2-(2-bifenil-4-il metil -3- {hidróxi [1-(1- isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) - propiônico
Figure img0015
[00140] O composto do exemplo 3 (500 mg) é acoplado nas condições da etapa 4 do exemplo 3 com o cloridrato de éster etílico de alanina (152 mg). O produto obtido é cromatografado sobre sílica-gel, utilizando-se a mistura CH2Cl2/MeOH/AcOH 7/3/0.2. Sólido branco, 530 mg (88%).
[00141] Massa ESl (+) [M+H]+ = 605
[00142] 1H RMN (DMSO d6) δ (ppm): 1.0-1.5 (18H m); 1.6-1.9 (2H m); 2.5 (1H m); 2.7-3.0 (3H m); 3.7 (1H m); 4.0 (2H q); 4.2 (1H qt); 6.6 (1H m); 7.2-7.7 (9H+1H m); 8.4 (1H dd).
Exemplo 7: Trifluoroacetato do éster 1-etoxicarboniloxietila da alanina Etapa 1: 1-etoxicarboniloxietil éster da N-terbutiloxi carbonil-L-alanina
[00143] A N-boc-L-alanina (boc = terc-butiloxicarbonila) (10 g) é colocada em solução em 100 mL de acetato de etila em presença de trietilamina (6,4 g, 1,2 equivalentes) sob atmosfera inerte e a mistura é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. São acrescentados em seguida Nal (1,9 g, 0,2 equivalente) e o 1- cloroetiletilcarbonato (9,38 g, 1,1 equivalentes). A mistura é levada ao refluxo durante 15 horas. Quando a reação está completa, a mistura é lavada por uma solução aquosa de NaHCO3 a 10% (2 vezes), H2O, e uma solução aquosa saturada de NaCl. A fase orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada a seco. Óleo ligeiramente amarelo. 12,9 g (80%)
[00144] CCM (ciclo-hexano/EtOAc: 6/4) Rf = 0,73.
Etapa 2: Trifluoroacetato do éster 1-etoxicarboniloxietila da L-alanina
[00145] O composto da etapa 1 (12,9 g) é solubilizado em 25 mL CH2Cl2 e 25 mL de ácido trifluoroacético são acrescentados a 0°C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Quando a reação é total, o meio reacional é evaporado a seco. O resíduo é retomado 3 vezes com ciclo-hexano e a mistura é evaporada de novo para eliminar o excesso de TFA. Óleo ligeiramente amarronzado, 13,4 g (99%).
[00146] 1H RMN (DMSO d6) δ (ppm): 1.2 (3H t); 1.35 (3H dd); 1.45 (3H d); 4.1 (2H q); 6.7 (1h m); 8.3 (3H s). Exemplo 8: Éster 1-etoxicarbonilóxi-etílica do ácido 2-(2-bifenil-4- ilmetil-3-{hidróxi-[1-(1-isoburilóxi-etoxicarbonilamino)-etil]-fosfinoil}- propionilamino)-propiônico
Figure img0016
[00147] O composto do exemplo 3 (500 mg) é acoplado, nas condições da etapa 4 do exemplo 3, com o composto do exemplo 7, (500 mg, 1,2 equivalentes)). O produto bruto é cromatografado sobre sílica-gel (CH2Cl2/MeOH/ AcOH 7/3/0.2. Sólido branco, 330 mg (55%)
[00148] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 70/30, Coluna Kromasil C18), Rt = 5,4 minutos.
[00149] Massa ESl (+) [M+H]+ = 693
[00150] 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1.0-1.4 21Hm); 1.5-2.0 (2H m); 2.5 (1Hm); 2.7-3.0 (3Hm); 3.65 (1Hm), 4.15 (2H q); 4.25 (2H m); 6.6 (2H m); 7.2-7.7 (9H+1H m); 8.5 (1H dd). Exemplo 9: Ácido 2-(2-bifenil-4-il metil -3-{(1- isobutirilóxi - etóxi) -[1- (1-isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) - propiônico
Figure img0017
Etapa 1: Éster 1-{1-[[2-(1-benziloxicarbonil-etilcarbamoil)-3-bifenil -4-il- propil]-(1-isobutirilóxi -etóxi)- fosfinoil]-etilcarbamoilóxi} -etil do ácido isobutílico
[00151] O composto final do exemplo 3 (350 mg) é colocado em solução no tolueno. São acrescentados sob atmosfera inerte 90 mg de sulfato de tetrabutilamônio, (nBu)4N+SO4H- (0,5 equivalentes), NaI (80 mg, 1 equivalente), o éster 1-cloro etilíco do ácido isobutírico (160 mg, 4 equivalentes) e 0,9 mL de DIEA. A mistura é aquecida a 120°C, durante 3 horas. A mistura reacional é levada à temperatura ambiente e é diluída em 50 mL de acetato de etila, a solução obtida é lavada com água, com uma solução aquosa de NaHCO3 a 10%, com uma solução aquosa saturada de NaCl e secada sobre Na2SO4. Após filtragem, os solventes são evaporados e o resíduo (400 mg) é purificado por cromatografia sobre sílica-gel com a mistura CH2Cl2/MeOH 90/10 como purificador. Óleo amarelo, 20 mg.
[00152] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 80/20, Coluna Kromasil C18), Rt = 8,8 minutos.
[00153] Massa ESl (+) [M+H]+ = 781.
Etapa 2: Ácido 2-(2-bifenil-4-il metil -3-{(1- isobutirilóxi - etóxi) -[1-(1- isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) - propiônico
[00154] O composto da etapa 1 (200 mg) é solubilizado em MeOH (10 mL). São acrescentados 40 mg de Pd/C a 10%, e a mistura é hidrogenolizada à temperatura e pressão ordinária durante uma hora sob atmosfera de hidrogênio. A mistura é diluída em CH2Cl2 e filtrado sobre Celite. O solvente é evaporado a seco e o resíduo é liofilizado. Sólido branco, 106 mg (60%).
[00155] Massa ESl (+) [M+H]+ = 691.
[00156] 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1.0-1.5 (24H m); 1.5-1.7 (2H m); 2.5 (2H m); 2.7-3.0 (3H m); 3.9 (1H m); 4.2 (1H m); 6.4 (1H m); 6.65 (1H m); 7.2-7.7 (9H+1H m); 8.3 (1H m).
Exemplo 10: Éster benzílico do ácido 2-(4-bromo-benzil)-acrílico Etapa 1: ácido 2-(4-bromo-benzil)-acrílico
[00157] Esse composto é sintetizado seguindo protocolo descrito para a síntese ácido 2-bifenil-4-il metil-acrílico (exemplo 2), substituindo, o bifenil-4-il- acetaldeído pelo 4-bromo benzaldeído. Sólido branco.
[00158] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 70/30, Coluna Kromasil C18), Rt = 4,9 minutos.
Etapa 2: Éster benzílico do ácido 2-(4-bromo-benzil)-acrílico
[00159] A esterificação é efetuada, seguindo o protocolo descrito na etapa 3 do exemplo 2. Óleo incolor.
[00160] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 70/30, Coluna Kromasil C18), Rt = 22,0 minutos
[00161] RMN (CDCl3) δ (ppm): 3.6 (2Hs); 5.2 (2H s); 5.6 (1H d); 6.4 (1H d); 7.1 (2H d); 7.4 (7H m). Exemplo 11: Éster benzílico do ácido 2-(2-(4-bromo-benzil)-3-{hidróxi- [1-(1-isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) –propiônico
Figure img0018
[00162] Esse composto é sintetizado seguindo o protocolo descrito no exemplo 3 substituindo o éster benzílico do ácido 2-bifenil-4-il metil -acrílico pelo éster benzílico do ácido 2-(4-bromo-benzil)-acrílico.
Etapa 1: Éster benzílico do ácido 3-[(1-benziloxicarbonilamino)-hidróxi- fosfinoil]-2-(4-bromo-benzil)-propiônico
[00163] O composto do exemplo 1 (5,15 g) de configuração R e o composto do exemplo 10 (7,21 g) são colocados em solução no BSA (18 mL) e a mistura é aquecida durante 30 horas a 75°C. A mistura reacional é levada à temperatura ambiente, e é diluída no acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, depois evaporada a seco. Obtém-se um produto sólido branco correspondente à mistura dos dois diastereoisômeros 1R,2S e 1R,2R em proporções relativas 65/35. Por recristalização na acetonitrila, o isômero 1R, 2S com um excesso enantiomérico ee > 97%. Sólido branco, 3,35 g (42 %).
[00164] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,2 (3H dd); 1,7-2,2 (2H m); 2,73,1 (3H m); 3,8 (1H p); 4,95 (2H dd); 5,05 (2H s); 7,0-7,4 14H m); 7,55 (1H m).
Etapa 2: Ácido 3-((1-aminoetil)-hidróxi-fosfinoil)-2-(4-bromo-benzil)- propiônico
[00165] A partir de 3,3 g do composto da etapa 1 e seguindo o protocolo descrito na etapa 2 do exemplo 3, obtém-se o composto esperado sob a forma de um sólido branco, 2,5 g (98 %).
Etapa 3: Ácido 2-(4-bromo-benzil)-3-{hidróxi[1-(1-isobutilriloxieto- xicarbonilamino) -etil]-fosfinoil}- propiônico
[00166] A partir de 2,5 g do composto da etapa 2 e seguindo o protocolo descrito na etapa 3 do exemplo 3, obtém-se o composto esperado sob a forma de um sólido branco, 2,6 g.
[00167] Massa (M+H)+ = 508 - 510.
