CN102149721A - 用于治疗疼痛的氨基膦衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有下述通式(I)：R1-NH-CH(R2)-P(＝O)(OR3)-CH2-C(R4)(R5)-CONH-CH(R6)-COOR7(I)的化合物或其药学上可接受的盐，异构体和任何比例的异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，其中R1表示-C(＝O)-O-C(R8)(R9)-OC(＝O)-R10基团；R2表示任选取代的烃链、芳基或杂芳基基团或由杂环取代的亚甲基基团；R3表示氢原子或具有通式-C(R12)(R13)-OC(＝O)-R14的基团；R4和R5与他们所载有的碳一起形成饱和烃环或任选取代的哌啶环或R4表示氢原子和R5表示任选取代的苯基或苄基、杂芳香环或由杂环取代的亚甲基基团；R6表示任选取代的烃链或任选取代的苯基或苄基；和R7表示氢原子或苄基、烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CHMe-COOR18，-CHR19-OC(＝O)R20和-CHR19-OC(＝O)OR20基团。本发明还涉及这些化合物作为，特别是用于治疗疼痛，更特别是神经性疼痛或神经炎性疼痛的药物产品的用途，还涉及其合成方法和包含其的组合物。

Description

用于治疗疼痛的氨基膦衍生物
技术领域
本发明涉及氨基膦化合物、其制备方法及其在治疗疼痛如神经性疼痛、神经炎症性疼痛、术后痛或由于过度伤害感受引起的锐痛中的用途。
背景技术
疼痛流(nociceptive influxes)的感觉、传递和调节依赖于大量神经递质，特别是脑啡肽。脑啡肽(Met-脑啡肽和Leu-脑啡肽)是最初在哺乳动物脑中发现的五肽(Hugues Nature 1975，258，577)。脑啡肽主要结合两个受体类型，μ和δ受体(Lord等人，Nature 1977，267，495)，所述受体具有不同的功能和位点(Waksman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1986，83，152)。
已经证实了在脑室内给药外源性脑啡肽之后脑啡肽的抗伤害性性质(Belluzi Nature 1976，260，625)。然而，由于酶活性对这些肽的非常快速地代谢，该反应非常短暂。修饰以使其对酶降解具有耐受性的合成脑啡肽类似物显示出等同于吗啡的抗伤害性性质，但是也显示出与吗啡相同的不良副作用。
而且，已知脑啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met和Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)是通过两种锌金属肽酶生理学灭活的，这两种锌金属肽酶是切断Gly3-Phe4键的脑啡肽酶(neprilysin)(EP 3.4.24.11，NEP)(Malfroy et al.Nature 1978，276，523)和切断这些肽的Tyr1-Gly2键的氨肽酶N(EC 3.4.11.2，APN)(Waksman等人，Eur.J.Pharmacol.1985，117，233；Roques等人，Pharmacological Reviews 1993，45，87-146)。
这两种酶活性的抑制完全保护内源性脑啡肽免于酶降解(Bourgoin等人，J.Pharm.Exp.Ther.1986，238，360)，其显示出这些神经肽的药理活性，特别是镇痛和抗抑郁活性(Roques Trends Pharmacol.Sci.2000，21，475；Jutkiewicz CNS Drugs Reviews 2007，13，192-206)。
最新研究证实由脑啡肽、NEP和APN失活酶及阿片受体组成的脑啡肽能系统存在于伤害感受器上，即感觉神经传递疼痛流的非常细小的末梢上(M.J.Millan Prog.in Neurobiology，57，1999，1-164)。如此：
i)前脑啡肽原基因在脊神经的背腺中表达，并被转运到伤害感受器上的末梢区域(Antunes-Bras J等人，Neuroscience 2001，103，1073-1083)，
ii)脑啡肽在吸引到受损组织的免疫细胞中大量表达(Przewlocki R等人，Neuroscience 1992，48(2)，491-500)，并从这些细胞释放到损伤部位(Rittner HL等人，FASEB J.2006，20，2627-2629)，
iii)阿片受体存在于外周末梢(Hassan AHS等人，Neuroscience 1993，55，185-195)，
iv)最后，NEP和APN两种肽酶的活性在由于炎症募集的白细胞中增加(Salzet M等人，Trends in Neuroscience 2000，23，550-555)。
现有技术中描述的两种酶活性的复合抑制剂是能够分为两个主要家族的前药。
第一家族由经由双硫桥结合的氨基酸衍生物、强有效的NEP抑制剂和强有效的APN抑制剂组成(FR 2 651 229，J.Med.Chem.1992，35，2473)。这些分子显示优良的静脉内(iv)抗伤害性活性。新一代更易溶性分子使获得具有令人满意的口服活性的化合物成为可能(FR 2 892 413、FR 2 892 414和FR 08/53092)。
第二家族包含共同抑制APN和NEP的化合物。它们为氧肟酸盐官能化合物(FR 2 518 088和FR 2 605 004)或氨基膦化合物(FR 2 755 135和FR 2 777 780)。
在脑室内给药之后，在这些文献中描述的氧肟酸盐化合物显示出优良的体外和体内活性。这特别地在下述出版物中得到证实(Eur.J.Pharmacol.1984，102，525-528；Eur.J.Pharmacol.1989，165，199-207；Eur.J.Pharmacol.1991，192，253-262)。在关节炎大鼠模型中，在iv给药之后，也观察到显著的活性(Brain Research 1989，497，94-101)。
在申请FR 2 755 135和FR 2 777 780中描述的氨基膦化合物在端基氮原子上具有游离胺官能团或亚胺官能团。然而，本发明人观察到，在生理条件下，具有这样的亚胺官能团的化合物不会抑制两种肽酶NEP和APN的活性。本发明人发现，为了确保活性，重要的是所述前药再生游离胺官能团，这在生理条件下，在亚胺的存在下是不可能的。
在申请FR 2 755 135中描述的化合物中，膦酸官能团保持游离，或者被烷基或苄基保护基保护。然而，其描述了当没有保护膦酸官能团时，活性降低(Hecker S.J.和Erion M.D.J.Med.Chem.2008，51，2328-2345)。
在申请FR 2 777 780中描述的化合物中，膦酸官能团受到保护基保护，所述保护基为：
-CH(X)-O-C(O)-Y基团，其中X，Y＝烷基或苯基；
-或具有式-CH2-CH2-S-CO-W的S-酰基硫代乙基(SATE)酯基，其中W＝烷基或苯基。
然而，由于硫酯在人体中水解产生环状产物(乙烯硫化物)的毒性，SATE基团不能用于人类治疗(Hecker S.J.和Erion M.D.J.Med.Chem.2008，51，2328-2345)。
而且，本发明人首次观察到保护膦酸官能团的-CH(X)-O-C(O)-Y基团和游离胺官能团的共同存在引起无活性传递产物的形成(不适于水解的酰胺-N-C(O)-Y的形成；参见实施例13)。
然而，在申请FR 2 777 780中描述的氨基膦衍生物的情况下，当将所研究的分子溶于油、乙醇和水的混合物中时，在iv或ip(腹膜内)给药之后，在动物伤害感受模型中证实了具有长期作用的令人满意的抗伤害性活性(J.Med.Chem.2000，43，1398-1408；J.Med.Chem.2001，44，3523-3530；Pain 2003，104，139-148)。然而，这些分子中没有一种充分地溶于适于给药人类的溶质中，并且在口服给药之后，没有发现显著的抗伤害性活性。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供稳定的新型氨基膦化合物，在口服给药之后，或置于与向人类给药相容的溶质的溶液中之后，其能够长期作用(即至少2小时)共同抑制负责脑啡肽降解的两种酶活性(脑啡肽酶和氨肽酶N)，因而增强了所述肽的药理学性质。
在这个目的中，氨基膦抑制剂的伯胺官能团被生理学可接受的临时保护基团取代，羧酸官能团任选地被酯化，且膦酸官能团保持游离或者被生理学可接受的临时保护基团取代。这些保护产生了具有非常令人满意的生物利用度的非常稳定的分子。
本发明的另一个目的是提供具有吗啡物质性质，特别地对于各种类型的疼痛(急性、炎症性、神经性等)具有强镇痛作用、对于行为(疼痛情绪组分的降低)和外周作用(止泻、镇咳等)具有有益作用，而没有其主要缺点(耐受性、身体依赖和心理依赖、呼吸抑制、便秘、恶心、呕吐、镇静作用等)的新型化合物。
本发明的另一个目的是提供本发明的化合物和已知其抗伤害性性质但在高剂量下具有有害副作用的化合物的组合。这些组合更特别地涉及吗啡和其衍生物、THC(四氢大麻酚)和其衍生物及加巴衍生物比如加巴喷丁或普瑞巴林。实际上，观察到通过混合亚活性剂量的本申请中要求的化合物之一和上述提及的镇痛药之一(吗啡、THC、加巴喷丁)获得的抗伤害性反应的高增强作用。类似地，在治疗神经性疼痛的范围内，本发明的化合物可以与肉毒杆菌毒素之一有利地组合，局部注射(Ranoux D.等人，2008，Anal.Neurol.，64，274-283)。本发明的化合物也可以与嘌呤能受体拮抗剂特别是P2X3受体组合，所述P2X3受体中的一种选择性拮抗剂是化合物A-317491(Wu等人，2004，Eur.J.Pharm.，504，45-53)。
因此，本发明更特别地涉及符合下述通式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
R1-NH-CH(R2)-P(＝O)(OR3)-CH2-C(R4)(R5)-CONH-CH(R6)-COOR7
(I)
其中：
-R1表示基团-C(＝O)-O-C(R8)(R9)-OC(＝O)-R10，其中
--R8和R9彼此独立地表示氢原子或烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基基团；或
--(R8和R9)与其载有的碳一起形成具有5或6个键的饱和烃环；
--和R10表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基基团；
-R2表示：
--具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和的或不饱和的烃链，且任选地被以下基团取代：
---基团OR11、SR11或SOR11，其中R11表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和的或不饱和的烃链；
---氨基；或
---苯基，任选地被一个或多个如氟的卤素原子取代；
--芳基或杂芳基基团，优选地为苯基，任选地被一个或多个如氟地卤素原子取代；
--被具有5或6个键的饱和的或芳族杂环取代的亚甲基基团，所述杂环包含一个或多个选自硫和氮的杂原子，该杂原子任选地被氧化成N-氧化物或S-氧化物形式；
-R3表示氢原子或具有式-C(R12)(R13)-OC(＝O)-R14的基团，其中
--R12和R13彼此独立地表示氢原子或烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基基团；或
--(R12和R13)与其载有的碳一起形成具有5或6个键的饱和烃环；
--和R14表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基基团；
-R5表示氢原子，并且R4表示：
--苯基或苄基，任选地在苯核上被以下基团取代：
---1至5个卤素原子，如氟或溴；
---基团R15或SR15，其中R15表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和的或不饱和的烃链；
---氨基；
---CF3基团；
---苯基；或
---具有5或6个键的杂芳基环；
--具有5或6个键的杂芳基环，其具有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，氮原子任选地被氧化成N-氧化物形式；或
--被具有5或6个键的饱和的或芳族杂环取代的亚甲基基团，所述杂环包含一个或多个选自硫和氮的杂原子，该杂原子任选地被氧化成N-氧化物或S-氧化物形式；
或
R4和R5与其载有的碳一起形成：
-具有5或6个键的饱和烃环，或
-哌啶环，氮位于4位，且任选地被以下基团取代：
--SO2-Ph基团；
--CF3基团；
--C1至C4烷基；
--C1至C4酰基基团；
--苯基或苄基，任选地被一个或多个卤素原子、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代；或
--芳族杂环，如吡啶或嘧啶，任选地被C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代；
-R6表示：
--具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和的或不饱和的烃链，且任选地被以下基团取代：
---基团OR16、SR16、SOR16，其中R16表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和的或不饱和的烃链；
---COO-Bn或COOH基团；
---SO3H基团；或
---氨基；
--苯基，任选地被一个或多个如氟或溴的卤素原子或以下基团取代：
---CF3；
---OR17，其中R17表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和的或不饱和的烃链；或
---苄基，或
--任选地在苯核上被以下基团取代的苄基：
---一个或多个卤素原子，如氟或溴；
---CF3基团；
---基团OR17，其中R17表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和的或不饱和的烃链；或
---苯基；和
-R7表示选自以下的基团：氢原子、苄基、C2至C4烷基、-CHR18-COOR19、-CHR18-OC(＝O)R19和-CHR18-OC(＝O)OR19，其中R18和R19彼此独立地表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基基团。
在本发明中，术语“药学可接受的”指在制备药物组合物中可以使用的，其通常是安全的、无毒的，既不是生物学所需的也不是其它方式所需的，并且其对于兽药应用以及人类药物应用是可接受的那些。
在本发明中，术语化合物的“药学可接受的盐”指如上定义的药学可接受的，并且具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。在本发明的范围之内，其由用无机碱或有机碱得到的盐组成。如此形成的盐由以下组成：
-用金属离子，例如碱金属离子(如Na+、K+或Li+)、碱土金属(如Ca2+或Mg2+)或铝离子代替酸质子，
-或用有机碱或无机碱配位所述酸质子。
可接受的有机碱包括胺，如氨、二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺、三乙胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钾(钾碱)、碳酸钠和氢氧化钠(苏打)。
有利地，本发明的化合物的药学可接受的盐是由药学可接受的无机碱或有机碱得到的盐，所述无机碱或有机碱如氢氧化锂、苏打、钾碱、氨水、具有式NRaRbRc的叔胺，其中Ra、Rb和Rc彼此独立地表示如下定义的烷基，如三乙胺，或碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸及其衍生物。
