CN112592331A - 一种奥司他韦protac化合物及其制备方法与在抗流感病毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥司他韦PROTAC化合物及其制备方法与在抗流感病毒药物中的应用，属于医药技术领域。本发明的奥司他韦PROTAC化合物如通式(I)或(II)所示，通式中，E3 ligase为VHL或CRBN配体；Linker为连接基团。本发明化合物可以有效降解流感病毒神经氨酸酶，从而发挥抑制流感病毒复制的活性，其不仅对野生株流感病毒有抑制活性，对于奥司他韦耐药株也具有很好的抑制作用，且对细胞的毒性小。本发明化合物或其药理或生理上可接受的盐可用于制备抗流感病毒的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种奥司他韦PROTAC化合物及其制备方法与在抗流感病毒药物中的应用。
背景技术
流行性感冒(简称流感)是由流感病毒引起的一种急性呼吸道感染疾病，对人体以及猪、鸡等家禽都能造成严重的威胁。流感病毒是隶属于正黏病毒科家族的负链有包膜RNA病毒。1918年西班牙流感大流行至2009年H1N1猪流感及最近在美国流行的流感病毒感染都造成了成千上万人死亡，造成了不可估量的损失。
目前，美国FDA批准的抗流感病毒药物仅有6个，2个M2质子通道抑制剂(金刚烷胺和金刚烷乙胺)、3个神经氨酸苷酶抑制剂(扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦)和1个RNA依赖RNA聚合酶抑制剂(索夫鲁扎)。由于M2质子通道抑制剂的严重毒副作用及耐药性逐渐退出了临床使用，神经氨酸苷酶抑制剂耐药情况也日趋严重，使得研发新型、低毒、高效的流感病毒抑制剂显得尤为迫切。
相比较于传统的小分子抑制剂通过结合于靶蛋白的活性位点抑制靶蛋白的功能的作用机制，PROTAC(靶向诱导蛋白降解联合体)可直接将靶蛋白降解，从而达到疾病治疗的效果。PROTAC技术的这种全新的作用模式目前已经受到科学工作者的广泛关注。PROTAC由识别靶标蛋白的小分子配体、连接链和E3泛素蛋白连接酶配体三部分组成。这种双功能分子可以通过体内的泛素-蛋白酶体途径降解靶标蛋白，发挥其治疗效果。由于其对靶向蛋白小分子配体的亲和力要求不高，且只需要很低浓度便能发挥蛋白降解功能，使得此技术能很好地克服现有药物的严重耐药性问题。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术存在的不足而提供下述通式(I)或(II)所示的奥司他韦PROTAC化合物及其应用，所述的奥司他韦PROTAC化合物具有抗流感病毒的活性，且对奥司他韦耐药株具有明显的抑制活性，可以作为新的抗流感病毒药物进行开发，具有广泛的应用前景。
本发明另一目的是提供下述通式(I)或(II)所示的奥司他韦PROTAC化合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下：
第一方面，提供一种通式(I)或(II)所示的奥司他韦PROTAC化合物或其药理或生理上可接受的盐，
E3 ligase配体是具有泛素化功能的由VHL(von Hippel-Lindau，希佩尔-林道)或CRBN(Cereblon)基因编码的蛋白酶小分子配体，具体表现为
(泊马度胺)、
(来那度胺)、
(VHL)、
(带甲基VHL)；
Linker为连接基团，表示-亚烷基或者-烷氧基，其中所述-亚烷基或-烷氧基是可选的被一或多个选自以下基团中断一或多次的直链或带有支链的亚烷基或烷氧基，如-(CH2)n-、-(CH2)nCO-、-NR1(CH2)nCO-、-NR2(CH2)n-、-(OCH2CH2O)n-、-(CH2CH2O)n-、-(OCH2CH2OCH2)n-、-(CH2CH2OCH2)n-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂芳烃基或它们的任意组合，其中n表示1至20的自然数，R1、R2各自独立的选择H或者为C1-10烷基。
优选地，本发明提供的奥司他韦PROTAC化合物包括但不限于如下表1所示的化合物：
表1
更进一步地，本发明提供的奥司他韦PROTAC化合物为以下化合物：上述表1中编号为V-1、V-5、V-6、V-7、V-10、V-13、V-14、V-20、V-24、V-25、V-27、V-35的化合物。
第二方面，提供上述任意一种奥司他韦PROTAC化合物或其药理或生理上可接受的盐作为神经氨酸酶降解剂在制备抗流感病毒药物中的应用。
第三方面，提供一种抗流感病毒的药用组合物，包含上述奥司他韦PROTAC化合物或其药理或生理上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
第四方面，提供通式(I)或(II)所示奥司他韦PROTAC化合物的制备方法，将上述通式(I)或(II)所示的奥司他韦PROTAC化合物分为系列I奥司他韦PROTAC化合物、系列II奥司他韦PROTAC化合物、系列III奥司他韦PROTAC化合物、系列IV奥司他韦PROTAC化合物。
其中，系列I奥司他韦PROTAC化合物为通式(I)所示化合物，Linker为n＝1-20的-亚烷基或者-烷氧基链，E3 ligase为上述泊马度胺或来那度胺。
系列II奥司他韦PROTAC化合物为通式(I)所示化合物，Linker为n＝1-20的-亚烷基或者-烷氧基链，E3 ligase为上述VHL或带甲基VHL。
系列III奥司他韦PROTAC化合物为通式(II)所示化合物，Linker为n＝1-20的-亚烷基或者-烷氧基链，E3 ligase为上述泊马度胺或来那度胺。
系列IV奥司他韦PROTAC化合物为通式(II)所示化合物，Linker为n＝1-20的-亚烷基或者-烷氧基链，E3 ligase为上述VHL或带甲基VHL。
系列I奥司他韦PROTAC化合物的制备，包括如下步骤：磷酸奥司他韦与末端卤素原子取代的烷基链CRBN衍生物在碳酸钾、碘化钾条件下于乙腈中回流反应，得到系列I奥司他韦PROTAC化合物；反应的时间优选为12h。
系列II奥司他韦PROTAC化合物的制备，包括如下3方面：
(1)磷酸奥司他韦与末端卤原子取代的VHL衍生物在碳酸钾、碘化钾条件下于乙腈中回流反应，得到系列II奥司他韦PROTAC化合物；反应的时间优选为12h。
(2)末端为叔丁酯取代、连接链为烷基链的VHL衍生物先在酸性条件下脱去叔丁酯，然后与磷酸奥司他韦在HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)条件下于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应，得到系列II奥司他韦PROTAC化合物；反应优选在室温下进行，反应的时间优选为3h。
(3)末端为叔丁酯取代、连接链为烷氧基链的VHL衍生物先在酸性条件下脱去叔丁酯，然后与磷酸奥司他韦在HATU、DIPEA条件下于无水DMF中反应，得到系列II奥司他韦PROTAC化合物；反应优选在室温下进行，反应的时间优选为3h。
系列III奥司他韦PROTAC化合物的制备，包括如下步骤：带Boc的磷酸奥司他韦与带末端氨基的CRBN衍生物为原料，在HATU、DIPEA条件下于无水DMF中反应，得到系列III奥司他韦PROTAC化合物中间体；中间体在酸性条件下脱掉叔丁酯得到系列III奥司他韦PROTAC化合物；反应优选在室温下进行，反应的时间优选为3h。
系列IV奥司他韦PROTAC化合物的制备，包括如下步骤：带Boc的磷酸奥司他韦与带末端氨基的VHL衍生物为原料，在HATU、DIPEA条件下于无水DMF中反应，得到系列IV奥司他韦PROTAC化合物中间体；中间体在酸性条件下脱掉叔丁酯得到系列IV奥司他韦PROTAC化合物；反应优选在室温下进行，反应的时间优选为3h。
其中，连接链为n＝1-20的-亚烷基或者-烷氧基链；R为H原子或者甲基的任一种；X为卤素原子I、Cl、Br；Y为CH或CO。
优选的，上述系列I奥司他韦PROTAC化合物的制备方法中磷酸奥司他韦、CRBN衍生物、碳酸钾和碘化钾的物质的量之比为1:1:2:0.2；上述系列II(1)中磷酸奥司他韦、VHL衍生物、碳酸钾和碘化钾的物质的量之比为1:1:2:0.2；上述系列II(2)(3)中磷酸奥司他韦、VHL衍生物、HATU和DIPEA的物质的量之比为1.1:1:1.1:4.0；上述系列III中磷酸奥司他韦、CRBN衍生物、HATU和DIPEA的物质的量之比为1.1:1:1.1:4.0；上述系列IV中磷酸奥司他韦、VHL衍生物、HATU和DIPEA的物质的量之比为1.1:1:1.1:4.0。
本发明所涉及的奥司他韦PROTAC化合物，可以有效降解流感病毒神经氨酸酶，从而发挥抑制流感病毒复制的活性，其不仅对野生株流感病毒有抑制活性，对于奥司他韦耐药株也具有很好的抑制作用，且对细胞的毒性小，可用于制备抗流感病毒的药物。
具体实施方式
通过以下详细说明可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
【实施例1】末端卤素原子取代的烷基链泊马度胺配体的制备
通过下式i、ii所示反应合成得到取代的烷基链泊马度胺衍生物。
以泊马度胺衍生物5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-戊基)戊酰胺的制备为例，步骤如下：称取5-溴戊酸(181.0mg，1.0mmol)置于25mL单口瓶中，加入5mL二氯甲烷使其溶解，缓慢滴加二氯亚砜(0.5mL，过量)，回流4h后，将溶剂旋干，依次加入四氢呋喃5mL、泊马度胺(136.6mg，0.5mmol)，回流17h。TLC确认反应完全后，旋干，用流动相二氯甲烷：甲醇＝50:1(V/V)过硅胶柱纯化得到5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-戊基)戊酰胺。
其他末端卤素原子取代的烷基链泊马度胺衍生物制备方法同上。
【实施例2】末端卤素原子取代的烷基链来那度胺配体的制备
通过下式i、ii所示反应合成得到取代的烷基链来那度胺衍生物。
该系列来那度胺衍生物制备方法与实施例1相似，仅将反应物泊马度胺替换成为来那度胺。
【实施例3】末端羧酸取代的烷基链泊马度胺或来那度胺衍生物的制备
