CN116354892A - 一类sirt5蛋白抑制剂及其用途 - Google Patents

一类sirt5蛋白抑制剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116354892A
CN116354892A CN202310314052.5A CN202310314052A CN116354892A CN 116354892 A CN116354892 A CN 116354892A CN 202310314052 A CN202310314052 A CN 202310314052A CN 116354892 A CN116354892 A CN 116354892A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl group
substituent
hydrogen
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310314052.5A
Other languages
English (en)
Inventor
杨羚羚
熊瑞
刘文艺
牟洛禾
胡蕾
李诗琪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xihua University
Original Assignee
Xihua University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xihua University filed Critical Xihua University
Priority to CN202310314052.5A priority Critical patent/CN116354892A/zh
Publication of CN116354892A publication Critical patent/CN116354892A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明提供了一类SIRT5蛋白抑制剂及其用途，涉及医药技术领域。本发明SIRT5蛋白抑制剂是式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐。本发明化合物可用于制备SIRT5蛋白抑制剂，以及制备治疗癌症的药物。本发明为SIRT5小分子抑制剂和抗癌药物的开发和应用提供了更多选择可能性。

Description

一类SIRT5蛋白抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类SIRT5蛋白抑制剂及其用途。
背景技术
沉默信息调节因子2(Silent Information Regulator 2,简称SIRT)是一类依赖辅酶NAD+去除组蛋白或非组蛋白赖氨酸ε-N上酰基的非典型组蛋白去乙酰化酶，共包含SIRT1-SIRT7七个成员。SIRT家族蛋白均具有一个Zn2+结合域、一个Rossmann折叠域和一个催化核心结构域(即底物和NAD+结合位点)。与SIRT家族其他成员相比，SIRT5因含有更大的赖氨酸酰基结合口袋且口袋中包含一个特异性酪氨酸(Tyr102)和精氨酸残基(Arg105)的结构特点，使其除有微弱的去乙酰化活性外，还具有显著的去丙二酰化，去琥珀酰化和去谷氨酰化等酸性酰基化活性，且催化效率约为去乙酰化的1000倍。大量研究发现，SIRT5不仅可调控CPS1、UOX和CytC等蛋白的去乙酰化从而发挥促进尿素循环等生理功能；还可调控HMGCS2、ECHA、GLS、SODl和SHMT2等蛋白的去琥珀酰化调控酮体合成、脂肪酸β-氧化，细胞自噬和线粒体自噬，ROS的清除和丝氨酸代谢等；还可调控GAPDH、ALDOB等蛋白的去丙二酰化从而调控葡萄糖的代谢；另外，还可催化G6PD、GLUD1和CPS1蛋白的去谷氨酰化，从而促使细胞免受氧化损伤，和谷胺酰胺的代谢。鉴于SIRT5重要的生理作用，研究表明SIRT5异常表达与肿瘤、心血管疾病和神经系统疾病等的发生发展密切相关，被认为是相应疾病药物开发的一个有效靶点。
随着SIRT5在不同疾病中扮演的角色逐渐被揭示，近年来SIRT5抑制剂陆续被报道，然而这些抑制剂中仅有少数肽类似物表现出较好的体内外活性，少有的非肽类小分子抑制剂对SIRT5抑制活性都不高且为非特异性抑制剂。此外，由于非肽类小分子抑制剂在药代动力学等成药性方面更具优势，因此目前亟需研发一些新型高效特异性SIRT5小分子抑制剂，为靶向SIRT5的相关疾病药物开发提供候选药物分子。
发明内容
本发明的目的是提供一类SIRT5蛋白抑制剂及其用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐：
Figure BDA0004149585600000011
其中，
R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；
R2选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自-OC(O)R7、-OC(O)OR7；
R7选自氢、C1～C8烷基；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R5、R6分别独立选自氢、
Figure BDA0004149585600000021
且R5和R6不同时选自氢或/>
Figure BDA0004149585600000022
R8选自
Figure BDA0004149585600000023
X选自-O-或-NH-；
R9选自氢、-C(S)NHR10、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的3～10元环烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基；所述烷基的取代基选自-C(S)NHR10、-C(O)OR10、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述环烷基、杂环烷基的取代基选自羟基、取代或未取代的5～10元芳基；所述芳基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、羟基、C1～C8烷氧基、5～10元芳基；所述杂环烷基或杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自-C(O)OR11；
R11选自C1～C8烷基；
A环选自取代或未取代的含N原子的4～10元杂环烷基，所述杂环烷基通过N原子与酮基连接；所述杂环烷基的取代基选自5～10元芳基；
所述R2、R3、R4选自氢、R6选自氢、R5选自
Figure BDA0004149585600000024
R8选自/>
Figure BDA0004149585600000025
x选自-O-，R9选自乙基时，R1与苯环不形成/>
Figure BDA0004149585600000026
Figure BDA0004149585600000027
所述R2、R3、R4选自氢、R6选自氢、R5选自
Figure BDA0004149585600000028
R8选自/>
Figure BDA0004149585600000029
x选自-NH-，R9选自3元环烷基或/>
Figure BDA00041495856000000210
时，R1与苯环不形成/>
Figure BDA00041495856000000211
进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
Figure BDA0004149585600000031
其中，
R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；
R9选自氢、C1～C8烷基；
R9选自乙基时，R1与苯环不形成
Figure BDA0004149585600000032
Figure BDA0004149585600000033
优选地，R9选自氢、C1～C3烷基；
更优选地，所述化合物的结构如式IIa所示：
Figure BDA0004149585600000034
其中，
R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；n选自1或2；
或者，所述化合物的结构如式IIb所示：
Figure BDA0004149585600000035
其中，
a为亚甲基的个数，选自0～2的整数；
R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；n选自1或2。
进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
Figure BDA0004149585600000041
其中，
R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；
R2选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自-OC(O)R7、-OC(O)OR7；
R7选自C1～C8烷基；
m为0～5的整数；
R12选自氢或5～10元芳基；
优选地，所述化合物的结构如式IV所示：
Figure BDA0004149585600000042
其中，
R2选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自-OC(O)R7、-OC(O)OR7；
R7选自C1～C8烷基；
m为1或2；
R12选自氢或苯基。
进一步地，所述化合物的结构如式IVa所示：
Figure BDA0004149585600000051
其中，
R2选自氢、取代或未取代的C1～C3烷基；所述烷基的取代基选自-OC(O)R7、-OC(O)OR7；
R7选自C1～C4烷基；
m为1或2；
优选地，
所述化合物的结构如式IVb所示：
Figure BDA0004149585600000052
其中，
m为1或2。
进一步地，所述化合物的结构如式V所示：
Figure BDA0004149585600000053
其中，
R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；
R2选自氢、C1～C8烷基；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R9选自-C(S)NHR10、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的3～10元环烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基；所述烷基的取代基选自-C(S)NHR10、-C(O)OR10、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述环烷基、杂环烷基的取代基选自羟基、取代或未取代的5～10元芳基；所述芳基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、羟基、C1～C8烷氧基、5～10元芳基；所述杂环烷基或杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自-C(O)OR11；
R11选自C1～C8烷基；
所述R2、R3、R4选自氢、R9选自3元环烷基或
Figure BDA0004149585600000061
时，R1与苯环不形成/>
Figure BDA0004149585600000062
优选地，所述化合物的结构如式Va所示：
Figure BDA0004149585600000063
其中，
R1选自卤素；
R2选自氢、C1～C3烷基；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C3烷基；
R9选自-C(S)NHR10、萘基、四氢吡喃基、
Figure BDA0004149585600000064
取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自-C(S)NHR10、-C(O)OR10、苯基、/>
Figure BDA0004149585600000065
所述3～6元环烷基的取代基选自羟基、取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C4烷基；所述烷基的取代基选自-C(O)OR11；
R11选自C1～C4烷基；
所述R2、R3、R4选自氢、R9选自3元环烷基或
Figure BDA0004149585600000066
时，R1与苯环不形成/>
Figure BDA0004149585600000067
更优选地，所述化合物的结构如式Vb所示：
Figure BDA0004149585600000071
其中，
R9选自取代的C1～C4烷基；所述烷基的取代基选自苯基。
进一步地，所述化合物的结构如式VI所示：
Figure BDA0004149585600000072
其中，
R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；
R2选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自-OC(O)R7、-OC(O)OR7；
R7选自氢、C1～C8烷基；
R9选自取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自5～10元芳基；
优选地，所述化合物的结构如式VIa所示：
Figure BDA0004149585600000073
其中，
R1选自卤素；
R9选自取代的C1～C3烷基；所述烷基的取代基选自苯基。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0004149585600000081
Figure BDA0004149585600000091
Figure BDA0004149585600000101
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐在制备沉默信息调节因子2相关蛋白的抑制剂中的用途；
优选地，所述抑制剂为SIRT5蛋白抑制剂。
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途；