[00168] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1.0-1.5 (12 Hm); 1.7 (2H m); 2.5 (1H m); 2.9 (3H m); 3.8 (1H)m; 6.6 (1H m); 7.1 (2H d); 7.4 (2H d); 7.75 (1H m).
Etapa 4: Éster benzílico do ácido 2-(2-(4-bromo-benzil)-3-{hidróxi-[1-(1- isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) - propiônico
[00169] A partir de 1 g do composto da etapa 3 e 388 mg de éster benzílico da alanina, obtém-se seguindo o protocolo da etapa 4 do exemplo 3, obtém-se o composto esperado. Sólido branco.
[00170] Massa (M+H)+ = 669-671 Exemplo 12: Ácido 2-(2-(4-bromo-benzil)-3-{hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) –propiônico
Figure img0019
Etapa 1: Ácido 3-((1-benziloxicarbonilamino -etil) - hidróxi-fosfinoil) -2- (4-bromo-benzil)-propiônico
[00171] O composto da etapa 1 do exemplo 11 (1,2 g) é solubilizado no THF (10 mL) e 0,7 g de NaOH em solução em 5 mL de água é acrescentado. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O THF é evaporado, a fase aquosa é acidificada com pH = 1 por uma solução de HCl 1N, depois extraída pelo acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada a seco. Sólido brancoi, 0,9 (0 %0.
Etapa 2: Éster t-butílico do ácido 2-(3-((1-benziloxicarbonilamino-etil)- hidróxi-fosfinoil)-2-(4-bromo-benzil)-propionilamino)-propiônico
[00172] O composto da etapa 1 é solubilizado em 10 mL de DMF sob nitrogênio, depois são acrescentados sucessivamente o cloridrato do alaninato de t-butila (450 mg), 2,5 mL de DIEA (6 eq) e 1,98 g de TBTU (3 eq). A mistura é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, depois a reação é tratada conforme na etapa 4 do exemplo 3. São obtidos 1,10 g do produto esperado (97 %).
Etapa 3: Ácido 2-(3-((1-amino-etil)-hidróxi-fosfinoil)-2-(4-bromo-benzil)- propionilamino)-propiônico
[00173] O composto obtido na etapa 2 é solubilizado em uma mistura CH2Cl2/ TFA 50/50 (40 mL) e a mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução é evaporada a seco, o resíduo é retomado na água e liofilizado. Obtém-se 1,0 g do composto esperado.
[00174] Este é solubilizado em uma mistura HBr/AcOH (10 mL) e a solução é agitada durante 1 horas à temperatura ambiente. A mistura é em seguida evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado na água e liofilizado. São obtidos 930 mg do produto esperado.
Etapa 4: Ácido 2-(2-(4-bromo-benzil)-3-{hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) -propiônico
[00175] O composto precedente é solubilizado em 15 mL de CH2Cl2. São acrescentados 0,76 g de isobutiloxietil succinimidil carbonato e 1,87 mL de DIEA e a mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura é em seguida lavada por H2O e por uma solução aquosa saturada de NaCl, secada sobre Na2SO4 e evaporada a seco. O produto bruto é purificado por CLHP.
[00176] CLHP (coluna C18 ACE, solvente CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 40/60, Rt = 8,66 min.
[00177] ESI: (M+H)+ = 578-580
[00178] RMN (DMSO d6) δ (ppm): 1.0 (6H d); 1.1 (3H m); 1.2 (3H d); 1.35 (3H d); 1.6-1.9 (2H m); 2.5 (1H m); 2.7-2.9 (2H m); 3.7 (1H m); 4.1 (1H m); 6.6 (1H m); 7.1 (2H d); 7.4 (2H,d); 7.6 (1H dd); 8.2 (1H dd). Exemplo 13: ácido ®-(benziloxicarbonilamino) (tiofen-3-il) metil- fosfônico
Figure img0020
Etapa 1: ácido (benzidril amino) (tiofen-3-il) metil fosfínico
[00179] Uma mistura de 20,0 g (80 mmoles) de orto fosfato de difenilmetilamina em 60 mL de etanol anidro é levada ao refluxo sob agitação. São acrescentados 160,0 mmoles de 3-tiofeno carboxaldeído em solução em 19 mL de etanol, gota a gota em 30 mn.
[00180] A reação é seguida por CLHP. Após 2 horas e 30 minutos, a reação é levada à temperatura ambiente. Uma mistura Et2O/Acetona (60 mL) é acrescentada à mistura. O precipitado branco obtido é filtrado, lavado com água (2 x 50 mL) e com acetona (2 x 50 mL), depois secado. Sólido branco, 15,4 g (56 %).
Etapa 2: aminoácido(tiofen-3-il) metil fosfínico
[00181] Uma mistura de 15 g do composto da etapa 1 e de 122 mL de HCl 6N é levada ao refluxo durante 2 horas. Após resfriamento, o meio reacional é concentrado de metade, depois extraído por 3 x 1,5 l de éter etílico. A solução é evaporada a seco o resíduo oleoso é retomado por 120 mL de etanol. A solução é resfriada a 0°C e 30 mL de óxido de propileno são acrescentados. Um sólido branco se precipita. O precipitado é secado, lavado com etanol (2 x 20 mL), com éter etílico (2 x 10 mL) e secado. Sólido branco, 7,32 g (95,1 %).
[00182] (1H) RMN DMSO d6, δ (ppm): 4.92 (1H dd); 6.77 (1H, d); 7.10-7.50 (3H, m); 8.23 (3H m).
Etapa 3: ácido (benziloxicarbonilamino) (tiofen-3-il) metil fosfínico
[00183] O composto da etapa 2 é colocado em suspensão em 25 mL de dioxano. O pH é ajustado em 9,5 por acréscimo de soda (23 mL). 6,46 mL de cloroformiato de benzila são acrescentados sob agitação. Após 3 h a 0°C, a mistura é levada à temperatura ambiente e é derramada sobre uma mistura de gelo (1 l) e de HCl concentrado (30 mL). O precipitado branco formado é secado, lavado com água (2 x 20 mL) e é secado. Sólido branco, 7,09 g (47 %).
[00184] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 70/30, Coluna Kromasil C18), Rt = 12,19 min.
[00185] A resolução do ácido fosfínico racêmico é efetuada por recristalização do sal obtido com a (R) (+) α-metilbenzilamina, conforme descrito em Baylis et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 2845) em uma mistura acetato de etila/isopropanol = 3,5/L. Sólido branco, 1,42 g (27 %).
[00186] (1H) RMN DMSO d6 δ (ppm): 4.92 (1H dd); 5.05 (2H, s); 6.77 (1H, d); 7.10-7.50 (8H, m); 8.20 (1H, d). Exemplo 14: Ácido (R)-(benziloxicarbonilamino) (fenil) metil fosfínico.
Figure img0021
Etapa 1: ácido (benzidril amino) (fenil) metil fosfínico
[00187] Uma mistura de 24,95 g (100 mmoles) de ortofosfato de difenilmetilamina em 75 mL de etanol anidro é levado ao refluxo sob agitação. São acrescentados 200 mmoles de benzaldeído em solução em 24 mL de etanol, gota a gota em 30 min. A reação é seguida por CLHP. Após 2,5 h, a reação é levada à temperatura ambiente. Uma mistura Et2O/Acetona (75 mL) é acrescentada à mistura. O precipitado branco obtido é filtrado, lavado com água (2 x 60 mL) e com a acetona (2 x 60 mL), depois secado. Sólido branco, 20,2 g (60,1 %).
Etapa 2: aminoácido (fenil) metil fosfínico
[00188] Uma mistura de 20 g do composto da etapa 1 e de 160 mL de HCl 6N é levado ao refluxo durante 2 horas. Após resfriamento, o meio reacional é concentrado pela metade, depois extraído por 3 x 1,5 l de éter etílico. A solução é evaporada a seco o resíduo oleoso é retomado por 160 mL de etanol. A solução é resfriada a 0°C e são acrescentados 40 mL de óxido de propileno. Um sólido branco se precipita. O precipitado é secado, lavado com etanol (2 x 20 mL), com éter etílico (2 x 10 mL) e secado. Sólido branco, 7,25 g (95,3 %).
[00189] (1H) RMN DMSO d6 δ (ppm): 4.92 (1H dd); 6.77 (1H, d); 7.10-7.50 (5H, m); 8.23 (3H, m).
Etapa 3: ácido (benziloxicarbonilamino) (fenil) metilfosfínico
[00190] O composto da etapa 2 é colocado em suspensão em 25 mL de dioxano. O pH é ajustado em 9,5 por acréscimo de soda (23 mL). São acrescentados sob agitação 6,46 mL de cloroformiato de benzila. Após 3 horas a 0°C, a mistura é levada à temperatura ambiente e é derramada sobre uma mistura de gelo (1l) e de HCl concentrado (30 mL). O precipitado branco formado é secado, lavado com água (2 x 20 mL) e secado. Sólido branco, 11,44 g (88,5 %).
[00191] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 40/60, Coluna Kromasil C18), Rt = 3,90 min.
[00192] A resolução do ácido fosfínico racêmico é efetuada por recristalização do sal obtido com a (■) (+) α-metilbenzilamina, conforme descrito em Baylis et al. (J.Chem. Soc. Perkin Trans I, 1984, 2845) em uma mistura acetato de etila/isopropanol = 3,5/L. Sólido branco, 3,9 g (34,0 %)
[00193] (1H) RMN DMSO d6 δ (ppm): 4.92 (1H dd); 5.0 (2H, s); 6.77 (1H, d); 7.10-7.50 (8H, m); 8.31 (1H, d).