根据本发明，术语“不饱和的”指包含一个或多个不饱和键的烃链。根据本发明，术语“不饱和键”指双键或三键。
根据本发明，术语“卤素原子”指氟、氯、溴或碘原子。有利地，其是氟、溴或氯原子。更有利地，其是氟或溴原子，优选氟。
根据本发明，术语“氨基”基团指具有式-NR′R″的基团，其中R′和R″彼此独立地表示氢原子或具有1至6个、优选1至4碳个原子的饱和的或不饱和的直链、支链或环烃基团，R′和R″不能同时表示氢原子，其中R′和R″与其载有的氮原子一起形成具有5或6个键的任选饱和的杂环，且除了R′和R″所载有的两个氮基团之外，不包含任何其它杂原子。特别地，氨基可以是-NHMe、-NHEt、-NHPr、-NHiPr、-NHBu、-NHiBu、-NHtBu、哌啶基或吡咯烷基基团。
根据本发明，术语“芳基”基团指芳香化合物，除非另有说明，优选地包含5至10个碳原子，并且包含一个或多个连接环，如苯基或萘基基团。有利地。其是苯基。
根据本发明，术语“杂芳基”基团指如上定义的任何芳基基团，其中一个或多个碳原子被一个或多个杂原子，有利地为1至4个杂原子，更有利地为1至2个杂原子，如例如硫、氮或氧原子取代，氮原子任选地被氧化成N-氧化物形式。杂芳基基团的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基或吲哚基基团。
根据本发明，术语“具有5或6个键的杂芳基环”指只包含具有5或6个键的单环的如上定义的杂芳基基团。其特别地包括噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基或四唑基基团。
根据本发明，术语“杂环”指有利地具有5或6个键的烃环，其中一个或多个碳原子被一个或多个杂原子，有利地为1至4个杂原子，更有利地为1至2个杂原子，如例如硫、氮或氧原子取代，所述硫和氮原子任选地被氧化成N-氧化物和S-氧化物形式。除非另有说明，该环可以是饱和的或芳族的。
如果杂原子选自氮和硫，则杂环可以是以下基团之一，哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、噻吩基、吡唑基(pyrrazolyl)、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、二唑基(thiadiozolyl)、四氢噻吩基或噻唑基。
根据本发明，术语“烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃链，除非另有说明。其特别地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基基团。
根据本发明，术语“杂烷基”指具有1至5个碳原子或1或2个杂原子的直链或支链的饱和烃链，所述杂原子如硫、氮或氧原子。
根据本发明，术语“C1至C4酰基”指具有1至4个碳原子、经由CO基团结合至分子的如上定义的烷基。其可以特别地是乙酰基、甲酰基或丙酰基。
根据本发明，术语“环烷基”指具有3至7个、有利地5至7个碳原子的饱和烃环，特别是环己基、环戊基或环庚基基团。
根据本发明，术语“环杂烷基”指如上定义的的环烷基基团，其中一个或多个碳原子被一个或多个杂原子，有利地为1至4个杂原子，更有利地为1至2个杂原子，如例如硫、氮或氧原子取代，所述硫和氮原子任选地被氧化成N-氧化物和S-氧化物形式。其可以特别地是哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩甲基、吗啉基或哌嗪基基团。
根据本发明，术语“烷氧基”指经由氧原子结合至分子的如上定义的烷基。其特别地是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基基团。根据本发明，术语“芳烷基”指经由如上定义的烷基结合至分子的如上定义的芳基基团。其特别地是苄基(Bn)基团。
根据本发明，术语“杂芳烷基”指经由如上定义的烷基结合至分子的如上定义的杂芳基基团。其特别地是噻吩甲基甲基(thenylmethyl)或呋喃甲基基团。
有利地，基团R1表示-C(＝O)-O-C(R8)(R9)-OC(＝O)-R10基团，其中：
-R8和R9彼此独立地表示氢原子或烷基；和
-R10表示烷基。
特别地，基团R1表示基团-(C＝O)O-CHMe-OC(＝O)CHMe2。
还有利地，基团R2表示：
-芳基基团，任选地被一个或多个卤素原子取代；或
-具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和的或不饱和的、优选饱和的烃链，且任选地被基团OR11、SR11或SOR11(R11为如上定义的)或苯基取代，所述苯基任选地被一个或多个如氟原子的卤素原子取代。
优选地，基团R2表示烷基、芳基或芳烷基或杂芳烷基基团，特别是甲基、苯基或-CH2CH2Ph基团。
根据第一个具体实施方案，也是优选的具体实施方案，基团R3表示氢原子。
实际上，本发明人令人惊奇地观察到与现有技术的教导指出的当没有保护膦官能团时活性下降(Hecker S.J.和Erion M.D.J.Med.Chem.2008，51，2328-2345)相反，即使当膦官能团保持游离时，根据本发明的化合物具有令人满意的活性。
根据第二个具体实施方案，基团R3表示具有式-C(R12)(R13)-OC(＝O)-R14的基团，其中R12、R13和R14如上定义。特别地，基团R12和R13彼此独立地表示氢原子或烷基，R14表示烷基。有利地是R12＝R8、R13＝R9和R14＝R10。
因此，基团R3有利地表示氢原子或-CHMe-OC(＝O)CHMe2基团，优选地表示氢原子。
根据本发明的一个有利的可选具有实施方案，R5表示氢原子，且R4表示任选地被1至5个卤素原子如氟或溴取代的苄基、苯基或具有5或6个键的杂芳基环。特别地，R5表示氢原子且R4表示在对位被如溴原子的卤素原子或苯基取代的苄基。
根据本发明的一个有利的可选具体实施方案，R4和R5与其载有的碳一起形成环己烷或哌啶环，氮位于4位，且任选地被对于这些基团如上定义地取代(特别地，取代基可以-SO2-Ph基团，C1至C4酰基基团、苯基)。
优选地，基团R6表示具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和的或不饱和的、优选饱和的烃链，任选地被SO3H或COOR16基团取代。有利地，其是烷基，如甲基。
还有利地，基团R7表示氢原子或烷基如乙基、或苄基或-CH(CH3)-O-C(＝O)-O-Et基团。优选地，其是氢原子或苄基。
根据本发明的一个有利的可选具体实施方案，所述基团具有以下含义：
-R1表示基团-C(＝O)-O-C(R8)(R9)-OC(＝O)-R10，其中R8表示氢原子，R9和R10表示烷基；
-R2表示烷基、苯基或-CH2CH2Ph基团；
-R3表示氢原子；
-R5表示氢原子且R4表示在对位被卤素原子(溴)或苯基取代的苄基；或R4和R5与其载有的碳一起形成环己烷或哌啶环，氮位于4位，任选地被-SO2-Ph基团、C1至C4酰基基团或苯基取代；
-R6表示烷基；
-R7表示氢原子或烷基(如乙基)或苄基或-CH(CH3)-O-C(＝O)-O-Et基团。
根据一个特别的具体实施方案，根据具体实施方案的化合物选自以下化合物：
2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸苄酯
2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸
2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸乙酯
2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸乙氧基羰氧基酯
2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{(1-异丁酰氧基-乙氧基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸
2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸苄酯
2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸
2-[2-羟基-[(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-苯基-甲基]-膦酰基甲基}-3-(4-噻吩-3-基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸
2-[2-羟基-[(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-苯基-甲基]-膦酰基甲基}-3-(4-噻吩-3-基-苯基)-丙酰氨基]-3-羟基丙酸
2-(3-联苯基-4-基-2-{羟基-[(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-噻吩-3-基-甲基]-膦酰基甲基}-丙酰氨基)-丙酸
2-{3-联苯基-4-基-2-[羟基-[(1-异丁酰氧基-甲氧基羰基氨基-乙基)-膦酰基甲基]-丙酰氨基}-丙酸
2-二甲基-丙酸的1-(1-{[3-联苯基-4-基-2-(1-羧基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-羟基-膦酰基}-乙基氨基甲酰氧基)-乙酸
2-[(1-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基甲基}-环戊烷羰基)-氨基]-丙酸
2-[(1-乙酰基-4-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基甲基}-哌啶-4-羰酰基)-氨基]-丙酸
2-[(4-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基甲基}-1-苯基-哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酸
2-[(1-苯磺酰基-4-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基甲基}-哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酸。
根据本发明的具有式(I)的化合物可能具有3个不对称中心，即相应基团R2、R5和R6载有的碳与两种酶的活性位点相互作用。有利地，这三个不对称中心是可拆分的，并且具有使根据本发明的化合物的性质最佳的相应的绝对构型，即：
-基团R2载有的碳原子具有R构型(对映体过量大于90％)；
-如果合适，基团R5载有的碳原子具有S构型(ee＞90％)；
-基团R6载有的碳原子具有S构型(ee＞90％)；
如果合适，膦酸构型保持游离(有可能具有一个对映异构体、另一个对映异构体或外消旋混合物)。
在下文中，我们描述本发明的化合物的合成，其中3个不对称的碳原子的构型是可拆分的，并且具有使所述分子的性质最佳的相应的绝对构型(ee＞90％)。如需要，本领域技术人员懂得如何调整描述的方法，以获得任何需要的构型。
其中R5＝H、R3＝H和R7#H的具有式(Ia)的化合物是根据下述方案，通过缩合化合物VI与α-氨基酯VII获得的：
Figure BPA00001329522600101
该反应是特别地在叔胺如二异丙基乙胺(DIEA)的存在下，通过偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟化碳(TBTU)的作用进行的。在该步骤中，二甲基甲酰胺(DMF)有利地用作溶剂。
其中R5＝H、R3＝H和R7＝H的化合物可以通过在氢气氛下，特别地在催化剂如炭钯的存在下，使用本领域技术人员已知的技术氢解其中R7＝Bn的具有式(Ia)的化合物来制备。
氨基膦化合物(VI)是由化合物(II)和(III)获得的：
Figure BPA00001329522600102
Z表示苄氧基羰基基团。
Figure BPA00001329522600103
第一步是在双-三甲基甲硅烷基乙酰胺的存在下，缩合化合物(II)和(III)，得到化合物(IV)。该反应有利地在70至120℃的温度下，在没有溶剂下进行。
化合物(IV)是以比例为约65∶35的非对映异构体(2R，4S)/(2R，4R)的混合物形式获得的。然后，通过在有机溶剂如乙酸乙酯、乙醚、异丙醇、乙腈或其混合物，优选乙酸乙酯中中沉淀，从立体异构体(2R，4R)中分离出主要的立体异构体(2R，4S)，然后，任选地利用重结晶进行另外的纯化。
因此，连续地通过皂化(NaOH)使化合物(IV)的C末端位置脱保护和通过HBr/CH3CO2H的作用使其在N-末端脱保护，得到化合物(V)。然后，在NaHCO3的存在下，在二噁烷中，将化合物(V)与根据Alexander等人，1988，J.Med.Chem.，31，318制备的酰氧基烷基(p-NO2-苯基)碳酸酯，或根据Sun等人，Bioorg.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，1875制备的酰氧基烷基琥珀酰碳酸酯缩合。
可选地，可以通过在上述偶联条件(在DMF中的DIEA的存在下，EDCI或TBTU)，将(VII)缩合在通过碱性水解(IV)的苄酯得到的中间体(XI)(Z-NH-CH(R2)P(O)OH-CH2CH(R4)COOH)上合成化合物(Ia)。如此得到化合物(XII)，在其脱保护Z基团之后，得到化合物(XIII)。使用上述将(V)转化至(VI)的方法得到(Ia)。
Figure BPA00001329522600111
根据Baylis等人在J.Chem.Soc.Perkin Trans I(1984)，2845中描述的合成试验设计和分解方法由醛(VIII)制备具有(R)构型的光学纯的化合物(II)，
Figure BPA00001329522600112
Z表示苄氧基羰基基团。
在80°下，在乙腈中，在K2CO3的存在下，经由溴化苄的作用，由相应(X)制备丙烯酸酯(III)的苄酯。利用本领域技术人员熟知的常规试验设计，获得酸(X)，其包括下述步骤：在丙二酸二乙酯上缩合醛(IX)(步骤1)，还原双键且皂化酯官能团(步骤2：1)NaBH4、2OH-、3)H+)和曼尼西反应(步骤3)。
Figure BPA00001329522600113
利用如对于化合物(Ia)描述的同样的偶联，用其类似物(VIbis)替换中间体(VI)，获得其中R5≠H和R3＝H的具有式(Ib)的化合物。
这可以通过在二异丙基酰胺锂(LDA)的存在下，缩合保护的氨基膦酸(IIbis)和甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐形式的活化的乙醇(XIV)获得(McKittrick等人，in Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，1629)。
Figure BPA00001329522600121
Z表示苄氧基羰基基团。
由具有式CH(R4)(R5)-CO2H的相应羧酸制备化合物(XIV)。在叔丁基酯形式酯化形成CH(R4)(R5)-CO2tBu(XV)之后，在二异丙基酰胺锂(iPr2NLi)的存在下，用低聚甲醛处理，得到醇酯HOCH2-C(R4)(R5)-COOtBu。然后，活化甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐形式的醇官能团，得到化合物(XIV)。
用在二氯甲烷中的TFA使化合物(VIbis)的羧酸叔丁基和膦酸甲酯脱保护，得到化合物(XIbis)。如上所述进行最终合成。
由其中R3＝H的相应化合物(Ia)和(Ib)制备其中R3#H和R7#H的具有式(Ic)的化合物。利用卤代(酰氧基)烷基(卤素为氯或溴)的作用获得膦官能团的烷基化。该烷基化是在溶剂如甲苯或氯仿，优选甲苯中，在硫酸四丁铵、DIEA、NaI的存在下进行的。如上通过氢解苄酯(R7＝CH2Ph)获得羧酸盐官能团(R7＝H)的任选的脱保护。
一般地说，本发明涉及一种用于制备具有如上定义的式(I)的化合物的方法，根据下述步骤：
-具有下式(A)的化合物：
