CN102216260B - 氨基酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有优异的镇痛作用的新型的氨基酸衍生物。本发明的氨基酸衍生物，其为不仅对伤害性疼痛模型动物、而且对神经性疼痛模型动物也显示优异的镇痛作用的新型化合物，作为用于治疗呈现急性或慢性的疼痛、神经性疼痛的各种疼痛性疾病的药剂非常有用。

Description

氨基酸衍生物
技术领域
本发明涉及氨基酸衍生物及其药学上允许的盐和水合物，以及含有该化合物作为有效成分的药物。
背景技术
就“疼痛”而言，根据病因而分类的情况下，大致分为：对身体的组织带来危害的这类较强刺激(伤害刺激)所引起的伤害性疼痛(通常所说的“疼痛”)，以及中枢神经、末梢神经的损伤或功能异常导致的病理性疼痛、即神经性(神经源性)疼痛(neuropathic pain)。就该神经性疼痛而言，产生如下症状：对于自发痛、侵害性刺激的疼痛阈值降低即痛觉过敏反应，由通常不引起疼痛的触觉刺激引起的剧烈疼痛(异常性疼痛(allodynia))；一旦形成病症，则成为慢性发展的非常难治性的疼痛。
目前，对于一般的“痛”，使用非甾体性镇痛药(NSAIDs)、非麻醉性镇痛药、麻醉性镇痛药等，其治疗法正在确立。但是现状为：关于神经性疼痛，几乎完全没有满意的镇痛药。
本发明人等深入研究了对各种痛显示出效果的化合物，结果发现：本发明的氨基酸衍生物，不仅对于伤害性疼痛，而且对于神经性疼痛模型动物也具有优异的镇痛作用。就氨基酸衍生物而言，已经公开：作为具有抗过敏作用的化合物的中间体的N-肉桂酰基-色氨酸(非专利文献1)，抑制阿弗利加蜗牛(GiantAfrican Snail.sp)的巨大神经细胞的兴奋性的N-肉桂酰基-L-色氨酸、N-肉桂酰基-D-色氨酸、N-3-氯肉桂酰色氨酸(非专利文献2)，从咖啡豆中分离的p-香豆酰基-L-色氨酸、咖啡酰基-色氨酸(非专利文献3)，作为共聚物的单体的N-丙烯酰基-L-色氨酸，N-丙烯酰基-L-亮氨酸(非专利文献4)；但是在任一篇文献中都完全没有记载这些化合物可用作药物，特别是没有记载可用作镇痛药。另外，在专利文献1中，虽然记载有从植物提取的p-香豆酰基-L-色氨酸、N-咖啡酰基-L-色氨酸、p-香豆酰基-L-酪氨酸等，但是没有它们具有镇痛作用等的记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2008/009655号公报
非专利文献
非专利文献1：“Biomedical Problems(生物医学问题)”，第58卷，9-38页(1999年)
非专利文献2：“Comparative Biochemistry andPhysiology(比较生物化学与生理学)”，第75卷，329-335页(1983年)
非专利文献3：“Bioscience，Biotechnology andBiochemistry(生物科学、生物技术与生物化学)”，第59卷，第10号，1887-1890页(1995年)
非专利文献4：“Journal of Polymer Science：PolymerChemistry Edition(聚合物科学杂志：聚合物化学版)”，第10卷，3569-3576页(1972年)
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供可用作镇痛药等药物的氨基酸衍生物。
用于解决问题的方案
本发明人等深入研究了对于各种疼痛显示出效果的化合物，结果发现如下事实，从而完成了本发明：由下述结构式(I’)表示的氨基酸衍生物在伤害性疼痛模型动物、神经性疼痛的病态模型动物中具有优异的镇痛作用，可用作镇痛药等药物。
发明的效果
本发明的氨基酸衍生物，其为不仅对于伤害性疼痛模型动物、而且对于神经性疼痛模型动物也显示优异的镇痛作用的新型化合物，作为用于治疗各种疼痛性疾病等的药剂非常有用。
具体实施方式
本发明涉及由下述通式(I)表示的新型氨基酸衍生物及其药学上允许的盐和水合物。
[化学式1]
[式(I)中，R1表示N位可被甲酰基、苄基或碳原子数1至6的烷基取代的吲哚基，被羟基或碳原子数1至4的烷氧基取代的苯基，可被羧基、氨基、胍基、氨基甲酰基或碳原子数1至4的烷硫基取代的碳原子数1至6的烷基，或者羟基；R2表示氢、碳原子数1至4的烷基或氰基；R3表示氢或碳原子数1至4的烷基；R4表示氢，碳原子数1至4的烷基，或者可被选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基、苯氧基、碳原子数1至6的烷基以及碳原子数1至4的烷氧基中的1个或2个取代基取代的苯基；R5表示羟基或氨基；另外，R2与R4可以键合而形成苯并呋喃环或香豆素环。其中，在R2为氢且R4为被羟基或氯取代的苯基、被羟基及甲氧基取代的苯基、或未取代的苯基的情况下，R1表示除未取代的吲哚基及羟基苯基以外的取代基；另外，在R2为氢且R4为被甲基取代的苯基的情况下，R1表示除被羟基或碳原子数1至4的烷氧基取代的苯基以外的取代基；另外，在R2为氢且R4为被羟基取代的苯基的情况下，R1表示除羧甲基以外的取代基；另外，在R2与R4为氢的情况下，R1表示除未取代的烷基及未取代的吲哚基以外的取代基。]
另外，本发明涉及含有由下述通式(I’)表示的氨基酸衍生物及其药学上允许的盐和水合物中的至少一种作为有效成分的镇痛药等药物。
[化学式2]
[式(I’)中，R1’表示N位可被甲酰基、苄基或碳原子数1至6的烷基取代的吲哚基，被羟基或碳原子数1至4的烷氧基取代的苯基，可被羧基、氨基、胍基、氨基甲酰基或碳原子数1至4的烷硫基(alkylsulfanyl)取代的碳原子数1至6的烷基，或者羟基；R2’表示氢、碳原子数1至4的烷基或氰基；R3’表示氢或碳原子数1至4的烷基；R4’表示氢，碳原子数1至4的烷基，或者可被选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基、苯氧基、碳原子数1至6的烷基以及碳原子数1至4的烷氧基中的1个或2个取代基取代的苯基；R5’表示羟基或氨基；另外，R2’和R4’可以键合而形成苯并呋喃环或香豆素环。]
在前述通式(I)以及(I’)的取代基中，碳原子数1至4的烷基优选表示为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链状或支链状的烷基。碳原子数1至6的烷基优选表示为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等直链状或支链状的烷基。碳原子数1至4的烷氧基优选表示为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等直链状或支链状的烷氧基。卤素表示氟、氯、溴、碘等。
需要说明的是，R2与R4键合而形成苯并呋喃环或香豆素环的情况下，通式分别由[化学式3]或[化学式4]表示(R2’和R4’的情况下也同样)。
[化学式3]
[化学式4]
本发明化合物中，优选的化合物如下。
Nα-丙烯酰基-L-色氨酸[化合物1]
Nα-[3-(2-羟基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物2]
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物3]
Nα-[3-(3-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物4]
Nα-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物5]
Nα-[3-(3-羟基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物6]
Nα-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物7]
Nα-(3-苯基丙烯酰基)-L-色氨酸[化合物8]
Nα-[3-(2-氰基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物9]
Nα-[3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物10]
Nα-[3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物11]
Nα-[3-(2-氯苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物12]
Nα-[3-(2，6-二氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物13]
Nα-[3-(2，4-二氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物14]
Nα-[3-(2，5-二氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物15]
Nα-{3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙烯酰基}-L-色氨酸[化合物16]
Nα-[3-(3-氰基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物17]
Nα-[3-(4-苯氧基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物18]
Nα-[3-(4-氰基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物19]
Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-色氨酸[化合物20]
Nα-(香豆素-3-羰基)-L-色氨酸[化合物21]
Nα-[2-氰基-3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物22]
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酰胺[化合物23]
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-D-色氨酸[化合物24]
Nα-(2-氰基-3-苯基丙烯酰基)-L-色氨酸[化合物25]
Nα-[3-(2-羟基苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物26]
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物27]
Nα-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物28]
1-甲基-Nα-(3-苯基丙烯酰基)-L-色氨酸[化合物29]
Nα-[3-(2-氰基苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物30]
Nα-[3-(2，6-二氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物31]
Nα-[3-(2，4-二氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物32]
Nα-[3-(2，5-二氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物33]
Nα-[3-(3-氰基苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物34]
1-甲基-Nα-[3-(4-苯氧基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物35]
Nα-[3-(4-氰基苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物36]
Nα-[2-氰基-3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物37]
N-丙烯酰基-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物38]
N-[3-(2-羟基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物39]
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物40]
N-[3-(3-氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物41]
N-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物42]
N-[3-(3-羟基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物43]
N-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物44]