通过下式iii、iv、v所示反应合成得到末端羧酸取代的烷基链泊马度胺或来那度胺衍生物。
以6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)氨基)己酸的制备为例，步骤如下：
(iii)6-溴己酸(5g，25.6mmol)溶于四氢呋喃，冷却至-40℃，随后加入三氟醋酸酐(7.1mL，51.2mmol)，搅拌30min。缓慢加入叔丁醇(18.7mL，205.0mmol)，室温反应过夜。TLC确认反应完全后，旋干，用流动相石油醚：乙酸乙酯＝30:1(V/V)过硅胶柱纯化得到6-溴己酸叔丁酯。
(iv)6-溴己酸叔丁酯(348.8mg，1.39mmol)、来那度胺(300mg，1.16mmol)、DIPEA(0.58mL，3.28mmol)依次加入25mL反应瓶，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，110℃反应12h。随后加入饱和食盐水，充分搅拌5min，过滤，固体水洗干燥，即可得到6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)氨基)己酸叔丁酯。
(v)上一步所得固体溶于二氯甲烷，冰浴下加入三氟乙酸，室温反应1h，用二氯甲烷多次溶解并旋干。然后加入少许乙酸乙酯和石油醚打浆，过滤，固体干燥即得到6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)氨基)己酸，用作下一步反应。
【实施例4】末端为叔丁酯取代、连接链为烷氧基链的VHL衍生物的制备
通过下式vi、vii、viii所示反应合成得到取代的醚链VHL衍生物。
以化合物叔丁基2-(2-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷酮-1-烷基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)乙氧基)乙酸酯的制备为例，步骤如下：
(vi)取乙二醇(2mL，35.86mmol)溶于DMF，氮气保护下冰浴缓慢分批加入氢化钠(1.7g，39.44mmol)，室温搅拌1h。随后冰浴下加入溴乙酸叔丁酯(5.2mL，35.86mmol)，室温反应过夜。水淬灭，乙酸乙酯萃取，旋干，得到粗产品。
(vii)取上一步反应粗产品溶于二氯甲烷，依次加入三乙胺(3.8mL，107.58mmol)、对甲苯磺酰氯(1.67g，39.44mmol)、DMAP(58.2mg，2.15mmol)，室温反应4h。水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相旋干用流动相石油醚：乙酸乙酯＝3:1(V/V)过硅胶柱纯化得到2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯。
(viii)将2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(400mg，1.21mmol)、VHL(350mg，1.0mmol)、碳酸钾(150mg，1.21mmol)、碘化钾(15mg，0.12mmol)依次加入25mL单口瓶中，DMF做溶剂，85℃反应过夜。水淬灭，乙酸乙酯萃取，旋干后用流动相二氯甲烷：MeOH＝20:1(V/V)过硅胶柱纯化得到叔丁基2-(2-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷酮-1-烷基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)乙氧基)乙酸酯。
【实施例5】末端卤原子取代的VHL衍生物的制备
通过下式ix所示反应合成得到末端卤原子取代的VHL衍生物。
以叔丁基6-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)叔丁基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)己酸酯的制备为例：将6-溴己酸叔丁酯(339mg，1.35mmol)、带甲基VHL(300mg，0.67mmol)、碳酸钾(186.5mg，1.35mmol)、碘化钾(11.3mg，0.067mmol)依次加入瓶中，乙腈为溶剂，80℃反应过夜。水淬灭，乙酸乙酯萃取，旋干后用流动相二氯甲烷：甲醇＝20:1(V/V)过硅胶柱纯化得到叔丁基6-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)叔丁基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)己酸酯。
【实施例6】系列I奥司他韦PROTAC化合物的制备
通过下式x所示反应合成得到系列I奥司他韦PROTAC化合物。
以化合物乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧戊基)氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)1-烯-1-羧酸环己酯的制备为例，步骤如下：
称取磷酸奥司他韦(410.4mg，1.0mmol)、5-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-戊基)戊酰胺(436.3mg，1.0mmol)、碳酸钾(276.4mg，2.0mmol)、碘化钾(33.2mg，0.2mmol)置于50mL圆底烧瓶中，抽真空导氩气，循环3次，加入乙腈，并于80℃下反应过夜。TLC确认反应完全后，旋干，用流动相二氯甲烷：甲醇＝20:1(V/V)过硅胶柱纯化得到化合物乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧戊基)氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)1-烯-1-羧酸环己酯。
其他系列I化合物的制备方法同上。
【实施例7】系列II(1)奥司他韦PROTAC化合物的制备
通过下式xi所示反应合成得到系列II(1)奥司他韦PROTAC化合物。
以化合物乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((6-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-6-氧己基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯的制备为例，步骤如下：
取叔丁基6-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)叔丁基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)己酸酯(621.6mg，1.0mmol)、磷酸奥司他韦(410.4mg，1.0mmol)、碳酸钾(276.4mg，2.0mmol)、碘化钾(16.7mg，0.1mmol)置于50mL单口瓶，加入10mL乙腈，80℃下反应过夜。TLC确认反应完全后，旋干，用流动相二氯甲烷：甲醇＝20:1(V/V)过硅胶柱纯化得到化合物乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((6-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-6-氧己基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯。
其他系列II(1)化合物的制备方法同上。
【实施例8】系列II(2)奥司他韦PROTAC化合物的制备
通过下式xii所示反应合成得到系列II(2)奥司他韦PROTAC化合物。
以乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(6-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)己氨基)-3-(戊-3-基氧基)1-烯-1-羧酸环己酯的制备为例，步骤如下：
取叔丁基6-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)叔丁基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)己酸酯(614.9mg，1.0mmol)溶于2mL二氯甲烷，冰浴下加入三氟乙酸1mL，室温反应1h。用二氯甲烷多次溶解并旋干，将所得产物溶于DMF，依次加入磷酸奥司他韦(410.4mg，1.0mmol)、HATU(380.2mg，1.0mmol)、DIPEA(0.66mL，4.0mmol)，室温反应3h。水淬灭，EA萃取，浓缩后用流动相二氯甲烷：甲醇＝20:1(V/V)过硅胶柱纯化得到化合物。
其他系列II(2)化合物的制备方法同上。
【实施例9】系列II(3)奥司他韦PROTAC化合物的制备
通过下式xiii所示反应合成得到系列II(3)奥司他韦PROTAC化合物。
该系列醚链VHL PROTAC化合物制备方法如实施例8所示。
【实施例10】系列III奥司他韦PROTAC化合物的制备
通过下式xiv所示反应合成得到系列III奥司他韦PROTAC化合物。
以化合物(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-氨基)-6-氧代己基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺的制备为例，步骤如下：
取6-氨基-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)己酰胺(386.4mg，1.0mmol)、带Boc的奥司他韦(384.5mg，1.0mmol)、HATU(380.2mg，1.0mmol)、DIPEA(0.66mL，4.0mmol)依次置于25mL单口瓶，加入DMF做溶剂，室温反应3h。水淬灭，EA萃取。浓缩后用流动相二氯甲烷：甲醇＝30:1(V/V)过硅胶柱纯化得到化合物。取上述产品置于25mL单口瓶，冰浴下加入盐酸乙酸乙酯溶液2mL，室温反应1h，过滤即得产物化合物(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-氨基)-6-氧代己基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺。