优选地，所述癌症为肝癌、肝母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌或白血病。
本发明还提供了一种药物，它是以前述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明还提供了一种预防和/或治疗癌症的药物组合物，包括前述化合物或其立体异构体、互变异构体或其盐，或其前药分子和医学上可接受的载体。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何包含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基，换句话说，C1～C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃链。例如，C1～C8烷基是指具有1至8个碳原子，即有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“环烷基”是指由碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的非芳香性环状基团。
“杂环烷基”是指包含至少一个杂原子的饱和或部分饱和的非芳香性环状基团；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。杂环基基团的实例包括例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基。
“芳基”是指没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的含有芳香性不饱和的基团，如苯基、蒽基、萘基。
“杂芳基”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、恶唑基等。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然属于本发明保护的范围。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一类具有SIRT5蛋白抑制活性的化合物，该类化合物可用于制备SIRT5蛋白抑制剂，以及制备治疗癌症的药物。本发明为SIRT5小分子抑制剂和抗癌药物的开发和应用提供了更多选择可能性。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、化合物1-2的合成
合成路线：底物为对应嘧啶原料
Figure BDA0004149585600000121
1.化合物1的合成
将2，4-二氯-5-嘧啶甲酸甲酯(1eq)、N-Boc-1,3-丙二胺(1.2eq)以及三乙胺(1.5eq)溶于乙腈，室温反应30min即可反应完成。加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(20ml，3次)，无水硫酸镁干燥有机层，浓缩后通过柱层析(PE：EA＝6:1→4:1)纯化，得到白色固体(1b)，收率约为50％。
将1b(1eq)放入封管，再加入适量甲醇溶解，先在常温下加入浓盐酸(15μl/200mg)活化1h，再加入2-氯苯胺(1.5eq)并将封管放入115℃油锅中反应8h。然后将反应液减压浓缩后加入4ml DCM和1ml TFA室温下搅拌30min，再将反应液pH调至8，EA萃取(20ml，3次)，合并有机层并用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后进行柱层析(DCM：MeOH＝50:1→10:1)纯化，得到白色固体(1c)，两步整体产率约为62％。
将3-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.2eq)溶于干燥DCM中，并加入三乙胺(3eq)与二硫化碳(1.5eq)常温活化40min，再在冰浴下加入三光气(0.36eq)的DCM溶液，添加完毕后继续室温下活化约100min，再将反应液浓缩除去溶剂与残留三光气，之后加入1c(1eq)与三乙胺(3eq)的DCM溶液，常温搅拌过夜。反应结束后采用柱层析(DCM：MeOH＝150:1)缓慢过柱，得到白色固体1d，收率为55％。
将1d(1eq)与氢氧化钠(2eq)溶于乙醇：水＝2:1的混合溶剂中，室温反应30min。用稀盐酸将反应液pH调至6左右，再将反应液中的乙醇通过减压浓缩尽量除去，EA萃取(20ml，3次)，之后将EA层全部浓缩后采用柱层析进行纯化(DCM：MeOH＝50:1)，最终收得白色固体(71％)，即化合物1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.53(s,1H),8.25(t,J＝5.8Hz,1H),7.86(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.49(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.45(t,J＝5.7Hz,1H),7.36(td,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.17(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.56(s,2H),3.39(q,J＝6.7Hz,4H),2.47(t,J＝6.7Hz,2H),1.77-1.69(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.81,166.78,161.60,161.47,160.78,136.32,129.79,127.73,127.66,126.71,126.09,97.61,51.86,38.09,34.32,29.17,19.12,14.01ppm.HRMS m/z:calcd for C19H23ClN6O4S[M+H]+467.1263found 467.1262.
2、化合物2的合成
按照化合物1的合成方法，将原料2,4-二氯-5-嘧啶甲酸甲酯替换为2,4-二氯-5-嘧啶甲酸异丙酯制备即得化合物2。
化合物2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.52(s,1H),8.26(t,J＝5.7Hz,1H),7.87(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.49(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.35(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.16(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),5.12–5.05(m,1H),3.56(s,2H),3.39(q,J＝6.3Hz,4H),2.46(s,2H),1.76–1.70m,2H),1.30(s,3H),1.29(s,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.99,161.75,161.42,160.65,136.36,129.77,127.72,127.53,126.55,125.99,98.01,67.87,38.09,34.51,29.16,29.11,22.16.HRMS m/z:calcd forC21H27ClN6O4S[M+H]+495.1976found 495.1978.
实施例2、化合物4-17的合成
合成路线如下：R为相应的苯胺
Figure BDA0004149585600000131
1、化合物4的合成
将2，4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯(1eq)、N-Boc-1,3-丙二胺(1.2eq)以及三乙胺(1.5eq)溶于乙腈，室温反应30min即可反应完成。加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取(20ml，3次)，无水硫酸镁干燥有机层，浓缩后通过柱层析(PE：EA＝6:1→4:1)纯化，得到白色固体(4b)，收率约为57％。
将4b(1eq)放入封管，再加入适量甲醇溶解，先在常温下加入浓盐酸(15μl/200mg)活化1h，再加入2-氟苯胺(1.5eq)并将封管放入115℃油锅中反应8h。然后将反应液减压浓缩后加入4ml DCM和1ml TFA室温下搅拌30min，再将反应液pH调至8，EA萃取(20ml，3次)，合并有机层并用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后进行柱层析(DCM：MeOH＝50:1→10:1)纯化，得到白色固体(4c)，两步整体产率约为77％。
将3-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.2eq)溶于干燥DCM中，并加入三乙胺(3eq)与二硫化碳(1.5eq)常温活化40min，再在冰浴下加入三光气(0.36eq)的DCM溶液，添加完毕后继续室温下活化约100min，再将反应液浓缩除去溶剂与残留三光气，之后加入4c(1eq)与三乙胺(3eq)的DCM溶液，常温搅拌过夜。反应结束后采用柱层析(DCM：MeOH＝150:1)缓慢过柱，得到白色固体4d，收率为49％。
将4d(1eq)与氢氧化钠(2eq)溶于乙醇：水＝2:1的混合溶剂中，室温反应30min。用稀盐酸将反应液pH调至6左右，再将反应液中的乙醇通过减压浓缩尽量除去，EA萃取(20ml，3次)，之后将EA层全部浓缩后采用柱层析进行纯化(DCM：MeOH＝50:1)，最终收得白色固体(66％)，即化合物4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),9.21(s,1H),8.54(s,1H),8.25(t,J＝5.8Hz,1H),7.85–7.76(m,1H),7.57(s,1H),7.40(d,J＝5.7Hz,1H),7.26–7.11(m,3H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.46–3.33(m,4H),2.48(d,J＝6.6Hz,1H),1.78–1.68(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.66,166.44,161.69,161.48,160.68,156.69,154.25,127.42,127.31,126.15,125.65,125.58,124.51,124.47,115.99,115.79,97.56,60.40,55.38,41.60,38.04,34.11,29.07,14.67ppm.HRMSm/z:calcd for C20H25FN6O4S[M+H]+465.1715found 465.1713.
2、化合物5-17的合成
按照化合物4合成方法，将原料2-氟苯胺替换为2-溴苯胺制备得到化合物5；将原料2-氟苯胺替换为2-甲基苯胺制备得到化合物6；将原料2-氟苯胺替换为3-氟基苯胺制备得到化合物7；将原料2-氟苯胺替换为3-氯苯胺制备得到化合物8；将原料2-氟苯胺替换为3-溴苯胺制备得到化合物9；将原料2-氟苯胺替换为3-甲基苯胺制备得到化合物10；将原料2-氟苯胺替换为3-甲氧基苯胺制备得到化合物11；将原料2-氟苯胺替换为4-氟苯胺制备得到化合物12；将原料2-氟苯胺替换为4-氯苯胺制备得到化合物13；将原料2-氟苯胺替换为4-甲基苯胺制备得到化合物14；将原料2-氟苯胺替换为4-甲氧基苯胺制备得到化合物15；将原料2-氟苯胺替换为2,6-二甲基苯胺制备得到化合物16；将原料2-氟苯胺替换为2,6-二氟苯胺制备得到化合物17。
化合物5表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.52(s,1H),8.25(t,J＝5.7Hz,1H),7.89–7.69(m,2H),7.65(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.54(t,J＝5.6Hz,1H),7.40(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.10(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),3.43–3.32(m,4H),2.42(t,J＝6.6Hz,2H),1.76–1.68(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.17,166.40,161.66,161.47,160.73,137.67,132.96,128.38,127.03,126.60,118.81,97.69,60.43,38.06,34.84,29.11,26.81,14.69ppm.HRMS m/z:calcd for C20H25BrN6O4S[M+H]+525.0914found 525.0915and 527.0896.
化合物6表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(br s,1H),8.94(s,1H),8.51(s,1H),8.19(t,J＝5.7Hz,1H),7.68–7.50(m,2H),7.42(d,J＝5.8Hz,1H),7.23–7.14(m,2H),7.06(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.62–3.52(m,2H),3.42–3.30(m,4H),2.48(t,J＝6.7Hz,2H),2.23(s,3H),1.79–1.65(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.71,166.54,161.94,161.77,160.74,137.74,132.60,130.59,126.19,125.96,125.12,96.88,60.26,37.85,34.15,29.21,18.50,14.71ppm.HRMS m/z:calcd for C21H28N6O4S[M+H]+461.1966found 461.1959.