O4-甲基-N-(3-苯基丙烯酰基)-L-酪氨酸[化合物45]
N-[3-(2-氰基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物46]
O4-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰基]-L-酪氨酸[化合物47]
N-[3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物48]
N-[3-(2-氯苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物49]
N-[3-(2，6-二氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物50]
N-[3-(2，4-二氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物51]
N-[3-(2，5-二氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物52]
N-{3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙烯酰基}-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物53]
N-[3-(3-氰基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物54]
O4-甲基-N-[3-(4-苯氧基苯基丙烯酰基)]-L-酪氨酸[化合物55]
N-[3-(4-氰基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物56]
N-(苯并呋喃-2-羰基)-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物57]
N-(香豆素-3-羰基)-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物58]
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-亮氨酸[化合物59]
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-谷氨酸[化合物60]
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-赖氨酸盐酸盐[化合物61]
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-酪氨酸[化合物62]
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-鸟氨酸盐酸盐[化合物63]
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-精氨酸[化合物64]
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-谷氨酰胺[化合物65]
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-丝氨酸[化合物66]
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-甲硫氨酸[化合物67]
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-1-甲酰基-L-色氨酸[化合物68]
1-乙基-Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物69]
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-1-异丙基-L-色氨酸[化合物70]
1-正丁基-Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物71]
1-苄基-Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物72]
Nα-[3-(2-甲基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物73]
Nα-[3-(3-甲基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物74]
Nα-[3-(4-甲基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物75]
Nα-[3-(4-正丁基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物76]
Nα-[3-(4-异丙基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物77]
Nα-巴豆酰基-L-色氨酸[化合物78]
Nα-3-甲基巴豆酰基-L-色氨酸[化合物79]
Nα-惕各酰基-L-色氨酸[化合物80]
Nα-反式-2-己烯酰基-L-色氨酸[化合物81]
Nα-(2-甲基-3-苯基丙烯酰基)-L-色氨酸[化合物82]
需要说明的是，在下述实施例中分别合成了上述化合物1～82中的化合物1、2、4～11、13、14、38的钠盐，以及化合物60的二钠盐。
以下表示本发明化合物的一般制法。由上述通式(I)表示的本发明化合物，可通过以下中记载的(1)或(2)的方法制造(由通式(I’)表示的本发明化合物也同样)。需要说明的是，虽然下述中表示本发明化合物氨基酸衍生物的L-体的制法的实例，但是作为立体异构体的D-体也可由同样的路径合成。
(1)在如下情况下，通过下述的[化学式5]所示的路径而进行合成，所述情况为：R1为N位可被甲酰基、烷基或苄基取代的吲哚基，烷氧基苯基，羟基，或者可被羧基、氨基、胍基或烷硫基取代的烷基；R2为氢或烷基；R3为氢或烷基；R4为氢，烷基，或者可被选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基、苯氧基、烷基以及烷氧基的1或2个取代基取代的苯基；R5为羟基，另外，R2与R4键合而形成苯并呋喃环或香豆素环。
[化学式5]
可通过在对反应而言非活性的溶剂中，在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吗啉等有机碱的存在下，使用适当的缩合剂，在室温下，使通式(A)的化合物和通式(B)的化合物反应通常1小时至24小时，从而获得通式(C)的化合物。需要说明的是，作为非活性的溶剂，例如可列举出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃系溶剂，四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚等醚系溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂等；另外，也可使用二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)。作为缩合剂，可列举出水溶性碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、二环己基碳二亚胺(DCC)、DCC-HOBt、羰基二咪唑(CDI)等。
可通过使通式(C)的化合物在甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂中进行使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等无机碱水溶液的碱水解反应，从而获得通式(D)的化合物。另外，在R1具有保护基的情况下，可在恰当的条件下进行脱保护而获得通式(D)的化合物。例如，在保护基为叔丁氧基羰基的情况下，可通过利用无机酸的处理进行脱保护，另外，在保护基为2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基的情况下，可通过有机酸进行脱保护。需要说明的是，作为无机酸，可列举出氯化氢-二噁烷、氯化氢-乙酸乙酯等；作为有机酸，可列举出三氟乙酸等。
(2)在如下情况下，通过下述的[化学式6]所示的路径而进行合成，所述情况为：R1为可被甲酰基、烷基或苄基取代的吲哚基，被羟基或烷氧基取代的苯基，或者氨甲酰基烷基；R2为氢；R3为氢或氰基；R4为可被选自卤素及氰基的1或2个取代基取代的苯基；R5为羟基或氨基。
[化学式6]
可通过在对反应而言非活性的溶剂中，在适当的缩合剂存在下，使用适当的活化试剂，在室温下，使通式(E)的化合物反应通常1小时至24小时，从而获得作为活性酯体的通式(F)的化合物。可通过在碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱存在下，在对反应而言非活性的溶剂中，室温下，使通式(F)的化合物和通式(G)的化合物反应通常1小时至30小时，从而获得通式(H)的化合物。需要说明的是，作为非活性的溶剂，例如可列举出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃系溶剂，THF(Tetrahydrofuran)、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚等醚系溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂等；也可使用1，4-二噁烷-水、THF-DMF(Tetrahydrofuran-dimethylformamide)的混合溶剂。另外，作为缩合剂，可列举出WSC·HCl(Watersoluble carbodiimide hydrochloride)、DCC(Dicyclohexylcarbodiimide)、DCC-HOBt(Dicyclohexylcarbodiimide-Hydroxybenzotriazole)、CDI(Carbonyldiimidazole)等；作为活化试剂，可列举出N-羟基琥珀酰亚胺、苯酚、对硝基苯酚等。
当由前述通式(I)和(I’)表示的化合物存在其药学上允许的盐的情况下，还包含它们的各种盐，例如可列举出：与盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、高氯酸、硫氰酸、硼酸、蚁酸、乙酸、卤代乙酸、丙酸、乙醇酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、丙二酸、富马酸、氨茴酸、苯甲酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸等酸的加成盐；或与钠、钾等碱金属、钙、镁等碱土金属或铝等金属的盐；或者与氨、有机胺等碱类的盐。这些盐可通过公知方法由游离的各化合物制造，或者可相互地转换。另外，在以顺-反异构体、光学异构体、构象异构体等立体异构体或者水合物等溶剂化物或金属配位化合物的状态而存在的情况下，其任一种立体异构体、溶剂化物以及配位化合物也包含于本发明。
本发明化合物可与适当的药物用的载体或稀释剂组合而制成药物，也可通过通常的任何方法进行制剂化，可制剂化成为片剂、胶囊剂、粉剂、液剂等口服剂，或制剂化成为皮下、肌肉内、直肠内、鼻腔内投予用的非口服剂。在处方之际，也可以其药学上允许的盐的形态来使用本发明化合物，可单独使用或适宜组合而使用；另外，也可制成与其它药物活性成分的配合剂。
本发明化合物的期望的投予量因投予对象、剂型、投予方法、投予期间等而不同，但是为了获得所希望的效果，一般而言，对于成人，可将本发明化合物0.5至1000mg在一日分为1至数次而进行经口投予。在非经口投予(例如注射剂)的情况下，一日投予量优选为前述各个投予量的3分之1至10分之1的用量水平。
实施例
熔点由YAMATO MP-21型熔点测定器测定，没有进行温度计的校正。核磁共振谱(1H-NMR)由Bruker ARX-500型核磁共振装置测定，使用TMS(δ＝0)为内标物质。硅胶柱色谱中使用BW-127ZH作为正相色谱用硅胶，或使用氨基丙基结合型色谱用硅胶DM 1020(任一个都是Fuji Silysia Chemical LTD.)作为碱性硅胶。薄层色谱中使用Silica gel F254(Merck，No.5715)，使用UV灯以及5％磷钼酸-乙醇发色试剂进行检测。试剂、溶剂类直接使用市售品。
实施例1.
Nα-丙烯酰基-L-色氨酸甲酯的制造。
向L-色氨酸甲酯盐酸盐(5.0g)的氯仿(120mL)溶液中，在冰冷下，加入三乙胺(14mL)，进一步加入丙烯酸(1.6mL)。接着，滴加DCC(4.9g)的二氯甲烷(30mL)溶液。在室温下搅拌混合24小时之后，在减压下将溶剂蒸馏去除一半，加入丙酮并静置于冰箱一夜。滤去三乙胺盐酸盐和DC脲(dicyclohexylurea)，在减压下将滤液的溶剂蒸馏去除而获得残渣油状物，通过硅胶柱色谱(BW-127ZH，氯仿∶甲醇＝19∶1)对该残渣油状物进行纯化，从而获得标题化合物的油状物(1.5g，28％)。
实施例2.
