KR101122989B1 - 키마아제 저해제로서의 비닐로구스산 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, A 및 R1 내지 R5 가 본 명세서 및 청구범위에 기재되어 있는 하기 화학식 (I) 의 신규 비닐로구스산 유도체 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 상기 화합물은 키마아제를 저해시키고, 약제로서 사용될 수 있다.
[화학식 (I)]
Description
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 신규한 비닐로구스산 유도체 및 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
(식 중,
A 는 페닐 고리, 또는
N, O 및 S 로부터 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C 인, 5 또는 6 개의 고리 원자의 모노시클릭 방향족 고리인 헤테로아릴 고리, 또는
N 및 S(O)n (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수임) 으로부터 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C 이고 헤테로시클릴 고리 중 하나의 고리 탄소 원자가 카르보닐기로 임의 대체되는, 5 또는 6 개의 고리 원자의 비-방향족 모노시클릭 고리인 헤테로시클릴 고리이고;
R1 은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, 헤테로알킬, C3-7 시클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 히드록시, C1-6 알콕시, -NR'R", -(C0-6 알킬렌)-NR'R" (식 중, R' 및 R" 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 헤테로알킬, 포르밀, C1-6 알킬카르보닐, 임의 치환된 C3-7 시클로알킬카르보닐, 임의 치환된 아릴카르보닐, 임의 치환된 헤테로아릴카르보닐, 임의 치환된 헤테로시클릴카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 임의 치환된 C3-7 시클로알킬술포닐, 임의 치환된 아릴술포닐, 임의 치환된 헤테로아릴술포닐 및 임의 치환된 헤테로시클릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨), 또는 -(C0-6 알킬렌)-OR' (식 중, R' 는 수소, C1-6 알킬, 헤테로알킬, 포르밀 또는 C1-6 알킬카르보닐임) 이고;
R2, R2' 및 R2" 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬 치환된 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로알킬, 히드록시 또는 C1-6 알콕시이고;
R3 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬 치환된 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로알킬, 히드록시, C1-6 알콕시, 임의 치환된 C3-7 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 C3-7 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴 C1-6 알킬이고;
R4 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬 치환된 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로알킬, 히드록시, C1-6 알콕시, 임의 치환된 C3-7 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 C3-7 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴 C1-6 알킬이고;
R5 는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이거나;
R4 및 R5 는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 C3-7 시클로알킬 고리 또는 임의 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성함).
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 이의 제조를 위한 중간체, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 제제, 상기 약학적 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도 및 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 (I) 의 화합물은 키마아제를 저해한다. 키마아제는 비만 세포 (MCT 비만 세포) 의 부차 집단에 엄격히 제한된 발현 패턴을 갖는 세린 프로테이나제이다. 키마아제는 MCT 양성 조직에 대한 효소 활성을 제한하는 탈과립화 및 비만 세포 활성 시에만 활성화된다. 키마아제는 다수의 병리학적으로 관련된 기질을 특이적으로 분열시켜 (Raymond, W. W., S. W. Ruggles, 등; JBC 2003 278(36): 34517-34524) 앤지오텐신 (Angiotensin) II, 엔도텔린 (Endothelin), TGFb, Il1, SCF, 교원질 분해 효소 (collagenase) 를 활성화시킬 수 있고, 트롬빈, FN, APO A1,2 와 같은 단백질을 분해시킬 수 있다. 이러한 패턴은 키마아제를 알레르기성, 염증성 및 섬유형 질환에 대한 매력적인 표적이 되게 한다. 실제로, 키마아제 저해제를 이용한 다수의 성공적인 동물 연구는 아토피 동물, 혈관 손상 및 죽상동맥경화증에서의 효능을 설명한다 ([Doggrell SA, Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol. 2005 Feb;83(2):123-30]; [Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidol. 2004 Oct;15(5):567-73]; [Reed CE, Kita H.J Allergy Clin Immunol. 2004 Nov;114(5):997-1008]; [Takai S 등, .Eur J Pharmacol. 2004 Oct 6;501(1-3):1-8]; [Takai S 등, Trends Pharmacol Sci. 2004 Oct;25(10):518-22]; [Takai S, Miyazaki M. Curr Vasc Pharmacol. 2003 Jun;1(2):217-24)]).
따라서, 키마아제의 저해는 알레르기, 천식, 말초 동맥 폐색 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판 환자 (vulnerable atherosclerotic plaque patient), 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 허혈성 재관류 손상, 심근병증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병 신병증, 과민성 대장 증후군, 크론병, 상처 치유 (당뇨병/CLI 중 화상/궤양) 에 유용한 양상을 나타낸다.
본 발명은 키마아제 저해제인 화학식 (I) 의 신규 화합물을 제공한다.
달리 지시되지 않는한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 설명하고 정의하는 것으로 설명된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 염소 및 불소가 바람직하다.
단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "C1-6 알킬"은 탄소수 1 내지 6 의 분지형 또는 직쇄 1 가 알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸과 같은 라디칼로 예시된다. C1-4 알킬이 더욱 바람직하다.
용어 "헤테로알킬"은 니트로, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-6 알콕시, 포르밀, C1-6 알킬카르보닐, 카르복실, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬 술피닐, C1-6 알킬 술포닐, 아미노 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬을 의미한다. 이 용어는 또한 2-히드록시에틸, 퍼플루오로메틸과 같은 라디칼로 예시된다. 하나의 히드록시기 또는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬이 바람직하다.
단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "C3-7 시클로알킬"은 3 내지 7 개의 고리 탄소의 포화 1 가 시클릭 탄화수소 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실을 의미한다.
단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "C1-6 알콕시"는 R' 이 C1-6 알킬인 R'-O- 기를 의미한다.
단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "C2-6 알케닐"은 올레핀 결합을 포함하고 탄소수가 2 내지 6 인 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기, 예컨대 에테닐, 2-프로페닐을 의미한다.
단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "C2-6-알키닐"은 삼중 결합을 포함하고 탄소수가 2 내지 6 인 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐을 의미한다.