Exemplo 15: éster metílico do ácido 2-(4-tiofen-3-il- benzil)- acrílico
[00194] Esse composto é sintetizado, seguindo o protocolo descrito para a síntese do ácido 2-bifenil -4-ilmetil- acrílico (exemplo 2), substituindo o bifenil -4-il- acetaldeído pelo 4-bromo benzaldeído. Sólido branco (48,0 %).
[00195] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 70/30, Coluna Kromasil C18), Rt = 11,28 min. Exemplo 16: ácido 2-[2-{hidróxi [(1- isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) - fenil-metil] -fosfinoilmetil} -3-(4-tiofen-3-il-fenil) propionilamino] – propiônico
Figure img0022
[00196] Esse composto é sintetizado, seguindo o protocolo descrito no exemplo 3, substituindo o éster benzílico do ácido 2-bifenil -4- ilmetil- acrílico pelo éster metílico do ácido 2-(4-tiofen-3-il- benzil)- acrílico (exemplo 15).
Etapa 1:
[00197] Éster etílico do ácido 3-[(1- benziloxicarbonilamino - etil) - hidróxi - fosfinoil] -2-(4-tiofen -3-il- benzil) - propiônico
[00198] O composto do exemplo 14 (15,42 g; 1,2 eq) de configuração R e o composto do exemplo 15 (13,82 g; 1,0 eq) são colocados em solução no BSA (50 mL) e a mistura é aquecida durante 15 horas a 75°C. A mistura reacional é levada à temperatura ambiente, e é diluída no acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, depois evaporada a seco. Obtém-se um produto sólido branco correspondente à mistura dos dois diastereoisômeros 1R, 2S e 1R,2R em proporções relativas 65/35. Sólido branco, 17,26 g (68 %).
[00199] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 70/30, Coluna Kromasil C18), Rt = 6,51 min.
[00200] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1.50 (3H, t), 1.81-2.16 (2H, m); 2.78-3.12; (2H, m), 3.68 (3H, s); 3.78 (1H, qt); 4.50 (2H, q); 4.90 (1H, m); 5.20 (2H, s); 7.12-8.15 (17 H arom. +NH, m).
Etapa 2: bromidrato do éster etílico do ácido (R) - amino (fenil) metil -3- etóxi -3-oxo -2-(4-(tiofen-3-il) benzil) propil) fosfínico
[00201] 17,86 g do composto da etapa 1 é solubilizado em 180 mL de HBr 48 % em AcOH. A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e a mistura é evaporada sob pressão reduzida para dar o produto no estado bruto sob a forma de óleo (100 %).
[00202] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,50 (3H, t), 1,81-2,16 (2H, m); 2,78-3,12 (2H, m); 3,68 (3H, s); 3,78 (1H, qt); 4,50 (2H, q); 4,90 (1H, m); 5,20 (2H, s); 7,12-8,15 (12 H, m); 8,15 (3H, m).
Etapa 3: éster etílico do ácido (R)-(terc-butoxicarbonilamino) (fenil) metil ((S) -3-etóxi -3-oxo -2-(4- tiofen -3-il) benzil) propil) fosfínico
[00203] O composto da etapa 2 (30,9 mmol) é solubilizado em 300 mL de DMF. A essa solução, são acrescentados Et3N (35 mL, 250 mmol, 8 eq) e Boc2O (6.75 g, 1 eq) em 50 mL de DMF. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. O DMF é evaporado sob pressão reduzida e a mistura é retomada por AcOEt. A fase orgânica é lavada por uma solução de ácido cítrico 10 %, uma solução de NaHCO3 10 %, uma solução de NaCl sat., secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar 15.16 g de produto (90,2 %).
[00204] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 70/30, Coluna Kromasil C18), Rt = 5,42 min.
[00205] RMN (DMSOd6) δ (ppm) 1,50 (3H, t); 1,45 (9H, s); 1,81 2,16 (2H, m); 2,78-3,12 (2H, m); 3,78 (1H, qt); 4,50 (2H, q); 4,90 (1H, m); 7,12-8,0 (12 H aromatic + NH, m).
Etapa 4: ácido 3-(((R)- (terc-butoxicarbonilamino) (fenil) metil) (hidróxi) fosforil) -2-(4- (tiofen-3-il) benzil) propanoico
[00206] O composto da etapa 3 (15,16 g; 27,88 mmol) é solubilizado em 280 mL de acetona, depois NaOH 1N (278,8 mL, 10 eq) são acrescentados gota a gota. A mistura é agitada a noite à temperatura ambiente, depois a acetona é evaporada sob pressão reduzida. A mistura é retomada por AcOEt. A fase aquosa é extraída, depois é acidificada por HCl 1N. A fase aquosa é então, extraída por AcOEt. A fase orgânica é em seguida lavada por H2O, NaCl sat., secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para dar 13,73 g de óleo (95 %).
[00207] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 50/50, Coluna Kromasil C18), Rt = 11,40 min
[00208] RMN (DMSOd6) δ (ppm) 1,45 (9H, s); 1,81-2,16 (2H, m); 2,78-3,12, (2H, m); 3,78 (1H, qt); 4,90 (1H, m); 7,12-8,0 (12 H aromatic + NH, m).
Etapa 5: éster metílico do ácido (R)- (terc-butoxicarbonilamino) (fenil) metil ((S)-3-((S)-1- metóxi -1-oxopropan-2-il amino) -3-oxo -2-(4-(tiofen -3-il) benzil) propil) fosfínico
[00209] A partir de 150 mg do composto da etapa 4 e 52 mg de éter metílico da alanina, obtém-se seguindo o protocolo da etapa 4 do exemplo 3 o composto esperado.
[00210] O diastereoisômero esperado é obtido por purificação por CLHP semipreparatória sobre coluna Kromasil C18 com CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 50/50 como sistema de purificação. Sólido branco: 50 mg (30,0 %).
[00211] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 70/30, Coluna Kromasil C18), Rt = 6,0 min.
[00212] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,10-1,50 (12H, m); 1,81-2,16 (2H, m); 2,78-3,12, (3H, m); 3,48 (3H, s); 3,78 (1H, qt); 4,25 (1H, d); 4,90 (1H, m); 7,12-7,81 (12 H + NH, m); 8,5 (1H, d).
Etapa 6: ácido (R)-(terc-butoxicarbonilamino) (fenil) metil ((S) -1- metóxi -1-oxopropan -2-ilamino) -3-oxo -2-(4-(tiofen -3-il) benzil) propil) fosfínico
[00213] 50 mg do composto da etapa 5 são colocados em solução em 2 mL de acetona. 800 μL de NaOH 1N (10 eq) são acrescentados e a mistura é agitada durante 2 horas e 30 minutos à temperatura ambiente, depois a acetona é evaporada sob pressão reduzida. A mistura é retomada por AcOEt. A fase aquosa é extraída, depois é acidificada por HCl 1N. A fase aquosa é então, extraída por AcOEt. A fase orgânica é sem eguida lavada por H2O, NaCl sat., secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para dar 48 mg (98 %).
[00214] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 50/50, Coluna Kromasil C18), Rt = 7,91 min
[00215] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,10-1,50 (12H, m); 1,81-2,16 (2H, m); 2,78-3,12, (3H, m); 3,78 (1H, qt); 4,25 (1H, d); 4,90 (1H, m); 7,12-7,81 (12 H + NH, m); 8,5 (1H, d).
Etapa 7: Trifluoroacetato do ácido (2S)-2-((2S)-3-(((R)- amino (fenil) metil) (hidróxi) fosforil) -2-(4-(tiofen-3-il) benzil) propanamido) propanoico
[00216] 48 mg do composto da etapa 6 é colocado em solução em 4 mL de DCM. 60 μL de ácido trifluoroacético são acrescentados e a mistura é agitada durante 45 minutos a 0°C. A mistura é evaporada sob pressão reduzida para dar 49 mg (100 %).
[00217] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 50/50, Coluna Kromasil C18), Rt = 2,60 min.
[00218] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,20 (3H, d); 1,81-2,16 (2H, m); 2,78-3,12, (3H, m); 3,78 1H (qt,); 4,25 (1H, d); 4,90 (1H, m); 7,12-7,81 (12H, m); 8,4 (1H, d); 8,7 (3H, m).
Etapa 8: ácido 2-[2-{hidróxi-[(1-isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) - fenil- metil] - fosfinoilmetil} -3-(4-tiofen-3-il - fenil) - propionilamino] - propiônico
[00219] O composto precedente é solubilizado em 1 mL de CH3CN, depois 340 μL de NaHCO3 2N. e 34 mg de isobutilóxi etil succinimida carbonato (1,2 eq) são acrescentados , a mistura é agitada durante 1 hora a 60°C. A mistura é retomada pelo acetato de etila, depois é lavada com H2O e por uma solução aquosa saturada de NaCl, secada sobre Na2SO4 e evaporada a seco. O produto bruto é purificado por CLHP.
[00220] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 38/62, Coluna Atlantis T3), Rt = 10,52 min.
[00221] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,0-1,3 (6H d); 1,20 (3H, d); 1,25 (3H, d); 1,81-2,16 (2H, m); 2,78-3,12, (3H, m); 3,78 1H (qt,); 4,25 (1H, d); 4,90 (1H, m); 6,64 (1H m); 7,12-7,81 (13H, m); 8,28 (1H, d). Exemplo 17: ácido 2-2-{hidróxi [(1- isobutirilóxi etoxicarbonilamino)- fenil- metil] - fosfinoilmetil}-3- (4-tiofen -3-il- fenil) - propionilamino] -3- hidróxi propiônico
Figure img0023
[00222] Esse composto é sintetizado seguindo o protocolo descrito no exemplo 16 substituindo o éster metílico da alanina pelo éster metílico da serina (O-tBu).