Nα-[3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
向L-色氨酸甲酯盐酸盐(7.3g)的二氯甲烷(180mL)悬浮液中，在0℃下，加入三乙胺(4.8mL)、2-乙酰氧基肉桂酸(7.1g)以及WSC·HCl(6.6g)，在室温下搅拌混合20小时。水洗反应混合物后，用无水硫酸钠干燥有机层。在减压下将溶剂蒸馏去除而获得残渣油状物，通过硅胶柱色谱(BW-127ZH，氯仿∶甲醇＝100∶1)对该残渣油状物进行纯化，从而获得标题化合物的结晶(8.9g，76％)。
实施例3.
Nα-[3-(3-乙酰氧基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、3-乙酰氧基肉桂酸(2.9g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(4.7g，98％)。
实施例4.
Nα-[3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、4-乙酰氧基肉桂酸(2.9g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.5g，93％)。
实施例5.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(5.0g)、三乙胺(2.9mL)、2-氟肉桂酸(3.4g)、WSC·HCl(3.9g)以及二氯甲烷(130mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(7.1g，99％)。
实施例6.
Nα-[3-(3-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(4.0g)、三乙胺(2.3mL)、3-氟肉桂酸(2.7g)、WSC·HCl(3.2g)以及二氯甲烷(100mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.2g，74％)。
实施例7.
Nα-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(4.0g)、三乙胺(4.8mL)、4-氟肉桂酸(2.9g)、WSC·HCl(3.3g)以及二氯甲烷(150mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.3g，74％)。
实施例8.
Nα-(3-苯基丙烯酰基)-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(4.0g)、三乙胺(4.8mL)、肉桂酸(2.6g)、WSC·HCl(3.3g)以及二氯甲烷(150mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(3.7g，67％)。
实施例9.
Nα-[3-(2-氰基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(4.0g)、三乙胺(2.6mL)、2-氰基肉桂酸(3.3g)、WSC·HCl(3.6g)以及二氯甲烷(100mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(5.8g，99％)。
实施例10.
Nα-[3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL，)、2-三氟甲基肉桂酸(3.1g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(3.4g，70％)。
实施例11.
Nα-[3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(4.0g)、三乙胺(4.8mL)、2-甲氧基肉桂酸(3.1g)、WSC·HCl(3.3g)以及二氯甲烷(150mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(5.2g，88％)。
实施例12.
Nα-[3-(2-氯苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、2-氯肉桂酸(2.6g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.5g，99％)。
实施例13.
Nα-[3-(2，6-二氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、2，6-二氟肉桂酸(2.6g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(3.9g，85％)。
实施例14.
Nα-[3-(2，4-二氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、2，4-二氟肉桂酸(2.6g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.5g，99％)。
实施例15.
Nα-[3-(2，5-二氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、2，5-二氟肉桂酸(2.6g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.1g，90％)。
实施例16.
Nα-{3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙烯酰基}-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、3，5-双(三氟甲基)肉桂酸(4.0g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.6g，64％)。
实施例17.
Nα-[3-(4-苯氧基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、4-苯氧基肉桂酸(3.4g)、WSC-HCl(2.7g，14.1mmol)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.9g，94％)。
实施例18.
Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(4.0g)、三乙胺(2.2mL)、苯并呋喃-2-羧酸(3.1g)、WSC·HCl(3.6g)以及二氯甲烷(100mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(5.6g，98％)。
实施例19.
Nα-(香豆素-3-羰基)-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、香豆素-3-羧酸(2.7g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(2.0g，43％)。
实施例20.
1-甲基-L-色氨酸甲酯盐酸盐的制造。
在0℃下向甲醇(150mL)中滴加亚硫酰氯(16.7mL)之后，在室温下加入1-甲基-L-色氨酸(10.0g)。在该状态下搅拌混合20小时之后，加热回流6小时。向通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣中加入乙醚，滤取析出的结晶而获得标题化合物(10.7g，87％)。
实施例21.
Nα-[3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸甲酯的制造。
由实施例20中获得的化合物(3.0g)、三乙胺(1.7mL)、2-乙酰氧基肉桂酸(2.5g)、WSC·HCl(2.4g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(3.9g，83％)。
实施例22.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸甲酯的制造。
由实施例20中获得的化合物(4.0g)、三乙胺(2.3mL)、2-氟肉桂酸(2.7g)、WSC·HCl(3.1g)以及二氯甲烷(100mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(3.1g，54％)。
实施例23.
Nα-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸甲酯的制造。
由实施例20中获得的化合物(2.0g)、三乙胺(1.1mL)、4-氟肉桂酸(1.4g)、WSC·HCl(1.6g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(2.7g，94％)。
实施例24.
Nα-[3-(2，6-二氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸甲酯的制造。
由实施例20中获得的化合物(1.4g)、三乙胺(0.72mL)、2，6-二氟肉桂酸(1.0g)、WSC·HCl(1.0g)以及二氯甲烷(50mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(1.1g，51％)。
实施例25.
Nα-[3-(2，4-二氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸甲酯的制造。
由实施例20中获得的化合物(1.0g)、三乙胺(0.54mL)、2，4-二氟肉桂酸(0.72g)、WSC·HCl(0.75g)以及二氯甲烷(40mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(0.73g，49％)。
实施例26.
Nα-[3-(2，5-二氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸甲酯的制造。
由实施例20中获得的化合物(2.0g)、三乙胺(1.1mL)、2，5-二氟肉桂酸(1.5g)、WSC·HCl(1.6g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(2.9g，98％)。
实施例27.
1-甲基-Nα-[3-(4-苯氧基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由实施例20中获得的化合物(1.0g)、三乙胺(0.54mL)、4-苯氧基肉桂酸(0.94g)、WSC·HCl(0.75g)以及二氯甲烷(40mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(0.93g，55％)。
实施例28.
Nα-叔丁氧基羰基-1-甲酰基-L-色氨酸甲酯的制造。
在0℃下将Nα-叔丁氧基羰基-1-甲酰基-L-色氨酸(10.0g)的DMF(70mL)溶液滴加于碳酸钾(6.2g)的DMF(50mL)悬浮液中，在室温下搅拌混合1小时。接着，在0℃下滴加碘甲烷(2.8mL)的DMF(25mL)溶液，在室温下搅拌混合20小时。将反应混合物注入于冰水中，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层之后，通过硅胶柱色谱(BW-127ZH，正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，对通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣进行纯化，从而获得标题化合物的结晶(9.0g，86％)。
实施例29.
1-甲酰基-L-色氨酸甲酯盐酸盐的制造。
在室温下将4mol/L氯化氢-二噁烷(19mL)滴加于实施例28中获得的化合物(8.9g，25.7mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，在该状态下搅拌混合15小时。滤取析出的结晶，用乙醚洗涤而获得标题化合物(7.2g，99％)。
实施例30.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-1-甲酰基-L-色氨酸甲酯的制造。
由实施例29中获得的化合物(4.0g)、三乙胺(2.2mL)、2-氟肉桂酸(2.6g)、WSC·HCl(3.0g)以及二氯甲烷(100mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.8g，86％)。
实施例31.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-D-色氨酸甲酯的制造。
由D-色氨酸甲酯盐酸盐(2.5g)、三乙胺(1.6mL)、2-氟肉桂酸(2.0g)、WSC·HCl(2.3g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(3.1g，86％)。
实施例32.
N-叔丁氧基羰基-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由N-叔丁氧基羰基-L-酪氨酸(50.0g)、碘甲烷(28mL)、碳酸钾(62.0g)以及DMF(500mL)，与实施例28同样地操作，获得标题化合物的油状物(50.7g，92％)。
实施例33.
O4-甲基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐的制造。
由实施例32中获得的化合物(50.6g)、4mol/L氯化氢-二噁烷(123mL)以及二氯甲烷(400mL)，与实施例29同样地操作，获得标题化合物的结晶(33.7g，84％)。
实施例34.
N-丙烯酰基-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(3.3g)、丙烯酸(1.1mL)、DCC(3.4g)、三乙胺(9.5mL，68.2mmol)以及氯仿(140mL)，与实施例1同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.1g，58％)。
实施例35.
N-[3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(8.0g)、三乙胺(5.4mL)、2-乙酰氧基肉桂酸(8.1g)、WSC·HCl(7.5g)以及二氯甲烷(200mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的结晶(8.8g，68％)。
实施例36.
N-[3-(3-乙酰氧基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.0g)、三乙胺(1.4mL)、3-乙酰氧基肉桂酸(2.0g)、WSC·HCl(1.9g)以及二氯甲烷(60mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(3.1g，96％)。
实施例37.
N-[3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.0g)、三乙胺(1.4mL)、4-乙酰氧基肉桂酸(2.0g)、WSC·HCl(1.9g)以及二氯甲烷(60mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.6g，79％)。
实施例38.
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(4.8g)、三乙胺(3.3mL)、2-氟肉桂酸(3.9g)、WSC·HCl(4.5g)以及二氯甲烷(150mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的结晶(6.0g，86％)。
实施例39.
N-[3-(3-氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.0g)、三乙胺(1.4mL)、3-氟肉桂酸(1.6g)、WSC·HCl(1.9g)以及二氯甲烷(60mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(2.9g，99％)。
实施例40.
