MX2011002945A - Derivado de aminoacido. - Google Patents

Derivado de aminoacido.

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Ko Nakamura
Hiroyoshi Nanba
Hiroyuki Yoshida
Yoshitaka Nakazawa
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co
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Abstract

Se da a conocer un derivado de aminoácido novedoso que tiene una excelente actividad analgésica. El derivado de aminoácido es un compuesto novedoso el cual exhibe una excelente actividad analgésica no únicamente con respecto a animales de un modelo de dolor nociceptivo, sino también con respecto a animales de un modelo de dolor neuropático y es extremadamente útil como agente médico para el tratamiento de varias condiciones dolorosas que exhiben un dolor agudo o crónico o un dolor neuropático.

Description

DERIVADO DE AMINOÁCIDO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un derivado de aminoácido y una sal y un hidrato del mismo que son farmacéuticamente aceptables y un agente farmacéutico que contiene el compuesto como ingrediente activo.
TÉCNICA ANTERIOR En la actualidad, los fármacos anti- inflamatorios no esteroidales (NSAIDs, por sus ' siglas en inglés) , analgésicos no narcóticos, analgésicos narcóticos y similares se utilizan contra "dolores" generales, de modo que se han comenzado a establecer métodos terapéuticos para los mismos.. Sin embargo, existen escasamente algunos analgésicos que pueden satisfacer los dolores neuropáticos bajo la situación actual.
Los "dolores" se clasifican en líneas generales por las causas de las enfermedades en dolor nociceptivo (comúnmente llamado "dolor", general) causado por un estímulo fuerte (estímulo nociceptivo) que daría por resulta daños a tejidos del cuerpo y dolor neuropático (dolor neurogénico) , el cual es un dolor de enfermedad que resulta de una lesión o un mal funcionamiento de un nervio central o periférico. Este dolor neuropático causa, además de un dolor espontáneo, un síntoma tal como hiperalgesia que disminuye el umbral del dolor contra el estímulo nociceptivo y un dolor agudo (alodinia) causado por una estimulación táctil que usualmente no induciría el dolor. Una vez que se completa el estado mórbido, se torna crónico por lo cual el. resultado es muy intratable.
Como resultado de estudios intensivos sobre los compuestos que muestran efectos sobre varios dolores, los presentes inventores han descubierto que el derivado de aminoácido de la presente invención tiene excelentes acciones analgésicas para no únicamente un animal modelo de dolor, nociceptivo sino también para un animal modelo de dolor neuropático. Como derivados de aminoácidos, se da a conocer el N-cinamoil-triptófano como . un producto intermedio de un compuesto que tiene una acción anti-alérgica (Publicación que no es Patente 1) , N-cinamoil-L-triptófano, N-cinamoil-D-triptófano y ?-3-cl.orocinamoil-triptófano que suprimen la excitación de las células neurales gigantes del caracol terrestre de África Oriental (Publicación que no es Patente 2) , p-cumaroil-L- triptófano y cafeoil-triptófano, los cuales se aislan de sustancias de las semillas de café (Publicación que no es Patente 3) , N-acrilil-L- triptófano y N-acrilil-L- leucina, los cuales son monómeros de un copolímero (Publicación que no es Patente 4); sin embargo, ninguna de las publicaciones describe en absoluto que estos compuestos sean útiles como un agente farmacéutico y especialmente como analgésicos. Además, la Publicación de Patente 1 describe el p-cumaroil-L-triptófano, N-cafeoil-L-triptófano, p-cumaroil-L-tirosina o similares que se extraen de una planta; sin embargo, la publicación no describe que éstos tengan acciones analgésicas y similares.
PUBLICACIONES DE LA TÉCNICA ANTERIOR PUBLICACIÓ (ES) DE PATENTE Publicación de Patente 1: Publicación Internacional WO 2008/009655 PUBLICACIONES QUE NO SON PATENTES Publicación que no es Patente 1: "Biomedical Problems", 58, 9-38 (1999) Publicación que no es Patente 2: "Comparative Biochemistry and Physiology" , 75, 329-335 (1983) Publicación que no es Patente 3: "Bioscience, Biotechnology and Biochemistry" , 59(10), 1887-1890 (1995) Publicación que no es Patente 4: "Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition", 10, 3569-3576 (1972) .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN PROBLEMAS A SER RESUELTOS POR LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar un derivado de aminoácido el cual es útil como un agente farmacéutico tal como un analgésico.
MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS Como resultado de estudios intensivos sobre compuestos que muestran efectos contra varios dolores, los presentes inventores han descubierto que un derivado de aminoácido representado por la siguiente fórmula estructural (?') tiene una excelente acción analgésica en un animal modelo patológico para dolores nociceptivos y un animal modelo patológico para dolores neuropáticos, de, modo que el derivado de aminoácido es útil como un agente farmacéutico tal como un analgésico. La presente invención ha sido perfeccionada por esa razón.
EFECTOS DE LA INVENCIÓN El derivado de aminoácido de la presente invención es un compuesto novedoso que muestra una excelente acción analgésica no únicamente para un animal modelo para dolores nociceptivos sino también para un animal modelo para dolores neuropáticos, de modo que el derivado de aminoácido es muy útil como fármaco para tratar varias enfermedades dolorosas.
MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un derivado de aminoácido novedoso y una sal y un hidrato del mismo que son farmacéuticamente aceptables, en donde el derivado de aminoácido es representado por la siguiente fórmula general (I) : en donde Ri representa un indol del cual la posición N puede ser sustituida por formilo, bencilo o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido por hidroxi o alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, v alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por carboxi, amino, guanidino, carbamoilo o alquilsulfañilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxi; R2 representa hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o ciano; R3 representa hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R4 representa hidrógeno, , alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o ¡fenilo el cual puede ser sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, fenoxi, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R5 representa hidroxi o.amino, o R2 y R se pueden enlazar para formar un anillo de benzofurano o un anillo de cumarina, con la condición de que en un caso donde R2 es hidrógeno y R4 es fenilo sustituido por hidroxi o cloro, fenilo sustituido por hidroxi y metoxi, o fenilo no sustituido, Ri representa un sustituyente diferente de indol no sustituido e hidroxifenilo; o en un caso donde R2 es hidrógeno y R4 es fenilo sustituido por metilo, Ri representa un sustituyente diferente de fenilo sustituido por hidroxi o alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; o en un caso donde R2 es hidrógeno y R4 es fenilo sustituido por hidroxi, Ri representa un sustituyente diferente de carboximetilo; o en un caso donde R2 y R4 son hidrógeno, Ri representa un sustituyente diferente de alquilo no sustituido e indol no sustituido .
También, la presente invención se refiere¦ a un agente farmacéutico tal como un analgésico que comprende, como ingrediente activo, por lo menos un miembro de un derivado de aminoácido y una sal y un hidrato del mismo que son farmacéuticamente aceptables, en donde el derivado de aminoácido es representado por la siguiente fórmula general (?'): en donde Ri' representa indol del cual la posición N puede ser sustituida por formilo, bencilo o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido por hidroxi o alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por carboxi, amino, guanidino, carbamoilo o alquilsulfañilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxi; R2' representa hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o ciano; R3' representa hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R4' representa hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo el cual puede ser sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, fenoxi, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R5' representa hidroxi o amino, o R2' y R ' se pueden enlazar para formar un anillo de benzofurano o un anillo de cumarina.
Las fórmulas generales en un caso donde R2 y R4 se enlazan para formar un anillo de benzofurano o un anillo de cumarina son cada una de las fórmulas proporcionadas posteriormente. Lo mismo tiene aplicación para un caso de R2' y R4' .
En los sustituyentes de las fórmulas generales (I) y (?') mencionadas anteriormente, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono representa un grupo alquilo lineal 0 ramificado y el grupo alquilo es preferiblemente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo o similares. El grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono representa un grupo alquilo lineal o ramificado y el grupo alquilo es preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo, hexilo, isohexilo o similares. El grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono representa un grupo alcoxi lineal o ramificado y el grupo alcoxi es preferiblemente metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi o similares. El átomo de halógeno representa flúor, cloro, bromo, yodo o similares .
Entre los compuestos de la presente invención, los compuestos preferidos son los siguientes.
N -Acriloil-L-triptófano [Compuesto 1] Na- [3- (2-Hidroxifenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 2] Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 3] Na- [ 3- ( 3-Fluorofenil ) acriloil ] -L-triptófano [Compuesto 4] Na- [3- (4-Fluorofenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 5] Na- [3- (3-Hidroxifenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 6] Na- [3- (4-Hidroxifenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 7] N - (3-Fenil'acriloil) -L-triptófano [Compuesto 8] Na- [3- (2-Cianofenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 9] N - [3- (2-Trifluorometilfenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 10] N - [3- (2-Metoxifenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 11] Na- [3- (2-Clorofenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 12] Na- [3- (2, 6-Difluorofenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 13] ?a- [3- (2, 4-Difluorofenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 14] Na- [3- (2, 5-Difluorofenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 15] Na-{3- [3, 5-Bis (trifluorometil) fenil] acriloil } -L-triptófano [Compuesto 16] N - [3- (3-Cianofenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 17] Na- [3- (4-Fenoxifenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 18] Na- [3- (4-Cianofenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 19] Na- (Benzofuran-2-carbonil) -L-triptófano [Compuesto 20] Na- (Cumarin-3-carbonil ) -L-triptófano [Compuesto 21] Na- [2-Ciano-3- (2-fluorofenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 22] Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-triptofanamida [Compuesto 23] N - [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -D-triptófano [Compuesto 24] Na- (2-Ciano-3-fenilacriloil) -L-triptófano [Compuesto 25] Na- [3- (2-Hidroxifenil) acriloil] -1-metil-L-triptófano [Compuesto 26] Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -1-metil-L-triptófano [Compuesto 27] Na- [3- (4-Fluorofenil) acriloil] -1-metil-L-triptófano [Compuesto 28] 1-Metil-Na- (3-fenilacriloil) -L-triptófano [Compuesto 29] Na- [3- (2-Cianofenil) acriloil] -1-metil-L-triptófano [Compuesto 30] Na- [3- (2, 6-Difluorofenil) acriloil] -1-metil-L-triptófano [Compuesto 31] ?a- [3- (2, -Difluorofenil) acriloil] -1-metil-L-triptófano [Compuesto 32] Na- [3- (2, 5-Difluorofenil ) acriloil] -1-metil-L-triptófano [Compuesto 33] Na- [3- (3-Cianofenil) acriloil] -1-metil-L-triptófano [Compuesto 34] 1-Metil-Na- [3- (4-fenoxifenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 35] Na- [3- (4-Cianofenil) acriloil] -1-metil-L-triptófano [Compuesto 36] Na- [2-Ciano-3- (2-fluorofenil) acriloil] -1-metil-L-triptófano [Compuesto 37] N-Acriloil-04-metil-L-tirosina [Compuesto 38] N- [3- (2-Hidroxifenil) acriloil] -0-metil-L-tirosina [Compuesto 39] N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -04-metil-L-tirosina [Compuesto 40] N- [3- (3-Fluorofenil) acriloil] -04-metil-L-tirosina [Compuesto 41] N- [3- (4-Fluorofenil) acriloil] -04-metil-L-tirosina [Compuesto 42] N- [3- (3-Hidroxifenil) acriloil] -04-metil-L-tirosina [Compuesto 43] N- [3- (4-Hidroxifenil) acriloil] -0 -metil-L-tirosina [Compuesto 44] 04-Metil-N- (3-fenilacriloil) -L-tirosina [Compuesto 45] N- [3- (2-Cianofenil) acriloil] -O4-metil-L-tirosina [Compuesto 46] 04-Metil-N- [3- (2-trifluorometilfenil ) acriloil] -L-tirosina [Compuesto 47] N- [3- (2-Metoxifenil) acriloil] -0 -metil-L-tirosina [Compuesto 48] N- [3- (2-Clorofenil) acriloil] -O4-metil-L-tirosina [Compuesto 49] N- [3- (2, 6-Difluorofenil) acriloil] -04-metil-L-tirosina [Compuesto 50] N- [3- (2, 4-Difluorofenil) acriloil] -04-metil-L-tirosina [Compuesto 51] N- [3- (2, 5-Difluorofenil) acriloil] -04-metil-L-tirosina [Compuesto 52] N-{3- [3, 5-Bis (trifluorometil) fenil] acriloil } -04-metil-L-tirosina [Compuesto 53] N- [3- (3-Cianofenil) acriloil] -O -metil-L-tirosina [Compuesto 54] 0 -Metil-N- [3- ( 4-fenoxifenilacriloil ) ] -L-tirosina [Compuesto 55] N- [3- (4-Cianofenil) acriloil] -O4-metil-L-tirosina [Compuesto 56] N- (Benzofuran-2-carbonil) -0-metil-L-tirosina [Compuesto 57] N- (Cumarin-3-carbonil) -0 -metil-L-tirosina [Compuesto 58] N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-leucina [Compuesto 59] Ácido N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-glutámico [Compuesto 60] Clorhidrato de N - [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-lisina [Compuesto 61] N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-tirosina [Compuesto 62] Clorhidrato de ?a- [ 3- ( 2-Fluorofenil ) acriloil ] -L-ornitina [Compuesto 63] ?a- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-arginina [Compuesto 64] Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-glutamina [Compuesto 65] N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-serina [Compuesto 66] N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-metionina [Compuesto 67] Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -1-formil-L-triptófano [Compuesto 68] 1-Etil-Na- [3- (2-fluorofenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 69] Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -1-i-propil-L-triptófano [Compuesto 70] l-n-Butil-Na- [3- ( 2-fluorofenil ) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 71] 1-Bencil-Na- [3- (2-fluorofenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 72] Na- [3- (2-Metilfenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 73] Na- [3- (3-Metilfenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 74] Na- [3- (4-Metilfenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 75] Na- [3- ( 4-n-Butilfenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 76] ? - [3- (4-i-Propilfenil) acriloil] -L-triptófano [Compuesto 77] N -Crotonoil-L-tríptófano [Compuesto 78] Na-3-Metilcrotonoil-L-triptófano [Compuesto 79] N -Tigloil-L-triptófano [Compuesto 80] N -trans-2-Hexenoil-L-triptófano [Compuesto 81] Na- (2-Metil-3-fenilacriloil) -L-triptófano [Compuesto 82] Entre los compuestos anteriores 1 a 82, los compuestos 1, 2, 4 a 11, 13, 14 y 38 se sintetizaron como sales de sodio y el compuesto 60 se sintetizó como una sal de disodio, en los Ejemplos descritos posteriormente.