[00223] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 38/62, Coluna Atlantis T3), Rt = 10,02 min
[00224] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,0-1,3 (6H, d); 1,20 (3H, d); 1,81-2,16 (2H, m); 2,78-3,12, (3H, m); 3,40-3,60 (2H, m); 3,78 (1H, qt); 4,25 (1H, d); 4,90 (1H, m); 6,64 (1H m); 7,12-7,81 (13H, m); 8,28 (1H, d). Exemplo 18: ácido 2-(3-bifenil -4-il-2-{hidróxi -[(1-isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) - tiofen-3-il - metil] -fosfinoilmetil} - propionilamino) – propiônico
Figure img0024
Etapa 1: 3-(((R)-(benziloxicarbonilamino) (tiofen-3-il) metil) (hidróxi) foforil) -2-(bigfenil -4-ilmetil) propanoico
[00225] O composto do exemplo 13 (660 mg; 1,0 eq) de configuração R e o composto do exemplo 2, etapa 2 (642 mg; 1,2 eq) são colocados em solução no BSA (5 mL) e a mistura é aquecida durante 15 horas a 75°C. A mistura reacional é levada à temperatura ambiente, e é diluída no acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, depois evaporada a seco. Obtém-se um produto sólido branco correspondente à mistura dos dois diastereoisômeros de configuração respectiva 1R, 2S e 1R, 2R em proporções relativas 65/35. Sólido branco, 1,4 g (100 %).
[00226] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,60-2,00 (2H, m); 2,78-3,12, (2H, m); 3,78 (1H, qt); 4,90 (1H, m); 5,20 (2H, s); 7,12-8,5 (17 H arom. +NH, m).
Etapa 2: ácido (R)- (benziloxicarbonilamino) (tiofen-3-il) metil (2-(bifenil -4-ilmetil) -3-((S)-1-metóxi -1-oxopropan-2-il amino) -3-oxo propil) fosfínico
[00227] A partir de 2,12 mmol do composto da etapa 1 e 2,75 mmol de éster metílico da alanina, obtém-se, seguindo o protocolo da etapa 4 do exemplo 3, o composto esperado. Sólido branco: 1,40 g (90,0 %).
[00228] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,25-1,40 (3H, m); 1,60-2,00 (2H, m); 2,78-3,12, (2H, m); 3,40 (3H; s); 3,78 (1H, qt); 4,25 (1H, m); 4,90 (1H, m); 5,20 (2H, s); 7,12-8,15 (17 H arom. +NH, m).
Etapa 3: ácido 2-{2-[(benziloxicarbonilamino - tiofen -3-il- metil) - hidróxi- fosfino metil] -3-bifenil -4-il- propionilamino} – propiônico
[00229] 100 mg do composto da etapa 2 é colocado em solução em 4 mL de acetona. 1,6 mL de NaOH 1N (10 eq) são acrescentados e a mistura é agitada durante 2 horas e 30 minutos à temperatura ambiente, depois a acetona é evaporada sob pressão reduzida. A mistura é retomada por AcOEt. A fase aquosa é extraída, depois é acidificada por HCl 1N. A fase aquosa é então extraída por AcOEt. A fase orgânica é sem eguida lavada por H2O, NaCl sat., secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para dar 98 mg (98 %).
[00230] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,25-1,40 (3H, m); 1,60-2,00 (2H, m); 2,78-3,12, (2H, m); 3,78 (1H, qt); 4,25 (1H, m); 4,90 (1H, m); 5,20 (2H, s); 7,12-8,15 (17 h arom. +NH, m). Etapa 4: Trifluoroacetato do ácido (2S)-2- ((2S)-3-(((R)-amino (tiofen-3- il) metil (hidróxi) fosforil) -2-(bifenil-4-il metil) propanamido) propanoico. O composto da etapa 3 é colocado em solução em 4 mL de HBr 48 % em solução no ácido acético. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura é evaporada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por CLHP semipreparatória sobre coluna Kromasil C18 com CH3CN (0,1 % TFA)/H2O (0,1 % TFA) 50/50 como sistema purificação. Sólido branco: 28 mg (57,1 %).
[00231] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,25-1,40 (3H, m); 1,60-2,00 (2H, m); 2,78-3,12, (2H, m); 3,78 (1H, qt); 4,25 (1H, m); 4,90 (1H, m); 7,128,15 (12 H, m); 8,50 (3H, m).
Etapa 5: ácido 2-(3-bifenil -4-il-2-{hidróxi [(1- isobutirilóxi - etoxicarbonilamino)-'tiofen-3-il-metil]-fosfinoilmetil}-propionilamino)- propiônico
[00232] O composto precedente é solubilizado em 1 mL de CH3CN e 195 μL de NaHCO3 2N, depois 20 mg de isobutilóxi etil succinimida carbonato (1.2 eq) são acrescentados. A mistura é agitada durante 1 hora a 60°C. A mistura é retomada pelo acetato de etila em seguida lavado por H2O e por solução aquosa saturada de NaCl, secada sobre Na2SO4 e evaporada a seco. O produto bruto é purificado por CLHP.
[00233] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 38/62, Coluna Atalntis T3), Rt = 10,42 min.
[00234] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,0-1,3 (6H d); 1,20 (3H, d); 1,25 (3H, d); 1,80-2,20 (2H, m); 2,80-3,20, (3H, m); 3,75 1H (qt,); 4,25 (1H, d); 4,90 (1H, m); 6,65 (1H m); 7,10-7,80 (13H, m); 8,28 (1H, d). Exemplo 19: ácido 2-{3-bifenil -4-il-2-[hidróxi (1- aminoetilisobutiriloximetoxicarbonilaminoetil) -fosfinoilmetil] - propionilamino} –propiônico
Figure img0025
Etapa 1: ácido 2-[(1-benziloxicarbonilamino - etil) - hidróxi - fosfinoilmetil] -3-bifenil -4-il - propiônico
[00235] O composto da etapa 1 do exemplo 3 (1,2 g) é solubilizado no THF (10 mL) e 0,7 g de NaOH em solução em 5 mL de água é acrescentado. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O THF é evaporado, a fase aquosa é acidificada com pH = 1 por uma solução de HCl 1N, depois extraída pelo acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre na2, filtrada e evaporada a seco. Sólido branco, 0,9 g (90 %) .
[00236] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 50/50, Coluna ACE C18), Rt = 17,16 min.
[00237] 1H RMN (DMSOd6): δ (ppm) 1,26 (3H, dd); 1,81-2,16 (2H, m); 2,78-3,12 (3H, m); 3,78 (1H, qt); 5,20 (2H, q); 7,12-7,68 (14H arom, +NH (m).)
Etapa 2: éster t-butílico do ácido 2-{2-[(1- benziloxicarbonilamino - etil) - hidróxi - fosfinoilmetil] -3-bifenil -4-il - propionil; amino} – propiônico
[00238] O composto da etapa 1 (0,9 g) é solubilizado em 10 mL de DMF sob nitrogênio, depois se acrescenta sucessivamente o cloridrato do alaninato de t-butila (450 mg), 2,5 mL de DIEA (6 eq) e 1,98 g de TBTU (3 eq.). A mistura é agitado durante 15 minutos à temperatura ambiente, depois a reação é tratada conforme na etapa 4 do exemplo 3. São obtidos 1,10 g do produto esperado (97 %).
[00239] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 50/50, Coluna ACE C18), Rt = 11,93 min.
[00240] RMN (DMSO d6): δ (ppm) 1,15-1,35 (6H, m); 1,42 (9H, s); 1,81-2,16 (2H, m); 2,78-3,12 (3H, m); 3,78 (1H, qt); 4,22 (1H, q); 5,20 (2H, q); 7,12-7,68 (14H arom. +NH (m).
Etapa 3: ácido 2 (2S)-2-((2S) -3-(((R) -1-aminoetil) (hidróxi) fosforil) -2- (bifenil -4-ilmetil) propanamido) propanoico
[00241] O composto obtido na etapa 2 é solubilizado em uma mistura HBr/AcOH (10 mL) e a solução é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura é em seguida evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado na água e liofilizado. São obtidos 930 mg do produto esperado (100 %).
[00242] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 50/50, Coluna ACE C18), Rt = 11,93 min.
[00243] 1H RMN (DMSOd6): δ (ppm) 1,15-1,35 (6H, m), 1,42 (9H, s), 1,81-2,16 (2H, m), 2,78-3,12 (3H, m), 3,78 (1H, qt), 4,22 (1H, q), 5,20 (2H, q), 7,12-7,68 (14H arom. +NH (m).
Etapa 4: ácido 2-{3-bifenil -4-il-2-[hidróxi (1- aminoetilisobutirilo- ximetoxicarbonilaminoetil) -fosfinoilmetil] -propionilamino} –propiônico
[00244] 300 mg do composto da etapa 3 é solubilizado em 2 mL de CH3 CN e 2 mL de NaHCO3 2N, depois, 186 mg de isobutiloxissuccinimida carbonato (1.2 eq) são acrescentados. A mistura é agitada durante 1 hora a 60°C. A mistura é retomada pelo acetato de etila e é lavado por H2O e por uma solução aquosa saturada de NaCl, secado sobre Na2SO4 e evaporadoa seco. O produto bruto é purificado por CLHP para dar 170 mg do produto desejado (50.5 %).