N-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.5g)、三乙胺(3.1mL)、4-氟肉桂酸(1.9g)、WSC·HCl(2.1g)以及二氯甲烷(100mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(2.5g，69％)。
实施例41.
O4-甲基-N-(3-苯基丙烯酰基)-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.5g)、三乙胺(3.1mL)、肉桂酸(1.7g)、WSC·HCl(2.1g)以及二氯甲烷(100mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(1.0g，29％)。
实施例42.
N-[3-(2-氰基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.5g)、三乙胺(1.7mL)、2-氰基肉桂酸(2.1g)、WSC·HCl(2.3g)以及二氯甲烷(70mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.2g，86％)。
实施例43.
O4-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰基]-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.5g)、三乙胺(1.7mL)、2-三氟甲基肉桂酸(2.6g)、WSC·HCl(2.3g)以及二氯甲烷(70mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(4.1g，99％)。
实施例44.
N-[3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.5g)、三乙胺(3.1mL)、2-甲氧基肉桂酸(2.0g)、WSC·HCl(2.1g)以及二氯甲烷(100mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(2.8g，76％)。
实施例45.
N-[3-(2-氯苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.5g)、三乙胺(1.7mL)、2-氯肉桂酸(2.2g)、WSC·HCl(2.3g)以及二氯甲烷(70mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.9g，76％)。
实施例46.
N-[3-(2，6-二氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.5g)、三乙胺(1.7mL)、2，6-二氟肉桂酸(2.2g)、WSC·HCl(2.3g)以及二氯甲烷(70mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.1g，82％)。
实施例47.
N-[3-(2，4-二氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.5g)、三乙胺(1.7mL)、2，4-二氟肉桂酸(2.2g)、WSC·HCl(2.3g)以及二氯甲烷(70mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.0g，80％)。
实施例48.
N-[3-(2，5-二氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.5g)、三乙胺(1.7mL)、2，5-二氟肉桂酸(2.2g)、WSC·HCl(2.3g)以及二氯甲烷(70mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.8g，74％)。
实施例49.
N-{3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙烯酰基}-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.5g)、三乙胺(1.7mL)、3，5-双(三氟甲基)肉桂酸(3.5g)、WSC·HCl(2.3g)以及二氯甲烷(70mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(3.4g，70％)。
实施例50.
O4-甲基-N-[3-(4-苯氧基苯基)丙烯酰基]-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.5g)、三乙胺(1.7mL)、4-苯氧基肉桂酸(2.9g)、WSC·HCl(2.3g)以及二氯甲烷(70mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.3g，74％)。
实施例51.
N-(苯并呋喃-2-羰基)-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.5g)、三乙胺(1.7mL)、苯并呋喃-2-羧酸(2.0g)、WSC·HCl(2.3g)以及二氯甲烷(70mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(3.4g，96％)。
实施例52.
N-(香豆素-3-羰基)-O4-甲基-L-酪氨酸甲酯的制造。
由实施例33中获得的化合物(2.5g)、三乙胺(1.7mL)、香豆素-3-羧酸(2.3g)、WSC·HCl(2.3g)以及二氯甲烷(70mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.8g，71％)。
实施例53.
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-亮氨酸甲酯的制造。
由L-亮氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.5mL)、2-氟肉桂酸(3.0g)、WSC·HCl(3.5g)以及二氯甲烷(100mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的结晶(4.3g，88％)。
实施例54.
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-丝氨酸甲酯的制造。
由L-丝氨酸甲酯盐酸盐(2.5g)、三乙胺(2.4mL)、2-氟肉桂酸(2.8g)、WSC·HCl(3.2g)以及二氯甲烷(100mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.2g，98％)。
实施例55.
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-甲硫氨酸甲酯的制造。
由L-甲硫氨酸甲酯盐酸盐(2.5g)、三乙胺(2.1mL)、2-氟肉桂酸(2.5g)、WSC·HCl(2.9g，15.0mmol)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(3.7g，95％)。
实施例56.
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基-L-谷氨酸二乙酯的制造。
由L-谷氨酸二乙酯(4.0g)、三乙胺(5.2mL)、2-氟肉桂酸(3.1g)、WSC·HCl(3.5g)以及二氯甲烷(150mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(4.0g，68％)。
实施例57.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-Nδ-叔丁氧基羰基-L-鸟氨酸甲酯的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-L-鸟氨酸甲酯盐酸盐(5.0g)、三乙胺(3.0mL)、2-氟肉桂酸(3.1g)、WSC·HCl(4.1g)以及二氯甲烷(100mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的油状物(6.9g，99％)。
实施例58.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸甲酯的制造。
由Nω-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(10.0g)、三乙胺(5.6mL)、2-氟肉桂酸(6.7g)、WSC·HCl(7.7g)以及二氯甲烷(200mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的结晶(10.2g，74％)。
实施例59.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-Nω-(2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸甲酯的制造。
由Nω-(2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸甲酯盐酸盐(5.0g)、三乙胺(1.8mL)、2-氟肉桂酸(2.1g)、WSC·HCl(2.4g)以及二氯甲烷(150mL)，与实施例2同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(6.1g，99％)。
实施例60.
Nα-丙烯酰基-L-色氨酸钠盐[化合物1]的制造。
在室温下将1mol/L氢氧化钠水溶液(5.6mL)加入于实施例1中获得的化合物(1.0g，3.7mmol)的甲醇(50mL)溶液中。在该状态下搅拌混合2小时之后，向通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣中加入水，用聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸小珠(2.8mmol/g)(2.0g)将pH调整为约7。用微孔过滤器滤除小珠之后，用乙醚滤取通过在减压下将滤液蒸馏去除而析出的结晶，从而获得标题化合物(0.9g，87％)。
实施例61.
Nα-[3-(2-羟基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸钠盐[化合物2]的制造。
由实施例2中获得的化合物(5.0g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(37mL)以及甲醇(300mL)，与实施例60同样地操作，获得标题化合物的结晶(4.3g，94％)。
实施例62.
Nα-[3-(3-羟基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸钠盐[化合物6]的制造。
由实施例3中获得的化合物(4.7g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(35mL)以及甲醇(300mL)，与实施例60同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.8g，65％)。
实施例63.
Nα-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸钠盐[化合物7]的制造。
由实施例4中获得的化合物(4.5g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(33mL)以及甲醇(300mL)，与实施例60同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.7g，90％)。
实施例64.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物3]的制造。
在室温下将1mol/L氢氧化钠水溶液(29mL)滴加于实施例5中获得的化合物(7.1g)的甲醇(290mL)溶液中。在该状态下搅拌混合29小时之后，向通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣中加入水。滤取通过用稀盐酸调节为酸性而析出的结晶，获得标题化合物(5.4g，79％)。
实施例65.
Nα-[3-(3-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸钠盐[化合物4]的制造。
由实施例6中获得的化合物(4.2g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(17mL)以及甲醇(170mL)，与实施例60同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(3.7g，86％)。
实施例66.
Nα-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸钠盐[化合物5]的制造。
由实施例7中获得的化合物(3.0g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(35mL)以及甲醇(150mL)，与实施例60同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.0g，98％)。
实施例67.
Nα-(3-苯基丙烯酰基)-L-色氨酸钠盐[化合物8]的制造。
由实施例8中获得的化合物(3.7g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(32mL)以及甲醇(150mL)，与实施例60同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.7g，98％)。
实施例68.
Nα-[3-(2-氰基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸钠盐[化合物9]的制造。
由实施例9中获得的化合物(5.8g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(23mL)以及甲醇(200mL)，与实施例60同样地操作，获得标题化合物的结晶(4.3g，73％)。
实施例69.
Nα-[3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸钠盐[化合物10]的制造。
由实施例10中获得的化合物(3.4g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(12mL)以及甲醇(120mL)，与实施例60同样地操作，获得标题化合物的结晶(1.6g，46％)。
实施例70.
Nα-[3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸钠盐[化合物11]的制造。
由实施例11中获得的化合物(5.2g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(42mL)以及甲醇(150mL)，与实施例60同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.9g，55％)。
实施例71.
Nα-[3-(2-氯苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物12]的制造。
由实施例12中获得的化合物(4.5g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(18mL)以及甲醇(180mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.7g，85％)。
实施例72.
Nα-[3-(2，6-二氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸钠盐[化合物13]的制造。
由实施例13中获得的化合物(3.9g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(15mL)以及甲醇(150mL)，与实施例60同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(2.7g，68％)。
实施例73.
Nα-[3-(2，4-二氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸钠盐[化合物14]的制造。
由实施例14中获得的化合物(4.5g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(18mL)以及甲醇(180mL)，与实施例60同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(4.1g，89％)。
实施例74.
Nα-[3-(2，5-二氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物15]的制造。
由实施例15中获得的化合物(4.1g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(16mL)以及甲醇(160mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.9g，99％)。
实施例75.
