JP2008512461A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体に付随する疾患の治療に有用な新規な化合物に関する。さらに詳細には、本発明は式（Ｉ）の特定の置換アミノ−アゼピンに関する。詳しくは、本発明は、式（Ｉ）［式中：Ｒ１は置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルケニル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ_３−７アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ_３−７アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいインデニルであり；Ｒ２はＨ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルであり；Ｒ３は、各々、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；Ｒ４はＨまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；Ｒ５はＨ、置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ６はＨまたはＣ_１−６アルキルであり；およびＸはＳＯ_２、ＣＯ、ＣＨ_２またはＣＯＮＨを意味する］で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを対象とする。

（Ｉ）

Description

本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体に関係する疾患の治療に有用な新規化合物に関する。より具体的には、本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体のアゴニストである、特定の置換アミノ−アゼピンに関する。

軟骨は、多様な機械的刺激および生化学的刺激に応答する軟骨細胞と呼ばれる特殊化した細胞が集まった無血管組織である。軟骨は、関節、間質結合組織および基底膜の内側に存在し、ＩＩ型コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンおよびラミニンを含む数種のマトリックス成分からなる細胞外マトリックスで構成される。
正常な軟骨では、細胞外マトリックス合成は細胞外マトリックス退化により相殺され、正常なマトリックス代謝回転がもたらされる。受け取られるシグナル（複数でも可）に応じて、次の応答は、同化作用（マトリックス産生および／または修復に至る）または異化作用（マトリックス退化、細胞アポトーシス、機能喪失および痛みに至る）のいずれかであろう。

ＴＲＰＶ４チャネル受容体は、一過性受容体電位チャネルのバニロイドファミリーの６種の既知のメンバーの１つであり、ＴＲＰＶ１、カプサイシン受容体とヌクレオチドレベルで５１％の同一性を共有する。ヒト由来のＴＲＰＶ４チャネル受容体を含むヒトバニロイド受容体のポリペプチドおよびその形態をコードするポリヌクレオチドの例が、ＥＰ１１７０３６５ならびにＷＯ ００／３２７６６に記載されている。他のファミリーのメンバーと同じように、ＴＲＰＶ４チャネル受容体は、Ｃａ^２＋透過性、非選択的、リガンド依存性カチオンチャネルであり、重量オスモル濃度の減少、高温および小分子リガンドなどの多様な刺激に応答する。例えば、Voetsら、J. Biol. Chem. (2002) 277 33704-47051；Watanabeら、J. Biol. Chem. (2002) 277：47044-47051；Watanabeら、J. Biol. Chem. (2002) 277：13569-47051；Xuら、J. Biol. Chem. (2003) 278：11520-11527を参照のこと。体組織のスクリーンから、ヒトＴＲＰＶ４チャネル受容体は軟骨において最も顕著に発現されている。初代細胞培養物およびクローン細胞培養物のスクリーンは、軟骨細胞においてのみ有意な発現を示す。

有害な圧迫および／または炎症仲介物質（例えば、炎症性サイトカイン）への曝露に応答して、軟骨細胞ではマトリックス産生が低下し、複数のマトリックス分解酵素の産生が増大する。マトリックス分解酵素の例として、アグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ）やマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が挙げられる。これらの酵素の活性が、軟骨基質の退化をもたらす。アグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ）はＭＭＰと関連して、アグリカン、関節軟骨に存在する凝集性のプロテオグリカンを分解する。骨関節炎（ＯＡ）関節軟骨では、初期ＯＡの表面域と、中程度のＯＡから重篤なＯＡでは軟骨の侵食領域の近傍で、プロテオグリカン染色の喪失が観察される。プロテオグリカン含有量の減少は、コラゲナーゼと称される特殊なＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ１３）によるＩＩ型コラーゲン分解の増大と関連付けられる。コラゲナーゼは、無傷なコラーゲンの３重らせん内に最初の切断を入れると考えられている。コラゲナーゼによるコラーゲンの最初の切断は、他のプロテアーゼによるコラーゲン線維のさらなる分解を容易にすると仮定されている。かくして、マトリックス退化酵素の産生の増加を防止もしくは低下させること、および／またはマトリックス産生の阻害を減弱させることで機能回復を促進すこともできる。ＴＲＰＶ４チャネル受容体の改変が、軟骨機能停止を弱めること、ならびにマトリックス退化酵素の産生を減少または弱めることに一の役割のあることが明らかにされた。米国特許出願番号６０／６０７５４４号を参照のこと。

細胞外マトリックスの過剰な退化は、痛み、慢性疼痛、神経因性疼痛および術後疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、神経痛、神経障害、痛覚、神経損傷、虚血、神経変性、軟骨退化、脳卒中、尿失禁、炎症性疾患、過敏性腸症候群、肥満、歯周病、異常な血管形成、腫瘍浸潤および転移、角膜潰瘍、および糖尿病の合併症を含む多くの疾患の病因と関わりがある。

かくして、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を改変するのに有用な新規化合物を見出す必要がある。

本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体と関係のある疾患の治療に有用である、以下に示す式（Ｉ）の化合物を含む。本発明は、式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物でもある。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおけるＴＲＰＶ４チャネル受容体に付随する疾患を治療する方法でもある。

具体的には、本発明は、
式（Ｉ）：

Ｉ

［式中：
Ｒ１は所望により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルケニル、所望により置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ_３−７アルキル、所望により置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ_３−７アルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいインデニルであり；
Ｒ２はＨ、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルであり；

Ｒ３は、各々、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、所望により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ４はＨまたは所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ５はＨ、所望により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、所望により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、所望により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ６はＨまたはＣ_１−６アルキルであり；および
ＸはＳＯ_２、ＣＯ、ＣＨ_２またはＣＯＮＨを意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを対象とする。

本発明を開示するにおいて、化学元素は元素周期表に従って特定される。本明細書で用いられる略語および記号は、化学分野の当業者により一般に使用される略語および記号である。例えば、特定の基は本明細書にて以下のように略記される：「ｔ−Ｂｕ」は第三ブチル基をいい、「Ｂｏｃ」はｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、「Ｆｍｏｃ」はフルオレニルメトキシカルボニル基をいい、「Ｐｈ」はフェニル基をいい、および「Ｃｂｚ」はベンジルオキシカルボニル基をいう。加えて、特定に試薬を以下のように略記する：「ｍ−ＣＰＢＡ」は３−クロロペルオキシ安息香酸を意味し、「ＥＤＣ」はＮ−エチル−Ｎ’（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。

（用語および定義）
「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」なる語は、本明細書中で用いる時には、いずれの場合でも、鎖長を限定しない限り（例えば、Ｃ_１−Ｃ_４は１個から４個の炭素原子を意味する）、１個から６個の炭素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖の置換および非置換の基を意味するものであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルおよびそれらの異性体を含む。
「アルコキシ」なる語は、いずれの場合でも、鎖長を限定しない限り、酸素原子と結合した、１個から６個の炭素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖の基、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を意味するのに用いられる。

「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」なる語は、本明細書中、いずれの場合でも、鎖長を限定しない限り（例えば、Ｃ_１−Ｃ_４は１個から４個の炭素原子を意味する）、酸素原子に結合した、１個から６個の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖の基を意味するのに用いられ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を包含する。

本明細書中で定義される置換基において、「アルキル」および「アルコキシ」なる語はまた、一価および二価の両方の直鎖または分岐状の炭素鎖の基を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル」なる語は、「ＨＯ−ＣＨ_２−」または「ＨＯ−ＣＨ_２（ＣＨ_３）ＣＨＣＨ_２−」の結合配置を有する置換基を含むことを意図とし、「Ｐｈ−Ｃ_０−Ｃ_６アルコキシ」なる語は、「Ｐｈ−ＣＨ_２−Ｏ−」または「Ｐｈ−（ＣＨ_３）ＣＨ−Ｏ−」の結合配置を有する置換基を含むことを意図とする。反対に、「Ｃ_０」なる語はアルキル基のないことを意味する；例えば、Ｐｈ−Ｃ_０−Ｃ_６アルコキシ基中、Ｃが０の場合、置換基はフェノキシであり；Ｐｈ−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル基中、Ｃが０の場合、置換基はフェニルである。

本明細書中で定義される場合のアルキルおよびアルコキシ置換基／部分は、所望により置換されていなくても、置換されていてもよい。アルキルまたはアルコキシ置換基／部分の置換基が特定されていない場合、アルキルまたはアルコキシ置換基／部分は置換されていないことを意図とする。
「アシル」はホルミルおよび（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル基を包含する。

「アルキル」は１個ないし１２個の原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。アルキル基は本明細書中で定義される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。アルキルと一緒に用いる「Ｃ_１−ｘ」または「Ｃ_１−Ｃ_ｘ」接頭辞の使用は、１個ないしｘ個の原子を有するアルキル基をいう。例えば、Ｃ_１−６アルキルは１個ないし６個の原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。典型的な分岐したアルキル基は１個、２個または３個の枝を有する。アルキルは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）およびヘキシルを包含する。特記しない限り、単独で使用される場合の、または（「アルコキシ」基のように）他の基の一部を形成する場合の、Ｃ_１−６アルキルなる語（あるいは別に、（Ｃ_１−６）アルキル）は、１個ないし６個の炭素原子を含有する飽和または不飽和の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を包含する。

「アルケニル」は、２個ないし１２個の原子を有し、その鎖中に１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖をいう。特定の具体的態様にて、アルケニル基はその鎖中にて１個の炭素−炭素二重結合を有する。別の具体的態様にて、アルケニル基はその鎖中にて１個以上の炭素−炭素二重結合を有する。アルケニル基は本明細書中で定義した１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。アルケニルと一緒に用いる「Ｃ_２−ｘ」または「Ｃ_２−Ｃ_ｘ」接頭辞の使用は、２個ないしｘ個の原子を有するアルケニル基をいう。例えば、Ｃ_２−６アルケニル（または（Ｃ_２−６）アルケニル）は２個ないし６個の原子を有するアルケニル基をいう。アルケニル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。典型的な分岐したアルケニル基は１個、２個または３個の枝を有する。アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを包含するが、これに限定されない。

「アルキニル」は２個ないし１２個の原子を有し、その鎖中に１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素鎖をいう。特定の具体的態様にて、アルキニル基はその鎖中にて１個の炭素−炭素三重結合を有する。別の具体的態様にて、アルキニル基はその鎖中にて１個以上の炭素−炭素三重結合を有する。明瞭とすることを目的として、その鎖中に１個または複数の炭素−炭素三重結合およびその鎖中に１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖はアルキニル基である。アルキニル基は本明細書中で定義した１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。アルキニルと一緒に用いる「Ｃ_２−ｘ」または「Ｃ_２−Ｃ_ｘ」接頭辞の使用は、２個ないしｘ個の原子を有するアルキニル基をいう。例えば、Ｃ_２−６アルキニル（または（Ｃ_２−６）アルキニル）は２個ないし６個の原子を有するアルキニル基をいう。アルキニル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。典型的な分岐したアルキニル基は１個、２個または３個の枝を有する。アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを包含するが、これに限定されない。