其他系列III化合物的制备方法同上。
【实施例11】系列IV奥司他韦PROTAC化合物的制备
通过下式xv所示反应合成得到系列IV奥司他韦PROTAC化合物。
该系列化合物制备方法同实施例8。
【实施例12】(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯类似物的制备
通过下式xvi所示反应合成得到(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯类似物。
以化合物(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备为例，步骤如下：
称取(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯(286.2mg，1.0mmol)、4-甲基噻唑(198.4mg，2.0mmol)、醋酸钯(22.5mg，0.1mmol)、醋酸钾(392.6mg，4.0mmol)置于50mL圆底烧瓶中，抽真空倒氩气，循环三次后加入溶剂DMAC，150℃下反应过夜。TLC确认反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相浓缩旋干后，使用流动相石油醚：乙酸乙酯＝6:1(V/V)经硅胶柱层析分离纯化得到化合物(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯，用作下一步反应的原料。
【实施例13】(2S，4R)-4-羟基-2-(((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯类似物的制备
通过下式xvii、xviii所示反应合成得到(2S，4R)-4-羟基-2-(((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯类似物。
以化合物(2S，4R)-4-羟基-2-(((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备为例，步骤如下：
称取化合物(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(208.8mg，0.5mmol)置于25mL单口瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，冰浴下滴加三氟乙酸(1mL，过量)，并在此温度下反应1h。旋干并多次加入二氯甲烷旋干，抽真空导氩气，依次加入Boc-L-羟脯氨酸(115.6mg，0.5mmol)、HATU(209.1mg，0.55mmol)、DIPEA(387.7mg，3.0mmol)、DMF8mL。室温下反应过夜，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相浓缩旋干后，使用流动相石油醚：乙酸乙酯＝3:1(V/V)经硅胶柱层析分离纯化得到化合物(2S，4R)-4-羟基-2-(((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，用作下一步反应的原料。
【实施例14】叔丁基((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯类似物的制备
通过下式xix、xx所示反应合成得到叔丁基((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯类似物。
以化合物叔丁基((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯的制备为例，步骤如下：
称取化合物(2S，4R)-4-羟基-2-(((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(208.8mg，0.5mmol)置于25mL单口瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，冰浴下滴加三氟乙酸(1mL，过量)，并在此温度下反应1h。旋干并多次加入二氯甲烷旋干，抽真空导氩气，依次加入N-Boc-L-叔亮氨酸(115.6mg，0.5mmol)、HATU(209.1mg，0.55mmol)、DIPEA(387.7mg，3.0mmol)、DMF8mL。室温下反应过夜，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相浓缩旋干后，使用流动相二氯甲烷：甲醇＝30:1(V/V)经硅胶柱层析分离纯化得到化合物叔丁基((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯。
【实施例15】不同长度VHL衍生物的制备
通过下式xxi、xxii所示反应合成得到不同长度VHL衍生物。
以化合物(2S，4R)-1-((S)-2-(6-溴六酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺的制备为例，步骤如下：
称取化合物叔丁基((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(265.3mg，0.5mmol)置于25mL单口瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，冰浴下滴加三氟乙酸(1mL，过量)，并在此温度下反应1h。旋干并多次加入二氯甲烷旋干，抽真空导氩气，依次加入6-溴己酸(107.3mg，0.55mmol)、HATU(209.1mg，0.55mmol)、DIPEA(387.7mg，3.0mmol)、DMF8mL。室温下反应过夜，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相浓缩旋干后，使用流动相二氯甲烷：甲醇＝30:1(V/V)经硅胶柱层析分离纯化得到化合物(2S，4R)-1-((S)-2-(6-溴六酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺。
实施例16奥司他韦PROTAC化合物的制备
(1)表1中编号为V-1的化合物
参照实施例6中的方法制备目标化合物，产物为淡黄色固体，产率为55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.71(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,2H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),6.64(d,J＝2.3Hz,1H),5.19–5.12(m,1H),4.17–4.11(m,2H),4.05–3.98(m,1H),3.70–3.62(m,1H),3.36–3.33(m,1H),2.94–2.84(m,1H),2.80–2.71(m,1H),2.70–2.58(m,3H),2.58–2.41(m,5H),2.11–1.99(m,2H),1.84(s,3H),1.69–1.59(m,2H),1.48–1.37(m,6H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H),0.87–0.77(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.22,172.45,170.23,170.12,168.15,167.11,166.27,138.38,137.00,136.55,131.89,129.06,126.67,118.73,117.36,81.30,75.66,60.82,55.25,54.29,49.37,45.93,36.80,31.40,30.69,29.46,26.05,25.60,23.44,22.97,22.45,14.54,9.90,9.37.
(2)表1中编号为V-2的化合物
参照实施例6中的方法制备目标化合物，产物为淡黄色固体，产率为55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.71(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.06–7.75(m,2H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),5.15(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.18–4.11(m,2H),4.05–3.97(m,1H),3.68–3.59(m,1H),3.43–3.36(m,1H),2.96–2.86(m,1H),2.77–2.69(m,1H),2.67–2.54(m,4H),2.47(t,J＝7.4Hz,3H),2.10–1.99(m,2H),1.91(s,1H),1.83(s,3H),1.67–1.58(m,2H),1.48–1.37(m,8H),1.24–1.19(m,3H),0.87–0.76(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.22,172.37,170.24,169.73,168.13,167.12,166.19,138.33,137.00,136.54,131.88,128.80,126.76,118.79,117.45,81.36,75.46,60.89,55.06,49.96,49.36,45.78,36.85,31.39,30.28,29.48,26.56,26.22,26.03,25.59,23.47,22.43,14.54,9.87,9.37.