Nα-{3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙烯酰基}-L-色氨酸[化合物16]的制造。
由实施例16中获得的化合物(2.6g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(8.0mL)以及甲醇(80mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.1g，83％)。
实施例76.
Nα-[3-(4-苯氧基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物18]的制造。
由实施例17中获得的化合物(4.9g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(17mL)以及甲醇(170mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(4.2g，89％)。
实施例77.
Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-色氨酸[化合物20]的制造。
由实施例18中获得的化合物(5.6g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(23mL)以及甲醇(230mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.7g，69％)。
实施例78.
Nα-(香豆素-3-羰基)-L-色氨酸[化合物21]的制造。
由实施例19中获得的化合物(2.0g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(7.7mL)以及甲醇(80mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(1.9g，99％)。
实施例79.
Nα-[3-(2-羟基苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物26]的制造。
由实施例21中获得的化合物(3.9g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(28mL)以及甲醇(140mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.1g，62％)。
实施例80.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物27]的制造。
由实施例22中获得的化合物(3.1g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(12mL)以及甲醇(120mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.5g，85％)。
实施例81.
Nα-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物28]的制造。
由实施例23中获得的化合物(2.7g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(10.5mL)以及甲醇(110mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.1g，80％)。
实施例82.
Nα-[3-(2，6-二氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物31]的制造。
由实施例24中获得的化合物(1.1g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(4.0mL)以及甲醇(40mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(0.76g，74％)。
实施例83.
Nα-[3-(2，4-二氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物32]的制造。
由实施例25中获得的化合物(0.73g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(2.7mL)以及甲醇(27mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(0.54g，77％)。
实施例84.
Nα-[3-(2，5-二氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物33]的制造。
由实施例26中获得的化合物(2.9g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(15.0mL)以及甲醇(150mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.1g，74％)。
实施例85.
1-甲基-Nα-[3-(4-苯氧基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物35]的制造。
由实施例27中获得的化合物(0.93g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(3.1mL)以及甲醇(30mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(0.81g，90％)。
实施例86.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-1-甲酰基-L-色氨酸[化合物68]的制造
由实施例30中获得的化合物(4.8g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(16mL)以及甲醇(160mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.5g，75％)。
实施例87.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-D-色氨酸[化合物24]的制造。
由实施例31中获得的化合物(3.1g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(13mL)以及甲醇(130mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.8g，95％)。
实施例88.
N-丙烯酰基-O4-甲基-L-酪氨酸钠盐[化合物38]的制造。
由实施例34中获得的化合物(1.9g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(11mL)以及甲醇(70mL)，与实施例60同样地操作，获得标题化合物的结晶(1.9g，97％)。
实施例89.
N-[3-(2-羟基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物39]的制造。
由实施例35中获得的化合物(6.0g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(38mL)以及甲醇(300mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(4.4g，85％)。
实施例90.
N-[3-(3-羟基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物43]的制造。
在室温下将1mol/L氢氧化钠水溶液(24mL)滴加于实施例36中获得的化合物(3.1g)的甲醇(240mL)溶液中，在该状态下搅拌混合17小时。向通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣中加入水，用稀盐酸调节为酸性之后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下将溶剂蒸馏去除而获得标题化合物的非晶质固体(1.4g，51％)。
实施例91.
N-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物44]的制造。
由实施例37中获得的化合物(2.5g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(19mL)以及甲醇(190mL)，与实施例90同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(1.2g，57％)。
实施例92.
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物40]的制造。
由实施例38中获得的化合物(5.8g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(24mL)以及甲醇(200mL)，与实施例90同样地操作，获得标题化合物的结晶(4.2g，76％)。
实施例93.
N-[3-(3-氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物41]的制造。
由实施例39中获得的化合物(2.9g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(12mL)以及甲醇(120mL)，与实施例90同样地操作，获得标题化合物的结晶(1.7g，61％)。
实施例94.
N-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物42]的制造。
由实施例40中获得的化合物(2.5g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(21mL)以及甲醇(150mL)，与实施例90同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.2g，90％)。
实施例95.
O4-甲基-N-(3-苯基丙烯酰基)-L-酪氨酸[化合物45]的制造。
由实施例41中获得的化合物(3.4g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(19mL)以及甲醇(150mL)，与实施例90同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.0g，62％)。
实施例96.
N-[3-(2-氰基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物46]的制造。
由实施例42中获得的化合物(3.1g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(13mL)以及甲醇(130mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.7g，89％)。
实施例97.
O4-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰基]-L-酪氨酸[化合物47]的制造。
由实施例43中获得的化合物(4.1g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(15mL)以及甲醇(150mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.3g，83％)。
实施例98.
N-[3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物48]的制造。
由实施例44中获得的化合物(1.6g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(13mL)以及甲醇(150mL)，与实施例90同样地操作，获得标题化合物的结晶(1.2g，75％)。
实施例99.
N-[3-(2-氯苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物49]的制造。
由实施例45中获得的化合物(2.9g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(12mL)以及甲醇(120mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.4g，79％)。
实施例100.
N-[3-(2，6-二氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物50]的制造。
由实施例46中获得的化合物(3.0g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(12mL)以及甲醇(120mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.8g，95％)。
实施例101.
N-[3-(2，4-二氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物51]的制造。
由实施例47中获得的化合物(2.9g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(12mL)以及甲醇(120mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.7g，96％)。
实施例102.
N-[3-(2，5-二氟苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物52]的制造。
由实施例48中获得的化合物(2.8g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(11mL)以及甲醇(110mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.4g，89％)。
实施例103.
N-{3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙烯酰基}-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物53]的制造。
由实施例49中获得的化合物(3.4g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(11mL)以及甲醇(110mL)，与实施例90同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.3g，71％)。
实施例104.
O4-甲基-N-[3-(4-苯氧基苯基丙烯酰基)]-L-酪氨酸[化合物55]的制造。
由实施例50中获得的化合物(3.2g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(11mL)以及甲醇(110mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.1g，99％)。
实施例105.
N-(苯并呋喃-2-羰基)-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物57]的制造。
由实施例51中获得的化合物(3.4g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(15mL)以及甲醇(150mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.6g，78％)。
实施例106.
N-(香豆素-3-羰基)-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物58]的制造。
由实施例52中获得的化合物(2.7g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(11mL)以及甲醇(110mL)，与实施例90同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.1g，80％)。
实施例107.
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-亮氨酸[化合物59]的制造。
由实施例53中获得的化合物(4.0g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(21mL)以及甲醇(200mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(3.6g，93％)。
实施例108.
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-丝氨酸[化合物66]的制造。
由实施例54中获得的化合物(4.2g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(39mL)以及甲醇(390mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.9g，73％)。
实施例109.
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-甲硫氨酸[化合物67]的制造。
由实施例55中获得的化合物(3.7g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(18mL)以及甲醇(180mL)，与实施例64同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.0g，85％)。
实施例110.
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-谷氨酸二钠盐[化合物60]的制造。
由实施例56中获得的化合物(4.0g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(34mL)以及甲醇(150mL)，与实施例60同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.4g，62％)。
实施例111.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-Nδ-叔丁氧基羰基-L-鸟氨酸的制造。
在室温下将1mol/L氢氧化钠水溶液(26mL)滴加于实施例57中获得的化合物(6.9g)的甲醇(260mL)中，在该状态下搅拌混合21小时。向通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣中加入水，用10％柠檬酸调节为酸性。用乙酸乙酯萃取之后，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下将溶剂蒸馏去除而获得标题化合物的油状物(5.4g，81％)。
实施例112.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-鸟氨酸盐酸盐[化合物63]的制造。
由实施例111中获得的化合物(5.4g)、4mol/L氯化氢-二噁烷(11mL)以及二氯甲烷(200mL)，与实施例29同样地操作，获得标题化合物的结晶(4.1g，90％)。
实施例113.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸的制造。
由实施例58中获得的化合物(4.0g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(16mL)以及甲醇(160mL)，与实施例111同样地操作，获得标题化合物的油状物(3.8g，98％)。
实施例114.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-赖氨酸盐酸盐[化合物61]的制造。
由实施例113中获得的化合物(3.8g)、4mol/L氯化氢-二噁烷(7.0mL)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例29同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.0g，92％)。
实施例115.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-Nω-(2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸的制造。
由实施例59中获得的化合物(3.2g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(8.0mL)以及甲醇(80mL)，与实施例111同样地操作，获得标题化合物的油状物(2.8g，91％)。
实施例116.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-精氨酸[化合物64]的制造。
在室温下将三氟乙酸(50mL)滴加于实施例115中获得的化合物(2.8g)的二氯甲烷溶液中，在该状态下搅拌混合24小时。向通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣中加入乙醚，在室温下搅拌混合24小时。滤取所析出的结晶而获得标题化合物(1.4g，68％)。
实施例117.