「アミノ酸」は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのＤ−またはＬ−異性体をいう。

「アリール」または「Ａｒ」はフェニルまたはナフチルを意味する。アリール基は本明細書に記載の１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。アリール基は、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；あるいはアミノ基が、所望により、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニル；フェニル、フェニル（Ｃ_１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ_１−４）アルコキシにより置換されていてもよいアミノスルホニルから選択される最大５個の基で所望により置換されていてもよい。

「シクロアルキル」は３個ないし７個の原子を有する飽和炭化水素環をいう。シクロアルキル基は単環式環系である。シクロアルキル基は本明細書中で定義される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。シクロアルキルと一緒に用いる「Ｃ_３−ｘ」または「Ｃ_３−Ｃ_ｘ」接頭辞の使用は、３個ないしｘ個の原子を有するシクロアルキル基をいう。例えば、Ｃ_３−６シクロアルキルは３個ないし６個の原子を有するシクロアルキル基をいう。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含するが、これに限定されない。

「シクロアルケニル」は、３個ないし７個の原子を有し、その環中に１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素環をいう。特定の具体的態様にて、シクロアルケニル基はその環中にて１個の炭素−炭素二重結合を有する。別の具体的態様にて、シクロアルケニル基はその環中にて１個以上の炭素−炭素二重結合を有する。しかし、シクロアルケニル環は芳香族ではない。シクロアルケニル基は単環式環系である。シクロアルケニル基は本明細書中で定義した１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。シクロアルケニルと一緒に用いる「Ｃ_３−ｘ」または「Ｃ_３−Ｃ_ｘ」接頭辞の使用は、３個ないしｘ個の原子を有するシクロアルケニル基をいう。例えば、Ｃ_３−６アルケニルは３個ないし６個の原子を有するシクロアルケニル基をいう。シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを包含するが、これに限定されない。

特記しない限り、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニルおよび（Ｃ_３−７）シクロアルキル基のいずれの適当な置換基も、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、（Ｃ_１−６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、クアニジノ、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリックからなる群より選択される３個までの置換基を包含する。

「鏡像異性体的に富んでいる」は、鏡像体過剰率（ｅｅ）が０よりも大きい生成物をいう。例えば、鏡像異性体的に富んでいるは、その鏡像体過剰率が約５０％ｅｅよりも大きい、約７５％ｅｅよりも大きい、および約９０％ｅｅよりも大きい生成物をいう。
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、一の鏡像異性体の別の鏡像異性体に対する過剰率であり、百分率で表される。その結果、両方の鏡像異性体がラセミ混合物中に等量で存在する場合、鏡像体過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。しかし、一の鏡像異性体がそれが生成物の９５％を占めるように富んでいる場合、その鏡像体過剰率は９０％であろう（富んでいる鏡像異性体の量（９５％）から他の鏡像異性体の量（５％）を減じる）。

「鏡像異性体的に純粋」は、その鏡像体過剰率が１００％である生成物をいう。
「ジアステレオマー」は少なくとも２個のキラル中心を有する化合物をいう。
「ジアステレオマー過剰率」または「ｄｅ」は一のジアステレオマーの別のジアステレオマーに対する過剰率であり、百分率で表される。
「ジアステレオマー的に純粋」は、そのジアステレオマー過剰率が１００％ｄｅである生成物をいう。
「半減期」（またはその複数形）は、一定量の物質の半分が、インビトロまたはインビボにて化学的に異なる別の種に変換されるのに要する時間をいう。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
「ハロアルキル部分」は１−３個のハロゲン原子を包含する。

本明細書中で使用される際の「Ｈｅｔ」なる語は、いずれの場合においても、特記しない限り、安定したヘテロ環式環を意味し、それは飽和または不飽和のいずれであってもよく、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個ないし３個のヘテロ原子とからなり、その窒素原子は所望により酸化または四級化されていてもよい。Ｈｅｔは本明細書に記載されるように非置換であっても、置換されていてもよい。適当な「Ｈｅｔ」は非芳香族で一価の単環基であり、５ないし６個の環原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１個ないし３個のヘテロ原子とを含有する飽和あるいは部分不飽和の、ヘテロシクロアルキル基を包含し、ピロリジル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１,４−チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,３−オキサチオラニル、１,３−オキサチアニルを含むが、これに限定されない。適当な「Ｈｅｔ」はまた、以下に定義されるヘテロアリール基を包含する。本発明において、適当な「Ｈｅｔ」は、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルなどの単環式のヘテロアリール基であってもよい。本明細書にて使用される場合の「ヘテロ」または「ヘテロ原子」なる語は、いずれの場合においても、互換的に、酸素、窒素および硫黄を意味する。

「ヘテロアリール」とは、環中に構成原子として１個ないし４個のヘテロ原子を含有する芳香族環をいう。１個より多くのヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基は本明細書にて定義される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。ヘテロアリール基は単環式環系であるか、縮合、スピロ、あるいは架橋した二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は５個ないし７個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環は７個ないし１１個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、フェニルと単環式ヘテロシクロアルキル環が結合し、縮合、スピロまたは架橋した二環式環系を形成する環を、および単環式ヘテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が結合し、縮合、スピロまたは架橋した二環式環系を形成する環を包含する。ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはベンゾチオフェニルとも称される）、フロピリジニル、およびナフチリジニルを包含するが、これに限定されない。ヘテロアリール環上の置換基は３個までの置換基であってもよく、独立して、例えば、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニルを包含する；ここで該アミノ基は所望により（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニル；フェニル、フェニル（Ｃ_１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ_１−４）アルコキシにより置換されていてもよい。置換基として、シアノおよび（Ｃ_１−４）アルキルが挙げられる。

本明細書にて用いられるもので、特記しない限り、「ヘテロサイクリック」なる語は、適当には、各環にて、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有してもよい、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の、単環および縮合環を包含し、ここで該環は、例えば、置換されていなくても、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ；（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ３にて対応する置換基で所望により置換されていてもよい）；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（アミノ基は所望により（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルで置換されていてもよい）；所望により置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ_１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ_１−４）アルコキシおよびオキソ基から選択される３個までの基でＣ−置換されていてもよい。

各ヘテロ環は、適当には、４ないし７個の、好ましくは５または６個の環原子を有する。
所望によりする。縮合ヘテロ環系は炭素環を含んでいてもよく、ヘテロ環を１個だけは含む必要がある。
「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄または酸素原子をいう。

「ヘテロシクロアルキル」は、環中の構成原子として１個ないし４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の環をいう。しかし、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。１個より多くのヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書にて記載されるように、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系であってもよく、あるいは縮合、スピロまたは架橋した二環式環系であってもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環は５ないし７個の構成原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は７ないし１１個の構成原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは飽和状態である。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニルおよびオキサビシロ［２．２．１］ヘプチルを包含するが、これに限定されない。

インデニル基は、所望により、独立して、例えば、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は所望により（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルで置換されていてもよい）；フェニル；フェニル（Ｃ_１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ_１−４）アルコキシを含む、３個までの置換基で置換され得る。置換基は（Ｃ_１−４）アルキルであってもよい。

「構成原子」は鎖または環を形成する原子をいう。鎖中に、および環中に１個より多くの構成原子が存在する場合、各構成原子は鎖または環中の隣接する原子に共有結合している。鎖または環上にて置換基を形成する原子は鎖または環中の構成原子ではない。

「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールなどの基が、本明細書中に記載の１個または複数の置換基で置換されていてもよいことを意味する。基に言及する「置換されていてもよい」とは、置換されていない基（例えば、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル」は置換されていないＣ_１−Ｃ_４アルキルを含む）を包含する。「置換されている」なる語は、かかる置換が置換される原子と置換基の間の許容される平衡に従い、その置換が安定した化合物（すなわち、転位や環化によるような変形を自発的に受けない化合物）をもたらすことを理解すべきである。一個の原子は、かかる置換が原子の許容される平衡に従う限り、１個以上の置換基で置換されていてもよい。適当な置換基は、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（=ＮＲ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、Ｃ（Ｒ）=ＮＲ、アリール、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロおよびオキソを包含し；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールより選択される。

「オキソ」は置換基＝Ｏをいう。
「医薬上許容される」は、正常な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激または他の問題もしくは合併症がなく、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに適切であり、合理的な利益／危険の割合に相応する、化合物、物質、組成物および剤形をいう。
ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内にある化合物は、ヘテロサイクリル基の特性に応じて、２個またはそれ以上の互変異性体の形態にて存在してもよく；かかるすべての互変異性体の形態が本発明の範囲内に含まれる。

アミノ基が上記した単一または縮合した非芳香族ヘテロサイクリック環の一部を形成する場合、かかる置換されたアミノ基の適当な任意の置換基は、Ｈ；トリフルオロメチル；所望によりヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は所望により（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルで置換されていてもよく、さらに（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルで置換されていてもよい）を包含する。

「Ｐｈ」なる語はフェニル環を表す。本明細書にていずれの場合においても互換的に使用される「Ｈｅｔ」または「ヘテロ環」なる語は、安定したヘテロ環式環を意味し、すべて飽和されているか、または不飽和であるかのいずれかであり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個ないし３個のヘテロ原子とからなり、その窒素は所望により酸化されていても、四級化されていてもよく、上記したヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合されているいずれの二環基をも包含する。ＰｈおよびＨｅｔは５個までのＣ_２−６アルキル−、Ｃ_１−６アルコキシ−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（ＣＨ_２）_１−６−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（ＣＨ_２）_２−６Ｏ−、ＣＯ_２Ｒ６、−ＣＦ_３またはハロゲンで置換されていてもよい。
本明細書を通して、Ｃ_０なる語は、置換基のないこと、すなわち、ＰｈＣ_０−６アルキルの部分にて、Ｃが０である場合、該置換基はフェニルであることを意味する。

本明細書で用いられるＴＲＰＶ４チャネル受容体に対する「アゴニスト」とは、ＴＲＰＶ４チャネル受容体の生物学的活性の活性化能もしくは増強能を有するいずれの化合物をも含む。
本明細書で用いられるＴＲＰＶ４チャネル受容体を「活性化する」とは、限定されるものではないが、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞内へのＣａ^２＋流入の量を増大させ、その細胞により産生されるおよび／または放出されるＡＤＡＭＴＳの量を減少させ、細胞の基底因子もしくは成長因子刺激増殖を阻害し、細胞により産生される一酸化窒素（ＮＯ）量を減少させ、そしてマトリックス合成の阻害が減弱することとなる結果を含み得る。