化合物7表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.59(s,1H),8.37(t,J＝5.7Hz,1H),7.81(dt,J＝12.4,2.4Hz,1H),7.65(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.44(t,J＝5.5Hz,1H),7.32(q,J＝8.0Hz,1H),6.79(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.62–3.50(m,6H),2.47(t,J＝6.7Hz,2H),1.89–1.78(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.76,166.35,163.87,161.67,161.48,160.84,160.45,142.38,142.26,130.52,130.43,115.55,108.78,108.56,106.49,106.22,97.65,60.50,55.37,41.76,38.45,34.19,29.07,14.67ppm.HRMS m/z:calcd forC20H21FN6O4S[M+H]+465.1712found 465.1708.
化合物8表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),9.97(s,1H),8.59(s,1H),8.38(t,J＝5.8Hz,1H),8.08(t,J＝2.0Hz,1H),7.73–7.54(m,2H),7.42(t,J＝5.6Hz,1H),7.32(t,J＝8.1Hz,1H),7.02(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.66–3.43(m,6H),2.48(t,J＝6.7Hz,2H),1.92–1.77(m,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.65,166.33,161.65,160.80,160.46,142.02,133.44,130.56,121.91,119.09,118.11,97.60,60.50,41.84,38.46,34.10,29.27,29.14,14.67ppm.HRMSm/z:calcd for C20H25ClN6O4S[M+H]+481.1419found 481.1416.
化合物9表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),9.96(s,1H),8.59(s,1H),8.38(t,J＝5.8Hz,1H),8.26(t,J＝2.0Hz,1H),7.72–7.63(m,2H),7.48(t,J＝5.5Hz,1H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),7.17–7.12(m,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(dt,J＝14.3,7.1Hz,6H),2.48(d,J＝6.7Hz,1H),1.84(p,J＝6.8Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.62,166.33,161.63,160.77,160.47,142.16,130.87,124.79,121.99,121.96,118.49,97.54,60.50,55.35,38.45,34.12,29.12,26.81,14.67ppm.HRMSm/z:calcd for C20H25BrN6O4S[M+H]+525.0914found 525.0913and 527.0896.
化合物10表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(br s,1H),9.70(s,1H),8.57(s,1H),8.32(t,J＝5.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.57–7.53(m,1H),7.41(t,J＝5.7Hz,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.83–6.79(m,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.60–3.44(m,6H),2.47(t,J＝6.7Hz,2H),2.29(s,3H),1.90–1.79(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.87,166.44,161.75,160.96,160.42,140.31,138.00,128.79,123.25,120.46,117.17,96.92,60.36,55.37,41.79,38.38,34.19,29.17,21.82,14.69.HRMS m/z:calcd for C21H28N6O4S[M+H]+461.1966found 461.1967.
化合物11表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),9.79(s,1H),8.57(s,1H),8.37(t,J＝5.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.54(t,J＝2.2Hz,1H),7.44(t,J＝5.6Hz,1H),7.33(ddd,J＝8.2,2.4,0.9Hz,1H),7.20(t,J＝8.1Hz,1H),6.58(ddd,J＝8.2,2.5,0.9Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.66–3.48(m,6H),2.48(t,J＝6.8Hz,1H),1.88–1.78(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.62,166.35,161.68,160.57,159.96,141.47,129.72,112.39,108.08,105.73,97.15,60.47,55.42,41.55,38.45,34.09,29.05,14.68,14.54.HRMS m/z:calcd for C21H28N6O5S[M+H]+477.1915found477.1916.
化合物12表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),9.84(s,1H),8.56(s,1H),8.33(d,J＝5.7Hz,1H),7.82–7.77(m,2H),7.73(t,J＝5.5Hz,1H),7.54(d,J＝6.6Hz,1H),7.15(t,J＝8.9Hz,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.54–3.45(m,4H),2.48(t,J＝6.8Hz,2H),1.85–1.76(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.55,166.39,161.70,160.70,160.26,159.16,156.79,136.72,121.64,115.58,115.36,97.18,60.42,41.72,38.43,34.14,29.21,14.67ppm.HRMS m/z:calcd forC20H25FN6O4S[M+H]+465.1715found 465.1714.
化合物13表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.57(s,1H),8.32(t,J＝5.9Hz,1H),7.85–7.80(m,2H),7.69(d,J＝5.7Hz,1H),7.51(t,J＝5.7Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.54–3.45(m,4H),2.48(t,J＝6.8Hz,2H),1.86–1.77(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.49,173.68,166.38,161.67,160.81,160.44,139.43,128.82,126.01,121.31,97.34,60.45,41.64,38.48,34.19,29.20,14.67ppm.HRMS m/z:calcd for C20H25ClN6O4S[M+H]+481.1419found481.1414.
化合物14表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),9.67(s,1H),8.55(s,1H),8.30(d,J＝5.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(s,1H),7.43(t,J＝5.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.54–3.44(q,J＝6.6Hz,4H),2.48(t,J＝6.6Hz,1H),2.25(s,3H),1.88–1.76(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.65,166.47,161.75,160.94,160.43,137.83,131.39,129.38,120.01,96.63,60.33,41.77,38.38,34.12,29.10,20.86,14.70ppm.HRMS m/z:calcd forC21H28N6O4S[M+H]+461.1966found 461.1961.
化合物15表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),9.64(s,1H),8.54(s,1H),8.30(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(s,1H),7.42(s,1H),6.93–6.88(m,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.73(s,3H),3.57(s,2H),3.53–3.43(m,4H),2.48(t,J＝6.8Hz,1H),1.86–1.77(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.63,166.45,161.74,160.72,160.25,155.11,133.40,121.45,114.18,60.31,56.50,55.64,38.37,34.09,29.17,19.03,14.70ppm.HRMS m/z:calcd for C21H28N6O5S[M+H]+477.1915found477.1910.
化合物16表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.86(d,J＝58.9Hz,1H),8.45(d,J＝61.0Hz,1H),8.11(d,J＝31.3Hz,1H),7.68–7.31(m,2H),7.07(s,3H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.73–3.47(m,4H),3.19–3.01(m,2H),2.48(d,J＝5.3Hz,1H),2.13(s,6H),1.88–1.75(m,1H),1.55–1.42(m,1H),1.26(q,J＝8.51Hz,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.74,166.65,162.61,161.90,160.97,136.68,136.44,136.01,128.02,126.63,95.94,60.14,55.37,37.61,34.18,29.03,18.74,14.73ppm.HRMS m/z:calcd forC22H30N6O4S[M+H]+475.2122found 475.2124.
化合物17表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46–9.01(m,1H),8.59–8.41(m,1H),8.27–8.13(m,1H),7.80–6.76(m,6H),4.31–4.16(m,2H),3.85–3.38(m,6H),2.50–2.40(m,2H),1.77–1.54(m,2H),1.33–1.20(m,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.68,166.46,162.10,161.68,160.85,160.13,157.67,127.87,116.59,116.43,116.27,112.23,112.18,112.00,97.60,60.39,37.87,34.14,28.97,14.66ppm.HRMS m/z:calcd forC20H24F2N6O4S[M+H]+483.1621found 483.1619.
实施例3、化合物18-20的合成
合成路线如下：R为对应苯胺
Figure BDA0004149585600000161
1、化合物18的合成
将3-(3-(5-(乙氧羰基)-2-(3-甲基苯胺基)嘧啶-4-基-氨基)丙基)硫脲基)丙酸3-(3-(5-(乙氧羰基)-2-(3-甲基苯胺基)嘧啶-4-基-氨基)丙基)硫脲基)丙酸(即化合物10，1eq)与氢氧化钠(2eq)溶于乙醇：水＝2:1的混合溶剂中，80℃反应30min。用稀盐酸将反应液pH调至6左右，即有大量白色固体析出，过滤并用乙酸乙酯、二氯甲烷洗涤滤饼，干燥滤饼收得白色固体18，产率为82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.07(s,1H),8.58(s,1H),7.73(t,J＝5.4Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.48(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),6.93(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),3.55(p,J＝7.2,6.4Hz,4H),3.45(s,2H),2.47(d,J＝6.8Hz,2H),2.31(s,3H),1.83(p,J＝6.8Hz,2H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.56,167.14,161.25,155.17,153.52,138.55,138.32,129.17,124.95,121.40,118.11,98.79,38.95,34.11,28.90,21.69ppm.