R1-NH-CH(R2)-P(＝O)(OH)-CH2-C(R4)(R5)-COOH    (A)
和具有下式(B)的化合物的肽偶联：
H2N-CH(R6)-COOR7    (B)，
得到化合物(I)，其中R3＝H和R1、R2、R4、R5、R6和R7为如上定义的，然而，R7不表示氢原子；
-任选地，R3#H基团对膦酸官能团的取代步骤，
-任选地，-COOR7官能团的水解步骤(皂化或氢解)；
-从反应介质中分离在任何上述步骤中获得的化合物(I)。
该方法可以接着任选地进行本领域技术人员熟知的另外的取代和/或保护/脱保护反应。反应介质的分离步骤可以使用本领域技术人员熟知的方法进行，如萃取、蒸发溶剂或沉淀和过滤。然后，如果需要的话，可以使用本领域技术人员熟知的技术纯化得到的化合物，如通过重结晶(如果所述化合物是晶体)、蒸馏、硅胶柱色谱或高效液相色谱(HPLC)。
本发明还涉及具有如上定义的式(I)的化合物作为药用产品的用途，特别地用于治疗疼痛，尤其是(1)神经性疼痛或神经炎症性疼痛或(2)锐痛(特别是急性疼痛)。
术语“神经性或炎症性疼痛”更特别地，但非详尽地指由下述原因引起的疼痛：I或II型糖尿病、病毒或逆转录病毒感染、癌症化疗、放疗、外科手术操作包括截肢者幻觉(amputee illusion)和乳房切除术后遗症、酒精中毒、面部神经痛、创伤比如臂丛神经综合症、神经根病或神经根痛比如坐骨神经痛、神经痛(cruralgia)或胸廓出口综合症、纤维肌痛、下肢不宁综合症、特别地由关节炎或急性期关节病引起的炎症性关节痛、特别地由于关节病引起的退化性关节痛或腰痛。
该神经性疼痛和神经炎症性疼痛的特征为：i)在预测动物模型如Plantar试验或热板上使用合适的试验评价的称为“痛觉过敏”的过度伤害感受性；ii)异常性疼痛，其是来自与原始伤害性刺激和其中特别地使用Von Frey(冯弗雷)试验测量的减少无关的区域的疼痛感觉。
锐痛是由受体、通道或向脑传递解释为急性疼痛的信息的其它靶点的的刺激引起的。术语“锐痛”特别地指手术后疼痛、患有癌症的受试者的疼痛、由于引起神经系统中过量疼痛流的外周性组织损伤引起的疼痛。这特别地应用于烧伤、创伤、手术后作用和引起急性疼痛(手术后、创伤-引起的、感染、退化性病症)或慢性疼痛(可变的渐进性持续损伤病症)的很多疾病。
本发明还涉及本发明的化合物在制备用于治疗疼痛，特别地为(1)神经性或神经炎症性疼痛，或(2)锐痛，的药用产品中的用途。本发明还涉及一种用于治疗疼痛，特别地是(1)神经性疼痛或神经炎症性疼痛，或(2)锐痛的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种如上定义的具有式(I)的化合物和至少一种药学可接受的赋形剂。本发明的化合物可以通过口服、舌下、肠胃外、皮下、肺、鼻腔、肌内、静脉内、鞘内、关节内或透皮途径给药。可以将活性成分以与常规药物介质混合的单元剂量形式给药至动物或人类。该组合物可以在相同的剂型中，或者在不同形式的组合中，包含至少一种其他活性物质，特别是选自以下的镇痛药：吗啡和其衍生物、四氢大麻酚和其衍生物、加巴衍生物(加巴喷丁或普瑞巴林)、肉毒杆菌毒素(肉毒杆菌毒素A)或嘌呤能受体拮抗剂(P2X3受体)。
本发明还涉及药物组合物，其包含：
(i)至少一种如上定义具有式(I)的化合物，和
(ii)至少一种选自以下的其他活性物质：吗啡和其衍生物、四氢大麻酚和其衍生物、加巴衍生物(加巴喷丁或普瑞巴林)、肉毒杆菌毒素(肉毒杆菌毒素A)或嘌呤能受体拮抗剂(P2X3受体)，作为用于同时、分开或交错使用的组合产品。
这些组合物和具有式(I)的化合物可以作为药用产品使用。
根据本发明的一个有利的可选具体实施方案，所述化合物预期用于治疗神经性疼痛或神经炎症性疼痛，并且口服给药。
因此，将所述药物组合物优选地配制用于口服给药。合适的单元剂量形式包括片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂和口服悬浮的溶液；主要活性成分与合适的药物赋形剂混合。所述剂型可以使其具有缓释或延迟活性，其连续地释放预定量的活性物质。
本发明人观察到口服给药所述化合物不会流过血脑屏障(BBB)，因此不会进入脑中。在这些条件下，易于由脑中阿片受体的活化引起的脑内源性阿片(脑啡肽)的任何不需要的、甚至轻微的副作用(F.Noble和B.P.Roques，Exp.Op.Ther.Targets，2007，11，145-159)，通过根据本发明的化合物灭活保护这些脑啡肽，可完全排除这些副作用。
该组合物可以包含至少一种其它活性物质。特别地，该药物组合物可以包含选自以下的镇痛药：加巴衍生物，如加巴喷丁或普瑞巴林，或P2X3嘌呤能受体拮抗剂和肉毒杆菌毒素，如肉毒杆菌毒素A。例如，配制用于口服给药的具有式(I)的化合物可以与局部注射的肉毒杆菌毒素联合使用。
根据本发明的第二个有利的可选具体实施方案，所述化合物预期用于治疗伤害性疼痛，并且通过非口服途径的途径给药，如例如舌下、肠胃外、皮下、肺、鼻腔、肌内、静脉内、鞘内、关节内、或透皮途径，特别是静脉途径。可以将所述活性成分以与常规药物介质混合的单元剂量形式给药至动物或人类。因此，将所述药物组合物配制用于静脉内给药。
其它镇痛药，比如吗啡或其衍生物、四氢大麻酚或其衍生物、或P2X3嘌呤能受体拮抗剂可以联合使用(作为组合产品，用于同时、分开或交错使用)。
根据提及的任何可选具体实施方案，本发明的化合物的使用剂量可以为每天0.01mg至1000mg，以单剂量每日给药一次，或者以多次剂量全天给药，例如每日两次等剂量给药。给药的日剂量有利地为0.01mg至100mg，或者有利地为0.1mg至10mg。
附图说明
图的要点：
在所有图中，统计分析(p，t检验)表示如下：
★相对于对照p＜0.1
★★相对于对照p＜0.01
★★★相对于对照p＜0.001
图1表示在口服给药赋形剂(□)或本发明的化合物(■)之后，接受福尔马林的小鼠的总舔爪时间(在5分钟的测验期间以秒表示)作为时间的函数(分钟)，图(A)、(B)和(C)分别对应于实施例8、3和4的化合物。
图2表示在口服给药后90分钟，接受福尔马林的小鼠的总舔爪时间(在5分钟的测验期间以秒表示)作为时间的函数(分钟)：(A)赋形剂(□)或本发明的化合物8(50mg/kg)(■)或(B)赋形剂(□)或参照分子(100mg/kg)(■)。
图3表示在通过局部单侧结扎小鼠的坐骨神经诱导的神经性疼痛模型中获得的反应(Plantar试验)，用于评价热痛觉过敏。在口服给药赋形剂(□)或实施例3的化合物(50mg/kg)(■)之后，在外科手术后14天，测量缩爪(以秒计)作为的时间函数(以分钟计)。图(A)表示观察的同侧爪的反应，而图(B)表示对侧爪获得的反应。
(在90分钟中，对侧爪的平均值：赋形剂(7.85)，化合物3＝9.4S)
图4表示在外科手术后14天和在口服给药赋形剂(□)或实施例3的化合物(50mg/kg)(■)之后，在使用硬度增强的细丝的Von Frey试验(异常性疼痛测量)中，在压力(以g计)下，小鼠爪获得的反应。图(A)表示观察的同侧爪的反应，而图(B)表示对侧爪获得的反应。
图5表示在如在图4的要点中描述的在Von Frey试验中，在60分钟中获得的反应。单独口服给药实施例4的化合物，剂量为10mg/kg
Figure BPA00001329522600151
也口服给药加巴喷丁，剂量为30mg/kg
Figure BPA00001329522600152
以上述剂量联合口服给药这两种化合物
Figure BPA00001329522600153
对照
Figure BPA00001329522600154
相当于口服给药赋形剂。
具体实施方式
实施例
使用下述实施例阐述本发明，而不限制本发明。使用下述缩写：
TLC 薄层色谱
HPLC 高效液相色谱
DMSO 二甲亚砜
eq.当量
ESI 电雾化电离
min 分钟
NMR 核磁共振
TFA 三氟乙酸
实施例1：(R)(1-苄氧基羰基氨基-乙基)-膦酸
步骤1：(1-((二苯甲基)氨基-乙基)-膦酸
将200g(0.91mole)的二苯基甲胺盐酸盐在600ml的水和132ml(1.0mole)的膦酸(50％的水溶液)中的混合物煮沸回流，同时搅拌。在30分钟内，逐滴加入56ml(1.0mole)的乙醛在350ml的水中的溶液。
接着，使该反应物进行HPLC。在2小时之后，使该反应回到环境温度。过滤得到的白色沉淀物，用水(2×300ml)和丙酮(2×300ml)洗涤，并干燥。白色固体，225g(90％)。
步骤2：(1-氨基乙基)-膦酸
将225g来自步骤1的化合物和2l的6N HCl的混合物煮沸回流5小时。在冷却之后，将反应介质浓缩一半，并用3×1.5l的乙醚萃取。将该溶液蒸干，用1.3l的乙醇收集油性残余物(130g)。将该溶液冷却至0℃，并加入450ml的氧化丙烯。沉淀出白色固体。使沉淀物脱水，用乙醇(2×100ml)、乙醚(2×100ml)洗涤，并干燥。白色固体，65g(73％)。
(1H)NMR DMSO d6δ(ppm)：1.26(3H d，d)；3.32(1H m)；6.98(1H d)；8.23(3H s)。
步骤3：(R)(1-苄氧基羰基氨基-乙基-膦酸
在300ml的水中，将65g(0.59mole)来自步骤2的化合物溶解，通过加入氢氧化钠调节pH至93.5。在搅拌下，加入85ml的苄基氯甲酸酯。在0℃下1小时之后，使该混合物回到环境温度，并倾倒到冰(1l)和浓HCl(300ml)的混合物上。使形成的白色沉淀物脱水，用水(2×100ml)洗涤，并干燥。白色固体。131g(91％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)30∶70，Kromasil C18柱)，Rt 4.6min。
通过在乙酸乙酯/异丙醇混合物＝3.5∶1中，如Baylis等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans I 1984，2845)描述的，用(R)(+)α-甲基苄胺重结晶获得的盐，进行外消旋膦酸的拆分。白色固体，48g(86％)。
(1H)NMR DMSO d6δ(ppm)：1.19(d，3H)；3.66(m，1H)；5.03(s，2H)；6.78(d，1H)；7.35(s，5H)；7.62(d，1H)。
实施例2：2-联苯基-4-基甲基-丙烯酸苄酯
步骤1：2-联苯基-4-基甲基-丙二酸
使用的试验设计为在OrganicSynthesis Coll.Vol.3 p.337中描述的那些。使用48.4g的丙二酸二乙酯和50g的二苯基-4-甲醛，获得88.2g的2-联苯基-4-基-亚甲基-丙二酸二乙酯。
将该化合物(88g)置于乙醇(500ml)溶液中，通过硼氢化钠(10.3g)的作用还原双键。在1小时后，完成还原，并将该反应混合物稀释在乙醇(500ml)中，在0℃下，加入1.36l的1N NaOH。
在蒸发乙醇和酸化水相之后，获得白色固体形式的2-联苯基-4-基甲基-丙二酸，64.8g(88％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)30∶70，Kromasil C18柱)，Rt3.5min。
步骤2：2-联苯基-4-基甲基-丙烯酸
将在步骤1中获得的二酸(60g)溶解在300ml的THF中，加入23.5ml(2eq.)的二乙胺和19.5ml(4eq.)的甲醛。将反应介质煮沸回流，同时搅拌20小时。在冷却之后，蒸发THF，用乙酸乙酯(500ml)收集残余物，用100ml的6N HCl酸化。回收有机相，用2×350ml的水、1×300ml的饱和NaCl洗涤，并经Na2SO4干燥。得到白色粉末，51g(97％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)30∶70，Kromasil C18柱)，Rt＝6.2min。
步骤3：2-联苯基-4-基甲基-丙烯酸苄酯
将2-联苯基-4-基甲基-丙烯酸(30g)悬浮在300ml的乙腈中。先加入21g的K2CO3，接着加入16.5g的溴化苄，并加热至80℃15小时。蒸发反应介质，并用乙酸乙酯收集残余物。用Na2CO3溶液、水和饱和的NaCl溶液洗涤有机相，并在Na2SO4上干燥。在过滤后，将有机相蒸干。油性产物，40g(96％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)80∶20，Kromasil C18柱)，Rt＝12.7min。
NMR DMSO d6δ(ppm)：3.6(2H s)；5.1(2H s)；5.5(1H d)；6.2(1H d)；7.1-7.514H m)。
实施例3：2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)- 乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸苄酯
步骤1：3-[(2-苄氧基羰基-3-联苯基-4-基-丙基)-羟基-膦酰基]-丁酸苄酯。
将来自实施例1的氨基膦酸合成子(9.6g)和来自实施例2步骤3的2-联苯基-4-基甲基-丙烯酸苄酯(14.3g)加入到21ml的双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)中，并在70℃下搅拌该反应混合物5小时。在冷却之后，将该混合物稀释在乙酸乙酯中。加入几滴水，直到形成沉淀。在环境温度下，搅拌悬浮固体1小时，并使其脱水，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥。得到11.6g(79％)的(R)(S)构型非对映异构体。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)55∶45，Kromasil C18柱)，Rt＝17.8min。
1H NMR(DMSO)d6δ(ppm)1.26(3H dd)；1.81-2.16(2H m)；2.78-3.12(3H m)；3.78(1H qt)；4.94-5.08(2x2H 2q)；7.12-7.68(19H arom.)+NH(m)。
步骤2：1-[(3-联苯基-4-基-2-羧基-丙基)羟基-膦酰基]-乙铵氢溴酸盐
在0℃下，将来自步骤1的化合物(10.6g)悬浮在THF(100ml)中，加入7.4g氢氧化钠在50ml水中的溶液，同时搅拌。在环境温度下，搅拌该混合物过夜。蒸发THF，用1N的HCl酸化水相至pH 1，并用乙酸乙酯萃取。将有机相在Na2SO4上干燥，过滤并蒸干。白色固体，7.4g(83％)。
将得到的酸(6g)置于60ml的氢溴酸(在CH3CO2H中45％)溶液中，并在环境温度下，搅拌该溶液1小时。
然后，将该反应混合物蒸干，并真空干燥，得到橙色树胶状产物，6.9g(99％)。
步骤3：2-联苯基-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基乙氧基羰基氨基)-乙基]- 膦酰基}-丙酸
将来自步骤2的化合物(6.23g)悬浮在乙腈(70ml)中。连续加入9.8g(8eq.)的NaHCO3在70ml水中的溶液和4.76g(1.1eq.)的1-[2-(4-硝基-苯基)-乙酰氧基]-异丁酸乙酯。在环境温度下，搅拌该混合物过夜。
在蒸发乙腈之后，用乙酸乙酯萃取水相。用10％的柠檬酸、饱和的NaCl水溶液洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸干。在硅胶上层析未处理的产物，先是用9∶1的CH2Cl2/MeOH混合物作为洗脱液，接着用7∶3的上述混合物作为洗脱液。白色固体，4.42g(60％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)50∶50，Kromasil C18柱)，Rt＝3.7min。
NMR(DMSO d6)δppm：0.95-1.45(12H m)；1.63-2.15(2H m)；2.45(1H m)；2.81-3.03(3H m)；3.68(1H m)；6.63(1H m)；7.20-7.82(10H m)。
步骤4：2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙 基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸苄酯