Un método general para producir el compuesto de la presente invención se proporcionará a continuación. El compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente se puede producir de acuerdo con el método (1) o (2) descrito posteriormente (lo mismo tiene aplicación para el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (?'))· En este punto, un ejemplo de un método para producir un derivado de aminoácido en forma L, el cual es un compuesto de la presente invención, se proporcionará a continuación y un derivado de aminoácido en forma D, un estereoisómero del mismo, también se puede sintetizar por medio de una ruta similar. (1) En un caso donde Ri es un indol del cual la posición N puede ser sustituida por formilo, alquilo o bencilo, un grupo alcoxifenilo, hidroxi o alquilo el cual puede ser sustituido por carboxi, amino, guanidino o alquilsulfañilo; R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, alquilo o fenilo el cual puede ser sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, fenoxi, alquilo y alcoxi; y R5 es hidroxi, o R2 y R4 se enlazan para formar un anillo de benzofurano o un anillo de cumarina, la síntesis se llevó a cabo por medio de una ruta mostrada en la siguiente secuencia de reacción: Un compuesto de la fórmula general (C) se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de · la fórmula general (A) y un compuesto de la fórmula general (B) en un solvente el cual es inerte para la reacción, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, N,N- diisopropiletilamina o morfolina, utilizando un agente de condensación adecuado, a temperatura ambiente durante usualmente de 1 a.24 horas: El solvente inerte incluye, por ejemplo, solventes a base de hidrocarburo halogenado, tales como diclorometano, 1 , 2-dicloroetano y cloroformo; solventes a base de éter, tales como tetrahidrofurano (THF) , 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano y éter dietilico; solventes a base de hidrocarburo aromático, tales como benceno, tolueno y xileno; y similares. También se puede utilizar dimetilformamida (DMF) o sulfóxido de dimetilo (DMSO) . El agente de condensación incluye clorhidrato de carbodiimida soluble en agua (WSOHC1) , diciclohexilcarbodiimida (DCC) , DCC-HOBt, carbonildiimidazol (CDI) y similares.
Un compuesto de la fórmula (D) se puede obtener al sujetar un compuesto de la fórmula general (C) a una reacción de hidrólisis alcalina con una solución acuosa de una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de calcio, en un solvente a base de alcohol tal como metanol, etanol o 2-propanol. Además, cuando un grupo protector está presente en Ri, un compuesto de la fórmula general (D) se puede obtener al llevar a cabo la desprotección bajo condiciones apropiadas. Por ejemplo, la desprotección se puede lograr por medio de un tratamiento con un ácido inorgánico en un caso donde el grupo protector es t-butoxicarbonilo o con un ácido orgánico en un caso donde el grupo protector es un grupo 2, 2, , 6, 7-pentametildihidrobenzofuran-5-sufonilo . En este punto, el ácido inorgánico incluye cloruro de hidrógeno-dioxano, cloruro de hidrógeno-acetato de etilo y similares; y el ácido orgánico incluye ácido trifluoroacético y similares. (2) En un caso donde Rx es un indol el cual puede ser sustituido por formilo, alquilo o bencilo, un grupo fenilo sustituido por hidroxilo o alcoxi o un grupo carbamoilalquilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o ciano, R4 es fenilo el cual puede ser sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno y ciano, y Rs es hidroxilo o amino, la síntesis se llevó a cabo por medio de una ruta mostrada en la siguiente secuencia de reacción: Un compuesto de la fórmula general (F) , el cual está en una forma de éster activo, se puede obtener al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (E) en un solvente el cual es inerte para la reacción, en presencia de un agente de condensación adecuado, utilizando un reactivo de activación adecuado, a temperatura ambiente durante usualmente 1 hora a 24 horas. El compuesto de la fórmula general (H) se puede obtener al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (F) y el compuesto de la fórmula general (G) en presencia de una base inorgánica tal como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un solvente el cual es inerte para la reacción, a temperatura ambiente durante usualmente 1 hora a 30 horas. En este punto, el solvente inerte incluye, por ejemplo, solventes a base de hidrocarburo halogenado, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo; solventes a base de éter, tales como THF, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y éter dietílico; solventes a base de hidrocarburo aromático, tales como benceno, tolueno y xileno; y similares. También se puede utilizar un solvente mezclado tal como 1 , 4-dioxano-agua o THF-DMF. Además, el agente de condensación incluye WSC-HCl, DCC, DCC-HOBt, CDI y similares; y el reactivo de activación incluye imida de ácido N-hidroxisuccinico, fenol, p-nitrofenol y similares.
Los compuestos representados por las fórmulas generales (I) y (?') mencionados anteriormente incluyen, en un caso donde está presente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, varias clases de sales de los mismos. Las sales incluyen, por ejemplo sales de adición con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ácido tiociánico, ácido bórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido haloacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalensulfónico, ácido sulfanílico; sales metálicas de metales alcalinos tales como sodio y potasio, metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio y aluminio; o sales con bases tales como amoníaco y aminas orgánicas. Estas sales se pueden producir a partir de cada compuesto en una forma libre, o se pueden convertir de manera reversible, de acuerdo con un método conocido. Además, en un caso donde los compuestos están presentes en el estado de un estereoisómero tal como un isómero cis-trans, un isómero óptico o un isómero de coordinación, o un solvato que incluye un hidrato o un compuesto complejo de metal, la presente invención incluye cualquier estereoisómero, solvatos y compuestos complejos.
El compuesto de la presente invención se puede combinar con un portador o diluyente farmacéutico adecuado para formar un agente farmacéutico. También, el compuesto se puede producir en preparaciones por medio de cualquier método ordinario y los compuestos se pueden producir en formulaciones como un agente administrado por la ruta oral tal como una tableta, cápsula, polvo fino o liquido, o como un agente administrado por la ruta parenteral para la administración subcutánea, administración intramuscular, administración intrarrectal o administración intranasal. En la formulación, el compuesto de la presente invención se puede utilizar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y los compuestos se pueden utilizar solos o en una combinación apropiada. Además, se puede hacer en un fármaco de combinación con otro ingrediente farmacéuticamente activo.
La dosis deseada para el compuesto de la presente invención puede variar dependiendo del sujeto al cual se administra, la forma de dosis, el método de administración, el periodo de administración y similares. Con el propósito de obtener un efecto deseado, el compuesto de la presente invención se puede administrar generalmente por la ruta oral en una cantidad de 0.5 a 1000 mg para un adulto, una vez o en varias administraciones divididas al día. En el caso de la administración parenteral (por ejemplo, una inyección) , la dosis diaria es preferiblemente de un décimo a un tercio del nivel de dosis para cada una de las dosis mencionadas anteriormente.
EJEMPLOS El punto de fusión se determinó utilizando un instrumento de medición de punto de fusión modelo MP-21 de Yamato Scientific. No se hizo una compensación del termómetro. El espectro de resonancia magnética nuclear (RMN-1^) se midió con un analizador de resonancia magnética nuclear Modelo ARX500 (Bruker) utilizando TMS (d = 0) como una sustancia estándar interna. La cromatografía en columna de gel de sílice se realizó utilizando gel de sílice BW-127ZH para la cromatografía en fase normal o gel de sílice básico DM1020 para la cromatografía enlazada al grupo aminopropilo (cualquiera de, FUJI SILYSIÁ CHEMICAL LTD.). La cromatografía de capa delgada se realizó utilizando gel de Sílice F254 (Merck, No. 5715) y la detección se hizo utilizando una lámpara de luz UV y un reactivo de desarrollo de color de ácido fosfomolíbdico al 5%-etanol. Los productos comerciales se utilizaron por sí mismos como los reactivos y solventes .
Ej emplo 1 Producción del IS^-Acriloil-L-Triptofanato de Metilo La trietilamina (14 mL) se agregó a una solución en cloroformo (120 mL) del clorhidrato de L-triptofanato de metilo (5.0 g) bajo enfriamiento con hielo y se agregó además ácido acrílico (1.6 mL) a la misma. Después, una solución en cloruro de metileno (30 mL) de DCC (4.9 g) se agregó gota a gota a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después la mitad del volumen del solvente se destiló bajo presión reducida, se agregó acetona a la mezcla residual y la mezcla se dejó reposar en un congelador durante toda la noche. El clorhidrato de trietilamina y la urea DC se filtraron y los solventes del producto filtrado se destilaron bajo presión reducida y el producto oleoso residual obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (BW-127ZH, cloroformo rmetanol = 19:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.5 g, 28%) como un producto oleoso .