[00245] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 38/62, Coluna Atlantis T3), Rt = 8,15 min.
[00246] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,0-1,3 (6H d); 1,25 (3H, dd); 1,45 (3H, d); 1,6-1,9 (2H, m); 2,5 (1H, m); 2,7-3,0 (3H, m); 3,7 (1H, m); 4,3 (1H, m); 5,65 (2H, s); 7,10-7,80 (9H, m); 8,4 (1H dd). Exemplo 20: ácido 1-(1-{[3-bifenil -4-il-2-(1- carbóxi -etilcarbamoil) propil] -hidróxi- fosfinoil} -etilcarbamoilóxi) etil do ácido 2-dimetil- propiônico
Figure img0026
[00247] 394 mg do composto da etapa 3, exemplo 19, são solubilizados em 2 mL de CH3CN e 2 mL de NaHCO3 2N, depois, 272 mg de isobutirilóxi succinimida carbonato (1.2 eq) são acrescentados e a mistura é agitada durante 1 hora a 60°C. A mistura é retomada pelo acetato de etila, lavada por H2O e por uma solução aquosa saturada de NaCl, secada sobre Na2SO4 e evaporada a seco. O produto bruto é purificado por CLHP para dar 330 mg do produto desejado (71,6 %).
[00248] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 38/62, Coluna Atlantis T3), Tr = 16,93 e 18,41 min.
[00249] RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,20 (9H, d); 1,25 (3H, dd); 1,45 (3H, d); 1,6-1,9 (2H, m); 2,5 (1H, m); 2,7-3,0 (3H, m); 3,7 (1H, m); 4,3 (1H, m); 6,6 (1H, m); 7,10-7,80 (9H, m); 8,4 (1H dd). Exemplo 21: ácido 2-[(1- hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil]- fosfinoilmetil} -ciclopentanciclopentanocarbonil)- amino] - propiônico
Figure img0027
Etapa 1: éster t-butílico do ácido ciclopentanoico
[00250] O ácido ciclopentanoico (15g, 0,131 mol), tBuOH (2,1 mL) e H2SO4 (750 μL) são colocados em um frasco com paredes espessas. Aproximadamente 150 mL isobutileno condensado a - 78°C são então acrescentados. O frasco é fechado, deixado voltar à temperatura ambiente e agitado durante 4 noites à temperatura ambiente.
[00251] Após evaporação do excesso de isobutileno, a mistura é retomada em Et2O e lavada por NaHCO3 10%. A fase orgânica é secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar 12,03 g do produto esperado (Rendimento: 80,6%)
[00252] RMN (CDCl3) δ (ppm): 1.40 (9H, d); 1.45-1.90 (8H, m); 2.55 (1H, m).
Etapa 2: éster butílico do ácido 1-(hidroximetil) ciclopentanciclopentano carboxílico
[00253] A uma solução a 0°C de iPr2NH (7,9 mL, 56,11 mmol) no THF (190 mL) é adicionada nBuLi no hexano (2,5 M, 23,3 mL, 58.17 mmol, 1.04 equivalentes). Após 30 minutos, a mistura é resfriada a - 78°C e uma solução do composto da etapa 1 (9,54 g, 56,11 mmol) em 25 mL do THF é acrescentada sob nitrogênio em 30 minutos. A mistura é agitada durante 1 hora a -78°C, depois o paraformaldeído (5 equivalentes, 8,37 g) é acrescentado e a mistura é agitada durante 1 hora a -78°C, depois durante 12 horas à temperatura ambiente.
[00254] 190 mL de uma solução de NH4Cl sat. São acrescentados e a mistura é extraída por AcOEt (2 x 200 mL). A fase orgânica é lavada por HCl 1N, NaCl sat. secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto desejado ( Rendimento: 60%).
[00255] RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,40 (9H, d); 1,45-1,90 (8H, m); 3,50 (2H, s).
[00256] CLHP Atlantis T3 4,6 x 100 mm, 3 μm, gradiente de CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 10 a 90%, CH3NH em 30 minutos, Rt = 12,43 minutos
Etapa 3: etilcarbamato de benzil (!R) -1-(metóxi hidrofosforila)
[00257] Sob nitrogênio, o composto da etapa 2, exemplo 3 (6 g, 24,67 mmol) é solubilizado em uma mistura MeOH/Tolueno. Uma solução de trimetilsilildiazometano é acrescentada gota a gota até que a coloração persista (o que corresponde ao final do desprendimento gasoso). A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente mas o tolueno é evaporado sob pressão reduzida. A mistura é extraída por AcOEt). A fase orgânica é lavada por NaHCO3 10%, NaCl sat., secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar 5,75 g do produto desejado ( Rendimento: 90,7%).
[00258] RMN (DMSO d6) δ (ppm): 1,20-1,35 (3H, m); 3,60 (2H, m); 3,70-4,10 (1H, m); 5,05 (2H, d); 6,90 (1H, m); 7,20-7,50 (5H, m); 7,75 (1H, m).
[00259] CLHP Atlantis T3 4,6 x 100 mm, 3 μm, CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 30 a ?%, CH3CN em 30 minutos, Rt = 4,30 e 4,48 minutos
Etapa 4: Éster terc-butílico do ácido 1-((trifluorometilsulfonilóxi) metil) ciclopentanoico.
[00260] Uma mistura de piridina de 6,80 mL (84,2 mmol) e de 50 mL de diclorometano é resfriada a -78°C sob nitrogênio. Uma solução de anidrido tríflico, 6,80 g (24,14 mmol) em 7 mL de CH2Cl2 é acrescentada com o auxílio de uma ampola com bromo. Após 10 minutos, uma solução de 3,4 g do composto da etapa 2 (17 mmol) em 14 mL de CH2Cl2 é acrescentada gota a gota. A mistura é agitada durante 30 minutos a -78°C, depois é levada à temperatura ambiente. 300 mL de hexano são acrescentados. A fase orgânica é lavada por HCl 1N, H2O, NaCl sat., secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar 5,67 g do produto desejado ( Rendimento: 100%) utilizado tal qual para a etapa seguinte.
[00261] RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,40 (9H, d); 1,45-1,90 (8H, m); 4,65 (2H, s),
Etapa 5: ácido 1 - ((((R)-1- (benziloxicarbonilamino) etil) (hidróxi) fosforil) metil) ciclopentanciclopentano carboxílico.
[00262] Uma solução de iPr2NH (2,19 mL, 15,64 mmol) em THF (17 mL) é resfriada a 0°C, depois 6,23 mL de nBuLi 2,5 M no hexano (15,64 mmol, 1,04 equivalentes) são acrescentados. Após 15 minutos, a mistura é resfriada a -78°C e uma solução do composto da etapa 3 (3,64 g, 14,16 mmol) em 28 mL de THF é acrescentada sob nitrogênio, de maneira a manter a temperatura inferior a -60°C. A mistura é agitada durante 10 minutos a -78°C, depois o composto da etapa 4 (17 mmol) é acrescentada em 15 mL de THF e a mistura é agitada durante 15 minutos a -78°C, depois durante 4 horas à temperatura ambiente.
[00263] A mistura é diluída pelo AcOEt. A fase orgânica é lavada por HCl 1N, NaHCO3 10%, NaCl sat., secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida.
[00264] O produto bruto obtido é colocado em solução em 10 mL de CH2Cl2 e 3,2 mL de TFA são acrescentados. A mistura é agitada durante duas horas a 0°C. Após evaporação a seco, o produto esperado é purificado por CLHP semipreparatória sobre coluna ACE C18, CH3CN (0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) 40/60 para dar 120 mg do produto puro ( Rendimento: 29,4%).
[00265] RMN (DMSO d6) δ )ppm): 1,20-1,35 (3H, m); 1,50-2,20 (10H, m); 3,75 (1H, q); 5,05 (2H, d); 5,05 (2H, d); 7,20-7,60 (6H, m).
[00266] CLHP ACE C18 4,6 x 250 mm, 5 μm, CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 40/60, RT = 5,57 minutos
Etapa 6: ácido ( R)-l-(benziloxicarbonilamino) etil ((1-((S)-1-terc- butóxi-1-oxopropan-2-il carbamoil) ciclopentil) metil) fosfínico.
[00267] O composto da etapa 5 (0,118 g, 0,319 mmol) é solubilizado em 2 mL de DMF sob nitrogênio, depois se acrescenta sucessivamente o cloridrato do alaninato de t-butila (70 mg), 279 μL do DIEA (5 equivalentes) e 308 mg de TBTU (3 equivalentes). A mistura é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, depois a reação é tratada conforme na etapa 4 do exemplo 3. São obtidos 111 mg do produto esperado (70,3%).
[00268] CLHP (CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 50/50, Coluna ACE (C18), Rt = 7,71 minutos.
[00269] 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,15-1,35 (6H, m); 1,42 (9H, s); 1,40-2,20 (10H, m); 3,85 (1H, q); 4,15 (1H, q); 5,05 (2H, s); 7,1-7,45 (5H, m); 7,90 (1H, d).