将来自步骤3的化合物(500mg)置于二甲基甲酰胺(DMF)的溶液(10ml)中，并连续加入945mg(3eq.)的TBTU、1ml的DIEA(6eq.)和257mg(1.2eq.)的盐酸丙氨酸苄酯。在环境温度下，搅拌该混合物15分钟，并蒸发DMF。用乙酸乙酯收集残余物，并连续地用10％的棕檬酸溶液、水、10％的NaHCO3溶液、饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥。在过滤之后，在真空中蒸发该溶液。白色固体，1g(95％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)50∶50，Kromasil C18柱)，Rt＝8.2min。
1H NMR(DMSOd6)δ(ppm)：0.98-1.42(15H m)；1.48-1.82(2H m)；2.45(1H m)；2.69-3.05(3H m)；4.33(1H m)；5.06(2H s)；6.62(1H m)；7.21-7.67(15H m)；8.45(1H t)。
实施例4：2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基 氨基)- 乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸
Figure BPA00001329522600191
将250mg来自实施例3的化合物溶解在10ml的MeOH中，并加入125mg的10％Pd/C。在氢气氛中，在标准温度和压力下，氢解该混合物。在1小时后，加入20ml的CH2Cl2，并在硅藻土上过滤全部物质。将其蒸干，并真空干燥。白色固体，184mg(89％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)60∶40，Kromasil C18柱)，Rt＝4.1min。
ESI(+) [M+H]+ 质量＝577
(1H)NMR DMSO d6，δ(ppm)：1-1.5(15H m)；1.5-2.0(2H m)；2.5(1H，m)；3.0(3H m)；3.7(1H m)；4.2(1H m)；6.2(1H m)；7.3-7.7(9H+1H m)；8.4(1H dd)。
实施例5：2-(2-联苯基-4-基甲基-3{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)- 乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸钠盐
将87mg来自实施例4的化合物溶于1ml的水和1ml的乙腈的混合物中。加入12.6mg的NaHCO3。将得到的溶液冷冻干燥，得到87mg的预期化合物。
实施例6：2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)- 乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸乙酯
Figure BPA00001329522600201
在实施例3的步骤4的条件下，将来自实施例3的化合物(500mg)与盐酸丙氨酸乙酯(152mg)偶联。使用7∶3∶0.2的CH2Cl2/MeOH/AcOH混合物在硅胶上层析获得的粗产物。白色固体，530mg(88％)。
ESI(+)[M+H]+ 质量＝605
1H NMR(DMSO d6)δ(ppm)：1.0-1.5(18H m)；1.6-1.9(2H m)；2.5(1H m)；2.7-3.0(3H m)；3.7(1H m)；4.0(2H q)；4.2(1H qt)；6.6(1H m)；7.2-7.7(9H+1H m)；8.4(1H dd)。
实施例7：丙氨酸1-乙氧基羰氧基乙酯三氟乙酸酯
步骤1：N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸1-乙氧基羰氧基乙酯
在惰性气氛中，在三乙胺(6.4g，1.2eq.)的存在下，将N-boc-L-丙氨酸(boc＝叔丁氧基羰基)(10g)置于100ml乙酸乙酯的溶液中，并在环境温度下，搅拌该混合物15分钟。然后，加入NaI(1.9g，0.2eq.)和1-氯乙基碳酸乙酯(9.38g，1.1eq.)。将该混合物煮沸回流15小时。当反应完成时，用10％的NaHCO3水溶液(两次)、H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤该混合物。浅黄色油状物，12.9g(80％)。
TLC(环己烷/EtOAc：6∶4)Rf＝0.73。
步骤2：L-丙氨酸1-乙氧基羰氧基乙酯三氟乙酸酯
将来自步骤1的化合物(12.9g)溶解在25ml的CH2Cl2中，在0℃下，加入25ml的三氟乙酸。在环境温度下，搅拌该混合物3小时。当反应完成时，将该反应混合物蒸干。用环己烷收集残余物3次，并将该混合物再次蒸发，以除去过量的TFA。浅棕色油状物，13.4g(99％)。
1H NMR(DMSO d6)δ(ppm)：1.2(3H t)；1.35(3H dd)；1.45(3H d)；4.1(2H q)；6.7(1h m)；8.3(3H s)。
实施例8：2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)- 乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸1-乙氧基羰氧基-乙酯
在实施例3的步骤4的条件下，将来自实施例3的化合物(500mg)与来自实施例7的化合物(500mg，1.2eq.)偶联。在硅胶上层析(CH2Cl2/MeOH/AcOH：7∶3∶0.2)获得的粗产物。白色固体，330mg(55％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)70∶30，Kromasil C18柱)，Rt＝5.4min。
ESI(+)[M+H]+ 质量＝693
1H NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.0-1.4 21Hm)；1.5-2.0(2H m)；2.5(1Hm)；2.7-3.0(3Hm)；3.65(1Hm)，4.15(2H q)；4.25(2H m)；6.6(2H m)；7.2-7.7(9H+1H m)；8.5(1H dd)。
实施例9：2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{(1-异丁酰氧基-乙氧基)-[1-(1-异丁酰氧基- 乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸
Figure BPA00001329522600212
步骤1：异丁酸1-{1-[[2-(1-苄氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-3-联苯基-4-基-丙 基]-(1-异丁酰氧基-乙氧基)-膦酰基]-乙基氨基甲酰基氧基}-乙酯
将来自实施例3的最终化合物(350mg)置于甲苯溶液中。在惰性气氛下，加入90mg的硫酸四丁铵(nBu)4N+SO4H-(0.5eq.)、NaI(80mg，1eq.)、异丁酸1-氯乙基酯(160mg，4eq.)和0.9ml的DIEA。将该混合物加热至120℃3小时。使该反应混合物回到环境温度，并稀释在50ml的乙酸乙酯中，用水、10％的NaHCO3水溶液、饱和的NaCl水溶液洗涤得到的溶液，并经Na2SO4干燥。在过滤后，蒸发溶剂，并利用硅胶色谱纯化残余物(400mg)，用90∶10的CH2Cl2/MeOH混合物作为洗脱液。黄色油状物，200mg。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)80∶20，Kromasil C18柱)，Rt＝8.8min。
ESI(+)[M+H]+ 质量＝781。
步骤2：2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{(异丁酰氧基-乙氧基)-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧 基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸
将来自步骤1的化合物(200mg)溶解在MeOH(10ml)中。加入40mg的10％，并在氢气氛下，在标准温度和压力氢解该混合物1小时。将该混合物稀释在CH2Cl2中，并在硅藻土上过滤。将溶剂蒸干，并冷冻干燥残余物。白色固体，106mg(60％)。
ESI(+)[M+H]+ 质量＝691
1H NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.0-1.5(24H m)；1.5-1.7(2H m)；2.5(2H m)；2.7-3.0(3H m)；3.9(1H m)；4.2(1H m)；6.4(1H m)；6.65(1H m)；7.2-7.7(9H+1H m)；8.3(1H m)。
实施例10：2-(4-溴-苄基)-丙烯酸苄酯
步骤1：2-(4-溴-苄基)-丙烯酸
根据用于合成2-联苯基-4-基甲基-丙烯酸(实施例2)所描述的试验设计合成该化合物，用4-溴苯甲醛代替联苯基-4-基-乙醛。白色固体。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)70∶30，Kromasil C18柱)Rt＝4.9min。
步骤2：2-(4-溴-苯基-4-基甲基-丙烯酸苄酯
根据在实施例2的步骤3中描述的试验设计进行酯化。无色油状物。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)70∶30，Kromasil C18柱)，Rt＝22.0min。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.6(2H s)；5.2(2H s)；5.6(1H d)；6.4(1H d)；7.1(2H d)；7.4(7H m)。
实施例11：2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]- 膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸苄酯
Figure BPA00001329522600221
根据用于合成2-联苯基-4-基甲基-丙烯酸苄酯所描述的试验设计，用2-(4-溴-苄基)-丙烯酸苄酯合成该化合物。
步骤1：3-[(1-苄氧基羰基氨基-乙基)-羟基-膦酰基]-2-(4-溴-苄基)-丙酸苄酯
将来自实施例1的R构型化合物(5.15g)和来自实施例10的化合物(7.21g)置于BSA(18ml)的溶液中，并在75℃下，加热该混合物30小时。使该反应混合物回到环境温度，并稀释在乙酸乙酯中。用水洗涤有机相，并蒸干。得到白色固体产物，相应的比例65∶35的两种1R，2S和1R/2R非对映异构体的混合物。通过从乙腈中重结晶，得到1R，2S异构体，对映体过量ee＞97％。白色固体，3.35g(42％)。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.2(3H dd)；1.7-2.2(2H m)；2.7-3.1(3H m)；3.8(1H p)；4.95(2H dd)；5.05(2H s)；7.0-7.4 14H m)；7.55(1H m)。
步骤2：3-((1-氨基乙基)-羟基-膦酰基)-2-(4-溴-苄基)-丙酸
使用3.3g来自步骤1的化合物，并根据在实施例3的步骤2中描述的试验设计，得到白色固体形式的预期化合物，2.5g(98％)。
步骤3：2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰 基}-丙酸
使用2.5g来自步骤2的化合物，并根据在的实施例3的步骤3中描述的试验设计，得到预期化合物。白色固体，2.6g。
(M+H)+ 质量＝508-510
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.0-1.5(12Hm)；1.7(2H m)；2.5(1H m)；2.9(3H m)；3.8(1H)m；6.6(1H m)；7.1(2H d)；7.4(2H d)；7.75(1H m)。
步骤4：2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦 酰基}-丙酰氨基)-丙酸苄酯
使用1g来自步骤3的化合物和388mg的丙氨酸苄酯，并根据在实施例3的步骤4中描述的试验设计，得到预期化合物。白色固体。
(M+H)+ 质量＝669-671
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.0-1.3(6H d)；1.25(6H m)；1.45(3H d)；1.6-1.9(2H m)；2.5(1H m)；2.7-3.0(3H m)；3.7(1H m)；4.3(1H m)；5.0 2H dd))；6.6(1H m)；7.10(2H d)；7.3(4H s，+2H d)；7.5(1H m)，8.4(1H dd)。
实施例12：2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]- 膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸
Figure BPA00001329522600231
步骤1：3-((1-苯甲酰基羰基氨基-乙基)-羟基-膦酰基)-2-(4-溴-苄基)-丙酸
将来自实施例11的步骤1的化合物(1.2g)溶解在THF(10ml)中，加入0.7g的NaOH在5ml的水中的溶液。在环境温度下，搅拌该混合物3小时。蒸发THF，并用1N HCl溶液酸化水相至pH＝1，并用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸干。白色固体，0.9g(90％)。
步骤2：2-(3-((1-苄氧基羰基氨基-乙基)-羟基-膦酰基)-2-(4-溴-苄基)-丙酰氨基)- 丙酸叔丁基酯
在氮气中，将来自步骤1的化合物(0.9g)溶解在10ml的DMF中，连续地加入盐酸叔丁基丙氨酸酯(450mg)、2.5ml的DIEA(6eq)和1.98g的TBTU(3eq)。在环境温度下，搅拌该混合物15分钟，并如实施例3的步骤4，进行该反应。得到1.10g的预期产物(97％)。
步骤3：2-(3-((1-氨基-乙基)-羟基-膦酰基)-2-(4-溴-苄基)-丙酰氨基)-丙酸
将在步骤2中得到的化合物溶解在50∶50的CH2Cl2/TFA混合物(40ml)中，并在环境温度下，搅拌该混合物1小时。将残余物蒸干，用水收集，并冷冻干燥。得到1.0g预期的化合物。
将该化合物溶解在HBR/AcOH混合物(10ml)中，并在环境温度下，搅拌该溶液1小时。然后，在减压下，蒸发该混合物。用水收集残余物，并冷冻干燥。得到930mg的预期产物。
步骤4：2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰 基}-丙酰氨基)-丙酸
将上述化合物溶解在15ml的CH2Cl2中。加入0.76g的异丁氧基乙基琥珀酰亚胺基碳酸酯和1.87ml的DIEA，并在环境温度下，搅拌该混合物1小时。然后，用H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤该混合物，经Na2SO4干燥并蒸干。通过HPLC纯化粗产物。
HPLC(ACE C18柱40∶60 CH3CH(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)溶剂)Rt 8.66min。
ESI：(M+H)+＝578-580
