JP2009507855A - 非環式１，４−ジアミンおよびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明はＴＲＰＶ４チャネル受容体に付随する疾患を治療するのに有用な新規な化合物に関する。さらに詳しくは、本発明はＴＲＰＶ４チャネル受容体のアゴニストである、特定の非環式ジアミンに関する。

Description

本発明はＴＲＰＶ４チャネル受容体に関連する疾患を治療するのに有用な新規な化合物に関する。より具体的には、本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体のアゴニストである、特定の非環式ジアミンに関する。
軟骨は、種々の機械的および生化学的刺激に応答する、軟骨細胞と称される特化した細胞が集まった無血管組織である。軟骨は、関節、間質結合組織および基底膜の内側に存在し、ＩＩ型コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンおよびラミニンを含む、数種のマトリックス成分からなる細胞外マトリックスより構成される。
正常な軟骨では、細胞外マトリックス合成が細胞外マトリックス分解によって相殺され、その結果、正常なマトリックス代謝回転がもたらされる。受けるシグナルに応じて、生じる応答は同化作用（マトリックス生成および／または修復に至る作用）または異化作用（マトリックス分解、細胞アポトーシス、機能喪失および痛みに至る作用）のいずれであってもよい。ＴＲＰＶ４チャネル受容体は、一過性受容体電位チャネルのバニロイドファミリーの６つの既知メンバーの１つであり、ＴＲＰＶ１、カプサイシン受容体とヌクレオチドレベルで５１％の同一性を共有する。ヒト由来のＴＲＰＶ４チャネル受容体を含むヒトバニロイド受容体の形態のポリペプチドおよびそれをコードするポリヌクレオチドの例は、欧州特許第１１７０３６５号および国際公開第００／３２７６６号で見い出すことができる。他のファミリーのメンバーと同じように、ＴＲＰＶ４チャネル受容体は、Ｃａ２＋透過性、非選択的、リガンド依存性カチオンチャネルであり、多様な刺激、例えば浸透圧の減少、高温および小型分子リガンドに応答する。例えば、Voetsら、J. Biol. Chem. (2002) 277 33704-47051；Watanabeら、J. Biol. Chem. (2002) 277:47044-47051；Watanabeら、J. Biol. Chem. (2002) 277：13569-47051；Xuら、J. Biol. Chem. (2003) 278:11520-11527を参照のこと。体組織からのスクリーニングにより、ヒトＴＲＰＶ４チャネル受容体は軟骨において最も顕著に発現されている。初代細胞培養物およびクローン細胞培養物のスクリーニングは、軟骨細胞においてのみ有意な発現を示す。
有害な圧迫および／または炎症仲介物質（例えば、炎症性サイトカイン）への曝露に応じて、軟骨細胞ではマトリックス産生が低下し、複数のマトリックス分解酵素産生が増大する。マトリックス分解酵素の例として、アグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ）およびマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が挙げられる。これらの酵素の活性が、軟骨マトリックスの分解をもたらす。アグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ）は、ＭＭＰと連動して、アグリカン、関節軟骨に存在する凝集性のプロテオグリカンを分解する。骨関節炎（ＯＡ）の関節軟骨では、初期ＯＡの表面域と、中程度のＯＡから重篤なＯＡでは軟骨の侵食領域の近傍で、プロテオグリカン染色の喪失が観察される。プロテオグリカン含有量の減少は、コラゲナーゼと称される特殊なＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ１３）によるＩＩ型コラーゲン分解の増大と関連している。コラゲナーゼは、無傷なコラーゲンの３重らせん内に最初の切断を入れると考えられている。このコラゲナーゼによるコラーゲンの最初の切断は、他のプロテアーゼによるコラーゲン線維のさらなる分解を容易にすると考えられている；従って、マトリックス分解酵素の産生の増加を防止もしくは低下させること、および／またはマトリックス産生の阻害を減弱させることもまた、機能回復を促進する。ＴＲＰＶ４チャネル受容体の調節が、軟骨機能不全およびマトリックス分解酵素を弱める役割を果たすことが明らかにされた。ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／０２９２０９を参照のこと。
細胞外マトリックスの過剰な分解は、慢性疼痛、神経因性疼痛および術後疼痛；関節リウマチ；変形性関節症；神経痛；神経障害；感覚過敏；神経損傷；虚血；神経変性；軟骨変性；脳卒中；尿失禁；炎症性障害；過敏性腸症候群；肥満；歯周病；異常な血管形成；腫瘍浸潤および転移；角膜潰瘍；および糖尿病の合併症を含む多くの疾患の病因と関わりがある。
かくして、ＴＲＰＶ４チャネル受容体の調節に有用な新規な化合物を見いだすことに対する要求がある。
本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体に付随する疾患を処置するのに有用な一連の非環式１，４−ジアミンに関する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される非環式１，４−ジアミンと医薬上許容される担体を含む医薬組成物にも関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおけるＴＲＰＶ４チャネル受容体に付随する疾患を処置する方法にも関する。
具体的には、本発明は、式Ｉ：
Figure 2009507855
 Ｉ
［式中：
Ｒ１はＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３またはＨで置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＦであり；
Ｒ４はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＦであり；
Ｒ５はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＦであり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロヘキシルメチル、アミド、尿素またはシクロペンチルメチルであり；および
Ｒ８は所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニル、所望により置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ３−７アルキル、所望により置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ３−７アルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールオキシ；所望により置換されていてもよいアリールアミノ；所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいインデニルを意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を対象とする。
加えて、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2009507855
 ＩＩ
［式中：
Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり；
ＡはＣまたはＯであり；
ＢはＣまたはＯであり；
ＸはＨ、ＣｌまたはＦであり；および
ＹはＨ、ＣｌまたはＦを意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を対象とする。
本発明はまた、式ＩＩＩ：
Figure 2009507855
 ＩＩＩ
［式中：
ＸはＨ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮであり；
ＹはＨ、ＣｌまたはＦであり；
ＺはＣ＝Ｓ、Ｃ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏであり；
ＵはＯまたはＳであり；
Ｒ１は所望により置換されていてもよいシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアミノ、所望により置換されていてもよいヘテロアリール；または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールであり；
ＰはＮＨまたはＯであり；および
Ｒ３はＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいアリールアミノ、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、ヘテロ環状アルキル、所望により置換されていてもよいアリールオキシを意味する；
ここで、ＰがＮＨである場合、Ｒ２はＰと一緒になってピペリジニルまたはピロリジニル基を形成する、５または６員のヘテロ環式環を形成してもよい］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を対象とする。
本明細書で用いられる略語および記号は、化学分野の当業者により一般に使用される略語および記号である。例えば、「ＥＤＣ」はＮ−エチル−Ｎ’（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを意味し、「ＨＯＯＢｔ」はヒドロキシ−３，４−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンをいい、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＮＭＭ」はＮ−メチルモルホリンを意味し、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、そして「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
（用語および定義）
本明細書で用いられる「非環式１，４−ジアミン」は、４個の所望により置換されていてもよい原子、より一般的には４個の炭素原子により分離されている２個の窒素原子を有する化合物をいう。一例として、以下のフラグメントは非環式１，４−ジアミン：
Figure 2009507855
 を構成する。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる語は、本明細書にて、置換または非置換の、１個から６個の炭素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖のラジカルをいうのに用いられ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルおよびそれらの異性体を含む；（同様に、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１個〜４個の炭素原子を有するラジカルを意味する）。同様に、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」なる語は、本明細書中、置換または非置換の、３個〜７個の炭素原子を有する飽和一価環式環をいうのに用いられ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
「アリール」または「Ａｒ」は、特記しない限り、フェニルまたはナフチルを意味する。
アリール基は、所望により、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニルより５個までの基で置換されていてもよく、ここでアミノ基は所望により（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル；フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシで置換されていてもよい。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを包含する。
特記しない限り、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキル基の適当な置換基として、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ（ここで、アミノは上記したように置換されていてもよい）、アミジノ、スルホンアミド、（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、クアニジノ（quanidino）、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリールおよびＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される３個までの置換基が挙げられる。
本明細書中にてあらゆる場合で用いられる「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる語は、置換または非置換の、炭素数１ないし６の直鎖または分岐鎖のラジカルを意味し、鎖長がそこに限定されていない限り（例えば、Ｃ１−Ｃ４は炭素数１ないし４のラジカルを意味する）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその異性体が含むが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシ」なる語は、本明細書中、あらゆる場合で、鎖長がそこに限定されていない限り、酸素原子に結合した炭素数１ないし６の直鎖または分岐鎖のラジカルを意味するのに用いられ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ」なる語は、本明細書中、あらゆる場合で、鎖長がそこに限定されていない限り（例えば、Ｃ１−Ｃ４は炭素数１ないし４のラジカルを意味する）、酸素原子に結合した炭素数１ないし６の直鎖または分岐鎖のラジカルを意味するのに用いられ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を含むが、これらに限定されない。
本明細書中で定義される置換基において、「アルキル」および「アルコキシ」なる語はまた、一価および二価の両方の直鎖または分岐鎖の炭素鎖ラジカルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」なる語は「ＨＯ−ＣＨ２−」または「ＨＯ−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨＣＨ２−」の結合配置を有する置換基を含むことを意味し、「Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」なる語は「Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−」または「Ｐｈ−（ＣＨ３）ＣＨ−Ｏ−」の結合配置を有する置換基を含むことを意味する。反対に、「Ｃ０」なる語はアルキル基の不在を意味し；例えば、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ部分においては、Ｃが０の場合、その置換基はフェノキシとすることができ；Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルキル部分においては、Ｃが０の場合、その置換基はフェニルとすることができる。
本明細書中で定義されるアルキルおよびアルコキシ置換基／部分は、所望により、置換されていなくても、置換されていてもよい。アルキルまたはアルコキシ置換基／部分の置換基が特定されていない場合、そのアルキルまたはアルコキシ置換基／部分は置換されていないことを意図とする。
「アシル」として、ホルミルおよび（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基が挙げられる。
「アルキル」とは１ないし１２個の構成原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。アルキル基は、所望により、本明細書に記載の１個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキルと接頭辞「Ｃ１−ｘ」または「Ｃ１−Ｃｘ」を使用した場合、それは１ないしｘ個の構成原子を有するアルキル基をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは１ないし６個の構成原子のアルキル基をいう。アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。代表的な分岐状のアルキル基は１個、２個または３個の分岐鎖を有する。アルキルとして、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）およびヘキシルが挙げられる。特記しない限り、Ｃ１−６アルキルなる語（あるいはまた（Ｃ１−６）アルキルなる語）は、単独で用いられる場合、または他の基（「アルコキシ」基など）の一部を形成する場合、置換または非置換の、炭素数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基を包含する。
「アルケニル」は、２ないし１２個の構成原子を有し、鎖中に１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の炭化水素鎖をいう。特定の実施形態において、アルケニル基は鎖中に２個以上の炭素−炭素二重結合を有する。アルケニルは上記した１個または複数の置換基により所望により置換されていてもよい。アルケニルと接頭辞「Ｃ２−ｘ」または「Ｃ２−Ｃｘ」を使用した場合、それは２ないしｘ個の構成原子を有するアルケニル基をいう。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（または（Ｃ２−６）アルケニル）は２ないし６個の構成原子を有するアルケニル基をいう。アルケニル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。代表的な分岐状のアルケニル基は１個、２個または３個の分岐鎖を有する。アルケニルとして、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、２ないし１２個の構成原子を有し、鎖中に１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素鎖をいう。特定の実施形態において、アルキニル基は鎖中に１個の炭素−炭素三重結合を有する。他の実施形態において、アルキニル基は鎖中に２個以上の炭素−炭素三重結合を有する。明確にすることを目的として、鎖中に１個または複数の炭素−炭素三重結合と、鎖中に１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の炭化水素鎖はアルキニル基である。アルキニル基は、所望により、上記した１個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキニルと接頭辞「Ｃ２−ｘ」または「Ｃ２−Ｃｘ」を使用した場合、それは２ないしｘ個の構成原子を有するアルキニル基をいう。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（または（Ｃ２−６）アルキニル）は２ないし６個の構成原子を有するアルキニル基をいう。アルキニル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。代表的な分岐状のアルキニル基は１個、２個または３個の分岐鎖を有する。アルケニルとして、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ酸」とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのＤ−またはＬ−異性体をいう。
「アリール」または「Ａｒ」は所望により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。「シクロアルキル」は３ないし７個の構成原子を有する飽和炭化水素環をいう。シクロアルキル基は単環式環系である。シクロアルキル基は、所望により、上記した１個または複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルと接頭辞「Ｃ３−ｘ」または「Ｃ３−Ｃｘ」を使用した場合、それは３ないしｘ個の構成原子を有するシクロアルキル基をいう。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは３ないし６個の構成原子を有するシクロアルキル基をいう。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含するが、これらに限定されない。
「シクロアルケニル」は、３ないし７個の構成原子を有し、鎖中に炭素−炭素二重結合を有する、不飽和炭化水素環をいう。特定の実施形態において、シクロアルケニル基は鎖中に１個の炭素−炭素二重結合を有する。他の実施形態において、シクロアルケニル基は鎖中に２個以上の炭素−炭素二重結合を有する。しかしながら、シクロアルケニル環は芳香族ではない。シクロアルケニル基は単環式環系である。シクロアルケニル基は、所望により、上記した１個または複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニルと接頭辞「Ｃ３−ｘ」または「Ｃ３−Ｃｘ」を使用した場合、それは３ないしｘ個の構成原子を有するシクロアルケニル基をいう。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニルは３ないし６個の構成原子を有するシクロアルケニル基をいう。シクロアルケニルとして、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
特記しない限り、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基の適当な置換基として、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、クアニジノ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリールおよび複素環からなる群より選択される３個までの置換基が挙げられる。
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、ある鏡像異性体の別の鏡像異性体に対する過剰率であり、百分率で表される。結果として、両方の鏡像異性体が反応混合物中に等量で存在する場合、鏡像体過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。従って、ある鏡像異性体が生成物中９５％を占めるように富んでいる場合、そのｅｅは９０％であろう（富んでいる鏡像異性体の量（９５％）から他の鏡像異性体の量（５％）を引く）。
「鏡像異性体的に富んでいる」は、ゼロより大きい鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する生成物をいう。例えば、「鏡像異性体的に富んでいる」は、そのｅｅが約５０％よりも大きい、約７５％よりも大きい、および約９０％よりも大きい生成物をいう。
「鏡像異性体的に純粋」は、その鏡像体過剰率が１００％である生成物をいう。
「ヘテロシクロアルキル」なる語は、本明細書中、安定な一価の飽和複素環式環をいうのに用いられ、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個ないし３個のヘテロ原子とからなり、そのＮは、所望により酸化されていても、または四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、所望により置換されていなくても、または上記したように置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基を含む本発明の範囲内にある化合物は、そのヘテロシクロアルキル基の性質に応じて２つまたはそれ以上の互換異性型を生じる場合があり；その全ての互換異性体は本発明の範囲内に含まれる。代表的な例として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニルおよびオキサビシロ［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
「ヘテロアリール」は、環中に１個ないし４個のヘテロ原子（本明細書中、Ｓ、ＯまたはＮを示すのに用いる）と、４ｎ＋２個のπ電子（ｎは１、２または３）を含有する、不飽和の平面環をいう。ヘテロアリールは、アリールについて上記した１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。代表的なヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジジニル、チオフェニル、フラニル、１Ｈ−ピラゾリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリルおよびベンゾ［ｂ］チオフェニルを包含する。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
「ハロアルキル部分」は１−３個のハロゲン原子を包含する。
本明細書にて用いられる「Ｈｅｔ」なる語は、特記しない限り、あらゆる場合で、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個ないし３個のヘテロ原子とからなる、飽和または不飽和のいずれであってもよい、安定した複素環式環を意味し、ここで窒素は所望により酸化されていても、四級化されていてもよい。Ｈｅｔは、所望により、置換されていなくても、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。適当な「Ｈｅｔ」は、非芳香族の一価の単環ラジカルで、飽和または部分的に不飽和の、５ないし６個の環原子および窒素、酸素または硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基を包含する。それは、限定されるものではないが、ピロリジル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１,４−チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,３−オキサチオラニル、１,３−オキサチアニルを包含する。適当な「Ｈｅｔ」として、以下に定義するヘテロアリール基も挙げられる。本発明において、適当な「Ｈｅｔ」は、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルなどの単環式のヘテロアリール基であってもよい。本明細書で用いられる「ヘテロ」または「ヘテロ原子」なる語は、あらゆる場合で互換的に酸素、窒素および硫黄を意味する。
「ヘテロアリール」は環中に構成原子として１個ないし４個のヘテロ原子を含有する芳香族環をいう。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基は本明細書で定義される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。ヘテロアリール基は単環式環系であっても、縮合、スピロ結合、または架橋した二環式環系であってもよい。単環式ヘテロアリール環は５ないし７個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環は７ないし１１個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環として、フェニルと単環式ヘテロシクロアルキル環が結合し、縮合、スピロ結合、または架橋した二環式環系を形成する環、および単環式ヘテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール環が結合し、縮合、スピロ結合、または架橋した二環式環系を形成する環が挙げられる。ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはベンゾチオフェニルとも称される）、フロピリジニルおよびナフチリジニルを包含するが、これらに限定されない。ヘテロアリール環上の置換基は３個までの置換基であってもよく、例えば、独立して、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニルを包含し、ここでそのアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル；フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシで所望により置換されていてもよい。置換基としてシアノおよび（Ｃ１−４）アルキルが挙げられる。
特記しない限り、本明細書にて用いられる「ヘテロ環」なる語は、所望により置換されていてもよい芳香族または非芳香族の、単環または縮合環を包含し、各環は、適宜、酸素、窒素または硫黄より選択されるヘテロ原子を４個まで含有し、該環は置換されていなくても、例えば、所望により（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニルから選択される３個までの基でＣ−置換されていてもよく、そのアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル；所望により置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシまたはオキソ基で置換されていてもよい。
各ヘテロ環式環は、適宜、４ないし７個、あるいは５または６個の環原子を有する。縮合ヘテロ環式環系は炭素環式環を有していてもよい。該環系はヘテロ環式環を１個だけ有する必要がある。
「ヘテロ原子」は窒素、硫黄または酸素原子をいう。
「ヘテロシクロアルキル」は、環の構成原子として、１個ないし４個のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の環をいう。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、所望により、本明細書にて定義した１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は単環式環系または縮合、スピロ結合または架橋した二環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は５ないし７個の構成原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は７個ないし１１個の構成原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは飽和状態にある。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは不飽和の状態であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルとして、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,３−オキサチオラニル、１,３−オキサチアニル、１,３−ジチアニル、アザビシクロ［３.２.１］オクチル、アザビシクロ［３.３.１］ノニル、アザビシクロ［４.３.０］ノニル、およびオキサビシクロ［２.２.１］ヘプチルを包含するが、これらに限定されない。
「構成原子」は、鎖または環を形成する原子をいう。２個以上の構成原子が鎖中および環内にある場合、各構成原子は鎖または環中にて隣接する原子と共有結合する。鎖または環にて置換基を形成する原子は鎖または環の構成原子ではない。
「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールなどの基が、本明細書にて定義した１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいことをいう。基に関して「置換されていてもよい」とは、置換されていない基（例えば、「所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル」は置換されていないＣ１−Ｃ４アルキルを含む）を包含する。「置換」なる語は、かかる置換により置換された原子と置換基の間で許容バランスが得られること、該置換により安定した化合物（すなわち、同時に、転位または環化によるなどの変形を受けない化合物）が得られること、という暗黙の了解を含むと理解すべきである。かかる置換が原子の許容バランスの範囲内にある限り、単一の原子が２個以上の置換基で置換されていてもよい。適当な置換基として、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、Ｃ（Ｒ）＝ＮＲ、アリール、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロ、およびオキソが挙げられる；ここで各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールから選択される。
「オキソ」は置換基＝Ｏをいう。
本明細書で用いる場合の「生理学的に機能的な誘導体」なる語は、本発明の化合物の医薬上許容される誘導体、例えば、哺乳動物に投与した場合に、本発明の化合物またはその活性代謝産物を（直接または間接的に）提供することのできるエステルまたはアミドをいう。かかる誘導体は、過度の実験を行うことなく、かつBurger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第５版、１巻：Principles and Practiceの教示から当業者に明らかである。その生理学的に機能的な誘導体を教示する内容を出典明示により本明細書の一部とする。
「医薬上許容される」は、正常な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに適しており、適度な利益／危険の割合に相応する、化合物、物質、組成物および剤形をいう。
本発明の範囲内にある化合物は２種またはそれ以上の互変異性体の形態にて発生してもよく；かかる互変異性体の形態はすべて本発明の範囲内に含まれる。
アミノ基が上記した単または縮合した非芳香族ヘテロ環式環の一部を形成する場合、かかる置換されたアミノ基中の適当な任意の置換基は、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノカルボニルを包含し、ここで該アミノ基は、所望により、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルで置換されていてもよく、さらには所望により（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルで置換されていてもよい。
「Ｐｈ」なる語はフェニル環を表す。
本明細書で用いられるＴＲＰＶ４チャネル受容体に対する「アゴニスト」は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体の生物学的活性を活性化もしくは増強することができるいずれの化合物も包含する。本明細書で用いられるＴＲＰＶ４チャネル受容体を「活性化する」は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞内へのＣａ２＋流入の量を増大させ、その細胞により産生されるおよび／または放出されるＡＤＡＭＴＳの量を減少させ、細胞の基底因子もしくは成長因子刺激増殖を阻害し、細胞により産生される一酸化窒素（ＮＯ）量を減少させ、そしてマトリックス合成の阻害が減弱することとなる結果を含み得るが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる「炎症性媒介物質」は、炎症過程を引き起こす可能性のあるいずれかの化合物を含む。用語「炎症」は、一般に、損傷に対して血管新生される生組織の反応過程を意味する。この過程は、制限されるものではないが、増大した血流量、増大した血管透過性および白血球浸出を含む。炎症反応に補充される白血球は、強力な酵素および酸素フリーラジカルを放出できるため、炎症反応は重大な組織ダメージを媒介できる。炎症媒介物質の例としては、限定されるものではないが、プロスタグランジン（例えば、ＰＧＥ２）、ロイコトリエン（例えば、ＬＴＢ４）、炎症性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン１（ＩＬ−１）およびインターロイキン６（ＩＬ−６）；一酸化窒素（ＮＯ）、メタロプロテナーゼおよび熱ショック蛋白を含む。
本明細書で用いられる「マトリックス蛋白」は、軟骨の細胞外マトリックスを形成するために細胞から放出される蛋白を含む。軟骨の細胞外マトリックスは、幾つかの異なるプロテオグリカンファミリーに属するプロテオグリカンから成る。これらは、制限されるものではないが、パールカン、およびアグリカンやバーシカンにより例示されるヒアレクタン、およびデコリン、バイグリカンやフィブロモジュリンを含む、スモールロイシン−リッチファミリーのプロテオグリカンを含む。細胞外マトリックスはまた、３つのコラーゲン異型、すなわちＩＩ型、ＩＸ型およびＸＩ型コラーゲンを含む混合コラーゲン線維に加えて、アクセサリー蛋白、例えば軟骨オリゴマーマトリックス蛋白（ＣＯＭＰ）、リンク蛋白やフィブロネクチンから構成される。軟骨はまた、ヒアレクチン（hyalectin）と非共有結合を形成するヒアルロニン（hyaluronin）も含む。加えて、プロテオグリカン、ＶＩ型コラーゲンおよびコラーゲン受容体蛋白、例えばアンカーリンからなる特殊な細胞周囲マトリックスが、軟骨細胞を取り囲んでいる。
本明細書で用いられる「マトリックス分解酵素」は、細胞外マトリックス蛋白を分解することができる酵素を意味する。軟骨細胞外マトリックスの代謝回転は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）により調節され、それらは、軟骨の細胞外マトリックス蛋白を分解するために、活性化を必要とする潜在的な酵素前駆体として合成される。３つのクラスの酵素、すなわち天然のコラーゲン繊維の分解に関与するコラゲナーゼ（限定されるものではないが、ＭＭＰ−１３を含む）、プロテオグリカンやＩＸ型コラーゲンを分解するストロメライシン（限定されるものではないが、ＭＭＰ−３）、および変性したコラーゲンを分解するゼラチナーゼ（限定されるものではないが、ＭＭＰ−２やＭＭＰ−９を含む）が、細胞外マトリックス蛋白の代謝回転を調節すると考えられている。ＯＡにおける軟骨分解に最も関係があると思われるマトリックス分解酵素群は、それらがその構造においてジスインテグリンとメタロプロテナーゼドメインを有し、トロンボスポジンモチーフを有することから、ＡＤＡＭＴＳと呼ばれるメタロプロテナーゼのサブグループに含まれる。ＡＤＡＭＴＳ４（アグリカナーゼ−１）はＯＡ関節で高発現されていると報告されており、加えてＡＤＡＭＴＳ−５（アグリカナーゼ−２）はヒト変形性関節症軟骨で発現されることが見出された。これらの酵素は、ＭＭＰとは関係なくアグリカン分解に関与するようである。従って、これらの酵素の活性の阻害または発現の低下は、ＯＡ治療に有用であろう。
本明細書で用いられる、マトリックス分解酵素産生の「低下」または「低下する」は、細胞により産生および／または放出されるマトリックス分解酵素（群）の量の減少を意味し、限定されるものではないが、肉体的損傷、機械的ストレスおよび／または浸透ストレスまたは炎症メディエーターに対する曝露を含み得る異化刺激に応答した、マトリックス分解酵素産生の増大または放出を示す。
本明細書で用いられる「減弱」または「減弱する」は、異化刺激に対する曝露に次いで、細胞により産生および／または放出されるマトリックス分解酵素、炎症メディエーターまたはマトリックス蛋白の量の標準化（すなわち、増加または減少のいずれか）を意味する。例えば、ＩＬ−１に対する曝露に続いて、軟骨細胞産生のマトリックス蛋白、例えばプロテオグリカンは低下するが、一方でマトリックス分解酵素（例えば、ＭＭＰ−１３、ＡＤＡＭＴＳ４）や活性酸素種（例えば、ＮＯ）の産生は増加する。減弱は、異化刺激が無い状態で観察されるレベルに対しての、種々の応答の標準化を意味する。
本明細書で用いられる用語「ＥＣ５０」は、アゴニストの最大の可能な応答の５０％を生じさせるアゴニストのモル濃度を意味する。
本発明の化合物の幾つかは、溶媒、例えば水性溶媒および有機溶媒から結晶化または再結晶化することができる。幾つかの場合、溶媒和物が形成されてもよい。本発明は、その範囲内に、水和物および凍結乾燥などの過程により生成され得る可変量の水を含む化合物を含む、化学量論の溶媒和物を包含する。
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物にて用いることを意図とするため、それらは、各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、および好ましくは少なくとも８５％の純度、とりわけ少なくとも９８％の純度（％は重量／重量を基礎とする）にて提供されることが容易に理解されるであろう。本発明の純粋でない調製物は医薬組成物の調製に用いられるより純粋な形態を調製するのに用いることができる；これらのあまり純粋でない化合物の調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０ないし５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである。
上記した式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体は、遊離塩基の形態またはその酸付加塩もしくは四級アンモニウム塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの鉱酸、あるいは酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸などの有機酸との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物はまた、インビボにて加水分解可能なエステルとして調製されてもよい。本発明はかかるすべての誘導体にまでその効力が及ぶものである。
適当な医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステル形成基の例として、体内にて容易に分解され、親酸またはその塩が得られる、エステルを形成する基が挙げられる。適当なインビボにて加水分解可能なエステル基の例として、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシＣ１−６アルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルなどのＣ１−６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルを含むジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル；２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルなどの２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルなどのラクトン基が挙げられる。
さらに適当な医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステル−形成基は、式：
Figure 2009507855
［式中、Ｒκは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを意味する］
で示される基である。
上記の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を含み、全ての割合で異性体を有する混合物を含む光学異性体の形態で存在し得る。本発明は、そのような形態の全て、特に純粋な異性体型を含む。異なる異性体型は、慣用方法によりある異性体を別の異性体から分離もしくは分割することができ、あるいは、いずれかの所定の異性体は典型的な合成方法により又は立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることができる。