(3)表1中编号为V-3的化合物
参照实施例6中的方法制备目标化合物，产物为淡黄色固体，产率为51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.72(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),6.67(d,J＝2.5Hz,1H),5.16(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.21–4.12(m,3H),3.84–3.74(m,1H),3.43–3.36(m,1H),3.22–3.11(m,1H),2.96–2.85(m,1H),2.86–2.52(m,5H),2.52–2.43(m,3H),2.36–2.24(m,1H),2.12–2.03(m,1H),1.88(s,3H),1.67–1.58(m,2H),1.58–1.38(m,6H),1.37–1.30(m,4H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H),0.87–0.76(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.21,172.42,170.71,170.23,168.15,167.11,165.85,138.37,136.99,136.56,131.89,128.08,126.70,118.75,117.41,81.48,75.03,61.03,54.60,52.50,49.37,44.56,36.88,31.41,28.62,27.92,27.42,26.50,26.02,25.55,25.08,23.67,22.46,14.55,9.82,9.35.
(4)表1中编号为V-4的化合物
参照实施例6中的方法制备目标化合物，产物为淡黄色固体，产率为53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(d,J＝7.1Hz,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.89–7.77(m,2H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),5.19–5.12(m,1H),5.26–5.12(m,1H),4.17–4.12(m,2H),4.04–3.99(m,1H),3.69–3.61(m,1H),3.35(t,J＝5.6Hz,1H),2.97–2.86(m,1H),2.79–2.73(m,1H),2.67–2.42(m,8H),2.12–2.01(m,2H),1.84(d,J＝4.8Hz,3H),1.62(t,J＝7.2Hz,2H),1.45–1.34(m,6H),1.34–1.25(m,6H),1.24–1.20(m,3H),0.87–0.78(m,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.20,172.46,170.22,170.08,168.16,167.11,166.26,138.35,137.03,136.54,131.88,129.03,126.63,118.70,117.33,81.30,75.60,60.81,55.26,54.22,49.37,46.25,36.98,31.40,30.61,29.92,29.13,29.02,27.02,26.05,25.61,25.21,23.42,22.46,14.53,9.88,9.36.
(5)表1中编号为V-5的化合物
参照实施例6中的方法制备目标化合物，产物为淡黄色固体，产率为53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H).9.70(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(t,J＝7.7Hz,2H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),6.64(s,1H),5.21–5.11(m,1H),4.21–4.08(m,2H),4.01(d,J＝8.0Hz,1H),3.69–3.58(m,1H),3.35(d,J＝11.2Hz,1H),2.95–2.86(m,1H),2.75–2.67(m,1H),2.67–2.41(m,8H),2.11–1.98(m,2H),1.84(s,3H),1.66–1.57(m,2H),1.45–1.21(m,17H),0.90–0.73(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.19,172.45,170.21,170.00,168.18,167.11,166.30,138.33,137.05,136.54,131.88,129.13,126.61,118.68,117.30,81.28,75.65,60.79,55.34,54.39,49.38,46.45,37.01,31.41,30.86,30.19,29.30,29.27,28.98,27.15,26.06,25.63,25.24,23.40,22.47,14.54,9.88,9.37.
(6)表1中编号为V-6的化合物
参照实施例6中的方法制备目标化合物，产物为淡黄色固体，产率为53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.71(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),6.64(s,1H),5.16(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.19–4.10(m,2H),4.06(d,J＝8.1Hz,1H),3.69(t,J＝9.4Hz,1H),3.36(t,J＝5.6Hz,1H),2.96–2.82(m,2H),2.70–2.57(m,3H),2.57–2.49(m,3H),2.45(d,J＝7.5Hz,2H),2.16–2.04(m,2H),1.85(s,3H),1.66–1.57(m,2H),1.45–1.36(m,6H),1.33–1.21(m,13H),0.87–0.76(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.19,172.47,170.22,168.15,167.11,166.16,138.35,137.03,136.54,131.89,128.79,126.67,118.71,117.37,81.35,75.46,60.86,55.06,53.72,49.38,45.78,36.99,31.40,29.35,29.28,29.18,28.99,27.03,26.04,25.60,25.24,23.48,22.46,14.54,9.86,9.36.
(7)表1中编号为V-7的化合物
参照实施例7中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.45(d,J＝7.7Hz,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.84(d,J＝9.3Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(s,1H),5.17(d,J＝3.6Hz,1H),4.97–4.87(m,1H),4.53(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(t,J＝8.2Hz,1H),4.29(d,J＝6.6Hz,2H),4.22–4.13(m,2H),3.96–3.83(m,1H),3.61(s,2H),3.47–3.40(m,2H),2.99–2.75(m,3H),2.46(s,3H),2.30–2.23(m,1H),2.18–2.10(m,1H),2.04(t,J＝10.6Hz,1H),1.91(s,3H),1.83–1.74(m,1H),1.58–1.34(m,11H),1.29–1.19(m,7H),0.94(s,9H),0.83(dd,J＝17.6,10.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.45,171.09,170.02,165.57,151.94,148.19,145.14,138.46,131.57,130.13,129.26,127.43,126.84,81.58,74.68,69.21,61.15,59.01,56.80,56.73,53.93,51.15,48.17,43.07,38.21,35.66,35.21,28.59,26.92,26.28,26.00,25.65,25.48,23.87,22.91,16.45,14.56,9.81,9.31.
(8)表1中编号为V-8的化合物
参照实施例7中的方法制备目标化合物，产物为淡黄色固体，产率为34％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),6.68(s,1H),5.17(d,J＝3.4Hz,1H),4.97–4.87(m,1H),4.52(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(t,J＝8.1Hz,1H),4.27(d,J＝10.5Hz,2H),4.22–4.14(m,2H),3.94–3.83(m,1H),3.61(d,J＝3.3Hz,2H),3.45–3.40(m,2H),2.96–2.78(m,3H),2.46(s,3H),2.31–2.21(m,1H),2.19–2.12(m,1H),2.07–1.99(m,1H),1.90(s,3H),1.83–1.75(m,1H),1.71–1.35(m,13H),1.33–1.20(m,7H),0.94(s,9H),0.87–0.76(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.32,171.09,170.01,165.59,151.96,148.19,145.12,138.44 131.57,130.13,129.27,127.49,126.84,81.58,74.70,69.21,61.16,59.02,56.84,56.783,56.73,55.39,53.96,48.16,38.20,35.65,35.13,26.93,26.24,26.01,25.48,25.41,23.86,22.91,16.45,14.56,9.82,9.32.
(9)表1中编号为V-9的化合物
参照实施例7中的方法制备目标化合物，产物为淡黄色固体，产率为42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.45(d,J＝7.7Hz,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),6.68(s,1H),5.24–5.10(m,1H),4.98–4.85(m,1H),4.53(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(t,J＝8.1Hz,1H),4.28(d,J＝6.8Hz,2H),4.22–4.13(m,2H),3.96–3.82(m,1H),3.61(s,2H),3.48–3.41(m,2H),2.99–2.76(m,3H),2.46(s,3H),2.31–2.20(m,1H),2.18–1.99(m,2H),1.90(s,3H),1.84–1.72(m,1H),1.71–1.32(m,13H),1.31–1.20(m,9H),0.94(s,9H),0.87–0.76(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.48,171.09,171.05,170.03,165.59,151.93,148.18,145.13,138.44,131.57,130.13,129.25,127.49,126.83,81.58,74.72,69.21,61.14,59.01,56.79,56.72,55.39 54.02,51.21,48.17,43.19,38.21,35.65,35.31,28.97,28.75,26.91,26.50,26.01,25.78,25.49,23.85,22.90,16.45,14.55,9.81,9.32.