NMR(DMSO d6)δ(ppm)：1.0(6H d)；1.1(3H m)；1.2(3H d)；1.35(3H d)；1.6-1.9(2H m)；2.5(1H m)；2.7-2.9(2H m)；3.7(1H m)；4.1(1H m)；6.6(1H m)；7.1(2H d)；7.4(2H，d)；7.6(1H dd)；8.2(1H dd)。
实施例13：(R)-苄氧基羰基氨基)(噻吩-3-基)甲基-膦酸
Figure BPA00001329522600251
步骤1：(二苯甲基氨基)(噻吩-3-基)甲基-膦酸
将20.0g(80mmole)的二苯基甲胺正磷酸盐在60ml的无水乙醇中的混合物煮沸回流，同时搅拌。在30分钟内，逐滴加入160.0mmole的3-噻吩甲醛在19ml的乙醇中的溶液。
接着，使该反应物进行HPLC。在2.5小时之后，使该反应回到环境温度。向该混合物中加入Et2O/丙酮混合物(60ml)。过滤得到的白色沉淀物，用水(2×50ml)和丙酮(2×50ml)洗涤，并干燥。白色固体，15.4g(56％)。
步骤2：氨基(噻吩-3-基)甲基膦酸
将15g来自步骤1的化合物和122ml的6N HCl煮沸回流2小时。在冷却之后，将反应介质浓缩一半，并用3x1.5l的乙醚萃取。将该溶液蒸干，并用120ml的乙醇收集油状残余物。将该溶液冷却至0℃，并加入30ml的氧化丙烯。沉淀出白色沉淀物。使沉淀物脱水，用乙醇(2×20ml)、乙醚(2×10ml)洗涤，并干燥。白色固体，7.32g(95.1％)。
(1H)NMR DMSO d6，δ(ppm)：4.92(1H dd)；6.77(1H，d)；7.10-7.50(3H，m)；8.23(3H m)。
步骤3：(苄氧基羰基氨基)(噻吩-3-基)甲基-膦酸
将来自步骤2的化合物悬浮在25ml的二噁烷(diaxane)中。通过加入氢氧化钠(23ml)调节pH至9.5。加入6.46ml的苄基氯甲酸酯，同时搅拌。在0℃下3小时之后，使该混合物回到环境温度，并倾倒在冰(1L)和浓HCl(30ml)的混合物上。使形成的白色沉淀物脱水，用水(2×20ml)洗涤，并干燥。白色固体，7.09g(47％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)70∶30，Kromasil C18柱)，Rt：12.19min。
通过如Baylis等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans I 1984，2845)描述的，在乙酸乙酯/异丙醇混合物＝3.5∶1中，用(R)(+)α-甲基苄胺重结晶得到的盐，进行外消旋膦酸的拆分。白色固体，1.42g(27％)。
(1H)NMR DMSO d6δ(ppm)：4.92(1H dd)；5.05(2H，s)；6.77(1H，d)；7.10-7.50(8H，m)；8.20(1H，d)。
实施例14：(R)-(苯甲酰基羰基氨基)(苯基)甲基膦酸
步骤1：(二苯甲基氨基)(苯基)甲基膦酸
将24.95g(100mmole)的二苯基甲胺正磷酸盐在75ml的无水乙醇中的混合物煮沸回流，同时搅拌。在30分钟内，逐滴加入200mmole的苯甲醛在24ml乙醇中的溶液。接着，使该反应物进行HPLC。在2.5小时之后，使该反应回到环境温度。将Et2O/丙酮混合物(75ml)加入到该混合物中。过滤得到的白色沉淀物，用水(2×60ml)和丙酮(2×60ml)洗涤，并干燥。白色固体，20.2g(60.1％)。
步骤2：氨基(苯基)甲基膦酸
将20g来自步骤1的化合物和160ml的6N HCl的混合物煮沸回流2小时。在冷却之后，将反应介质浓缩一半，用3×1.5l的乙醚萃取。将溶液蒸干，用160ml的乙醇收集油性残余物。将该溶液冷却至0℃，并加入40ml的氧化丙烯。沉淀出白色固体。使沉淀物脱水，用乙醇(2×20ml)、乙醚(2×10ml)洗涤，并干燥。白色固体，7.25g(95.3％)。
(1H)NMR DMSO d6δ(ppm)：4.92(1H dd)；6.77(1H，d)；7.10-7.50(5H，m)；8.23(3H，m)。
步骤3：(苄氧基羰基氨基)(苯基)甲基膦酸
将来自步骤2的化合物悬浮在25ml的二噁烷中。通过加入氢氧化钠(23ml)调节pH至9.5。加入6.46ml苄基氯甲酸酯，同时搅拌。在0℃下3小时之后，使该混合物回到环境温度，并倾倒在冰(1L)和浓HCl(30ml)的混合物上。使形成的白色沉淀物脱水，用水(2×20ml)洗涤，并干燥。白色固体，11.44g(88.5％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)40∶60，Kromasil C18柱)，Rt 3.90min。
通过如Baylis等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans I 1984，2845)描述的，在乙酸乙酯/异丙醇混合物＝3.5∶1中，用(R)(+)α-甲基苄胺重结晶得到的盐，进行外消旋膦酸的拆分。白色固体，3.9g(34.0％)。
(1H)NMR DMSO d6δ(ppm)：4.92(1H dd)；5.0(2H，s)；6.77(1H，d)；7.10-7.50(8H，m)；8.31(1H，d)。
实施例15：2-(4-噻吩-3-基-苄基)-丙烯酸甲酯
根据用于合成2-联苯基-4-基甲基-丙烯酸(实施例2)所描述的试验设计合成该化合物，用4-溴苯甲醛代替联苯基-4-基-乙醛。白色固体(48.0％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)H2O(0.1％TFA)70∶30，Kromasil C18柱)Rf＝11.28min。
实施例16：2-[2-{羟基-[(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-苯基-甲基]-膦酰基甲 基}-3-(4-噻吩-3-基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸
Figure BPA00001329522600271
根据在实施例3中描述的试验设计合成该化合物，用2-(4-噻吩-3-基-苄基)-丙烯酸甲酯代替2-联苯基-4-基甲基-丙烯酸苄酯(实施例15)。
步骤1：3-[(1-苄氧基羰基氨基-乙基)-羟基-膦酰基]-2-(4-噻吩-3-基-苄基)-丙酸 乙酯
将来自实施例14的R构型化合物(15.42g；1.2eq)和来自实施例15的化合物(13.82g；1.0eq)置于在BSA的溶液(50ml)中，并在75℃下加热该混合物15小时。使该反应混合物回到环境温度，并稀释在乙酸乙酯中。用水洗涤有机相，并蒸干。得到白色固体产物，相应的相对比例65∶35的两种1R，2S和1R，2R非对映异构体的混合物。白色固体，17.26g(68％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)70∶30，Kromasil C18柱)，Rt＝6.51min。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.50(3H，t)，1.81-2.16(2H，m)；2.78-3.12；(2H，m)，3.68(3H，s)；3.78(1H，qt)；4.50(2H，q)；4.90(1H，m)；5.20(2H，s)；7.12-8.15(17H arom.+NH，m)。
步骤2：(R)-氨基(苯基)甲基-3-乙氧基-3-氧基-2-(4-噻吩-3-基)苄基)丙基)膦酸乙 酯氢溴酸盐
将17.86g来自步骤1的化合物溶解在180ml的48％HBr的AcOH中溶液。在环境温度下，搅拌该混合物1小时，并在减压下，蒸发该混合物，得到油形式的粗产物(100％)。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.50(3H，t)，1.81-2.16(2H，m)；2.78-3.12(2H，m)；3.68(3H，s)；3.78(1H，qt)；4.50(2H，q)；4.90(1H，m)；5.20(2H，s)；7.12-8.15(12H，m)；8.15(3H，m).
步骤3：(R)-(叔丁氧基羰基氨基)(苯基)甲基((S)-3-乙氧基-3-氧基-2-(4-(噻吩-3- 基)苄基)丙基)膦酸乙酯
将来自步骤2的化合物(30.9mmol)溶解在300ml的DMF中。向该溶液中，加入在50ml的DMF中的Et3N(35ml，250mmol，8eq)和Boc2O(6.75g，1eq)。在环境温度，搅拌该混合物过夜。在减压下，蒸发DMF，并用EtoAc收集该混合物。用10％的棕檬酸液、10％的NaHCO3溶液、饱和的NaCl溶液洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到15.16g的产物(90.2％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)70∶30，Kromasil C18柱)，Rt＝5.42min。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)1.50(3H，t)；1.45(9H，S)；1.81-2.16(2H，m)；2.78-3.12(2H，m)；3.78(1H，qt)；4.50(2H，q)；4.90(1H，m)；7.12-8.0(12H aromatic+NH，m)。
步骤4：3-(((R)-(叔丁氧基羰基氨基)(苯基)甲基)(羟基)磷酰基)-2-(4-(噻吩-3-基) 苄基)丙酸
将来自步骤3的化合物(15.16g；27.88mmol)溶解在280ml的丙酮中，逐滴加入1N NaOH(278.8ml.10eq)。在环境温度下，搅拌该混合物过夜，并在减压下，蒸发丙酮。用EtoAc收集该混合物。萃取水相，并用1N的HCl酸化。然后，用EtoAc萃取水相。接着，用H2O、饱和的NaCl洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，得到13.73g的油状物(95％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)50∶50，Kromasil C18柱)，Rt＝11.40min。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)1.45(9H，s)；1.81-2.16(2H，m)；2.78-3.12，(2H，m)；3.78(1H，qt)；4.90(1H，m)；7.12-8.0(12H aromatic+NH，m)。
步骤5：(R)-(叔丁氧基羰基氨基)(苯基)(甲基((S)-3-((S)-1-甲氧基-1-氧基丙烷-2- 基氨基)-3-氧基-2-(4-(噻吩-3-基)苄基)丙基)膦酸甲酯
使用150mg来自步骤4的化合物和52mg的丙氨酸甲酯，根据实施例3的步骤4的试验设计得到预期化合物。
通过半制备的HPLC在Kromasil C18柱上得到预期非对映异构体，使用50∶50的CH3CN(0.1％的TFA)/H2O(0.1％的TFA)作为洗脱系统。白色固体：50mg(30.0％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)70∶30，Kromasil C18柱)，Rt＝6.0min。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.10-1.50(12H，m)；1.81-2.16(2H，m)；2.78-3.12，(3H，m)；3.48(3H，s)；3.78(1H，qt)；4.25(1H，d)；4.90(1H，m)；7.12-7.81(12H+NH，m)；8.5(1H，d)。
步骤6：(R)-(叔丁氧基羰基氨基)(苯基)(甲基((S)-3-((S)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2- 基氨基)-3-氧基-2-(4-(噻吩-3-基)苄基)丙基)膦酸
将50mg来自步骤5的化合物置于2ml的丙酮溶液中。加入800μl的1N NaOH(10eq)，并在环境温度下，搅拌该混合物2.5小时，在减压下蒸发丙酮。用EtoAc收集该混合物。萃取水相，并用1N的HCl酸化。然后，用EtoAc萃取水相。接着，用H2O、饱和的NaCl洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，得到48mg的产物(98％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)50∶50，Kromasil C18柱)，Rt＝7.91min。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.10-1.50(12H，m)；1.81-2.16(2H，m)；2.78-3.12，(3H，m)；3.78(1H，qt)；4.25(1H，d)；4.90(1H，m)；7.12-7.81(12H+NH，m)；8.5(1H，d)。
步骤7：(2S)-2-((2S)-3-(((R)-氨基(苯基)甲基)(羟基)磷酰基)-2-(4-(噻吩-3-基)苄 基)丙酰氨基)丙酸三氟醋酸酯
将48mg来自步骤6的化合物置于4ml的DCM溶液中。加入60μl的三氟乙酸，并在0℃下，搅拌该混合物45分钟。在减压下蒸发该混合物，得到49mg的产物(100％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)50∶50，Kromasil C18柱)Rt＝2.60min。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.20(3H，d)；1.81-2.16(2H，m)；2.78-3.12，(3H，m)；3.781H(qt.)；4.25(1H，d)；4.90(1H，m)；7.12-7.81(12H，m)；8.4(1H，d)；8.7(3H，m)。
步骤8：2-[2-{羟基-[(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基-氨基)-苯基-甲基]-膦酰基甲 基}-3-(4-噻吩-3-基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸
将上述化合物溶解在1ml的CH3CN中，加入340μl的2N NaHCO3和34mg的异丁氧基乙基琥珀酰亚胺碳酸酯(1.2eq.)，并在60℃下搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯收集该混合物，并用H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并蒸干。用HPLC纯化未处理的产物。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)38∶62，Atlantis T3柱)Rt＝10.52min。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.0-1.3(6H d)；1.20(3H，d)；1.25(3H，d)；1.81-2.16(2H，m)；2.78-3.12，(3H，m)；3.781H(qt.)；4.25(1H，d)；4.90(1H，m)；6.64(1H m)；7.12-7.81(13H，m)；8.28(1H，d)。
实施例17：2-[2-{羟基-[(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-苯基-甲基]-膦酰基甲 基}-3-(4-噻吩-3-基-苯基)-丙酰氨基]-3-羟基丙酸
Figure BPA00001329522600301
根据在实施例16中描述的试验设计，通过用丝氨酸甲酯(O-tBu)代替丙氨酸甲酯，合成该化合物。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)38∶62，Atlantis T3柱)Rt＝10.02min。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.0-1.3(6H，d)；1.20(3H，d)；1.81-2.16(2H，m)；2.78-3.12，(3H，m)；3.40-3.60(2H，m)；3.78(1H，qt)；4.25(1H，d)；4.90(1H，m)；6.64(1H m)；7.12-7.81(13H，m)；8.28(1H，d)。