용어 "C0-6 알킬렌"은 결합, 또는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지형 2 가 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. C0 알킬렌은 결합을 의미한다.
단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 의미한다.
단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은 1 또는 2 개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수임) 으로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C 인, 3 내지 8 개의 고리 원자의 비-방향족 모노- 또는 비-시클릭 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C 인, 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 헤테로아릴 라디칼의 결합점이 방향족 고리 상에 존재할 것이다.
용어 "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", "임의 치환된 헤테로시클릴" 및 "임의 치환된 C3-7 시클로알킬"은 각각 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 히드록시, C1-6 알콕시, 모노- 또는 디-C1-6 알킬 치환된 아미노 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬을 의미한다.
정의가 상기 제공되는 화학적 기에 대한 바람직한 라디칼은 실시예에서 명확하게 예시된 것이다.
화학식 (I) 의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 염산, 황산, 아황산 또는 인산과 같은 생리학적으로 적합한 무기산; 또는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과 같은 유기산과 화학식 (I) 의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 상기 염을 나타낸다. COOH 기가 존재하는 화학식 (I) 의 화합물은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트리메틸암모늄염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이러한 염을 나타낸다. 앞서 기재된 산 부가염이 바람직하다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이후 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 발생하지 않을 수 있고 상기 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 예 및 발생하지 않는 예를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬기로 임의 치환된 아릴기"는 알킬이 존재할 수 있지만 존재하지 않을 수 있고 상기 설명이 아릴기가 알킬기로 치환된 경우 및 아릴기가 알킬기로 치환되지 않은 경우를 포함하다는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적이고 그 반대로 바람직하지 않은 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도 및 인간의 약학적 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 및 하나 이상의 이러한 부형제를 포함한다.
공간에서 원자의 배열 또는 원자의 결합의 특징 또는 순서가 상이하지만 동일한 분자식을 갖는 화합물을 "이성질체"라고 칭한다. 공간에서 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라고 칭하고, 서로 포개질 수 없는 거울상인 것을 "거울상이성질체"라고 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 탄소 원자가 4 개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있고, 칸, 인골드 및 프레로그 (Cahn, Ingold and Prelog) 의 R- 및 S-서열 규칙, 또는 분자가 편광판을 회전하고 우회전성 또는 좌회전성 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체) 로서 명시되는 방식에 의해 기재된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 칭한다.
화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 지시되지 않는한, 명세서 및 청구범위 중 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상이성질체 및 혼합물, 라세미 또는 그 반대, 및 개별 에피머 (epimer) 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 측정 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다 (["Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992] 의 Chapter 4 의 논의를 참조).
본 발명의 광범위한 정의가 앞서 기재되어 있지만, 특정 라디칼을 갖는 화학식 (I) 의 화합물이 바람직하다.
화학식 (I) 의 화합물에서,
화학식 (I) 의 화합물에서, R3 은 바람직하게는 C1-6 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴 C1-6 알킬 또는 임의 치환된 헤테로아릴 C1-6 알킬이고, 더욱 바람직하게는 R3 은 C1-6 알킬, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의 치환된 페닐, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의 치환된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 함유하는 5 또는 6 고리 원자의 모노시클릭 방향족 라디칼임) 또는 페닐 C1-6 알킬이고, R3 은 특히 페닐이다.
화학식 (I) 의 화합물에서, R1 은 바람직하게는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -(C0-6 알킬렌)-NR'R" (식 중, R' 및 R" 는 독립적으로 수소, 포르밀, C1-6 알킬카르보닐, 임의 치환된 아릴카르보닐, 임의 치환된 헤테로아릴카르보닐, 임의 치환된 아릴술포닐 및 임의 치환된 헤테로아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨) 또는 -(C0-6 알킬렌)-OR' (식 중, R' 는 수소 또는 C1-6 알킬카르보닐임) 이다. 더욱 바람직하게는 R1 은 C1-6 알킬, -(C2-6 알킬렌)-NR'R" (식 중, R' 및 R" 는 독립적으로 수소, 포르밀, 아세틸, 아릴카르보닐 (식 중, 아릴은 1 또는 2 개의 퍼플루오로 메틸로 임의 치환됨) 및 아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨) 또는 -(C2-6 알킬렌)-OR' (식 중, R' 는 수소 또는 아세틸임) 이다. 또한 더욱 바람직하게는 R1 은 2-아미노에틸, 2-아세틸아미노에틸, 2-(N-포르밀-N-메틸아미노)에틸, 2-아세틸아미노-2,2-디메틸에틸, 메틸, 이소프로필 또는 2-히드록시에틸이다. 특히 R1 은 메틸, 2-아세틸아미노에틸, 2-아세틸아미노-2,2-디메틸에틸 또는 2-(N-포르밀-N-메틸아미노)에틸이다.
화학식 (I) 의 화합물에서, R2, R2' 및 R2" 는 바람직하게는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이다. 더욱 바람직하게는 R2, R2' 및 R2" 중 2 개는 수소이고, 나머지 하나는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이다. 또한 더욱 바람직하게는 R2, R2' 및 R2" 중 2 개는 수소이고, 나머지 하나는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸 또는 메톡시이다. 특히, R2, R2' 및 R2" 중 2 개는 수소이고, 나머지 하나는 수소, 플루오로 또는 메틸이다.