2，5-二氧代吡咯烷-1-基3-(3-氰基苯基)丙烯酸酯的制造。
在0℃下将WSC·HCl(15.0g)加入3-氰基肉桂酸(9.0g)及N-羟基琥珀酰亚胺(9.0g)的二氯甲烷(300mL)悬浮液中，在室温下搅拌混合6小时。将反应混合物水洗，用无水硫酸钠干燥有机层。使用乙醚滤取通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的结晶，从而获得标题化合物(13.0g，93％)。
实施例118.
2，5-二氧代吡咯烷-1-基3-(4-氰基苯基)丙烯酸酯的制造。
由4-氰基肉桂酸(5.0g)、N-羟基琥珀酰亚胺(5.0g)、WSC·HCl(8.3g)以及二氯甲烷(150mL)，与实施例117同样地操作，获得标题化合物的结晶(6.2g，79％)。
实施例119.
2，5-二氧代吡咯烷-1-基2-氰基-3-苯基丙烯酸酯的制造。
在0℃下将WSC·HCl(16.6g)加入于α-氰基肉桂酸(10.0g)及N-羟基琥珀酰亚胺(10.0g)的二氯甲烷(300mL)悬浮液中，在室温下搅拌混合22小时。将反应混合物水洗，用无水硫酸钠干燥有机层。用硅胶柱色谱(氯仿)对通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣进行纯化，获得标题化合物的结晶(6.9g，44％)。
实施例120.
2，5-二氧代吡咯烷-1-基2-氰基-3-(2-氟苯基)丙烯酸酯的制造。
由α-氰基-2-氟肉桂酸(12.0g)、N-羟基琥珀酰亚胺(10.8g)、WSC·HCl(18.1g)以及二氯甲烷(300mL)，与实施例119同样地操作，获得标题化合物的结晶(8.0g，44％)。
实施例121.
Nα-[3-(3-氰基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物17]的制造。
在0℃下将碳酸氢钠(1.3g)加入L-色氨酸(3.0g)的水(80mL)-二噁烷(80mL)溶液中，在室温下搅拌混合30分钟。接着，在0℃下加入实施例117中获得的化合物(4.2g)的二噁烷(80mL)溶液，在室温下搅拌混合17小时。在减压下将反应混合物浓缩为1/3体积之后，滤取通过用10％柠檬酸水溶液调节为酸性而析出的结晶。水洗结晶而获得标题化合物(4.6g，87％)。
实施例122.
Nα-[3-(4-氰基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物19]的制造。
由L-色氨酸(2.0g)、碳酸氢钠(0.9g)、实施例118中获得的化合物(2.6g)、水(80mL)以及二噁烷(160mL)，与实施例121同样地操作，获得标题化合物的结晶(1.9g，53％)。
实施例123.
Nα-(2-氰基-3-苯基丙烯酰基)-L-色氨酸[化合物25]的制造。
由L-色氨酸(2.5g)、碳酸氢钠(1.1g)、实施例119中获得的化合物(3.3g)、水(70mL)以及二噁烷(150mL)，与实施例121同样地操作，获得标题化合物的结晶(1.3g，29％)。
实施例124.
Nα-[2-氰基-3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物22]的制造。
由L-色氨酸(3.0g)、碳酸氢钠(1.3g)、实施例120中获得的化合物(4.2g)、水(80mL)以及二噁烷(160mL)，与实施例121同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.5g，45％)。
实施例125.
Nα-苄基氧基羰基-L-色氨酰胺的制造。
在0℃下将30％氨水(3.3mL)滴加于Nα-苄基氧基羰基-L-色氨酸-2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(5.0g)的THF(150mL)溶液中之后，在室温下搅拌混合2小时。滤除结晶之后，向通过在减压下将滤液的溶剂蒸馏去除而获得的残渣中加入石油醚以及少量的乙醚而析出结晶，将该结晶滤取而获得标题化合物(3.6g，91％)。
实施例126.
L-色氨酰胺的制造。
向实施例125中获得的化合物(3.6g)的甲醇(300mL)溶液中，在氩气氛围下加入5％钯/炭(0.36g)，在氢气氛围下，在室温下搅拌混合16小时。滤去催化剂，在减压下将溶剂蒸馏去除而获得标题化合物的油状物(2.1g，95％)。
实施例127.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酰胺[化合物23]的制造。
在0℃下将化合物128(2.1g)的THF(80mL)悬浮液滴加于2，5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2-氟苯基)丙烯酸酯(2.7g)的THF(80mL)溶液中之后，在室温下搅拌混合2小时。加入DMF(10mL)后，在室温下进一步搅拌混合19小时。向通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣中加入乙酸乙酯，水洗之后，用无水硫酸钠干燥有机层。用硅胶柱色谱(BW-127ZH，氯仿∶甲醇＝40∶1)对通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣进行纯化，从而获得标题化合物的结晶(1.6g，43％)。
实施例128.
1-甲基-Nα-(3-苯基丙烯酰基)-L-色氨酸[化合物29]的制造。
由1-甲基-L-色氨酸(2.0g)、碳酸氢钠(0.8g)、2，5-二氧代吡咯烷-1-基3-苯基丙烯酸酯(2.3g)、水(60mL)以及二噁烷(140mL)，与实施例121同样地操作，获得标题化合物的结晶(1.1g，33％)。
实施例129.
Nα-[3-(2-氰基苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物30]的制造。
在0℃下将碳酸氢钠(0.8g)加入1-甲基-L-色氨酸(2.1g)的水(60mL)-二噁烷(60mL)悬浮液中，在室温下搅拌混合30分钟。在0℃下滴加2，5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2-氰基苯基)丙烯酸酯(2.5g，9.2mmol)的二噁烷(80mL)溶液，在室温下搅拌混合15小时。在减压下将反应混合物浓缩为1/3体积并加入水，用乙醚洗涤。用10％柠檬酸水溶液将水层调节为酸性之后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层之后，用无水硫酸钠干燥。在减压下将溶剂蒸馏去除而获得标题化合物的非晶质固体(0.96g，27％)。
实施例130.
Nα-[3-(3-氰基苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物34]的制造。
由1-甲基-L-色氨酸(2.0g)、碳酸氢钠(0.8g)、实施例117中获得的化合物(2.5g)、水(60mL)以及二噁烷(140mL)，与实施例121同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.1g，90％)。
实施例131.
Nα-[3-(4-氰基苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物36]的制造。
由1-甲基-L-色氨酸(2.1g)、碳酸氢钠(0.8g)、实施例118中获得的化合物(2.5g，)、水(60mL)以及二噁烷(140mL)，与实施例129同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(1.8g，53％)。
实施例132.
Nα-[2-氰基-3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-1-甲基-L-色氨酸[化合物37]的制造。
在0℃下将碳酸氢钠(0.8g)加入1-甲基-L-色氨酸(2.1g)的水(60mL)-二噁烷(60mL)悬浮液中，在室温下搅拌混合30分钟。在0℃下滴加实施例120中获得的化合物(2.6g，9.2mmol)的二噁烷(80mL)溶液，在室温下搅拌混合21小时。在减压下将反应混合物浓缩为1/3体积并加入水，用乙醚洗涤。用10％柠檬酸水溶液将水层调节为酸性之后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层之后，用无水硫酸钠干燥。用硅胶色谱(BW-127ZH，氯仿∶甲醇＝50∶1)对通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣进行纯化，从而获得标题化合物的非晶质固体(0.6g，17％)。
实施例133.
N-[3-(3-氰基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物54]的制造。
由O4-甲基-L-酪氨酸(2.0g)、碳酸氢钠(0.9g)、实施例117中获得的化合物(2.8g)、水(60mL)以及二噁烷(160mL)，与实施例129同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(1.8g，50％)。
实施例134.
N-[3-(4-氰基苯基)丙烯酰基]-O4-甲基-L-酪氨酸[化合物56]的制造。
由O4-甲基-L-酪氨酸(2.0g)、碳酸氢钠(0.9g)、实施例118中获得的化合物(2.8g)、水(60mL)以及二噁烷(160mL)，与实施例121同样地操作，获得标题化合物的结晶(1.6g，43％)。
实施例135.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-谷氨酰胺[化合物65]的制造。
由L-谷氨酰胺(2.0g)、2，5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2-氟苯基)丙烯酸酯(3.6g)、碳酸氢钠(1.2g)、水(60mL)以及二噁烷(160mL)，与实施例129同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.3g，58％)。
实施例136.
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-酪氨酸[化合物62]的制造。
由L-酪氨酸(3.0g)、吡咯烷-1-基3-(2-氟苯基)丙烯酸酯(4.6g)、碳酸氢钠(1.5g)、水(80mL)以及二噁烷(80mL)，与实施例132同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.2g，41％)。
实施例137.