本明細書で用いられる「炎症性媒介物質」は、炎症過程を引き起こす可能性のあるいずれの化合物をも含む。炎症なる語は、一般に、損傷に対して血管新生される生組織の反応過程をいう。この過程は、限定されるものではないが、血量の増加、血管透過性の増加および白血球浸出を包含する。炎症反応に補充される白血球は、強力な酵素および酸素フリーラジカル（すなわち、炎症性媒介物質）を放出しうるため、炎症反応はかなりの組織損傷を媒介しうる。炎症性媒介物質の例としては、限定されるものではないが、プロスタグランジン（例えば、ＰＧＥ２）、ロイコトリエン（例えば、ＬＴＢ４）、炎症性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン１（ＩＬ−１）およびインターロイキン６（ＩＬ−６）；一酸化窒素（ＮＯ）、メタロプロテナーゼおよび熱ショック蛋白が挙げられる。

本明細書で用いられる「マトリックス蛋白」は、軟骨の細胞外マトリックスを形成するために細胞から放出される蛋白を包含する。軟骨の細胞外マトリックスは、数種の異なるプロテオグリカンファミリーに属する、プロテオグリカンからなる。これらは、限定されるものではないが、パールカン、およびアグリカンやバーシカンにより例示されるヒアレクタン、およびデコリン、バイグリカンやフィブロモジュリンを含む、ロイシンに富む小さなファミリーのプロテオグリカンを包含する。細胞外マトリックスはまた、アクセサリー蛋白、例えば軟骨オリゴマーマトリックス蛋白（ＣＯＭＰ）、リンク蛋白やフィブロネクチンと共に、３つのコラーゲン異型、すなわちＩＩ型、ＩＸ型およびＸＩ型コラーゲンから構成される混合コラーゲン線維からなる。軟骨はまた、ヒアレクチン（hyalectin）と非共有結合を形成するヒアルロニン（hyaluronin）も含有する。加えて、プロテオグリカン、ＶＩ型コラーゲンおよびコラーゲン受容体蛋白、例えばアンカーリンからなる特殊な細胞周囲マトリックスが、軟骨細胞を取り囲んでいる。

本明細書で用いられる「マトリックス分解酵素」とは、細胞外マトリックス蛋白を分解することのできる酵素をいう。軟骨細胞外マトリックスの代謝回転は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）により調節され、それらは、軟骨の細胞外マトリックス蛋白を分解するために、活性化を必要とする潜在的な酵素前駆体として合成される。３種の酵素、すなわち天然のコラーゲン繊維の分解に関与するコラゲナーゼ（限定されるものではないが、ＭＭＰ−１３を含む）、プロテオグリカンやＩＸ型コラーゲンを分解するストロメライシン（限定されるものではないが、ＭＭＰ−３を含む）、および変性コラーゲンを分解するゼラチナーゼ（限定されるものではないが、ＭＭＰ−２やＭＭＰ−９を含む）が、細胞外マトリックス蛋白の代謝回転を調節すると考えられている。ＯＡにおける軟骨分解に最も関係があると思われるマトリックス分解酵素の群は、それらがその構造においてジスインテグリンとメタロプロテナーゼドメインを有し、トロンボスポジンモチーフを有することから、ＡＤＡＭＴＳと呼ばれるメタロプロテナーゼのサブグループに含まれる。ＡＤＡＭＴＳ４（アグリカナーゼ−１）はＯＡ関節で高発現されていると報告されており、ＡＤＡＭＴＳ−５（アグリカナーゼ−２）と共にヒト変形性関節症軟骨で発現されることが分かっている。これらの酵素は、ＭＭＰとは関係なくアグリカン分解に関与するようである。従って、これらの酵素の活性の阻害または発現の低下は、ＯＡ治療に有用であろう。

本明細書で用いられる、マトリックス分解酵素産生の「低下」または「低下する」は、細胞により産生および／または放出されるマトリックス分解酵素（類）の量の減少をいい、限定されるものではないが、肉体的損傷、機械的ストレスおよび／または浸透ストレスまたは炎症性媒介物質に対する曝露を含み得る異化刺激に応答した、マトリックス分解酵素産生の増大または放出を示す。

本明細書で用いられる「減弱」または「減弱する」は、異化刺激に対する曝露の後で、細胞により産生および／または放出されるマトリックス分解酵素、炎症性媒介物質またはマトリックス蛋白の量の標準化（すなわち、増加または減少のいずれか）をいう。例えば、ＩＬ−１に対する曝露の後で、マトリックス蛋白質、例えばプロテオグリカンの軟骨細胞産生は低下するが、一方でマトリックス分解酵素（例えば、ＭＭＰ−１３、ＡＤＡＭＴＳ４）や活性酸素種（例えば、ＮＯ）の産生は増加する。減弱は、異化刺激が無い状態で観察されるレベルまでの、これら別個の応答の標準化をいう。

本発明の化合物の幾つかは、溶媒、例えば水性溶媒および有機溶媒から結晶化または再結晶化することができる。かかる場合には、溶媒和物が形成されてもよい。本発明は、その範囲内に、水和物ならびに凍結乾燥などの工程により生成され得る可変量の水を含む化合物を含む、化学量論の溶媒和物を包含する。

式（Ｉ）の化合物は医薬組成物に用いることを意図とするため、その各々は実質的に純粋な形態にて、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、とりわけ少なくとも９８％の純度（％は重量に対する重量を基礎とする）にて提供されることが容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物も医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するのに使用され得る；これらの化合物の純粋でない調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０％ないし５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである。
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を容易に調製する。式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドとして調製されてもよい。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物はまた、インビボにて加水分解可能なエステルとして調製され得る。本発明はかかる誘導体のすべてに及ぶ。

医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステル形成基の適当な例として、体内にて容易に分解して親酸またはその塩を放出する、エステルを形成する基が挙げられる。この種の適当な基として、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：

［式中：
Ｒａは水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり；Ｒｂは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ_１−６）アルキル（Ｃ_３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ_１−６）アルキルまたは１−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ（Ｃ_１−６）アルキルであるか；またはＲａとＲｂが一緒になって１個または２個のメトキシ基で置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；Ｒｃはメチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキレンを表し；ＲｄおよびＲｅは、独立して、（Ｃ_１−６）アルキルを表し；Ｒｆは（Ｃ_１−６）アルキルを表し；Ｒｇは水素またはフェニル（所望によりハロゲン、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシより選択される３個までの基で置換されていてもよい）を表し；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒｈは水素または（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ｒｉは水素、（Ｃ_１−６）アルキル（所望によりハロゲン、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい）であるか；あるいはＲｈとＲｉは一緒になって（Ｃ_１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは水素、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルを表し；およびＲｋは（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_１−８）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルコキシまたはアリールを表す］
で示される基が挙げられる。

適当なインビボにて加水分解可能なエステル基の例として、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシ（Ｃ_１−６）アルキル；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロパオキシカルボニルオキシエルなどの（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ_１−６）アルキル；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルなどのジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、特にジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_１−４）アルキル；２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルなどの２−（（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ_２−６）アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルなどのラクトン基が挙げられる。

さらなる適当な医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステル形成基は、式：

［式中、Ｒｋは水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルである］
で示される基である。

上記した式（Ｉ）で示される特定の化合物は、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を含み、全ての割合で異性体を有する混合物を含む光学異性体の形態で存在し得る。本発明は、そのような形態の全て、特に純粋な異性体型を含む。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２がいずれかの異性体の配置である（Ｒ−異性体が好ましい）、化合物を包含する。異なる異性体型は、慣用方法によりある異性体を別の異性体から分離もしくは分割することができ、あるいは、いずれかの所定の異性体は典型的な合成方法により、または立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることができる。

組成物は、いずれかの経路による、例えば経口、局所もしくは非経口による投与用に処方され得る。組成物は、錠剤、カプセル、粉剤、粒剤、ロゼンジ、クリームまたは液状製剤、例えば経口もしくは滅菌非経口溶剤または懸濁剤の形態であってよい。
本発明の局所処方は、例えば軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼剤もしくは点耳剤、含浸包帯剤およびエアロゾルとして調剤されてよく、適当な慣例の添加剤、例えば防腐剤、薬物の浸透を助けるための溶剤および軟膏やクリーム中に軟化剤を含んでいてもよい。

製剤はまた、適合可能な従来の担体、例えばクリーム基剤もしくは軟膏基剤およびローション用のエタノールもしくはオレイルアルコールを含んでいてもよい。そのような担体は、処方の約１％ないし約９８％までで存在してもよい。より一般的には、それらは処方の約８０％までであろう。

経口投与用の錠剤およびカプセルは単位用量の服用形態であってもよく、従来の賦形剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤；充填剤、例えばラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉；あるいは許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有してもよい。錠剤は、一般的な薬務で周知の方法に従って被覆されていてもよい。経口液状製剤は、例えば水性または油性懸濁剤、溶剤、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元される乾燥製品として調剤されてもよい。そのような液状製剤は、慣用の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非−水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば落花生油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの油状エステル；防腐剤、例えばｐヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、および要すれば慣用の矯味矯臭剤もしくは着色剤を含んでいてもよい。

坐剤は、従来の坐剤基剤、例えばカカオ−バターまたは他のグリセリドを含有するであろう。
非経口投与の場合、流体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を用いて調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解させるかのいずれかとすることができる。溶剤を調製する場合、化合物を注射用の水に溶かし、濾過滅菌処理に付し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封してもよい。

有利なことに、局部麻酔、防腐剤および緩衝剤などの試薬は、ビヒクル中に懸濁させうる。安定性を向上させるために、組成物はバイアルに封入された後に凍結され、水を真空下で取り除くことができる。次いで、その凍結乾燥粉剤をバイアルに密封し、使用前に付属のバイアルにある注射用水を供給し、液体に復元してもよい。非経口用懸濁剤は、化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸濁されること、および濾過により滅菌することができないことを除き、実質的に同じ方法により調剤される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に、エチレンオキシドに曝すことによって滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含め、化合物の均質な分散を容易にする。

化合物
本発明は、式（Ｉ）：

Ｉ

［式中：
Ｒ１は所望により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルケニル、所望により置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ_３−７アルキル、所望により置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ_３−７アルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいインデニルであり；
Ｒ２はＨ、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルであり；
Ｒ３は、各々、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、所望により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ４はＨまたは所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ５はＨ、所望により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、所望により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、所望により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ６はＨまたはＣ_１−６アルキルであり；および
ＸはＳＯ_２、ＣＯ、ＣＨ_２またはＣＯＮＨである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象とする。

もう一つ別の態様において、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を包含する。
式（Ｉ）、またはその下位式のいずれか１つの場合の官能基またはその上の置換基の意義は、特記しない限り、いずれか別の場合のその意義、あるいは他の官能基または置換基の意義からは独立したものである。