Ejemplo 2 Producción del N°- [3- (2-Acetoxifenil) acriloij] -L- Triptofanato de Metilo La trietilamina (4.8 mL) , ácido 2-acetoxicinámico (7.1 g) y WSOHC1 (6.6 g) se agregaron a una suspensión en cloruro de metileno (180 mL) del clorhidrato de L-triptofanato de metilo (7.3 g) a 0°C. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto oleoso residual obtenido al destilar el solvente bajo presión reducida se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (BW-127ZH, cloroformo rmetanol = 100:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (8.9 g, 76%) como cristales .
Ejemplo 3 Producción del Na- [3- ( 3-Acetoxifenil ) acriloil] -L- Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g), trietilamina (2.0 mL) , ácido 3-acetoxicinámico (2.9 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.7 g, 98%) como un sólido amorfo.
Ejemplo 4 Producción del Na- [3- ( 4-Acetoxifenil ) acriloil] -L- Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido 4-acetoxicinámico (2.9 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.5 g, 93%) como un producto oleoso.
Ejemplo 5 Producción del Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L- Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (5.0 g) , trietilamina (2.9 mL) , ácido 2-fluorocinámico (3.4 g) , WSOHC1 (3.9 g) y cloruro de metileno (130 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (7.1 g, 99%) como un producto oleoso.
Ejemplo 6 Producción del Na- [3- (3-Fluorofenil) acriloil] -L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (4.0 g) , trietilamina (2.3 mL) , ácido 3-fluorocinámico (2.7 g) , WSOHC1 (3.2 g) y cloruro de metileno (100 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.2 g, 74%) como un producto oleoso.
Ejemplo 7 Producción del N°- [3- (4-Fluorofenil) acriloil] -L- Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (4.0 g) , trietilamina (4.8 mL) , ácido 4-fluorocinámico (2.9 g) , WSOHC1 (3.3 g) y cloruro de metileno (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.3 g, 74%) como un producto oleoso.
Ejemplo 8 Producción del ?a- (3-Fenilacriloil) -L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (4.0 g) , trietilamina (4.8 mL) , ácido cinámico (2.6 g), WSC'HCl (3.3 g) y cloruro de metileno (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (3.7 g, 67%) como un producto oleoso.
Ejemplo 9 Producción del Na- [3- (2-Cianofenil) acriloil] -L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (4.0 g) , trietilamina (2.6 mL) , ácido .2-cianocinámico (3.3 g) , WSC'HCl (3.6 g) y cloruro de metileno (100 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (5.8 g, 99%) como un producto oleoso.
Ejemplo 10 Producción del N°- [3- (2-Trifluorometilfenil) acriloil] -L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido 2-trifluorocinámico (3.1 g) , WSC'HCl (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (3.4 g, 70%) como un producto oleoso.
Ejemplo 11 Producción del Na- [3- (2-Metoxifenil) acriloil] -L- Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (4.0 g) , trietilamina (4.8 mL) , ácido 2-metoxicinámico (3.1 g) , WSOHC1 (3.3 g) y cloruro de metileno (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (5.2 g, 88%) como un producto oleoso.
Ejemplo 12 Producción del Na- [ 3- ( 2-Clorofenil ) acriloil ] -L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido 2-clorocinámico (2.6 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.5 g, 99%) como un producto oleoso.
Ejemplo 13 Producción del N°- [3- (2, 6-Difluorofenil) acriloil] -L- Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido 2,6-difluorocinámico (2.6 g), WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.9 g, 85%) como un producto oleoso.
Ejemplo 14 Producción del Na- [3- (2, 4-Difluorofenil ) acriloil] -L- Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido 2,4-difluorocinámico (2.6 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.5 g, 99%) como un producto oleoso.
Ejemplo 15 Producción del Na- [3- (2, 5-Difluorofenil ) acriloil] -L- Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido 2,5-difluorocinámico (2.6 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.1 g, 90%) como un producto oleoso.
Ejemplo 16 Producción del N -{3- [3, 5-Bis (trifluorometil ) fenil] acriloil}-L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido 3,5-bis (trifluorometil) cinámico (4.0 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.6 g, 64%) as cristales.
Ejemplo 17 Producción del Na- [3- (4-Fenoxifenil) acriloil] -L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g), trietilamina (2.0 mL) , ácido 4-fenoxicinámico (3.4 g) , WSOHC1 (2.7 g, 14.1 mmol) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (4.9 g, 94%) como un producto oleoso.
Ejemplo 18 Producción del Na- (Benzofuran-2-Carbonil ) -L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (4.0 g) , trietilamina (2.2 mL) , ácido benzofuran-2-carboxílico (3.1 g) , WSOHC1 (3.6 g) y cloruro de metileno (100 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (5.6 g, 98%) como un producto oleoso.
Ejemplo 19 Producción del Na- (Cumarin-3-Carbonil ) -L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido cumarin-3-carboxilico (2.7 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.0 g, 43%) como un producto oleoso.
Ejemplo 20 Producción del Clorhidrato de 1-Metil-L-Triptofanato de Metilo El cloruro de tionilo (16.7 mL) se agregó gota a agota a metanol (150 mL) a 0°C y después el 1-metil-L-triptofanato (10.0 g) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar durante 20 horas y después se calentó y se hizo hervir a reflujo durante 6 horas. Al residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida se agregó éter dietilico y los cristales precipitados se filtraron para proporcionar el compuesto del subtitulo (10.7 g, 87%).
Ejemplo 21 Producción del ? - [3- (2-Acetoxifenil) acriloil] -1-Metil-L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (3.0 g) , trietilamina (1.7 mL) , ácido 2-acetoxicinámico (2.5 g) , WSOHC1 (2.4 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.9 g, 83%) como un producto oleoso.- Ejemplo 22 Producción del Na- [ 3- ( 2-Fluorofenil ) acriloil ] -1-Metil-L- Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (4.0 g) , trietilamina (2.3 mL) , ácido 2-fluorocinámico (2.7 g) , WSOHC1 (3.1 g) y cloruro de metileno (100 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.1 g, 54%) como un producto oleoso.
Ejemplo 23 Producción del N - [3- (4-Fluorofenil) acriloil] -1-Metil-L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (2.0 g) , trietilamina (1.1 mL) , ácido 4-fluorocinámico (1.4 g) , WSOHC1 (1.6 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.7 g, 94%) como un producto oleoso.
Ejemplo 24 Producción del N°- [3- (2, 6-Difluorofenil) acriloil] -1-Metil-L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos · procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (1.4 g) , trietilamina (0.72 mL) , ácido 2,6-difluorocinámico (1.0 g) , WSOHC1 (1.0 g) y cloruro de metileno (50 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.1 g, 51%) como un producto oleoso.
Ejemplo 25 Producción del Na- [3- (2, -Difluorofenil) acriloil] -1-Metil-L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (1.0 g) , trietilamina (0.54 mL) , ácido 2,4-difluorocinámico (0.72 g) , WSOHC1 (0.75 g) y cloruro de metileno (40 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.73 g, 49%) como un producto oleoso.
Ejemplo 26 Producción del N°- [3- (2, 5-Difluorofenil) acriloil] -1-Metil-L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (2.0 g) , trietilamina (1.1 mL) , ácido 2,5-difluorocinámico (1.5 g) , WSOHC1 (1.6 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.9 g, 98%) como un producto oleoso.
Ejemplo 27 Producción del 1-Metil-N - [ 3- ( 4-Fenoxifenil ) acriloil ] -L- Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (1.0 g) , trietilamina (0.54 mL) , ácido 4-fenoxicinámico (0.94 g) , WSOHC1 (0.75 g) y cloruro de metileno (40 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (0.93 g, 55%) como un producto oleoso.
Ejemplo 28 Producción del Na-terc-Butoxicarbonil-l-Formil-L- Triptofanato de Metilo A una suspensión en DMF (50 mL) de carbonato de potasio (6.2 g) se agregó gota a gota una solución en DMF (70 mL) de N -terc-butoxicarbonil-l-formil-L-triptófano (10.0 g) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, una solución en DMF (25 mL) de yodometano (2.8 mL) se agregó gota a gota a 0°C y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después el residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida se purificó con la cromatografía en columna de gel de sílice (BZ-127ZH, n-hexano: acetato de etilo = 7:3) para proporcionar el compuesto del subtítulo (9.0 g, 86%) como cristales.
Ejemplo 29 Producción del Clorhidrato de 1-Formil-L-Triptofanato de Metilo A la solución en cloruro de metileno (200 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo 28 (8.9 g, 25.7 mmol) se agregó gota a gota 4 mol/L de cloruro de hidrógeno-dioxano (19 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se dejó agitar durante 15 horas. Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron con éter dietílico para proporcionar el compuesto del subtitulo (7.2 g, 99%).
Ejemplo 30 Producción del Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -1-Formil-L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 29 (4.0 g) , trietilamina (2.2 mL) , ácido 2-fluorocinámico (2.6 g) , WSOHC1 (3.0 g) y cloruro de metileno (100 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.8 g, 86%) como un producto oleoso.
Ejemplo 31 Producción del Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -D-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de D-triptofanato de metilo (2.5 g) , trietilamina (1.6 mL) , ácido 2-fluorocinámico (2.0 g) , WSOHC1 (2.3 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.1 g, 86%) como un producto oleoso.
Ejemplo 32 Producción del N-terc-Butoxicarbonil-04-Metil-L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 28 a partir de N-terc-butoxicarbonil-L-tirosina (50.0 g) , yodometano (28 mL) , carbonato de potasio (62.0 g) y DMF (500 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (50.7 g, 92%) como un producto oleoso.
Ejemplo 33 Producción del Clorhidrato de Q4-Metil-L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 29 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 32 (50.6 g) , 4 mol/L de cloruro de hidrógeno-dioxano (123 mL) y cloruro de metileno (400 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (33.7 g, 84%) como cristales .
Ejemplo 34 Producción del N-Acriloil-Q -Metil-L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (3.3 g) , ácido acrílico (1.1 mL) , DCC (3.4 g) , trietilamina (9.5 mL, 68.2 mmol) y cloroformo (140 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.1 g, 58%) como cristales.
Ejemplo 35 Producción del N- [3- (2-Acetoxifenil) acriloil] -0 -Metil-L- Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (8.0 g) , trietilamina (5.4 mL) , ácido 2-acetoxicinámico (8.1 g) , WSOHCl (7.5 g) y cloruro de metileno (200 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (8.8 g, 68%) como cristales.
Ejemplo 36 Producción del N- [3- (3-Acetoxifenil) acriloil] -Q4-Metil-L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.0 g) , trietilamina (1.4 mL) , ácido 3-acetoxicinámico (2.0 g) , WSOHCl (1.9 g) y cloruro de metileno (60 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.1 g, 96%) como un producto oleoso.
Ejemplo 37 Producción del N- [3- ( 4-Acetoxifenil ) acriloil] -Q4-Metil-L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.0 g) , trietilamina (1.4 mL) , ácido 4-acetoxicinámico (2.0 g) , WSOHCl (1.9 g) y cloruro de metileno (60 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.6 g, 79%) como cristales.
Ejemplo 38 Producción del N- [ 3- ( 2-Fluorofenil ) acriloil ] -Q4-Metil-L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (4.8 g) , trietilamina (3.3 mL) , ácido 2-fluorocinámico (3.9 g) , WSOHC1 (4.5 g) y cloruro de metileno (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (6.0 g, 86%) como cristales.