实施例18：2-(3-联苯基-4-基-2-{羟基-[(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-噻吩-3- 基-甲基]-膦酰基甲基}-丙酰氨基)-丙酸
Figure BPA00001329522600302
步骤1：3-(((R)-(苄氧基羰基氨基)(噻吩-3-基)甲基)(羟基)磷酰基)-2-(联苯基-4- 基甲基)丙酸
将来自实施例13的R构型化合物(660mg；1.0eq.)和来自实施例2的化合物(642mg；1.0eq)置于在BSA的溶液(5ml)中，并在75℃下加热该混合物15小时。使该反应混合物回到环境温度，并稀释在乙酸乙酯中。用水洗涤有机相，并蒸干。得到白色固体产物，相应的相对比例65∶35的两种1R，2S和1R，2R非对映异构体的混合物。白色固体，1.4g(100％)。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.60-2.00(2H，m)；2.78-3.12，(2H，m)；3.78(1H，qt)；4.90(1H，m)；5.20(2H，S)；7.12-8.5(17H arom.+NH，m)。
步骤2：(R)-(苄氧基羰基氨基)(噻吩-3-基)甲基(2-(联苯基-4-基甲基)-3-((S)-1- 甲氧基-1-氧基丙烷-2-基氨基)-3-氧基丙基)膦酸
使用2.12mmol来自步骤1的化合物和2.75mmol的丙氨酸甲酯，根据实施例3的步骤4的试验设计得到预期化合物。白色固体：1.40g(90.0％)。
NMR(DMSO d6)δ(ppm)：1.25-1.40(3H，m)；1.60-2.00(2H，m)；2.78-3.12，(2H，m)；3.40(3H；s)；3.78(1H，qt)；4.25(1H，m)；4.90(1H，m)；5.20(2H，s)；7.12-8.15(17H arom.+NH，m)。
步骤3：2-{2-[(苄氧基羰基氨基-噻吩-3-基-甲基)-羟基-膦酰基甲基]-3-联苯基-4- 基-丙酰氨基}-丙酸
将100mg来自步骤2的化合物置于4ml的丙酮溶液中。加入1.6ml的1N NaOH(10eq)中，在环境温度下，搅拌该混合物2.5小时，并在减压下，蒸发丙酮。用EtoAc收集该混合物。萃取水相，并用1N的HCl酸化。然后，用EtoAc萃取水相。接着，用H2O、饱和的NaCl洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，得到98mg的产物(98％)。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.25-1.40(3H，m)；1.60-2.00(2H，m)；2.78-3.12，(2H，m)；3.78(1H，qt)；4.25(1H，m)；4.90(1H，m)；5.20(2H，s)；7.12-8.15(17h arom.+NH，m)。
步骤4：(2S)-2-((2S)-3-(((R)-氨基(噻吩-3-基)甲基)(羟基)磷酰基)-2-(联苯基-4- 基甲基)丙酰氨基)丙酸三氟醋酸酯
将来自步骤3的化合物置于4ml在乙酸溶液中的的48％HBr溶液中。在环境温度下，搅拌该混合物2小时。在减压下，蒸发该混合物，并通过在Kromasil C18柱上的半制备的HPLC纯化残余物，用50∶50的CH3CH(0.1％的TFA)/H2O(0.1％的TFA)作为洗脱系统。白色固体：28mg(57.1％)。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.25-1.40(3H，m)；1.60-2.00(2H，m)；2.78-3.12，(2H，m)；3.78(1H，qt)；4.25(1H，m)；4.90(1H，m)；7.12-8.15(12H，m)；8.50(3H，m)。
步骤5：2-(3-联苯基-4-基-2-{羟基-{(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-噻吩-3- 基-甲基]-膦酰基甲基}-丙酰氨基)-丙酸
将上述化合物溶解在1ml的CH3CN中，加入195μl的2N NaHCO3，和20mg的异丁氧基乙基琥珀酰亚胺碳酸酯(1.2eq.)。在60℃下，搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯收集该混合物，并用H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并蒸干。用HPLC纯化粗产物。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)38∶62，Atlantis T3柱)Rt＝10.42min。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.0-1.3(6H d)；1.20(3H，d)；1.25(3H，d)；1.80-2.20(2H，m)；2.80-3.20，(3H，m)；3.751H(qt.)；4.25(1H，d)；4.90(1H，m)；6.65(1H m)；7.10-7.80(13H，m)；8.28(1H，d)。
实施例19：2-{3-联苯基-4-基-2-[羟基-(1-异丁酰氧基甲氧基羰基氨基-乙基)-膦 酰基-甲基]-丙酰基氨基-丙酸
Figure BPA00001329522600321
步骤1：2-[(1-苄氧基羰基氨基-乙基)-羟基-膦酰基甲基]-3-联苯基-4-基-丙酸
将来自实施例3的步骤1的化合物(1.2g)溶解在THF(10ml)中，加入0.7g的NaOH在5ml水中的溶液。在环境温度下，搅拌该混合物3小时。蒸发THF，用1N HCl酸化水相至pH 1，并用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸干。白色固体，0.9g(90％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)38∶62，ACE C18柱)Rt＝17.16min。
1H NMR(DMSOd6)：δ(ppm)1.26(3H，dd)；1.81-2.16(2H，m)；2.78-3.12(3H，m)；3.78(1H，qt)；5.20(2H，q)；7.12-7.68(14H arom.+NH(m).)
步骤2：2-{2-[(1-苄氧基羰基氨基-乙基)-羟基-膦酰基甲基]-3-联苯基-4-基-丙酰 氨基}-丙酸叔丁基酯
在氮气中，将来自步骤1的化合物(0.9g)溶解在10ml的DMF中，连续地加入盐酸叔丁基丙氨酸酯(450mg)、2.5ml的DIEA(6eq)和1.98g的TBTU(3eq)。在环境温度下，搅拌该混合物15分钟，并如在实施例3的步骤4中处理该反应。得到1.10g的预期产物(97％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)50∶50，ACE C18柱)Rt＝11.93min。
NMR(DMSO d6)：δ(ppm)1.15-1.35(6H，m)；1.42(9H，s)；1.81-2.16(2H，m)；2.78-3.12(3H，m)；3.78(1H，qt)；4.22(1H，q)；5.20(2H，q)；7.12-7.68(14H arom.+NH(m)。
步骤3：2(2S)-2-((2S)-3-(((R)-1-氨基乙基)(羟基)磷酰基)-2-(联苯基-4-基甲基) 丙酰氨基)丙酸
将在步骤2中得到的化合物溶解在HBr/AcOH混合物(10ml)中，并在环境温度下，搅拌该溶液1小时。然后，在减压下蒸发该混合物。用水收集残余物，并冷冻干燥。得到930mg的预期化合物(100％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)50∶50，ACE C18柱)Rt＝11.93min。
1H NMR(DMSOd6)：δ(ppm)1.15-1.35(6H，m)，1.42(9H，s)，1.81-2.16(2H，m)，2.78-3.12(3H，m)，3.78(1H，qt)，4.22(1H，q)，5.20(2H，q)，7.12-7.68(14H arom.+NH(m)。
步骤4：2-{3-联苯基-4-基-2-[羟基-(1-异丁酰氧基-甲氧基羰基氨基-乙基)-膦酰 基甲基]-丙酰氨基}-丙酸
将300mg来自步骤3的化合物溶解在2ml的CH3CN和2ml的2N NaHCO3中，加入186mg异丁氧基乙基琥珀酰亚胺碳酸酯(1.2eq.)。在60℃下，搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯收集该混合物，并用H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并蒸干。通过HPLC纯化粗产物，得到170mg的所需产物(50.5％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)38∶62，Atlantis T3柱)Rt＝8.15min。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.0-1.3(6H d)；1.25(3H，dd)；1.45(3H，d)；1.6-1.9(2H，m)；2.5(1H，m)；2.7-3.0(3H，m)；3.7(1H，m)；4.3(1H，m)；5.65(2H，s)；7.10-7.80(9H，m)；8.4(1H dd)。
实施例20：2-二甲基-丙酸1-(1-{[3-联苯基-4-基-4-基-2-(1-羧基-乙基氨基甲酰 基)-丙基]-羟基-膦酰基}-乙基氨基甲酰氧基)-乙酸
Figure BPA00001329522600331
将394mg来自实施例19步骤3的化合物溶解在2ml的CH3CN中，加入2ml的2N NaHCO3和272mg的异丁氧基乙基琥珀酰亚胺碳酸酯(1.2eq.)，并在60℃下搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯收集该混合物，并用H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并蒸干。用HPLC纯化粗产物，得到330mg的所需产物(71.6％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)38∶62，Atlantis T3柱)Rt＝16.93和18.41min。
NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.20(9H，d)；1.25(3H，dd)；1.45(3H，d)；1.6-1.9(2H，m)；2.5(1H，m)；2.7-3.0(3H，m)；3.7(1H，m)；4.3(1H，m)；6.6(1H，m)；7.10-7.80(9H，m)；8.4(1H dd)。
实施例21：2-[(1-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基甲 基}-环戊烷羰基)-氨基]-丙酸
Figure BPA00001329522600341
步骤1：环戊酸叔丁基酯
将环戊酸(15g，0.131mol)、tBuOH(2.1ml)和H2SO4(750μl)置于厚壁烧瓶中。然后，在-78℃下，加入约150ml的缩聚异丁烯。将烧瓶密封，使其回到环境温度，并在环境温度下搅拌4夜。
在蒸发过量的异丁烯之后，用Et2O收集该混合物，并用10％的NaHCO3洗涤。经Na2SO4干燥有机相，并在减压下浓缩，得到12.03g的预期产物(产率：80.6％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.40(9H，d)；1.45-1.90(8H，m)；2.55(1H，m)。
步骤2：1-(羟甲基)环戊烷羧酸叔丁基酯
向在0℃下的iPr2NH(7.91ml，56.11mmol)在THF(190ml)中的溶液中，加入在己烷中的nBuLi(2.5M，23.3ml，58.17mmol，1.04eq)。在30分钟之后，将该混合物冷却至-78℃，在30分钟内，在氮气下，加入来自步骤1的化合物(9.54g，56.11mmol)在25ml的THF中的溶液。在-78℃下，搅拌该混合物1小时，加入低聚甲醛(5eq，8.37g)，并在-78℃下，搅拌该混合物1小时，且在环境温度下，搅拌12小时。
加入190ml的饱和NH4Cl溶液，并用EtoAc(2×200ml)萃取该混合物。用1N HCl、饱和的NaCl洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到所需的产物(产率：60％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.40(9H，d)；1.45-1.90(8H，m)；3.50(2H，s)。
HPLC Atlantis T3 4.6x100mm，3μm，梯度：CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，在30分钟内，10至90％CH3CN，Rt：12.43min。
步骤3：苄基(1R)-1-(甲氧基羟基磷酰基)乙基氨基甲酸酯
在氮气下，将来自实施例3步骤2的化合物(6g，24.67mmol)溶解在MeOH/甲苯混合物中。逐滴加入三甲硅烷基重氮甲烷溶液，直到颜色持久(相当于气体排出结束)。在环境温度下，搅拌该混合物1小时，并在减压下，蒸发甲苯。用EtoAc萃取该混合物。用10％的NaHCO3、饱和的NaCl洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到5.75g的所需产物(产率90.7％)。
NMR(DMSO d6)δ(ppm)：1.20-1.35(3H，m)；3.60(2H，m)；3.70-4.10(1H，m)；5.05(2H，d)；6.90(1H，m)；7.20-7.50(5H，m)；7.75(1H，m)。
HPLC Atlantis T3 4.6x100mm，3μm，CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，在30分钟内，30至CH3CN，Rt：4.30和4.48min。
步骤4：1-((三氟甲基磺酰基氧基)甲基)环戊酸叔丁基酯
在氮气下，将6.80ml(84.2mmol)的吡啶和50ml的二氯甲烷的混合物冷却至-78℃。使用溴瓶加入在7ml的CH2Cl2中的三氟甲磺酸酸酐溶液6.80g(24.14mmol)。在10分钟之后，逐滴加入3.4g来自步骤2的化合物(17mmol)在14ml的CH2Cl2中的溶液。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟，使其回到环境温度。加入300ml的己烷。用1N NaOH、H2O、饱和的NaCl洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到5.67g的所需产物(产率：100％)，将其用于下一步中。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.40(9H，d)；1.45-1.90(8H，m)；4.65(2H，s)。
步骤5：1((((R)-1-苄氧基羰基氨基)乙基)(羟基)磷酰基)甲基)环戊烷羧酸
将iPr2NH(2.19ml，15.64mmol)在THF(17ml)中的溶液冷却至0℃，加入6.23ml的在己烷中的2.5M nBuLi(15.64mmol，1.04eq)。在15分钟之后，将该混合物冷却至-78℃，并在保持温度低于-60℃下的氮气下，加入来自步骤3的化合物(3.64g，14.16mmol)在28ml的THF中的溶液。在-78℃下，搅拌该混合物10分钟，加入在15ml的THF中的来自步骤4的化合物(17mmol)，并在-78℃下搅拌该混合物15分钟，在环境温度下搅拌4小时。