Etapa 7: trifluoroacetato de ácido (2S)-2-(1-((((R) -1-aminoetil) (hidróxi) fosforil metil) ciclopentanciclopentano carboxamido) propanoico
[00270] O composto obtido na etapa 6 é solubilizado em uma mistura HBr/AcOH (2 mL) e a solução é agitada durante uma hora à temperatura ambiente. A mistura é em seguida evaporada sob pressão reduzida. O produto é purificado por CLHP semipreparatória sobre coluna ACE C18 com um gradiente de 0 a 60% de CH3CN em 30 minutos de uma mistura CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) para dar 57,2 mg do produto esperado ( Rendimento: 61,9%). CLHP ACE C18 gradiente de 0 a 60% de CH3CN em 30 minutos de uma mistura CH3CN (0,1%)/H2O (0,1% TFA) Rendimento: 9,97 minutos
[00271] 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,15-1,35 (6H, m); 1,50-2,20 (10H, m); 3,40 (1H, q); 4,25 (1H, q); 7,85 (1H, d); 8,10 (3H, m).
Etapa 8: ácido 2-[(1- hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) - etil]- fosfinoilmetil} -ciclopentanciclopentanocarbonil)- amino] - propiônico
[00272] 55 mg do composto da etapa 7 são solubilizados em um mL de CH3CN e 366 μL de NaHCO3 2N. 35 mg de carbonato de isobutiloxissuccinimida (1,2 equivalentes) são acrescentados, a mistura é agitada durante uma hora a 60°C. A mistura é em seguida retomada pelo acetato de etila, lavada por H2O e por uma solução aquosa saturada de NaCl, secada sobre Na2SO4 e evaporada a seco. O produto bruto é purificado por CLHP para dar 45 mg do produto esperado (71,4%).
[00273] CLHP ACE C18 CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 70/30, Rt = 4,53 minutos
[00274] 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,10-2,20 (19H, m); 3,40 (1H, q); 3,7 (1H, m); 4,25 (1H, q); 6,20 (m, 1H); 7,85 (1H, d); 8,4 (1H, dd) Exemplo 22: ácido 2-[(1- acetil -4- {hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -etil]- fosfinoilmetil} -piperidina -4- carbonil) amino] – propiônico
Figure img0028
Etapa 1: éster t-butílico do ácido 1-acetil-piperidina-4-carboxílico
[00275] O ácido 1-acetilpiperidina -4- carboxílico (2,97 g), colocado em suspensão em 25 mL de uma mistura THF/tolueno é aquecido a 85°C sob corrente de nitrogênio. O N,N dimetilformamida dit-butil acetal (25 mL, 6 equivalentes) é acrescentado gota a gota e o aquecimento é mantido durante 30 minutos. A mistura é evaporada a seco e o resíduo é retomado pelo acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, por uma solução saturada de NaCl, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada a seco. Óleo amarelo p = 3,45 g ( Rendimento 88%)
[00276] CLHP Atlantis T3 gradiente 10-90 de CH3CN (0,1 % TFA) em 15 minutos Rt =10,3 minutos.
[00277] ESI (+) (M+H)1 = 228
[00278] RMN (DMSO d6) δ (ppm): 1,20-1,80 (13H, m), 2,10 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,60-3,20 (4H, m), 3,60-4,30 (4H, m).
Etapa 2: éster t-butílico do ácido 1-acetil-4-hidroxi metil -piperidina-4- carboxílico
[00279] A uma solução a 0°C de iPr2NH (2,10 mL, 14,89 mmol) no THF (16 mL) é adicionado nBuLi no hexano (2,5 M) (6,8 mL, 16,92 mmol, 2,5 equivalentes). Após 30 minutos, a mistura é resfriada a -78°C e uma solução do composto da etapa 1 (1,54 g, 6,77 mmol) em 9 mL de THF é acrescentada sob nitrogênio em 30 minutos. A mistura é agitada durante uma hora a -78°C, depois o paraformaldeído (5 equivalentes, 1,01 g) é acrescentado e a mistura reacional é levada à temperatura ambiente sob agitação. Após 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura é dividida entre uma solução saturada de NH4Cl (120 mL) e AcOEt (60 mL). A fase aquosa é extraída por AcOEt (2 x 40 mL). A fase orgânica é lavada por HCl 1N, NaCl sat., secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo P = 1,20 g
[00280] O produto bruto é purificado por CLHP semipreparatória sobre coluna Atlantis 30 x 100 mL, purificador CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 15/85. Rendimento: 27%
[00281] CLHP Atlantis T3 20% durante 10 minutos, depois gradiente 20-90 de CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) em 15 minutos. Rendimento: 8,85 minutos
[00282] ESI (+) (M+H)+ = 258,2
[00283] RMN (DMSO d6) δ (ppm): 1,20-1,80 (13H, m), 2,10 (3H, s), 2,60-3,20 (4H, m), 3,40 (2H, s), 3,60-4,30 (4H, m).
Etapa 3: éster t-butílico do ácido 1-acetil-4-trifluorometano- sulfoniloximetil - piperidina-4-carboxílico
[00284] Uma mistura de piridina de 2,0 mL (250 mmol) e de 20 mL de diclorometano é resfriada a -78°C sob nitrogênio. O anidrido tríflico (2,10 mL, 12,5 mmol) é acrescentado gota a gota. Após 10 minutos, uma solução de 1,29 g do composto da etapa 2 (5,0 mmol) em 15 mL de CH2 Cl2 é acrescentada gota a gota. A mistura é agitada durante 2 horas a - 78°C. A fase orgânica é lavada por HCl 1N, H2O, NaCl sat., secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,68 g do produto esperado ( Rendimento: 86%) utilizado tal qual para a etapa seguinte.
[00285] CLHP Atlantis T3 (4,6 * 100 mm, 3 μm) 20% durante 10 minutos, depois gradiente 20-90% de CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) em 15 minutos, Rendimento: 22,7 minutos
[00286] ESI (+) (M+H)1 = 390,2
[00287] RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,40-1,60 (11H, m), 1,90-2,30 (5H, m), 2,90 (2H, m), 3,40-3,80 (2H,m), 4,30-4,60 (2H, m).
Etapa 4: ácido 1-acetil-4- ((((R) -1-(benziloxicarbonilamino) etil) (hidróxi) fosforil) metil) piperidina -4-carboxílico
[00288] Uma solução do iPr2NH (0,61 mL, 4,31 mmol) em THF (5 mL) é resfriada a 0°C, depois 3,1 mL de nBuLi 1,5 M no hexano (4,67 mmol, 3 equivalentes) são acrescentados. Após 15 minutos, a mistura é resfriada a -78°C e uma solução do composto da etapa 3 (925 mg, 3,59 mmol) em 8 mL de THF é acrescentada sob nitrogênio de maneira a manter a temperatura inferior a -60°C. A mistura é agitada durante 10 minutos a -78°C, depois o composto da etapa 4 (4,31 mmol) é acrescentado em 10 mL de THF e a mistura é agitada durante 10 minutos a -78°C, depois durante 5 horas à temperatura ambiente.
[00289] A mistura é diluída pelo AcOEt. A fase orgânica é lavada por HCl 1N, NaHCO3 10% NaCl sat., secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida.
[00290] O produto bruto obtido é colocado em solução em 31 mL de CH2Cl2 e 12 mL de TFA são acrescentados. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Após evaporação a seco, o produto esperado é purificado por CLHP semipreparatória sobre coluna Atlantis T3, CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 15/85, para dar 367 mg do produto puro ( Rendimento: 23%).
[00291] RMN (DMSO d6) δ (ppm): 1,17 (3H, m), 1,40-1,95 (9H, m), 3,00 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,55-3,81 (2H, m), 5,03 (dd, 2H), 7,33 (5H, m), 7,46 (1H, d).
[00292] CLHP Atlantis T3 4,6 x 100 mm, 3 μm, CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) 20/80, Rendimento: 7,67 minutos.
Etapa 5: Trifluoroacetato do ácido (2S)-2-(1-acetil-4-((((R) -1-aminoetil) (hidróxi) fosforil) metil) piperidina-4- carboxamido) propanoico
[00293] O composto da etapa 4 (0,175 g, 0,41 mmol) é solubilizado em 2 mL de DMF sob nitrogênio, depois se acrescenta sucessivamente o cloridrato de alaninato de t-butila (89 mg, 1,2 equivalentes), 360 μL de DIEA (5 equivalentes) e 395 mg de TBTU (3 equivalentes). A mistura é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, depois a mistura reacional é evaporada a seco. O resíduo bruto obtido é solubilizado em uma mistura HBr/AcOH (4 mL) e a solução é agitada durante uma hora à temperatura ambiente. A mistura é em seguida evaporada sob pressão reduzida. O produto é purificado por CLHP semipreparatória sobre coluna Atlantis T3 com um gradiente de 0 a 30% de CH3CN em 30 minutos de uma mistura CH3CN (0,1 % TFA)/ H2O (0,1 % TFA) para dar 80,8 mg do produto esperado ( Rendimento: 40,9%).
[00294] CLHP Atlantis T3 com um gradiente de 0 a 30% de CH3CN em 30 minutos, Rendimento: 8,59 minutos
[00295] 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,15-1,35 (9H, m), 1,50-2,20 (10H, m), 3,23 (1H, m), 3,40 (1H, q), 4,25 (1H, q), 7,85 (1H, d), 8,10 (3H, m).
Etapa 6: ácido 2-[(1- acetil -4- {hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi -etoxi-carbonilamino) -etil]- fosfinoilmetil} -piperidina -4- carbonil) amino] - propiônico
[00296] 80 mg (0,166 mmol) do composto da etapa 5 são solubilizados em 2 mL de CH3CN e 560 μL de NaHCO3 2N. 52 mg de isobutiloxissuccinimida carbonato (1,2 equivalentes) são acrescentados, a mistura é agitada durante uma hora a 60°C. A mistura é em seguida retomada pelo acetato de etila, lavada por H2O e por uma solução aquosa saturada de NaCl, secado sobre Na2SO4 e evaporada a seco. O produto bruto é purificado por CLHP para dar 70 mg do produto esperado (81,4%).