式（Ｉ）で示される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有してもよく、したがって、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは他の立体異性体型として、あるいはそれらの混合物として存在し得る。例えば、Ｒ３がＨ以外の基である場合、その結合する炭素は不斉炭素である。加えて、不斉炭素原子はまた、アルキル基などの置換基に存在してもよい。式（Ｉ）または本明細書で例示されるいずれかの化学構造に存在するキラル炭素の立体化学が特定されない場合、その化学構造は該化合物に存在するそれぞれのキラル中心を有する全ての立体異性体およびその混合物の全てを含有する化合物を包含することを意図とする。従って、１つまたは複数のキラル中心を含有する式（Ｉ）で示される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富んだ混合物として、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として用いることができる。

１つまたは複数の不斉中心を含有する式（Ｉ）で示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に既知の方法により分割することができる。例えば、そのような分割は、例えば結晶化操作により分離可能なジアステレオマー塩または複合体の形成により；例えば結晶化操作、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより分離可能なジアステレオマー誘導体の形成により；例えば酵素的酸化もしくは還元に付し、つづいてその修飾鏡像異性体と修飾されていない鏡像異性体を分離することで、一の鏡像異性体とその鏡像異性体特異的な試薬とを選択的反応に付すことにより；あるいは、キラルな環境における、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体またはキラル溶媒の存在下での、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより行うことができる。当業者であれば、所望の鏡像異性体が、上記の分離手順のいずれかにより他の化学物質に変換されること、さらなる工程が所望の鏡像異性体型を分離するために必要とされることが分かるであろう。別法として、特定の鏡像異性体を、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いて不斉合成により合成することができ、またはある鏡像異性体を不斉変換により他の鏡像異性体に変換することによって合成してもよい。

式（Ｉ）で示される化合物はまた、二重結合または幾何学的に非対称な別の中心を含んでいてもよい。式（Ｉ）は、トランス（Ｅ）とシス（Ｚ）の両方の幾何異性体を含む。同様に、そのような互変異性体が平衡にまたは１つの形態で優勢に存在するかどうかに関係なく、全ての互変異性型はまた式（Ｉ）に含まれる。
当業者であれば、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩が調製され得ることが分かるであろう。実際に、本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、そのような塩は分子に高い安定性または溶解性を与え、それによって剤形に容易に処方しうるため、それぞれの遊離塩基もしくは遊離酸よりも好ましい。従って、本発明は、さらに式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を対象とする。

本明細書で用いられる「医薬上許容される塩」なる語は、本発明の化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的効果を最低限しか示さない塩をいう。「医薬上許容される塩」なる語は、医薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される塩基付加塩の両方を含む。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に系内で、あるいはその精製された化合物を遊離酸もしくは遊離塩基の形態にて、各々、適当な塩基または酸と別個に反応させることによって、調製することができる。

特定の実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、酸官能基を含んでいてもよく、したがって適当な塩基を用いた処置により医薬上許容される塩基付加塩を形成させることができる。適当な塩基は、アンモニアおよび医薬上許容される金属カチオン、例えばアルキル金属およびアルキル土類金属カチオンの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩を含む。適当な金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛を含む。適当な塩基は、さらに、脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミンを含む、医薬上許容される有機１級、２級および３級アミンを包含する。適当な医薬上許容される有機塩基は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンを包含する。

特定の実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基官能基を含んでいてよく、したがって、さらに適当な酸を用いて処理することにより医薬上許容される酸付加塩の形成能を有する。適当な酸は、医薬上許容される無機酸、医薬上許容される有機酸、および医薬上許容される有機スルホン酸を含むが、これらの限定されるものではない。適当な無機酸は、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルファミン酸、およびリン酸を含む。適当な有機酸は、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、アクリル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、グリコール酸、乳酸、ヘプタン酸、フタル酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、ｏ−アセトオキシ安息香酸、クロロ安息香酸、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ギ酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、マロン酸、ラウリル酸、グルタル酸およびグルタミン酸を包含する。適当な有機スルホン酸は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸（すなわち、スルファニル酸）、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレン−２−スルホン酸を包含する。

本明細書で用いられる「本発明の化合物」なる語は、式（Ｉ）で示される化合物とその医薬上許容される塩の両方を意味する。「本発明の化合物」なる語はまた、本明細書で明らかであり、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方をいう。
本発明の化合物は固体、液体または気体として存在し得、そのすべてが本発明に含まれる。固体状態の場合、本発明の化合物は非晶質物質もしくは結晶形態のいずれか、またはその混合物として存在してもよい。当業者であれば、本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、結晶化操作の間に溶媒分子がその結晶格子中に取り込まれて形成され得ることのあることが分かるであろう。溶媒和物は、非水性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルを含んでもよく、あるいは溶媒和物は、結晶格子中に取り込まれた溶媒として水を含むこともある。水が結晶格子中に取り込まれた溶媒である場合の溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。本発明は、そのような溶媒和物の全てを含む。

当業者であれば、その種々の溶媒和物を含む、結晶性形態にて存在する、本発明の特定の化合物が、多形性を示しうること（すなわち、種々の結晶性構造にて存在しうること）が分かるであろう。本発明はかかるすべての多形体を包含する。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態の他の記述的特性において異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解性などの異なる物理特性を有する。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ−線粉末回折パターンを示し、それらを同定するのに使用しうる。当業者であれば、例えば、化合物の製造にて用いられる溶媒などの反応条件または試薬を変更または調整することにより、異なる多形体が生成されうることが分かるであろう。

特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであるところの、式（Ｉ）の化合物を対象とする。もう一つ別の態様において、Ｒ１は：フェニル、１個または複数のハロゲンで置換されているフェニル、１個または複数のアルコキシ基で置換されているフェニル、１個または複数のアミノスルホニルで置換されているフェニル、１個または複数のアルキルスルホニル基で置換されているフェニル；インデニル、アルキル置換のインデニル；チエニル、アルキル置換のチエニル；ベンゾチエニル、アルキル置換のベンゾチエニル；ベンゾチアゾリル、アルキル置換のベンゾチアゾリル；ナフチレニル；ベンゾ［１,３］ジオキソリル；フラニル、ハロゲン置換のフラニル、アリール置換のフラニル；テトラヒドロフラン−２−イル；ベンゾフラニル、アルコキシ置換のベンゾフラニル、ハロゲン置換のベンゾフラニル、アルキル置換のベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル、アルコキシ置換のベンゾ［ｂ］チオフェニル；キノリニル；キノキサリニル；１,８−ナフチリジニル；インドリル、アルキル置換のインドリル；ピリジニル、アルキル置換のピリジニル、１−オキシ−ピリジニル；チオフェニル、アルキル置換のチオフェニル、ハロゲン置換のチオフェニル；チエノ［３,２−ｂ］チオフェニル；イソキサゾリル、アルキル置換のイソキサゾリル；およびオキサゾリルからなる群より選択される。

特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２がＨまたは所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであるところの化合物を対象とする。
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、プロパ−２−イル、ｎ−ブチル、イソブチル、ブタ−２−イル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、１−ヒドロキシエチル、トルイル、ナフタレン−２−イルメチル、ベンジルオキシメチルおよびヒドロキシメチルからなる群より独立して選択されるところの、式（Ｉ）の化合物を対象とする。もう一つ別の実施形態において、Ｒ３はイソブチルである。
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４がＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであるところの、式（Ｉ）の化合物を対象とする。

特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５がメチル；エチル、Ｃ_１−６アルキル置換のエチル；ブチル、Ｃ_１−６アルキル−置換のブチル；tert−ブチル；イソペンチル；フェニル、ハロゲン置換のフェニル、シアノ置換のフェニル；チエニル、シアノ置換のチエニル；Ｃ_１−６アルコキシフェニル、シアノフェニル；トルイル、Ｈｅｔ−置換のトルイル；ベンゾ［１,３］ジオキソリル；ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリル；ピリジニル、１−オキシ−ピリジニル、Ｃ_１−６アルキルピリジニル；チオフェン；チアゾリル；１Ｈ−イミダゾリル、Ｃ_１−６アルキル置換のイミダゾリル；１Ｈ−［１,２,４］トリアゾリル、Ｃ_１−６アルキル置換の１Ｈ−［１,２,４］トリアゾリル；およびキノリニルからなる群より選択されるところの、式（Ｉ）の化合物を対象とする。

特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいインデニルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３が独立してＨまたはイソブチルであり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；およびＸがＳＯ_２であるところの、式（Ｉ）の化合物を対象とする。もう一つ別の態様において、Ｒ１は所望により置換されていてもよいインデニルであるか、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニルおよびナフチリジニルからなる群より選択される所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ２はＨであり；Ｒ３は独立してＨまたはイソブチルであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５はフェニルまたはチエニルであり、その両方の基は所望により独立して（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノおよびアミノカルボニルからなる群より３個までの基で置換されていてもよく；Ｒ６は水素またはメチルであり；およびＸはＳＯ_２である。もう一つ別の態様において、Ｒ１は所望により置換されていてもよいインドリルおよびベンゾチエニルからなる群より選択され；Ｒ５は所望により置換されていてもよいフェニルであり、ここで該フェニルはハロまたはシアノで置換されている。

本発明の代表的化合物は：
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３− メチル−ブチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（３−シアノ−２−チエニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボキシアミド；
Ｎ^１−｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−Ｎ^２−［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３,３−ジメチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
を包含する。

合成スキーム：
一般式（Ｉ）の化合物の合成はスキーム１−６にて下記されるように達成され得る。
４−アミノ−アゼピン５をスキーム１に従って調製した。Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジノン１をジアゾ酢酸エチルおよび三フッ化ホウ素エーテルと反応させて環を拡大させ、アゼピン−４−オン−５−エチルカルボキシレート２を得た。その後、水性炭酸カリウムと還流するなどの当該分野にて一般的な条件下で加水分解および熱脱炭酸反応に付し、アゼピノン３を得た。アゼピノン３を酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下でベンジルアミンなどのアミンと反応させて４−ベンジルアミノアゼピン４を得た。水素および炭素上パラジウムなどの当該分野にて一般的な条件を用いてベンジル基を除去し、４−アミノ−アゼピン５（スキーム１）を得た。

スキーム１

スキーム２に示されるように、４−アミノ−アゼピン５を、トリエチルアミンまたはＮ−メチル−モルホリンなどの塩基およびＨＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下、ＥＤＣまたはＨＢＴＵなどの当該分野にて一般的な条件下でＣＢＺ−Ｌｅｕなどのアミノ酸とカップリングさせ、 ペプチド６を得ることができる。ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸を用いてtert−ブチル−モルホリン基を除去し、つづいてその遊離アミン７をトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で２−シアノベンゼンスルホニルクロライドなどの求電子試薬と反応させてスルホンアミド８を得る。水素および炭素上パラジウムなどの当該分野にて一般的な条件を用いてＣＢＺ基は除去可能であり、第一アミン９を得ることができる。ベンゾチオフェン−２−カルボン酸などのカルボン酸の存在下、ＥＤＣまたはＨＯＢｔなどの当該分野にて一般的な標準ペプチドカップリング条件を利用して最終化合物１０を得る。