(10)表1中编号为V-10的化合物
参照实施例7中的方法制备目标化合物，产物为淡黄色固体，产率为45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.41(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.49–7.36(m,4H),6.69(s,1H),5.13(d,J＝3.5Hz,1H),4.97–4.86(m,1H),4.53(d,J＝9.4Hz,1H),4.42(t,J＝8.1Hz,1H),4.29(s,1H),4.24–4.14(m,3H),3.94–3.82(m,1H),3.61(d,J＝4.2Hz,2H),3.46–3.40(m,2H),2.96–2.76(m,3H),2.46(s,3H),2.31–2.22(m,1H),2.16–2.08(m,1H),2.06–1.99(m,1H),1.90(s,3H),1.84–1.75(m,1H),1.66–1.34(m,12H),1.31–1.19(m,12H),0.94(s,9H),0.87–0.77(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.47,171.09,171.07,170.03,165.60,151.95,148.19,145.11,138.31,131.56,130.14,129.27,127.50,126.84,81.59,74.65,69.21,61.17,59.00,56.78,56.72,54.22,51.45,48.16,43.73,38.21,35.68,35.36,29.07,29.05,28.91,26.91,26.49,26.00,25.87,25.50,23.80,22.90,16.45,14.56,9.79,9.35.
(11)表1中编号为V-11的化合物
参照实施例7中的方法制备目标化合物，产物为淡黄色固体，产率为45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.43(d,J＝7.7Hz,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(s,1H),5.20–5.10(m,1H),4.96–4.87(m,1H),4.53(d,J＝9.3Hz,1H),4.44(t,J＝8.1Hz,1H),4.27(s,2H),4.21–4.12(m,2H),3.98–3.84(m,1H),3.61(s,2H),3.43(s,2H),3.07–2.76(m,3H),2.46(s,3H),2.31–2.20(m,1H),2.14–2.02(m,2H),1.91(s,3H),1.85–1.73(m,1H),1.61–1.34(m,12H),1.31–1.19(m,14H),0.94(s,9H),0.87–0.76(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.50,171.11,171.08,170.04,165.55,151.92,148.18,145.11,138.39,131.57,130.13,129.25,127.40,126.83,81.61,74.64,69.21,61.16,59.00,56.79,56.71,55.39,54.06,51.17,48.17,43.31,38.21,35.66,35.36,29.21,29.13,28.94,26.90,26.50,26.00,25.89,25.50,23.85,22.90,16.45,14.55.
(12)表1中编号为V-12的化合物
参照实施例7中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.60(t,J＝6.1Hz,1H),7.94–7.80(m,2H),7.46–7.37(m,4H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),5.17(s,1H),4.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.47–4.39(m,2H),4.14(d,J＝6.9Hz,2H),4.06–3.99(m,1H),3.67(s,2H),2.80–2.71(m,1H),2.69–2.56(m,2H),2.46(s,3H),2.31–2.21(m,2H),2.12–2.09(m,2H),1.85(s,3H),1.56–1.19(m,20H),0.94(s,9H),0.87–0.78(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.50,172.41,170.16,170.11,166.25,151.91,148.16,139.97,138.35,131.62,130.08,129.09,128.16,127.87,81.31,75.59,69.33,60.83,59.15,56.81,56.74,55.24,54.17,46.21,42.10,38.42,35.67,35.32,28.83,26.85,26.05,25.80,25.60,22.87,23.47,16.41,14.56,9.90,9.39.
(13)表1中编号为V-13的化合物
参照实施例9中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为33％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.90(s,1H),7.69–7.22(m,4H),6.80(d,J＝2.5Hz,1H),4.64–4.48(m,3H),4.42–4.29(m,3H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),4.18–4.08(m,3H),4.07–3.98(m,3H),3.92(d,J＝11.0Hz,1H),3.81(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),3.77–3.57(m,4H),3.44–3.38(m,1H),2.87(q,J＝7.2Hz,2H),2.49(s,3H),2.46–2.33(m,1H),2.29–2.19(m,1H),2.16–2.06(m,1H),1.95(s,3H),1.62–1.45(m,4H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(s,9H),0.96–0.86(m,6H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ173.14,172.38,171.48,171.25,166.10,157.20,151.44,147.63,138.88,137.51,132.03,130.05,128.96,127.52,82.43,75.36,70.68,69.89,69.73,69.05,63.57,60.75,59.57,59.45,56.63,53.71,46.00,42.29,37.50,35.20,29.78,25.91,25.60,25.47,21.48,14.49,13.14,8.86,8.48,8.35.
(14)表1中编号为V-14的化合物
参照实施例9中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为38％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.90(s,1H),7.60–7.34(m,4H),6.82(d,J＝2.6Hz,1H),4.66(s,2H),4.62–4.56(m,1H),4.54–4.43(m,1H),4.42–4.33(m,1H),4.31–4.10(m,6H),4.08–3.97(m,2H),3.96–3.87(m,1H),3.80–3.59(m,5H),3.43(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.23(q,J＝7.3Hz,4H),2.91–2.69(m,1H),2.50(s,3H),2.47–2.34(m,1H),2.29–2.19(m,1H),2.16–2.07(m,1H),1.97(s,3H),1.65–1.45(m,5H),1.44–1.22(m,9H),1.05(d,J＝3.4Hz,6H),0.99–0.79(m,6H).13C NMR(100MHz,MeOD)δ173.27,173.16,171.22,170.92,152.57,151.49,138.88,137.53,131.66,129.61,129.09,128.97,127.54,126.26,82.51,82.19,75.34,70.61,69.91,69.12,63.88,60.78,60.09,57.91,53.84,46.14,41.76,37.68,35.85,35.20,34.38,33.68,29.78,29.43,26.48,25.62,25.49,21.52,19.98,14.46,13.15,8.50,8.37,7.86.
(15)表1中编号为V-15的化合物
参照实施例9中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为43％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.90(s,1H),7.64–7.34(m,4H),6.80(s,1H),4.70–4.48(m,4H),4.37(d,J＝13.1Hz,2H),4.29–4.09(m,7H),4.07–3.90(m,4H),3.82(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),3.72(d,J＝4.9Hz,2H),3.56–3.40(m,2H),2.79–2.71(m,1H),2.49(s,4H),2.24(dd,J＝13.1,7.8Hz,1H),2.16–2.08(m,1H),1.65–1.45(m,4H),1.41–1.20(m,6H),1.06(s,8H),0.97–0.86(m,4H).2.49(s,4H),2.24(dd,J＝13.1,7.8Hz,1H),2.16–2.08(m,1H),1.65–1.45(m,4H),1.41–1.20(m,3H),1.06(s,9H),0.97–0.86(m,6H).13C NMR(100MHz,MeOD)δ173.04,172.42,171.38,171.11,166.12,157.20,151.42,147.63,138.82,137.58,132.05,130.07,129.01,128.90,127.52,82.55,75.44,69.83,69.72,63.78,62.12,60.71,59.68,59.37,56.55,53.44,52.19,46.97,46.54,42.33,37.38,35.15,29.85,25.95,25.63,25.51,21.48,14.45,13.10,8.46,8.40,7.85,6.22.