本組成物は、いずれかの経路による、例えば経口、局所もしくは非経口による投与用に製剤化することができる。組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、ロゼンジ、クリーム剤または液状製剤、例えば経口もしくは滅菌非経口溶剤または懸濁剤の形態であってよい。
本発明の局所製剤は、例えば軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤もしくは点耳剤、含浸包帯剤およびエアロゾルとして調剤されてよく、適当な慣例の添加剤、例えば防腐剤、薬物の浸透を助けるための溶剤および軟膏やクリーム剤中の軟化剤を含んでいてよい。
製剤はまた、適合性の典型的な担体、例えばクリーム基剤もしくは軟膏基剤およびローション剤についてはエタノールもしくはオレイルアルコールを含んでいてよい。そのような担体は、製剤の約１％〜約９８％で存在してよい。より一般的には、それらは製剤の約８０％までであろう。
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量服用形態で存在してよく、慣用の賦形剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉；あるいは許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてよい。錠剤は、一般的な薬務で周知の方法に従って被覆されていてよい。経口液状製剤は、例えば水性または油性懸濁剤、溶剤、エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤の形態で存在してよく、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて再生される乾燥製品として調剤されてよい。そのような液状製剤は、慣用の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非−水性ビヒクル（食用油を含んでいてよい）、例えばアーモンドオイル、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの油状エステル；防腐剤、例えばｐヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、および要すれば慣用の香味剤もしくは着色剤を含んでいてよい。
坐剤は、慣用の坐剤基剤、例えばカカオ−バターまたは他のグリセリドを含んでいよう。
非経口投与の場合、液体単位投薬剤形は、本化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を用いて調剤される。用いられるビヒクルおよび濃度に応じて、本化合物は、ビヒクル中に懸濁もしくは溶解されてよい。溶剤を調製する場合、本化合物は、注射のため水中に溶解でき、また適当なバイアル瓶またはアンプルに充填する前および密封する前に、濾過滅菌されてよい。
有利なことに、局部麻酔などの薬物、防腐剤および緩衝剤は、ビヒクル中に懸濁できる。安定性を向上させるために、組成物はバイアル瓶に封入された後に凍結され、水を真空下で取り除くことができる。次いで、その凍結乾燥粉剤をバイアル瓶に密封し、使用前に溶剤を再生するために供給される注射のための付随的な水のバイアル瓶を供給してもよい。非経口懸濁剤は、溶解されることに代えてビヒクル中に化合物が懸濁されること、および濾過により滅菌することができないことを除き、実質的に同じ方法により調剤される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことによって滅菌することができる。有利なことに、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の単分散を容易にするため組成物に含まれる。
式Ｉで示される化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有していてよく、その結果、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは他の立体生体型として、あるいはそれらの混合物として存在し得る。例えば、Ｒ４が水素以外の基である場合、Ｒ４が結合する炭素原子は不斉である。同じ論理は、Ｒ６がＨ以外である場合に当てはまる。加えて、不斉炭素原子はまた、アルキル基などの置換基に存在してもよい。式Ｉまたは本明細書で例示されるいずれかの化学構造に存在するキラル炭素の立体化学が明示されない場合、化学構造は、その化合物に存在するそれぞれのキラル中心を有する全ての立体異性体およびそれらの混合物の全てを含む化合物を包含するものである。従って、１つまたはそれ以上のキラル中心を有する式Ｉで示される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富んだ混合物として、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として用いることができる。
１つまたはそれ以上の不斉中心を含む式Ｉで示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に既知の方法により分割することができる。例えば、そのような分割は、ジアステレオマー塩または分離することができる複合体の形成により、例えば結晶化により；分離することができるジアステレオマー誘導体の形成により、例えば、結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより；ある鏡像異性体とその鏡像異性体特異的な試薬との選択的反応により、例えば酵素的酸化もしくは還元に続いて、修飾されたもしくは修飾されていない鏡像異性体の分離によって；あるいは、キラルな環境における、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体またはキラル溶媒の存在下での、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより行うことができる。当業者であれば、所望の鏡像異性体が、上記の分離手順のいずれかにより他の化学物質に変換されること、さらなる工程が所望の鏡像異性体型を分離するために供給されることは認められよう。別法として、特定の鏡像異性体を、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いて不斉合成により合成することができ、またはある鏡像異性体を不斉転換により他の鏡像異性体に変換することによってもよい。
式Ｉで示される化合物はまた、二重結合または幾何学的に非対称な別の中心を含んでいてよい。式Ｉは、トランス（Ｅ）とシス（Ｚ）の幾何異性体を含む。同様に、そのような互変異性体が平衡にまたは主に１つの形態で存在するかどうかに関係なく、全ての互変異性型はまた式Ｉに含まれる。
当業者であれば、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩を調製することができることは認められよう。実際に、本発明の特定の実施形態において、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩は、そのような塩は分子に高い安定性または溶解性を与え、それによって投薬型に容易に製剤化できるため、それぞれの遊離塩基もしくは遊離酸よりも好ましいことは認められよう。従って、本発明は、さらに式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩に関する。
本明細書で用いられる「医薬上許容される塩」なる語は、被験化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的効果を最低限しか示さない塩を意味する。「医薬上許容される塩」なる語は、医薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される塩基付加塩の両方を含む。これらの医薬上許容される塩は、最終的な単離および精製の間に系内で、あるいはその遊離酸もしくは遊離塩基型において純粋な化合物を適当な塩基もしくは酸と別々に反応させることによって、それぞれ調製することができる。
特定の実施形態において、式Ｉで示される化合物は、酸官能基を含んでいてよく、その結果適当な塩基を用いた処置により医薬上許容される塩基付加塩を形成させることができる。適当な塩基は、アンモニアおよび水酸化物、医薬上許容される金属カチオン、例えばアルキル金属およびアルキル土類金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩を含む。適当な金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛を含む。適当な塩基は、さらに、脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミンを含む、医薬上許容される有機１級、２級および３級アミンを含む。適当な医薬上許容される有機塩基は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンを含む。
特定の実施形態において、式Ｉで示される化合物は、塩基官能基を含んでいてよく、さらに適当な酸を用いて処理することにより医薬上許容される酸付加塩を形成させることができる。適当な酸は、医薬上許容される無機酸、医薬上許容される有機酸、および医薬上許容される有機スルホン酸を含む。適当な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルファミン酸、およびリン酸を含む。適当な有機酸は、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、アクリル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、グリコール酸、乳酸、ヘプタン酸、フタル酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、ｏ−アセトオキシ安息香酸、クロロ安息香酸、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ギ酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、マロン酸、ラウリル酸、グルタル酸およびグルタミン酸を含む。適当な有機スルホン酸は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸（すなわち、スルファニル酸）、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレン−２−スルホン酸を含む。
固体状態の場合、本発明の化合物は非晶質物質もしくは結晶性のいずれか、またはその混合物として存在してよい。当業者であれば、本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、結晶化の間に溶媒分子がその結晶格子中に取り込まれて形成される場合があることは認められよう。溶媒和物は、非水溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルを含むことがあり、また溶媒和物は、結晶格子中に取り込まれた溶媒として水を含むことがある。結晶格子中に取り込まれた溶媒が水である場合の溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。本発明は、そのような溶媒和物の全てを含む。
当業者であれば、種々の溶媒和物を含む、結晶形態にて存在する、本発明の特定の化合物が多形（すなわち、異なる結晶構造にて発生する可能性のある形態）を示すことがさらに分かるであろう。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形」として知られている。本発明はかかるすべての多形を包含する。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性などの異なる物理特性を有する。多形は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ−線粉末回折パターンを示し、それぞれ同定に用いることができる。当業者であれば、化合物の製造に使用される、反応条件または試薬、例えば溶媒を変更または調整することにより、異なる多形を生成されうることがわかるであろう。加えて、一の多形は特定の条件下で同時に他の多形に変換しうる。
本発明の化合物を調製するための一般的反応スキームは以下のとおりである。
具体的には、本発明は、式Ｉ：
Figure 2009507855
 Ｉ
［式中：
Ｒ１はＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３またはＨで所望により置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＦであり；
Ｒ４はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＦであり；
Ｒ５はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＦであり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロヘキシルメチル、アミド、尿素またはシクロペンチルメチルであり；および
Ｒ８は所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニル、所望により置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ３−７アルキル、所望により置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ３−７アルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールオキシ；所望により置換されていてもよいアリールアミノ；所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいインデニルを意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を対象とする。
本発明の一の態様において、式Ｉの化合物は、
Ｒ１がハロ、シアノ、メチルおよびＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されているアリールであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ２ＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣＯＮＨＣＨ３であり；
Ｒ４がＨまたはＯＨであり；
Ｒ５がＨまたはＯＨであり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がイソブチル、ブテニル、チアゾール、Ｃ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシジメチルブチル、ジクロロプロピル、トリフルオロプロピル、フェニルエチルまたはフェニルプロピルであって；
Ｒ８がフェニル、所望により置換されていてもよいフェニル、ベンゾチエニル、Ｃ１−１２アルキル置換のベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル；アルキル置換のベンゾチアゾリル；フラニル、ハロゲン置換のフラニル、アリール置換のフラニル；テトラヒドロフラン−２−イル；ベンゾフラニル、アルコキシ置換のベンゾフラニル、ハロゲン置換のベンゾフラニル、アルキル置換のベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル、アルコキシ置換のベンゾ［ｂ］チオフェニル；所望により置換されていてもよいイソキノリニル、キノリニル；インドリル、アルキル置換のインドリル；さらにジメチルエチルカルボキシラートで置換されているアルキル置換のインドリル；さらに１個ないし３個のカルボキシ基で置換されているインドリル、メチルフェニルプロペノイル、ピリジニル、アルキル置換のピリジニル、チオピラニル、ピリダジニル；チエノピリジニル、キノリジニル、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、イミダゾチアゾリル、ピロリル、シクロペンタ［ｂ］チオフェニル、１個ないし３個のアルコキシ基で置換されているシクロペンチル、１個ないし３個のアルコキシ基で置換されているシクロヘキシル、シクロペンチルプロパノイル、シクロヘキシルプロパノイル、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルジメチルプロパノイル、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、インデニル、シクロヘキセン、ピペリジニル、さらにメチルブチルカルボジラートで置換されているプロピルピペリジニル、チオフェニル、さらにフェニルで置換されているチオフェニル、アルキル置換のチオフェニル、ハロゲン置換のチオフェニル、ハロゲン置換のベンゾチオフェニル、チエノ［３,２−ｂ］チオフェニル、イソキサゾリル、アルキル置換のイソキサゾリル、またはオキサゾリルである、化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である。
もう一つ別の態様において、Ｒ２ないしＲ６はいずれの幾何学的配置を有することもできる。式Ｉのもう一つ別の態様において、Ｒ８がＣ２Ｏ、ＮＯ２、ジメチルプロパノイル、メチルピペラジニル、フェニル、ジメチルエチルカルボニルでさらに置換されているピペラジン、アミノ、ハロゲン、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニル基からなる群より選択される１個ないし３個の置換基で置換されているフェニルである化合物およびその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物が提供される。式Ｉのもう一つ別の態様において、Ｒ８がジメチルエチルカルボニルおよびフェニルカルボニルからなる群より選択される１個ないし３個の置換基によりさらに置換されているイソキノリンである化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物が提供される。もう一つ別の態様において、式Ｉの化合物および医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤を含む組成物が提供される。
加えて、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2009507855
 ＩＩ
［式中：
Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり；
ＡはＣまたはＯであり；
ＢはＣまたはＯであり；
ＸはＨ、ＣｌまたはＦであり；および
ＹはＨ、ＣｌまたはＦを意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を対象とする。
一の態様において、式ＩＩのＡおよびＢを含む５員環は、アセトニド、ジオキソラン、テトラヒドロフランおよびシクロペンタンを含むが、これらに限定されない。
本発明はまた、式ＩＩＩ：
Figure 2009507855
 ＩＩＩ
［式中：
ＸはＨ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮであり；
ＹはＨ、ＣｌまたはＦであり；
ＺはＣ＝Ｓ、Ｃ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏであり；
ＵはＯまたはＳであり；
Ｒ１は所望により置換されていてもよいシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアミノ、所望により置換されていてもよいヘテロアリール；または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールであり；
ＰはＮＨまたはＯであり；および
Ｒ３はＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいアリールアミノ、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、ヘテロ環状アルキル、所望により置換されていてもよいアリールオキシを意味する；
ここで、ＰがＮＨである場合、Ｒ２はＰと一緒になって、ピペリジニルまたはピロリジニル基を形成する、５または６員のヘテロ環式環を形成してもよい］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を対象とする。
もう一つ別の態様において、式ＩＩＩは、
ＸがＨ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮであり；
ＹがＨ、ＣｌまたはＦであり；
ＺがＣ＝Ｓ、Ｃ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏであり；
ＵがＯまたはＳであり；
Ｒ１がシクロヘキシルアミノ、メチル、カルボニル、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、フェニルアミノ、シクロプロピルアミノ、ジメチルエチルアミノ、置換フェニル、フラニルメチルアミノ、チエニルアミノ、置換ピペリジニル、アジニルまたはフルオロエチルアミノであり；
Ｒ２がＨ、イソブチル、メチルオキシプロピル、フェニルメチルオキシプロピル、フェニルメチルオキシメチル、モルホリニルプロピルまたはモルホリニルメチルであり；
ＰがＮＨまたはＯであり；および
Ｒ３がフェニルアミノ、メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、エチルアミノ、置換フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、チエニルアミノ、トリフルオロアセチルピペリジニル、シクロペンチルアミノ、メチルオキシプロピル、フェニルメチルオキシ、モルホリニルまたはメチルアミノである；
ここで、ＰがＮＨである場合、Ｒ２はＰと一緒になって、ピペリジニルまたはピロリジニル基を形成する、５または６員のヘテロ環式環を形成してもよい、
ところの、化合物を提供する。
本発明の代表的化合物として以下の化合物が挙げられる：
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
Figure 2009507855
本発明の範囲内に含まれる化合物は、スキーム１−２４にて示される一般合成により調製されうる。Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド（２）とベンゾチオフェン２−カルボン酸（１）を３などのカップリング剤の存在下でカップリングさせることで活性化ベンゾチオフェンアナログ４を得る。４とロイシン（５）などのアミンで処理することで中間体６を得る。６と７などのアミンを当該分野にて共通のカップリング剤の存在下でカップリングさせることで中間体８を得る。Ｎ−Ｂｏｃ保護基を脱保護に付してアミン塩９を得、それを当該分野にて共通の方法を介してスルホンアミド１１に変換する。
スキーム１
Figure 2009507855
別法として、本願のアナログはスキーム２に記載されるように調製されうる。１,４−ブタンジアミン（１２）を１０などの塩化スルホニルを用いてスルホニル化に付し、中間体１３を得る。１３を、当該分野にて共通のカップリング剤の存在下、１４などのカルボン酸を用いてカップリングに付し、中間体１５を得る。１５を酸で脱保護に付し、つづいて得られたアミン塩（示さず）を、カップリング剤の存在下、１６などのカルボン酸を用いてカップリングに付して１７を得る。
スキーム２
Figure 2009507855
スキーム３に示されるように、ベンズチオフェン−２−カルボン酸などのカルボン酸をＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＥＤＣで処理し、スキーム１に示される活性化エステルの１−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）オキシ］−２,５−ピロリジンジオン４を得る。その後、D. Winkler’s法（Synthesis、１９９６、１４１９）に従って調製した（２Ｓ）−２−アミノ−４,４−ジクロロ−ブタン酸１８でカップリングし、カルボン酸１９を得る。典型的なアミン１３（スキーム２に示される）を標準的なペプチドカップリング条件を用いてカルボン酸１９で処理し、最終生成物２０を得る。
スキーム３
Figure 2009507855
スキーム４に示されるように、１,４−ジアミノブタン（１２）を、塩化２−クロロ−４−フルオロスルホニルなどの塩化２,４−二置換スルホニルで処理し、典型的なモノ−スルホンアミド２１を形成させる。Ｂｏｃ−フェニルグリシンをＥＤＣ、ＨＯＯＢｔおよびＮＭＭを用いて標準的なペプチドカップリング条件に付し、典型的なアミド２２を得る。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件下でtert−ブチルカルボニル基を除去し、その後、得られたアミン２２を活性化エステルの１−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）オキシ］−２,５−ピロリジンジオン４とカップリングさせ、最終生成物２４を得る。
スキーム４
Figure 2009507855
スキーム５に示されるように、３−ビフェニリル酢酸（２５）を、ＬＤＡの存在下で、３−ブロモ−２−メチル−１−プロペンで処理し、アルキル化されたカルボン酸２６を形成させ、つづいて水素添加（Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２）に付し、飽和カルボン酸２７を得る。典型的なアミン１３（スキーム２に示される）を、標準的なペプチドカップリング条件に付して、カルボン酸２７で処理し、最終生成物２８を得る。
スキーム５
Figure 2009507855
スキーム６に示されるように、（Ｒ）−（＋）−グリシドール（２９）を、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤの存在下で、フタルアミドで処理してエポキシド３０を形成させ、つづいて２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルと一緒に加熱し、ヒドロキシルニトリル３１を得る。ＰｔＯ２およびＨ２を用いてニトリル３１を還元してアミン４を得、それを塩化２−クロロ−４−フルオロスルホニルなどの塩化２，４−二置換スルホニルとのカップリングに付し、スルホンアミド３３に変換する。該スルホンアミドをヒドラジンで処理し、遊離アミン３４を得、つづいてカルボン酸６での標準的なペプチドカップリング反応に付し、最終生成物３５を得る。
スキーム６
Figure 2009507855
スキーム７に示されるように、遊離アミン３２（スキーム６に示される）を、ＥＤＣ、ＨＯＯＢｔおよびＮＭＭを用いる標準的なペプチドカップリング条件下で、Ｂｏｃ−Ｌｅｕで処理し、アミド３６を得る。そのアミド３６をヒドラジンで処理し、遊離アミン３７を得、つづいて塩化２−クロロ−４−フルオロスルホニルとのカップリングに付し、スルホンアミド３８を得る。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件下でtert−ブチルカルボニル基を除去し、つづいて得られたアミン（示さず）を、標準的なカップリング条件を用いて、カルボン酸１で処理し、最終生成物３９を得る。
スキーム７
Figure 2009507855
スキーム８に示されるように、アミノ酸４０を塩化２−クロロ−４−フルオロスルホニルで処理し、スルホンアミド４１を得、つづいてＢＨ３を用いて還元し、第一アルコール４２を得る。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件下でtert−ブチルカルボニル基を除去し、つづいて得られたアミン４３を、標準的なペプチドカップリング条件下で、カルボン酸７で処理し、最終生成物４４を得る。
スキーム８
Figure 2009507855
スキーム９に示されるように、カルボン酸４１をＴＭＳＣＨＮ２で処理し、メチルエステル（示されず）を得る。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件下でtert−ブチルカルボニル基を除去し、つづいて得られたアミンを、標準的なペプチドカップリング条件下で、カルボン酸６で処理してアミド４５を得る。該エステル４５を、Ｋ２ＣＯ３などの塩基性条件下、カルボン酸４６に加水分解した後、該カルボン酸４６を標準的なペプチドカップリング条件を用いてメチルアミンなどの第一アミンとの最終アミド４７に変換する。
スキーム９
Figure 2009507855
スキーム１０に示されるように、ビス−トシラート４８をアジ化ナトリウムで処理し、つづいてトシラート４９をカリウムフタルイミドとの置換反応に付し、アジド５０を得る。アジド５０をＰｄ／ＣおよびＨ２を用いて（Ｂｏｃ）２Ｏの存在下で還元し、Ｂｏｃ−保護のアミン５１を得る。そのフタルイミド５１をヒドラジンで処理して遊離アミン５２を得、つづいて塩化２,４−ジクロロスルホニルとのカップリング反応に付し、スルホンアミド５３を得る。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件下でtert−ブチルカルボニル基を除去し、つづいて得られたアミン（示さず）を、標準的なペプチドカップリング条件下、カルボン酸６で処理し、アセトニド５４を得る。そのアセトニド５４をｐ−ＴｓＯＨなどの酸の存在下で最終ジオール５５に変換する。
スキーム１０
Figure 2009507855
スキーム１１に示されるように、ビス−トシラート４８をｐ−ＴｓＯＨなどの酸で処理し、つづいて得られたジオール５６をＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下でビス（メチルオキシ）メタンで環化し、ジオキソラン５７を得る。スキーム１０に示される一般的操作に付すと、最終生成物５８が得られる。
スキーム１１
Figure 2009507855
スキーム１２に示されるように、標準的なシャープレス不斉エポキシ化条件を用いて、オレフィン５９を不斉エポキシ化に供し、光学的に純粋なエポキシド６０を得る。エポキシド６０を臭化アリルマグネシウムなどの求核試薬と反応させ、つづいて塩化ベンゾイルを用いて第一アルコールを選択的保護に付し、ベンゾアート６１を得る。オレフィン６１をアルデヒドに変換した後、メタノール中の酸性条件下で２−（メチルオキシ）テトラヒドロフラン６２を得る。２−（メチルオキシ）テトラヒドロフラン６２を、Ｅｔ３ＳｉＨおよびＢＦ３ＯＥｔの存在下で、テトラヒドロフランに還元し、つづいてベンゾアートを加水分解に供し、第一アルコール６３を得る。その第一アルコール６３をメシラート（示されず）を介してアジド６４に変換した後、アジド６４を湿ったＴＨＦ中のＰＰｈ３の存在下でアミン６５に還元する。得られたアミン６５を標準的なペプチドカップリング条件に付してカルボン酸６で処理し、ベンジルエーテル６６を得る。該ベンジルエーテル６６からベンジル基をＰｄ／ＣおよびＨ２を用いて除去し、第一アルコール６７を得、それをメシラート（示さず）に変換し、つづいてアジ化ナトリウムを用いてアジド６８に変換する。該アジド６８を湿ったＴＨＦ中、ＰＰｈ３の存在下でアミン（示さず）に還元する。得られたアミン６８を塩化２−クロロ−４−フルオロスルホニルで処理し、最終化合物６９を得る。
スキーム１２
Figure 2009507855
スキーム１３に示されるように、第一アミン６５（スキーム７に示される）を（Ｂｏｃ）２Ｏで処理し、Ｂｏｃ−保護のアミン７０を得、つづいてＰｄ／ＣおよびＨ２を用いてベンジル基を除去し、第一アルコール７１を得る。スキーム１２に示される一般的操作に従って、その第一アルコール７１をアジド７２に変換する。そのアジド７２を湿ったＴＨＦ中のＰＰｈ３の存在下でアミン７３に還元する。得られたアミン７３を標準的ペプチドカップリング条件下でカルボン酸６を用いて処理し、アミド７４を得る。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件下でtert−ブチルカルボニル基を除去し、つづいて得られたアミン（示さず）を塩化２−クロロ−４−フルオロスルホニルで処理し、最終化合物７５を得る。
スキーム１３
Figure 2009507855
スキーム１４に示されるように、カルボン酸７６をＢＨ３などの還元試薬を用いてジオール７７に還元する。そのジオール７７をスキーム１２に示されるような一般的操作に従ってモノ−アジド７８に変換し、つづいてメシラート７８をカリウムフタルイミドで置換し、アジド７９を得る。スキーム１０に示される一般的操作を用いて最終化合物８０を得る。
スキーム１４
Figure 2009507855
スキーム１５に示されるように、エステル８１をＤＩＢＡＬを用いてアルデヒド８２に還元し、つづいてＮａＣＮＢＨ３およびＡｃＯＨの存在下、Ｎ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミドなどの遊離アミン１３を用いて還元アミノ化に付し、第二アミン８３を得る。該遊離アミン８３をＥｔ３Ｎなどの塩基の下でＦｍｏｃＣｌとカップリングさせ、カルバマート８４を得る。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの当該分野に共通の条件下でtert−ブチルカルボニル基を除去してアミン（示さず）を得、それをＥｔ３Ｎなどの塩基性条件下でイソシアン酸フェニルなどのイソシアン酸エステルとカップリングさせ、尿素８５を得る。ピペリジンなどの当該分野に共通の条件下でＦｍｏｃ基を除去してアミン８６を得、つづいてイソシアン酸シクロヘキシルなどのイソシアン酸エステルとカップリングさせて最終生成物８７を得る。
スキーム１５
Figure 2009507855
スキーム１６に示されるように、（Ｒ）−（−）−グリシジルメチルエステル（８８）などのエポキシドをＮ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（１３）などの遊離アミンとカップリングさせてアミン８９を得る。その遊離アミン８９をイソシアン酸イソ−プロピルなどのイソシアン酸エステルとカップリングさせ、その後、ＮａＨなどの塩基性条件下、イソシアン酸フェニルなどのイソシアン酸エステルとカップリングさせ、最終生成物９１を得ることができる。
スキーム１６
Figure 2009507855
スキーム１７に示されるように、３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル（９２）などのエポキシドをモルホリンなどの遊離アミンとカップリングさせてエポキシド９３を得る。そのエポキシド９３をＮ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（１３）などの遊離アミンとカップリングさせてアミン９４を得ることができる。該遊離アミン９４をイソシアン酸イソ−プロピルなどのイソシアン酸エステルとカップリングさせ、その後、ＮａＨなどの塩基性条件下、イソシアン酸フェニルなどのイソシアン酸エステルとカップリングさせ、最終生成物９６を得ることができる。
スキーム１７
Figure 2009507855
スキーム１８に示されるように、次の経路によりいくつかの標的にアクセスしてもよい。Ｂｏｃ−保護の１,４−ジアミノブタンなどのアミンを（Ｒ）−（−）−グリシジルメチルエーテル（８８）などのエポキシドで処理して遊離アミン９７を得る。次の２つのカップリング操作を行い、スキーム１６に示されるように尿素９８およい９９を得、つづいてＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的条件の下でtert−ブチルカルボニル基を除去し、その後、該アミン１００を２,４−二置換の塩化スルホニル、例えば塩化２−クロロ−４−フルオロスルホニルで処理し、最終化合物１０１を得る。
スキーム１８
Figure 2009507855
スキーム１９に示されるように、以下のスルホンアミド１０２からの経路により、種々のＮ−メチルスルホンアミドにアクセスしてもよい。ノシル基の除去はチオフェノールなどの標準的条件下で行い、その後、該遊離アミン１０３を電子求引性試薬、例えば、塩化２−シアノベンゼンスルホニルで処理して、最終化合物１０４を得ることができる。
スキーム１９
Figure 2009507855
スキーム２０に示されるように、ＮａＣＮＢＨ３およびＡｃＯＨの存在下で、アルデヒド１０５を用いて遊離アミン１３で還元アミノ化に付し、第二アミン１０６を得る。その遊離アミン１０６をイソシアン酸エステル、例えばイソシアン酸シクロヘキシルとカップリングさせて尿素１０７を得る。ＢＢｒ３などの当該分野にて共通の条件下でベンジル基を除去し、アルコール１０８を得、それをイソシアン酸フェニルなどのイソシアン酸エステルとカップリングさせて最終化合物１０９を得る。
スキーム２０
Figure 2009507855
スキーム２１に示されるように、次の経路によりいくつかの標的にアクセスしてもよい。ＮａＣＮＢＨ３およびＡｃＯＨの存在下で別のアルデヒド１１０を遊離アミン１３を用いて還元的アミノ化に付し、第二アミン１１１を得る。その遊離アミン１１１をイソシアン酸エステル、例えばイソシアン酸イソ−プロピルとカップリングし、尿素１１２を得る。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの当該分野に共通の条件下でtert−ブチルカルボニル基を除去してアミン（示さず）を得、その後でそれをＥｔ３Ｎなどの塩基性条件下でクロロギ酸２−クロロフェニルなどのクロロギ酸エステルとカップリングさせ、最終化合物１１３を得る。
スキーム２１
Figure 2009507855
スキーム２２に示されるように、以下の経路によりいくつかのビス−尿素にアクセスしてもよい。（２Ｓ）−２−［（メチルオキシ）メチル］オキシラン（１１４）などのエポキシドをＢｏｃ−保護の１,４−ジアミノブタンなどの遊離アミンとカップリングさせ、アミン１１５を得る。その遊離アミン１１５をイソシアン酸エステル、例えば、イソシアン酸イソ−プロピルとカップリングさせ、その後、つづいてアルコール１１６をスキーム１２に示される標準条件下で遊離アミン（示さず）に変換する。その遊離アミン（示さず）をイソシアン酸エステル、例えば、イソシアン酸フェニルとカップリングさせ、ビス−尿素１１７を得る。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件下でtert−ブチルカルボニル基を除去し、つづいて得られたアミン（示さず）を塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルで処理し、最終化合物１１８を得る。
スキーム２２
Figure 2009507855
スキーム２３に示されるように、以下の経路により数種の環状標的にアクセスしてもよい。アルデヒド１２０は遊離アミンを標準条件下にてＢｏｃで保護し、デス−マーチン・ペリオジナン（Fess-Martin Periodinane）などの酸化試薬を用いて酸化することにより環状アミノアルコール１１９より調製することができる。アルデヒド１２０を用いて、ＮａＣＮＢＨ３およびＡｃＯＨの存在下、Ｎ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミドなどの遊離アミンで還元アミノ化に付し、第二アミン１２１を得る。その遊離アミン１２１をイソシアン酸イソ−プロピルなどのイソシアン酸エステルとカップリングさせて尿素１２２を得る。ＨＣｌおよびＴＦＡなどの当該分野にて共通の条件下でtert−ブチルカルボニル基を除去してアミン（示さず）を得、その後、それをイソシアン酸エステル、例えばイソシアン酸フェニルとカップリングさせて最終化合物１２３を得る。
スキーム２３
Figure 2009507855
スキーム２４に示されるように、以下の経路によりさらなる環状標的にアクセスしてもよい。アルデヒド１２７は、Ｅｔ３Ｎなどの塩基下、［４,４−ビス（エチルオキシ）ブチル］アミン（１２４）を１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸エチル（１２５）とのカップリング反応に供し、つづいて酸性条件下で加水分解に付すことで調製されうる。該アルデヒド１２７を、スキーム１８に記載の標準条件を用い、ＮａＣＮＢＨ３およびＡｃＯＨの存在下で、（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１２８）より調製した遊離アミン（示さず）で還元アミノ化に付し、第二アミン１３０を得る。その遊離アミン１３０をイソシアン酸エステル、例えばイソシアン酸イソ−プロピルとカップリングさせて尿素１３１を得る。該尿素１３１をヒドラジンで処理して遊離アミン（示さず）を得、つづいて塩化２,４−ジクロロスルホニルとのカップリング反応に付し、最終化合物１３２を得る。
スキーム２４
Figure 2009507855
組成物
本発明の組成物は、必ずしもこれである必要はないが、通常、患者への投与前に医薬組成物に処方されよう。従って、もう一つ別の態様において、本発明は、本発明の化合物と医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物が抽出され、ついで患者に散剤またはシロップとして与えることができるバルク剤形として調製され、包装されてよい。別に、本発明の医薬組成物は、それぞれが物理的に分離された単位であり、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含む単位剤形に調製され、包装されてよい。単位剤形に調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇを含む。
本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の化合物の１つを含む。しかしながら、特定の態様において、本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物を含む。例えば、ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を２つ含む。加えて、本発明の医薬組成物は、所望によりさらに１つまたはそれ以上の付加的な医薬上活性な化合物を含んでいてよい。逆に、本発明の医薬組成物は、典型的には、１種以上の医薬上許容される賦形剤を含む。しかしながら、特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は１つの医薬上許容される賦形剤を含む。
本明細書で用いられる「医薬上許容される賦形剤」は、医薬組成物に対して所定の形態または密度で含まれる医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。それぞれの賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合性でなければならず、患者に投与された場合に本発明の化合物の効能を実質的に低下させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物とする相互作用を起こさないように混ぜ合わされなければならない。加えて、それぞれの賦形剤は、もちろん、医薬上許容されるものとなるために十分に高純度でなければならない。
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路で患者に投与するために適した剤形に処方されよう。例えば、剤形には、（１）経口投与に適したもの、例えば錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、散剤、シロップ、エリキシル、懸濁剤、溶剤、エマルジョン、サッシェおよびカシェ；（２）非経口投与に適したもの、例えば滅菌溶剤、懸濁剤および復元用の散剤；（３）経皮投与に適したもの、例えば経皮パッチ；（４）直腸投与に適したもの、例えば坐剤；（５）吸入に適したもの、例えばエアロゾルおよび溶剤；並びに（６）局所投与に適したもの、例えばクリーム、軟膏、ローション、溶剤、ペースト、スプレー、泡沫体およびゲルが含まれる。