スキーム２

別法として、スキーム３に示されるように、４−アミノ−アゼピン５を、トリエチルアミンまたはＮ−メチル−モルホリンなどの塩基およびＨＯＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下、ＥＤＣまたはＨＢＴＵなどの当該分野にて一般的な条件下で（Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−ペンタン酸１１などのカルボン酸とカップリングさせ、４−アミド−アゼピン１２を得ることができる。ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸を用いてtert−ブチル−カルボニル基を除去し、つづいてその遊離アミン１３をトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で２−シアノベンゼンスルホニルクロライドなどの求電子試薬と反応させてスルホンアミド１４を得る。

スキーム３

スキーム４に示されるように、アミノアゼピン５はキラル形態にて調製されてもよい。アゼパノン３をＲ−１−フェネチルアミンで還元アミノ化に付し、アミン１５のジアステレオマー混合物を得、それをＨＰＬＣ分離を介して分割し、１５（Ｓ）を得てもよい。水素および炭素上パラジウムなどの当該分野にて一般的な条件下で処理し、所望の１，１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート５Ｓを得た。

スキーム４

アゼピン生成物の別の構成をスキーム５に示す。当該分野にて一般的な条件下でアミン５上の保護基を交換し、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イルカルバミン酸フェニルメチル１６を得る。第二アミンを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で２−シアノベンゼンスルホニルクロライドなどの求電子試薬と反応させて１７を得る。ベンジルオキシカルボニル基の除去は水素および炭素上パラジウムなどの当該分野にて一般的な条件で処理することにより達成され、アミン１８が得られる。Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基の存在下、ＥＤＣまたはＨＯＯＢｔなどの当該分野にて一般的な標準ペプチドカップリング条件を、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニン（１９）などのカルボン酸の存在下で利用して最終化合物２０を得る。

スキーム５

スキーム６に示されるように、アゼパノン３は、メチルリチウムなどの有機金属試薬を用い、当該分野にて一般的な条件下でアルキル化され得る。ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸を用いてtert−ブチル−カルボニル基を除去し、つづいてその遊離アミン２２を二相条件下で炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下にて２−シアノフェニルスルホニルクロライドなどの求電子試薬と反応させてスルホンアミド２３を得る。アルコール２３を三フッ化ホウ素エーテルなどのルイス酸の存在下でトリメチルシリルアジドと反応させてアジド２４を得、それはＰＰｈ_３と酸、例えばＨＣｌ（水性）などの当該分野にて一般的な条件下にて還元され得る。その４−アミノ−４−メチル アゼピン２５を、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチル−モルホリンなどの塩基およびＨＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下で、ＥＤＣなどの当該分野にて一般的な条件下にてＢｏｃ−Ｌｅｕなどのアミノ酸とカップリングさせ、Ｂｏｃ−保護のペプチドを得ることができる。その後、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸を用いてｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を除去し、第一アミン２６を得る。ＥＤＣまたはＨＯＢｔなどの当該分野にて一般的な標準ペプチドカップリング条件を、ベンゾチオフェン−２−カルボン酸などのカルボン酸の存在下で利用して最終化合物２７を得ることができる。

スキーム６

組成物
本発明の組成物は、必ずしもこれである必要はないが、通常、対象への投与前に医薬組成物に処方されよう。従って、本発明の他の態様は、本発明の化合物と医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物が抽出され、次いで対象に粉剤またはシロップとして与えることができるバルク剤形として調製され、包装されてよい。別法として、本発明の医薬組成物は、それぞれが物理的に分離された単位であり、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含む単位投薬剤形に調製され、包装されてよい。単位投薬剤形に調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇを含む。

本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の一の化合物を含む。しかしながら、特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は複数の本発明の化合物を含む。例えば、ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、２種の本発明の化合物を含む。加えて、本発明の医薬組成物は、所望によりさらに１つまたは複数の付加的な医薬上活性な化合物を含んでいてもよい。逆に、本発明の医薬組成物は、典型には、複数の医薬上許容される賦形剤を含む。しかしながら、特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は１種の医薬上許容される賦形剤を含む。

本明細書で用いられる「医薬上許容される賦形剤」は、医薬組成物に対して所定の形態または密度で含まれる医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。それぞれの賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合性でなければならず、対象に投与された場合に本発明の化合物の効能を実質的に低下させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物とする相互作用を起こさないように混ぜ合わされなければならない。加えて、それぞれの賦形剤は、もちろん、医薬上許容されるものとなるために十分に高純度でなければならない。

本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤または賦形剤群は、所望の投与経路で対象に投与するために適した投薬剤形に典型的に処方されよう。例えば、投薬剤形には、（１）経口投与に適したもの、例えば錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、粉剤、シロップ、エリキシル、懸濁剤、溶剤、エマルジョン、サッシェおよびカシェ；（２）非経口投与に適したもの、例えば滅菌溶剤、懸濁剤および復元用の粉剤；（３）経皮投与に適したもの、例えば経皮パッチ；（４）直腸投与に適したもの、例えば坐剤；（５）吸入に適したもの、例えばエアロゾルおよび溶剤；並びに（６）局所投与に適したもの、例えばクリーム、軟膏、ローション、溶剤、ペースト、スプレー、発泡剤およびゲル剤が含まれる。

適当な医薬上許容される賦形剤は、選択された特定の投薬剤形に応じて変更されよう。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、組成物に与える特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、特定の医薬上許容される賦形剤は、単位投薬剤形の生産を容易にするその能力に関して選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、対象に投与された場合に、ある臓器もしくは身体の一部から他の臓器もしくは身体の他の部分に、本発明の化合物または化合物類を運搬するもしくは運ぶのを容易にするその能力に関して選択されてもよい。特定の医薬上許容される組成物は、対象への適応性を高めるその能力に関して選択されてもよい。

適当な医薬上許容される賦形剤は、制限されるものではないが、以下の形式の賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、増粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、共溶剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香気マスキング剤、着色剤、固結防止剤、保水剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤が含まれる。当業者であれば、特定の医薬上許容される賦形剤が１つ以上の機能を果たし得ること、および処方中に存在する賦形剤の量や処方中に存在する他の成分に応じて他の機能を果たし得ることが分かるであろう。

当業者は当該分野の知識と技能を有し、本発明での使用に適した量の、適当な医薬上許容される賦形剤を選択することができる。加えて、当業者が利用できる、医薬上許容される賦形剤を記載した多くの情報源が存在し、それらは適切な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用であろう。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に既知の技術および方法を用いて調製される。当該分野で一般に使用される方法のいくつかが、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

１つの態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物、希釈剤または充填剤を含む、固体経口投薬剤形、例えば錠剤もしくはカプセルを対象とする。適当な希釈剤および充填剤は、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉およびアルファ化澱粉）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムを含む。固体経口投薬剤形はさらに結合剤を含んでいてよい。適当な結合剤は、澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉およびアルファ化澱粉）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドンやセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）を含む。経口固体投薬剤形はさらに崩壊剤を含んでいてよい。適当な崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。経口固体投薬剤形はさらに滑沢剤を含んでいてもよい。適当な滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクを含む。

生物学的アッセイ
本発明の化合物は数種の生物学的アッセイのうちの一つで試験されうる。
ＴＲＰＶ４チャネル受容体を通じて媒介されるＣａ^２＋流入は、限定されるものではないが、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびウシなどの種由来の関節軟骨細胞を用いて、当該分野で標準的な技術、限定されるものではないが、フレックスステーション（FlexStation）（Molecular Devices製（カリフォルニア州、サニーヴェール））を使用するＦｕｒａ−２（Invitrogen／Molecular Probes, Eugene, OR）蛍光発光を用いて、測定されうる。表１は、ウシ軟骨細胞でその方法を用いて得られたいくつかの代表的な化合物についての生物学的データを列記する。

表１

凡例

ＴＲＰＶ４チャネル受容体活性化を測定するのに用いられる他の技術には、限定されるものではないが、ＦＬＩＰＲアッセイ、すなわち；ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して、産生および／または放出されるＡＤＡＭＴＳの量を低下させる化合物の能力を測定し；ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して産生および／または放出されるＭＭＰの量を低下させる化合物の能力を測定し；ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して産生される一酸化窒素（ＮＯ）の量に影響を及ぼす化合物の能力を測定し；そしてＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答したマトリックス合成の阻害を減弱する化合物の能力を測定する、ものが含まれる。表２は、ＦＬＩＰＲ法を用いて得られたいくつかの代表的な化合物についての生物学的データを列記する。

表２

本発明の化合物は、一般に、０．００１μＭから５０μＭの範囲のＥＣ_５０値のＴＲＰＶ４チャネル受容体モジュレーター活性を示す。本発明の化合物についての完全な構造／活性との関係は、いまだ確立されていないが、当業者であれば、式（Ｉ）で示される化合物が本明細書中に記載されたアッセイ法を用いて０．００１μＭから５０μＭの範囲の有利なＥＣ_５０値を有するＴＲＰＶ４チャネル受容体のモジュレーターであることは、容易に決定することができる。本発明の例示する全ての化合物は、前掲の生物学的アッセイの少なくとも１つを用いて評価される。実施例で示される化合物は、ウシ軟骨細胞を用いたフレックスステーションにより測定すると、約０．０１〜約３０μＭのＥＣ_５０値を示し、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を発現するＨＥＫ細胞を用いたＦＬＩＰＲアッセイにより測定すると、約４．５〜約７．０の間のｐＥＣ_５０値を示した。

使用方法
本発明の化合物はＴＲＰＶ４チャネル受容体のアゴニストである。本発明の化合物はＴＲＰＶ４チャネル受容体に付随する疾患の治療に有用である。従って、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、該対象のＴＲＰＶ４チャネル受容体を活性化する方法を提供する。また、患者のＴＲＰＶ４チャネル受容体を発現する少なくとも１個の細胞を式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効量と接触させることを含む、その必要とする対象の治療方法も提供される。

本発明の一の態様にて、患者は軟骨もしくはマトリックス分解に影響を及ぼす疾患を患っている。もう一つ別の態様において、患者は痛み、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、神経痛、神経障害、感覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、軟骨変性および炎症性障害からなる群より選択される疾患または症状を患っている。
もう一つ別の態様において、患者は喉頭、気管、耳管、椎間板、靱帯、腱、関節包あるいは骨の発達に影響を及ぼす疾患を患っている。もう一つ別の態様において、疾患は変形性関節症。もう一つ別の態様において、疾患は関節リウマチである。本発明の方法は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩をその必要とする対象に投与することを含む。

本明細書で用いられる「治療」なる語は：（１）処置されるべき状態または処置されるべき状態の１つまたはそれ以上の生物学的な徴候の改善または予防；（２）（ａ）処置されるべき状態に導くまたは要因となる生物学的カスケード内の１つまたは複数の箇所；または（ｂ）処置されるべき１つまたは複数の生物学的な徴候の干渉、あるいは（３）処置されるべき症状に付随する１つまたは複数の症状もしくは効力の緩和、を意味する。当業者であれば、「予防」が絶対的な用語でないことは理解されよう。医薬において、「予防」とは、その状態もしくは生物学的徴候の可能性または重篤度を実質的に軽減するか、あるいはその状態もしくは生物学的徴候の発症を遅らせるための、薬物の予防的投与を意味することは理解される。

本明細書で用いられる「安全かつ有効な量」は、処置されるべき症状に良い変化を有意にもたらすのに十分であるが、正常な医学的判断の範囲内で、（合理的な利益／危険の割合で）重度の副作用を回避するのに十分少ない量を意味する。本発明の化合物の安全かつ有効な量は、選択される個々の化合物（例えば、化合物の強度、効能および半減期を考えて）；選択される投与経路；治療される症状；治療される症状の重篤度；治療される対象の年齢、大きさ、体重および身体的状態；治療されるべき対象の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および同様の要因に応じて変更され得るが、それでも当業者であれば慣例的に決定することができる。

本明細書で用いられる「対象」は、ヒトまたは他の動物をいう。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含み、いずれか適当な投与経路により投与されよう。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与を含む。非経口投与は、経腸、経皮もしくは吸入による投与以外の投与経路をいい、典型的には注射または点滴によるものである。非経口投与は、静脈内、筋肉内および皮下注射または点滴を含む。吸入は、対象の肺に口を通じてまたは鼻腔を通すかのいずれかで吸入されることをいう。局所投与は、皮膚ならびに眼内、耳、膣内および鼻腔内投与を含む。

本発明の化合物は、１日に１回、または投薬の回数が所定の期間について様々な間隔で管理される投薬計画に従って、投与されるであろう。例えば、投薬は、１日１回、２回、３回または４回投与されてよい。投薬は、所望の治療効果が達成されるまで、あるいは所望の治療効果を維持するために無期限に投与されてよい。本発明の化合物についての適切な投薬計画は、その吸収、分散および半減期など、その化合物の医薬的特長に依存し、当業者により決定されよう。加えて、本発明の化合物についての処置計画が施される期間を含む、適当な投薬計画は、治療される状態、治療される状態の重篤度、治療される対象の年齢および身体的状態、治療されるべき対象の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果ならびに当業者の知識および判断の範囲内にある同様の要因に依存する。さらに、当業者であれば、適当な投薬計画は、投薬計画に対する個々の対象の応答に鑑みて調整されること、または個々の対象が変化を要求するために期間を延長することが必要な場合があることを理解するであろう。

典型的な１日投薬量は、選ばれる特定の投与経路に応じて変更されるであろう。経口投与についての典型的な１日投薬量は、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇの範囲にある。非経口投与についての典型的な１日投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲；好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は、単独で、あるいは１つまたはそれ以上の付加的な活性物質と組み合わせて投与することができる。

実施例
次に実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は発明の範囲を制限するものではなく、むしろ、本発明の化合物、組成物および方法の調製および使用に関する指針を当業者に提供するものである。本発明の個々の実施態様を記載するが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変形および修飾を行うことができると考えられる。

実験操作
実施例１
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製

ａ）１−（１,１−ジメチルエチル）４−エチル５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１,４−ジカルボキシレート
乾燥アルゴン下で攪拌した、Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドン（１５.９ｇ、７５.０ミリモル）の乾燥エーテル（１５０ｍＬ）中溶液を−３０℃に冷却した。細かな沈殿物が形成された。三フッ化ホウ素エーテル（１１.３ｍＬ、９０.０ミリモル）を滴下し、その温度を−３０℃に保持した。ジアゾ酢酸エチル（９.３４ｍＬ、９０.０ミリモル）のエーテル（４５ｍＬ）溶液を１５分間にわたって滴下し、温度を−３０℃に保持した。添加終了後１０分で、該溶液を氷と炭酸ナトリウム飽和溶液（２５０ｍＬ）中に注いだ。有機相を分け、乾燥させ、蒸発させて標記生成物（２）を黄色油（２１.５ｇ）として得、それをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ４.１９−４.２９（ｍ，２Ｈ）、３.７０−３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.３９−３.４９（ｍ，１Ｈ）、２.８５（ｓ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，１Ｈ）、２.０６（ｓ，１Ｈ）、２.０５（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ、１Ｈ）、１.６２（ｓ，１Ｈ）、１.４５−１.５２（ｍ，１０Ｈ）、１.２５−１.３３（ｍ，３Ｈ）。

ｂ）１,１−ジメチルエチル ４−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート

実施例１ａの１−（１,１−ジメチルエチル）４−エチル ５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１,４−ジカルボキシレート（２１.５ｇ、９１ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を炭酸カリウム（２８ｇ、２０３ミリモル）の水溶液（２８０ｍＬ）と一緒に攪拌し、反応させた。 該混合物をアルゴン下で沸騰させ、ＴＨＦの大部分を留去させた（混合物の還流温度は９９℃までであった）。ついで、該混合物を３時間還流させ、冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えた。攪拌混合物をｐＨ_３.４（２Ｎ ＨＣｌ）までの酸性にし、層を分けた。有機層を乾燥させて、蒸発させ、標記化合物を黄色油として得た（９３％、２工程）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ３.５９（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ、４Ｈ）、２.６６（ｄｄｄ，Ｊ＝５.９４、３.１６、３.０３Ｈｚ、４Ｈ）、１.８０（ｓ，２Ｈ）、１.４３−１.５１（ｍ，９Ｈ）。

ｃ）４−ベンジルアミノ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

１,１−ジメチルエチル４−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート（７.３５ｇ、３４.５ミリモル）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液に、ベンジルアミン（３.８ｍｌ、３４.７５ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９.１５ｇ、４３.１ミリモル）を添加した。該混合物を０℃に冷却した後、酢酸（２.０７ｍｌ、３６.２ミリモル）を添加した。該混合物を外界温度で一夜攪拌させた。該溶液を炭酸カリウム水溶液（３００ｍｌ）に注ぎ、ｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで１１.５にまで増加させた。該混合物を酢酸エチル（２ｘ５００ｍｌ）で抽出し、その有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて標記化合物（９.９ｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３０５。

ｄ）４−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル

４−ベンジルアミノ−アゼパン−１−カルボン酸tert −ブチルエステル（９.９ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）中溶液を湿った１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）で処理し、該混合物を５０ｐｓｉで一夜水素添加した。濾過および蒸発を行い、６.９ｇの粗生成物を得、それを別に水素添加した同様の生成物１.９ｇと合わせた。該物質をカラムに入れ（Biotageを２００ｇ、２０：１のジクロロメタン：メタノール中２Ｍアンモニアで溶出する）、標記化合物を褐色油として得た（７.０ｇ、１,１−ジメチルエチル４−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートから全体で７３％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２９（二量体）。

ｅ）１,１−ジメチルエチル４−［（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシル）アミノ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート

１,１−ジメチルエチル４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート（２.１４ ｇ、１０ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシン（３.９７５ ｇ、１１ミリモル）およびＥＤＣ（２.８７ｍｇ、１５ミリモル）を加え、該混合物を室温で４時間攪拌した。該溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、固体に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％−７０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物を白色固体として得た：収率８５％（３.９２ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６２。

ｆ）フェニルメチル｛（１Ｓ）−１−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イルアミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝カルバマート

メタノール（５ｍＬ）中の１−ジメチルエチル４−［（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシル）アミノ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート（１.０５ ｇ）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１１.４ ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、蒸発させて標記化合物を白色固体として得た：収量（８９５ｍｇ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６２。

ｇ）フェニルメチル｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝カルバマート

フェニルメチル｛（１Ｓ）−１−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イルアミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝カルバマート（ＨＣｌ塩、２００ ｍｇ、０.５０４ミリモル）、２−シアノベンゼンスルホニルクロライド（１５２ ｍｇ、０.７５７ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３５ｍＬ、２.５２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、固体に濃縮した。Biotage（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物を白色固体として得た：収率８３％（２２０ｍｇ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２７。

ｈ）Ｎ^１−｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド

フェニルメチル｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝カルバマート（２.２３ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（０.４５ｇ）で処理し、該混合物を室温で２.５時間水素バルーン雰囲気下に置いた。濾過および蒸発に付し、標記化合物を明黄色油として得た（１.４５ｇ、９７％収率）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７９。

ｉ）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド

Ｎ^１−｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド（６０ｍｇ、０.１５３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１.５ｍＬ）溶液に、１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０.１６８ミリモル）、ＥＤＣ（４４.１ｍｇ、１５ミリモル）、ＨＯＢｔ（３１.１ ｍｇ、０.２３０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０６ ｍＬ、０.４６０ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。該溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。Biotage（３０％−７０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物を白色固体として得た：収率８１％（６８ｍｇ）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（２つのジアステレオマーの混合物として）：δ８.０８（ｄ，０.５Ｈ）、８.０４（ｄ，０.５Ｈ）、７.８９−７.８４（ｍ，４Ｈ）、７.７５−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.４０（ｍ，２Ｈ）、６.８１（ｄ，０.５Ｈ）、６.７６（ｄ，０.５Ｈ）、６.５５（ｍ，１Ｈ）、４.７４−４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.２４−４.０８（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.３３−３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.１９−１.６９（ｍ，９Ｈ）、１.０１（ｄ，６Ｈ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５３.２。

実施例２
１−メチル−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製

ａ）（Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−ペンタン酸

１−メチルインドール−２−カルボン酸（１０ｇ、５７.０８ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（７.２ｇ、６２.７９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ、０.５Ｍ）溶液に、ＥＤＣ（１３.１３ｇ、６８.５ミリモル）を添加した。室温で一夜攪拌した後、溶媒を除去した。得られた固体を脱イオン水でトリチュレートし、該固体を濾過で集めた。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを黄褐色固体（１４.７４ｇ、９５％）として単離し、さらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７３。このＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１６（５.２ｇ、１８.９７ミリモル）の７：３のエタノール／水（０.２Ｍ、９０ｍＬ）中懸濁液に、１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２およびＬ−ロイシン（２.５９ ｇ、１９.７３ミリモル）を添加した。その懸濁液を室温で一夜攪拌させた。得られた溶液をブラインおよび１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して標記化合物を黄褐色固体（４.９９ｇ、９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２８９。

ｂ）４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

４−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１.０３ｇ、４.８ミリモル）および（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−ペンタン酸（１.５２ｇ、５.２９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ、０.２Ｍ）溶液に、ＥＤＣ（１.１１ｇ、５.７８ミリモル）、３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢｔ；０.１６ｇ、０.０９６ミリモル）およびＮ−メチル−モルホリン（ＮＭＭ；０.５８ｍＬ、５.２９ミリモル）を添加した。この溶液を室温で一夜攪拌させ、その後、該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、有機部分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２.５ｇの黄色固体を得た。この物質を前の反応からの物質と合し（合わせた重量３.５ｇ）、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製した。標記化合物を黄色固体（３ｇ）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８５。

ｃ）１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド

実施例２ｂからの４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（１−メチル−１ Ｈ−インドール−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１.５ｇ、３.１ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１５０ｍＬ、０.０２Ｍ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、６.５ミリモル）を添加し、該溶液を室温で１時間攪拌した。ついで、反応混合物を真空下で濃縮し、再びＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶かし、再度濃縮した。ついで、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、５％ＮａＨＣＯ_３で一度に洗浄した。残りの有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して標記化合物を黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の反応に用いた：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８５。

ｄ）１−メチル−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド（１４）

実施例２ｃからの１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド（０.３０ ｇ、０.７８ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（５ｍＬ、０.１５Ｍ）に、２−シアノベンゼンスルホニルクロライド（０.１６ｇ、１.５６ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３３ｍＬ、２.３４ミリモル）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後、２０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）で直接的に精製し、０.２９ｇの黄色固体（６８％）を得た：順相キラルＨＰＬＣ分離（Ｓ,Ｓ−ＵＬＭＯカラム、１０μ、２１ｘ２５０ｍｍ、１１％ＥｔＯＨ／ヘキサン、２０ｍＬ／分）に付し、第２溶出ジアステレオマーとしての生成物を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８.０７（ｄｄ，Ｊ＝７.９６、１.１４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝７.４５、１.３９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.７６（ｍ，３Ｈ）、７.３２−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.１９（ｍ，１ Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１−４.６９（ｍ，Ｊ＝８.５９、８.５９、５.３１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.２０（ｍ，Ｊ＝７.８３、３.７９、３.５４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.７２−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.４６、６.７６、４.５５Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.３４、８.２７、３.９２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９−２.０９（ｍ，Ｊ＝７.１４、３.６３、３.６３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４−１.９８（ｍ，８ Ｈ）、１.０２（ｄ，７ Ｈ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５０。

実施例３
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製

標記化合物を、２−シアノベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロフェニルスルホニルクロライドを用いる以外、実施例２ｄに記載される一般的操作に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（２つのジアステレオマーの混合物として）：δ ７.７３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）；７.６５（ｍ，１Ｈ）；７.４９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）；７.４２−７.３４（ｍ，２Ｈ）；７.１７（ｍ，１Ｈ）；７.０３（ｓ，０.５Ｈ）；６.９９（ｓ，０.５Ｈ）；６.７８（ｍ，１Ｈ）；６.５７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，０.５Ｈ）；６.４９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，０.５Ｈ）；４.６３（ｍ，１Ｈ）；４.０９−４.０３（ｍ，４Ｈ）；３.５６（ｍ，２Ｈ）；３.１２−２.９２（ｍ，２Ｈ）；２.１−１.６８（ｍ，９Ｈ）；１.０１（ｍ，６Ｈ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５９／５６１。

実施例４
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製

ａ）（Ｓ）−２−［（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸

ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１０ｇ、５６.１８ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（７.１ｇ、６１.８０ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２８０ｍＬ、０.２Ｍ）溶液に、ＥＤＣ（１２.９ｇ、６７.４ミリモル）を添加した。室温にて一夜攪拌した後、該溶液をブラインで洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、白色固体にまで乾燥させた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７６。

Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５６.１８ミリモル）の５：３：２ エタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２／水中懸濁液（０.２Ｍ、２８０ｍＬ）に、Ｌ−ロイシン（７.６６ｇ、５８.４３ミリモル）およびトリエチルアミン（９.４ｍＬ、６７.４２ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌させた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物を白色固体として得た：収量（１６.５ｇ）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ９.６（ｂｒｓ，１Ｈ）；７.８（ｍ，３Ｈ）；７.４（ｍ，２Ｈ）；６.８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４.８６（ｍ，１Ｈ）；１.８６−１.７４（ｍ，３Ｈ）；１.０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９２。

ｂ）１,１−ジメチルエチル４−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート

実施例１ｄの４−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.０５ｇ、０.２４３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１.３ｍＬ、０.２ Ｍ）に、ＥＤＣ（０.０５６ｇ、０.２９ミリモル）、ＨＯＯＢｔ（０.００１ｇ、０.００５ミリモル）、実施例４ａの（Ｓ）−２−［（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸（０.０８ｇ、０.２７ミリモル）およびＮ−メチル−モルホリン（ＮＭＭ、０.０３ｍＬ、０.２７ミリモル）を添加した。該溶液を室温で一夜攪拌し、その後で１Ｎ ＨＣｌを加えて反応物をクエンチし、層を分けた。有機部分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、白色固体にまで濃縮し、それをカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油としての生成物（０.１１２ｇ、８６％）を得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８８。

ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イルアミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド

実施例４ｂの１,１−ジメチルエチル ４−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート（０.１１２ｇ、０.２３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ、１.３０）を加えた。３時間後、５％ＮａＨＣＯ_３を添加して反応物をクエンチした。有機層を分け、濃縮して黄色油を得、それをさらに精製することなく、次に用いた（０.１０ｍｇ、定量）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８８。

ｄ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド

２−シアノベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロフェニルスルホニルクロライドを用いる以外、実施例２ｄに記載の一般的操作に従って標記化合物を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（２つのジアステレオマーの混合物）：δ ７.８５（ｍ，２Ｈ）；７.７１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）；７.４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７.４２（ｍ，２Ｈ）；６.８８（ｍ，１Ｈ）；６.６５（ｍ，１Ｈ）；４.６７（ｍ，１Ｈ）；４.０５（ｍ，１Ｈ）；３.５（ｍ，２Ｈ）；３.１１（ｍ，１Ｈ）；２.９８（ｍ，１Ｈ）；２.１−１.６７（ｍ，９Ｈ）；１.０（ｍ，６Ｈ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６２／５６４。

実施例５
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製

ａ）１,１−ジメチルエチル４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート

ベンジルアミンの代わりに［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミンを用いる以外、実施例１ｃの一般的操作に従って標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１９。

ｂ）１,１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート

化合物１,１−ジメチルエチル ４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートを順相キラルＨＰＬＣ分離（chiralcel OJ １０μ、２１ｘ２５０ｍｍ；１０％ＥｔＯＨ／ヘキサン＋０.１％イソプロピルアミン；１５ｍＬ／分）に付して標記化合物を単離した。立体化学はvirtual circular dichroism（ＶＣＤ）により帰属させた：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１９。

ｃ）１,１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート

１,１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートで始める以外、実施例１ｄの一般的操作に従って標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２１５。

ｄ）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド

１,１−ジメチルエチル４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートの代わりに実施例５ｃの１,１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートを、４−クロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−シアノベンゼンスルホニルクロライドを用いる以外、実施例４の一般的操作に従って標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５３。

実施例６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製

２−シアノベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドを用いる以外、実施例５の一般的操作に従って標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９６。

実施例７
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（３−シアノ−２−チエニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製

ａ）３−ブロモ−２−チオフェンスルホニルクロライド

B. Rajuらにより、Bioorg. & Med Chem. Letters（１９９６）６（２２）、２２５１−２６５６にて報告されている操作に従って標記化合物を調製した：３−ブロモチオフェン（２.０ｇ、１２.３ミリモル）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中−７８℃溶液に、クロリド硫酸（４.９２ｍＬ、７３.６ミリモル）を０.５時間にわたって滴下した。該混合物をゆっくりと外界温度にし、攪拌を４時間続けた。反応物を氷（１５０ｇ）中に注いだ。水層を分け、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、生成物を黄色油として得た：７３％収率（２.３３ｇ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６３。

ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（３−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド

２−シアノベンゼンスルホニルクロライドの代わりに３−ブロモ−２−チオフェンスルホニルクロライドを用いる以外、実施例５の一般的操作に従って標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１２、６１４。

ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（３−シアノ−２−チエニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド

Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（３−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０.１６３ミリモル）のＤＭＦ（１.６ｍＬ）中溶液に、シアン化亜鉛（２１ｍｇ、０.１８０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９.４ｍｇ、０.００８ミリモル）を添加した。該混合物を超音波で２０分間１５０℃で加熱し、その後でＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。得られた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物を白色固体として得た：収率５３％（４８ｍｇ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５９。

実施例８
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製

２−シアノベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−シアノベンゼンスルホニルクロライドを用いる以外、実施例５の一般的操作に従って標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５３。

実施例９
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボキシアミドの調製

１,１−ジメチルエチル４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートの代わりに１,１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートを用い、１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を用いる以外、実施例１ｅ−ｉの一般的操作に従って、標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４９。

実施例１０
Ｎ^１−｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−Ｎ^２−［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］−Ｌ−ロイシンアミドの調製

１,１−ジメチルエチル４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートの代わりに１,１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートを、１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに５−メチル−２−チオフェンカルボン酸を用いる以外、実施例１ｅ−ｉの一般的操作に従って、標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１７。

実施例１１
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドの調製

１,１−ジメチルエチル４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートの代わりに１,１−ジメチルエチル４−（メチルアミノ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートを、１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いる以外、実施例１ｅ−ｉの一般的操作に従って、標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６４。

実施例１２
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド

１,１−ジメチルエチル４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートの代わりに１,１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートを、１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸を用いる以外、実施例１ｅ−ｉの一般的操作に従って、標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５４。

実施例１３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミドの調製

１,１−ジメチルエチル４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートの代わりに１,１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートを、１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに１−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いる以外、実施例１ｅ−ｉの一般的操作に従って、標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３７。

実施例１４
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製

ａ）１,１−ジメチルエチル ４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート

１,１−ジメチルエチル４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート５（２.８５ ｇ、１３.３２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（２.３０ｍｌ、１５.９８ミリモル）およびＴＥＡ（５.３ｍｌ、４０.０ミリモル）を加え、該混合物を室温で４時間攪拌した。該溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、固体にまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物を白色固体として得た：収率８２％（３.８ｇ）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４９。

ｂ）フェニルメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イルカルバマート
１,１−ジメチルエチル４−［（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシル）アミノ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートの代わりに１,１−ジメチルエチル４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートを用いる以外、実施例１ｆの一般的操作に従って標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６１。

ｃ）フェニルメチル｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝カルバマート
フェニルメチル｛（１Ｓ）−１−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イルアミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝カルバマートの代わりにフェニルメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イルカルバマートを用いる以外、実施例１ｇの一般的操作に従って標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１４。

ｄ）２−［（４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル

フェニルメチル｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝カルバマートの代わりにフェニルメチル｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝カルバマートを用いる以外、実施例１ｈの一般的操作に従って標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２８０。