(16)表1中编号为V-16的化合物
参照实施例9中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为33％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.90(s,1H),7.64–7.34(m,4H),6.80(s,1H),4.70–4.48(m,4H),4.37(d,J＝13.1Hz,2H),4.29–4.09(m,7H),4.07–3.90(m,4H),3.82(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),3.72(d,J＝4.9Hz,2H),3.56–3.40(m,2H),2.79–2.71(m,1H),2.49(s,4H),2.24(dd,J＝13.1,7.8Hz,1H),2.16–2.08(m,1H),1.65–1.45(m,7H),1.41–1.20(m,6H),1.06(s,8H),0.97–0.86(m,4H).13C NMR(100MHz,MeOD)δ173.04,172.42,171.38,171.11,166.12,157.20,151.42,147.63,138.82,137.58,132.05,130.07,129.01,128.90,127.52,82.55,75.44,69.83,69.72,63.78,62.12,60.71,59.68,59.37,56.55,53.44,52.19,46.97,46.54,42.33,37.38,35.15,29.85,25.95,25.63,25.51,21.48,14.45,13.10,8.46,8.40,7.85,6.22.
(17)表1中编号为V-17的化合物
参照实施例8中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为39％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.67(s,1H),7.53–7.32(m,4H),7.00(d,J＝9.1Hz,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,2H),5.06(t,J＝7.2Hz,1H),4.81(t,J＝8.1Hz,1H),4.51(s,1H),4.35–3.95(m,7H),3.87(d,J＝11.4Hz,1H),3.68–3.41(m,2H),3.37(t,J＝5.7Hz,1H),2.71(d,J＝15.0Hz,3H),2.53(s,3H),2.40–2.11(m,5H),1.98(s,3H),1.61–1.42(m,11H),1.28(q,J＝5.5,4.0Hz,3H),1.06(s,9H),0.94–0.73(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.24,172.55,169.49,165.80,149.88,148.75,142.92,131.70,130.69,129.51,129.02,125.78,82.27,69.78,67.47,61.12,58.69,56.56,53.07,49.36,47.58,38.42,35.44,32.40,29.70,28.39,26.58,26.23,25.14,23.59,22.30,16.09,14.16,9.50,9.18.
(18)表1中编号为V-18的化合物
参照实施例8中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为39％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.87(s,1H),7.48–7.30(m,4H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.75(s,1H),5.05(t,J＝7.2Hz,1H),4.82(t,J＝8.2Hz,1H),4.50(s,1H),4.27–3.94(m,7H),3.93–3.78(m,1H),3.69–3.47(m,2H),3.35(t,J＝5.6Hz,1H),2.70(d,J＝29.4Hz,3H),2.50(s,3H),2.28(q,J＝8.3,6.7Hz,3H),2.11(d,J＝10.7Hz,2H),1.95(s,3H),1.63–1.42(m,13H),1.36–1.21(m,3H),1.06(s,9H),0.98–0.76(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.16,172.22,170.07,166.09,150.43,148.28,143.23,137.70,131.76,130.59,129.49,128.96,125.86,82.57,75.69,70.68,67.16,61.53,59.02,57.18,54.43,48.93,47.51,35.37,32.63,29.68,29.35,26.54,26.25,25.64,24.67,22.68,22.42,16.05,14.17,9.47,9.24.
(19)表1中编号为V-19的化合物
参照实施例10中的方法制备目标化合物，产物为淡黄色固体，产率为25％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.77(s,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),8.24–8.22(m,1H),8.21(s,1H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.1Hz,1H),6.36(s,1H),5.15(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.18(d,J＝8.5Hz,1H),3.76(dt,J＝11.5,8.7Hz,1H),3.30–3.23(m,1H),3.23–3.17(m,2H),2.97–2.83(m,1H),2.76(dd,J＝17.7,5.4Hz,1H),2.66–2.57(m,1H),2.48(d,J＝7.1Hz,2H),2.35(dd,J＝17.2,11.2Hz,1H),2.11–2.02(m,1H),1.90(s,3H),1.80(p,J＝7.2Hz,2H),1.51–1.20(m,6H),0.81(dt,J＝20.7,7.3Hz,6H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ173.15,172.59,172.56,170.00,168.42,167.63,166.84,136.80,135.86,132.07,131.58,130.31,125.42,118.14,116.64,82.38,74.39,53.08,49.67,49.24,38.78,34.36,30.90,28.58,25.83,25.19,24.52,22.36,22.07,8.53,8.31.
(20)表1中编号为V-20的化合物
参照实施例10中的方法制备目标化合物，产物为淡黄色固体，产率为29％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.75(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.24–8.22(m,1H),8.19(s,1H),7.84(t,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),6.34(s,1H),5.16(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.18(d,J＝8.3Hz,1H),3.76(q,J＝9.5Hz,1H),3.29–3.20(m,1H),3.18–3.13(m,2H),2.95–2.85(m,1H),2.78–2.69(m,1H),2.65–2.57(m,1H),2.50–2.46(m,2H),2.39–2.30(m,1H),2.11–2.04(m,1H),1.89(s,3H),1.68–1.32(m,10H),1.26–1.22(m,2H),0.81(dt,J＝18.6,7.2Hz,6H).
(21)表1中编号为V-21的化合物
参照实施例10中的方法制备目标化合物，产物为淡黄色固体，产率为34％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.75(s,1H),8.25–8.23(m,1H),8.45(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),8.21–8.15(t,1H),7.84(t,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),6.32(s,1H),5.15(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.19(d,J＝8.5Hz,1H),3.75(dt,J＝11.7,8.8Hz,1H),3.31–3.18(m,1H),3.11(q,J＝6.7Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.78–2.70(m,1H),2.65–2.57(m,1H),2.49–2.42(m,2H),2.41–2.29(m,1H),2.11–2.03(m,1H),1.89(s,3H),1.68–1.57(m,2H),1.54–1.10(m,10H),0.81(dt,J＝21.1,7.3Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.25,172.42,171.08,170.26,168.08,167.13,166.48,136.96,136.57,131.91,131.68,131.17,126.86,118.80,117.56,109.95,81.49,74.70,52.96,49.60,49.36,38.03,36.91,31.39,29.23,26.45,26.14,25.45,24.99,23.80,22.44,9.86,9.39.
(22)表1中编号为V-24的化合物
参照实施例10中的方法制备目标化合物，产物为淡黄色固体，产率为25％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.64(s,1H),7.79(s,1H),7.58(d,J＝6.1Hz,1H),6.44(s,1H),5.15(d,J＝12.0Hz,1H),4.27(d,J＝8.0Hz,1H),4.00(s,1H),3.60–3.42(m,2H),3.29–3.18(m,2H),2.98–2.68(m,4H),2.57–2.44(m,3H),2.25–2.13(m,1H),2.06(s,3H),1.74(s,2H),1.63–1.23(m,6H),1.47–1.23(m,10H),0.97–0.84(m,6H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ173.25,172.51,173.17,169.90,168.49,167.65,166.84,156.94,135.76,131.90,131.62,130.58,125.37,118.03,116.70,109.97,82.33,74.40,53.04,49.60,49.20,39.34,36.99,30.83,28.93,28.82,28.69,28.54,26.59,25.79,25.21,25.00,22.28,21.96,8.49,8.24.