2、化合物19、20的合成
参照化合物18合成方法，将化合物10替换为3-(3-(5-(乙氧羰基)-2-(3-甲氧基苯胺基)嘧啶-4-基-氨基)丙基)硫脲基)丙酸3-(3-(5-(乙氧羰基)-2-(3-甲基苯胺基)嘧啶-4-基-氨基)丙基)硫脲基)丙酸(11)制备得到化合物19；将化合物10替换为3-(3-(5-(乙氧羰基)-2-(2-氯苯胺基)嘧啶-4-基-氨基)丙基)硫脲基)丙酸3-(3-(5-(乙氧羰基)-2-(3-甲基苯胺基)嘧啶-4-基-氨基)丙基)硫脲基)丙酸制备得到化合物20。
化合物19表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),9.16(d,J＝5.9Hz,1H),8.50(s,1H),8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.59(t,J＝2.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.17(t,J＝8.2Hz,1H),6.51(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),3.74(s,3H),3.59–3.44(m,6H),2.48(t,J＝6.8Hz,2H),1.86–1.79(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.97,169.84,162.41,160.46,159.95,159.62,142.23,129.61,111.90,107.34,105.12,55.36,38.25,34.49ppm.
化合物20表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(br s,1H),9.19(s,1H),8.66(t,J＝5.8Hz,1H),8.53(s,1H),7.88(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.61(q,J＝11.2,8.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.47(t,J＝5.6Hz,1H),7.38(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.20(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),3.56(s,2H),3.44–3.31(m,4H),2.47(t,J＝6.7Hz,2H),1.76–1.69(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.60,167.87,161.71,159.15,157.90,135.65,129.90,127.89,127.63,126.73,126.52,98.75,38.28,34.11,29.06.HRMS m/z:calcd forC18H21ClN6O4S[M+H]+453.1106found 453.1108.
实施例4、化合物21、22的合成
合成方法如下：R来源于对应的原料胺
Figure BDA0004149585600000171
1、化合物21的合成
将中间体7c(1eq)和4-二甲氨基吡啶(0.1eq)溶于干燥的二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(2eq)和二碳酸二叔丁酯(1.1eq)，室温反应2h。将反应液浓缩后通过柱层析(PE：EA＝4:1→2:1)纯化，得到白色中间体7e，收率为91％。
将7e(1eq)和氢氧化钠(2eq)溶于乙醇：水＝2:1的混合溶剂中，80℃回流3h。减压浓缩反应液，尽量除去乙醇后用稀盐酸调节pH值至6，过滤并用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤滤饼，干燥滤饼即得白色中间体7f，收率为88％。
将7f(1eq)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(1.2eq)和三乙胺(3eq)溶于适量二氯甲烷中室温活化20min，在搅拌下加入环丙胺，继续RT反应2h。反应结束后减压浓缩，在通过柱层析(PE：EA＝4：1→1:1)纯化，得到白色中间体21a，产率为87％。
将21a溶于二氯甲烷(4ml)中，搅拌下滴加TFA(1ml)，RT反应30min，TLC监测原料完全转化即反应完全，后处理用饱和碳酸氢钠将反应液pH值调节至8，再加入适量饱和食盐水，EA萃取(20ml，3次)，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩即得白色中间体21b(90％)。
后续步骤参照化合物4合成方法，将中间体4c替换为21b制备得到硫脲中间体21c，将中间体4d替换为21c制备得到目标化合物21。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.06(t,J＝4.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.27(d,J＝4.0Hz,1H),7.83(dt,J＝12.4Hz,J＝2.0Hz,1H),7.65(t,J＝5.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),7.42(t,J＝5.6Hz,1H),7.30(q,J＝8.0Hz,1H),6.74(td,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H),3.57(s,2H),3.52-3.44(m,4H),2.81-2.74(m,1H),2.48(t,J＝6.4Hz,2H),1.88-1.78(m,2H),0.72-0.64(m,2H),0.58-0.52(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.76,168.40,163.92,161.62,161.54,160.14,156.72,142.88,142.77,130.42,130.32,115.12,108.14,107.93,106.03,105.76,101.07,60.30,46.02,38.30,34.28,29.08,23.08,14.54,6.17ppm.
2、化合物22的合成
参照化合物21的合成方法，将原料环丙胺替换为苯甲胺制备即得目标化合物22。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.05(t,J＝4.2Hz,1H),8.87(t,J＝6.0Hz,1H),8.60(s,1H),7.84(dt,J＝12.4Hz,J＝2.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.54(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.45(t,J＝5.6Hz,1H),7.36-7.28(m,5H),7.28-7.22(m,1H),6.75(td,J＝8.4Hz,J＝1.2Hz,1H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H),3.56(s,2H),3.52-3.43(m,4H),2.45(t,J＝5.6Hz,2H),1.89-1.75(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.92,167.06,163.93,161.77,161.54,160.21,156.77,142.87,142.75,140.12,130.44,130.34,128.75,127.71,127.20,115.18,108.19,107.98,106.08,105.81,101.04,42.62,38.33,34.50,34.44,29.09ppm.
实施例5、化合物23-39、41-49、51、53-59的合成
合成方法如下：R1来源于对应的胺原料，仅化合物59的R2、R3为甲基，化合物23-39、41-49、51、53-58的R2、R3为H
Figure BDA0004149585600000181
1、化合物23的合成
参照化合物4，的合成方法，将2-氟苯胺替换为2-氯苯胺制备得到中间体23c。再参照化合物21合成方法，将中间体7c替换为23c，再将后续步骤中原料环丙胺替换为正丙胺，通过相同方法制备化合物23。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),9.01(t,J＝5.7Hz,1H),8.47(s,2H),8.32(t,J＝5.6Hz,1H),8.01(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.64(t,J＝5.3Hz,1H),7.53–7.42(m,2H),7.35(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.11(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),3.57(s,2H),3.40－3.34(m,4H),3.16(q,J＝6.6Hz,2H),2.48(t,J＝6.8Hz,2H),1.77–1.70m,2H),1.56-1.47(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ184.26,173.59,166.96,161.76,160.27,156.46,136.65,129.68,127.75,126.15,125.22,125.08,101.63,41.85,40.99,38.03,34.14,29.15,22.84,11.93ppm.HRMS m/z:calcd for C21H28ClN7O3S[M+H]+494.1736found 494.1734.
2、化合物24-39、41-49、51、53-59的合成
参照化合物23的合成方法，将原料正丙胺替换为异丁胺制备得到化合物24；将原料正丙胺替换为环丁胺制备得到化合物25；将原料正丙胺替换为吡咯烷制备得到化合物26；将原料正丙胺替换为(1S，2S)-2-羟基环己胺制备得到化合物27；将原料正丙胺替换为四氢吡喃制备得到化合物28；将原料正丙胺替换为苯胺制备得到化合物29；将原料正丙胺替换为2-甲基苯胺制备得到化合物30；将原料正丙胺替换为2-甲氧基苯胺制备得到化合物31；将原料正丙胺替换为2-异丙基苯胺制备得到化合物32；将原料正丙胺替换为2-萘胺制备得到化合物33；将原料正丙胺替换为1-萘胺制备得到化合物34；将原料正丙胺替换为2-联苯胺制备得到化合物35；将原料正丙胺替换为3,5-二甲氧基苯胺制备得到化合物36；将原料正丙胺替换为(S)-α-甲基苄胺制备得到化合物37；将原料正丙胺替换为(R)α-甲基苄胺制备得到化合物38；将原料正丙胺替换为(S)-α-乙基苄胺制备得到化合物39；将原料正丙胺替换为(R)-α-乙基苄胺制备得到化合物41；将原料正丙胺替换为1-苯基-3-丁胺制备得到化合物42；将原料正丙胺替换为L-苯丙氨酸盐酸盐制备得到化合物43；将原料正丙胺替换为(S)-2-叔丁氧羰基-1-苯乙胺盐酸盐制备得到化合物44；将原料正丙胺替换为(R)-2-叔丁氧羰基-1-苯乙胺盐酸盐制备得到化合物45；将原料正丙胺替换为1-苯基环丙胺制备得到化合物46；将原料正丙胺替换为(1R，2S)2-苯基环丙胺制备得到化合物47；将原料正丙胺替换为(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺制备得到化合物48；将原料正丙胺替换为2-苯基吡咯烷制备得到化合物49；将原料正丙胺替换为3-苯基吡咯烷制备得到化合物51；将原料正丙胺替换为(R)-3-苯基吡咯烷制备得到化合物53；将原料正丙胺替换为3-苯基哌啶制备得到化合物54；将原料正丙胺替换为4-苯基哌啶制备得到化合物55；将原料正丙胺替换为2-(1H-吲哚-2-基)乙基-1-胺制备得到化合物56；将原料正丙胺替换为(1R,2S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇制备得到化合物57；将原料正丙胺替换为(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯盐酸盐制备得到化合物58。参照化合物41的合成方法，将原料3-丙氨酸乙酯盐酸盐替换为2,2-二甲基-3-丙氨酸乙酯盐酸盐制备得到化合物59。
化合物24表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(br s,1H),8.97(t,J＝5.5Hz,1H),8.52–8.43(m,2H),8.30(t,J＝5.7Hz,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(t,J＝5.7Hz,1H),7.37–7.32(m,1H),7.13–7.06(m,1H),3.57(s,2H),3.40–3.33(m,4H),3.06–3.00(m,2H),2.51–2.47(m,3H),1.87–1.71(m,4H),0.88(d,J＝6.4Hz,6H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.81,167.04,161.76,160.42,156.65,136.71,129.70,127.73,126.28,125.37,125.12,101.57,55.37,46.70,41.89,37.99,34.20,29.12,28.55,20.71.HRMS m/z:calcd for C22H30ClN7O3S[M+H]+508.1892found508.1891.