用EtoAc稀释该混合物。用1N HCl、10％NaHCO3、饱和的NaCl洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。
将得到的粗产物置于10ml的CH2Cl2溶液中，并加入3.2ml的TFA。在0℃下，搅拌该混合物2小时。在蒸干之后，通过在ACE C18柱上的半制备的HPLC纯化预期产物，使用CH3CN(0.1％的TFA)/H2O(0.1％的TFA)40∶60作为洗脱液，得到120mg的纯产物(产率：29.4％)。
NMR(DMSO d6)δ)ppm)：1.20-1.35(3H，m)；1.50-2.20(10H，m)；3.75(1H，q)；5.05(2H，d)；5.05(2H，d)；7.20-7.60(6H，m)。
HPLC ACE C18 4.6x250mm，5μm，CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)40∶60，Rt：5.57min。
步骤6：(R)-1-(苄氧基羰基氨基)乙基((1-(S)-1-叔丁氧基-1-氧基丙烷-2-基氨基 甲酰基)环戊基)甲基)膦酸
在氮气下，将来自步骤5的化合物(0.118g，0.319mmol)溶解在2ml的DMF中，连续地加入盐酸叔丁基丙氨酸(70mg)、279μl的DIEA(5eq)和308g的TBTU(3eq)。在环境温度下，搅拌该混合物15分钟，并如在实施例3的步骤4中处理该反应。得到111mg的预期产物(70.3％)。
HPLC(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)50∶50，ACE(C18)柱)Rt：7.71min。
1H NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.15-1.35(6H，m)；1.42(9H，s)；1.40-2.20(10H，m)；3.85(1H，q)；4.15(1H，q)；5.05(2H，s)；7.1-7.45(5H，m)；7.90(1H，d)。
步骤7：(2S)-2-(1-((((R)-1-氨基乙基)(羟基)磷酰基甲基)环戊烷甲酰氨基)丙酸 三氟醋酸酯
将在步骤6中得到的化合物溶解在HBr/AcOH混合物(2ml)中，并在环境温度下，搅拌该溶液1小时。然后，在减压下，蒸发该混合物。通过在ACE C18柱的半制备的HPLC纯化产物，使用梯度洗脱：在30分钟内，0至60％CH3CN的CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)的混合物，得到57.2mg的预期产物(产率：61.9％)。
HPLC ACE C18梯度：在30分钟内，0至60％CH3CN的CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)混合物，Rt：9.97min。
1H NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.15-1.35(6H，m)；1.50-2.20(10H，m)；3.40(1H，q)；4.25(1H，q)；7.85(1H，d)；8.10(3H，m)。
步骤8：2-[-(1-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基甲基}- 环戊烷羰基)-氨基]-丙酸
将55mg来自步骤7的化合物溶解在1ml的CH3CN和366μl的2N NaHCO3中。加入35mg的异丁氧基琥珀酰亚胺碳酸酯(1.2eq.)。在60℃下，搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯收集该混合物，并用H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并蒸干。通过HPLC纯化未处理的产物，得到45mg的所需产物(71.4％)。
HPLC ACE C18 CH3CN(0.1％)/H2O(0.1％TFA)70∶30 Rt＝4.53min。
1H NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.10-2.20(19H，m)；3.40(1H，q)；3.7(1H，m)；4.25(1H，q)；6.20(m，1H)；7.85(1H，d)；8.4(1H，dd)。
实施例22：2-[(1-乙酰基-4-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦 酰基-甲基}-哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酸
Figure BPA00001329522600361
步骤1：1-乙酰基-哌啶-4-羧酸叔丁基酯
将1-乙酰哌啶-4-羧酸(2.97g)悬浮在25ml的THF/甲苯混合物中，并在氮气流中，加热至85℃。逐滴加入N，N二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(25ml，6eq)，并保持加热30分钟。将该混合物蒸干，用乙酸乙酯收集残余物。用水、饱和的NaCl溶液洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸干。黄色油状物，p＝3.45g(产率88％)。
HPLC Atlantis T3在15分钟内，10-90梯度的CH3CN(0.1％TFA/H2O(0.1％TFA)，Rt＝10.3min。
ESI(+)(M+H)+＝228
NMR(DMSO d6)δ(ppm)：1.20-1.80(13H，m)，2.10(3H，s)，2.40(1H，m).2.60-3.20(4H，m)，3.60-4.30(4H，m)。
步骤2：1-乙酰基-4-羟基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁基酯
向在0℃下的iPr2NH(2.10ml，14.89mmol)在THF(16ml)中的溶液中，加入在己烷中的nBuLi(2.5M)(6.8ml，16.92mmol，2.5eq)。在30分钟之后，将该混合物冷却至-78℃，在30分钟之内，在氮气下，加入来自步骤1的化合物(1.54g，6.77mmol)在9ml的THF中的溶液。在-78℃下，搅拌该混合物1小时，加入低聚甲醛(5eq，1.01g)，使该反应混合物回到环境温度，同时搅拌。在AT下30分钟之后，将该混合物分置在饱和的NH4Cl(120ml)和EtoAc(60ml)溶液中。用EtoAc(2×40ml)萃取水相。用1N HCl、饱和的NaCl洗涤有机相，在减压下，经Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色油状物，P＝1.20g。
通过在30x100mm Atlantis柱上的半制备的HPLC纯化粗产物，使用CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)15∶85作为洗脱液。产率：27％。
HPLC Atlantis T3 20％10分钟，接着在15分钟之内，20-90梯度的CH3CN(0.01％的TFA)/H2O(0.01％的TFA)，Rt＝8.85min。
ESI(+)(M+H)+＝258.2
NMR(DMSO d6)δ(ppm)：1.20-1.80(13H，m)，2.10(3H，s)，2.60-3.20(4H，m)，3.40(2H，s)，3.60-4.30(4H，m)。
步骤3：1-乙酰基-4-三氟甲烷磺酰氧基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁基酯
在氮气下，将2.0ml(250mmol)吡啶和20ml二氯甲烷的混合物冷却至-78℃。逐滴加入三氟甲磺酸酸酐(2.10ml，12.5mmol)。在10分钟之后，逐滴加入1.29g来自步骤2的化合物(5.0mmol)在15ml的CH2Cl2中的溶液。在-78℃下，搅拌该混合物2小时。用1N HCl、H2O、饱和的NaCl洗涤有机相，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到1.68g的预期产物(产率：86％)，将其用于下一步中。
HPLC Atlantis T3(4.6*100mm，3μm)20％10分钟，接着在15分钟之内，20-90梯度的CH3CN(0.1％TFA/H2O(0.1％TFA)，Rt＝22.7min。
ESI(+)(M+H)+＝390.2
NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.60(11H，m)，1.90-2.30(5H，m)，2.90(2H，m)，3.40-3.80(2H，m)，4.30-4.60(2H，m)。
步骤4：1-乙酰基-4-((((R)-1-(苄氧基羰基氨基)乙基)(羟基)磷酰基)甲基)哌啶-4- 羧酸
将iPr2NH(0.61ml，4.31mmol)在THF(5ml)中的溶液冷却至0℃，加入3.1ml的在己烷中的1.5M nBuLi(4.67mmol，3.0eq)。在15分钟之后，将该混合物冷却至-78℃，并在保持温度低于-60℃下的氮气下，加入来自步骤3的化合物(925mg，3.59mmol)在8ml的THF中的溶液。在-78℃下，搅拌该混合物10分钟，加入在10ml的THF中的来自步骤4的化合物(4.31mmol)，并在-78℃下搅拌该混合物10分钟，在环境温度下搅拌5小时。
用EtoAc稀释该混合物。用1N HCl、10％NaHCO3、饱和的NaCl洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。
将得到的粗产物置于31ml的CH2Cl2溶液中，加入12ml的TFA。在环境温度下，搅拌该混合物2小时。在蒸干之后，通过在Atlantis T3柱上的半制备的HPLC纯化预期产物，使用CH3CN(0.1％的TFA)/H2O(0.1％的TFA)15∶85作为洗脱液，得到367mg的纯产物(产率：23％)。
NMR(DMSO d6)δ(ppm)：1.17(3H，m)，1.40-1.95(9H，m)，3.00(1H，m)，3.23(1H，m)，3.55-3.81(2H，m)，5.03(dd，2H)，7.33(5H，m)，7.46(1H，d)。
HPLC Atlantic T3 4.6x100mm，3μm，CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)20∶80，Rt：7.67min。
步骤5：(2S)-2-(1-乙酰基-4-((((R)-1-氨基乙基)(羟基)磷酰基)甲基)哌啶-4-甲酰 氨基)丙酸三氟醋酸酯
在氮气下，将来自步骤4的化合物(0.175g，0.41mmol)溶解在2ml的DMF中，连续地加入盐酸叔丁基丙氨酸酯(89mg 1.2eq)、360μl的DIEA(5eq)和395mg的TBTU(3eq)。在环境温度下，搅拌该混合物15分钟，并将该反应混合物蒸干。将得到的粗残余物溶解在HBr/AcOH混合物(4ml)中，并在环境温度下，搅拌该溶液1小时。然后，在减压下，蒸发该混合物。通过Atlantis T3柱的半制备的HPLC纯化产物，使用梯度洗脱：在30分钟内，从0至30％CH3CN的CH3CN(0.1％的TFA)/H2O(0.1％的TFA)的混合物，得到80.8mg的预期产物(产率：40.9％)。
HPLC Atlantis T3，在30分钟之内，0至30％梯度的CH3CN，Rt：8.59min。
1H NMR(DMSOd6)δ(ppm)：1.15-1.35(9H，m)，1.50-2.20(10H，m)，3.23(1H，m)，3.40(1H，q)，4.25(1H，q)，7.85(1H，d)，8.10(3H，m)。
步骤6：2-[(1-乙酰基-4-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰 基甲基}-哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酸
将80mg(0.166mmol)来自步骤5的化合物溶解在2ml的CH3CN和560μl的2N NaHCO3中。加入52mg的异丁氧基琥珀酰亚胺碳酸酯(1.2eq.)，并在60℃下，搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯收集该混合物，用H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并蒸干。用HPLC纯化粗产物，得到70mg的预期产物(81.4％)。
HPLC ACE C18 CH3CN(0.01％)/H2O(0.1％TFA)50∶50 Rt：5.37min。
1H NMR(DMSOd6)δ(ppm)；1.10-2.20(29H，m)，3.20(1H，m)，3.40(1H，q)，3.7(1H，m)，4.25(1H，q)，6.20(m，1H)，7.85(1H，d)，8.10(3H，m)。
所描述分子的概述：
该列表是非详尽的。
Figure BPA00001329522600391
Figure BPA00001329522600392
实施例23：在膦官能团上用酰氧基烷基基团保护且其中胺官能团游离的膦衍 生物的稳定性研究
保护脑啡肽完全免于其分解代谢所需的脑啡肽酶(NEP)和氨肽酶N(APN)的抑制需要用本发明中的同一分子识别两种锌金属肽酶的活性部位。这可根据现有技术，用特别地在专利申请FR 2 755 135中描述的膦化合物获得。然而，由于肠胃外途径生物利用度的原因，必须用酰基烷基基团(前药)，在某些情况下，也用现有技术中描述的抑制剂的羧基官能团，临时性保护膦官能团。
而且，重要的是要注意到APN的识别及其抑制必须需要存在游离胺官能团。
然而，在现有技术中描述的前药的溶液的研究证实用酰氧基烷基残基保护所述膦基导致该基团的一部分转移到胺官能团，得到具有酰胺官能团而非APN亲和性所需的游离胺的分子。
为此，形成的不适于水解的化合物对于所述酶完全无活性。因此，由于其在用于人类临床实践的制剂中的不稳定性，这些化合物不适于应用。
如下进行根据现有技术的化合物溶液的研究：
将根据现有技术的化合物置于用于肠胃外给药的各种混合物的溶液中，接着，使所述溶液进行HPLC(Kromasil C18 4.5*250mm柱，50％CH3CN(0.1％TFA)/50％H2O(0.1％TFA))以测定该溶液的组分。在任何情况下，都随着时间的过去观察到两种产物游离膦酸(活性化合物)和转移产物的形成，如下图所示：
Figure BPA00001329522600401
如此，对于在乙醇/蓖麻油/H2O混合物(1∶1∶8)中的现有技术的化合物溶液，赋形剂中的初始产物含量随着时间的过去而降低，如下表1所示：
  溶解之后的时间   0hrs   3hrs   6hrs   96hrs
  初始化合物％   90.5％   82.0％   75.7％   25.1％
实施例25：药理学结果
在人类反应的最具预测性的动物模型上，研究本发明的分子的镇痛作用。优选的试验是靶向大鼠和小鼠中神经炎症性(NI)疼痛和神经性(NP)疼痛的那些。
在下述小鼠试验中，发现本发明的分子具有活性：
i)给药福尔马林诱导的爪疼痛，在第一期的镇痛反应的研究被认为反映了对伤害感受器的外周作用，和
ii)局部单侧压迫坐骨神经诱导的痛觉过敏和异常性疼痛(Seltzer模型)(Bennett G.J.和Xie Y.K.，Pain(1998)33，87-107)。
在这些试验中使用的技术详细描述并列举在综述中，比如M.J.Millan.The induction of pain：an integrative review，in Progress in Neurobiology(1999)，52，1-164。
特别地在参考文献：Menendez等人(2008)，Eur.J.Pharmacol，596，50-55中已经报道了阿片和加巴喷丁的组合和协同作用。