(23)表1中编号为V-25的化合物
参照实施例11中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为19％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.51(d,J＝7.7Hz,1H),8.30(s,1H),8.25(t,J＝5.3Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),6.36(s,1H),4.97–4.83(m,1H),4.50(d,J＝9.2Hz,1H),4.43(t,J＝8.1Hz,1H),4.30–4.16(m,2H),3.82–3.70(m,1H),3.59(s,1H),3.55(s,1H),3.43–3.34(m,1H),3.32–3.20(m,1H),3.15(s,1H),3.13–3.00(m,2H),2.82–2.71(dd,J＝17.4,5.2Hz,1H),2.49(s,3H),2.42–2.31(m,1H),2.28–2.12(m,2H),2.07–2.00(m,1H),1.88(s,3H),1.81–1.71(m,1H),1.70–1.56(m,2H),1.52–1.27(m,8H),0.93(s,9H),0.87–0.77(m,6H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ172.29,171.11,171.06,169.95,166.54,153.10,146.26,145.73,132.66,131.81,131.07,129.31,129.23,126.94,81.43,74.67,69.18,58.99,56.97,56.70,52.96,49.58,48.21,38.20,35.65,29.16,26.92,25.40,23.82,22.94,15.61,9.88,9.37.
(24)表1中编号为V-26的化合物
参照实施例11中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为19％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ10.10(s,1H),7.64–7.49(m,4H),6.50(s,1H),4.62(q,J＝7.7,6.4Hz,2H),4.46(s,1H),4.32(d,J＝7.8Hz,1H),4.09–3.98(m,1H),3.91(d,J＝10.8Hz,1H),3.76(d,J＝9.6Hz,1H),3.65–3.56(m,1H),3.50(t,J＝5.7Hz,1H),3.35–3.24(m,3H),2.95–2.84(m,1H),2.65(s,3H),2.62–2.50(m,1H),2.44–2.31(m,2H),2.31–2.21(m,1H),2.09(s,3H),2.00–1.90(m,1H),1.74–1.39(m,12H),1.06(s,9H),0.92(dt,J＝11.7,7.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ174.44,173.45,171.94,170.81,167.61,155.50,146.63,140.78,136.25,132.08,130.37,129.32,126.89,126.45,82.30,74.41,69.65,59.20,57.86,56.59,53.05,49.56,48.84,38.90,37.52,35.05,28.57,28.49,25.78,25.19,22.94,22.05,21.12,11.79,8.52,8.26.
(25)表1中编号为V-27的化合物
参照实施例11中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为22％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ10.08(s,1H),7.57(q,J＝7.6Hz,4H),6.48(s,1H),4.63(d,J＝7.8Hz,2H),4.46(s,1H),4.36–4.26(m,1H),4.03(t,J＝9.3Hz,1H),3.91(d,J＝10.7Hz,1H),3.76(d,J＝10.7Hz,1H),3.65–3.54(m,1H),3.50(t,J＝5.7Hz,1H),3.32(s,1H),3.27(t,J＝6.8Hz,2H),2.95–2.82(m,1H),2.65(s,3H),2.61–2.50(m,1H),2.41–2.22(m,3H),2.09(s,3H),1.95(t,J＝11.2Hz,1H),1.74–1.50(m,12H),1.44–1.34(m,2H),1.05(s,9H),0.92(dt,J＝13.9,7.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ174.57,173.43,171.94,170.83,167.57,155.43,146.59,140.97,136.16,131.99,130.42,129.34,126.88,126.54,82.31,74.43,69.63,59.19,57.77,56.63,53.07,49.59,48.83,39.23,37.53,35.12,35.06,28.68,28.59,26.25,25.82,25.75,25.32,22.04,21.13,11.90,8.53,8.28.
(26)表1中编号为V-28的化合物
参照实施例11中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为21％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ10.11(s,1H),7.58(q,J＝7.6Hz,4H),6.49(s,1H),4.63(d,J＝8.4Hz,2H),4.46(s,1H),4.36–4.27(m,1H),4.04(d,J＝9.0Hz,1H),3.91(d,J＝10.6Hz,1H),3.76(d,J＝10.6Hz,1H),3.64–3.59(m,1H),3.50(t,J＝5.8Hz,1H),3.27(d,J＝7.1Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.65(s,3H),2.62–2.52(m,1H),2.39-2.21(m,3H),2.10(s,3H),1.96(t,J＝10.7Hz,1H),1.69–1.47(m,12H),1.45–1.31(m,4H),1.05(s,9H),0.96–0.88(m,6H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ174.69,173.45,171.95,170.83,167.57,155.46,146.59,140.94,136.15,132.04,130.44,129.33,126.89,126.54,82.27,74.47,69.64,59.22,57.79,56.63,53.03,49.59,48.84,39.33,37.54,35.18,35.07,28.84,28.62,28.56,26.35,25.82,25.78,25.63,25.22,22.12,21.20,11.93,8.58,8.29.
以上合成的本发明的目标化合物的化学结构见表1。表1中其他化合物通过上述方法均可制备得到。
【实施例17】奥司他韦PROTAC化合物生物活性测试
(1)奥司他韦PROTAC化合物细胞毒性测定：
黄色的噻唑兰，简称MTT，可透过细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性MTT还原为难溶于水的蓝紫色的针状Formazan结晶并沉积在细胞中，结晶物可被20％(质量比体积)SDS溶解，用酶联免疫检测仪在595nm波长处测定其光吸收值，可间接反映细胞数量。
实验时，将MDCK细胞以每孔2×104的密度传至96孔板中，在37℃培养24小时后，吸走培养基，将含有各种浓度梯度化合物的细胞培养基加到每个孔。24小时后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液，细胞板在37℃的CO2孵化器中培养4h。接着将助溶液加入到溶血细胞，在37℃孵化3h，酶标仪测定595nm波长下的OD值。化合物的抑制率(％)＝[1-(E-N)/(P-N)]×100，其中“E”代表给药组的OD值，“P”代表未给药组的OD值，“N”代表空白组OD值。化合物的半数抑制浓度(CC50)作为该化合物细胞毒性的指标。
(2)奥司他韦PROTAC化合物体外抗甲型流感病毒H5N1活性：
通过病毒蚀斑数减少分析来评估化合物的抗病毒活性。铺满MDCK细胞的6孔板按照70PFU/孔接入H5N1流感病毒，40分钟后除去含病毒的培养基并加入含有特定浓度待测药物的培养基，培养基含有终浓度为2μg/mL TPCK-trypsin(甲苯磺酰苯丙氨酰氯甲酮-胰蛋白酶)和0.5％agarose(琼脂糖凝胶)。在37℃、5％CO2条件下培养48-72小时后，用3％的福尔马林固定细胞，用0.5％结晶紫对细胞进行染色并计算病毒蚀斑数。EC50是指特定药物有效抑制病毒产生蚀斑数至对照孔的50％所需的浓度。
(3)奥司他韦PROTAC化合物神经氨酸酶降解活性：
293T细胞铺板，待细胞长至密度约为60％时换液为无血清培养基，用PEi(聚乙烯亚胺)按质量体积比为1:2转染表达流感病毒NA蛋白的质粒2μg/孔，10h除去含转染试剂的培养基并加入含有梯度浓度待测药物的培养基，在37℃、5％CO2条件下培养24h后弃去上清，收集细胞，加入含1％PMSF(苯甲基磺酰氯)和10％cocktail的裂解液RAPI裂解后用Western Blot的方法检测NA、NP蛋白的含量。
本发明以奥司他韦与金刚烷胺为对照，对所合成的化合物进行了细胞毒性和病毒抑制活性和蛋白降解活性(DC50)，结果见表2。其中H5N1(274Y)为奥司他韦耐药株，PR8-H1N1为金刚烷胺耐药株，NA为流感病毒神经氨酸酶，所有活性结果均以μM计算。
表2本发明合成的部分化合物生物活性的结果
从表格中可以看出，大多数化合物对于流感病毒H5N1亚型具有很好的抑制活性，且优于对照药物奥司他韦以及金刚烷胺。此外，对于奥司他韦耐药株、金刚烷胺耐药株都表现出明显的抑制活性。另一方面在体外神经氨酸酶降解实验中看到了神经氨酸酶NA的降解，且DC50都普遍较低，是一类活性良好的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，可用于制备抗流感病毒药物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种奥司他韦PROTAC类化合物，其特征在于：所述的奥司他韦PROTAC类化合物的结构式如通式(I)或(II)所示：
通式中，E3 ligase为VHL或CRBN配体；Linker为连接基团。
2.根据权利要求1所述的奥司他韦PROTAC类化合物，其特征在于：Linker为-亚烷基或-烷氧基。
3.根据权利要求1所述的奥司他韦PROTAC类化合物，其特征在于：Linker是可选的被一或多个选自以下基团中断一或多次的直链或带有支链的亚烷基或烷氧基：
-(CH2)n-、-(CH2)nCO-、-NR1(CH2)nCO-、-NR2(CH2)n-、-(OCH2CH2O)n-、-(CH2CH2O)n-、-(OCH2CH2OCH2)n-、-(CH2CH2OCH2)n-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂芳烃基或它们的任意组合；
其中n表示1至20的自然数，R1、R2各自独立的选择H或者为C1-10烷基。
4.根据权利要求1所述的奥司他韦PROTAC类化合物，其特征在于：包括：