Ej emplo 39 Producción del N- [3- (3-Fluorofenil) acriloil] -Q4-Metil-L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.0 g) , trietilamina (1.4 mL) , ácido 3-fluorocinámico (1.6 g) , WSOHC1 (1.9 g) y cloruro de metileno (60 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.9 g, 99%) como un producto oleoso.
Ejemplo 40 Producción del N- [ 3- ( 4-Fluorofenil ) acriloil ] -Q -Metil-L- Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.5 g) , trietilamina (3.1 mL) , ácido 4-fluorocinámico (1.9 g) , WSOHC1 (2.1 g) y cloruro de metileno (100 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.5 g, 69%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 41 Producción del Q4-Metil-N- ( 3-Fenilacriloil ) -L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.5 g) , trietilamina (3.1 mL) , ácido cinámico (1.7 g) , WSOHC1 (2.1 g) y cloruro de metileno (100 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.0 g, 29%) como un producto oleoso.
Ejemplo 42 Producción del N- [3- (2-Cianofenil ) acriloil] -Q4-Metil-L- Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.5 g) , trietilamina (1.7 mL) , ácido 2-cianocinámico (2.1 g) , WSOHC1 (2.3 g) y cloruro de metileno (70 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.2 g, 86%) como cristales.
Ejemplo 43 Producción del 04-Metil-N- [3- (2-Trifluorometilfenil) -acriloil] -L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.5 g) , trietilamina (1.7 mL) , ácido 2-trifluorometilcinámico (2.6 g) , WSOHC1 (2.3 g) y cloruro de metileno (70 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.1 g, 99%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 44 Producción del N- [3- (2-Metoxifenil) acriloil] -Q4-Metil-L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.5 g) , trietilamina (3.1 mL) , ácido 2-metoxicinámico (2.0 g) , WSOHC1 (2.1 g) y cloruro de metileno (100 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.8 g, 76%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 45 Producción del N- [3- (2-Clorofenil) acriloil] -C-Metil-L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.5 g) , trietilamina (1.7 mL) , ácido 2-clorocinámico (2.2 g) , WSOHC1 (2.3 g) y cloruro de metileno (70 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.9 g, 76%) como cristales.
Ejemplo 46 Producción del N- [3- (2, 6-Difluorofenil) acriloil] -0 -Metil-L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.5 g) , trietilamina (1.7 mL) , ácido 2,6-difluorocinámico (2.2 g) , WSOHC1 (2.3 g) y cloruro de metileno (70 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.1 g, 82%) como cristales.
Ejemplo 47 Producción del N- [3- (2, 4-Difluorofenil) acriloil] -04-Metil-L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.5 g) , trietilamina (1.7 mL) , ácido 2,4-difluorocinámico (2.2 g) , WSOHC1 (2.3 g) y cloruro de metileno (70 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.0 g, 80%) como cristales.
Ejemplo 48 Producción del N- [ 3- ( 2 , 5-Difluorofenil ) acriloil ] -Q4-Metil- L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.5 g) , trietilamina (1.7 mL) , ácido 2,5-difluorocinámico (2.2 g) , WSOHC1 (2.3 g) y cloruro de metileno (70 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.8 g, 74%) como cristales.
Ejemplo 49 Producción del N- { 3- [3, 5-Bis (trifluorometil) fenil] acriloil } -O4-Metil-L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.5 g) , trietilamina (1.7 mL) , ácido 3,5-bis (trifluorometil) cinámico (3.5 g) , WSOHC1 (2.3 g) y cloruro de metileno (70 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.4 g, 70%) como un producto oleoso.
Ejemplo 50 Producción del Q4-Metil-N- [3- (4-Fenoxifenil) acriloil] -L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.5 g) , trietilamina (1.7 mL) , ácido 4-fenoxicinámico (2.9 g) , WSOHC1 (2.3 g) y cloruro de metileno (70 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.3 g, 74%) como cristales.
Ejemplo 51 Producción del N- (Benzofuran-2-Carbonil) -0 -Metil-L- Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.5 g) , trietilamina (1.7 mL) , ácido benzofuran-2-carboxílico (2.0 g) , WSOHC1 (2.3 g) y cloruro de metileno (70 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.4 g, 96%) como un producto oleoso.
Ejemplo 52 Producción del N- (Cumarin-3-Carbonil) -Q-Metil-L-Tirosinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.5 g) , trietilamina (1.7 mL) , ácido cumarin-3-carboxilico (2.3 g) , WSOHC1 (2.3 g) y cloruro de metileno (70 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.8 g, 71%) como cristales.
Ejemplo 53 Producción del N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-Leucinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-leucinato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.5 mL) , ácido 2-fluorocinámico (3.0 g) , WSOHC1 (3.5. g) y cloruro de metileno (100 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.3 g, 88%) como cristales.
Ejemplo 54 Producción del N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-Serinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-serinato de metilo (2.5 g) , trietilamina (2.4 mL) , ácido 2-fluorocinámico (2.8 g) , WSOHC1 (3.2 g) y cloruro de metileno (100 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.2 g, 98%) como un producto oleoso.
Ejemplo 55 Producción del N- [ 3- ( 2-Fluorofenil ) acriloil ] -L-Metioninato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de L-metioninato de metilo (2.5 g) , trietilamina (2.1 mL) , ácido 2-fluorocinámico (2.5 g) , WSOHC1 (2.9 g, 15.0 mmol) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.7 g, 95%) como un producto oleoso.
Ejemplo 56 Producción del N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-Glutaminato de Dietilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de L-glutaminato de dietilo (4.0 g) , trietilamina (5.2 mL) , ácido 2-fluorocinámico (3.1 g) , WSOHC1 (3.5 g) y cloruro de metileno (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.0 g, 68%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 57 Producción del Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -N5-terc- Butoxicarbonil-L-Ornitinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de Na-terc-butoxicarbonil-L-ornitinato de metilo (5.0 g) , trietilamina (3.0 mL) , ácido 2-fluorocinámico (3.1 g) , WSOHC1 (4.1 g) y cloruro de metileno (100 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (6.9 g, 99%) como un producto oleoso.
Ejemplo 58 Producción del Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -Ne-terc- Butoxicarbonil-L-Lisinato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de Nffi-terc-butoxicarbonil-L-lisinato de metilo (10.0 g) , trietilamina (5.6 mL), ácido 2-fluorocinámico (6.7 g) , WSOHC1 (7.7 g) y cloruro de metileno (200 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (10.2 g, 74%) como cristales.
Ejemplo 59 Producción del ? - [3- (2-Fluorofenil) acriloilj -??- (2,2,4,6, 7-Pentametildihidrobenzofuran-5-Sulfonil) -L-Argininato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de ??- (2, 2, , 6, 7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonil) -L-argininato de metilo (5.0 g) , trietilamina (1.8 mL) , ácido 2-fluorocinámico (2.1 g) , WSOHC1 (2.4 g) y cloruro de metileno (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (6.1 g, 99%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 60 Producción del Na-Acriloil-L-Triptofanato de Sodio [Compuesto 1] A una solución en metanol (50 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (1.0 g, 3.7 mmol) se agregó 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (5.6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar durante 2 horas y después se agregó agua al residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida y el pH de la solución se ajustó a aproximadamente pH 7 con perlas de p-toluensulfonato de tipo poliestireno enlazado (2.8 mmol/g) (2.0 g) . Las perlas se filtraron con un filtro MilliporeMR, después el producto filtrado se destiló bajo presión reducida y los cristales precipitados se filtraron con éter dietílico para proporcionar el' compuesto del subtítulo (0.9 g, 87%) .
Ejemplo 61 Producción del ?a- [3- (2-Hidroxifenil) acriloil] -L-Triptofanato de Sodio [Compuesto 2] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 60 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 (5.0 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido ' de sodio (37 mL) y metanol (300 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo^ (4.3 g, 94%) como cristales .
Ejemplo 62 Producción del Na- [3- (3-Hidroxifenil) acriloil] -L- Triptofanato de Sodio [Compuesto 6] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 60 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 3 (4.7 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (35 mL) y metanol (300 mL) , para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.8 g, 65%) como cristales.
Ejemplo 63 Producción del Na- [3- ( 4-Hidroxifenil ) acriloil] -L- Triptofanato de Sodio [Compuesto 7] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 60 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 (4.5 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (33 mL) y metanol (300 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.7 g, 90%) como cristales .
Ejemplo 64 Producción del N°- [ 3- (2-Fluorofenil ) acriloil ] -L-Triptófano [Compuesto 3] A una solución en metanol (290 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo 5 (7.1 g) se agregó gota a gota 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (29 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar durante 29 horas y después se agregó agua al residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida. La solución se hizo ácida con ácido clorhídrico diluido y los cristales precipitados se filtraron para proporcionar el compuesto del subtítulo (5.4 g, 79%).
Ejemplo 65 Producción del N - [3- (3-Fluorofenil) acriloil] -L-Triptofanato de Sodio [Compuesto 4] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 60 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 6 (4.2 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (17 mL) y metanol (170 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (3.7 g, 86%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 66 Producción del Na- [3- ( 4-Fluorofenil) acriloil] -L-Triptofanato de Sodio [Compuesto 5] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 60 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 (3.0 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (35 mL) y metanol (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.0 g, 98%) como cristales .
Ejemplo 67 Producción del N - (3-Fenilacriloil) -L-Triptofanato de Sodio [Compuesto 8] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 60 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 8 (3.7 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (32 mL) y metanol (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.7 g, 98%) como cristales .
Ejemplo 68 Producción del Na- [3- (2-Cianofenil) acriloil] -L-Triptofanato de Sodio [Compuesto 9] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 60 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 9 (5.8 g), 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (23 mL) y metanol (200 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.3 g, 73%) como cristales.
Ejemplo 69 Producción del Na- [3- (2-Trifluorometilfenil) acriloil] -L-Triptofanato de Sodio [Compuesto 10] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 60 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 10 (3.4 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (12 mL) y metanol (120 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.6 g, 46%) como cristales.
Ejemplo 70 Producción del Na- [3- (2- etoxifenil ) acriloil] -L- Triptofanato de Sodio [Compuesto 11] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 60 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 11 (5.2 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (42 mL) y metanol (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.9 g, 55%) como cristales.
Ejemplo 71 Producción del Na- [3- (2-Clorofenil) acriloil] -L-Triptófano [Compuesto 12] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 12 (4.5 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (18 mL) y metanol (180 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (3.7 g, 85%) como cristales .
Ejemplo 72 Producción del Na- [3- (2, 6-Difluorofenil) acriloil] -L- Triptofanato de Sodio [Compuesto 13] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 60 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 13 (3.9 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (15 mL) y metanol (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.7 g, 68%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 73 Producción del ?a- [3- (2, 4-Difluorofenil) acriloil] -L-Triptofanato de Sodio [Compuesto 14] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 60 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 14 (4.5 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (18 mL) y metanol (180 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (4.1 g, 89%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 74 Producción del Na- [3- ( 2 , 5-Difluorofenil) acriloil] -L-Triptófano [Compuesto 15] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 15 (4.1 g), 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (16 mL) y metanol (160 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3·.9 g, 99%) como cristales.
Ejemplo 75 Producción del N -{3- [3, 5-Bis (trifluorometil ) fenil] acriloil}-L-Triptófano [Compuesto 16] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 16 (2.6 g), 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (8.0 mL) y metanol (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.1 g, 83%) como cristales.
Ejemplo 76 Producción del Na- [3- (4-Fenoxifenil) acriloil] -L-Triptófano [Compuesto 18] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 17 (4.9 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (17 mL) y metanol (170 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.2 g, 89%) como cristales .
Ejemplo 77 Producción del N - (Benzofuran-2-Carbonil) -L-Triptófano [Compuesto 20] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 18 (5.6 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (23 mL) y metanol (230 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.7 g, 69%) como cristales.
Ejemplo 78 Producción del Na- (Cumarin-3-Carbonil) -L-Triptófano [Compuesto 21] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 19 (2.0 g), 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (7.7 mL) y metanol (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.9 g, 99%) como cristales.
Ejemplo 79 Producción del Na- [3- ( 2-Hidroxifenil ) acriloil] -1-Metil-L-Triptófano [Compuesto 26] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 21 (3.9 g), 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (28 mL) y metanol (140 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.1 g, 62%) como cristales.
Ejemplo 80 Producción del Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -1-Metil-L-Triptófano [Compuesto 27] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 22 (3.1 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (12 mL) y metanol (120 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.5 g, 85%) como cristales.
Ejemplo 81 Producción del N - [3- ( 4-Fluorofenil ) acriloil] -1-Metil-L-Triptófano [Compuesto 28] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 23 (2.7 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (10.5 mL) y metanol (110 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.1 g, 80%) como cristales .
Ejemplo 82.
Producción del ?a- [3- (2, 6-Difluorofenil) acriloil] -1-Metil-L-Triptófano [Compuesto 31] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 24 (1.1 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (4.0 mL) y metanol (40 mL)' para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.76 g, 74%) como cristales .
Ejemplo 83 Producción del N - [3- (2, 4-Difluorofenil) acriloil] -1-Metil- L-Triptófano [Compuesto 32] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 25 (0.73 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (2.7 mL) y metanol (27 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (0.54 g, 77%) como cristales.
Ejemplo 84 Producción del N°- [3- (2, 5-Difluorofenil) acriloil] -1-Metil-L-Triptófano [Compuesto 33] Se. llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 26 (2.9 g), 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (15.0 mL) y metanol (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.1 g, 74%) como cristales.
Ejemplo 85 Producción del 1-Metil-Na- [3- ( 4-Fenoxifenil) acriloil] -L-Triptófano [Compuesto 35] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 27 (0.93 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (3.1 mL) y metanol (30 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (0.81 g, 90%) como cristales .
Ejemplo 86 Producción del ?a- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -1-Formil-L- Triptófano [Compuesto 68] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 30 (4.8 g), 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (16 mL) y metanol (160 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.5 g, 75%) como cristales.
Ejemplo 87 Producción del Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -D-Triptófano [Compuesto 24] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 31 (3.1 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (13 mL) y metanol (130 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.8 g, 95%) como cristales.
Ejemplo 88 Producción del N-Acriloil-Q -Metil-L-Tirosinato de Sodio [Compuesto 38] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 60 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 34 (1.9 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (11 mL) y metanol (70 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.9 q, 97%) como cristales .
Ejemplo 89 Producción del N- [3- (2-Hidroxifenil ) acriloil] -Q4-Metil-L-Tirosina [Compuesto 39] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 35 (6.0 g) , 1 mol/L de una solución acuosa .de hidróxido de sodio (38 mL) y metanol (300 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (4.4 g, 85%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 90 Producción del N- [3- ( 3-Hidroxifenil ) acriloil] -Q4-Metil-L-Tirosina [Compuesto 43] A una solución en metanol (240 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo 36 (3.1 g) se agregó gota a gota 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (24 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se dejó agitar durante 17 horas. Al residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida se agregó agua y la mezcla se hizo ácida con ácido clorhídrico diluido y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.4 g, 51%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 91 Producción del N- [3- (4-Hidroxifenil) acriloil] -Q -Metil-L- Tirosina [Compuesto 44] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos · que en el Ejemplo 90 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 37 (2.5 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (19 mL) y metanol (190 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.2 g, 57%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 92 Producción del N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -Q -Metil-L-Tirosina [Compuesto 40] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 90 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 38 (5.8 g), 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (24 mL) y metanol (200 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.2 g, 76%) como cristales.
Ejemplo 93 Producción del N- [ 3- ( 3-Fluorofenil ) acriloil ] -04- etil-L-Tirosina [Compuesto 41] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 90 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 39 (2.9 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (12 mL) y metanol (120 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.7 g, 61%) como cristales .
Ejemplo 94 Producción del N- [3- (4-Fluorofenil) acriloil] -Q -Metil-L- Tirosina [Compuesto 42] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 90 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 40 (2.5 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (21 mL) y metanol (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.2 g, 90%) como cristales.
Ejemplo 95 Producción del Q4-Metil-N- ( 3-Fenilacriloil ) -L-Tirosina [Compuesto 45] Sé llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 90 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 41 (3.4 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (19 mL) y metanol (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.0 g, 62%) como cristales.
Ejemplo 96 Producción del N- [ 3- (2-Cianofenil ) acriloil ] -04-Metil-L-Tirosina [Compuesto 46] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 42 (3.1 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (13 mL) y metanol (130 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.7 g, 89%) como cristales.
Ejemplo 97 Producción del Q4-Metil-N- [3- (2-Trifluorometilfenil) acriloil] -L-Tirosina [Compuesto 47] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 43 (4.1 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (15 mL) y metanol (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (3.3 g, 83%) como cristales.
Ejemplo 98 Producción del N- [3- (2-Metoxifenil) acriloil] -Q4-Metil-L- Tirosina [Compuesto 48] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 90 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 44 (1.6 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (13 mL) y metanol (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.2 g, 75%) como cristales.
Ejemplo 99 Producción del N- [3- ( 2-Clorofenil ) acriloil] -O -Metil-L-¦Tirosina [Compuesto 49] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 45 (2.9 g), 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (12 mL) y metanol (120 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.4 g, 79%) como cristales.
Ejemplo 100 Producción del N- [3- (2, 6-Difluorofenil) acriloil] -04-Metil- L-Tirosina [Compuesto 50] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 46 (3.0 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (12 mL) y metanol (120 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.8 g, 95%) como cristales.
Ejemplo 101 Producción del N- [3- (2, 4-Difluorofenil ) acriloil] -O^-Metil-L-Tirosina [Compuesto 51] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 47 (2.9 g), 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (12 mL) y metanol (120 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.7 g, 96%) como cristales.
Ejemplo 102 Producción del N- [3- (2, 5-Difluorofenil) acriloil] -04-Metil-L-Tirosina [Compuesto 52] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 48 (2.8 g), 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (11 mL) y metanol (110 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.4 g, 89%) como cristales.
Ejemplo 103 Producción del N-{ 3- [3, 5-Bis (trifluorometil) fenil] acriloil } - Q-Metil-L-Tirosina [Compuesto 53] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 90 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 49 (3.4 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (11 mL) y metanol (110 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.3 g, 71%) como cristales.
Ejemplo 104 Producción del Q4-Metil-N- [3- (4-Fenoxifenilacriloil) ] -L-Tirosina [Compuesto 55] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 50 (3.2 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (11 mL) y metanol (110 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.1 g, 99%) como cristales.
Ejemplo 105 Producción del N- (Benzofuran-2-Carbonil) -Q4-Metil-L-Tirosina [Compuesto 57] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 51 (3.4 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (15 mL) y metanol (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.6 g, 78%) como cristales.
Ejemplo 106 Producción del N- (Cumarin-3-Carbonil) -Q4-Metil-L-Tirosina [Compuesto 58] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que el Ejemplo 90 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 52 (2.7 g), 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (11 mL) y metanol (110 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.1 g, 80%) como cristales.
Ejemplo 107 Producción del N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-Leucina [Compuesto 59] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 53 (4.0 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (21 mL) y metanol (200 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.6 g, 93%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 108 Producción del N- [3- ( 2-Fluorofenil) acriloil] -L-Serina [Compuesto 66] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 54 (4.2 g) ; 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (39 mL) y metanol (390 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.9 g, 73%) como cristales.
Ejemplo 109 Producción del N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-Metionina [Compuesto 67] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 64 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 55 (3.7 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (18 mL) y metanol (180 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.0 g, 85%) como cristales.
Ejemplo 110 Producción del N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-Glutaminato de Disodio [Compuesto 60] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 60 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 56 (4.0 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (34 mL) y metanol (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.4 g, 62%) como cristales .
Ejemplo 111 Producción del Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -N8-terc- Butoxicarbonil-L-Ornitina Al metanol (260 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo 57 (6.9 g) se agregó gota a gota 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (26 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se dejó agitar durante 21 horas. Al residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida se agregó agua y la mezcla se hizo ácida con ácido cítrico al 10%. La solución se extrajo con acetato de etilo y después la capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del subtitulo (5.4 g, 81%) como un producto oleoso.
Ejemplo 112 Producción del Clorhidrato de N°- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-Ornitinato [Compuesto 63] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 29 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 111 (5.4 g) , 4 mol/L cloruro de hidrógeno-dioxano (11 mL) y cloruro de metileno (200 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.1 g, 90%) como cristales.
Ejemplo 113 Producción del Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -NE-terc-Butoxicarbonil-L-Lisina Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 111 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 58 (4.0 g) , 1 mol/L' de una solución acuosa de hidróxido de sodio (16 mL) y metanol (160 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.8 g, 98%) como un producto oleoso.
Ejemplo 114 Producción del Clorhidrato de N°- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] - L-Lisinato [Compuesto 61] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que el Ejemplo 29 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 113 (3.8 g) , 4 mol/L de cloruro de hidrógeno-dioxano (7.0 mL) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.0 g, 92%) como cristales.
Ejemplo 115 Producción del Na- [3- ( 2-Fluorofenil ) acriloil] -??- (2,2,4,6, 7-Pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonil ) -L-Arginina Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 111 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 59 (3.2 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (8.0 mL) y metanol (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.8 g, 91%) como un producto oleoso.
Ejemplo 116 Producción del Na- [ 3- ( 2-Fluorofenil ) acriloil ] -L-Arginina [Compuesto 64] A una solución en cloruro de metileno del compuesto obtenido en el Ejemplo 115 (2.8 g) se agregó gota a gota ácido trifluoroacético (50 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se dejó agitar durante 24 horas. Al residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida se agregó éter dietilico y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.4 g, 68%).
Ejemplo 117 Producción del 3- ( 3-Cianofenil ) Acrilato de 2,5- Dioxopirrolidin-l-ilo A una suspensión en cloruro de metileno (300 mL) del ácido 3-cianocinámico (9.0 g) y la imida del ácido N-hidroxisuccinico (9.0 g) se agregó WSOHC1 (15.0 g) a 0°C y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los cristales obtenidos por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida se filtraron con éter dietilico para proporcionar el compuesto del subtitulo (13.0 g, 93%).
Ejemplo 118 Producción del 3- ( -Cianofenil) Acrilato de 2,5-Dioxopirrolidin-l-ilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 117 a partir de ácido 4-cianocinámico (5.0 g) , imida del ácido N-hidroxisuccinico (5.0 g) , WSOHC1 (8.3 g) y cloruro de metileno (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (6.2 g, 79%) como cristales.
Ejemplo 119 Producción del 2-Ciano-3-Fenil-Acrilato de 2, 5- Dioxopirrolidin-l-ilo A una suspensión en cloruro de metileno (300 mL) del ácido a-cianocinámico (10.0 g) e imida del ácido N-hidroxisuccínico (10.0 g) se agregó WSOHC1 (16.6 g) a 0°C y la mezcla se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida se purificó con la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (6.9 g, 44%) como cristales.
Ejemplo 120 Producción del 2-Ciano-3- (2-Fluorofenil) Acrilato de 2,5-Dioxopirrolidin-l-ilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 119 a partir de ácido cc-ciano-2-fluorocinámico (12.0 g) , imida del ácido N-hidroxisuccínico (10.8 g), WSOHC1 (18.1 g) y cloruro de metileno (300 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (8.0 g, 44%) como cristales.
Ejemplo 121 Producción del Na- [3- (3-Cianofenil) acriloil] -L-Triptófano [Compuesto 17] ? una solución en agua (80 mL)-dioxano (80 mL) de L-triptófano (3.0 g) se agregó carbonato ácido de sodio (1.3 g) a 0°C y la mezcla se agitó- durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, una solución en dioxano (80 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo 117 (4.2 g) se agregó a la solución de la mezcla a 0°C, la mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a 1/3 del volumen bajo presión reducida, después la solución se hizo ácida con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y los cristales precipitados ¦ se filtraron. Los cristales se lavaron con agua para proporcionar el compuesto del subtítulo (4.6 g, 87%).
Ejemplo 122 Producción del ? - [3- (4-Cianofenil) acriloil] -L-Triptófano [Compuesto 19] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 121 a partir de L-triptófano (2.0 g) , carbonato ácido de sodio (0.9 g) , el compuesto obtenido en el Ejemplo 118 (2.6 g) , agua (80 mL) y dioxano (160 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.9 g, 53%) como cristales.
Ejemplo 123 Producción del Na- (2-Ciano-3-Fenilacriloil) -L-Triptófano [Compuesto 25] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 121 a partir de L-triptófano (2.5 g) , carbonato ácido de sodio (1.1 g) , el compuesto obtenido en el Ejemplo 119 (3.3 g) , agua (70 mL) y dioxano (150 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.3 g, 29%) como cristales.
Ejemplo 124 Producción del N°- [2-Ciano-3- (2-Fluorofenil ) acriloil] -L- Triptófano [Compuesto 22] .
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 121 a partir de L-triptófano (3.0 g) , carbonato ácido de sodio (1.3 g) , el compuesto obtenido en el Ejemplo 120 (4.2 g) , agua (80 mL) y dioxano (160 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.5 g, 45%) como cristales.
Ejemplo 125 Producción de la Amida de Na-Benciloxicarbonil-L-Triptófano A una solución en THF (150 mL) del éster Na-benciloxicarbonil-L-triptofan-2 , 5-dioxopirrolidin-l-ílico (5.0 g) se agregó gota a gota amoníaco acuoso al 30% (3.3 mL) a 0°C y después la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Los cristales se destilaron y después al residuo obtenido por medio de la destilación del solvente del producto filtrado bajo presión reducida se agregó éter de petróleo y una pequeña cantidad de éter dietílico y los cristales precipitados se filtraron para proporcionar el compuesto del subtítulo (3.6 g, 91%).
Ejemplo 126 Producción de la Amida de L-Triptófano A una solución en metanol (300 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo 125 (3.6 g) se agregó paladio al 5%/carbón (0.36 g) en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró y el solvente se destiló bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.1 g, 95%) como un producto oleoso.
Ejemplo 127 Producción de la Amida de N°- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-Triptófano [Compuesto 23] A una solución en THF (80 mL) del 3- (2-fluorofenil) acrilato de 2, 5-dioxopirrolidin-l-ilo (2.7 g) se agregó gota a gota una suspensión en THF (80 mL) del compuesto 128 (2.1 g) a 0°C y después la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La DMF (10 mL) se agregó a la misma y después la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 19 horas. Al residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida se agregó acetato de etilo, la mezcla se lavó con agua y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida se purificó con la cromatografía en columna de gel de sílice (BW-127ZH, cloroformo rmetanol = 40:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.6 g, 43%) como cristales.
Ejemplo 128 Producción del 1- etil-Na- ( 3-fenilacriloil ) -L-Triptófano [Compuesto 29] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 121 a partir de 1-metil-L-triptófano (2.0 g) , carbonato ácido de sodio (0.8 g) , 3-fenil-acrilato de 2,5-dioxopirrolidin-l-ilo (2.3 g) , agua (60 mL) y dioxano (140 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.1 g, 33%) como cristales.
Ejemplo 129 Producción del Na- [3- (2-Cianofenil) acriloil] -1-Metil-L-Triptófano [Compuesto 30] A una suspensión en agua (60 mL) -dioxano (60 mL) del 1-metil-L-triptófano (2.1 g) se agregó carbonato ácido de sodio (0.8 g) a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución en dioxano (80 mL) del 3-(2-cianofenil) acrilato de 2, 5-dioxopirrolidin-l-ilo (2.5 g, 9.2 mmol) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción a 0°C y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a 1/3 del volumen bajo presión reducida, se agregó agua a la misma y la mezcla se lavó con éter dietilico. La capa acuosa se hizo ácida con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del subtitulo (0.96 g, 27%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 130 Producción del Na- [3- ( 3-Cianofenil ) acriloil) -1-Metil-L-Triptófano [Compuesto 34] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 121 a partir de 1-metil-L-triptófano (2.0 g) , carbonato ácido de sodio (0.8 g) , el compuesto obtenido en el Ejemplo 117 (2.5 g) , agua (60 mL) y dioxano (140 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.1 g, 90%) como cristales.
Ejemplo 131 Producción del Na- [3- (4-Cianofenil) acriloil) -1-Metil-L-Triptófano [Compuesto 36] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 129 a partir de 1-metil-L-triptófano (2.1 g) , carbonato ácido de sodio (0.8 g) , el compuesto obtenido en el Ejemplo 118 (2.5 g) , agua (60 mL) y dioxano (140 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.8 g, 53%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 132 Producción del Na- [2-Ciano-3- (2-Fluorofenil) acriloil) -1-Metil-L-Triptófano [Compuesto 37] A una suspensión en agua (60 mL) -dioxano (60 mL) del 1-metil-L-triptófano (2.1 g) se agregó carbonato ácido de sodio (0.8 g) a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución en dioxano (80 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo 120 (2.6 g, 9.2 mmol) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción a 0°C y la mezcla se agitó durante 21 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a 1/3 del volumen bajo presión reducida, se agregó agua a la misma y la mezcla se lavó con éter dietilico. La capa acuosa se hizo ácida con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida se purificó con la cromatografía de gel de sílice (BW-127ZH, cloroformo : metanol = 50:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.6 g, 17%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 133 Producción de la N- [ 3- ( 3-Cianofenil ) acriloil ) -0 -Metil-L-Tirosina [Compuesto 54] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 129 a partir de 0 -metíl-L-tirosína (2.0 g) , carbonato ácido de sodio (0.9 g) , el compuesto obtenido en el Ejemplo 117 (2.8 g) , agua (60 mL) y dioxano (160 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.8 g, 50%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 134 Producción de la N- [3- (4-Cianofenil) acriloil) -Q4-Metil-L-Tirosina [Compuesto 56] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 121 a partir de 04-metil-L-tirosina (2.0 g) , carbonato ácido de sodio (0.9 g), el compuesto obtenido en el Ejemplo 118 (2.8 g) , agua (60 mL) y dioxano (160 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.6 g, 43%) como cristales.
Ejemplo 135 Producción de la N - [3- (2-Fluorofenil) acriloil) -L-Glutamina [Compuesto 65] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 129 a partir de L-glutamina (2.0 g) , 3- (2-fluorofenil) acrilato de 2 , 5-dioxopirrolidin-l-ilo (3.6 g) , carbonato ácido de sodio (1.2 g) , agua (60 mL) y dioxano (160 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.3 g, 58%) como cristales.
Ejemplo 136 Producción de la N- [3- (2-Fluorofenil ) acriloil) -L-Tirosina [Compuesto 62] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 132 a partir de L-tirosina (3.0 g) , 3- (2-fluorofenil) acrilato de pirrolidin-l-ilo (4.6 g) , carbonato ácido de sodio (1.5 g) , agua (80 mL) y dioxano (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.2 g, 41%) como cristales .
Ejemplo 137 Producción del N-terc-Butoxicarbonil-l-Etil-L-Triptófano El hidróxido de sodio (4.6 g) se dividió finamente en una atmósfera de argón y después el cloruro de metileno (160 mL) , N-terc-butoxicarbonil-L-triptófano (10.0 g) , yodoetano (13.2 mL) y sulfato ácido de tetra-n-butilamonio (1.1 g) se agregaron al mismo y la mezcla se agitó durante 64 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una solución saturada de cloruro de sodio y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida se purificó con la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo.-metanol = 200:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (5.7 g, 52%) como un producto oleoso.
Ejemplo 138 Producción del N-terc-Butoxicarbonil-l-i-Propil-L- Triptófano Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 137 a partir de hidróxido de sodio (2.8 g) , cloruro de metileno (100 mL) , N-terc-butoxicarbonil-L-triptófano (6.0 g) , 2-yodopropano (9.8 mL) y sulfato ácido de tetra-n-butilamonio (0.7 g) para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.6 g, 23%) como un producto oleoso.
Ejemplo 139 Producción del N-terc-Butoxicarbonil-l-n-Butil-L-Triptófano Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 137 a partir de hidróxido de sodio (4.6 g) , cloruro de metileno (160 mL) , N-terc-butoxicarbonil-L-triptófano (10.0 g) , 1-yodobutano (19 mL) y sulfato ácido de tetra-n-butilamonio (1.1 g) para proporcionar el compuesto del subtitulo (6.2 g, 52%) como un producto oleoso.
Ejemplo 140 Producción del N-terc-Butoxicarbonil-l-Etil-L-Triptofanato de Metilo A una solución en DMF (80 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo 137 (5.7 g) se agregó carbonato de potasio (3.6 g) y yodometano (1.6 mL) a 0°C y la mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y · después el residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida se purificó con la cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (4.8 g, 81%) como un producto oleoso.
. Ejemplo 141 Producción del N-terc-Butoxicarbonil-l-i-Propil-L- Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 140 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 138 (1.6 g) , carbonato de potasio (0.94 g) , yodometano (0.42 mL) y DMF (40 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.4 g, 86%) como un producto oleoso.
Ejemplo 142 Producción del N-terc-Butoxicarbonil-l-n-Butil-L- Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 140 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 139 (6.2 g) , carbonato de potasio (3.6 g) , yodometano (1.6 mL) y DMF (100 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (4.2 g, 65%) como un producto oleoso.
Ejemplo 143 Producción del Clorhidrato de 1-Etil-L-Triptofanato de Metilo A una solución en cloruro de metileno (175 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo 140 (4.8 g) se agregó gota a gota 4 mol/L de una solución de cloruro de hidrógeno-dioxano (17.5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se dejó agitar durante 17 horas. Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron con éter dietilico, para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.9 g, 74%).
Ejemplo 144 Producción del Clorhidrato de 1-i-Propil-L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 143 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 141 (1.4 g) , 4 mol/L de una solución de cloruro de hidrógeno-dioxano (4.8 mL) y cloruro de metileno (50 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (0.75 g, 66%) como cristales.
Ejemplo 145 Producción del Clorhidrato de 1-n-Butil-L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 143 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 142 (4.2 g), 4 mol/L de una solución de cloruro de hidrógeno-dioxano (14.0 mL) y cloruro de metileno (140 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.2 g, 63%) como cristales.
Ejemplo 146 Producción del 1-Etil-N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L- Triptofanato de Metilo La trietilamina (1.5 mL) , ácido 2-fluorocinámico (1.8 g) y WSOHC1 (2.1 g) se agregaron a 0°C a una suspensión en cloruro de metileno (70 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo 143 (2.8 g) . La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida se purificó con la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.7 g, 70%) como cristales.
Ejemplo 147 Producción del N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -1-i-Propil-L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 146 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 144 (0.7 g) , trietilamina (0.4 mL) , ácido 2-fluorocinámico (0.44 g) , WSOHC1 (0.50 g) y cloruro de metileno (20 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.9 g, 98%) como un producto oleoso.
Ejemplo 148 Producción del 1-n-Butil-N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 146 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 145 (2.0 g) , trietilamina (1.0 mL) , ácido 2-fluorocinámico (1.2 g) , WSOHC1 (1.4 g) y cloruro de metileno (60 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.1 q, 77%) como un producto oleoso.
Ejemplo 149 Producción del 1-Etil-Na- [3- (2-Fluorofenil ) acriloil] -L-Triptófano [Compuesto 69] Un mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (9.9 mL) se agregó gota a gota a una solución en metanol (100 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo 146 (2.6 g) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró a 1/5 del volumen, se agregó agua y se hizo ácida con ácido clorhídrico diluido. Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron con agua para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.3 g, 93%).
Ej emplo 150 Producción del Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -1-i-Propil-L-Triptófano [Compuesto 70] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 149 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 147 (0.98 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (3.6 mL) y metanol (40 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.67 g, 71%) como cristales .
Ejemplo 151 Producción del l-n-Butil-Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L- Triptófano [Compuesto 71] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el. Ejemplo 149 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 148 (2.1 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (7.5 mL) y metanol (75 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.8 g, 87%) como cristales.
Ejemplo 152 Producción del 1-Bencil-N-terc-Butoxicarbonil-L- Triptofanato de Bencilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 137 a partir de hidróxido de sodio (4.6 g) , cloruro de metileno (160 mL) , N-terc-butoxicarbonil-L-triptófano (10.0 g) , bromuro de bencilo (20 mL) y sulfato ácido de tetra-n-butilamonio (1.1 g) para proporcionar el compuesto del subtitulo (12.2 g, 77%) como un producto oleoso .
Ejemplo 153 Producción del Clorhidrato de 1-Bencil-L-Triptofanato de Bencilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 143 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 152 (12.2 g) , 4 mol/L de una solución de cloruro de hidrógeno-dioxano (31 mL) y cloruro de metileno (300 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (8.6 g, 81%) como cristales.
Ejemplo 154 Producción del l-Bencil-N- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-Triptofanato de Bencilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 146 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 153 (1.0 g) , trietilamina (0.4 mL) , ácido 2-fluorocinámico (0.43 g) , WSOHC1 (0.50 g) y cloruro de metileno (50 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.97 g, 77%) como un producto oleoso.
Ejemplo 155 Producción del 1-Bencil-Na- [3- (2-Fluorofenil) acriloil] -L-Triptófano [Compuesto 72] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 149 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 154 (0.97 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (2.7 mL) y metanol (27 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.57 g, 71%) como cristales.
Ejemplo 156 Producción del N- [3- (2-Metilfenil) acriloil] -L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 146 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido 2-metilcinámico (2.3 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.2 g, 98%) como un producto oleoso.
Ejemplo 157 Producción del N- [3- ( 3-Metilfenil ) acriloil] -L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 146 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido 3-metilcinámico (2.3 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.2 g, 98%) como un producto oleoso.
Ejemplo 158 Producción del N- [3- (4-Metilfenil) acriloil] -L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 146 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido 4-metilcinámico (2.3 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.3 g, 99%) como un producto oleoso.
Ejemplo 159 Producción del N- [3- ( 4-n-Butilfenil) acriloil] -L- Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 146 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido 4-n-butilcinámico (2.9 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.8 g, 99%) como un producto oleoso.
Ejemplo 160 Producción del N- [3- ( 4 -i-Propilfenil ) acriloil] -L- Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 146 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido 4-i-propilcinámico (2.7 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.5 g, 98%) como un producto oleoso.
Ejemplo 161 Producción del N-Crotonoil-L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 146 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (4.0 g) , trietilamina (2.6 mL) , ácido crotónico (1.6 g) , WSOHC1 (3.6 g) y cloruro de metileno (110 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.4 g, 98%) como un producto oleoso.
Ejemplo 162 Producción del ?-3-Metilcrotonoil-L-Triptofanato de Metilo llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 146 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido 3-metilcrotónico (1.4 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (2.7 g, 77%) como cristales.
Ejemplo 163 Producción del N-Tigloil-L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 146 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido tiglico (1.4 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.5 g, 99%) como un producto oleoso.
Ejemplo 164 Producción del N-trans-2-Hexenoil-L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 146 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido trans-2-hexenoico (1.6 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.7 g, 99%) como un producto oleoso.
Ejemplo 165 Producción del N- (2-Metil-3-Fenilacriloil) -L-Triptofanato de Metilo Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 146 a partir de clorhidrato de L-triptofanato de metilo (3.0 g) , trietilamina (2.0 mL) , ácido a-metilcinámico (2.3 g) , WSOHC1 (2.7 g) y cloruro de metileno (80 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.0 g, 94%) como un producto oleoso.
Ejemplo 166 Producción del N- [3- (2-Metilfenil) acriloil] -L-Triptófano [Compuesto 73] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 149 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 156 (4.2 g) , 1 mol/L de. una solución acuosa de hidróxido de sodio (17 mL) y metanol (170 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.6 g, 88%) como cristales.
Ejemplo 167 Producción del N- [3- (3-Metilfenil) acriloil] -L-Triptófano [Compuesto 74] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 149 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 157 (4.2 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (17 mL) y metanol (170 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.7 g, 92%) como cristales.
Ejemplo 168 Producción del N- [3- ( -Metilfenil ) acriloil] -L-Triptófano [Compuesto 75] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 149 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 158 (4.3 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (18 mL) y metanol (180 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.7 g, 89%) como cristales.
Ejemplo 169 Producción del N- [ 3- ( 4 -n-Butilfenil ) acriloil ] -L-Triptófano [Compuesto 76] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 149 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 159 (4.8 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (18 mL) y metanol (180 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (4.0 g, 87%) como cristales .
Ejemplo 170 Producción del N- [3- (4-i-Propilfenil) acriloil] -L-Triptófano [Compuesto 77] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 149 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 160 (4.5 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (17 mL) y metanol (170 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.8 g, 87%) como cristales.
Ejemplo 171 Producción del N-Crotonoil-L-Triptófano [Compuesto 78] A una solución en metanol (230 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo 161 (4.4 g) se agregó 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (23 mL) y la mezcla se dejó agitar durante 20 horas. Se agregó agua al residuo obtenido por medio de la destilación del solvente bajo presión reducida y la mezcla se hizo ácida con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo (3.0 g, 71%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 172 Producción del ?-3-Metilcrotonoil-L-Triptófano [Compuesto 79] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 171 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 162 (2.5 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (13 mL) y metanol (130 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.9 g, 78%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 173 Producción del N-Tigloil-L-Triptófano [Compuesto 80] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 171 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 163 (3.5 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (18 mL) y metanol (180 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.3 g, 70%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 174 Producción del N-trans-2-Hexenoil-L-Triptófano [Compuesto 81] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 171 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 164 (3.7 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (18 mL) y metanol (180 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.1 g, 58%) como un producto sólido amorfo.
Ejemplo 175 Producción del N- (2-Metil-3-Fenilacriloil ) -L-Triptófano [Compuesto 82] Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 149 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 165 (4.0 g) , 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (17 mL) y metanol (170 mL) para proporcionar el compuesto del subtítulo (3.4 g, 89%) como cristales .
Los datos de las propiedades para el compuesto de la presente invención producido y obtenido anteriormente se muestran en las Tablas 1 hasta 10.
[Tabla 1] [Tabla 2] [Tabla 3] [Tabla 4] [Tabla 5] [Tabla 6] [Tabla 7] [Tabla 8] [Tabla 9] [Tabla 10] compuesto de la presente invención administró por la ruta oral a ratones, para llevar a cabo una prueba de eficacia analgésica de acuerdo con la prueba de contorsión de ácido acético (animal de prueba de dolor nociceptivo) . Como el animal experimental, los ratones macho tipo ddY de 4 semanas de edad se criaron previamente y después se utilizaron 8 ratones por grupo en el experimento. Una solución o suspensión preparada al disolver o suspender un compuesto de la presente invención en una solución acuosa de CMC-Na al 0.5% (p/v) se administró por la ruta oral como sustancia de prueba en una dosis individual. Mientras que, a un grupo de control, una solución acuosa de CMC-Na al 0.5% (p/v) se administró de la misma manera. Después de 25 minutos de la administración, a los ratones se les administró por la ruta intraperitoneal una mezcla de ácido acético al 0.7% (v/v) /solución salina fisiológica en una dosis de 10 mL/kg. 5 minutos después, se contó el número de contorsiones en un período dé 10 minutos y una velocidad supresiva para cada individuo . (promedio ± error estándar) se calculó por medio de la siguiente fórmula: Velocidad Supresiva (%) = (Número Promedio de Contorsiones Número de Contorsiones del Grupo de Control de Cada Individuo) Número Promedio de Contorsiones del Grupo de Control En la prueba para la diferencia de significación, la prueba de Baltlett se utilizó en la comparación entre múltiples, grupos del grupo administrado con la sustancia de prueba con el grupo de control. En el caso de la homocedasticidad, se utilizó la prueba de comparación múltiple de Dunnett de características paramétricas , y en el caso de la heterocedasticidad, se utilizó la prueba de comparación múltiple de Dunnett de características no paramétricas. Además, en la prueba de la dependencia de la dosis, se utilizó la prueba de Jockheere-Terpstra . En todos los casos, se consideró que una diferencia significativa se encontraba en P<0.05.
Un ejemplo de los resultados de prueba anteriores se muestra en las Tablas 11 y 12. Como resultado de la conducción de la prueba de eficacia analgésica de acuerdo con la prueba de contorsión de ácido acético, los compuestos de la presente invención exhibieron excelentes efectos analgésicos.
[Tabla 11] P < 0.05 (Prueba de comparación múltiple de Dunnett) [Tabla 12] P < 0.05 (Prueba de comparación múltiple de Dunnett) Ejemplo 177. Prueba de Eficacia Analgésica (2) Una prueba de eficacia analgésica se condujo utilizando una rata de modelo Chung, un modelo de dolor neuropático. Utilizando como animal experimental las ratas macho Wistar después de que hablan pasado las 9 semanas de edad, una rata modelo se preparó de acuerdo con el modelo de Kim y Chung (Pain, 50, 355-363, 1992). Específicamente, los nervios espinales izquierdos L5 de ratas se expusieron bajo anestesia con pentobarbital (35 mg/kg, administración intraperitoneal ) y se ligaron firmemente con un hilo de seda 5-0 en el lado periférico del ganglio de la raíz dorsal L5. Los animales se colocaron en una jaula de acrilico transparente de la cual el fondo era una red de alambre. La medición de alodinia se llevó a cabo utilizando un filamento de v.on Frey (manufacturado por North Coast Medical Inc.) y el umbral de reacción de 50% se calculó de acuerdo con un método ascendente-descendente, de acuerdo con los métodos de Chaplan y colaboradores (<J. Neurosci. Method, 53, 55-63, 1994) y Lee y colaboradores {J. Neurophysiol. , 81, 2226-2233, 1999). Los umbrales de reacción de 50% se midieron dos veces antes de la lesión del nervio espinal y aquellos animales de los cuales los umbrales estuvieron fuera del estándar se eliminaron de la operación de la lesión del nervio espinal. En o después de 14 días de la lesión del nervio espinal, se midió un umbral de reacción de 50% y aquellos que mostraban umbrales de 1 g o más y menos de 4 g se utilizaron como animales experimentales. El grupo estaba constituido por 7 ratas por grupo de modo que el promedio de un umbral de reacción de 50% para cada grupo seria casi uniforme.