化合物25表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(br s,1H),9.92(s,1H),9.73(s,1H),8.93(d,J＝7.2Hz,1H),8.61(s,1H),7.89–7.85(m,1H),7.64–7.56(m,2H),7.49–7.42(m,2H),7.31(td,J＝7.9,1.4Hz,1H),4.39–4.29(m,1H),3.55(s,2H),3.40–3.33(m,4H),2.47(t,J＝6.8Hz,2H),2.25–2.19(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.75–1.66(m,4H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.51,163.69,160.91,152.63,145.16,133.79,130.21,128.26,127.93,127.05,102.36,44.93,39.02,34.14,30.22,28.65,15.33,14.55.HRMS m/z:calcdfor C22H28ClN7O3S[M+H]+506.1736found 506.1715.
化合物26表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.11(s,1H),8.05(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.74(t,J＝5.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.47(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.42(t,J＝5.6Hz,1H),7.34(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.09(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),3.56(s,2H),3.49(t,J＝6.4Hz,4H),3.35(q,J＝6.5Hz,4H),2.47(t,J＝6.7Hz,2H),1.84(t,J＝6.3Hz,4H),1.77－1.70(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.78,166.60,160.77,159.71,156.22,136.78,129.67,127.74,125.93,125.10,124.88,104.96,55.38,47.69,41.89,38.13,34.19,29.15,25.77.HRMS m/z:calcd for C22H28ClN7O3S[M+H]+506.1736found506.1735.
化合物27表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(t,J＝5.7Hz,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),8.03(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.47(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.43(t,J＝5.6Hz,1H),7.35(td,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.11(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),4.65(s,1H),3.58(t,J＝9.5Hz,3H),3.41－3.34(m,5H),2.47(t,J＝6.8Hz,2H),1.92–1.90(m,1H),1.85–1.79(m,1H),1.77–1.70(m,2H),1.66–1.62(m,2H),1.27–1.20(m,4H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.68,166.84,161.75,160.35,156.93,136.76,129.70,127.74,126.10,125.15,125.01,101.88,71.47,55.24,46.11,38.00,34.94,34.17,31.81,29.17,24.98,24.63,9.17ppm.HRMS m/z:calcd for C24H32ClN7O4S[M+H]+550.1998found 550.2000.
化合物28表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝5.6Hz,1H),8.49(s,1H),8.44(s,1H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),8.02(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.69(d,J＝5.4Hz,1H),7.59–7.42(m,2H),7.34(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.11(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),3.99–2.92(m,2H),3.90–3.85(m,3H),3.56(s,2H),3.40–3.36(m,4H),2.47(t,J＝6.7Hz,2H),1.79–1.71(m,4H),1.61–1.50(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO)δ182.59,173.79,166.44,161.78,160.45,156.91,136.70,129.69,127.73,126.22,125.28,125.10,101.46,66.64,45.80,43.32,41.96,38.02,34.45,32.92,29.14.
化合物29表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.71(t,J＝5.7Hz,1H),8.66(s,1H),8.62(s,1H),7.98(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.71–7.64(m,3H),7.52–7.45(m,2H),7.39–7.31(m,3H),7.14(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),3.56(s,2H),3.42–3.37(m,4H),2.46(t,J＝6.7Hz,2H),1.79–1.72(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.75,166.08,161.80,160.68,157.85,139.40,136.64,129.73,128.95,127.76,126.79,125.87,125.46,123.95,121.24,101.72,41.79,38.12,34.44,29.18ppm.HRMS m/z:calcd for C24H26ClN7O3S[M+H]+528.1579found 528.1565.
化合物30表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.80(t,J＝5.7Hz,1H),8.68(s,1H),8.59(s,1H),7.98(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.70–7.56(m,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.42–7.34(m,2H),7.28(m,2H),7.17(m,3H),3.54(s,2H),3.38(q,J＝6.3Hz,4H),2.48(t,J＝7.2Hz,2H),2.22(s,3H),1.77–1.70(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.10,161.91,160.72,157.63,136.66,136.59,134.39,130.73,129.74,127.77,127.31,126.75,126.41,125.81,125.43,101.39,55.36,38.07,34.40,29.15,18.39.HRMS m/z:calcd for C25H28ClN7O3S[M+H]+542.1736found 542.1712.
化合物31表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),9.38(s,1H),8.83(s,1H),8.72(s,1H),8.64(s,1H),7.96(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),7.51(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.44–7.33(m,2H),7.18(m,2H),7.08(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.95(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.55(s,2H),3.41–3.36(m,4H),2.48(t,J＝6.7Hz,2H),1.77–1.70(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.62,165.79,161.74,152.65,129.80,127.80,126.83,126.47,126.11,125.93,120.55,111.94,101.58,56.11,38.11,34.08.HRMS m/z:calcd for C25H28ClN7O4S[M+H]+558.1685found 558.1692.
化合物32表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),9.70(s,1H),8.84(t,J＝5.7Hz,1H),8.70(s,1H),8.58(s,1H),7.99(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.60(t,J＝5.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.42(t,J＝5.6Hz,1H),7.38–7.34(m,2H),7.29–7.25(m,1H),7.22–7.19(m,2H),7.14(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),3.56(s,2H),3.38(q,J＝6.5Hz,4H),3.14(m,1H),2.48(t,J＝7.3Hz,2H),1.77–1.71(m,2H),1.16(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.67,166.79,161.94,160.74,157.52,145.52,136.68,135.12,129.74,128.85,127.77,127.36,126.80,126.24,126.05,125.86,125.44,101.32,53.75,38.05,34.20,29.14,28.00,23.64.
化合物33表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),10.29(s,1H),9.58(t,J＝6.0Hz,1H),8.99(s,1H),8.38(s,1H),7.94–7.77(m,6H),7.60(m,2H),7.46(m,3H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),3.58(mz,2H),3.40(m,4H),2.47(t,J＝6.6Hz,2H),1.78–1.71(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.76,173.49,163.67,160.63,152.51,136.46,133.68,133.65,130.64,130.24,128.66,128.29,128.13,127.97,127.87,127.27,126.97,125.52,121.46,117.59,103.13,51.84,39.26,35.47,34.17,28.65.HRMS m/z:calcd forC28H28ClN7O3S[M+H]+578.1736found 578.1731.
化合物34表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.87(s,1H),8.82(t,J＝5.7Hz,1H),8.64(s,1H),8.02–7.95(m,3H),7.86(dd,J＝5.9,3.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(m,4H),7.52–7.50(m,1H),7.41–7.34(m,2H),7.16(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),3.53(s,2H),3.39(m,4H),2.44(t,J＝6.8Hz,2H),1.77–1.71(m,2H).HRMS m/z:calcd forC28H28ClN7O3S[M+H]+578.1736found 578.1754.
化合物35表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.62(t,J＝5.7Hz,1H),8.57(s,1H),8.36(s,1H),7.93(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.50–7.28(m,12H),7.13(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),3.56(d,J＝11.7Hz,2H),3.35(s,4H),2.45(t,J＝6.7Hz,2H),1.73–1.66(m,2H).HRMS m/z:calcd for C25H28ClN7O3S[M+H]+604.1892found604.1900.
化合物36表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.6–8.65(m,2H),8.62(s,1H),7.97(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.36(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.15(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.98(d,J＝2.3Hz,2H),6.25(t,J＝2.3Hz,1H),3.73(s,6H),3.55(s,2H),3.39(q,J＝6.4Hz,4H),2.47(t,J＝6.7Hz,2H),1.78–1.72(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.86,166.07,161.71,160.79,160.69,157.77,141.13,136.60,129.75,127.74,126.90,125.99,125.55,101.74,99.15,96.10,55.59,38.09,34.37,29.16.HRMS m/z:calcd for C26H30ClN7O5S[M+H]+588.1790found 588.1794.
化合物37表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(br s,1H),8.89(t,J＝5.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(d,J＝7.7Hz,1H),8.51(s,1H),8.00(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.45–7.29(m,6H),7.24–7.20(m,1H),7.11(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),5.15–5.08(m,1H),3.55(s,2H),3.37–3.29(m,4H),2.46(t,J＝6.7Hz,2H),1.74–1.67(m,2H),1.46(d,J＝7.1Hz,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.80,166.33,161.76,160.50,157.12,145.47,136.69,129.71,128.72,127.72,127.04,126.45,126.40,125.48,125.20,101.26,55.38,48.50,37.98,34.25,29.23,28.93,22.79ppm.HRMSm/z:calcd for C26H30ClN7O3S[M+H]+556.1892found 556.1891.