ｅ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド

４−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに２−［（４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリルを、Ｌ−ロイシンの代わりに３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンを用いる以外、実施例４の一般的操作に従って標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７９。

実施例１５
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製

３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンを用いる以外、実施例１４の一般的操作に従って標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６７。

実施例１６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３,３−ジメチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製

１,１−ジメチルエチル４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートの代わりに１,１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートを、Ｌ−ロイシンの代わりに４−メチル−Ｌ−ロイシンを用いる以外、実施例４の一般的操作に従って標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６７。

実施例１７
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製

１,１−ジメチルエチル４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートの代わりに１,１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートを、Ｌ−ロイシンの代わりに３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンを用いる以外、実施例４の一般的操作に従って標記化合物を調製した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）： ５７９。

実施例１８
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製

ａ）１,１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシ−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート

１,１−ジメチルエチル４−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート（１.３ｇ、６.１５ミリモル）の−７８℃のＥｔ２Ｏ溶液（０.５Ｍ、１２.３ｍＬ）に、ＭｅＬｉ・ＬｉＢｒ複合体（１２.３ミリモル、Ｅｔ２Ｏ中１.５Ｍ）を加えた。白色固体が速やかに形成され、３０分以内に反応が終了した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈し、よく攪拌した。相を分け、その後、有機部分を５％ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ_４上で乾燥させ、白色固体にまで乾燥させた（１.３ｇ、９３％）。さらに精製することなく、該生成物を次の工程に使用した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２３０。

ｂ）４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−オール（１９）

実施例１８ａの１,１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート（１.４ｇ、６.１６ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（３０ｍＬ、０.２Ｍ）に、ＨＣｌ（４.６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。一夜攪拌した後、該反応混合物を濃縮し、アミン・塩酸縁を白色固体として得（１.０５ｇ、定量）、それをさらに精製することなく次の工程に使用した：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ８.８３（ｓ，２Ｈ）、４.５４（ｓ，１Ｈ）、３.１２−３.２１（ｍ，１Ｈ）、３.０９（ｔｄ，Ｊ＝６.６９、３.０３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２−３.０１（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.３５、１０.６７、２.０２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７０（ｔｄ，Ｊ＝１５.３５、６.９５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）。

ｃ）２−［（４−ヒドロキシ−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル

実施例１８ｂのアミン・塩酸塩（１.０５ｇ、６.３４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）および５％ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）中二相溶液に、２−シアノベンゼンスルホニルクロライド（１.５３ｇ、７.６１ミリモル）を添加した。一夜攪拌した後、ＥｔＯＡｃを加え、その二相を分けた。ついで、有機部分をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥させ、黄褐色油にまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０％ないし９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、生成物を無色油として得た（１.５２ｇ、８２％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９５／２７７。

ｄ）２−［（４−アジド−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル

実施例１８ｃの２−［（４−ヒドロキシ−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル（０.２ ｇ、０.６８ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０.４ｍＬ、２Ｍ）溶液に、トリメチルシリルアジド（０.４５ｍＬ、３.４ミリモル）およびＢＦ_３・ＯＥｔ２（０.１ｍＬ、０.８２ミリモル）を添加した。４８時間経過後、反応混合物を５％ＮａＨＣＯ_２およびＣＨ_２Ｃｌ_２を添加してクエンチした。層を分け、有機相を油にまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０％ないし９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、生成物と脱水反応に由来のアルケンの１：１の混合物を得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２０／２７７。

ｅ）２−［（４−アミノ−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル

実施例１８ｄの２−［（４−アジド−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル（０.３ ｇ、１.０３ミリモル）のＴＨＦおよび水（９：１、１０ｍＬ、０.１Ｍ）溶液に、ＰＰｈ３（０.４１ｇ、１.５５ミリモル）を添加した。得られた混合物を４８時間加熱還流した。その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えてクエンチし、有機部分を分離操作により除去した。水相をｐＨ１２に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合し、濃縮して標記化合物を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した（０.０８ｇ、２７％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９４。

ｆ）１,１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝カルバマート

実施例１８ｅの２−［（４−アミノ−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル（０.０８ｇ、０.２８３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１.９ｍＬ、０.１５Ｍ）溶液に、ＥＤＣ（０.０７ｇ、０.２８ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０５ｇ、０.３６８ミリモル）、Ｂｏｃ−ロイシン（０.０８ｇ、０.３１２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.１５ｍＬ、０.８４９ミリモル）を添加した。該溶液を室温で３日間攪拌し、つづいて５％ＮａＨＣＯ_３を添加することでクエンチし、層を分けた。有機部分をＮａ２ＳＯ_４上で乾燥させ、油にまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ないし７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物を無色油として得た（０.０６６ｇ、４５％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０７。

ｇ）Ｎ^１−｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩

実施例１８ｆの１,１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝カルバマート（０.０６６ｇ、０.１３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０.６５ｍＬ、０.２Ｍ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０.３ｍＬ、１.３０ミリモル）を添加した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を白色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した（０.０５ｍｇ、８８％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０７。

ｈ）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド

実施例１８ｇのＮ^１−｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩（０.０５ｇ、０.１３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１.９ｍＬ、０.１５Ｍ）溶液に、ＥＤＣ（０.０３ｇ、０.１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０２３ｇ、０.１７ミリモル）、ベンゾチオフェン２−カルボン酸（０.０３ｇ、０.１７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０７ｍＬ、０.３９ミリモル）を添加した。該溶液を室温で一夜攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで反応物をクエンチし、層を分けた。有機部分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、白色固体にまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た（０.０７ｇ、９９％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６７。

実施例１９
以下の表３に示したシュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびＴＲＰＶ４アゴニストを混ぜ合わせ、１０％ゼラチン溶液と一緒に示した割合で顆粒にした。湿った顆粒を篩いにかけ、乾燥させ、澱粉、タルクおよびステアリン酸と一緒に混合し、篩いにかけ、打錠した。

Claims (21)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ１は置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルケニル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ_３−７アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ_３−７アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいインデニルであり；
   Ｒ２はＨ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルであり；
   Ｒ３は、各々、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
   Ｒ４はＨまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
   Ｒ５はＨ、置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
   Ｒ６はＨまたはＣ_１−６アルキルであり；および
   ＸはＳＯ_２、ＣＯ、ＣＨ_２またはＣＯＮＨを意味する］
   で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
2. Ｒ１が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいインデニルである、ところの請求項１記載の化合物。
3. Ｒ１が：
   フェニル、１個または複数のハロゲンで置換されているフェニル、１個または複数のアルコキシ基で置換されているフェニル、１個または複数のアミノスルホニルで置換されているフェニル、１個または複数のアルキルスルホニル基で置換されているフェニル；インデニル、アルキル置換のインデニル；チエニル、アルキル置換のチエニル；ベンゾチエニル、アルキル置換のベンゾチエニル；ベンゾチアゾリル、アルキル置換のベンゾチアゾリル；ナフチレニル；ベンゾ［１,３］ジオキソリル；フラニル、ハロゲン置換のフラニル、アリール置換のフラニル；テトラヒドロフラン−２−イル；ベンゾフラニル、アルコキシ置換のベンゾフラニル、ハロゲン置換のベンゾフラニル、アルキル置換のベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル、アルコキシ置換のベンゾ［ｂ］チオフェニル；キノリニル；キノキサリニル；１,８−ナフチリジニル；インドリル、アルキル置換のインドリル；ピリジニル、アルキル置換のピリジニル、１−オキシ−ピリジニル；チオフェニル、アルキル置換のチオフェニル、ハロゲン置換のチオフェニル；チエノ［３,２−ｂ］チオフェニル；イソキサゾリル、アルキル置換のイソキサゾリル；およびオキサゾリルからなる群より選択される、ところの請求項２記載の化合物。
4. Ｒ２がＨまたは置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである、ところの請求項１記載の化合物。
5. Ｒ３が：Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、プロパ−２−イル、ｎ−ブチル、イソブチル、ブタ−２−イル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、１−ヒドロキシエチル、トルイル、ナフタレン−２−イルメチル、ベンジルオキシメチルおよびヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される、ところの請求項１記載の化合物。
6. Ｒ３がイソブチルである、ところの請求項５記載の化合物。
7. Ｒ４がＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、ところの請求項１記載の化合物。
8. Ｒ５がフェニルおよびチエニルからなる群より選択され、その両方の基が（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノおよびアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの基で独立して置換される、ところの請求項１記載の化合物。
9. Ｒ１が置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいインデニルであり；
   Ｒ２がＨであり；
   Ｒ３が、独立して、Ｈまたはイソブチルであり；
   Ｒ４がＨまたはメチルであり；
   Ｒ５が置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
   Ｒ６がＨまたはメチルであり；および
   ＸがＳＯ_２である、ところの請求項１記載の化合物。
10. Ｒ１が：ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニルおよびナフチリジニルからなる群よりされる、置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ２がＨであり；
    Ｒ３が独立してＨまたはイソブチルであり；
    Ｒ４がＨまたはメチルであり；
    Ｒ５がチエニルまたはフェニルであり、その両方の基が（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノおよびアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの基で独立して置換されていてもよく；
    Ｒ６がＨまたはメチルであり；および
    ＸがＳＯ_２である、ところの請求項９記載の化合物。
11. Ｒ１が置換されていてもよいインドリルおよびベンゾチエニルからなる群より選択され；および
    Ｒ５が置換されていてもよいフェニルであり、ここで該フェニルがハロまたはシアノで置換されている、ところの請求項１０記載の化合物。
12. ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
    １−メチル−１ Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３− メチル−ブチル｝−アミド；
    １−メチル−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
    ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（３−シアノ−２−チエニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ^１−｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝−Ｎ^２−［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３,３−ジメチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド；および
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
13. 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む、医薬組成物。
14. 有効量の請求項１記載の化合物をその必要とする患者に投与する工程を含む、患者におけるＴＲＰＶ４チャネル受容体を活性化する方法。
15. 患者のＴＲＰＶ４チャネル受容体を発現する少なくとも１個の細胞を治療上有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、その必要とする患者を処置する方法。
16. 患者が軟骨またはマトリックス退化に影響を及ぼす疾患を患っている、ところの請求項１５記載の方法。
17. 患者が：痛み、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、神経痛、神経障害、痛覚、神経損傷、虚血、神経変性、軟骨退化および炎症性障害からなる群より選択される疾患または状態を患っている、ところの請求項１６記載の方法。
18. 患者が喉頭、気管、耳管、椎間板、靱帯、腱、関節包あるいは骨の発達に影響を及ぼす疾患を患っている、ところの請求項１６記載の方法。
19. 疾患が関節破壊と関連付けられる、ところの請求項１６記載の方法。
20. 患者が変形性関節症を患っている、ところの請求項１９記載の方法。
21. 患者が関節リウマチを患っている、ところの請求項１９記載の方法。