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択された特定の剤形に応じて変更されよう。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、それらが組成物に供する特定の機能に関して選択されてよい。例えば、特定の医薬上許容される賦形剤は、均一な単位剤形の生産を容易にするその能力に関して選択されてよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、安定した剤形の生産を容易にするその能力に関して選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、患者に投与された場合に、ある臓器もしくは身体の一部から他の臓器もしくは身体の他の部分に、本発明の化合物を運搬するもしくは運ぶのを容易にするその能力に関して選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、患者への適応性を高めるその能力に関して選択されてもよい。
適当な医薬上許容される賦形剤は、制限されるものではないが、以下の型の賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、増粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、共溶剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、着香料、香気マスキング剤、着色剤、固結防止剤、保水剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤を包含する。当業者であれば、特定の医薬上許容される賦形剤が１つ以上の機能を果たし得ること、および処方中に存在する賦形剤の量や処方中に存在する他の成分に応じて他の機能を果たし得ることが、分かるであろう。
当業者であれば当該分野の知識と技能を有し、本発明での使用に適した量で、適当な医薬上許容される賦形剤を選択することができる。加えて、当業者が利用できる、医薬上許容される賦形剤を記載した多くの情報資源が存在し、それらは適当な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用であろう。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に既知の技術および方法を用いて調製される。当該分野で一般に使用される方法のいくつかが、Remington's Pharmaceutical Sciences （Mack Publishing Company）に記載されている。
１つの実施形態において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物、希釈剤または充填剤を含む、固体経口剤形、例えば錠剤もしくはカプセルを対象とする。適当な希釈剤および充填剤は、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉および糊化澱粉）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムを含む。固体経口剤形はさらに結合剤を含んでいてよい。適当な結合剤は、澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉および糊化澱粉）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアールガム、ポビドンやセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）を含む。経口固体剤形はさらに崩壊剤を含んでいてよい。適当な崩壊剤は、クロスポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。経口固体剤形はさらに潤滑剤を含んでいてよい。適当な潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクを含む。
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、いくつかの生物学的アッセイのうちの一つにて試験されよう。
ＴＲＰＶ４チャネル受容体を通じて媒介されるＣａ２＋流入には、限定されるものではないが、ヒト、ラット、イヌ、ラビット、サルおよびウシなどの種由来の関節軟骨細胞が使用され、当該分野で標準的な技術、限定されるものではないが、例えばフレックスステーション（FlexStation）（Molecular Devices製（カリフォルニア州、サニーヴェール）を使用するＦｕｒａ２（Invitrogen/Molecular Probes, Eugene, OR）蛍光を用いて、測定することができる。表１は、ウシ関節軟骨細胞でその方法を用いて得られた数種の典型的な化合物についての生物学的データを列記する。
Figure 2009507855
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表２は、ヒト関節軟骨細胞にてこの方法を用いて得られた数種の代表的な化合物についての生物学的データを列記する。
Figure 2009507855
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軟骨細胞におけるＴＲＰＶ４チャネル受容体活性化を測定するのに用いられる他の方法は、限定されるものではないが、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化作用刺激に応じて産生および／または放出されるＡＤＡＭＴＳの量を減少させる化合物の効能を測定し；ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化作用刺激に応じて産生および／または放出されるＭＭＰの量を減少させる化合物の効能を測定し；ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化作用刺激に応じて産生される酸化窒素（ＮＯ）の量に作用を及ぼす化合物の効能を測定し；およびＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化作用刺激に応じてマトリックス合成の阻害を弱める化合物の効能を測定する、ＦＬＩＰＲアッセイを包含する。
本発明の化合物は、一般に、０．０１μＭから１０μＭの範囲のＥＣ５０値のＴＲＰＶ４チャネル受容体モジュレーター活性を示す。本発明の化合物についての完全な構造／活性との関係は未だ確立されていないが；しかしながら、当業者であれば、式（Ｉ）のどの化合物が、有利にも、本明細書中に記載されたアッセイ法を用いて０．０１μＭから１０μＭの範囲のＥＣ５０値を有するＴＲＰＶ４チャネル受容体のモジュレーターであるかを容易に決定することができる。本発明の例示する全ての化合物は、前掲の生物学的アッセイの少なくとも１つを用いて評価された。実施例で示される化合物は、ウシおよび／またはヒト関節軟骨細胞を用いたフレックスステーションにより測定した場合、約０．０１μＭないし１０μＭのＥＣ５０値を示した。
使用方法
本発明の化合物は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体のアゴニストとして有用であり、さらにＴＲＰＶ４チャネル受容体に関係する疾患の処置に有用である。かくして、本発明は、式Ｉで示される化合物の有効量を、患者に投与し、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を活性化することを含む、患者を処置する方法に関する。また、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を発現する患者の少なくとも１つの細胞を治療学的に有効な量の式Ｉの化合物と接触させることを含む、患者を処置する方法も提供される。
本発明の方法は、以下のいずれかまたはすべての疾病を患っている患者を処置するのに用いてもよい：軟骨もしくはマトリックス分解による疾病；慢性の痛み、神経障害性の痛みおよび術後の痛みを含む疼痛；骨関節炎；関節リウマチ；神経痛；ニューロパシー；痛覚；神経損傷；虚血；神経変性；軟骨変性；および炎症性疾患。本発明の処置方法は、安全かつ有効な量の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む。
本明細書で用いられる「処置」は：（１）処置されるべき状態または処置されるべき状態の１つまたはそれ以上の生物学的な徴候の改善または予防；（２）（ａ）処置されるべき状態に至るまたは関与する生物学的カスケード内の１つまたは複数の箇所；または（ｂ）処置されるべき１つまたは複数の生物学的な徴候の干渉、あるいは（３）処置されるべき状態に関係する１つまたは複数の症状もしくは効力の緩和、を意味する。当業者であれば、「予防」が絶対的な用語でないことは理解されよう。医薬において、「予防」とは、その状態もしくは生物学的徴候の可能性または重篤度を実質的に軽減するか、あるいはその状態もしくは生物学的徴候の発症を遅らせるための、薬物の予防的投与を意味することは理解される。
本明細書で用いられる「安全かつ有効な量」は、処置されるべき状態にポジティブな修飾を有意にもたらすのに十分であるが、正常な医学的判断の範囲内で、重篤な副作用（適度な利益／危険の割合）を回避するのに十分少ない量を意味する。本発明の化合物の安全かつ有効な量は、選ばれる特定の化合物；選ばれる投与経路；処置される症状；処置される症状の重篤度；処置される患者の年齢、大きさ、体重および身体的状態；処置されるべき患者の病歴；処置期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および他の要因に応じて変わるが、それでも当業者であれば慣例的に決定することができる。
本明細書で用いられる「患者」は、ヒトまたは他の動物をいう。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含み、いずれかの適当な投与経路により投与されうる。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与を含む。非経口投与は、経腸、経皮もしくは吸入による投与以外の投与経路をいい、典型的には注射または点滴によるものである。非経口投与は、静脈内、筋肉内および皮下注射または点滴を含む。吸入は、患者の肺に口を通じてまたは鼻腔を通じて投与することをいう。局所投与は、皮膚ならびに眼内、耳、膣内および鼻腔内投与を含む。
本発明の化合物は、１回、または投薬の回数が所定の期間について様々な間隔で管理される投薬計画に従って、投与されるであろう。例えば、投薬は、１日１回、２回、３回または４回投与されてよい。投薬は、所望の治療効果が得られるまで、あるいは所望の治療効果を維持するために無期限に投与されてよい。本発明の化合物についての適当な投薬計画は、その吸収、分散および半減期など、その化合物の薬理学的特徴に依存し、当業者により決定されよう。加えて、本発明の化合物についての処置計画が施される期間を含む、適当な投薬計画は、処置される状態、処置される状態の重篤度、処置される患者の年齢および身体的状態、処置されるべき患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果ならびに当業者の知識および判断の範囲内にある他の要因に依存する。さらに、当業者であれば、適当な投薬計画は、投薬計画に対する個々の患者の応答により調整を必要とすること、または個々の患者が変化を要求するために期間を延長することが必要な場合があることを理解するであろう。
典型的な１日投薬量は、選ばれる特定の投与経路に応じて変わるであろう。経口投与についての典型的な１日投薬量は、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇの範囲にある。非経口投与についての典型的な１日投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲；好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は、単独で、あるいは１つまたはそれ以上の付加的な活性物質と組み合わせて投与することができる。
実施例
以下の実施例を用いて本発明を説明する。これら実施例は本発明の範囲を限定することを意図とするものではなく、当業者が本発明の化合物、組成物を調製および使用し、ならびに本発明の方法を使用するためのガイドラインを提供するものである。本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変更および修飾を行いうることは明らかであろう。
実施例１
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製
ａ．１−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）オキシ］−２,５−ピロリジンジオン
乾燥した１Ｌの丸底フラスコ中、１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（１０ｇ、５６.１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２８１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（７.１１ｇ、６１.８ミリモル）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２.９２ｇ、６７.４０ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下室温で４時間攪拌した。減圧下でＣＨ２Ｃｌ２（半分の容量まで）を蒸発させた後、残渣をブラインで２回洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させた後、白色固体（１５.４ｇ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ｂ．Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン
１−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）オキシ］−２,５−ピロリジンジオン（１５.４ｇ、５６.１８ミリモル）およびＬ−ロイシン（７.６６ｇ、５８.４３ミリモル）のＥｔＯＨ（１４０ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍｌ）および脱イオン水（５５ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（９.４ｍｌ、６７.４２ミリモル）を５℃と１０℃の間でゆっくりと添加した。１０分後、該混合物を室温にまで加温し、１８時間攪拌した。該混合物を５０ｍｌの水で希釈し、ついでｐＨを６Ｎ ＨＣｌで１に調整し、つづいて塩化メチレン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。減圧下で乾燥させた後、白色固体の生成物（１６.４ｇ）をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
ｃ．（４−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝ブチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（粗製物、４０７ｍｇ、１.４０ミリモル）およびＮ−（４−アミノブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２.２４ｍＬ、１.２７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＯＢｔ（１０ｍｇ、０.０６ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８０ｍｇ、１.４６ミリモル）およびＮＭＭ（０.１８ｍＬ、１.６５ミリモル）を室温にて添加した。室温で５時間攪拌した後、反応混合物を冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ２）で抽出した後、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、つづいてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage、２０％から６０％までのＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、３８７ｍｇ（６６％）の所望の生成物を得た。
ｄ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−アミノブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド塩酸塩
（４−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝ブチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１１０ｍｇ、０.２３９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.７ｍＬ）を室温にて添加した。室温で３０分間攪拌した後、該反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。.得られた無定形固体（９３ｍｇ）をさらに精製することなく、次の反応に使用した。
ｅ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−アミノブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド塩酸塩（０.２３９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニル（６５ｍｇ、０.２６３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.１３ｍＬ、０.９６ミリモル）を室温にて添加した。室温で３０分間攪拌した後、該反応混合物を、水性後処理に供することなく、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage、２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘまで）に付して精製し、１３３ｍｇの所望の生成物（２工程について９８％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５７０。
実施例２
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製
標記化合物を、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−ブロモ−４−クロロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例１の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５９９。
実施例３
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製
標記化合物を、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−ブロモベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例１の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６１４。
実施例４
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製
標記化合物を、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例１の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５８８。
実施例５
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製
標記化合物を、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例１の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５５４。
実施例６
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミドの調製
ａ．Ｎ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
１,４−ジアミノブタン（３.６０ｇ、４０.８４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５.７０ｍｌ、４０.８４ミリモル）および塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニル（５.０１ｇ、２０.４ミリモル）を０℃にて添加した。０℃で２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを該反応混合物に添加した。その反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ約２の酸性にした。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、その水溶液を１Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ約１０〜１１の塩基性にし、ついでジクロロメタンで２回、酢酸エチルで１回抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮し、標記化合物（５.１８ｇ、８５％、油／固体）を得、それをさらに精製することなく用いた；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝２９７。
ｂ．Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド
Ｎ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（２.５９ｇ、８.７２ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン（２.０２ｇ、８.７２ミリモル）およびＨＯＯＢｔ（３５.９ｍｇ、０.２２ミリモル）を室温にて添加した。該反応混合物を氷浴中にて冷却した後、ＮＭＭ（１.９２ｍｌ、１７.４４ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１.７６ｇ、９.１６ミリモル）を添加した。室温で一夜攪拌した後、該反応混合物を１０％（ｗ／ｗ）水性クエン酸溶液（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％−６５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、標記化合物（３.８２ｇ、８６％、白色固体）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５１１。
ｃ．Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩
Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド（３.８２ｇ、７.４９ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン（１８.７ｍｌ）中４Ｎ ＨＣｌを室温にて添加した。室温にて２時間攪拌した後、該混合物を減圧下で濃縮し、ついでトルエンと一緒に共沸蒸留させ、標記化合物（３.４３ｇ、定量的収量）を白色固体として得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４１１。
ｄ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩（８５ｍｇ、０.１９０ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３６.０ｍｇ、０.２０ミリモル）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０.２０ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３８.４ｍｇ、０.２０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１０６ｍｌ、０.７６ミリモル）を室温にて添加した。室温にて一夜攪拌した後、該反応混合物を１０％（ｗ／ｗ）水性クエン酸溶液（５ｍＬ）でクエンチした。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮に付した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｍｇ、３７％）に供して所望の生成物を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５６９。
実施例７
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドの調製
標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いる以外、実施例６の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５６７。
実施例８
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミドの調製
標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりにベンゾフラン−２−カルボン酸を用いる以外、実施例６の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５５４。
実施例９
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
ａ．Ｎ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
１,４−ジアミノブタン（３.６０ｇ、４０.８４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５.７０ｍｌ、４０.８４ミリモル）および塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニル（５.０１ｇ、２０.４ミリモル）を０℃にて添加した。０℃にて２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを該反応混合物に添加した。該反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ約２の酸性とした。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、該水溶液を１Ｎ水性ＮａＯＨでｐｈ約１０−１１の塩基性とし。ついでジクロロメタンで２回および酢酸エチルで１回抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮し、標記化合物（５.１８ｇ、８５％）を得、それをさらに精製することなく用いた；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝２９７。
ｂ．Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド
Ｎ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（２.５９ｇ、８.７２ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン（２.０２ｇ、８.７２ミリモル）およびＨＯＯＢｔ（３５.９ｍｇ、０.２２ミリモル）を室温にて添加した。反応混合物を氷浴にて冷却し、ついでＮＭＭ（１.９２ｍＬ、１７.４４ミリモル）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１.７６ｇ、９.１６ミリモル）を添加した。室温で一夜攪拌した後、該反応混合物を１０％（ｗ／ｗ）水性クエン酸溶液（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮し、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％−６５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、標記化合物（３.８２ｇ、８６％、白色固体）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５１１。
ｃ．Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩
Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド（３.８２ｇ、７.４９ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン（１９ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを室温にて添加した。室温にて２時間攪拌した後、該混合物を減圧下にて濃縮し、ついでトルエンと一緒に２回共沸蒸留に付し、標記化合物を白色固体として得た（３.４３ｇ、定量的収量）；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４１１。
ｄ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩（８５ｍｇ、０.１９ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３６ｍｇ、０.２０ミリモル）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０.２０ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３８ｍｇ、０.２０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１１ｍＬ、０.７６ミリモル）を室温で添加した。室温にて一夜攪拌した後、該反応混合物を１０％（ｗ／ｗ）水性クエン酸溶液（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および真空下での濃縮に付した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｍｇ、３７％）に付すことで所望の生成物を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５６９。
実施例１０
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりにイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸を用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５５５。
実施例１１
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりにチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５７２。
実施例１２
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ）−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−２−カルボン酸・塩酸塩を用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５７５。
実施例１３
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりにイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５５４。
実施例１４
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−６−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりにイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−６−カルボン酸を用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５６０。
実施例１５
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸を用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５５９。
実施例１６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を以下のことを除いて実施例９の操作に従って調製した。第一の工程において、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルを用いた。ＢＯＣを脱保護した後、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸を用いた；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５７７。
実施例１７
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を以下のことを除いて実施例９の操作に従って調製した。第一の工程において、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルを用いた。ＢＯＣを脱保護した後、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸を用いた；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５４３。
実施例１８
Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに４−（Ｎ−メチルピペラジニル）−メチル安息香酸を用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６２６。
実施例１９
４−（４−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに４−（４−カルボキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６９８。
実施例２０
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を以下のことを除いて実施例９の操作に従って調製した。第一の工程において、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルを用いた。ＢＯＣを脱保護した後、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いた；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋：５７８。
実施例２１
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−シクロペンチルプロパン酸を用いることを除いて、実施例２０の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２
Ｎ２−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに３−シクロヘキシルプロパン酸を用いることを除いて、実施例２１の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３
Ｎ２−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルの代わりに塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルを用いることを除いて、実施例２２の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルの代わりに塩化２,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルを用いることを除いて、実施例２１の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを用いることを除いて、実施例２２の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを用いることを除いて、実施例２１の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（シクロヘキシルアセチル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりにシクロヘキシル酢酸を用いることを除いて、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［（４−フェニル−２−チエニル）カルボニル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに４−フェニル−２−チオフェンカルボン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［（２Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペノイル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに（２Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０
５−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６５３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［（５−フェニル−２−チエニル）カルボニル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセチル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル酢酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（１−シクロヘキセン−１−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに１−シクロヘキセン−１−カルボン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４
３−｛３−［（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに３−（１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジニル）プロパン酸を用いる以外、実施例１８の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６３３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに３−（２−クロロフェニル）プロパン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに３−（３−クロロフェニル）プロパン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８
２−｛３−［（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに３−（１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）プロパン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６３３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに３−（４−クロロフェニル）プロパン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（シクロペンチルアセチル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりにシクロペンチル酢酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１
２−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４２
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［３−（４−メチルフェニル）プロパノイル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに３−（４−メチルフェニル）プロパン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりにフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアセチル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル酢酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用い、つづいて１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを用いてＢＯＣを除去する以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６
１−アセチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を塩化アセチルを添加することで実施例４５より調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（２,２−ジメチル−３−フェニルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに２,２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸を用いる以外、実施例１８の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８
Ｎ２−［（４−アセチルフェニル）カルボニル］−Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに４−アセチル安息香酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［３−（３−ニトロフェニル）プロパノイル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに３−（３−ニトロフェニル）プロパン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸を用い、塩化４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（３−シクロヘキシル−２,２−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに３−シクロヘキシル−２,２−ジメチルプロパン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（シクロペンチルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２−（フェニルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボキシアミド
Figure 2009507855
ａ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボキシアミド
５−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（実施例２２、３００ｍｇ、０.４７０ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を白色固体として定量的収量にて得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２−（フェニルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボキシアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボキシアミド（１４６ｍｇ、０.２５５ミリモル）中ＤＣＭ（２.５ｍＬ）中溶液に、（クロロメチル）ベンゼン（３９ｍｇ、０.３０６ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１８ｍＬ、１.２７５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、つづいて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して精製し、生成物を白色固体として９８％収率にて得た（１５８ｍｇ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６４３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５４
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２−（フェニルカルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、（クロロメチル）ベンゼンの代わりに塩化ベンゾイルを用いる以外、実施例５３（工程ｂ）の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５５
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりにベンゾフラン−２−カルボン酸を用いる以外、実施例２６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６
Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［（フェニルオキシ）アセチル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに（フェニルオキシ）酢酸を用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５４４.２。
実施例５７
Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝アセチル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝酢酸を用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５７４.２。
実施例５８
Ｎ２−｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）オキシ］アセチル｝−Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに［（４−クロロ−２−メチルフェニル）オキシ］酢酸を用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５９２.２、５９４.２。
実施例５９
Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−｛［（２−メチルフェニル）オキシ］アセチル｝−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに［（２−メチルフェニル）オキシ］酢酸を用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５５８.２。
実施例６０
Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−｛［（２−メチルフェニル）オキシ］アセチル｝−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに［（２−クロロフェニル）オキシ］酢酸を用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５７８.２、５８０.２。
実施例６１
Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに塩化１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルを用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５９６。
実施例６２
Ｎ２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりにイソシアナトシクロヘキサンを用いる以外、実施例９の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりにイソシアナトシクロヘキサンおよび塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例９の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６４
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オクタヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアナトシクロヘキサンの代わりにデカヒドロイソキノリンとＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとから得られた反応中間体を用いる以外、実施例６３の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアナトシクロヘキサンの代わりに１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンとＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとから得られる反応中間体を用いる以外、実施例６３の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６
Ｎ２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例６４の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７
Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｎ２−［（フェニルアミノ）カルボニル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアナトシクロヘキサンの代わりにイソシアナトベンゼンを用いる以外、実施例６６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５４７。
実施例６８
Ｎ２−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアナトシクロヘキサンの代わりにイソシアナトシクロペンタンを用いる以外、実施例６６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９
Ｎ２−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアナトシクロヘキサンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンとＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとから得られる反応中間体を用いる以外、以下の操作のように、実施例６６の一般的操作に従って調製した；Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５８ｍｇ、０.３５６ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド（１５０ｍｇ、０.３２４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０５ｍＬ、０.３５６ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、ついで１−シクロヘキシルメチルアミン（３６ｍｇ、０.３２４ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％−８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標記生成物を白色固体として收率７６％にて得た（１４０ｍｇ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０
Ｎ２−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、シクロヘキシルメチルアミンの代わりにＮ−メチルシクロヘキシルアミンを用いる以外、実施例６９の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１
Ｎ２−｛［シクロペンチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、シクロヘキシルメチルアミンの代わりにＮ−メチルシクロペンチルアミンを用いる以外、実施例６９の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７２
Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｎ２−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアナトシクロヘキサンの代わりに（イソシアナトメチル）ベンゼンを用いる以外、実施例６６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７３
Ｎ２−｛［（シクロペンチルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、シクロヘキシルメチルアミンの代わりにシクロペンタンメタノールを用いる以外、実施例６９の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７４
Ｎ２−｛［（シクロヘキシルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、シクロヘキシルメチルアミンの代わりにシクロヘキシルメタノールを用いる以外、実施例６９の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７５
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−｛［（シクロペンチルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化４−フルオロ−２−トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例７１の一般的操作に従って調製した；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７６
Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−｛［（シクロヘキシルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、シクロペンチルメタノールの代わりにシクロヘキシルメタノールを用いる以外、実施例７５の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７７
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−３−ブテン−１−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、Ｂｏｃ−（Ｌ）−ロイシンの代わりにＢｏｃ−（Ｌ）−デヒドロ−ロイシンを用い、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸を用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５６８。
実施例７８
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−２−オキソ−１−（１,３−チアゾール−４−イルメチル）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｌ）−ロイシンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−３−（１,３−チアゾール−４−イル）−Ｌ−アラニンを用い、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の代わりに１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸を用いる以外、実施例９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６１１。
実施例７９
Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、Ｂｏｃ−（Ｌ）−デヒドロ−ロイシンの代わりにＯ−（１,１−ジメチルエチル）−Ｎ−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−セリンを用い（ＤＭＦ中ピペリジンを用いてＦＭＯＣを除去し）、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例６９の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８０
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−１−［（メチルチオ）メチル］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、Ｂｏｃ−（Ｌ）−デヒドロ−ロイシンの代わりにＮ−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｓ−メチル−Ｌ−システインを用い、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例７８の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８１
Ｎ−（（１Ｓ,２Ｒ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、Ｂｏｃ−（Ｌ）−デヒドロ−ロイシンの代わりに（２Ｓ,３Ｒ）−２−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸を用い、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例７８の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８２
Ｎ−（（１Ｓ,２Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、Ｂｏｃ−（Ｌ）−デヒドロ−ロイシンの代わりに（２Ｓ,３Ｓ）−２−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンタン酸を用い、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例７８の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８３
Ｎ−（（１Ｓ）−３,３−ジクロロ−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−カルボニル｝プロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
ａ．１−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）オキシ］−２,５−ピロリジンジオン
乾燥した１Ｌの丸底フラスコ中の１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（１０ｇ、５６.１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２８１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（７.１１ｇ、６１.８ミリモル）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２.９２ｇ、６７.４０ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下の室温で３時間攪拌した。該混合物をブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮の後、白色固体（１５.４ｇ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ｂ．（２Ｓ）−２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−４,４−ジクロロブタン酸
トリエチルアミン（０.２９ｍＬ、２.１ミリモル）を、１−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）オキシ］−２,５−ピロリジンジオン（０.４１４ｇ、１.５１ミリモル）および（２Ｓ）−２−アミノ−４,４−ジクロロ−ブタン酸［D. Winkler、K. Burger、Synthesis、１４１９（１９９６）］（０.２８６ｇ、１.６７ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ）および脱イオン水（２.０ｍＬ）中溶液に、ゆっくりと０℃にて添加した。該混合物を室温にまで加温し、１８時間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。２０ｍＬの水で希釈した後、該混合物を１Ｎ水性ＮａＯＨを用いてｐＨを約１２の塩基性とし、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出した。次に、水層を約２のｐＨにまで酸性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物（０.２６９ｇ）をさらに精製することなく次の工程に使用した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝３３２。
ｃ．Ｎ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
１,４−ジアミノブタン（３.６０ｇ、４０.８４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５.７０ｍＬ、４０.８４ミリモル）および塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニル（５.０１ｇ、２０.４ミリモル）を０℃にて添加した。０℃にて２時間攪拌した後、脱イオン水を添加し、該反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌを用いて約２のｐＨにまで酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、その水溶液を１Ｎ水性ＮａＯＨを用いて約１０−１１のｐＨにまで塩基性化し、ついでジクロロメタンで２回、酢酸エチルで１回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（５.１８ｇ、８５％、油／固体）を得、それをさらに精製することなく用いた；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝２９７。
ｄ．Ｎ−（（１Ｓ）−３,３−ジクロロ−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−カルボニル｝プロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（０.２６４ｇ、０.８９４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ）−２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−４,４−ジクロロブタン酸（０.２６９ｇ、０.８１３ミリモル）およびＨＯＯＢｔ（３.３０ｍｇ、０.０２ミリモル）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、ＮＭＭ（０.２６８ｍＬ、２.４４ミリモル）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１７２ｍｇ、０.８９４ミリモル）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を１０％水性クエン酸（約１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％ないし４.５％）に付して精製し、標記化合物（３０２ｍｇ、６１ ％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６１０。
実施例８４
Ｎ−（（１Ｓ）−３,３−ジクロロ−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−カルボニル｝プロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例８３の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５９４。
実施例８５
（２Ｓ）−４,４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−２−｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝ブタンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、以下の例外を含め、実施例９の操作に従って調製した。第一の工程にて塩化２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルを塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに用いた。次の工程にて、（２Ｓ）−４,４−ジクロロ−２−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸をＢｏｃ−（Ｌ）−ロイシンの代わりに用いた。（２Ｓ）−４,４−ジクロロ−２−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸を、（ＢＯＣ）２ＯおよびＫ２ＣＯ３をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中にて用いて、（２Ｓ）−２−アミノ−４,４−ジクロロ−ブタン酸（［D. Winkler、K. Burger、Synthesis、１４１９（１９９６）］）をＢＯＣ保護することで調製した。最後に、脱保護した後、３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせる代わりにトリエチルアミン／ジクロロメタンを用いてイソシアン酸シクロヘキシルをカップリングさせた；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５６１。
実施例８６
Ｎ−（１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３,３,３−トリフルオロプロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、（２Ｓ）−２−アミノ−４,４−ジクロロ−ブタン酸の代わりに２−アミノ−４,４,４−トリフルオロブタン酸を用いる以外、実施例８３の操作に従って調製した：ＬＣＭＳ；［ＭＨ］＋＝５９６。
実施例８７
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３,３−ジフルオロプロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、（２Ｓ）−２−アミノ−４,４−ジクロロ−ブタン酸の代わりに（２Ｓ）−２−アミノ−４,４−ジフルオロブタン酸［D. Winkler、K. Burger、Synthesis、１４１９（１９９６）］を用いる以外、実施例８３の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５７８。
実施例８８
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、（２Ｓ）−２−アミノ−４,４−ジクロロ−ブタン酸の代わりにＤ−ロイシンを用いる以外、実施例８３の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５７０。
実施例８９
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
ａ）Ｎ−（４−アミノブチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
１,４−ジアミノブタン（１３.１ｇ、１４８.４ミリモル）およびトリエチルアミン（６.７ｍＬ、４８.２４ミリモル）の攪拌したＣＨ２Ｃｌ２溶液（０.０５Ｍ、７５０ｍＬ）に、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル（８.５ｇ、３７.１ミリモル）をゆっくりした滴下速度で滴下漏斗を介して加え、白色沈殿物を形成させた。１８時間後、別の部分のトリエチルアミン（６.７ｍＬ、４８.２４ミリモル）を添加し、つづいて滴下漏斗を介して１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル（５ｇ、２１.８３ミリモル）を滴下した。反応物を水を添加してクエンチした（５００ｍＬ、ｐＨ１１）。相を分離し、有機部分を２つの部分の水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で連続して洗浄した。ついで、有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標記化合物を黄色固体として得た（１６.１８ｇ、９８％）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）｛（１Ｓ）−２−［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
攪拌したＮ−（４−アミノブチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０.２５ｇ、０.８９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０.１Ｍ、７.５ｍＬ）に、ＥＤＣ塩化水素（０.１９ｇ、０.９８ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.１３ｇ、０.９８ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルグリシン（０.２２ｇ、０.８９ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３ｍＬ、２.２３ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で３日間攪拌し、その後で１Ｎ ＨＣｌ溶液を該混合物に加えた。層を分離し、有機部分を５％水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物とし、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製した。標記化合物を白色固体として收率５８％にて単離した（０.２７ｇ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−２−フェニルエタンアミド
｛（１Ｓ）−２−［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（０.２７ｇ、０.５２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３.５ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中２Ｎ ＨＣｌ（０.８ｍＬ、１.５６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、標記化合物を白色固体として收率８５％にて得た（０.２ｇ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−２−フェニルエタンアミド（０.０５０ｇ、０.１１ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に、１−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）オキシ］−２,５−ピロリジンジオン（０.０３２ｇ、０.１１７ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０３４ｍＬ、０.２４４ミリモル）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ、５％水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物を白色固体として得た（０.０５ｇ、７８％）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９０
Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｎ−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルグリシンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンを用いる以外、実施例８１の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９１
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
ａ．１−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）オキシ］−２,５−ピロリジンジオン
乾燥した１Ｌの丸底フラスコでの１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（１０ｇ、５６.１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２８１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（７.１１ｇ、６１.８ミリモル）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２.９２ｇ、６７.４０ミリモル）を添加した。その反応混合物を窒素下の室温にて４時間攪拌した。減圧下でＣＨ２Ｃｌ２を蒸発（半分の容量まで）させた後、残渣をブラインで２回洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過、濃縮および減圧下での乾燥に付した後、さらに精製することなく、その白色固体（１５.４ｇ）を次の工程に使用した。
ｂ．Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン
１−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）オキシ］−２,５−ピロリジンジオン（１５.４ｇ、５６.１８ミリモル）およびＬ−ロイシン（７.６６ｇ、５８.４３ミリモル）のＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）および脱イオン水（５５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（９.４ｍＬ、６７.４２ミリモル）を５℃と１０℃の間でゆっくりと添加した。１０分後、該混合物を室温にまで加温し、１８時間攪拌した。該混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ついで６Ｎ ＨＣｌでｐＨを１に調整し、つづいて塩化メチレン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。減圧下で乾燥させた後、白色固体生成物（１６.４ｇ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ｃ.（４−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝ブチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（粗製、４０７ｍｇ、１.４０ミリモル）およびＮ−（４−アミノブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２.２４ｍＬ、１.２７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＯＢｔ（１０ｍｇ、０.０６ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８０ｍｇ、１.４６ミリモル）およびＮＭＭ（０.１８ｍＬ、１.６５ミリモル）を室温にて添加した。室温にて５時間攪拌した後、該反応物を冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ２）で抽出した後、その有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、つづいてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage、２０％ないし６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、３８７ｍｇ（６６％）の所望の生成物を得た。
ｄ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−アミノブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド塩酸塩
（４−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝ブチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１１０ｍｇ、０.２３９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０.７ｍＬ）を室温にて添加した。室温で３０分間攪拌した後、該反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。得られた無定形固体をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ｅ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−アミノブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド塩酸塩（０.１５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、塩化２,４−ジフルオロベンゼンスルホニル（３６ｍｇ、０.１６９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.１０ｍＬ、０.７４ミリモル）を室温にて添加した。室温で３０分間攪拌した後、該反応混合物を濃縮し、水性後処理に供することなく、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage、２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘないし６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、７６ｍｇの所望の生成物（２工程で９５％の收率）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５３７.２。
実施例９２
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−メチル−４−ジフルオロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例９１の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５３４.２.
実施例９３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛４−［｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルを、Ｎ−（４−アミノブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに（４−アミノブチル）メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルを用いる以外、実施例９１の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６０２.２。
実施例９４
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛４−［［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルを、Ｎ−（４−アミノブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに（４−アミノブチル）メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルを用いる以外、実施例９１の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５８３.２.
実施例９５
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛４−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを、Ｎ−（４−アミノブチル）カルバミン酸tert−ブチルの代わりに（４−アミノブチル）メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルを用いる以外、実施例８３の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５６８.２。
実施例９６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛４−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−シアノベンゼンスルホニルを、Ｎ−（４−アミノブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに（４−アミノブチル）メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルを用いる以外、実施例９１の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５４１.２。
実施例９７
２−（３−ビフェニリル）−Ｎ−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−４−メチルペンタンアミド
Figure 2009507855
ａ．２−（３−ビフェニリル）−４−メチル−４−ペンテン酸
ジイソプロピルアミン（１ｇ、１０.６ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中０℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５.６ｍＬ、１０.３６ミリモル、ＴＨＦ中１.８４Ｍ）を滴下した。１５分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、つづいてＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−ビフェニリル酢酸（１ｇ、４.７１ミリモル）を両頭針を介して添加した。反応混合物を−２０℃まで加温した後、３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン（０.７９ｍＬ、８ミリモル）を添加した。−２０℃で２時間攪拌し、ついで該混合物を室温に加温し、一夜攪拌した。該混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をBiotage シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ないし５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、１５３ｍｇの標記化合物（１３％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６.３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ．２−（３−ビフェニリル）−４−メチルペンタン酸
２−（３−ビフェニリル）−４−メチル−４−ペンテン酸（１５３ｍｇ、０.５８ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ／炭素（１０％、６１ｍｇ、０.０５８ミリモル）を添加した後、該反応混合物を水素（バルーン）下で４時間激しく攪拌した。該混合物をセライトを介して濾過し、それをＭｅＯＨですすいだ。合した濾液を濃縮し、粗物質をさらに精製することなく次の工程に使用した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８.５（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．２−（３−ビフェニリル）−Ｎ−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−４−メチルペンタンアミド
２−（３−ビフェニリル）−４−メチルペンタン酸（４２ｍｇ、０.１５７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（５１ｍｇ、０.１７２ミリモル）、ＨＯＯＢｔ（０.５ｍｇ、０.００３ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０.０５ｍＬ、０.４７ミリモル）を０℃にて添加した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（３６ｍｇ、０.１８８ミリモル）を添加してすぐに該混合物を数分間攪拌した。混合物を室温にまで加温し、攪拌を一夜維持した。反応混合物を１０％（ｗ／ｗ）クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、７０ｍｇの標記化合物（８２％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７.５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９８
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
ａ．２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