化合物38表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(t,J＝5.7Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(d,J＝7.8Hz,1H),8.47(s,1H),8.02(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.59(t,J＝5.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.42–7.30(m,6H),7.26–7.18(m,1H),7.11(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),5.17–5.07(m,1H),3.56(s,2H),3.41–3.28(m,4H),2.46(t,J＝6.8Hz,2H),1.75–1.68(m,2H),1.46(d,J＝7.1Hz,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.85,166.35,161.79,160.50,157.11,145.45,136.70,129.69,128.71,127.73,127.04,126.46,126.29,125.35,125.14,101.32,55.36,48.50,38.01,34.40,29.14,29.07,22.76ppm.HRMS m/z:calcd for C26H30ClN7O3S[M+H]+556.1892found 556.1874.
化合物39表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝5.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.52(d,J＝10.0Hz,2H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝6.0Hz,1H),7.38–7.30(m,5H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.12(t,J＝7.7Hz,1H),4.85(q,J＝7.8Hz,1H),3.54(s,2H),3.36–3.28(m,4H),2.45(t,J＝6.8Hz,2H),1.91–1.70(m,4H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.65,161.75,160.52,157.04,144.53,136.69,129.71,128.68,127.73,127.12,127.00,126.44,125.52,125.23,101.32,54.94,37.97,34.46,29.45,29.11,11.87.HRMS m/z:calcd for C27H32ClN7O3S[M+H]+570.2049found 570.2051.
化合物41表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.89(t,J＝5.7Hz,1H),8.65(s,1H),8.55–8.45(m,2H),8.01(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.48(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.34(dt,J＝17.3,7.5Hz,6H),7.25–7.20(m,1H),7.12(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),4.87–4.85(m,1H),3.57(s,2H),3.39–3.29(m,4H),2.47(t,J＝6.8Hz,2H),1.89–1.69(m,4H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.83,166.65,161.75,160.50,157.03,144.53,136.69,129.70,128.67,127.72,127.11,127.00,126.38,126.34,125.45,125.19,101.34,54.95,37.98,34.20,29.46,29.11,21.57,11.87.HRMS m/z:calcdfor C27H32ClN7O3S[M+H]+570.2049found 570.2052.
化合物42表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(t,J＝5.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.46(s,1H),8.07–7.99(m,2H),7.62(s,1H),7.48(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.43(t,J＝5.5Hz,1H),7.35(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,2H),7.22–7.08(m,4H),3.98(q,J＝6.9Hz,1H),3.57(s,2H),3.41–3.35(m,4H),2.64–2.58(m,2H),2.46(t,J＝6.7Hz,2H),1.89–1.81(m,1H),1.76–1.72(m,2H),1.16(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.48,161.77,160.43,156.74,142.39,136.73,129.70,128.73,127.73,126.24,126.12,125.31,125.10,101.68,44.64,38.18,38.01,34.42,32.58,29.17,21.24.HRMS m/z:calcdfor C28H34ClN7O3S[M+H]+584.2205found 584.2204.
化合物43表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,2H),8.75(s,1H),8.56(s,1H),8.47(d,J＝15.4Hz,2H),7.94(d,J＝7.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.30(m,5H),7.19(s,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(m,1H),3.55(s,2H),3.35(m,3H),3.20–3.14(m,2H),3.01(m,1H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),1.70–1.67(m,2H).HRMS m/z:calcd for C27H30ClN7O5S[M+H]+600.1790found 600.1782.
化合物44表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s br,1H),8.82–8.76(m,2H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),7.98(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.49–7.45(m,3H),7.43–7.33(m,5H),7.13(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),5.48(d,J＝7.0Hz,1H),3.57(s,2H),3.37(q,J＝6.8Hz,4H),2.47(t,J＝6.8Hz,2H),1.77–1.70(m,2H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.87,170.15,167.17,161.70,160.63,157.94,137.01,136.64,129.73,128.95,128.56,128.52,127.72,126.61,125.67,125.35,100.68,81.60,57.57,38.02,34.23,29.15,28.05.HRMS m/z:calcd for C30H36ClN7O5S[M+H]+642.2260found642.2260.
化合物45表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝6.8Hz,2H),8.64(s,1H),8.58(s,1H),8.00(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.49–7.45(m,3H),7.44–7.30(m,5H),7.12(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),5.49(d,J＝7.0Hz,1H),3.58(s,2H),3.38(q,J＝6.8Hz,4H),2.48(t,J＝6.8Hz,1H),1.78–1.71(m,2H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.87,170.16,167.17,161.71,160.61,157.92,137.02,136.62,129.72,128.95,128.55,128.51,127.72,127.41,126.51,125.57,125.30,100.71,81.61,57.58,49.09,38.04,34.35,29.17,28.04.HRMS m/z:calcd for C30H36ClN7O5S[M+H]+642.2260found 642.2261.
化合物46表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.94(t,J＝5.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(dt,J＝15.8,6.8Hz,2H),7.28(t,J＝7.6Hz,2H),7.21–7.10(m,4H),3.57–3.53(m,2H),3.36–3.32(m,4H),2.50–2.42(m,2H),1.75–1.68(m,2H),1.25(d,J＝4.3Hz,4H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ173.72,167.76,161.83,160.55,157.15,144.10,136.67,129.73,128.51,127.76,126.51,125.98,125.56,125.29,125.03,101.17,43.80,37.99,34.54,34.18,34.11,29.07,18.66.HRMS m/z:calcd for C27H30ClN7O3S[M+H]+568.1892found568.1886.
化合物47表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(t,J＝5.7Hz,1H),8.51(d,J＝4.4Hz,2H),8.47(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝5.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,2H),7.19–7.10(m,4H),3.56(s,2H),3.40–3.34(m,4H),2.98–2.93(m,1H),2.46(t,J＝6.8Hz,2H),2.07–2.02(m,1H),1.77–1.70(m,2H),1.36–1.31(m,1H),1.23–1.19(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.81,168.27,162.79,161.65,160.49,157.05,141.97,136.66,129.72,128.66,127.74,126.35,126.05,125.44,125.21,101.11,37.99,34.24,33.31,29.13,24.57,15.71,14.56.HRMS m/z:calcd for C27H30ClN7O3S[M+H]+568.1892found 568.1893.
化合物48表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s br,1H),8.94(t,J＝5.8Hz,1H),8.54–8.47(m,2H),8.46(s,1H),8.00(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.48(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.42(t,J＝5.7Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),7.26–7.20(m,1H),7.12(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.07–7.02(m,1H),3.55(s,2H),3.37(q,J＝7.2,6.8Hz,4H),2.96–2.91(m,1H),2.45(t,J＝6.7Hz,2H),2.09–2.04(m,1H),1.77–1.70(m,2H),1.38–1.33(m,1H),1.25–1.23(m,1H).HRMS m/z:calcd for C27H28ClF2N7O4S[M+H]+604.1704found604.1719.
化合物49表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.37(s,2H),7.98(d,J＝6.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.36–7.22(m,5H),7.19(m,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),5.10(t,J＝7.7Hz,1H),3.90(s,1H),3.76(m,1H),3.57(m,2H),3.29(s,2H),2.46(t,J＝6.8Hz,2H),2.43–2.30(m,1H),1.95–1.80(m,2H),1.77–1.62(m,3H),0.84(m,2H).HRMS m/z:calcd for C28H32ClN7O3S[M+H]+582.2049found 582.2026.
化合物51表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s br,1H),8.33(s,1H),8.16(s,1H),8.05(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.77(t,J＝5.7Hz,1H),7.61(t,J＝5.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.43(t,J＝5.6Hz,1H),7.37–7.30(m,5H),7.24(td,J＝5.6,3.0Hz,1H),7.10(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),3.92(dd,J＝10.7,7.4Hz,1H),3.71–3.64(m,2H),3.57(s,3H),3.39(m,5H),2.48(t,J＝6.6Hz,2H),2.27(m,1H),2.07–1.96(m,1H),1.78–1.72(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.88,166.74,160.82,159.80,156.40,141.52,136.79,129.66,128.95,127.73,127.62,127.12,125.99,125.17,124.92,104.71,55.37,41.73,40.37,38.17,34.35,29.19,29.17.HRMS m/z:calcd for C28H32ClN7O3S[M+H]+582.2049found 582.2024.
化合物53表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.16(s,1H),8.07–8.01(m,1H),7.78(t,J＝5.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.47(dd,J＝8.0,1.5Hz,2H),7.35–7.32(m,5H),7.26–7.22(m,1H),7.10(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),3.91(dd,J＝10.7,7.4Hz,1H),3.70–3.64(m,2H),3.61–3.51(m,3H),3.44–3.35(m,5H),2.48(t,J＝6.4Hz,2H),2.29–2.24(m,1H),2.06–1.96(m,1H),1.78–1.71(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.92,166.72,160.79,159.80,156.41,136.77,129.67,128.95,127.73,127.62,127.13,126.06,125.25,124.95,104.65,55.38,48.56,42.04,40.52,38.14,34.35,29.16,23.65.HRMS m/z:calcdfor C28H32ClN7O3S[M+H]+582.2049found 582.2052.