N-叔丁氧基羰基-1-乙基-L-色氨酸的制造。
在氩气氛围下将氢氧化钠(4.6g)微粉末化之后，加入二氯甲烷(160mL)、N-叔丁氧基羰基-L-色氨酸(10.0g)、碘乙烷(13.2mL)以及四正丁基硫酸氢铵(1.1g)，在室温下搅拌混合64小时。用10％柠檬酸水溶液及饱和食盐水洗涤反应混合物之后，用无水硫酸钠干燥有机层。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝200∶1)对通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣进行纯化，从而获得标题化合物的油状物(5.7g，52％)。
实施例138.
N-叔丁氧基羰基-1-异丙基-L-色氨酸的制造。
由氢氧化钠(2.8g)、二氯甲烷(100mL)、N-叔丁氧基羰基-L-色氨酸(6.0g)、2-碘丙烷(9.8mL)以及四正丁基硫酸氢铵(0.7g)，与实施例137同样地操作，获得标题化合物的油状物(1.6g，23％)。
实施例139.
N-叔丁氧基羰基-1-正丁基-L-色氨酸的制造。
由氢氧化钠(4.6g)、二氯甲烷(160mL)、N-叔丁氧基羰基-L-色氨酸(10.0g)、1-碘丁烷(19mL)以及四正丁基硫酸氢铵(1.1g)，与实施例137同样地操作，获得标题化合物的油状物(6.2g，52％)。
实施例140.
N-叔丁氧基羰基-1-乙基-L-色氨酸甲酯的制造。
在0℃下将碳酸钾(3.6g)及碘甲烷(1.6mL)加入实施例137中获得的化合物(5.7g)的DMF(80mL)溶液中，在室温下搅拌混合17小时。将反应混合物注入于冰水中，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层之后，用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)对通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣进行纯化，从而获得标题化合物的油状物(4.8g，81％)。
实施例141.
N-叔丁氧基羰基-1-异丙基-L-色氨酸甲酯的制造。
由实施例138中获得的化合物(1.6g)、碳酸钾(0.94g)、碘甲烷(0.42mL)以及DMF(40mL)，与实施例140同样地操作，获得标题化合物的油状物(1.4g，86％)。
实施例142.
N-叔丁氧基羰基-1-正丁基-L-色氨酸甲酯的制造。
由实施例139中获得的化合物(6.2g)、碳酸钾(3.6g)、碘甲烷(1.6mL)以及DMF(100mL)，与实施例140同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.2g，65％)。
实施例143.
1-乙基-L-色氨酸甲酯盐酸盐的制造。
在室温下将4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(17.5mL)滴加于实施例140中获得的化合物(4.8g)的二氯甲烷(175mL)溶液中，在该状态下搅拌混合17小时。滤取所析出的结晶，用乙醚洗涤而获得标题化合物(2.9g，74％)。
实施例144.
1-异丙基-L-色氨酸甲酯盐酸盐的制造。
由实施例141中获得的化合物(1.4g)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(4.8mL)以及二氯甲烷(50mL)，与实施例143同样地操作，获得标题化合物的结晶(0.75g，66％)。
实施例145.
1-正丁基-L-色氨酸甲酯盐酸盐的制造。
由实施例142中获得的化合物(4.2g)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(14.0mL)以及二氯甲烷(140mL)，与实施例143同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.2g，63％)。
实施例146.
1-乙基-N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
在0℃下将三乙胺(1.5mL)、2-氟肉桂酸(1.8g)以及WSC·HCl(2.1g)加入实施例143中获得的化合物(2.8g)的二氯甲烷(70mL)悬浮液中，在室温下搅拌混合4小时。水洗反应混合物后，用无水硫酸钠干燥有机层。用硅胶柱色谱(氯仿)对通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣进行纯化，从而获得标题化合物的结晶(2.7g，70％)。
实施例147.
N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-1-异丙基-L-色氨酸甲酯的制造。
由实施例144中获得的化合物(0.7g)、三乙胺(0.4mL)、2-氟肉桂酸(0.44g)、WSC·HCl(0.50g)以及二氯甲烷(20mL)，与实施例146同样地操作，获得标题化合物的油状物(0.9g，98％)。
实施例148.
1-正丁基-N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由实施例145中获得的化合物(2.0g)、三乙胺(1.0mL)、2-氟肉桂酸(1.2g)、WSC·HCl(1.4g)以及二氯甲烷(60mL)，与实施例146同样地操作，获得标题化合物的油状物(2.1g，77％)。
实施例149.
1-乙基-Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物69]的制造。
在室温下将1mol/L氢氧化钠水溶液(9.9mL)滴加于实施例146中获得的化合物(2.6g)的甲醇(100mL)溶液中，在该状态下搅拌混合23小时。将反应混合物浓缩至1/5体积，加入水并用稀盐酸调节为酸性。滤取所析出的结晶，水洗而获得标题化合物(2.3g，93％)。
实施例150.
Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-1-异丙基-L-色氨酸[化合物70]的制造。
由实施例147中获得的化合物(0.98g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(3.6mL)以及甲醇(40mL)，与实施例149同样地操作，获得标题化合物的结晶(0.67g，71％)。
实施例151.
1-正丁基-Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物71]的制造。
由实施例148中获得的化合物(2.1g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(7.5mL)以及甲醇(75mL)，与实施例149同样地操作，获得标题化合物的结晶(1.8g，87％)。
实施例152.
1-苄基-N-叔丁氧基羰基-L-色氨酸苄酯的制造。
由氢氧化钠(4.6g)、二氯甲烷(160mL)、N-叔丁氧基羰基-L-色氨酸(10.0g)、苄基溴(20mL)以及四正丁基硫酸氢铵(1.1g)，与实施例137同样地操作，获得标题化合物的油状物(12.2g，77％)。
实施例153.
1-苄基-L-色氨酸苄酯盐酸盐的制造。
由实施例152中获得的化合物(12.2g)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(31mL)以及二氯甲烷(300mL)，与实施例143同样地操作，获得标题化合物的结晶(8.6g，81％)。
实施例154.
1-苄基-N-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸苄酯的制造。
由实施例153中获得的化合物(1.0g)、三乙胺(0.4mL)、2-氟肉桂酸(0.43g)、WSC·HCl(0.50g)以及二氯甲烷(50mL)，与实施例146同样地操作，获得标题化合物的油状物(0.97g，77％)。
实施例155.
1-苄基-Nα-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物72]的制造。
由实施例154中获得的化合物(0.97g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(2.7mL)以及甲醇(27mL)，与实施例149同样地操作，获得标题化合物的结晶(0.57g，71％)。
实施例156.
N-[3-(2-甲基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、2-甲基肉桂酸(2.3g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例146同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.2g，98％)。
实施例157.
N-[3-(3-甲基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、3-甲基肉桂酸(2.3g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例146同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.2g，98％)。
实施例158.
N-[3-(4-甲基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、4-甲基肉桂酸(2.3g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例146同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.3g，99％)。
实施例159.
N-[3-(4-正丁基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、4-正丁基肉桂酸(2.9g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例146同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.8g，99％)。
实施例160.
N-[3-(4-异丙基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、4-异丙基肉桂酸(2.7g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例146同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.5g，98％)。
实施例161.
N-巴豆酰基-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(4.0g)、三乙胺(2.6mL)、巴豆酸(1.6g)、WSC·HCl(3.6g)以及二氯甲烷(110mL)，与实施例146同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.4g，98％)。
实施例162.
N-3-甲基巴豆酰基-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、3-甲基巴豆酸(1.4g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例146同样地操作，获得标题化合物的结晶(2.7g，77％)。
实施例163.
N-惕各酰基-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、惕各酸(1.4g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例146同样地操作，获得标题化合物的油状物(3.5g，99％)。
实施例164.
N-反式-2-己烯酰基-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、反式-2-己烯酸(1.6g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例146同样地操作，获得标题化合物的油状物(3.7g，99％)。
实施例165.
N-(2-甲基-3-苯基丙烯酰基)-L-色氨酸甲酯的制造。
由L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(2.0mL)、α-甲基肉桂酸(2.3g)、WSC·HCl(2.7g)以及二氯甲烷(80mL)，与实施例146同样地操作，获得标题化合物的油状物(4.0g，94％)。
实施例166.
N-[3-(2-甲基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物73]的制造。
由实施例156中获得的化合物(4.2g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(17mL)以及甲醇(170mL)，与实施例149同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.6g，88％)。
实施例167.
N-[3-(3-甲基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物74]的制造。
由实施例157中获得的化合物(4.2g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(17mL)以及甲醇(170mL)，与实施例149同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.7g，92％)。
实施例168.
N-[3-(4-甲基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物75]的制造。
由实施例158中获得的化合物(4.3g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(18mL)以及甲醇(180mL)，与实施例149同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.7g，89％)。
实施例169.
N-[3-(4-正丁基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物76]的制造。
由实施例159中获得的化合物(4.8g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(18mL)以及甲醇(180mL)，与实施例149同样地操作，获得标题化合物的结晶(4.0g，87％)。
实施例170.