トリフェニルホスフィン（１７.７ｇ、６７.５ミリモル）、（Ｒ）−（＋）−グリシドール（４.０ｇ、５４.０ミリモル）およびフタルアミドのＴＨＦ（２２０ｍＬ）中溶液に、ＤＥＡＤ（１１.７ｇ、６７.５ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下の室温にて４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５.８ｇ（５３％）の所望の生成物を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝２０４。
ｂ．（３Ｓ）−４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシブタンニトリル
２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（０.１０ｇ、０.５０ミリモル））、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（０.０５１ｇ、０.６０ミリモル）およびＴＥＡ（０.０８３ｍｌ、０.６０ミリモル）の１ｍＬのＴＨＦ中溶液を密封管中７５℃にて一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、つづいてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.０９８ｇ（８７％）の所望の生成物を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝２３１。
ｃ．２−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
（３Ｓ）−４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシブタンニトリル（９０ｍｇ、０.３９ミリモル）の２ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に、ＰｔＯ２（６ｍｇ、０.０５ミリモル）および濃ＨＣｌ（０.１ｍｌ）を加えた。該反応混合物をＨ２（バルーン圧）下、室温にて６時間攪拌した。濾過および濃縮の後に、該混合物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
ｄ．２−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシブチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
２−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ、０.３０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル（６６ｍｇ、０.２９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.１３ｍＬ、０.９０ミリモル）を室温にて加えた。室温で３０分間攪拌した後、該反応混合物を、水性後処理に供することなく、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage、２０％ないし６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、６５ｍｇ（５５％）の所望の生成物を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４２７。
ｅ．Ｎ−［（３Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブチル］−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシブチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０.４０ｇ、１.０ミリモル）の１０ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（０.１３ｇ、４.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜攪拌した。該反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ｆ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（粗製、５２ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＮ−［（３Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブチル］−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４４ｍｇ、０.１５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＨＯＯＢｔ（２ｍｇ、０.０１２ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３４ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＮＭＭ（０.０５０ｍＬ、０.４５ミリモル）を室温にて加えた。室温で５時間攪拌した後、該反応混合物を冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ２）で抽出した後、有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、つづいてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage、２０％ないし８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、５０ｍｇ（５９％）の所望の生成物を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５７０.２。
実施例９９
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、Ｒ−（＋）−グリシドールの代わりにＳ−（−）−グリシドールを用いる以外、実施例９８の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５７０.２。
実施例１００
Ｎ−（（１Ｓ）−３,３−ジクロロ−１−｛［（（２Ｓ）−４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝プロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりに（２Ｓ）−２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−４,４−ジクロロブタン酸を、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例９８の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６２６.２。
実施例１０１
Ｎ２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−Ｎ１−（（２Ｓ）−４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 2009507855
ａ．Ｎ１−（（２Ｓ）−４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）−Ｎ２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド
標記化合物を、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりにＢｏｃＬｅｕを用いる以外、実施例１の操作に従って調製した。
ｂ．Ｎ１−（（２Ｓ）−４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）−Ｌ−ロイシンアミド
Ｎ２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−Ｎ１−（（２Ｓ）−４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）−Ｌ−ロイシンアミド（８９ｍｇ、０.１７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１.０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）を室温にて添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。得られた無定形固体を、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
ｃ．Ｎ２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−Ｎ１−（（２Ｓ）−４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）−Ｌ−ロイシンアミド
Ｎ１−（（２Ｓ）−４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）−Ｌ−ロイシンアミド（３７ｍｇ、０.０８ミリモル）の１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、イソシアン酸シクロヘキサン（１０ｍｇ、０.０８ミリモル）を添加した。室温にて１２時間攪拌した後、反応混合物を、水性後処理に供することなく、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage、２０％ないし９０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、３５ｍｇ（８０％）の所望の生成物を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５５１.２。
実施例１０２
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いる以外、実施例９８の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５５４.２。
実施例１０３
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
ａ．［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
２−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（０.１０ｇ、０.３７ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン（０.１０ｇ、０.４４ミリモル）およびＨＯＯＢｔ（５.０ｍｇ、０.２２ミリモル）を室温にて添加した。反応混合物を氷浴中にて冷却した後、ＮＭＭ（０.１６ｇ、１.４８ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０.０８４ｇ、０.４４ミリモル）を添加した。室温にて一夜攪拌した後、該反応混合物を１０％（ｗ／ｗ）クエン酸水溶液（２ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ないし７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、標記化合物（０.０８１ｇ、白色固体、５１％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４３４.２。
ｂ．Ｎ１−［（３Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブチル］−Ｎ２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド
［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（０.１５ｇ、０.３６ミリモル）の５ｍＬのＥｔＯＨ 中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（０.１３ｇ、４.０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。白色固体を濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質を精製することなく次の工程に使用した。
ｃ．Ｎ１−（（３Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブチル）−Ｎ２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド
Ｎ１−［（３Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブチル］−Ｎ２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド（５７ｍｇ、０.１８ミリモル）の２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル（４１ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（５４ｍｇ、０.５４ミリモル）を室温にて添加した。室温で３０分間攪拌した後、該反応混合物を、水性後処理に供することなく、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage、２０％ないし６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、８４ｍｇの所望の生成物（９１％）を得た；［ＭＨ］＋＝５１０.２。
ｄ．Ｎ１−（（３Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブチル）−Ｌ−ロイシンアミド
Ｎ１−（（３Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブチル）−Ｎ２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド（９２ｍｇ、０.１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１.０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）を室温にて加えた。室温で３０分間攪拌した後、該反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。得られた無定形固体をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ｅ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ１−（（３Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブチル）−Ｌ−ロイシンアミド（６７ｍｇ、０.１５ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ベンゾチオフェンカルボン酸（２９ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＨＯＯＢｔ（２.０ｍｇ、０.０１ミリモル）を室温にて添加した。該反応混合物を氷浴中にて冷却した後、ＮＭＭ（０.４５ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（３４ｍｇ、０.１８ミリモル）を添加した。室温で一夜攪拌した後、反応混合物を１０％（ｗ／ｗ）クエン酸水溶液（１ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％−９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して精製し、標記化合物（０.０６０ｇ、７１％、白色固体）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５７０.２。
実施例１０４
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｒ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、（Ｒ）−（＋）−グリシドールの代わりに（Ｓ）−（−）−グリシドールを用いる以外、実施例１０３の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５７０.２。
実施例１０５
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（４Ｒ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−５−ヒドロキシペンチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
ａ．Ｎ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ５−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−オルニチン
０℃のＮ５−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−オルニチン（１.６ｇ、６.７ミリモル）の２Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル（１.８ｇ、８.１ミリモル）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１.４８ｍＬ、８.１ミリモル）を添加し、つづいてアセトン（８ｍＬ）を加えた。その均質な溶液を室温で一夜攪拌した。該反応混合物をエーテルで抽出した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨで抽出した。合した水層を−１０℃に冷却した。濃ＨＣｌを加えて、ｐＨを１に調整した。その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。該溶液を減圧下で濃縮し、その粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ｂ．（（４Ｒ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−５−ヒドロキシペンチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
−１０℃のＮ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ５−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−オルニチン（０.２１ｇ、０.５ミリモル）の１ｍＬ のＴＨＦ中溶液に、３.０ｍＬのＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応混合物をこの温度で５時間攪拌した。該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、つづいてＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５８ｍｇの所望の生成物（６５％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４２４.２。
ｃ．Ｎ−［（１Ｒ）−４−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
（（４Ｒ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−５−ヒドロキシペンチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（５８ｍｇ、０.１５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.７ｍＬ）を室温で添加した。室温で３０分間攪拌した後、該反応混合物を濃縮した。減圧下で乾燥した後、得られた無定形固体をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ｄ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（４Ｒ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−５−ヒドロキシペンチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（粗製物、４５ｍｇ、０.１５ミリモル）およびＮ−［（１Ｒ）−４−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０.１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＨＯＯＢｔ（２ｍｇ、０.０１２ミリモル）、ＥＤＣ.ＨＣｌ（３５ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＮＭＭ（０.１０ｍＬ、１.６５）を室温にて添加した。室温で５時間攪拌した後、該反応混合物を冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ２）で抽出し、有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、つづいてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５３ｍｇ（６６％）の所望の生成物を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５８４.２。
実施例１０６
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（４Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−５−ヒドロキシペンチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、Ｎ５−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−オルニチンの代わりにＮ５−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−オルニチンを用いる以外、実施例１０５の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５８４.２。
実施例１０７
Ｎ５−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｎ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｄ−オルニチン酸メチル
Figure 2009507855
ａ．Ｎ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ５−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−オルニチン酸メチル
Ｎ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ５−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−オルニチン（１.８６ｇ、４.４ミリモル）のトルエン／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液に、ヘプタン中２Ｍ Ｍｅ３ＳｉＣＨＮ２（６.６ｍＬ、１３.２ｍｌ）を０℃にて添加した。その反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１.３ｇの所望の生成物（７０％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝３３９.３。
ｂ．Ｎ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｄ−オルニチン酸メチル
Ｎ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ５−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−オルニチン酸メチル（０.５０ｇ、１.５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を室温にて添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥した。得られた無定形固体をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ｃ．Ｎ５−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｎ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｄ−オルニチン酸メチル
Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（粗製物、０.３５ｇ、１.２０ミリモル）およびＮ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｄ−オルニチン酸メチル（０.４５ｇ、１.２０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＯＢｔ（１０ｍｇ、０.０６０ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.２７ｇ、１.４０ミリモル）およびＮＭＭ（０.６１ｍＬ、５.０ミリモル）を室温にて添加した。室温で５時間攪拌した後、該反応混合物を冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ２）で抽出した後、有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、つづいてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.６１ｇの所望の生成物（８３％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６１２.２。
実施例１０８
Ｎ５−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｎ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ１−メチル−Ｄ−オルニチンアミド
Figure 2009507855
ａ．Ｎ５−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｎ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｄ−オルニチン
Ｎ５−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｎ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｄ−オルニチン酸メチル（０.５０ｇ、０.８２ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／４ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０.３５ｇ、２.５ミリモル）を添加した。該溶液を室温で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２の酸性にした。得られた白色固体を集め、減圧下で乾燥し、０.４８ｇの標記生成物（９９％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５９８.２。
ｂ．Ｎ５−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｎ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ１−メチル−Ｄ−オルニチンアミド
Ｎ５−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｎ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｄ−オルニチン（０.１０ｇ、０.１７ミリモル）およびメチルアミン（６.２ｍｇ、０.２０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＨＯＯＢｔ（１ｍｇ、０.００５ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０.０３８ｇ、０.２０ミリモル）およびＮＭＭ（０.１０ｍＬ、０.８０ミリモル）を室温にて添加した。室温で５時間攪拌した後、該反応混合物を冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬｘ２）で抽出した後、有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、つづいてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.０７５ｇの所望の生成物（７２％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６１１.２。
実施例１０９
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
ａ．４−メチルベンゼンスルホン酸［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（アジドメチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）［（４Ｒ,５Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４,５−ジイル］ジメタンジイル（４ｇ、８.５ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（３６８ｍｇ、５.６６７ミリモル）を添加した。反応混合物を６５℃で一夜攪拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで希釈した。有機溶液を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ないし６０％のＥＡ／ヘキサン）に付して精製し、１.０８ｇの標記化合物（６３％）を得た。
ｂ．２−｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（アジドメチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
４−メチルベンゼンスルホン酸［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（アジドメチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル（１.０８ｇ、３.１７ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、カリウムフタルイミド（８８０ｍｇ、４.７５ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で一夜攪拌した。溶媒のほとんどを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで希釈した。その反応混合物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ないし４０％のＥＡ／ヘキサン）に付して精製し、６７４ｍｇの標記化合物（６７％）を得た。
ｃ．（｛（４Ｒ,５Ｒ）−５−［（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル｝メチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＰｄ／炭素（１０％、２２５ｍｇ、０.２１３ミリモル）を水素下で１０分間激しく攪拌した。２−｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（アジドメチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（６７４ｍｇ、２.１３ミリモル）およびジ炭酸ビス（１,１−ジメチルエチル）（９３１ｍｇ、４.２６ミリモル）の酢酸エチル中混合物を上記した懸濁液に添加した。反応混合物を水素（バルーン）下の室温で４時間攪拌した。該混合物をセライトを介して濾過し、それをＭｅＯＨですすいだ。合した濾液を濃縮し、残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ないし３０％のＥＡ／ヘキサン）に付して精製し、７８７ｍｇの標記化合物（９５％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１.５（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ．｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（アミノメチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
（｛（４Ｒ,５Ｒ）−５−［（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル｝メチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（６００ｍｇ、１.５４ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０.３８ｍＬ、１２.３２ミリモル）を加えた。該反応混合物を窒素下の室温で一夜攪拌した。白色沈殿物を濾過し、エタノールで１回すすいだ。濾液を濃縮し、粗物質をさらに精製することなく次の工程に使用した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１.２（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ．｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（アミノメチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（４１０ｍｇ、１.５４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニル（１.１３ｇ、４.６ミリモル）およびトリエチルアミン（０.８６ｍＬ、６.１６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。該反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ないし６０％のＥＡ／ヘキサン）に付して精製し、６１１ｍｇの標記化合物（８５％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８.３（Ｍ＋Ｈ）。
ｆ．Ｎ−｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（アミノメチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（ＴＦＡ塩）
｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（３０３ｍｇ、０.６４６ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗物質をさらに精製することなく次の工程に使用した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８.４（Ｍ＋Ｈ）。
ｇ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（０.１９７ｇ、０.６８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（アミノメチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（ＴＦＡ塩、３１１ｍｇ、０.６４６ミリモル）およびＨＯＯＢｔ（２ｍｇ、０.０１３ミリモル）を加えた。該混合物を０℃に冷却した後、Ｎ−メチルモルホリン（０.３６ｍＬ、３.２３ミリモル）を添加した。該混合物をＥＤＣ・ＨＣｌ（０.１４９ｇ、０.７８ミリモル）を添加して１０分間攪拌した。該混合物を室温にまで加温し、攪拌を一夜維持した。該反応混合物を１０％クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ないし６０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、２４７ｍｇの標記化合物（６０％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２.６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１０
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ,３Ｒ）−４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２,３−ジヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド（実施例１０９、１１３ｍｇ、０.１７６ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（２５ｍｇ、０.１３１ミリモル）および水（０.１６ｍｇ、０.８８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去した後、粗物質をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ないし８０％のＥＡ／ヘキサン）に付して精製し、６５ｍｇの標記化合物（６０％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２.４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１１
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例１０９の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６.１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１２
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ,３Ｒ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２,３−ジヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例１１１の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６.２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
ａ．ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（２Ｒ,３Ｒ）−２,３−ジヒドロキシ−１,４−ブタンジイル
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）［（４Ｒ,５Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４,５−ジイル］ジメタンジイル（２.０ｇ、４.２５ミリモル）のＴＨＦ（２２ｍＬ）中溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（１.６２ｇ、８.５ミリモル）および水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で一夜攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ないし８０％のＥＡ／ヘキサン）に付して精製し、１.８３ｇの標記化合物（１００％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１.５（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ．ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（４Ｒ,５Ｒ）−１,３−ジオキソラン−４,５−ジイルジメタンジイル
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（２Ｒ,３Ｒ）−２,３−ジヒドロキシ−１,４−ブタンジイル（８００ｍｇ、１.８６ミリモル）の酢酸イソプロピル（８ｍＬ）中溶液に、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（０.７ｍＬ、５.５８ミリモル）およびビス（メチルオキシ）メタン（０.６５ｍＬ、７.４４ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜還流した。室温に冷却した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３をゆっくりと添加することで反応物をクエンチした。ＥｔＯＡｃで２回抽出した後、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ないし６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、７５２ｍｇの標記化合物（９１％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２.７（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
標記化合物を、ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）［（４Ｒ,５Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４,５−ジイル］ジメタンジイルの変わりにビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（４Ｒ,５Ｒ）−１,３−ジオキソラン−４,５−ジイルジメタンジイルを用いる以外、実施例１０９（工程ａないし工程ｇ）の一般的操作に従って調製した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４.５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１４
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例１１３の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８.１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１５
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）テトラヒドロ−３−フラニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
ａ．（（２Ｓ,３Ｒ）−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−オキシラニル）メタノール