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧戊基)氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)1-烯-1-羧酸环己酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧己基)氨基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-7-氧庚基)氨基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-((8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-8-氧辛基氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-((9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-4-基)氨基)-9-氧羰基)氨基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-10-氧十二烷基)氨基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((6-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-6-氧己基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((7-((((S)-1-((2S，4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-7-氧庚基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((8-((((S)-1-((2S，4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-8-氧辛基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((9-((((S)-1-((2S，4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-9-氧酮基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((10-((((S)-1-((2S，4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-10-氧代癸基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁丁-2-基)氨基)-6-氧己基)氨基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(2-(2-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3-(戊基-3-基氧基))环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(2-(2-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(2-((((2S)-1-((2R，4S)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)环戊基)-3,3-二甲基-1-氧丁丁-2-基)氨基)乙氧基)乙酰胺基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸盐，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(2-(((((2S)-1-((2R，4S)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)环戊基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)乙氧基)乙酰胺基)-3-(戊-3-基氧基))环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(5-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)戊酰胺基)-3-(戊-3-基氧基)1-烯-1-羧酸环己酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(6-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)己氨基)-3-(戊-3-基氧基)1-烯-1-羧酸环己酯，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-氨基)-4-氧代丁基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-氨基)-5-氧代戊基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-氨基)-6-氧代己基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-氨基)-7-氧代庚基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-氨基)-8-氧代辛基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-氨基)-9-氧代壬基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺，
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酰胺基)丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(2S，4R)-1-((S)-2-(5-((3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺基)戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(2S，4R)-1-((S)-2-(7-((3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺基)庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(2S，4R)-1-((S)-2-(7-((3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺基)庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-((8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)氨基)-8-氧辛基)氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(8-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)氨基)十八胺基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基]氨基)乙氧基)乙氧基乙酰胺)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((14-((((S)-1-((2S，4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)十四烷基)氨基)-3-(戊基-3-(甲氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((S)-16-(((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑)-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-17,17-二甲基-3,6,9,12-四恶唑-15-氮杂十八烷酰胺基)-3-(戊基-3-基氧基)环己基-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((S)-16-(((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基))氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-17,17-二甲基-3,6,9,12-四恶唑-15-氮杂十八烷酰胺基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
(2S，4R)-1-((S)-1-((3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-基)-15-(叔丁基)-1-羰基-5,8,11-三恶唑-2,14-二氮杂十六烷-16-酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基吡咯烷-2-羧酰胺，
(2S，4R)-1-((S)-1-((3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-基)-15-(叔丁基)-1-羰基-5,8,11-三恶唑-2,14-二氮杂十六烷-16-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(2S，4R)-1-((S)-2-(11-((3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯1-羧酰胺基)十一烷酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-(2-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基乙氧基)乙基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)氨基)-6-氧己基)氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-((8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)氨基)-8-氧辛基)氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-((10-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)氨基)-10-氧十二烷基)氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯。
5.权利要求1-4任一项所述的奥司他韦PROTAC类化合物药理或生理上可接受的盐。
6.权利要求1-4任一项所述的奥司他韦PROTAC类化合物或权利要求6所述的盐在制备流感病毒神经氨酸酶降解剂中的应用。
7.权利要求1-4任一项所述的奥司他韦PROTAC类化合物或权利要求6所述的盐在抗流感病毒药物中的应用。
8.一种抗流感病毒药物，其特征在于：包含权利要求1-4任一项所述的奥司他韦PROTAC类化合物或权利要求5所述的盐。
9.根据权利要求8所述的抗流感病毒药物，其特征在于：还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
10.权利要求1-4任一项所述的奥司他韦PROTAC类化合物的制备方法，其特征在于：所述奥司他韦PROTAC类化合物分为系列I奥司他韦PROTAC化合物、系列II奥司他韦PROTAC化合物、系列III奥司他韦PROTAC化合物、系列IV奥司他韦PROTAC化合物；
系列I奥司他韦PROTAC化合物为通式(I)所示化合物，Linker为n＝1-20的-亚烷基或者-烷氧基链，E3 ligase为泊马度胺或来那度胺；系列II奥司他韦PROTAC化合物为通式(I)所示化合物，Linker为n＝1-20的-亚烷基或者-烷氧基链，E3 ligase为VHL或带甲基VHL；系列III奥司他韦PROTAC化合物为通式(II)所示化合物，Linker为n＝1-20的-亚烷基或者-烷氧基链，E3 ligase为泊马度胺或来那度胺；系列IV奥司他韦PROTAC化合物为通式(II)所示化合物，Linker为n＝1-20的-亚烷基或者-烷氧基链，E3 ligase为上述VHL或带甲基VHL；、
系列I奥司他韦PROTAC化合物的制备方法包括如下步骤：磷酸奥司他韦与末端卤素原子取代的烷基链CRBN衍生物在碳酸钾、碘化钾条件下于乙腈中回流反应，得到系列I奥司他韦PROTAC化合物；
系列II奥司他韦PROTAC化合物的制备方法为下述3中方法中的一种：
(1)磷酸奥司他韦与末端卤原子取代的VHL衍生物在碳酸钾、碘化钾条件下于乙腈中回流反应，得到系列II奥司他韦PROTAC化合物；
(2)末端为叔丁酯取代、连接链为烷基链的VHL衍生物先在酸性条件下脱去叔丁酯，然后与磷酸奥司他韦在HATU、DIPEA条件下于无水DMF中反应，得到系列II奥司他韦PROTAC化合物；
(3)末端为叔丁酯取代、连接链为烷氧基链的VHL衍生物先在酸性条件下脱去叔丁酯，然后与磷酸奥司他韦在HATU、DIPEA条件下于无水DMF中反应，得到系列II奥司他韦PROTAC化合物；
系列III奥司他韦PROTAC化合物的制备方法包括如下步骤：带Boc的磷酸奥司他韦与带末端氨基的CRBN衍生物为原料，在HATU、DIPEA条件下于无水DMF中反应，得到系列III奥司他韦PROTAC化合物中间体；中间体在酸性条件下脱掉叔丁酯得到系列III奥司他韦PROTAC化合物；
系列IV奥司他韦PROTAC化合物的制备方法包括如下步骤：带Boc的磷酸奥司他韦与带末端氨基的VHL衍生物为原料，在HATU、DIPEA条件下于无水DMF中反应，得到系列IV奥司他韦PROTAC化合物中间体；中间体在酸性条件下脱掉叔丁酯得到系列IV奥司他韦PROTAC化合物。
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