화학식 (I) 의 화합물에서, R4 는 바람직하게는 수소, C1-6 알킬, 임의 치환된 C3-7 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 C3-7 시클로알킬 C1-6 알킬 또는 임의 치환된 아릴 C1-6 알킬이거나; R4 및 R5 는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 C3-7 시클로알킬 고리를 형성한다. 더욱 바람직하게는 R4 는 C1-6 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴 C1-6 알킬이고, R5 는 할로겐 또는 C1-6 알킬이다. 특히 R4 는 페닐 또는 4-메틸페닐이고, R5 는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
N-(2-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-페닐-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일}-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드,
3-히드록시-4-메틸-2-[(3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-페닐-시클로부트-2-엔온,
2-[(3,5-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-엔온,
2-[(3,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-엔온,
2-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-엔온,
N-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-페닐-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일메틸}-아세트아미드,
3-히드록시-4-메틸-2-[(3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-p-톨릴-시클로부트-2-엔온,
2-[(3,5-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-p-톨릴-시클로부트-2-엔온,
2-[(3,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-p-톨릴-시클로부트-2-엔온,
2-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-p-톨릴-시클로부트-2-엔온,
N-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-p-톨릴-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일메틸}-아세트아미드, 또는
N-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-p-톨릴-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일메틸}-N-메틸-포름아미드.
본 발명의 화합물은 예를 들어 이하에 기재되는 일반적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적인 합성 방법
I) 
가 
(식 중, R1, R2, R2' 및 R2" 는 앞서 정의된 바와 동일함) 인 화학식 (I) 의 화합물은 하기 반응식 1 에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
R3, R4 및 R5 는 앞서 정의된 바와 동일하다. Ar 은 
이고, Ar' 는 
이다 (식 중, R1, R2, R2' 및 R2" 는 앞서 정의된 바와 동일함).
비닐로구스산 I 에 대한 디케톤 II (케토 및 엔올 형태의 평형으로 존재함), 알데히드 III 및 방향족 화합물 IV 의 커플링을 용매 예컨대 CH3CN 또는 산 예컨대 탄산, 예를 들어 포름산, 바람직하게는 아세트산 중에 22 ℃ 내지 100 ℃의 범위, 바람직하게는 22 ℃의 온도에서 1 내지 20 시간 동안 수행할 수 있다.
II) 
가 
또는 
(식 중, R1, R2, R2' 및 R2" 는 앞서 정의된 바와 동일함) 인 화학식 (I) 의 화합물은 하기 반응식 2 에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 2]
R3, R4 및 R5 는 앞서 정의된 바와 동일하다. Ar 은 
또는 
이고, Ar' 는 
또는 
이다 (식 중, R1, R2, R2' 및 R2" 은 앞서 정의된 바와 동일함).
방향족 화합물 Ar IV 예컨대 2-할로겐 치환된 나프틸 유도체 또는 벤조티오펜 유도체는 위치 2 에서 용매 예컨대 에틸 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에 알킬 리튬 시약, 예컨대 n-부틸 리튬과 -100 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 -80 ℃에서 리튬화 (lithiate) 될 수 있다. 수득된 리튬화 중간체는 -80 ℃ 내지 22 ℃에서 알데히드 III 과 반응하여 알코올 V 를 생성할 수 있다.
알코올 V 는 탄산, 예컨대 아세트산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산의 존재 하에 용매, 예컨대 에테르, 바람직하게는 디클로로메탄 중에 22 ℃ 내지 50 ℃의 범위, 바람직하게는 22 ℃의 온도에서 1 내지 20 시간 동안 디케톤 II 와 반응하여 비닐로구스산 I 을 수득할 수 있다.
III) 화학식 II 의 출발 물질은 하기 반응식 3 에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 3]
R4 및 R5 는 앞서 정의된 바와 동일하다.
산 VI 은 옥살릴 클로라이드, 바람직하게는 티오닐클로라이드를 사용하여 표준 방법에 의해 산 클로라이드로 전환되어 산 클로라이드 VII 을 생성할 수 있다. 산 클로라이드는 염기, 예컨대 알킬 아민, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르 중에 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 40 ℃에서 에톡시 아세틸렌과 반응하여 에틸에스테르 VIII 을 생성할 수 있다. 에틸에스테르 VIII 의 가수분해는 용매, 예컨대 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에 0 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 22 ℃에서 강한 무기산, 바람직하게는 염산을 이용하여 수행되어 디케톤 II 를 생성할 수 있다.
화학식 II 의 출발 물질은 하기 참고 문헌에 따라 제조될 수 있다:
1) Brand, Stephen 등, Organic Letters (2003), 5(13), 2343-2346.
IV) 화학식 III 의 출발 물질은 모두 시판된다.
V) 화학식 IV 의 방향족 화합물 대부분은 시판되거나, 통상적인 일반 지식을 사용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다. 화학식 IV 의 화합물은 또한 하기 참고 문헌에 따라 제조될 수 있다:
2) Kreighbaum, William E. 등, J. Med. Chem. (1980), 23(3), 285-9.
3) Yang, Shyh-Chyun 등, Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1999), 38B(8), 897-904.
4) Tsuchiya, Michihiro 등, 국제 특허 출원, WO8200032 (1982).
5) Hengartner, Urs 등, Journal of Organic Chemistry (1979), 44(22), 3741-7.
6) Somei, Masanori 등, Heterocycles (1992), 33(1), 77-80.
VI) 화학식 VI 의 출발 물질은 모두 시판된다.
앞서 기재된 바와 같이, 화학식 (I) 의 화합물은 활성 화합물이고, 키마아제를 저해시킨다. 그 결과, 상기 화합물은 앤지오텐신 II, 엔도텔린, TGFb, Il1, SCF, 교원질 분해 효소의 활성 및 트롬빈, FN, APO A1,2 와 같은 단백질 분해를 방지한다. 따라서, 이들은 알레르기성, 염증성 및/또는 섬유형 질환, 예컨대 알레르기, 천식, 말초 동맥 폐색 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판 환자, 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 허혈성 재관류 손상, 뇌졸중, 심근병증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병 신병증, 과민성 대장 증후군, 크론병, 죽상혈전증 및/또는 당뇨병/CLI 중 화상/궤양의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
알레르기성, 염증성 또는 섬유형 질환, 특히 죽상혈전증 또는 천식의 예방 및/또는 치료는 바람직한 징후이다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질, 특히 알레르기성, 염증성 및/또는 섬유형 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질, 특히 알레르기, 천식, 말초 동맥 폐색 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판 환자, 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 허혈성 재관류 손상, 뇌졸중, 심근병증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병 신병증, 과민성 대장 증후군, 크론병, 죽상혈전증 및/또는 당뇨병/CLI 중 화상/궤양의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 알레르기성, 염증성 및/또는 섬유형 질환의 치료 및/또는 예방 치료용, 특히 알레르기, 천식, 말초 동맥 폐색 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판 환자, 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 허혈성 재관류 손상, 뇌졸중, 심근병증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병 신병증, 과민성 대장 증후군, 크론병, 죽상혈전증 및/또는 당뇨병/CLI 중 화상/궤양의 치료 및/또는 예방 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 상기 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법 및 이를 제조하기 위한 중간체, 및 상기 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 의한 키마아제의 저해는 이후 기재되는 바와 같은 펩티드 기질에 의해 설명될 수 있다.
키마아제에 대해, 키모트립신에 대한 표준 기질로서 4 아미노산 펩티드 AAPF 를 함유하는 기질, 예컨대 화합물 (숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-[7-아미노-4-메틸쿠마린]; Lockhart BE, 등, "Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme." Biotechnol Appl Biochem. published as immediate publication 26 May 2004 as manuscript BA20040074)) 이 선택된다. 펩티드는 Bachem, Bubendorf, Switzerland 로부터 95 %의 순도로 합성된다. 인간 피부 비만 세포로부터 정제된 키마아제를 Calbiochem (Merck Biosciences, San Diego, California, USA) 로부터 입수한다. 분석 완충액은 pH 7.4 에서 0.15 M NaCl, 0.05 M 트리스 HCl, 0.05 % CHAPS (3-[(3-콜아미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판 술포네이트), 0.1 mg/ml 헤파린 (헤파린 나트륨, Sigma, 돼지 장 점막), 0.02 mM AAPF-기질, 1 nM 키마아제이다. 실온에서 0.05 ml 부피로 96-웰 플레이트 (Packard Optiplate) 에서 분석한다. 키마아제 활성은 기질로부터 방출된 유리 7-아미노-4-메틸쿠마린으로부터 340/440 nm (여기/방출) 에서 형광 증가의 초기 속도에 의해 나타난다. 저해성 화합물에 의한 활성의 저해는 AAPF-기질이 없는 분석 완충액 중에 실온에서 키마아제로 30 분 예비-인큐베이션 후 해독된다. 이어서, 분석은 나타난 농도의 AAPF-기질의 첨가에 의해 개시된다.
본 발명의 활성 화합물의 IC50 수치는 바람직하게는 약 1000 내지 1 nM, 특히 약 50 내지 1 nM 에 해당한다.
| 실시예 | IC50 (nM) |
| 실시예 3 | 27 |
| 실시예 6 | 34 |
| 실시예 10 | 25 |
| 실시예 13 | 8 |
화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예컨대 경구, 비경구 또는 국소 투여용 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이는 예를 들어, 경구, 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태, 직장내, 예컨대 좌제의 형태, 비경구, 예컨대 주사 용액 또는 현탁액 또는 수액의 형태, 또는 국소, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학적 제제의 제조는, 임의로 다른 치료학적으로 가치가 있는 물질과 조합된 상기 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적합하고 비독성이고 비활성이며 치료적으로 적합한 고체 또는 액체 담체 물질 및 원하는 경우 통상적인 약학적 애쥬번트와 함께 생약 투여 형태로 생성함으로써, 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염은 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 채소유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다 (그러나, 활성 성분의 특성에 따라 담체는 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 필요하지 않을 수 있음). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 폴리올, 자당, 전화당이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 채소유이다. 좌제에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세리드, 반-합성 및 합성 글리세리드, 수소첨가유, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 방부제, 습윤제 및 에멀젼화제, 농도-향상제, 향미-향상제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 항산화제는 약학적 애쥬번트로서 고려된다.
화학식 (I) 의 화합물의 투여량은 제어될 질환, 환자의 연령 및 개별 상태 및 투여 방식에 따라 광범위한 제한 내에서 변할 수 있고, 물론, 각 특정 경우에 개별 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자에 대해, 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 1 내지 300 mg 의 1 일 투여량이 고려된다. 질환의 중증도 및 정확한 약물동력 프로파일에 따라, 화합물은 매일의 1 또는 수 투여 단위로, 예컨대 1 내지 3 투여 단위로 투여될 수 있다.
약학적 제제는 편리하게는 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg 의 화학식 (I) 의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 더욱 상세하게 본 발명을 설명한다. 그러나, 이들은 어떤 방식으로도 이의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
일반적 방법 A: 디케톤
II
의 제조
A1. 톨루엔 (10 ml) 중 산 VI (30 mmol) 의 혼합물을 티오닐 클로라이드 (90 mmol) 로 처리하고, 기체 방출이 중지될 때까지 약 1 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 건조 상태로 증발시켜 산 클로라이드 VII 를 생성하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
A2. 디에틸 에테르 (70 ml) 중 산 클로라이드 VII (30 mmol) 및 에톡시 아세틸렌 (헥산 중 40 %, 60 mmol) 의 교반 용액에 22 ℃에서 트리에틸아민 (50 mmol) 을 첨가하고, 교반을 20 시간 동안 환류 온도에서 지속하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 증발시키며, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피하여 에틸에스테르 VIII 을 생성하였다.
A3. 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 에틸에스테르 VIII (2 mmol) 및 수성 염산 (25 %, 1.5 ml) 의 혼합물을 22 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 수성 염산 (1 N) 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기층을 건조 증발시키고, 실리카에서 크로마토그래피하여 디케톤 II 를 생성하였다.
일반적 방법 B: 알코올
V
의 제조
테트라히드로푸란 (150 ml) 중 2-브로모나프탈렌 유도체 (10 mmol) 또는 벤조티오펜 유도체 (10 mmol) 의 용액에 -78 ℃에서 n-부틸리튬 (n-헥산 중 1.6 M, 11 mmol) 을 첨가하고, -78 ℃에서 1 시간 동안 교반을 지속하였다 (벤조티오펜 유도체의 경우, 22 ℃에서 교반을 지속한 후 -78 ℃로 냉각시킴). 혼합물을 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 알데히드 III (10 mmol) 의 용액으로 처리하고, 교반을 30 분 동안 지속하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조 증발시키고, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피하여 알코올 V 를 생성하였다.
일반적 방법 C: 디케톤
II
, 알데히드
III
, 및 인돌
IV
과 같은 방향족 화합물의 커플링
아세트산 (4 ml) 중 디케톤 II (1 mmol), 알데히드 III (1.3 mmol) 및 인돌 IV (1 mmol) 의 용액을 22 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 펜탄으로 세척하였다. 침전물이 발생하지 않는 경우, 용액을 분취형 HPLC (RP-18, CH3CN/H2O, 구배) 에서 정제하여 비닐로구스산 I 을 생성하였다.
일반적 방법 D: 디케톤
II
와 알코올
V
의 커플링
디클로로메탄 (2 ml) 중 디케톤 II (0.2 mmol) 및 알코올 V (0.2 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.4 mmol) 을 첨가하고, 교반을 22 ℃에서 6 시간 동안 지속하였다. 현탁액을 증발시키고, 잔류물을 n-펜탄으로 세척하였다. 침전이 발생하지 않는 경우, 용액을 분취형 HPLC (RP-18, CH3CN/H2O, 구배) 에서 정제하여, 비닐로구스산 I 을 생성하였다.
실시예 1
N-(2-{2-[(2-히드록시-3-이소부틸-3-메틸-4-옥소-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일}-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드
1.1 일반적 방법 A 를 사용하여, 2,4-디메틸-펜탄산을 2-이소부틸-2-메틸-시클로부탄-1,3-디온으로 전환하여 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 153.4 ([M-H]-).
1.2. 디클로로메탄 (3 ml) 중 1,1-디메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸아민 (2 mmol, 문헌 2 에 따라 제조됨) 및 아세트산 무수물 (2.2 mmol) 의 용액을 트리에틸아민 (6 mmol) 으로 처리하고, 상기 혼합물을 22 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 염산 (1 N) 으로 세척하고, 유기층을 건조 및 증발시켜 N-[1,1-디메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드를 갈색 고체로서 생성하였다. MS: 243.2 ([M-H]-).
1.3. 일반적 방법 C 를 사용하여, 2-이소부틸-2-메틸-시클로부탄-1,3-디온을 벤즈알데히드 및 N-[1,1-디메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 N-(2-{2-[(2-히드록시-3-이소부틸-3-메틸-4-옥소-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일}-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드를 담갈색 고체로서 생성하였다. MS: 485.6 ([M-H]-).
실시예 2
N-(2-{2-[(3-벤질-2-히드록시-3-메틸-4-옥소-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일}-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드
일반적 방법 C 를 사용하여, 2-벤질-2-메틸-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 벤즈알데히드 및 N-[1,1-디메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (실시예 1.2 로부터) 와 반응시켜 표제 화합물을 적색 고체로서 생성하였다. MS: 519.5 ([M-H]-).
실시예 3
N-(2-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-페닐-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸] -6-메틸-1H-인돌-3-일}-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드
일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-페닐-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 벤즈알데히드 및 N-[1,1-디메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (실시예 1.2 로부터) 와 반응시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 생성하였다. MS: 505.5 ([M-H]-).
실시예 4
N-(2-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-p-톨릴-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일}-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드
4.1. 일반적 방법 A 를 사용하여, 2-p-톨릴-프로피온산을 2-메틸-2-p-톨릴-시클로부탄-1,3-디온으로 전환하여 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 187.4 ([M-H]-).
4.2. 일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-p-톨릴-시클로부탄-1,3-디온을 벤즈알데히드 및 N-[1,1-디메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (실시예 1.2 로부터) 와 반응하여 N-(2-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-p-톨릴-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일}-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드를 담황색 고체로서 생성하였다. MS: 519.5 ([M-H]-).
실시예 5
N-[2-(2-{[3-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-3-메틸-4-옥소-시클로부트-1-에닐]-페닐-메틸}-6-메틸-1H-인돌-3-일)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드
5.1. 일반적 방법 A 를 사용하여, 2-(4-클로로-페닐)-프로피온산을 2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-시클로부탄-1,3-디온으로 전환하여, 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 206.9 ([M-H]-).
5.2. 일반적 방법 C 를 사용하여, 2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-시클로부탄-1,3-디온을 벤즈알데히드 및 N-[1,1-디메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (실시예 1.2 로부터) 와 반응하여 N-[2-(2-{[3-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-3-메틸-4-옥소-시클로부트-1-에닐]-페닐-메틸}-6-메틸-1H-인돌-3-일)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드를 담황색 고체로서 생성하였다. MS: 539.5 ([M-H]-).
실시예 6
3-히드록시-4-메틸-2-[(3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-페닐-시클로부트-2-엔온
일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-페닐-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 벤즈알데히드 및 3-메틸-1H-인돌과 반응하여 표제 화합물을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 392.3 ([M-H]-).
실시예 7
2-[(3,5-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-엔온
일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-페닐-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 벤즈알데히드 및 3,5-디메틸-1H-인돌 (문헌 3) 과 반응하여 표제 화합물을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 406.5 ([M-H]-).
실시예 8
2-[(3,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-엔온
일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-페닐-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 벤즈알데히드 및 3,6-디메틸-1H-인돌 (문헌 4) 과 반응하여 표제 화합물을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 406.4 ([M-H]-).
실시예 9
2-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-엔온
일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-페닐-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 벤즈알데히드 및 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌과 반응하여 표제 화합물을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 410.3 ([M-H]-).
실시예 10
N-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-페닐-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일메틸}-아세트아미드
10.1. 에탄올 (30 ml) 중 6-메틸-1H-인돌-3-카르브알데히드 (0.96 g, 문헌 5) 의 용액에 22 ℃에서 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.46 g) 및 아세트산나트륨 (0.54 g) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄/n-헵탄 (1:1) 으로 분말화하고, 건조시켜 6-메틸-1H-인돌-3-카르브알데히드 옥심 (0.96 g) 을 핑크색 고체로서 생성하였다. MS: 175.3 ([M+H]+).
10.2. 메탄올 (60 ml) 중 6-메틸-1H-인돌-3-카르브알데히드 옥심 (0.66 g) 및 NiCl2ㆍ6H2O (0.97 g) 의 혼합물에 22 ℃에서 나트륨 보로히드라이드 (3.04 g) 를 분할하여 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 수성 NH3 (1 %) 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 유기층을 건조 및 증발시켜, 미정제 C-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸아민을 황색 반 고체로서 생성하였다 (0.68 g).
10.3. 디클로로메탄 (4 ml) 중 C-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸아민 (0.24 g) 의 용액에 아세트산 무수물 (0.14 ml) 및 피리딘 (0.13 ml) 을 첨가하고, 교반을 22 ℃에서 20 분 동안 지속하였다. 혼합물을 수성 HCl (1 N) 으로 세척하고, 유기층을 건조 및 증발시켰다. 디클로로메탄/메탄올 (70:1) 을 사용하여 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피하여 N-(6-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아세트아미드를 무색 형태로서 생성하였다 (0.15 g). MS: 203.1 ([M+H]+).
10.4. 일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-페닐-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 벤즈알데히드 및 N-(6-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아세트아미드와 반응하여 N-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-페닐-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일메틸}-아세트아미드를 담적색 고체로서 생성하였다. MS: 463.4 ([M-H]-).
실시예 11
3-히드록시-4-메틸-2-[(3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-p-톨릴-시클로부트-2-엔온
일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-p-톨릴-시클로부탄-1,3-디온 (실시예 4.1 로부터) 을 벤즈알데히드 및 3-메틸-1H-인돌과 반응하여 표제 화합물을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 406.6 ([M-H]-).
실시예 12
2-[(3,5-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-p-톨릴-시클로부트-2-엔온
일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-p-톨릴-시클로부탄-1,3-디온 (실시예 4.1 로부터) 을 벤즈알데히드 및 3,5-디메틸-1H-인돌 (문헌 3) 과 반응하여 표제 화합물을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 420.5 ([M-H]-).
실시예 13
2-[(3,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-p-톨릴-시클로부트-2-엔온
일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-p-톨릴-시클로부탄-1,3-디온 (실시예 4.1 로부터) 을 벤즈알데히드 및 3,6-디메틸-1H-인돌 (문헌 4) 과 반응하여 표제 화합물을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 420.5 ([M-H]-).
실시예 14
2-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-p-톨릴-시클로부트-2-엔온
일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-p-톨릴-시클로부탄-1,3-디온 (실시예 4.1 로부터) 을 벤즈알데히드 및 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌과 반응하여 표제 화합물을 적색 고체로서 생성하였다. MS: 424.5 ([M-H]-).
실시예 15
N-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-p-톨릴-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일메틸}-아세트아미드
일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-p-톨릴-시클로부탄-1,3-디온 (실시예 4.1 로부터) 을 벤즈알데히드 및 N-(1H-인돌-3-일메틸)-아세트아미드 (문헌 6) 와 반응하여 표제 화합물을 회색이 도는 백색 고체로서 생성하였다. MS: 463.4 ([M-H]-).
실시예 16
N-{6-클로로-2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-p-톨릴-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일메틸}-아세트아미드
일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-p-톨릴-시클로부탄-1,3-디온 (실시예 4.1 로부터) 을 벤즈알데히드 및 N-(6-클로로-1H-인돌-3-일메틸)-아세트아미드 (실시예 1.2 에 따라 C-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-메틸아민으로부터 아실화에 의해 제조됨) 와 반응하여 표제 화합물을 회색이 도는 백색 고체로서 생성하였다. MS: 497.3 ([M-H]-).
실시예 17
N-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-p-톨릴-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]- 7-메틸-1H-인돌-3-일메틸}-아세트아미드
일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-p-톨릴-시클로부탄-1,3-디온 (실시예 4.1 로부터) 을 벤즈알데히드 및 N-(7-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아세트아미드 (실시예 10.1 내지 10.3 에 따라 7-메틸-1H-인돌-3-카르브알데히드로부터 제조됨) 와 반응하여 표제 화합물을 회색이 도는 백색 고체로서 생성하였다. MS: 477.4 ([M-H]-).
실시예 18
N-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-p-톨릴-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일메틸}-아세트아미드
일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-p-톨릴-시클로부탄-1,3-디온 (실시예 4.1 로부터) 을 벤즈알데히드 및 N-(6-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아세트아미드 (실시예 10.3 으로부터) 와 반응하여 표제 화합물을 담적색 고체로서 생성하였다. MS: 477.3 ([M-H]-).
실시예 19
N-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-p-톨릴-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일메틸}-N-메틸-포름아미드
19.1. 메탄올 (15 ml) 중 6-메틸-1H-인돌-3-카르브알데히드 (0.96 g, 문헌 5) 의 현탁액에 22 ℃에서 아세트산 (1.7 ml) 및 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액 (2 M, 12.0 ml) 을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.76 g) 를 5 분할로 첨가하고, 교반을 2 시간 동안 지속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 수성 염산 (1 N) 및 디클로로메탄 사이에서 분할하였다. 수산화나트륨을 사용하여 수성층의 pH 를 14 로 조정한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조 및 증발시켜 미정제 메틸-(6-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아민을 생성하였다.
19.2. 아세토니트릴 (1 ml) 중 미정제 메틸-(6-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아민 (87 mg) 의 용액에 디이소프로필에틸 아민 (0.25 ml) 및 4-니트로페닐 포르메이트 (90 mg) 를 첨가하고, 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 메탄올 및 아세트산으로 희석시키고, 증발시키고, n-헵탄/AcOEt (1:1) 를 사용하여 실리카에서 잔류물을 크로마토그래피하여 N-메틸-N-(6-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-포름아미드를 무색 오일로서 생성하였다. MS: 202.9 ([M]+).
19.3. 일반적 방법 C 를 사용하여, 2-메틸-2-p-톨릴-시클로부탄-1,3-디온 (실시예 4.1 로부터) 을 벤즈알데히드 및 N-메틸-N-(6-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-포름아미드와 반응하여 표제 화합물을 적색 고체로서 생성하였다. MS: 476.6 ([M-H]-).
실시예 20
3-히드록시-4-메틸-2-(나프탈렌-2-일-페닐-메틸)-4-페닐-시클로부트-2-엔온
20.1. 일반적 방법 B 를 사용하여, 2-브로모나프탈렌을 벤즈알데히드와 반응하여 나프탈렌-2-일-페닐-메탄올을 무색 고체로서 생성하였다.
20.2. 일반적 방법 D 를 사용하여, 2-메틸-2-페닐-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 나프탈렌-2-일-페닐-메탄올과 반응하여 표제 화합물을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 389.5 ([M-H]-).
실시예 21
3-히드록시-2-[(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-페닐-메틸]-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-엔온
21.1. 일반적 방법 B 를 사용하여, 2-브로모-6-메톡시-나프탈렌을 벤즈알데히드와 반응하여 (6-메톡시-나프탈렌-2-일)-페닐-메탄올을 무색 고체로서 생성하였다.
21.2. 일반적 방법 D 를 사용하여, 2-메틸-2-페닐-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 (6-메톡시-나프탈렌-2-일)-페닐-메탄올과 반응하여 표제 화합물을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 419.3 ([M-H]-).
실시예 22
2-(벤조[b]티오펜-2-일-페닐-메틸)-3-히드록시-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-엔온
22.1. 일반적 방법 B 를 사용하여, 벤조[b]티오펜을 벤즈알데히드와 반응하여 벤조[b]티오펜-2-일-페닐-메탄올을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 223.1 ([M+H-H2O]+).
22.2. 일반적 방법 D 를 사용하여, 2-메틸-2-페닐-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 벤조[b]티오펜-2-일-페닐-메탄올과 반응하여 표제 화합물을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 395.3 ([M-H]-).
실시예 23
2-[(3,5-디메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-엔온
23.1. 일반적 방법 B 를 사용하여, 3,5-디메틸-벤조[b]티오펜을 벤즈알데히드와 반응하여 (3,5-디메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메탄올을 무색 오일로서 생성하였다. MS: 251.4 ([M+H-H2O]+).
23.2. 일반적 방법 D 를 사용하여, 2-메틸-2-페닐-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 (3,5-디메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메탄올과 반응하여 표제 화합물을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 423.5 ([M-H]-).
실시예 24
3-히드록시-4-메틸-2-[(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메틸]-4-페닐-시클로부트-2-엔온
24.1. 일반적 방법 B 를 사용하여, 3-메틸-벤조[b]티오펜을 벤즈알데히드와 반응하여 (3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메탄올을 담황색 고체로서 생성하였다. MS: 236.8 ([M+H-H2O]+).
24.2. 일반적 방법 D 를 사용하여, 2-메틸-2-페닐-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 (3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메탄올과 반응하여 표제 화합물을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 409.5 ([M-H]-).
실시예 25
2-[(5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-엔온
25.1. 일반적 방법 B 를 사용하여, 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜을 벤즈알데히드와 반응하여 (5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메탄올을 담황색 오일로서 생성하였다. MS: 255.3 ([M+H-H2O]+).
25.2. 일반적 방법 D 를 사용하여, 2-메틸-2-페닐-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 (5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메탄올과 반응하여 표제 화합물을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 427.5 ([M-H]-).
실시예 26
3-히드록시-4-메틸-2-[(5-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메틸]-4-페닐-시클로부트-2-엔온
26.1. 일반적 방법 B 를 사용하여, 5-메틸-벤조[b]티오펜을 벤즈알데히드와 반응하여 (5-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메탄올을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 237.1 ([M+H-H2O]+).
26.2. 일반적 방법 D 를 사용하여, 2-메틸-2-페닐-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 (5-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메탄올과 반응하여 표제 화합물을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 409.3 ([M-H]-).
실시예 27
3-히드록시-4-메틸-2-[(6-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메틸]-4-페닐-시클 로부트-2-엔온
27.1. 일반적 방법 B 를 사용하여, 6-메틸-벤조[b]티오펜을 벤즈알데히드와 반응하여 (6-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메탄올을 회색이 도는 백색 고체로서 생성하였다. MS: 236.9 ([M+H-H2O]+).
27.2. 일반적 방법 D 를 사용하여, 2-메틸-2-페닐-시클로부탄-1,3-디온 (문헌 1) 을 (6-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-페닐-메탄올과 반응하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 생성하였다. MS: 409.3 ([M-H]-).
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
| 성분 | 정제 당 | |
| 핵: | ||
| 화학식 (I) 의 화합물 | 10.0 mg | 200.0 mg |
| 미세결정질 셀룰로오스 | 23.5 mg | 43.5 mg |
| 함수 락토오스 | 60.0 mg | 70.0 mg |
| 포비돈 K30 | 12.5 mg | 15.0 mg |
| 나트륨 전분 글리콜레이트 | 12.5 mg | 17.0 mg |
| 스테아르산마그네슘 | 1.5 mg | 4.5 mg |
| (핵 중량) | 120.0 mg | 350.0 mg |
| 필름 코트: | ||
| 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 | 3.5 mg | 7.0 mg |
| 폴리에틸렌 글리콜 6000 | 0.8 mg | 1.6 mg |
| 탈크 | 1.3 mg | 2.6 mg |
| 산화철 (옐로우) | 0.8 mg | 1.6 mg |
| 이산화티탄 | 0.8 mg | 1.6 mg |
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로오스와 혼합하고, 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 압축하여 120 또는 350 mg 의 핵을 각각 수득하였다. 상기 핵을 상기 필름 코트의 수용액/현탁액으로 칠했다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 종래의 방식으로 제조할 수 있다:
| 성분 | 캡슐 당 |
| 화학식 (I) 의 화합물 | 25.0 mg |
| 락토오스 | 150.0 mg |
| 옥수수 전분 | 20.0 mg |
| 탈크 | 5.0 mg |
성분을 체질하고 혼합하여 크기 2 의 캡슐내에 충전하였다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성물을 가질 수 있다:
| 화학식 (I) 의 화합물 | 3.0 mg |
| 폴리에틸렌 글리콜 400 | 150.0 mg |
| 아세트산 | 충분량, pH 5.0 까지 첨가 |
| 주사 용액용 물 | 1.0 ml 까지 첨가 |
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물의 혼합물에 용해시켰다 (부분). pH 를 아세트산에 의해 5.0 으로 조정하였다. 물의 잔류량의 첨가로 부피를 1.0 ml 로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적당한 과잉 생산량을 사용하여 바이알에 충전하고 살균하였다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 종래의 방식으로 제조할 수 있다:
| 캡슐 함유물 | |
| 화학식 (I) 의 화합물 | 5.0 mg |
| 옐로우 왁스 | 8.0 mg |
| 수소첨가 대두유 | 8.0 mg |
| 부분 수소첨가 식물유 | 34.0 mg |
| 대두유 | 110.0 mg |
| 캡슐 함유물의 중량 | 165.0 mg |
| 젤라틴 캡슐 | |
| 젤라틴 | 75.0 mg |
| 글리세롤 85 % | 32.0 mg |
| 카리온 83 | 8.0 mg (건조 물질) |
| 이산화티탄 | 0.4 mg |
| 산화철 옐로우 | 1.1 mg |
활성 성분을 기타 성분의 가온된 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적당한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사쉐 (Sachet) 를 종래의 방식으로 제조할 수 있다:
| 화학식 (I) 의 화합물 | 50.0 mg |
| 락토오스, 미분 | 1015.0 mg |
| 미세결정질 셀룰로오스 (AVICHEL PH 102) | 1400.0 mg |
| 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 | 14.0 mg |
| 폴리비닐피롤리돈 K30 | 10.0 mg |
| 스테아르산마그네슘 | 10.0 mg |
| 향미 첨가제 | 1.0 mg |
활성 성분을 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고, 물 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 상기 과립을 스테아르산마그네슘 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전하였다.
Claims (26)
- 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 (I)]
(식 중,가
또는
이고;
R1 은 수소, C1-6 알킬 또는 -(C0-6 알킬렌)-NR'R" (식 중, R' 및 R" 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 포르밀 및 C1-6 알킬카르보닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것)이고;R2, R2' 및 R2" 는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고;R3 은 페닐이고;R4 는 수소, C1-6 알킬, 임의 치환된 페닐 또는 페닐 C1-6 알킬이고;R5 는 수소 또는 C1-6 알킬이고;달리 정의되지 않는 한,용어 "임의 치환된 페닐"은 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, 히드록시, C1-6 알콕시, 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐을 의미함). - 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,가
인 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, R1 이 C1-6 알킬 또는 -(C2-6 알킬렌)-NR'R" (식 중, R' 및 R" 는 독립적으로 수소, 포르밀 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택됨)인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, R1 이 2-아미노에틸, 2-아세틸아미노에틸, 2-(N-포르밀-N-메틸아미노)에틸, 2-아세틸아미노-2,2-디메틸에틸, 메틸 또는 이소프로필인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, R1 이 메틸, 2-아세틸아미노에틸, 2-아세틸아미노-2,2-디메틸에틸 또는 2-(N-포르밀-N-메틸아미노)에틸인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, R2, R2' 및 R2" 가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, R2, R2' 및 R2" 중 두 개가 수소이고, 나머지 하나가 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, R2, R2' 및 R2" 중 두 개가 수소이고, 나머지 하나가 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸 또는 메톡시인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, R2, R2' 및 R2" 중 두 개가 수소이고, 나머지 하나가 수소, 플루오로 또는 메틸인 화합물.
- 삭제
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, R4 가 C1-6 알킬, 임의 치환된 페닐 또는 페닐 C1-6 알킬이고, R5 가 C1-6 알킬인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, R4 가 페닐 또는 4-메틸페닐이고,R5 가 메틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, N-(2-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-페닐-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일}-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드,3-히드록시-4-메틸-2-[(3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-페닐-시클로부트-2-엔온,2-[(3,5-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-엔온,2-[(3,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-엔온,2-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-엔온,N-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-페닐-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일메틸}-아세트아미드,3-히드록시-4-메틸-2-[(3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-p-톨릴-시클로부트-2-엔온,2-[(3,5-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-p-톨릴-시클로부트-2-엔온,2-[(3,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-p-톨릴-시클로부트-2-엔온,2-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-히드록시-4-메틸-4-p-톨릴-시클로부트-2-엔온,N-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-p-톨릴-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일메틸}-아세트아미드, 또는N-{2-[(2-히드록시-3-메틸-4-옥소-3-p-톨릴-시클로부트-1-에닐)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일메틸}-N-메틸-포름아미드인 화합물.
- 가
인 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (II) 의 화합물
[화학식 (II)],
하기 화학식 (III) 의 화합물[화학식 (III)],
및 하기 화학식 (IV) 의 화합물[화학식 (IV)](식 중, R1, R2, R2' 및 R2", R3, R4 및 R5 는 제 1 항에 정의된 바와 동일함) 을 커플링시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
- 제 1 항, 제 4 항 또는 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 죽상혈전증 또는 천식의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항, 제 4 항 또는 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 키마아제 관련 질환의 치료용 약제로서, 상기 질환이 죽상혈전증 또는 천식인 약제.
- 삭제
- 삭제
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