[00297] CLHP ACE C18 CH3CN (0,1 %)/ H2O (0,1 % TFA) 50/50, Rendimento: 5,37 minutos
[00298] 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm); 1,10-2,20 (29H, m), 3,20 (1H, m), 3,40 (1H, q), 3,7 (1H, m), 4,25 (1H, q), 6,20 (m, 1H), 7,85 (1H, d), 8,10 (3H, m).
Resumo das moléculas descritas
[00299] Essa lista não é limitative
Figure img0029
Figure img0030
Exemp o 23: estudo da estabilidade de derivados fosfínicos protegidos por um grupo aciloxialquila sobre a função fosfínica e cuja função amina é livre.
[00300] A inibição da neprilisina (NEP) e da aminopeptidase N (APN) que é requerida para proteger completamente as enquefalinas de seu catabolismo exige o reconhecimento dos locais ativos das duas metalopeptidases com zinco pela mesma molécula na presente invenção. Isto foi obtido, na técnica anterior, com derivados fosfínicos descritos notadamente no pedido de patente FR 2 755 135. Todavia, por razões de biodisponibilidade por via parenteral, foi necessário proteger de maneira temporária a função fosfínica por um grupo acilóxi alquila (profármaco) e em certos casos também a função carboxila dos inibidores descritos na técnica anterior.
[00301] É essencial, por outro lado, anotar que o reconhecimento do APN e sua inibição exige imperativamente a presença de uma função amina livre.
[00302] Ora, o estudo em solução dos profármacos descritos na técnica anterior mostra que a proteção do grupo fosfínico por um resto acilóxi alquila leva a uma transferência de uma parte desse grupo para a função amina para dar origem a uma molécula que possui uma função amida no lugar da amina livre necessária à afinidade para o APN.
[00303] Dessa forma, o composto formado não hidrolisável é totalmente inativo face essa enzima. Esses compostos não podem, portanto ser utilizados devido à sua instabilidade em preparados utilizados em clínica humana.
[00304] O estudo em solução de um composto da técnica anterior foi realizado conforme a seguir:
[00305] O composto da técnica anterior é colocado em solução em diferentes mistura utilizadas para uma administração parenteral, a solução sendo em seguida acompanhada no tempo por CLHP (Coluna Kromasil C18 4,5*250 mm, 50% CH3CN (0,1% TFA)/50% H2O (0,1% TFA)) para determinar a composição da solução. Em todos os casos, observa-se a formação no decorrer do tempo de dois produtos, o ácido fosfônico livre (composto ativo) e o produto de transferência conforme ilustrado sobre o seguinte esquema:
Figure img0031
Composto da técnica anterior Ácido livre Produto de transferência
[00306] Assim, no caso de uma solução do composto da técnica anterior em uma mistura etanol / cremofor / H2O (1/1/8), o teor em composto de partida no veículo diminui no decorrer do tempo, conforme mostra a seguinte tabela 1:
Figure img0032
Exemplo 25: Resultados farmacológicos.
[00307] As moléculas da presente invenção foram estudadas por sua ação analgésica sobre os modelos animais os mais predictivos da resposta no homem. Os testes privilegiados são aqueles endereçados às dores neuroinflamatórias (Nl) e neuropáticas (NP) no rato e no camundongo.
[00308] As moléculas da presente invenção se revelaram ativas nos seguintes testes no rato: I) dor provocada pela administração de formalina na pata e estudo da resposta analgésica na primeira fase considerada como refletindo uma ação periférica no nível dos nociceptores; e II) hiperalgesia e alodinia produzidas por compreensão parcial e unilateral do nervo ciático (modelo de Seltzer) (Bennett G.J. e Xie Y.K., Pain (1998) 33, 87-107).
[00309] As técnicas aplicadas nesses testes são descritas em detalhes e listadas em revistas, tais como: M.J. Millan. The induction of pain: an integrative review, in Progress in Neurobiology (1999), 52, 1164.
[00310] A associação e a sinergia entre um opioide e a Gabapentina foi reportada, em particular na referência: Menendez et al (2008), Eur. J. Pharmacol, 596,50-55.
[00311] Os testes seguintes foram assim realziados.
A/Teste na formalina (fase I).
[00312] As moléculas foram estudadas em um tempo (90 minutos) para testes comparativos e em dois tempos, 90 e 150 minutos, de maneira a observar sua duração de ação.
Descrição do teste:
[00313] Os animais (ratos machos OFI) provêm da criação Charles River (França) e pesam 25-35 g no início da experiência. O peso de cada rato é considerado para a administração do produto.
[00314] O teste é baseado no protocolo descrito por S. HUNSKAAR et al., Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics, J. Neurosci, Methods (1995), 14, 69-75. É a fase precoce do teste (5 a 10 minutos após injeção de formalina), que é considerada como refletindo uma dor de tipo neuropática que é estudada.
[00315] Os ratos (n = 8) são colocados individualmente em um compartimento transparente (50 x 25 cm2) e são habituados nesse ambiente durante 20 minutos. Após esse período, 20 μL de formalina (5% HCHO) em solução em soro fisiológico (H2O, NaCl 0,9%), são injetados por via sub-cutânea sobre a face plantar da pata direita do animal. Utiliza-se uma seringa de 26 conectada a uma microsseringa. Cada rato é em seguida imediatamente recolocado no compartimento de teste e respostas dolorosas (nociceptivas) são medidas durante 5 minutos (fase precoce). Só as lambidas da pata são computadas.
[00316] A atividade analgésica é testada após engorda dos animais, em diferentes tempos (geralmente 20 minutos, 90 minutos e 150 minutos) após a injeção de formalina, por: - o veículo sozinho (etanol, metilcelulose 0,5% na água), - o veículo e um composto da invenção (50 mg/kg).
[00317] A ação analgésica do produto é medida pela diminuição do número de lambidas da pata lesionada, em relação ao número de lambidas do animal que recebeu o veículo sozinho. A duração total (descontínua) das lambidas, expressa em segundos para cada rato, é computada durante 4 minutos. Os valores acumulados para n ratos são em seguida divididos pelo número n de ratos estudados.
[00318] Os resultados são indicados para os três compostos dos exemplos 3, 4 e 8 na figura 1.
[00319] Os três compostos mostram efeitos analgésicos potentes (40 a 60%) caracterizados por uma diminuição muito significativa do número de lambidas em relação ao veículo (controle) e os efeitos são mais ou menos constantes durante o período do teste. Assim, se observa uma atividade analgésica dos compostos da invenção em tempos que vão até 150 minutos, o que atesta a longa duração de ação dos compostos da invenção.
[00320] A ação analgésica é bloqueada por uma pré-administração de um antagonista, o metil-naloxônio que, na dose utilizada (2 mg/kg), é incapaz de vencer a barreira hematomeningeada (Milne R.J. et al., Neurosci. Lett. (1990), 114, 25-32), demonstrando que a atividade dessas moléculas se exerce no nível periférico (nociceptores) onde aumentam as enquefalinas liberadas no local lesado. Esses resultados mostram bem que os compostos, de acordo com a invenção, não vence a barreira hematomeningeada.
B/Estudo comparativo do efeito analgésico do composto do exemplo 8 e de uma molécula de referência da técnica anterior
[00321] A molécula de referência da técnica anterior utilizada para esse estudo tem a seguinte estrutura:
Figure img0033
[00322] O teste A descrito anteriormente foi reiterado com o composto do exemplo 8 (50 mg/kg; figura 2A) e a molécula da referência da técnica anterior (100 mg/kg; figura 2B), a fim de comparar sua ação no tempo, a 90 minutos, após a injeção de formalina.
[00323] Constata-se assim que a molécula de referência não possui nenhuma atividade em 90 minutos com uma dose de 100 mg/kg (per os), enquanto o composto do exemplo 8 leva, ao contrário, a uma atividade analgésica muito significativa em 90 minutos a uma dose de 50 mg/kg (per os) duas vezes inferior (ver a figura 2).
[00324] A presente invenção se caracteriza, portanto, pelos desenvolvimento de moléculas que possuem propriedades analgésicas por via oral com uma longa duração de ação.
C/ Efeitos antialodínicos e antiperalgésico do composto do exemplo 3 após administração oral no rato.
[00325] Esse teste foi descrito em detalhes por A.B. Malmberg et A.L. Basbaum, Partial Sciatic nerve injury in the mouse as a model of neuropathic pain: behavioural and neuroanatomical correlates. Pain, (1998) 76, 215-222.
[00326] Foi feito sobre ratos machos OFI (Charles River, n = 39), de 18 a 20 g, por ligadura parcial do nervo ciático do lado ipsilateral. Os animais foram testados em um período de 3 a 26 dias, após a operação.
[00327] A medida da hiperalgesia foi feita segundo o método descrito por K. Hargreaves et al., A new sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia, Pain, (1988), 32, 77-88, utilizando como fonte de calor, o aparelho "Plantar test" (Bioseb, França). A intensidade do estímulo nociceptivo é calibrada em 8-10 s com um limite de parada automática (cut-off time) em 20 segundos. A média das contrações da pata induzida pelo calor foi medida sobre as patas ipsilaterais (nervo danificado) e contralaterais (nervo intacto). Cada medida é feita três vezes sobre cada pata.