化合物54表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),8.28(s,1H),8.04(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),7.48–7.41(m,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,3H),7.27–7.20(m,3H),7.14(t,J＝5.9Hz,1H),7.08(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),4.08–4.00(m,2H),3.55(s,2H),3.36–3.32(m,4H),2.99(t,J＝12.4Hz,2H),2.81–2.74(m,1H),2.46t,J＝6.7Hz,2H),1.95–1.90(m,1H),1.78–1.69(m,4H),1.63–1.55(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.80,166.79,160.10,159.83,155.56,143.83,136.83,129.65,129.01,127.74,127.43,127.07,125.78,124.93,124.77,105.23,60.24,55.38,42.72,38.16,34.21,32.05,29.18,25.94.HRMS m/z:calcd for C29H34ClN7O3S[M+H]+596.2205found 596.2203.
化合物55表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),8.28(s,1H),8.05(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.58(s,1H),7.46(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.42(t,J＝5.6Hz,1H),7.35–7.27(m,5H),7.21–7.13(m,2H),7.09(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),4.17(d,J＝13.0Hz,2H),3.56(s,2H),3.74–3.32(m,4H),3.02(t,J＝12.7Hz,2H),2.83–2.75(m,1H),2.46(t,J＝6.8Hz,2H,2H),1.81–1.59(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.91,166.74,160.07,159.83,155.63,146.10,136.87,129.66,128.86,127.74,127.28,126.66,125.73,124.92,124.74,105.42,45.73,45.60,42.39,38.13,34.34,33.47,29.23.HRMS m/z:calcdfor C29H34ClN7O3S[M+H]+596.2205found 596.2234.
化合物56表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),10.81(s,1H),9.00(t,J＝5.7Hz,1H),8.43(d,J＝4.7Hz,3H),8.05–8.00(m,1H),7.64(s,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.35(dd,J＝8.6,6.5Hz,2H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.01(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),3.56(s,2H),3.49(q,J＝7.0Hz,2H),3.39(q,J＝6.2Hz,4H),2.94(t,J＝7.5Hz,2H),2.46(t,J＝6.7Hz,2H),1.79–1.72(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.03,161.80,160.42,156.71,136.73,129.69,127.75,126.18,125.26,125.08,123.13,121.38,118.71,112.36,111.86,101.67,65.49,55.37,45.95,38.04,34.45,29.21,25.66,14.01,10.34.HRMS m/z:calcd for C28H31ClN8O3S[M+H]+595.2001found 595.1979.
化合物57表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(t,J＝5.7Hz,1H),8.65(s,1H),8.46(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.67(t,J＝5.3Hz,1H),7.56–7.43(m,2H),7.36(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.28–7.19(m,4H),7.12(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),5.42(dd,J＝8.5,5.1Hz,1H),4.51(td,J＝5.1,1.9Hz,1H),3.58(s,2H),3.42(q,J＝6.1Hz,4H),3.10(dd,J＝16.2,5.2Hz,1H),2.89(m,1H),2.48(t,J＝6.8Hz,2H),1.80–1.73(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.77,167.48,161.83,160.48,157.57,142.25,141.40,136.74,129.71,127.79,127.75,126.75,126.22,125.29,125.24,125.10,124.94,101.57,72.64,57.50,49.08,45.94,38.11,34.33,29.25,9.78.HRMS m/z:calcdfor C27H30ClN7O4S[M+H]+584.1841found 584.1859.
化合物58表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.83(d,J＝6.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.39(s,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝29.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),7.19–7.16(m,1H),7.11(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),4.49(t,J＝10.2Hz,1H),3.54(s,4H),3.29–3.22(m,2H),3.19–3.08(m,2H),2.45(t,J＝6.9Hz,2H),1.73–1.66(m,2H).HRMS m/z:calcd for C29H31ClN8O5S[M+H]+639.1899found639.1894.
化合物59表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.90(t,J＝5.7Hz,1H),8.65(s,1H),8.57–8.46(m,2H),8.02(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.69(t,J＝5.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.34(dt,J＝15.0,7.4Hz,5H),7.26–7.14(m,2H),7.11(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),4.89–4.83(m,1H),3.70–3.59(m,2H),3.43–3.29(m,4H),1.89–1.68(m,4H),1.10(s,6H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.38,170.80,166.65,161.76,160.49,157.02,144.52,136.69,129.69,128.66,127.71,127.10,127.00,126.33,125.39,125.16,101.34,60.68,60.23,54.93,43.49,43.18,38.03,29.46,23.63,11.87ppm.HRMS m/z:calcd for C29H36ClN7O3S[M+H]+598.2362found 598.2363.
实施例6、化合物60的合成
合成方法如下：
Figure BDA0004149585600000251
参照化合物21的合成方法，以中间体5c替代7c，并将后续步骤中原料环丙胺替换为(S)-α-甲基苄胺，制备得到目标化合物60。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(t,J＝5.7Hz,1H),8.62(s,1H),8.57(d,J＝7.8Hz,1H),8.38(s,1H),7.99(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.57(d,J＝5.6Hz,1H),7.43–7.29(m,6H),7.28–7.19(m,1H),7.05(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),5.12(p,J＝7.1Hz,1H),3.63–3.50(m,2H),3.33(dh,J＝20.1,6.4Hz,4H),2.47(t,J＝6.8Hz,2H),1.72(p,J＝6.9Hz,2H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.35,161.79,160.52,157.13,145.45,137.97,132.88,128.71,128.36,127.04,126.46,125.69,125.65,117.43,101.31,55.37,48.50,41.79,38.01,34.28,29.12,22.76ppm.HRMS m/z:calcd for C26H30BrN7O3S[M+H]+600.1387found600.1395and 602.1375.
实施例7、化合物61、62的合成
合成路线如下：R来源于不同的胺原料
Figure BDA0004149585600000261
1、化合物61的合成
参考化合物23的合成方法，将初始原料2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯替换为2,4-二氯-6-嘧啶甲酸乙酯(61a)，制备得到中间体61e，然后将原料正丙胺替换为苄胺继续按照化合物23合成方法制备得到目标化合物61。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝6.3Hz,1H),8.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.79(s,2H),7.52(s,1H),7.46(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.40–7.20(m,7H),7.04(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.64(s,1H),4.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.55(d,J＝6.5Hz,2H),3.38–3.30(m,4H),2.42(s,2H),1.80–1,73(m,2H).HRMS m/z:calcdfor C25H28ClN7O3S[M+H]+542.1736found 542.1740.
2、化合物62的合成
参照化合物61的合成方法，将原料苄胺替换为(S)-α-甲基苄胺制备即可得到目标化合62。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(d,J＝9.1Hz,2H),7.75(t,J＝5.3Hz,1H),7.67(t,J＝5.4Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),7.40–7.30(m,5H),7.28–7.24(m,1H),7.07(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.60(s,1H),5.12–5.05(m,1H),3.56(s,2H),3.33(q,J＝6.7Hz,2H),2.47(t,J＝6.8Hz,2H),1.79–1.72(m,2H),1.48(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.77,164.40,163.07,159.43,155.25,144.32,137.13,129.67,128.91,127.77,127.43,126.49,124.74,124.14,123.86,96.71,60.23,48.62,38.49,34.32,29.16,22.65,21.23,14.56.HRMS m/z:calcd for C26H30ClN7O3S[M+H]+556.1892found 556.1889.
实施例8、化合物63的合成
合成方法如下：
Figure BDA0004149585600000262
将化合物53(1eq)溶于乙腈，搅拌下加入三乙胺(与乙腈体积比为1:5)，然后缓慢滴加乙酸溴甲酯(1.5eq)，60℃反应30h。加入饱和碳酸氢钠溶液稀释反应液，乙酸乙酯萃取(20ml，3次)，合并有机层并用无水硫酸镁干燥，浓缩后采用薄层色谱板纯化(DCM：MeOH＝40:1)，得到白色固体产物，即目标化合物63(76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(t,J＝5.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.18(m,7H),7.09(t,J＝7.7Hz,1H),5.83(s,2H),4.22(t,J＝7.3Hz,2H),3.91(dd,J＝10.7,7.5Hz,1H),3.75(t,J＝6.7Hz,2H),3.66(d,J＝7.0Hz,2H),3.54(s,1H),3.43–3.36(m,3H),2.79(t,J＝6.7Hz,2H),2.30–2.23(m,1H),2.04(s,3H),2.01-2.96(m,1H),1.89–1.82m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ183.28,170.65,167.02,166.73,160.79,159.73,156.41,136.75,129.66,128.94,127.76,127.62,127.12,125.76,124.97,124.81,104.69,77.59,44.82,44.44,38.02,31.36,28.00,21.06.