Una solución o suspensión preparada al disolver o suspender un compuesto de la presente invención en una solución acuosa de CMC-Na al 0.5% (p/v) se administró por la ruta oral como la sustancia de prueba en una dosis individual mientras que una solución acuosa de CMC-Na al 0.5% (p/v) se administró de la misma manera al grupo de control para la lesión del nervio. Después de 30 minutos de la administración, la medición de alodinia se llevó a cabo y se calculó un umbral de reacción de 50% (promedio ± error estándar) . En la prueba para la diferencia de significación, la prueba de Baltlett se llevó a cabo en la comparación entre múltiples grupos del grupo al cual se administró la sustancia de prueba con el grupo de control para la lesión del nervio. En el caso, de homocedasticidad, se utilizó la prueba de comparación múltiple de Dunnett de las características paramétricas, y en el caso de la heterocedasticidad, se utilizó la prueba de comparación múltiple de Dunnett de las características no paramétricas. En todos los casos, se consideró que la diferencia de significación se encontraba en P<0.05.
Un ejemplo de los resultados de prueba anteriores se muestra en las Tablas 13 y 14. Como resultado de la conducción de la prueba de eficacia analgésica utilizando las ratas del modelo Chung, un modelo de dolor neuropático, los compuestos de la presente invención exhibieron efectos analgésicos significativamente excelentes.
[Tabla 13] *: P < 0.05 (Prueba de comparación múltiple de Dunnett) [Tabla 14] *: P < 0.05 (Prueba de comparación múltiple de Dunnett) Ejemplo 178. Prueba de Cinética de la Sangre en las Ratas Diez miligramos de un compuesto de la presente invención se convirtieron apropiadamente a una sal de sodio con la misma cantidad de hidróxido de sodio, donde fue necesario, y cada uno se disolvió en 5 mL de agua. Cinco compuestos cada uno entre estas soluciones acuosas de los compuestos de las presentes invenciones se mezclaron para preparar una solución mezclada que contenia 0.4 mg/mL cada uno de cada compuesto. A las ratas macho istar SPF de seis semanas de edad que se mantuvieron en ayuno se les administró por la ruta oral la solución mezclada en una dosis individual utilizando un tubo de alimentación forzada (cada compuesto 2 mg/5 mL/kg, n=5) . En los puntos de tiempo de 0.25, 0.5, 1, 2, 4 y 8 horas después de la administración, se recolectaron aproximadamente 150 µ? de sangre utilizando un tubo capilar agregado con heparina de la vena de la cola de las ratas. Los tubos capilares se centrifugaron para recolectar el plasma. La muestra de plasma se desproteinizó y el sobrenadante se diluyó para preparar cada una de las soluciones de muestra de medición. La concentración del compuesto de la presente invención en cada solución de muestra de medición se cuantificó utilizando LC-MS y se calculó el valor Cmax (concentración máxima en el plasma) y AUC (área bajo la curva para la concentración en la sangre, tiempo 0 al infinito (°°) horas) de los compuestos de la presente invención.
Un ejemplo de los resultados de prueba anteriores se muestra en la Tabla 15. Se confirmó que los compuestos de la presente invención mostraron valores altos tanto en Cmax como AUC, de modo que la migración en la sangre de ratas con la administración oral es excelente.
[Tabla 15] Sustancia de Prueba Cmax (µ? / mL) AUCo ^g«hr / mL) Compuesto 1 7.1 24.2 Compuesto 3 5.8 26.2 Compuesto 4 4.3 28.7 Compuesto 5 2.3 14.6 Compuesto 8 5.0 21.9 Compuesto 11 1.7 10.6 Compuesto 13 7.4 46.3 Compuesto 14 4.8 33.9 Compuesto 15 2.8 19.4 Compuesto 20 3.0 10.2 Compuesto 22 4.0 11.4 Compuesto 24 15.0 148.0 Compuesto 25 1.5 6.8 Compuesto 27 53.3 403.9 Compuesto 28 37.7 182.8 Compuesto 29 50.6 237.9 Compuesto 30 3.6 13.4 Compuesto 34 3.2 16.5 Compuesto 36 2.3 11.4 Compuesto 37 1.5 6.8 Compuesto 38 2.8 8.5 Compuesto 40 48.7 61.7 Compuesto 42 18.8 57.7 Compuesto 51 33.0 115.7 Compuesto 52 18.0 38.2 Compuesto 56 3.5 7.0 APLICABILIDAD INDUSTRIAL Como se muestra en varias pruebas de eficacia analgésica descritas anteriormente, el derivado de aminoácido de la presente invención es un compuesto que muestra una excelente acción analgésica para no únicamente un animal modelo de dolores nociceptivos sino también para un animal modelo para dolores neuropáticos y también tiene una excelente migración en la sangre con la administración oral. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención es muy útil como fármaco para tratar varias enfermedades con dolores agudos o crónicos y enfermedades con dolores neuropáticos tal como la algodistrofia simpática, neuralgia posherpética o neuropatía diabética para las cuales los analgésicos tales como los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) es menos probable que tengan un efecto.

Claims (30)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el derivado de aminoácido es representado por la siguiente fórmula general (I) : en donde Rx representa indol del cual la posición N puede ser sustituida por formilo, bencilo o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido por hidroxi o alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por carboxi, ámino, guanidino, carbamoilo o alquilsulfañilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxi; R2 representa hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o ciano; R3 representa hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R4 representa hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo el cual puede ser sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, fenoxi, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R5 representa hidroxi o amino, o R2 y R4 se pueden enlaz.ar para formar un anillo de benzofurano o un anillo de cumarina, con la condición de que en un caso donde R2 es hidrógeno y R4 es fenilo sustituido por uno o dos grupos hidroxi, Ri representa un sustituyente diferente de indol no sustituido, hidroxifenilo y carboximetilo; o en un caso donde R2 es hidrógeno y R4 es fenilo sustituido por cloro o fenilo no sustituido, Ri representa un sustituyente diferente de indol no sustituido e hidroxifenilo; o en un caso donde R2 es hidrógeno y R4 es fenilo sustituido por hidroxi y metoxi, Ri representa un sustituyente diferente de indol no sustituido, hidroxifenilo, guanidinoetilo y aminopropilo; o en un caso donde R2 es hidrógeno y R4 es fenilo sustituido por metilo, Ri representa un sustituyente diferente de fenilo sustituido por hidroxi o alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y carboximetilo; o en un caso donde R2 y R4 son hidrógeno, Ri representa un sustituyente. diferente de alquilo no sustituido e indol no sustituido; o en un caso donde R2 y R4 se enlazan para formar un anilló de benzofurano, Ri representa un sustituyente diferente de isopropilo.
2 . El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R3 es hidrógeno .
3. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 2, en donde R5 es hidroxi .
4. El derivado de aminoácido, o una sal o, un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 3, en donde R2V es hidrógeno .
5. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 4, en donde Ri es indol .
6. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo qué es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 5, en donde R4 es fenilo sustituido por ciano.
7. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 5, en donde R4 es fenilo sustituido por flúor.
8. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 5, en donde R4 es fenilo sustituido por hidroxi.
9. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 5, en donde R4 es fenilo sustituido por fenoxi .
10 . El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 5 , en donde R4 es fenilo sustituido por alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
11 . El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 4 , en donde Ri es indol del cual la posición N es sustituida por alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
12 . El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 11 , en donde R4 es fenilo sustituido por ciano.
13 . El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 11 , en donde R4 es fenilo sustituido por flúor.
14 . El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 11 , en donde R4 es fénilO' sustituido por hidroxi .
15 . El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 11 , en donde R4 es fenilo sustituido por fenoxi .
16. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 4, en donde Ri es fenilo sustituido por alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
17. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 16, en donde R4 es fenilo sustituido por ciano.
18. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 16, en donde R4 es fenilo sustituido por flúor.
19. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 16, en donde R es fenilo sustituido por hidroxi .
20. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 4, en donde Rx es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por amino o guanidino .
21. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 4, en donde Ri es hidroxi .
22. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 3, en donde R2 es ciano.
23. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 3, en donde R2 y R se enlazan para formar un anillo de benzofurano.
24. El derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 2, en donde R5 es amino y R2 es hidrógeno.
25. Un agente farmacéutico, caracterizado porque comprende como ingrediente activo un derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable, en donde el derivado de aminoácido es representado por la siguienté fórmula general (?') : en donde Ri' representa indol del · cual la posición N puede ser sustituida por formilo, bencilo o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido por hidroxi o alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por carboxi, amino, guanidino, carbamoilo o alquilsulfañilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxi; R2' representa hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o ciano; R3' representa hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; Rj' representa hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo el cual puede ser sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, fenoxi, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R5' representa hidroxi o amino, o R2' y R4'. se pueden enlazar para formar un anillo de benzofurano o un anillo de cumarina, con la condición de que en un caso donde R2' es hidrógeno y R4' es fenilo sustituido por metilo, Ri' representa un sustituyente diferente de carboximetilo; o en un caso donde R2' es hidrógeno y R4' es fenilo sustituido por uno o dos grupos hidroxi, Rj.' representa un sustituyente diferente de indol no sustituido, hidroxifenilo y carboximetilo; o en un caso donde R2' es hidrógeno y R4' es fenilo sustituido por hidroxi y alcoxi, Ri' representa un sustituyente diferente de indol no sustituido, guanidinoetilo y aminopropilo.
26. El agente farmacéutico que comprende como ingrediente activo un derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 25, en donde Ri' es indol .
27. El agente farmacéutico que comprende como, ingrediente activo un derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 26, en donde R4' es fenilo sustituido por ciano o flúor.
28. El agente farmacéutico que comprende como ingrediente activo un derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 25, en donde Ri' es indol del cual la posición N es sustituida por alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
29. El agente farmacéutico que comprende como ingrediente activo un derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 28, en donde R4' es fenilo sustituido por ciano o flúor.
30. Un analgésico, caracterizado porque comprende como ingrediente activo un derivado de aminoácido, o una sal o un hidrato del mismo que es farmacéuticamente aceptable, en donde el derivado de aminoácido es representado por la siguiente fórmula general (I'') : en donde Ri" representa indol del cual la posición N puede ser sustituida por formilo, bencilo o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido por hidroxi o alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por carboxi, amino, gUanidino, carbamoilo o alquilsulfañilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxi; R2" representa hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o ciano; R3" representa hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R4" representa hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo el cual puede ser sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, fenoxi, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R5" representa hidroxi o amino, o R2" y R4" se pueden enlazar para formar un anillo de benzofurano o un anillo de cumarina, con la condición de que en un caso donde R2" es hidrógeno y R4" es fenilo sustituido por metilo, Rx" representa un sustituyente diferente de carboximetilo.
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