因此，进行下述试验：
A/福尔马林试验(I期)
在一个时间(90分钟)从比较试验方面研究所述分子，和在两个时间90和150分钟研究所述分子，从而观察其作用时间。
试验描述：
动物(OF1雄性小鼠)是从Charles River饲养中心(France)获得的，在实验开始时称重其为25.35g。对于所述产品的给药而言，应考虑每只小鼠的重量。
该试验是基于S.HUNSKAAR等人在Formalin test in mice，a useful technique for evaluating mild analgesics，J.Neurosci.Methods(1995)，14，69-75中描述的试验设计。该试验的早期部分(在注射福尔马林之后5-10分钟)被认为反映了神经性疼痛，其正在研究中。
分别将小鼠(n＝8)放置在透明容器(50×25cm2)中，使其适应该环境20分钟。在此期间之后，将20μl的福尔马林(5％HCHO)在生理盐溶液(H2O，0.9％NaCl)中的溶液皮下注射到动物右爪的足跖面(plantar face)。使用连接微型注射器的26注射器。然后，立即将每只小鼠放回试验容器，并测量疼痛(伤害性疼痛)反应5分钟(早期)。只计算舔爪的次数。
在注射福尔马林之后，在不同时间(通常为20分钟、90分钟和150分钟)，在向动物强喂如下物质之后，测试镇痛活性：
-单独的赋形剂(乙醇，在水中的0.5％甲基纤维素)
-赋形剂和本发明的化合物(50mg/kg)。
通过与接受单独的赋形剂的动物舔其爪的次数相比，舔损伤的爪的次数的减少来测量所述产品的镇痛作用。计数每只小鼠以秒表示的总(不连续)的舔爪时间4分钟。然后，将n只小鼠的累积值除以研究小鼠的数量n。
在图1中给出了来自实施例3、4和8的三种化合物的结果。
所述三种化合物显示出强的镇痛作用(40至60％)，特性为与赋形剂(对照)相比的舔爪次数非常明显地减少，并且在试验期间该效果相对恒定。如此，在至多150分钟的时间内，观察到本发明的化合物的镇痛活性，表明了本发明的化合物具有长效作用。
通过预给药拮抗剂methyl-naloxonium(其以不能通过血脑屏障的剂量(2mg/kg)使用)阻断镇痛作用(Milne R.J.等人，Neurosci.Lett.(1990)，114，25-32)证实这些分子的活性在其中它们增加从受伤部位释放的脑啡肽的周围区域(伤害感受器)起作用。这些结果清楚地证实本发明的化合物不会通过血脑屏障。
B/来自实施例8的化合物和根据现有技术的参照分子的镇痛作用的比较研究
用于该研究的根据现有技术的参照分子具有下述结构：
Figure BPA00001329522600421
在注射福尔马林之后90分钟，用来自实施例8的化合物(50mg/kg；图2A)和根据现有技术的参照分子(100mg/kg；图2B)重复如上所述试验A，以比较其随着时间的过去的作用。
因此，观察到在90分钟，100mg/kg剂量(经口)的参照分子没有活性，然而，在另一方面，在90分钟，50mg/kg剂量(该剂量低两倍，经口)的来自实施例8的化合物引起非常显著的镇痛作用(参见图2)。
因此，本发明的特征为开发了口服途径且具有长的作用时间的具有镇痛性质的分子。
C/在口服给药小鼠之后，来自实施例3的化合物的抗异常性疼痛和抗痛觉过 敏作用
该试验详细描述于A.B.Malmberg和A.I.Basbaum在Partial Sciatic nerve injury in the mouse as a model of neuropathic pain：behavioural and neuroanatomical correlates.Pain，(1998)76，215-222。
通过局部结扎同侧的坐骨神经对重18至20g的OF1雄性小鼠(Charles River，n＝39)进行该试验。在手术之后3至26天期间，测试动物。
根据K.Hargreaves等人在A new sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia，Pain(1988)，32，77-88中描述的方法测量痛觉过敏，使用“Plantar试验”装置(Bioseb，France)作为热源。用20秒的自动断开时间以8-10秒校准伤害性刺激的强度。对同侧(受损神经)和对侧(完整的神经)的爪测量平均的加热引起的缩爪。对每个爪进行每次测量3次。
如S.R.Chaplan等人在Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J.Neurosci.Meth.(1994)，53，55-63所述测量机械性异常性疼痛。如上试验同侧(损伤)和对侧(对照)爪，使用Von Frey方法(Malmerg A.B.和Basbaum A.I.，1998，Pain，76，215-222)，采用增加尺寸和同样施用增加压力的细丝测量机械性抗异常性疼痛作用。
抗痛觉过敏作用：
图3中表示的所得到的结果证实，在口服给药50mg/kg之后，来自实施例3的化合物在45-120分钟(峰值作用在90分钟)内，致使由局部结扎坐骨神经引起的热痛觉过敏非常显著地减少(65-100％)。
抗异常性疼痛作用：
使用Von Frey试验测量来自实施例3的化合物对机械性异常性疼痛的作用。图4中表示的所得到的结果证实显著的长效(45-120分钟)抗异常性疼痛作用，峰值在60分钟，等同于75％的峰反应(未处理的对照)。
D/通过与加巴喷丁组合对来自实施例4的化合物的抗异常性疼痛作用的增强 作 用
使用Von Frey试验测量来自实施例4的化合物和加巴喷丁组合的作用，两种产品均口服给药。图5中表示的在60分钟之后获得的结果证实与单独使用实施例的化合物或加巴喷丁(其经证明在相同剂量下是无活性的)相比，二者组合具有非常高的增强作用(＞300％)。对未受损伤的对侧爪没有作用。

Claims (16)

1.具有下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
R1-NH-CH(R2)-P(＝O)(OR3)-CH2-C(R4)(R5)-CONH-CH(R6)-COOR7
                            (I)
其中，
-R1表示基团-C(＝O)-O-C(R8)(R9)-OC(＝O)-R10，其中
--R8和R9彼此独立地表示氢原子或烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
--(R8和R9)与其所载有的碳一起形成具有5或6个键的饱和烃环；
--和R10表示烷基、芳基，芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基；
-R2表示：
--具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烃链，且任选地被以下基团取代：
---基团OR11，SR11或SOR11，其中R11表示氢原子、苄基、或具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烃链；
---氨基；或
---苯基，任选地被一个或多个如氟的卤素原子取代；
--芳基或杂芳基，优选地，苯基，任选地被如一个或多个如氟的卤素原子取代；
--被具有5或6个键的饱和或芳香杂环取代的亚甲基基团，该杂环具有一个或多个选自硫和氮的杂原子且该杂原子任选地被氧化成N-氧化物或S-氧化物形式；
-R3表示氢原子或具有通式-C(R12)(R13)-OC(＝O)-R14的基团，其中
--R12和R13彼此独立地表示氢原子或烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
--(R12和R13)与其所载有的碳一起形成具有5或6个键的饱和烃环；
--且R14表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基；
-R5表示氢原子，且R4表示：
--苯基或苄基、任选地，其苯核上被以下基团取代：
---1至5个卤素原子，如氟或溴；
---基团OR15或SR15，其中R15表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烃链；
---氨基；
---CF3基团；
---苯基；或
---具有5或6个键的杂芳香环；
--具有5或6个键的杂芳香环，其具有1或2个选自氧、硫和氮的杂原子，氮原子任选地被氧化成N-氧化物形式；或
--被具有5或6个键的饱和或芳香杂环取代的亚甲基基团，该杂环具有一个或多个选自硫和氮的杂原子且该杂原子任选地被氧化成N-氧化物或S-氧化物形式；
或
--R4和R5与他们所载有的碳一起形成
-具有5或6个键的饱和烃环，或
-哌啶环，氮位于4位，并任选地被以下基团取代：
-- -SO2-Ph基团
--CF3基团；
--C1至C4烷基；
--C1至C4酰基；
--苯基或苄基，任选地被一个或多个卤素原子、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代；或
--芳香杂环，如哌啶或嘧啶，任选地被C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代；
-R6表示：
--具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烃链，且任选地被以下基团取代：
---基团OR16，SR16，SOR161，其中R16表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烃链；
---COO-Bn或COOH基团；
---SO3H基团；或
---氨基；
--苯基，任选地被一个或多个如氟或溴的卤素原子或以下基团取代：
---CF3；
---OR17，其中R17表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烃链；或
---苄基；或
--任选地苯核上被以下基团取代的苄基：
---一个或多个卤素原子，如氟或溴；
---CF3基团；
---基团OR17，其中R17表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烃链；
---苯基；和
-R7表示选自氢原子、苄基、C2至C4烷基、-CHR18-COOR19，-CHR18-OC(＝O)R19或-CHR18-OC(＝O)OR19的基团，其中R18和R19彼此独立地表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1表示基团-(C＝O)O-CHMe-OC(＝O)CHMe2。
3.根据权利要求1和2任意项所述的化合物，其特征在于R2表示烷基、芳基或芳烷基或杂芳烷基。
4.根据权利要求1至3任意项所述的化合物，其特征在于R3表示氢原子或基团-CHMe-OC(＝O)CHMe2，且优选表示氢原子。
5.根据权利要求1至4任意项所述的化合物，其特征在于R6表示烷基，如甲基。
6.根据权利要求1至5任意项所述的化合物，其特征在于R7表示氢原子或烷基，如乙基，或苄基或-CH(CH3)-O-C(＝O)-O-Et基团。
7.根据权利要求1至6任意项所述的化合物，其特征在于该化合物选自如下化合物：
2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸苄酯
2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸
2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸乙酯
2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸乙氧基羰基氧基酯
2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{(1-异丁酰氧基-乙氧基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸
2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸苄酯
2-(2-(4-溴-苄基)-3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸
2-[2-羟基-[(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-苯基-甲基]-膦酰基甲基}-3-(4-噻吩-3-基-苯基)-丙酰基氨基]-丙酸
2-[2-羟基-[(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-苯基-甲基]-膦酰基甲基}-3-(4-噻吩-3-基-苯基)-丙酰基氨基]-3-羟基丙酸
2-(3-联苯基-4-基-2-{羟基-[(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-噻吩-3-基-甲基]-膦酰基甲基}-丙酰基氨基)-丙酸
2-{3-联苯基-4-基-2-[羟基-[(1-异丁酰氧基-甲氧基羰基氨基-乙基)-膦酰基甲基]-丙酰基氨基}-丙酸
2-二甲基-丙酸的1-(1-{[3-联苯基-4-基-2-(1-羧基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-羟基-膦酰基}-乙基氨基甲酰基氧基)-乙酸
2-[(1-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基甲基}-环戊烷羰基)-氨基]-丙酸
2-[(1-乙酰基-4-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基甲基}-哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酸。
8.根据权利要求1至7任意项所述的化合物，其用作特别地，用于治疗疼痛，例如锐痛或神经性疼痛或神经炎性疼痛的药物产品。
9.药物组合物，其包含至少一种如根据权利要求1至7任意项所述的具有通式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于赋形剂适于口服给药。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其进一步包括至少一种其他活性物质，尤其是选自吗啡或其衍生品、四氢大麻酚或其衍生品、加巴衍生物，如加巴喷丁或普瑞巴林、P2X3嘌呤能受体拮抗剂或肉毒杆菌毒素，如A型肉毒毒素的镇痛药。
12.包含以下组分的药物组合物，其作为同时、单独或交错使用的组合产品：
(i)至少一种如根据权利要求1至7任意项所述的具有通式(I)的化合物，和
(ii)至少一种其他活性物质，选自吗啡或其衍生品、四氢大麻酚或其衍生品、加巴衍生物，如加巴喷丁或普瑞巴林、P2X3嘌呤能受体拮抗剂或肉毒杆菌毒素，如A型肉毒毒素的镇痛药。
13.根据权利要求9至12任意项所述的药物组合物，其用作用于治疗由下述引起的神经性或炎症性疼痛的药用产品：I型或II型糖尿病、病毒或逆转录病毒感染、癌症化疗、放疗、包括截肢者幻觉和乳房切除术后遗症的外科手术操作、酒精中毒、面部神经痛、创伤如臂丛神经综合症，神经根病变或神经根性痛，如坐骨神经痛，神经痛或胸廓出口综合症、纤维肌痛、下肢不宁综合症，特别是由关节炎或者急性关节病所引起的炎性关节疼痛，特别是由关节病引起的关节退化疼痛、或腰痛。
14.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于赋形剂适于通过舌下、肠胃外、皮下、肺、鼻腔、肌肉、静脉内、鞘内、关节内或透皮途径使用。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其包括至少一种其他活性成分，特别是选自吗啡或其衍生品、四氢大麻酚或其衍生品或其混合物的镇痛药。
16.根据权利要求14或15所述的药物组合物，其用作用于治疗锐痛的药物产品。
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