Ｎ２下の冷却（−２０℃）した４Åモレキュラーシーブ粉末（４.３４ｇ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、チタンイソ−プロポキシド（１.６０ｇ、５.６ミリモル）、酒石酸Ｌ−（−）−ジ−ｉ−プロピル（１.８ｇ、７.７ミリモル）および１０.５ｍｌの過酸化tert−ブチル（ジオキサン中５.５Ｍ）を添加した。そのスラリーを−２０℃で２０分間攪拌した。アリルアルコール（５.０ｇ、２８.０ミリモル）を加えた後、該反応混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、ついで−２０℃の冷凍庫で一夜貯蔵した。３０ｍｌの水を添加した後、該溶液を室温で４０分間攪拌し、ついでブライン中３０％水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、さらに３０分間攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３.０ｇの標記生成物（７０％）を得た。
ｂ．（２Ｒ,３Ｓ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−（２−プロペン−１−イル）−１,３−ブタンジオール
Ｎ２下の臭化アリルマグネシウム（１１ｍＬ、エチルエーテル中１Ｍ）のエーテル（５０ｍＬ）中冷却溶液（−５０℃）に、エーテル（７５ｍＬ）中の（（２Ｓ,３Ｒ）−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−オキシラニル）メタノール（０.５３ｇ、２.７３ミリモル）を２０分間にわたって滴下した。該混合物を３０分間攪拌し、ついで１Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。該混合物を室温に加温し、相を分離した。水層をエーテルで抽出した。合した有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.３０ｇの標記生成物（４６％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝２３７.２。
ｃ．安息香酸（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−４−ペンテン−１−イル
０℃での（２Ｒ,３Ｓ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−（２−プロペン−１−イル）−１,３−ブタンジオール（０.７９ｇ、３.３５ミリモル）のピリジン（２０ｍＬ）中懸濁液に、塩化ベンゾイル（０.４０ｍＬ、３.４２ミリモル）を添加した。該反応混合物をこの温度で２０分間攪拌した。０.６０ｍＬの水を加えて、反応をクエンチした。溶媒を除去し、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２で溶かし、１Ｎ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.７５ｇの所望の生成物（６６％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝３４１.２。
ｄ．メチル ２,３−ジデオキシ−３−｛［（フェニルカルボニル）オキシ］メチル｝−５−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシド
安息香酸（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−４−ペンテン−１−イル（０.７０ｇ、１.９３ミリモル）およびＮＭＭＯ（０.５２ｇ、３.８６ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／３ｍＬ）中氷冷溶液に、１.０ｍＬのＯｓＯ４溶液（水中０.０８Ｍ）を添加した。２、３分後、氷浴を取り外し、反応混合物をＮ２下室温で一夜攪拌した。ついで、ＮａＨＳＯ３（０.２０ｇ、２.０ミリモル）を添加した。該溶液を室温で３０分間攪拌した。その混合物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１８ｍＬ／６ｍＬ）に溶かし、ＮａＩＯ４（０.８０ｇ）を用いて室温で１時間反応させた。該反応混合物をブラインとエーテルの間に分配した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を０.５４ｍＬのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０.５７％、ｗ／ｗ）で２０分間処理し、Dowex ２x８を用いて中和し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.４８ｇの所望の生成物（６７％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝３７１.０。
ｅ．１,４−アンヒドロ−２,３−ジデオキシ−３−｛［（フェニルカルボニル）オキシ］メチル｝−５−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
０℃でのメチル ２,３−ジデオキシ−３−｛［（フェニルカルボニル）オキシ］メチル｝−５−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシド（０.４８ｇ、１.３６ミリモル）のＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ／７ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０.２１ｍＬ、１.３６ミリモル）を加え、つづいてＢＦ３・ＯＥｔ（０.２１ｍＬ、１.３６ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（０.３３ｇ、２.４０ミリモル）を加えた。反応混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.４０ｇの所望の生成物（８６％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝３４１.２。
ｆ．１,４−アンヒドロ−２,３−ジデオキシ−３−（ヒドロキシメチル）−５−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
１,４−アンヒドロ−２,３−ジデオキシ−３−｛［（フェニルカルボニル）オキシ］メチル｝−５−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（０.３０ｇ、０.９２ミリモル）の３５ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に、ＮａＯＨ（０.２５ｇ、６.２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ、水およびブラインで洗浄し、つづいてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０.１８ｇの粗生成物（８３％）を得、さらに精製することなく次の反応に使用した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝２２３.０。
ｇ．１,４−アンヒドロ−３−（アジドメチル）−２,３−ジデオキシ−５−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
０℃での１,４−アンヒドロ−２,３−ジデオキシ−３−（ヒドロキシメチル）−５−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（０.１７ｇ、０.７７ミリモル）の５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.２２ｍＬ、１.５４ミリモル）およびＭｓＣｌ（０.０９６ｇ、０.８５ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。該溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ついで、残渣を１０ｍＬのＤＭＦに溶かした。ＮａＮ３（０.１５ｇ、２.３１ミリモル）を加えた後、該溶液を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮に付した後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.１５ｇの所望の生成物（７４％）を得た。
ｈ．３−（アミノメチル）−１,４−アンヒドロ−２,３−ジデオキシ−５−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
１,４−アンヒドロ−３−（アジドメチル）−２,３−ジデオキシ−５−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（０.１５ｇ、０.６１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０.０２５ｍＬのＨ２ＯおよびＰＰｈ３（０.１７ｇ、０.６５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ｉ．Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（（２Ｓ,３Ｒ）−２−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝テトラヒドロ−３−フラニル）メチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（粗製物、１７０ｍｇ、０.５８ミリモル）および３−（アミノメチル）−１,４−アンヒドロ−２,３−ジデオキシ−５−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（１１０ｇ、０.４６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、室温にてＨＯＯＢｔ（１０ｍｇ、０.０６０ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０.５８ミリモル）およびＮＭＭ（０.２０ｍＬ、１.６５ミリモル）を加えた。室温で５時間攪拌した後、反応混合物を冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ２）で抽出した後、該有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、つづいてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１５０ｍｇの所望の生成物（６６％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４９５.２。
ｊ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（（２Ｓ,３Ｒ）−２−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝テトラヒドロ−３−フラニル）メチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド（０.１５ｇ、０.３１ミリモル）の５ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に、３０ｍｇ（０.０２８ミリモル）の炭素上１０％Ｐｄを加え、つづいて２ないし３滴のギ酸を添加した。混合物をＨ２（バルーン）下で５時間攪拌した。懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮した。該粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ｋ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（アミノメチル）テトラヒドロ−３−フラニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
標記化合物を、１,４−アンヒドロ−２,３−ジデオキシ−３−（ヒドロキシメチル）−５−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペンチトールの代わりにＮ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（（２Ｓ,３Ｒ）−２−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝テトラヒドロ−３−フラニル）メチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドを用いる以外、実施例１８ｇ−１８ｈの操作に従って調製した。
ｌ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）テトラヒドロ−３−フラニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（アミノメチル）テトラヒドロ−３−フラニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０.０７４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル（３０ｍｇ、０.１３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.１ｍＬ、０.６０ミリモル）を室温で添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を、水性後処理に供することなく、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３０ｍｇの所望の生成物（７１％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５９６.２。
実施例１１６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ,３Ｒ）−３−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）テトラヒドロ−２−フラニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
ａ．１,４−アンヒドロ−２,３−ジデオキシ−３−［（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−５−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
３−（アミノメチル）−１,４−アンヒドロ−２,３−ジデオキシ−５−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（１７０ｍｇ、０.７７ミリモル）の３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５０ｍｇ、１.１５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した後、該粗物質をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、つづいて炭素上Ｐｄ（１０％、２０ｍｇ、０.０１９ミリモル）を加えた。水素（バルーン）下、室温で４時間攪拌した後、該懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させ、得られた残渣をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ｂ．１,４−アンヒドロ−５−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝−２,３,５−トリデオキシ−３−［（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
標記化合物を、１,４−アンヒドロ−２,３−ジデオキシ−３−（ヒドロキシメチル）−５−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペンチトールの代わりに１,４−アンヒドロ−５−アジド−２,３,５−トリデオキシ−３−［（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−Ｄ−エリスロ−ペンチトールを用いる以外、実施例１８ｇ−１８ｉの操作に従って調製した。
ｃ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ,３Ｒ）−３−（アミノメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
（（４Ｒ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−５−ヒドロキシペンチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（７５ｍｇ、０.１５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）を室温にて添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。得られた無定形固体をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ｄ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ,３Ｒ）−３−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）テトラヒドロ−２−フラニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ,３Ｒ）−３−（アミノメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド（６２ｍｇ、０.１４ミリモル）の２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル（３５ｍｇ、０.１５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.１０ｍＬ、０.５３ミリモル）を室温にて添加した。室温で３０分間攪拌した後、該反応混合物を、水性後処理に供することなく、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３３ｍｇの所望の生成物（７５％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５９６.２。
実施例１１７
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［２−（｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）シクロペンチル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
ａ．（１Ｒ,２Ｒ）−１,２−シクロペンタンジイルジメタノール
−１０℃でのトランス−（＋／−）−１,２−シクロペンタンジカルボン酸（１ｇ、６.３２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３（６３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくりと添加した。混合物を室温に加温し、攪拌を５時間維持した。濃縮した後、粗物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ｂ．ジメタンスルホン酸（１Ｒ,２Ｒ）−１,２−シクロペンタンジイルジメタンジイル
−２０℃での（１Ｒ,２Ｒ）−１,２−シクロペンタンジイルジメタノール（工程ａから由来）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１.９４ｍＬ、１３.９ミリモル）およびＤＭＡＰ（７.７２ｍｇ、０.６３ミリモル）を添加した。１０分後、ＭｓＣｌ（１.０８ｍＬ、１３.９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に加温し、一夜攪拌した。ついで、該混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮に供した後、粗物質さらに精製することなく次の工程に使用した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７.７（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．メタンスルホン酸［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロペンチル］メチル
ジメタンスルホン酸（１Ｒ,２Ｒ）−１,２−シクロペンタンジイルジメタンジイルのＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（２７４ｍｇ、４.２１ミリモル）を添加した。反応混合物を６５℃で一夜攪拌した。溶媒のほとんどを減圧下で除去した後、残渣をジクロロメタン中に希釈した。反応混合物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ないし６０％のＥＡ／ヘキサン）に付して精製し、２４４ｍｇの標記化合物（３工程で２５％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３.２（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ．２−｛［（１Ｓ,２Ｓ）−２−（アジドメチル）シクロペンチル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
メタンスルホン酸［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（アジドメチル）シクロペンチル］メチル（２４４ｍｇ、１.５７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、カリウムフタルイミド（４３７ｍｇ、２.３６ミリモル）を加えた。反応混合物を１００℃で一夜攪拌した。溶媒のほとんどを減圧下で除去した後、残渣をジクロロメタン中に希釈した。反応混合物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ないし５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、２４１ｍｇの標記化合物（８１％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５.３（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［２−（｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）シクロペンチル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
標記化合物を、２−｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（アジドメチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（アジドメチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンを用いる以外、実施例１０９ｃ−１２ｇの一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０.６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１８
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［２−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）シクロペンチル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例１１８の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４.２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１９
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）−カルボニル］−アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
ａ．［（１Ｓ）−１−ホルミル−３−メチルブチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
−７８℃でのＢＯＣ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３.０ｇ、１２.２２ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、３０.５７ｍＬ（３０.５７ミリモル）のＤＩＢＡＨ溶液（トルエン中１Ｍ）を３０分間にわたってゆっくりと添加した。該混合物を−７８℃にてさらに３０分間攪拌した後、該反応物をＭｅＯＨ（２.４８ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、５分間攪拌し、ついで外界温度とした。Rochelle塩（１８ｇ）の水（２５ｍＬ）中溶液を室温にて加え、５分間攪拌した。得られた混合物をブライン（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、トルエンを用いて減圧下で共沸蒸留に付し、標記化合物を油状物として得、それをさらに精製することなく使用した（２.６８ｇ、定量的収量）。
ｂ．（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］メチル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
室温での［（１Ｓ）−１−ホルミル−３−メチルブチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１.０２ｇ、４.７６ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（１.６９ｇ、５.７１ミリモル）、ＮａＣＮＢＨ３（０.３２９ｇ、５.２３ミリモル）および酢酸（０.６５３ｍＬ、１１.４２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間攪拌した後、それを冷１Ｎ ＮａＯＨ（約１１ｍＬ）を用いてクエンチし、ついで酢酸エチル（６０ｍＬｘ２）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ついでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％ないし３.５％）に付して精製し、標記化合物（０.９２ｇ、３９％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）［（２Ｓ）−２−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
０℃での１,１−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］−アミノ｝−ブチル）アミノ］メチル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸ジメチルエチル（０.７０９ｇ、１.４３ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中冷却溶液に、トリエチルアミン（０.２６０ｍＬ、１.８６ミリモル）およびＦＭＯＣ−Ｃｌ（０.４４５ｇ、１.７２ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、つづいて真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、０％ないし５０％）に付して精製し、標記化合物を白色泡沫体として得た（０.９４０ｇ、９２％）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ．（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−ブチル）［（２Ｓ）−２−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０.７０９ｇ、０.９８９ミリモル）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンと一緒に共沸蒸留に付した。得られた固体にジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０.５５１ｍＬ、３.９６ミリモル）およびイソシアン酸フェニル（０.１２９ｍＬ、１.１９ミリモル）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１０％ないし６０％）に付して精製し、標記化合物（０.５４８ｇ、７５％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７３７（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ．２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０.５４８ｇ、０.７４６ミリモル）のＤＭＦ（６.０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（０.２０ｍＬ）を添加した。該混合物を１.０時間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％ないし８.０％）に付して精製し、標記化合物を白色固体として得た（０.３２５ｇ、８５％）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）。
ｆ．２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］−アミノ｝ペンチル）−アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０.０５８４ミリモル）のジクロロメタン（２.０ｍＬ）中溶液に、イソシアン酸シクロヘキシル（１１ｍｇ、０.０８８ミリモル）を室温にて添加した。１時間後、該混合物を真空下で濃縮し、ついでフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１０％ないし７５％）に付して精製し、標記化合物（０.０３４ｇ、９１％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６４０。
実施例１２０
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）−カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にて、イソシアン酸シクロヘキシルの代わりに塩化４−フルオロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６７３。
実施例１２１
Ｎ−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アセトアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりに無水酢酸を用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５５７。
実施例１２２
（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）カルバミン酸メチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりにクロロギ酸メチルを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５７３。
実施例１２３
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［［（エチルアミノ）カルボニル］（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］−アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりにイソシアン酸エチルを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５８６。
実施例１２４
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）−カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりにイソシアン酸イソプロピルを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６００。
実施例１２５
２,４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−［（フェニルアミノ）−カルボニル］アミノ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりにイソシアン酸フェニルを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６３４。
実施例１２６
Ｎ−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）−カルボニル］アミノ｝ペンチル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりに塩化シクロヘキサンカルボニルを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６２５。
実施例１２７
２,４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］− カルボニル｝アミノ）ペンチル］アミノ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、工程ｃにてＦｍｏｃ−Ｃｌの代わりにイソシアン酸イソプロピルを用い、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸イソプロピルを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５６６。
実施例１２８
２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（（（２Ｓ）−２−｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４−メチルペンチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアン酸イソプロピルの代わりにイソシアン酸シクロヘキシルを用いる以外、実施例１２７の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６０６。
実施例１２９
２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（（（２Ｓ）−２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４−メチルペンチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアン酸イソプロピルの代わりにイソシアン酸エチルを用いる以外、実施例１２９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５５２。
実施例１３０
２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（［（２Ｓ）−２−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンチル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアン酸イソプロピルの代わりにイソシアン酸ｐ−フルオロフェニルを用いる以外、実施例１２７の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６１８。
実施例１３１
２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝｛（２Ｓ）−４−メチル−２−［（｛［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアン酸イソプロピルの代わりに１−（４−イソシアナトフェニル）−１Ｈ−ピロールを用いる以外、実施例１２８の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６６５。
実施例１３２
２,４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［（１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンチル］アミノ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアン酸イソプロピルの代わりに４−イソシアナト−１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾールを用いる以外、実施例１２７の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６３２。
実施例１３３
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［［（シクロプロピルアミノ）カルボノチオイル］（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］−アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりにイソチオシアン酸シクロプロピルを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６１４。
実施例１３４
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりに２−イソシアナト−２−メチルプロパンを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６１４。
実施例１３５
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりに（４−イソシアナトフェニル）ジメチルアミンを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６７７。
実施例１３６
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（２−フラニルメチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりに２−（イソシアナトメチル）フランを用いる以外、実施例１２０の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６３８。
実施例１３７
２,４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）［（３−チエニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりにイソシアン酸３−チエニルを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６４０。
実施例１３８
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）（｛［１−（トリフルオロアセチル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりに４−イソシアナト−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジンを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝７３７。
実施例１３９
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりにスルホラン−３−イソシアナートを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６７６。
実施例１４０
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［［（メチルアミノ）カルボノチオイル］（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりにイソチオシアン酸メチルを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５８８。
実施例１４１
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（２−ピリジニルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアン酸イソプロピルの代わりに３−ピリジル−イソチオシアナートを用いる以外、実施例１２７の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６１７。
実施例１４２
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアン酸イソプロピルの代わりにイソチオシアン酸フェニルを用いる以外、実施例１２７の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６１６。
実施例１４３
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（３−チエニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアン酸イソプロピルの代わりに３−チエニル−イソシアナートを用いる以外、実施例１２７の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６０６。
実施例１４４
２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝｛（２Ｓ）−４−メチル−２−［（｛［１−（トリフルオロアセチル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアン酸イソプロピル４−イソシアナト−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジンを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝７０３。
実施例１４５
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアン酸イソプロピルの代わりにピリジン−３−イソシアナートを用いる以外、実施例１２７の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６０１。
実施例１４６
２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（（（２Ｓ）−２−｛［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４−メチルペンチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアン酸イソプロピルの代わりにイソシアナトシクロペンタンを用いる以外、実施例１２７の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５９２。
実施例１４７
Ｎ−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−２−フェニルアセトアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりに塩化フェニルアセチルを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６３３。
実施例１４８
２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）プロピル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
ａ．２,４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）プロピル］アミノ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド
（Ｒ）−（−）−グリシジルメチルエーテル（０.１ｍＬ、１.１３５ミリモル）のｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１.７ミリモル）を添加した。反応混合物を２.５時間還流温度で加熱した。減圧下で蒸発させた後、得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Biotage）（０％ないし８.５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、２００ｍｇ（５２％）の標記化合物を得た。
ｂ．２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）プロピル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
２,４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）プロピル］アミノ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０.５２ミリモル）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中溶液に、室温にて２−イソシアナトプロパン（０.０５ｍＬ、０.０５ミリモル）を加えた。室温で１.５時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、つづいてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage、０％ないし２.５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、２０１ｍｇ（８２％）の標記化合物を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４７０.２。
実施例１４９
フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
Figure 2009507855
 標記化合物を実施例１４８からの以下の操作に従って調製した（スキーム２６）； 実施例１４８（４０ｍｇ、０.０８５ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１２ｍｇ、０.２９８ミリモル）を０℃にて添加した。０℃で１０分間攪拌した後、イソシアナトベンゼン（０.０１４ｍＬ、０.１２８ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、つづいて冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した後、合した有機溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。該有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（０％−１１.５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、４９ｍｇ（９８％）の標記化合物を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９.２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５０
フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−｛（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、２−イソシアナトプロパンの代わりにイソシアナトエタンを用いる以外、実施例１４９の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５１
フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−｛（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、２−イソシアナトプロパンの代わりにイソシアン酸フェニルを用いる以外、実施例１５０の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５２
２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、（Ｒ）−（−）−グリシジルメチルエーテルの代わりに（Ｒ）−（−）−グリシジルベンジルエーテルを用いる以外、実施例１４９の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５３
フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、（Ｒ）−（−）−グリシジルメチルエーテルの代わりに（Ｒ）−（−）−グリシジルベンジルエーテルを用いる以外、実施例１４９の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５４
２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）プロピル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、（Ｒ）−（−）−グリシジルメチルエーテルの代わりに４−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］モルホリンエーテル（ＮａＨの存在下、ＴＨＦ中、室温にて３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−オキシラニルメチルとモルホリンより調製）を用いる以外、実施例１４９の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５５
フェニルカルバミン酸（１Ｓ）−２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−（４−モルホリニルメチル）エチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、（Ｒ）−（−）−グリシジルメチルエーテルの代わりに４−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］モルホリンエーテルを用いる以外、実施例１５０の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６４４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５６
フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
Figure 2009507855
ａ．（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）プロピル］アミノ｝ブチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
（２Ｒ）−２−［（メチルオキシ）メチル］オキシラン（３ｇ、３４ミリモル）の２−メチル−２−プロパノール（１５０ｍＬ）中溶液に、（４−アミノブチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（９.６ｇ、５１ミリモル）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間加熱した。該反応混合物を濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（１％ないし１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、６ｇの標記化合物（６４％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７.３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ．［４−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）プロピル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
（４−アミノブチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１ｇ、３.６２ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、２−イソシアナトプロパン（０.４３ｍＬ、４.３５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（１％ないし７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、１.３ｇの標記化合物（１００％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１.７（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｒ）−３−（メチルオキシ）−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ｝プロピル）アミノ］ブチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
［４−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）プロピル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（０.７ｇ、１.９３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２７１ｍｇ、６.７７ミリモル）を０℃で添加した。攪拌を５分間維持し、ついでイソシアナトベンゼン（３４５ｍｇ、２.９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に加温し、４時間攪拌した。該反応混合物を冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。その有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（１％ないし１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、６４ｍｇの標記化合物（６０％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１.２（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ．フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（（４−アミノブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル（ＴＦＡ塩）
｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｒ）−３−（メチルオキシ）−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ｝プロピル）アミノ］ブチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１７８ｍｇ、０.４１５ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温にて添加した。該反応混合物を室温で４時間攪拌した。蒸発および真空ポンプを用いる乾燥の後、粗物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ｅ．フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（（４−アミノブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル（ＴＦＡ塩、０.２１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル（５８ｍｇ、０.２５２ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０９ｍＬ、０.６ミリモル）を加えた。該反応混合物を室温で５時間攪拌した。その反応混合物を濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（１％ないし１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、７８ｍｇの標記化合物（６５％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３.５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５７
フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルの代わりに塩化４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例１５６の一般的操作に従って調製した；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６.６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５８
フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−ニトロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例１５６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６.１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５９
（４−フルオロフェニル）カルバミン酸（１Ｒ）−２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアナトベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンを、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例１５６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７.５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６０
フェニルカルバミン酸（１Ｓ）−２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、（２Ｒ）−２−［（メチルオキシ）メチル］オキシランの代わりに（２Ｓ）−２−［（メチルオキシ）メチル］オキシランを、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例１５６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９.５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６１
フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−｛（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、２−イソシアナトプロパンの代わりにイソシアナトエタンを用いる以外、実施例１５６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９.２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６２
フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］アミノ｝−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、２−イソシアナトプロパンの代わりにイソシアナトエタンを、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルの代わりに塩化４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例１５６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３.１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６３
フェニルチオカルバミン酸Ｏ−｛（１Ｒ）−２−｛（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル｝
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアナトベンゼンの代わりにイソチオシアナトベンゼンを用いる以外、実施例１５６の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５９１.６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６４
フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（４−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
Figure 2009507855
 標記化合物をフェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−１−［（メチルオキシ）メチル］エチルより以下の操作に従って調製した（実施例４０）；実施例４０（１５１.３ｍｇ、０.２７ミリモル）のアセトン（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１.３５ミリモル）およびＭｅＩ（０.０５ｍＬ、０.８１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にて５時間攪拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、ついで固体を濾過した。濃縮した後、残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（１％ないし５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、１１９ｍｇの標記化合物（７６％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９.７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６５
フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（｛４−［［（２−Ｃyanoフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］ブチル｝｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
Figure 2009507855
ａ．フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（［４−（メチルアミノ）ブチル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−［｛［（１−,エチルエチル）アミノ］カルボニル｝（４−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル（実施例４１、１０５ｍｇ、０.１８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ベンゼンチオール（０.０３ｍＬ、０.２７ミリモル）および炭酸カリウム（７５ｍｇ、０.５４３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。該溶液に氷水を加え、ついで１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）でｐＨを１に調整した。ＤＣＭで２回抽出し、合した有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。該水溶液を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１２−１２.５に調整し、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ｂ．フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（｛４−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］ブチル｝｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（［４−（メチルアミノ）ブチル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル（３３.５ｍｇ、０.０８５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、塩化２−シアノベンゼンスルホニル（２１ｍｇ、０.１０２ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０３５ｍＬ、０.２５５ミリモル）を加えた。該反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（１％ないし１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、３２ｍｇの標記化合物（６８％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０.２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６６
フェニルカルバミン酸２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］エチル
Figure 2009507855
ａ．２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
１−［（フェニルメチル）オキシ］−２−プロパノン（０.１５ｇ、０.１０ミリモル）およびＮ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（０.３３ｇ、０.１１ミリモル）の１０ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（０.０７０ｇ、０.１２ミリモル）およびＡｃＯＨ（０.１１ｍＬ、０.２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で３時間攪拌した。３Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を該溶液に加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.３２ｇ（７４％）の所望の生成物を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１.２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ．２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド（０.６０ｇ、１.１ミリモル）の１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、イソシアナトシクロヘキサン（０.６２ｇ、５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、粗物質を精製することなく次の工程に使用した。
ｃ．２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
−６０℃での２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド（０.７０ｇ、１.２６ミリモル）の１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、７.６ｍＬのＢＢｒ３（７.６ミリモル、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を添加した。反応混合物をこの温度で２時間攪拌した。反応物を２ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、つづいて塩化メチレン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。該有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.１５ｇ（４６％）の所望の生成物を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６.２（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ．フェニルカルバミン酸２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］エチル
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド（４６ｍｇ、０.１ミリモル）の１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、イソシアン酸フェニル（２４ｍｇ、０.２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。蒸発の後、得られた残渣を、水性後処理することなく、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３４ｍｇの所望の生成物（６０％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５８５.２。
実施例１６７
シクロヘキシルカルバミン酸２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］エチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸シクロヘキシルを用いる以外、実施例１６４の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５９１.２。
実施例１６８
メチルカルバミン酸２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］エチル
Figure 2009507855
 標記化合物を、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸メチルを用いる以外、実施例１６４の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５２３.２。
実施例１６９
［２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸２−クロロフェニル
Figure 2009507855
ａ．｛２−［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］エチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
（２−オキソエチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１ｇ、６.２９ミリモル）の ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（２.２３ｇ、７.５５ミリモル）、ＮａＣＮＢＨ３（５９２ｍｇ、９.４４ミリモル）およびＡｃＯＨ（０.７２ｍＬ、１２.５８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１２に調整した後、該混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ないし１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、１.３０ｇの標記化合物（４７％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０.４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ．［２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
｛２−［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］エチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（４５０ｍｇ、１.０２ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、２−イソシアナトプロパン（０.１２ｍＬ、１.２３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。該反応混合物を濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ないし７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、４５２ｍｇの標記化合物（８４％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５.５（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．［２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸２−クロロフェニル
［２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルから由来の、ＴＦＡを用いる脱Ｂｏｃ操作に付した。粗物質（ＴＦＡ塩、１１６ｍｇ、０.２２ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸２−クロロフェニル（０.０３ｍＬ、０.２４ミリモル）およびＴＥＡ（０.０６ｍＬ、０.４３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。該反応混合物を濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ないし１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、３３ｍｇの標記化合物（２７％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９.５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７０
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｒ）−３−（メチルオキシ）−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロピル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
ａ．（４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）プロピル］アミノ｝ブチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
（２Ｓ）−２−［（メチルオキシ）メチル］オキシラン（１ｇ、１１.３ミリモル）の２−メチル−２−プロパノール（６０ｍＬ）中溶液に、（４−アミノブチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（３.２ｇ、１７ミリモル）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間攪拌した。該反応混合物を濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ないし１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、１.９ｇの標記化合物（６１％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７.３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ．［４−（［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）プロピル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
（４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）プロピル］アミノ｝ブチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（３１０ｍｇ、１.１２ミリモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、２−イソシアナトプロパン（０.１３ｍＬ、１.２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。該反応混合物を濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ないし７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、４０６ｍｇの標記化合物（１００％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１.７（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．メタンスルホン酸（１Ｓ）−２−（［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル
−２０℃での［４−（［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）プロピル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１７２ｍｇ、０.４７５ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.１５ｍＬ、１.０ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.３２ｍｇ、０.０３ミリモル）を添加した。１０分後、ＭｓＣｌ（０.０４４ｍｌ、０.５７ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温にまで加温し、一夜攪拌した。該反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮の後、粗物質をさらに精製することなく次の工程に使用した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０.１（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ．［４−（［（２Ｒ）−２−アジド−３−（メチルオキシ）プロピル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
メタンスルホン酸［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル（２０９ｍｇ、０.４７５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（３７ｍｇ、０.５７ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で一夜攪拌した。溶媒のほとんどを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に希釈した。反応混合物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ないし１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、１３９ｍｇの標記化合物（７６％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７.１（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ．［４−（［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（メチルオキシ）プロピル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
［４−（［（２Ｒ）−２−アジド−３−（メチルオキシ）プロピル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１３９ｍｇ、０.３６ミリモル）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ／炭素（１０％、３８ｍｇ、０.０３６ミリモル）を添加した後、該反応混合物を水素（バルーン）下で４時間激しく白斑した。該混合物をセライトを介して濾過し、それをＭｅＯＨですすいだ。合した濾液を濃縮し、その粗物質をさらに精製することなく次の工程に使用した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１.５（Ｍ＋Ｈ）。
ｆ．｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｒ）−３−（メチルオキシ）−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロピル）アミノ］ブチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
［４−（［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（メチルオキシ）プロピル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１３０ｍｇ、０.３６ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、イソシアナトベンゼン（８６ｍｇ、０.７２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。該反応混合物を濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ないし９５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、１０９ｍｇの標記化合物（６３％）を得た；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０.３（Ｍ＋Ｈ）。
ｇ．２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｒ）−３−（メチルオキシ）−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロピル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルを用いる以外、実施例３８ｄ３８ｅなどの操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８.３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７１
２−［（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、（２−オキソエチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチルの代わりに２−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（以下に記載されるように調製）を用い、クロリド炭酸２−クロロフェニルの代わりにイソシアン酸フェニルを用いる以外、実施例５１の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５９８。
ａ．２−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
室温での２−ピペリジニルメタノール（７３０ｍｇ、６.３３ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（１.６６ｇ、７.６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１.３２ｍＬ、９.５０ミリモル）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を添加した。室温で１時間経過後、冷１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した後、有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、つづいてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。真空ポンプを用いて乾燥させた後、得られた残渣（２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル、粗製物、１５３ｍｇ、０.７１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶かし、つづいてDess−Martin Periodinane（３９２ｍｇ、０.９３ミリモル）を室温にて添加した。室温で１時間経過した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および蒸発の後、残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２だけ）に付して精製し、１０３ｍｇの所望の生成物（２工程について６８％）を得た。
実施例１７２
（３Ｒ）−３−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキシアミド
Figure 2009507855
ａ．４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタナール
［４,４−ビス（エチルオキシ）ブチル］アミン（５.０ｇ、３０.０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（４.６１ｍｌ、３３.０ミリモル）の４０ｍＬのＴＨＦ中溶液に、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸エチル（６.９ｇ、３２.０ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をヘキサンで抽出した。そのヘキサン溶液を真空下で濃縮し、減圧下１００℃で加熱し、昇華によりカルバミン酸エチルを除去した。こうして得られたジエチルアセタール（２.０ｇ、６.９５ミリモル）および１Ｎ水性ＨＣｌ（１４ｍＬ）のアセトン（２０ｍＬ）中混合溶液を還流温度で１５分間加熱した。アセトンを蒸発させ、水層をエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を次の工程に移した。