[00328] A alodinia mecânica é medida conforme descrito por S.R. Chaplan et al., Quantitative assessement of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Meth. (1994), 53, 55-63. As patas ipsilateral (lesão) e contralateral (controle) são testadas conforme anteriormente, o efeito antialodínico mecânico sendo medido pelo método de Von Frey (Malmerg A.B. and Basbaum A.I., 1998, Pain, 76, 215-222) com filamentos de tamanho crescente que exercem uma pressão também crescente.
Efeito anti-hiperalgésico.
[00329] Os resultados obtidos, representados na figura 3, mostram que administrado per os com 50 mg/kg, o composto do exemplo 3 produz uma diminuição significativa muito importante (65-100%) da hiperalgesia térmica induzida pela ligadura parcial do nervo ciático no período 45-120 minutos com um efeito máximo em 90 minutos.
Efeito antialodínico:
[00330] O efeito do composto do exemplo 3 sobre a alodinia mecânica é medida pelo teste de Von Frey. Os resultados obtidos, representados na figura 4, mostram um efeito antialodínico significativo de longa duração (45-120 minutos) com um máximo em 60 minutos correspondentes a 75% da resposta máxima (controle não tratado).
D/ Potencialização dos efeitos antialodínicos do composto do exemplo 4 por associação com gabapentina.
[00331] O efeito da associação do composto do exemplo 4 e da gabapentina, os dois produtos sendo administrados por via oral, é medido pelo teste de Von Frey. Os resultados obtidos, após 60 minutos, representados na figura 5, mostram uma potencialização muito forte da associação (> 300%) em relação ao composto do exemplo 4 ou à gabapentina utilizados sozinhos, que se mostram inativos nas mesmas doses. Nenhum efeito foi obtido sobre a pata contralateral não lesionada.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (I) a seguir: Ri -NH- CH (R2) -P(=O) (OR3) -CH2- C(R4) (R5) -CONH-CH (R6) - COOR7 (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na qual: - Ri representa um grupamento -C (=O) -O-C (R8) (R9) - OC (=O)- Ri0, no qual: - R8 e R9 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; e - Ri0 representa um grupo alquila; - R2 representa: - um grupo alquila linear ou ramificado, comportando de i a 6 átomos de carbono, ou uma fenila; - R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de fórmula -C(Ri2)(Ri3)-OC(=O)-Ri4, no qual - Ri2 e Ri3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; - e Ri4 representa um grupo alquila; - R5 representa um átomo de hidrogênio e R4 representa: - um grupo benzila opcionalmente substituído sobre o núcleo fenila por: - i a 5 átomos de halogênio, tais como o flúor ou o bromo; - um grupo ORi5 ou SRi5, no qual Ri5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo benzila ou uma cadeia hidrocarbonado, saturada ou insaturada, linear ou ramificada, comportando de i a 4 átomos de carbono; - um grupo amino; - um grupo CF3 ; - um grupo fenila; ou - um ciclo-heteroaromático com 5 ou 6 cadeias; ou R4 e R5 formam juntamente com o carbono que os porta: - um ciclo-hidrocarbonado saturado com 5 ou 6 cadeias; ou - um ciclopiperidina, o nitrogênio achando-se em posição 4 e sendo opcionalmente substituído por: - um grupo -SO2-Ph; - um grupo CF3; - um grupo alquila em C1 a C4; - um grupo acila em C1 a C4; - um grupo fenila ou um grupo benzila opcionalmente substituído por um ou vários átomos de halogênio, um grupo alquila em C1 a C4 ou um grupo alcóxi em C1 a C4; ou - um heterociclo aromático, tal como uma piridina ou uma pirimidina, opcionalmente substituído por um grupo alquila em C1 a C4 ou um grupo alcóxi em C1 a C4; - R6 representa: - um grupo alquila linear ou ramificado, comportando de 1 a 6 átomos de carbono, e opcionalmente substituído por: - um grupo OR16, no qual R16 representa um átomo de hidrogênio; e - R7 representa um radical escolhido no grupo constituído por um átomo de hidrogênio, um grupo benzila, um grupo alquila em C2 a C4, -CHR18 -COOR19, -CHR18- OC (=O)R19 e -CHR18 - OC(=O)OR19, nos quais R18 e R19 representa, independentemente um do outro, um grupo alquila, arila, arialquila, cicloalquila, ciclo- heteroalquila, heteroalquila, heteroalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri representa o grupo -(C =O) O- CHMe -OC (=O) CHMe2.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo -CHMe-OC(=O)CHMe2, e, preferencialmente, representa um átomo de hidrogênio.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R6 representa um grupo alquila, tal como um grupo metila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, tal como etila, ou um grupo benzila ou um grupo -CH(CH3)-O-C(=O)-O-Et.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre os seguintes compostos: Éster benzílico do ácido 2-(2-bifenil -4-il metil -3- {hidróxi-[1- (1-isobutirilóxi-etoxicarbonilamino)-etil]-fosfinoil}-propionilamino)- propiônico; Ácido 2-(2-bifenil -4-il metil -3- {hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) -propiônico; Éster etílico do ácido 2-(2-bifenil -4-il metil -3- {hidróxi-[1-(1- isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propinoilamino) - propiônico; Éster etoxicarbonilóxi do ácido 2-(2-bifenil -4-il metil -3- {hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} - propionilamino) -propiônico; Ácido 2-(2-bifenil -4-il metil -3- {(1-isobutirilóxi - etóxi) -[1-(1- isobutirilóxi-etoxicarbonilamino)-etil]-fosfinoil}-propionilamino)- propiônico; Éster benzílico do ácido 2-(2-(4-bromo-benzil) -3- {hidróxi [1-(1-isobutirilóxi-etoxicarbonilamino)-etil]-fosfinoil}-propionilamino)- propiônico; Ácido 2-(2-(4-bromo-benzil)-3-{hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi- etoxicarbonilamino) -etil] -fosfinoil} -propionilamino) -propiônico; Ácido 2-[2-{hidróxi [(1- isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) - fenil -metil] -fosfinoilmetil} -3-(4-tiofen -3-il-fenil) propionilamino] - propiônico; Ácido 2-[2-{hidróxi [(1-isobutirilóxi-etoxicarbonilamino)- fenil-metil] -fosfinoilmetil} -3-(4-tiofen -3-il-fenil) propionilamino] -3- hidroxipropiônico; Ácido 2-(3-bifenil -4-il-2-{hidróxi [(1- isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -tiofen -3-il-metil] -fosfinoilmetil} -propionilamino) -propiônico; Ácido 2-{3-bifenil -4-il-2-[hidróxi (1- aminoetilisobutiriloximetoxicarbonilaminoetil) -fosfinoilmetil] - propionilamino} -propiônico; Ácido 1-(1-{[3-bifenil -4-il-2-(1- carbóxi -etilcarbamoil) propil] -hidróxi- fosfinoil} -etilcarbamoil óxi) etil do ácido 2-dimetil- propiônico; Ácido 2-[(1- hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi -etoxicarbonilamino) - etil]- fosfinoilmetil} -ciclopentanciclopentanocarbonil)- amino] - propiônico; Ácido 2-[(1- acetil -4- {hidróxi-[1-(1-isobutirilóxi - etoxicarbonilamino) -etil]- fosfinoilmetil} -piperidina -4- carbonil)- amino] - propiônico.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é utilizado como um medicamento, particularmente destinado ao tratamento da dor, tal como dores vivas ou dores neuropáticas ou neuroinflamatórias.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o veículo é apropriado para uma administração por via oral.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que compreende ainda, pelo menos um outro princípio ativo, particularmente um analgésico, selecionado dentre o grupo que consiste em pelos derivados do Gaba, tais como a Gabapentina ou Pregabalina, um antagonista dos receptores purinérgicos P2X3 ou as toxinas botúlicas, tais como a toxina botúlica A.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: 1. ) pelo menos um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6; e 11. ) pelo menos um outro princípio ativo, selecionado dentre o grupo que consiste em pelos derivados do Gaba, tais como a Gabapentina ou a Pregabalina, um antagonista dos receptores purinérgicos P2X3 e as toxinas botúlicas, tais como a toxina botúlica A, como produtos de combinação para uma utilização simultânea, separada ou aferida no tempo.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizada pelo fato de que é utilizada como um medicamento destinado ao tratamento das dores neuropáticas ou inflamatórias, causadas particularmente por um diabetes açucarado de tipo I ou II, uma infecção viral ou retroviral, uma quimioterapia de um câncer, uma radioterapia, uma intervenção cirúrgica, incluindo a ilusão dos amputados e as sequelas de uma mastectomia, o alcoolismo, uma nevralgia facial, um traumatismo, tal como um síndrome do plexus braquial, uma radiculopatia ou uma radiculalgia, tal como uma ciática, uma cruralgia, ou uma síndrome da passagem tóraco-braquial, uma fibromialgia, uma síndrome das pernas sem repouso, uma dor articular inflamatória causada particularmente pela artrite ou uma fase aguda da artrose, uma dor articular degenerativa causada particularmente por artrose, ou ainda uma lombalgia.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o veículo é apropriado para uma administração por via sublingual, parenteral, subcutânea, pulmonar, nasal, intramuscular, intravenosa, intratecal, intra-articular, ou transdérmica.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente, pelo menos um outro princípio ativo, particularmente um analgésico selecionado dentre o grupo constituído pelos derivados do Gaba, tais como a Gabapentina ou Pregabalina, um antagonista dos receptores purinérgicos P2X3 ou as toxinas botúlicas, tais como a toxina botúlica A.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que é utilizada como um medicamento para o tratamento de dor aguda.
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