N-[3-(4-异丙基苯基)丙烯酰基]-L-色氨酸[化合物77]的制造。
由实施例160中获得的化合物(4.5g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(17mL)以及甲醇(170mL)，与实施例149同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.8g，87％)。
实施例171.
N-巴豆酰基-L-色氨酸[化合物78]的制造。
向实施例161中获得的化合物(4.4g)的甲醇(230mL)溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(23mL)，在该状态下搅拌混合20小时。向通过在减压下将溶剂蒸馏去除而获得的残渣中加入水，用10％柠檬酸水溶液调节为酸性。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和食盐水洗涤有机层之后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，获得标题化合物的非晶质固体(3.0g，71％)。
实施例172.
N-3-甲基巴豆酰基-L-色氨酸[化合物79]的制造。
由实施例162中获得的化合物(2.5g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(13mL)以及甲醇(130mL)，与实施例171同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(1.9g，78％)。
实施例173.
N-惕各酰基-L-色氨酸[化合物80]的制造。
由实施例163中获得的化合物(3.5g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(18mL)以及甲醇(180mL)，与实施例171同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(2.3g，70％)。
实施例174.
N-反式-2-己烯酰基-L-色氨酸[化合物81]的制造。
由实施例164中获得的化合物(3.7g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(18mL)以及甲醇(180mL)，与实施例171同样地操作，获得标题化合物的非晶质固体(2.1g，58％)。
实施例175.
N-(2-甲基-3-苯基丙烯酰基)-L-色氨酸[化合物82]的制造。
由实施例165中获得的化合物(4.0g)、1mol/L氢氧化钠水溶液(17mL)以及甲醇(170mL)，与实施例149同样地操作，获得标题化合物的结晶(3.4g，89％)。
将通过上述制造而获得的本发明化合物的物性数据示于表1至表10。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
实施例176.镇痛效力试验(1)
将本发明化合物经口投予小鼠，通过醋酸扭体法而进行镇痛效力试验(伤害性疼痛模型动物)。将作为实验动物的4周龄的雄性ddY系小鼠预备饲养后，实验中使用1组8只该小鼠。将本发明化合物溶解或悬浮于0.5％(w/v)CMC-Na水溶液，将该水溶液作为受试物质进行单次经口投予，另外，同样地向对照组投予0.5％％(w/v)CMC-Na水溶液。在投予25分钟之后以10mL/kg将0.7％(v/v)醋酸/生理食盐液进行腹腔内投予，计测其5分钟后至10分钟的扭体次数，通过下式算出各个个体的抑制率(平均值±标准误差)。
抑制率(％)＝(对照组的平均扭体次数-各个体的扭体次数)÷对照组的平均扭体次数×100
需要说明的是，就显著性差异的检验而言，在对照组与受试物质投予组的多组间比较中进行Baltlett的检验，在同方差的情况下，使用参数的Dunnett的多重检验比较，在异方差的情况下，使用非参数的Dunnett的多重检验比较。另外，在用量依赖性的检验中使用Jockheere-Terpstra检验。在任一种情况下都以P＜0.05作为存在显著性差异。
将上述试验结果的一个实例示于表11及12。进行基于醋酸扭体法的镇痛效力试验，结果本发明化合物显示优异的镇痛效果。
[表11]
*：P＜0.05(Dunnett多重比较检验)
[表12]
*：P＜0.05(Dunnett多重比较检验)
实施例177.镇痛效力试验(2)
使用作为神经性疼痛模型的Chung模型大鼠进行镇痛效力试验。使用经过9周龄的Wistar系雄性大鼠作为实验动物，按照Kim和Chung的方法(Pain，50卷，355-363页，1992年)而制作模型大鼠。即，在戊巴比妥(35mg/kg，腹腔内投予)麻醉下，露出大鼠左L5脊髓神经而用5-0丝线将L5后根神经节末梢侧牢固地结扎。将动物放入底部为金属网的透明丙烯酸笼子，使用von Frey细丝(North Coast Medical Inc.制)，按照Chaplan等(J.Neurosci.Method，53卷，55-63页，1994年)以及Lee等(J.Neurophysiol.，81卷，2226-2233页，1999年)的方法，通过up-down法而算出50％反应阈值，实施异常性疼痛的测定。在脊髓神经损伤之前测定2次50％反应阈值，脊髓神经损伤手术中将阈值为基准之外的动物排除在外。在脊髓神经损伤14日以后测定50％反应阈值，将显示1g以上、不足4g的阈值的动物用作实验用动物，按照各组的50％反应阈值的平均值为大致均匀的方式，以1组7只组成组。
将本发明化合物溶解或悬浮于0.5％(w/v)CMC-Na水溶液，将该水溶液作为受试物质进行单次经口投予，另外，同样地向神经损伤对照组投予0.5％(w/v)CMC-Na水溶液，在投予30分钟之后进行异常性疼痛的测定，算出50％反应阈值(平均值±标准误差)。需要说明的是，就显著性差异的检验而言，在神经损伤对照组与受试物质投予组的多组间比较中进行Baltlett的检验；在同方差的情况下，使用参数的Dunnett的多重检验比较，在异方差的情况下，使用非参数的Dunnett的多重检验比较，在任一种情况下都以P＜0.05作为存在显著性差异。
将试验结果的一个实例示于表13及14。进行使用神经性疼痛模型即Chung模型大鼠的镇痛效力试验，结果本发明化合物显示显著优异的镇痛效果。
[表13]
*：P＜0.05(Dunnett多重比较检验)
[表14]
*：P＜0.05(Dunnett多重比较检验)
实施例178.大鼠血中动态试验
在需要的情况下，用等量的氢氧化钠将本发明化合物10mg适当制成钠盐，分别溶解于5mL水。将这些本发明化合物水溶液以每5个化合物进行混合，从而制备以各为0.4mg/mL而包含各化合物的混合溶液，使用探子(sonde)而单次经口投予(各化合物2mg/5mL/kg，n＝5)于断食的6周龄Wistar系SPF雄性大鼠。在投予后0.25、0.5、1、2、4、8小时的时间点，使用添加肝素的毛细管从尾静脉采血约150μL之后，将该毛细管离心分离而采取血浆。血浆试样：除去蛋白之后，稀释上清而制备各血浆试样待测试样液。使用LC-MS而对各待测试样液中的本发明化合物的浓度进行定量，算出本发明化合物的Cmax(最高血浆中浓度)以及AUC(血中浓度曲线下面积，0-∞时间)。
将上述试验结果的一个实例示于表15。确定：本发明化合物的Cmax以及AUC皆显示高的值，经口投予时向大鼠血中的转移性优异。
[表15]
产业上的可利用性
如上述各种镇痛效果试验所示，本发明的氨基酸衍生物，其为不仅对伤害性疼痛模型动物、而且对神经性疼痛模型动物也显示优异的镇痛作用且在经口投予时具有优异的血中转移性的化合物。因此，本发明化合物作为用于治疗如下疼痛疾病的药剂非常有用，所述疼痛疾病有：各种急性或慢性疼痛疾病，非甾体性消炎镇痛药(NSAIDs)等镇痛药难以见效的反射性交感神经性营养障碍、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病等神经性疼痛疾病等。

Claims (16)

1.一种由下述通式(I)表示的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物，
[化学式7]
式(I)中，R1表示N位可被甲酰基、苄基或碳原子数1至6的烷基取代的吲哚基；R2表示氢、碳原子数1至4的烷基或氰基；R3表示氢或碳原子数1至4的烷基；R4表示氢，碳原子数1至4的烷基，或者可被选自卤素、氰基、三氟甲基以及苯氧基中的1个或2个取代基取代的苯基；R5表示羟基或氨基；其中，在R2为氢且R4为被氯取代的苯基或未取代的苯基的情况下，R1表示除未取代的吲哚基以外的取代基；另外，在R2与R4为氢的情况下，R1表示除未取代的吲哚基以外的取代基。
2.根据权利要求1所述的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物，R3为氢。
3.根据权利要求2所述的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物，R5为羟基。
4.根据权利要求3所述的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物，R2为氢。
5.根据权利要求4所述的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物，R1为吲哚基。
6.根据权利要求5所述的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物，R4为被氰基取代的苯基。
7.根据权利要求5所述的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物，R4为被氟取代的苯基。
8.根据权利要求5所述的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物，R4为被苯氧基取代的苯基。
9.根据权利要求4所述的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物，R1为N位被碳原子数1至6的烷基取代的吲哚基。
10.根据权利要求9所述的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物，R4为被氰基取代的苯基。
11.根据权利要求9所述的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物，R4为被氟取代的苯基。
12.根据权利要求9所述的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物，R4为被苯氧基取代的苯基。
13.根据权利要求3所述的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物，R2为氰基。
14.根据权利要求2所述的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物，R5为氨基，R2为氢。
15.一种药物，其含有权利要求1至14任一项所述的氨基酸衍生物或其药学上允许的盐或水合物作为有效成分。
16.根据权利要求15所述的药物，其为镇痛药。
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