ｂ．（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキシアミド（ＴＦＡ塩）
（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（０.６０ｇ、２.９ミリモル）の１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、イソシアン酸フェニル（０.６８ｇ、５.８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、その粗物質２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。ＴＦＡ（２ｍＬ）を該溶液に加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を精製することなく次の工程に移した。
ｃ．（３Ｒ）−３−｛［４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］アミノ｝−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキシアミド
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキシアミド（ＴＦＡ塩、０.７０ｇ、２.２ミリモル）および４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタナール（０.３０ｇ、１.４ミリモル）の１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０.８９ｇ、４.２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。ｐＨが１２となるまでＮａＯＨ溶液（１.０Ｎ）を加えた。該溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.３０ｇの所望の生成物（５１％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４２１.２。
ｄ．（３Ｒ）−３−（［４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキシアミド
（３Ｒ）−３−｛［４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］アミノ｝−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキシアミド（０.１６ｇ、０.４０ミリモル）の３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、イソシアン酸ｉ−プロピル（０.０７８ｇ、１.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗物質を精製することなく次の工程に移した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４２１。
ｅ．（３Ｒ）−３−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキシアミド
（３Ｒ）−３−（［４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキシアミド（０.０５０ｇ、０.１０ミリモル）の１０ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（０.０１３ｇ、０.４０ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜攪拌した。該固体を濾過し、濾液を濃縮した。該粗物質の２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニル（０.０２９ｇ、０.１２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.２４ｍＬ、０.２０ミリモル）を室温で添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水性後処理に供することなく、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２５ｍｇの所望の生成物（２工程について４３％）を得た；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５８４.２。
実施例１７３
（３Ｓ）−３−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルの代わりに（３Ｓ）−３−ピペリジニルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルを用いる以外、実施例１７２の操作に従って調製した；ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５８４.２。
実施例１７４
２−［（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−フェニル−１−ピロリジンカルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルの代わりに２−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルを用いる以外、実施例１７２の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４.６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７５
２−（｛（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−フェニル−１−ピロリジンカルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、２−イソシアナトプロパンの代わりにイソシアナトエタンを用いる以外、実施例１７２の一般的操作に従って調製した；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０.３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７６
Ｎ−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−２,２−ジメチル−Ｎ−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）ヒドラジンカルボキシアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、最終工程にてイソシアン酸シクロヘキシルの代わりにＮ',Ｎ'−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボヒドラジドを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した。Ｎ',Ｎ'−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボヒドラジドは、１,１−ジメチルヒドラジンをＣＤＩとジクロロメタン中で反応させることで調製された。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６０１。
実施例１７７
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（２−フルオロエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、工程ｃにてＦｍｏｃ−Ｃｌの代わりにＮ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミドを用いる以外、実施例１１９の操作に従って調製した。Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミドは（２−フルオロエチル）アミンをＣＤＩとジクロロメタン中で反応させることで調製された。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６０４。
実施例１７８
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、以下の変形を行う以外、実施例１１９の操作に従って調製した。工程ｂにて、Ｎ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（４−アミノブチル）カルバミン酸フェニルメチル・塩酸塩を用いた。工程ｃにて、Ｆｍｏｃ−Ｃｌの代わりにイソシアン酸イソプロピルをカップリングさせた。最後に、Ｃｂｚ基をＭｅＯＨ中Ｐｄ／Ｃ上で水素添加することで除去し、ジクロロメタン中のＥｔ３Ｎを用いて塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルをカップリングさせた。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝５８４。
実施例１７９
４−フルオロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009507855
 標記化合物を、以下の変形を行う以外、実施例１１９の操作に従って調製した。工程ｂにて、Ｎ−（４−アミノブチル）−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりに（４−アミノブチル）カルバミン酸フェニルメチル・塩酸塩を用いた。工程ｃにて、Ｆｍｏｃ−Ｃｌの代わりにイソシアン酸イソプロピルをカップリングさせた。最後に、Ｃｂｚ基をＭｅＯＨ中Ｐｄ／Ｃ上で水素添加することで除去し、ジクロロメタン中のＥｔ３Ｎを用いて塩化４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルをカップリングさせた。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝６１８。
限定されるものではないが、特許および特許出願を含む、本願明細書中にて引用されるすべての刊行物および参考文献は、その出典を明示することで本願明細書の一部とするものである。本願にて優先権を主張するいずれの特許出願も出典明示によりその全内容を本明細書の一部とする。

Claims (17)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009507855
     Ｉ
    ［式中：
    Ｒ１はＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３またはＨで置換されていてもよいアリールであり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ３はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＦであり；
    Ｒ４はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＦであり；
    Ｒ５はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＦであり；
    Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロヘキシルメチル、アミド、尿素またはシクロペンチルメチルであり；および
    Ｒ８は置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ３−７アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ３−７アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ；置換されていてもよいアリールアミノ；置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいインデニルを意味する］
    で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
  2. Ｒ１がハロ、シアノ、メチルおよびＣＦ３からなる群より選択される１個または複数の置換基により置換されているアリールであり；
    Ｒ２がＨであり；
    Ｒ３がＨ、Ｃ２ＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣＯＮＨＣＨ３であり；
    Ｒ４がＨまたはＯＨであり；
    Ｒ５がＨまたはＯＨであり；
    Ｒ６がＨであり；
    Ｒ７がイソブチル、ブテン、チアゾール、Ｃ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシジメチルブチル、ジクロロプロピル、トリフルオロプロピル、フェニルエチルまたはフェニルプロピルであり；および
    Ｒ８がフェニル、置換されていてもよいフェニル、ベンゾチエニル、Ｃ１−１２アルキル置換のベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル；アルキル置換のベンゾチアゾリル；フラニル、ハロゲン置換のフラニル、アリール置換のフラニル；テトラヒドロフラン−２−イル；ベンゾフラニル、アルコキシ置換のベンゾフラニル、ハロゲン置換のベンゾフラニル、アルキル置換のベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル、アルコキシ置換のベンゾ［ｂ］チオフェニル；置換されていてもよいイソキノリニル、キノリニル；インドリル、アルキル置換のインドリル；ジメチルエチルカルボキシラートでさらに置換されたアルキル置換のインドリル；１個ないし３個のカルボキシ基でさらに置換されているインドリル、メチルフェニルプロペノイル、ピリジニル、アルキル置換のピリジニル、チオピラニル、ピリダジニル；チエノピリジニル、キノリジニル、置換されていてもよいイミダゾリル、イミダゾチアゾリル、ピロリル、シクロペンタ［ｂ］チオフェニル、１個ないし３個のアルコキシ基で置換されているシクロペンチル、１個ないし３個のアルコキシ基で置換されているシクロヘキシル、シクロペンチルプロパノイル、シクロヘキシルプロパノイル、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルジメチルプロパノイル、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、インデニル、シクロヘキセン、ピペリジニル、メチルブチルカルボジラートでさらに置換されているプロピルピペリジニル、チオフェニル、フェニルでさらに置換されているチオフェニル、アルキル置換のチオフェニル、ハロゲン置換のチオフェニル、ハロゲン置換のベンゾチオフェニル、チエノ［３,２−ｂ］チオフェニル、イソキサゾリル、アルキル置換のイソキサゾリルおよびオキサゾリルである、請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
  3. Ｒ８がＣ２Ｏ、ＮＯ２、ジメチルプロパノイル、メチルピペラジニル、フェニル、ジメチルエチルカルボニルでさらに置換されているピペラジン、アミノ、ハロゲン、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニル基からなる群より選択される１個ないし３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項２記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
  4. Ｒ８がジメチルエチルカルボニルおよびフェニルカルボニルからなる群より選択される１個ないし３個の置換基によりさらに置換されるイソキノリンである、請求項２記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
  5. 請求項１に記載の化合物、および医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  6. 式ＩＩ：
    Figure 2009507855
     ＩＩ
    ［式中：
    Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり；
    Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり；
    ＡはＣまたはＯであり；
    ＢはＣまたはＯであり；
    ＸはＨ、ＣｌまたはＦであり；および
    ＹはＨ、ＣｌまたはＦを意味する］
    で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
  7. 請求項６に記載の化合物、および医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  8. 式ＩＩＩ：
    Figure 2009507855
     ＩＩＩ
    ［式中：
    ＸはＨ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮであり；
    ＹはＨ、ＣｌまたはＦであり；
    ＺはＣ＝Ｓ、Ｃ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏであり；
    ＵはＯまたはＳであり；
    Ｒ１は置換されていてもよいシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール；または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアミノ、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールであり；
    ＰはＮＨまたはＯであり；および
    Ｒ３はＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、ヘテロ環状アルキル、置換されていてもよいアリールオキシを意味する；
    ここで、ＰがＮＨである場合、Ｒ２はＰと一緒になって、ピペリジニルまたはピロリジニル基を形成する、５または６員のヘテロ環式環を形成してもよい］
    で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
  9. ＸがＨ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮであり；
    ＹがＨ、ＣｌまたはＦであり；
    ＺがＣ＝Ｓ、Ｃ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏであり；
    ＵがＯまたはＳであり；
    Ｒ１がシクロヘキシルアミノ、メチル、カルボニル、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、フェニルアミノ、シクロプロピルアミノ、ジメチルエチルアミノ、置換フェニル、フラニルメチルアミノ、チエニルアミノ、置換ピペリジニル、アジニルまたはフルオロエチルアミノであり；
    Ｒ２がＨ、イソブチル、メチルオキシプロピル、フェニルメチルオキシプロピル、フェニルメチルオキシメチル、モルホリニルプロピルまたはモルホリニルメチルであり；
    ＰがＮＨまたはＯであり；および
    Ｒ３がフェニルアミノ、メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、エチルアミノ、置換フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、チエニルアミノ、トリフルオロアセチルピペリジニル、シクロペンチルアミノ、メチルオキシプロピル、フェニルメチルオキシ、モルホリニルまたはメチルアミノである；
    ここで、ＰがＮＨである場合、Ｒ２はＰと一緒になって、ピペリジニルまたはピロリジニル基を形成する、５または６員のヘテロ環式環を形成してもよい、
    ところの、請求項８記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
  10. Ｒ３がハロゲン、ピロリルおよびピラゾリルからなる群より選択される１個ないし３個の置換基でさらに置換されているフェニルアミノである、請求項９記載の化合物。
  11. 請求項８に記載の化合物、および医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  12. Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］アミノ｝；
    カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−３−メチルフロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
    （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−６−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    ４−（４−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ カルボニル）−３−メチルブチル］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（シクロヘキシルアセチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［（４−フェニル−２−チエニル）カルボニル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［（２Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペノイル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    ５−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［（５−フェニル−２−チエニル）カルボニル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（１−シクロヘキセン−１−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    ３−｛３−［（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    ２−｛３−［（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（シクロペンチルアセチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    ２−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［３−（４−メチルフェニル）プロパノイル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアセチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド；
    １−アセチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（２,２−ジメチル−３−フェニルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（４−アセチルフェニル）カルボニル］−Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［３−（３−ニトロフェニル）プロパノイル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（３−シクロヘキシル−２,２−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（シクロペンチルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２−（フェニルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２−（フェニルカルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［（フェニルオキシ）アセチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝アセチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）オキシ］アセチル｝−Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−｛［（２−メチルフェニル）オキシ］アセチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛［（２−クロロフェニル）オキシ］アセチル｝−Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−Ｎ１−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オクタヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシアミド；
    Ｎ２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｎ２−［（フェニルアミノ）カルボニル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛［シクロペンチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｎ２−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛［（シクロペンチルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ２−｛［（シクロヘキシルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−｛［（シクロペンチルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ１−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ２−｛［（シクロヘキシルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−３−ブテン−１−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−２−オキソ−１−（１,３−チアゾール−４−イルメチル）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−１−［（メチルチオ）メチル］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ,２Ｒ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ,２Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−３,３−ジクロロ−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝プロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−３,３−ジクロロ−１−｛［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝プロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    （２Ｓ）−４,４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−２−｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝ブタンアミド；
    Ｎ−（１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３,３,３−トリフルオロプロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３,３−ジフルオロプロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｎ−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（２,４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（４−｛［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛４−［｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛４−［［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛４−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛４−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    ２−（３−ビフェニリル）−Ｎ−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−４−メチルペンタンアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−３,３−ジクロロ−１−｛［（（２Ｓ）−４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝プロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−Ｎ１−（（２Ｓ）−４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｒ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（４Ｒ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−５−ヒドロキシペンチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（４Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−５−ヒドロキシペンチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ５−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｎ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｄ−オルニチン酸メチル；
    Ｎ５−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｎ２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ１−メチル−Ｄ−オルニチンアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ,３Ｒ）−４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２,３−ジヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ,３Ｒ）−４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２,３−ジヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）テトラヒドロ−３−フラニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；および
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［（２Ｓ,３Ｒ）−３−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）テトラヒドロ−２−フラニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［２−（｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）シクロペンチル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［２−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）シクロペンチル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アセトアミド；
    （４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）カルバミン酸メチル；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［［（エチルアミノ）カルボニル］（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンチル］アミノ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（（（２Ｓ）−２−｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４−メチルペンチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（（（２Ｓ）−２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４−メチルペンチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（［（２Ｓ）−２−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンチル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝｛（２Ｓ）−４−メチル−２−［（｛［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［（１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンチル］アミノ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［［（シクロプロピルアミノ）カルボノチオイル］（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（２−フラニルメチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）［（３−チエニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）（｛［１−（トリフルオロアセチル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［［（メチルアミノ）カルボノチオイル］（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（２−ピリジニルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（３−チエニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝｛（２Ｓ）−４−メチル−２−［（｛［１−（トリフルオロアセチル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（（（２Ｓ）−２−｛［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４−メチルペンチル）｛［（１−メチル エチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−Ｎ−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−２−フェニルアセトアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）プロピル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；
    フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル；
    フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−｛（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル；
    フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−｛（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；
    フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−［４−（［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）プロピル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；
    フェニルカルバミン酸（１Ｓ）−２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−（４−モルホリニルメチル）エチル；
    フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル；
    フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル；
    フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル；
    （４−フルオロフェニル）カルバミン酸（１Ｒ）−２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル；
    フェニルカルバミン酸（１Ｓ）−２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル；
    フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−｛（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル；
    フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］［４−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ブチル］アミノ｝−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル；
    フェニルチオカルバミン酸Ｏ−｛（１Ｒ）−２−｛（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル｝；
    フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（４−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル；
    フェニルカルバミン酸（１Ｒ）−２−（｛４−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］ブチル｝｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［（メチルオキシ）メチル］エチル；
    フェニルカルバミン酸２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］エチル；
    シクロヘキシルカルバミン酸２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］エチル；
    メチルカルバミン酸２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］エチル；
    ［２−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸２−クロロフェニル；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｒ）−３−（メチルオキシ）−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロピル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２−［（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキシアミド；
    （３Ｒ）−３−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキシアミド；
    （３Ｓ）−３−（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキシアミド；
    ２−［（（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−フェニル−１−ピロリジンカルボキシアミド；
    ２−（｛（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−フェニル−１−ピロリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（４−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）−２,２−ジメチル−Ｎ−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）ヒドラジンカルボキシアミド；
    ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［｛［（２−フルオロエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；および
    ４−フルオロ−Ｎ−｛４−［｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］ブチル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
    からなる群より選択される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
  13. 有効量の請求項１２に記載の化合物を患者に投与することを含む、患者のＴＲＰＶ４チャネル受容体を活性化する方法。
  14. 患者のＴＲＰＶ４チャネル受容体を発現する少なくとも１つの細胞を治療上有効量の請求項１２に記載の化合物と接触させることを含む、軟骨またはマトリックス分解に影響を及ぼす疾患を患っている患者を治療する方法。
  15. 患者が、慢性の痛み、神経障害性の痛み、術後の痛み、骨関節炎、神経痛、ニューロパシー、痛覚、神経損傷、虚血症、神経変性、軟骨変性および炎症性疾患からなる群より選択される疾患を患っている、請求項１４記載の方法。
  16. 疾患が骨関節炎である、請求項１５記載の方法。
  17. 疾患が関節リウマチである、請求項１５記載の方法。
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