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物对SIRT5蛋白的抑制活性
(1)实验材料
重组的人SIRT5蛋白(方法见：Eur.J.Med.Chem.(2020)112201)；荧光多肽底物P16(Ac-Leu-Gly-Ser-Lys(Su)-AMC，丹港生物科技公司定制)；Sigma公司的阳性对照产品Suramin；所有合成的目标化合物。
(2)实验方法
具体操作方法参见Eur.J.Med.Chem.(2020)112201；其中测试孔板中每孔加入60μL样品，包括SIRT5(0.2μM),P16(5μM),NAD+(200μM)和不同浓度的化合物以及150mM NaCl、25mM Tris(pH 8.0)和10％甘油，且所有测试孔设置3个平行实验。测试获得的量效关系用GraphPad来拟合相应的半数抑制有效浓度(IC50)。
(3)实验结果
通过以上实验方法，测试了本发明化合物针对SIRT5的抑制活性，具体的化合物对SIRT5的半数抑制有效浓度(IC50)见表1。
表1.本发明化合物对SIRT5的抑制活性
Figure BDA0004149585600000271
/>
Figure BDA0004149585600000281
上述结果表明：本发明化合物对SIRT5均有良好的抑制活性，特别是化合物37、41、51和53的IC50值小于1μM，抑制活性十分优异。
本发明提供了一类具有SIRT5蛋白抑制活性的化合物，该类化合物可用于制备SIRT5蛋白抑制剂，以及制备治疗癌症的药物。本发明为SIRT5小分子抑制剂和抗癌药物的开发和应用提供了更多选择可能性。

Claims (10)

1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐：
Figure FDA0004149585590000011
其中，
R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；
R2选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自-OC(O)R7、-OC(O)OR7；
R7选自氢、C1～C8烷基；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R5、R6分别独立选自氢、
Figure FDA0004149585590000012
且R5和R6不同时选自氢或/>
Figure FDA0004149585590000013
R8选自
Figure FDA0004149585590000014
X选自-O-或-NH-；
R9选自氢、-C(S)NHR10、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的3～10元环烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基；所述烷基的取代基选自-C(S)NHR10、-C(O)OR10、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述环烷基、杂环烷基的取代基选自羟基、取代或未取代的5～10元芳基；所述芳基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、羟基、C1～C8烷氧基、5～10元芳基；所述杂环烷基或杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自-C(O)OR11；
R11选自C1～C8烷基；
A环选自取代或未取代的含N原子的4～10元杂环烷基，所述杂环烷基通过N原子与酮基连接；所述杂环烷基的取代基选自5～10元芳基；
所述R2、R3、R4选自氢、R6选自氢、R5选自
Figure FDA0004149585590000015
R8选自/>
Figure FDA0004149585590000016
X选自-O-，R9选自乙基时，R1与苯环不形成/>
Figure FDA0004149585590000021
Figure FDA0004149585590000022
所述R2、R3、R4选自氢、R6选自氢、R5选自
Figure FDA0004149585590000023
R8选自/>
Figure FDA0004149585590000024
X选自-NH-，R9选自3元环烷基或/>
Figure FDA0004149585590000025
时，R1与苯环不形成/>
Figure FDA0004149585590000026
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：
Figure FDA0004149585590000027
其中，
R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；
R9选自氢、C1～C8烷基；
R9选自乙基时，R1与苯环不形成
Figure FDA0004149585590000028
Figure FDA0004149585590000029
优选地，R9选自氢、C1～C3烷基；
更优选地，所述化合物的结构如式IIa所示：
Figure FDA0004149585590000031
其中，
R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；n选自1或2；
或者，所述化合物的结构如式IIb所示：
Figure FDA0004149585590000032
其中，
a为亚甲基的个数，选自0～2的整数；
R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；n选自1或2。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐，其特征在于：所述化合物的结构如式III所示：
Figure FDA0004149585590000033
其中，
R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；
R2选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自-OC(O)R7、-OC(O)OR7；
R7选自C1～C8烷基；
m为0～5的整数；
R12选自氢或5～10元芳基；
优选地，所述化合物的结构如式IV所示：
Figure FDA0004149585590000041
其中，
R2选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自-OC(O)R7、-OC(O)OR7；
R7选自C1～C8烷基；
m为1或2；
R12选自氢或苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐，其特征在于：所述化合物的结构如式IVa所示：
Figure FDA0004149585590000042
其中，
R2选自氢、取代或未取代的C1～C3烷基；所述烷基的取代基选自-OC(O)R7、-OC(O)OR7；
R7选自C1～C4烷基；
m为1或2；
优选地，
所述化合物的结构如式IVb所示：
Figure FDA0004149585590000051
其中，
m为1或2。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐，其特征在于：所述化合物的结构如式V所示：
Figure FDA0004149585590000052
其中，
R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；
R2选自氢、C1～C8烷基；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R9选自-C(S)NHR10、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的3～10元环烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基；所述烷基的取代基选自-C(S)NHR10、-C(O)OR10、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述环烷基、杂环烷基的取代基选自羟基、取代或未取代的5～10元芳基；所述芳基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、羟基、C1～C8烷氧基、5～10元芳基；所述杂环烷基或杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自-C(O)OR11；
R11选自C1～C8烷基；
所述R2、R3、R4选自氢、R9选自3元环烷基或
Figure FDA0004149585590000053
时，R1与苯环不形成/>
Figure FDA0004149585590000054
优选地，所述化合物的结构如式Va所示：
Figure FDA0004149585590000061
其中，
R1选自卤素；
R2选自氢、C1～C3烷基；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C3烷基；
R9选自-C(S)NHR10、萘基、四氢吡喃基、
Figure FDA0004149585590000062
取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自-C(S)NHR10、-C(O)OR10、苯基、/>
Figure FDA0004149585590000063
所述3～6元环烷基的取代基选自羟基、取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C4烷基；所述烷基的取代基选自-C(O)OR11；
R11选自C1～C4烷基；
所述R2、R3、R4选自氢、R9选自3元环烷基或
Figure FDA0004149585590000064
时，R1与苯环不形成/>
Figure FDA0004149585590000065
更优选地，所述化合物的结构如式Vb所示：
Figure FDA0004149585590000066
其中，
R9选自取代的C1～C4烷基；所述烷基的取代基选自苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐，其特征在于：所述化合物的结构如式VI所示：
Figure FDA0004149585590000071
其中，
R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；
R2选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自-OC(O)R7、-OC(O)OR7；
R7选自氢、C1～C8烷基；
R9选自取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自5～10元芳基；
优选地，所述化合物的结构如式VIa所示：
Figure FDA0004149585590000072
其中，
R1选自卤素；
R9选自取代的C1～C3烷基；所述烷基的取代基选自苯基。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0004149585590000073
Figure FDA0004149585590000081
Figure FDA0004149585590000091
8.权利要求1～7任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐在制备沉默信息调节因子2相关蛋白的抑制剂中的用途；
优选地，所述抑制剂为SIRT5蛋白抑制剂。
9.权利要求1～7任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途；
优选地，所述癌症为肝癌、肝母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌或白血病。
10.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～7任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
CN202310314052.5A 2023-03-28 2023-03-28 一类sirt5蛋白抑制剂及其用途 Pending CN116354892A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310314052.5A CN116354892A (zh) 2023-03-28 2023-03-28 一类sirt5蛋白抑制剂及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310314052.5A CN116354892A (zh) 2023-03-28 2023-03-28 一类sirt5蛋白抑制剂及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116354892A true CN116354892A (zh) 2023-06-30

Family

ID=86914464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310314052.5A Pending CN116354892A (zh) 2023-03-28 2023-03-28 一类sirt5蛋白抑制剂及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116354892A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI716458B (zh) γ-羥基丁酸的前藥及其組合物和用途
JP7365358B2 (ja) ヒトインテグリンα４β７のアンタゴニスト
EP3495354A1 (en) Ido1 inhibitor and preparation method and application thereof
KR950013849B1 (ko) 프롤리날 유도체 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2020524158A (ja) Ｓｓａｏ阻害剤
TWI654171B (zh) 類胡蘿蔔素衍生物、其藥理學上可容許之鹽或者其藥理學上可容許之酯類或醯胺類
JP2000511559A (ja) Ｎ―置換２―シアノピロリジン
CN112543755A (zh) 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途
JPH0471920B2 (zh)
US9868735B2 (en) Benzazepine ketone compounds as glycogen phosphorylase inhibitor, preparation method therefor, and medical uses
CN107118249B (zh) 18β-甘草次酸衍生物及其应用
CN112592331A (zh) 一种奥司他韦protac化合物及其制备方法与在抗流感病毒药物中的应用
JP2020109104A (ja) 狂犬病の治療のための化合物およびその方法
AU2009330131B2 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
CN115043900A (zh) 一种拟肽化合物及其制备2019-nCoV主蛋白酶抑制剂的用途
CN108689937B (zh) 吲唑类化合物及其在制备ido抑制剂类药物上的用途
RU2425830C2 (ru) Новые производные винилогенных кислот
KR20080065674A (ko) 신규한 인돌 함유 베타 효능제, 이의 제조 방법 및약제로서의 이의 용도
CN116354892A (zh) 一类sirt5蛋白抑制剂及其用途
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP2917204B1 (fr) Derives de 1h-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du p2y12
JP2023535692A (ja) 腸内分解性共薬、その調製及び使用
CN113620887B (zh) 一类sirt5蛋白抑制剂及其用途
KR100429117B1 (ko) 선택된용해성히드록실함유인돌로카르바졸의에스테르
EP0110484B1 (en) Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination