JP2010505900A

JP2010505900A - キマーゼ阻害剤としてのビニル酸誘導体

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Publication number: JP2010505900A
Application number: JP2009531810A
Authority: JP
Inventors: バナー，デービッド; ヒルペルト，ハンス; クーン，ベルント; マウザー，ハーラルト
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-10-13
Filing date: 2007-10-04
Publication date: 2010-02-25
Anticipated expiration: 2027-10-04
Also published as: UA96610C2; AR063269A1; CL2007002922A1; JP4976499B2; US7705034B2; NO20091255L; IL197764A0; NZ575741A; TWI337864B; KR20090067165A; AU2007306399A1; TW200824685A; CA2665046A1; KR101122989B1; RU2009117707A; PE20081176A1; MX2009003640A; CR10678A; AU2007306399B2; EP2074090A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ及びＲ^１〜Ｒ^５は、明細書及び請求項と同義である］の新規なビニル酸誘導体、及び生理学的に許容しうるその塩に関する。これらの化合物は、キマーゼを阻害し、医薬として使用することができる。

Description

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、フェニル環であるか、又は
Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５もしくは６個の環原子の単環式芳香族環である、ヘテロアリール環であるか、又は
Ｎ及びＳ（Ｏ）_ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）より選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣであり、ヘテロシクリル環の環炭素原子の１つが場合によりカルボニル基で置き換えられている、５もしくは６個の環原子の非芳香族単環式環である、ヘテロシクリル環であり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、
−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ_０−６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキルスルホニル、場合により置換されているアリールスルホニル、場合により置換されているヘテロアリールスルホニル及び場合により置換されているヘテロシクリルスルホニルからなる群より独立して選択される）であるか、又は
−（Ｃ_０−６アルキレン）−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミル又はＣ_１−６アルキルカルボニルである）であり；
Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^２”は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ_１−６アルキル置換アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ_１−６アルキル置換アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、場合により置換されているアリールＣ_１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールＣ_１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ_１−６アルキル置換アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、場合により置換されているアリールＣ_１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールＣ_１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ^４とＲ^５は、それらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキル環又は場合により置換されているヘテロシクリル環を形成する］で示される新規なビニル酸誘導体、及びプロドラッグ及び薬学的に許容しうるその塩に関する。

さらに、本発明は、上記化合物の製造方法及び中間体、そのような化合物を含む医薬製剤、医薬製剤の生産のためのこれらの化合物の使用、ならびに中間体の製造方法に関する。

式（Ｉ）の化合物はキマーゼを阻害する。キマーゼは、マスト細胞（Ｍ_ＣＴマスト細胞）の亜群に厳密に限定された発現パターンを有するセリンプロテイナーゼである。キマーゼは、マスト細胞活性化及び酵素活性をＭ_ＣＴ陽性組織に制限する脱顆粒の際にのみ活性化される。キマーゼは病理学的に関連のある多くの基質を特異的に分解し（Raymond, W. W., S. W. Ruggles et al.; JBC 2003 278(36): 34517-34524）、それによりアンジオテンシンII、エンドセリン、ＴＧＦｂ、Ｉｌ１、ＳＣＦ、コラゲナーゼを活性化し、トロンビン、ＦＮ、ＡＰＯＡ１、２などのタンパク質を分解することができる。このパターンは、キマーゼを、アレルギー性、炎症性、及び繊維性疾患にとって魅力的な標的にしている。確かに、キマーゼ阻害剤についての多くの動物実験の成功例が、アトピー動物、血管損傷及びアテローム性動脈硬化症における有効性を示している（Dpggrell SA, Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol. 2005 Feb;83(2):123-30; Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidol. 2004 Oct;15(5):567-73; Reed CE, Kita H.J Allergy Clin Immunol. 2004 Nov;114(5):997-1008; Takai S., Eur J Pharmacol. 2004 Oct 6;501(1-3):1-8; Takai S., Trends Pharmacol Sci. 2004 Oct;25(10):518-22; Takai S, Miyazaki M. Curr Vasc Pharmacol. 2003 Jun;1(2):217-24）。

したがって、キマーゼの阻害は、アレルギー、喘息、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、脆弱なアテロームプラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、創傷治癒（火傷／糖尿病性潰瘍／ＣＬＩ）における有用な様式のようである。

本発明は、キマーゼ阻害剤である、式（Ｉ）の新規化合物を提供する。

特記のない限り、下記の定義は、本明細書における本発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、明確にするために記載される。

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素及びフッ素が好ましい。

用語「Ｃ_１−６アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖一価アルキルラジカルを意味する。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、s−ブチル、ｔ−ブチルなどのラジカルにより例示される。Ｃ_１−４アルキルがより好ましい。

用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アミノ及びモノ−もしくはジＣ_１−６アルキル置換アミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により置換されているＣ_１−６アルキルを意味する。この用語はさらに、２−ヒドロキシエチル、ペルフルオロメチルなどのラジカルにより例示される。１個のヒドロキシ基又は１〜３個の同一もしくは異なるハロゲン原子により置換されているＣ_１−６アルキルが好ましい。

用語「Ｃ_３−７シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３〜７個の環炭素の飽和一価環式炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。

用語「Ｃ_１−６アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｒ’がＣ_１−６アルキルである、基Ｒ’−Ｏ−を意味する。

用語「Ｃ_２−６アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、オレフィン結合を含み、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素残基、例えば、エテニル、２−プロペニルを意味する。

用語「Ｃ_２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、三重結合を含み、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素残基、例えばエチニル、２−プロピニルを意味する。

用語「Ｃ_０−６アルキレン」は、結合あるいは１〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐二価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。Ｃ_０アルキレンは、結合を意味する。

用語「アリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味する。

用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１もしくは２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族単環式又は二環式ラジカルを意味する。

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式ラジカルを意味する。好ましくは、ヘテロアリールラジカルの結合点は芳香族環上にある。

用語「場合により置換されているアリール」、「場合により置換されているヘテロアリール」、「場合により置換されているヘテロシクリル」及び「場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキル」は、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ_１−６アルキル置換アミノ及びヘテロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びＣ_３−７シクロアルキルを意味する。

化学基の定義が上記で示されている好ましいラジカルは、実施例において具体的に例示されるものである。

式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸などの生理的に適合する鉱酸と、又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸などの有機酸と式（Ｉ）の化合物との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」はそのような塩を意味する。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物は、更に、塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩などのアルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、そのような塩も意味する。上記で記載された酸付加塩が好ましい。

「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で置換されているアリール基」は、アルキルが存在してもよいが、その必要はなく、そして記載が、アリール基がアルキル基で置換されている状態、及びアリール基がアルキル基で置換されていない状態を含むことを意味する。

「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である賦形剤を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学的使用に許容しうる賦形剤を含む。本明細書及び請求項で使用される「薬学的に許容しうる賦形剤」は、そのような賦形剤の１個及び１個以上の両方を含む。

同一の分子式を有するが、性質又は空間的な原子の結合順序もしくは原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間的な原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーン・インゴルド・プレローグ(Cahn, Ingold, Prelog)順位則のＲ−及びＳ−順位付け規則により記載されるか、又は分子が平面偏光で回転する方法で記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）と表される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体又はその混合物のいずれかとして存在することができる。均等な比率の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉中心を有することができる。特記のない限り、明細書及び請求項における特定の化合物の記載又は名称は、個別の鏡像異性体及びその混合物（ラセミ体であるか、又はそうでないもの）の両方、ならびに個別のエピマー及びその混合物を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術において周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992）の第４章中の解説を参照）。

本発明の最も広範囲の定義を下記に記載するが、ある一定のラジカルを有する式（Ｉ）の化合物が好ましい。

式（Ｉ）の化合物において、下記：

は、好ましくは、下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：

で示され、より好ましくは、（ａ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）であり、さらにより好ましくは（ａ）、（ｅ）又は（ｆ）であり、特に（ａ）が好ましい。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^３は、好ましくはＣ_１−６アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリールＣ_１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロアリールＣ_１−６アルキルであり、より好ましくはＲ^３はＣ_１−６アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子により置換されているフェニル、場合により１〜３個のフッ素原子により置換されているヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素原子を含む５もしくは６個の環原子の単環式芳香族ラジカルである）又はフェニルＣ_１−６アルキルであり、そしてＲ^３は、特にフェニルである。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１は、好ましくは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（Ｃ_０−６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、水素、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、場合により置換されているアリールスルホニル及び場合により置換されているヘテロアリールスルホニルからなる群より独立して選択される）又は−（Ｃ_０−６アルキレン）−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は、水素又はＣ_１−６アルキルカルボニルである）である。より好ましくは、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、−（Ｃ_２−６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”［ここで、Ｒ’及びＲ”は、水素、ホルミル、アセチル、アリールカルボニル（ここで、アリールは、場合により１又は２個のペルフルオロオロメチルにより置換されている）及びアリールスルホニルからなる群より独立して選択される］又は−（Ｃ_２−６アルキレン）−ＯＲ’［ここで、Ｒ’は、水素又はアセチルである］である。さらにより好ましくは、Ｒ^１は、２−アミノエチル、２−アセチルアミノエチル、２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−アセチルアミノ−２，２−ジメチルエチル、メチル、イソプロピル又は２−ヒドロキシエチルである。特に、Ｒ^１は、メチル、２−アセチルアミノエチル、２−アセチルアミノ−２，２−ジメチルエチル又は２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチルである。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^２”は、好ましくは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシである。より好ましくは、Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^２”のうちの二つは、水素であり、もう一方は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシである。さらにより好ましくは、Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^２”のうちの二つは、水素であり、もう一方は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル又はメトキシである。特に、Ｒ^２，Ｒ^２’及びＲ^２”のうちの二つは、水素であり、もう一方は、水素、フルオロ又はメチルである。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^４は、好ましくは水素、Ｃ_１−６アルキル、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル又は場合により置換されているアリールＣ_１−６アルキルであるか；あるいはＲ^４とＲ^５は、それらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキル環を形成する。より好ましくは、Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているアリールＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^５はハロゲン又はＣ_１−６アルキルである。特に、Ｒ^４はフェニル又は４−メチルフェニルであり、Ｒ^５はメチルである。

好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、それは：
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−フェニル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド、
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−フェニル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド、
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド又は
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ホルムアミドである。

本発明の化合物は、例えば、下記に記載の一般合成手順により調製することができる。

一般合成手順

Ｉ）下記：

が、（ａ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^２”は、前記と同義である］で示される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に従って調製することができる：

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前記と同義である］。Ａｒは、下記（ａ）：

で示され、Ａｒ’は、下記：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^２”は、前記と同義である］で示される。

ジケトンII（ケト型及びエノール型の平衡状態として存在）、アルデヒドIII及び芳香族化合物IVのビニル酸Ｉへのカップリングは、ＣＨ_３ＣＮなどの溶媒中、あるいは炭酸、例えばギ酸又は好ましくは酢酸などの酸中で、２２℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは２２℃で、１〜２０時間実施することができる。

ＩＩ）下記：

が、（ｆ）又は（ｅ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^２”は、前記と同義である］で示される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に従って調製することができる：

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、前記と同義である］。Ａｒは、下記（ｆ）又は（ｅ）：

で示され、Ａｒ’は、下記：

２−ハロゲン置換ナフチル誘導体又はベンゾチオフェン誘導体などの芳香族化合物ＡｒIVは、例えばエチルエーテル又は好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、−１００℃〜６０℃、好ましくは−８０℃で、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬を用いて、２位でリチオ化することができる。得られたリチオ化中間体を、−８０℃〜２２℃で、アルデヒドIIIと反応させて、アルコールＶを得ることができる。

アルコールＶを、カルボン酸、例えば、酢酸又は好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下、エーテル又は好ましくはジクロロメタンなどの溶媒中で、２２℃〜５０℃の範囲の温度、好ましくは２２℃で、１〜２０時間、ジケトンIIａと反応させて、ビニル酸Ｉを得てもよい。

ＩＩＩ）式IIの出発物質は、以下のスキーム３に従って調製することができる：

［式中、Ｒ^４及びＲ^５は前記と同義である］。

酸VIを、塩化オキサリル又は好ましくは塩化チオニルを用い標準的な方法により、酸塩化物に変換して、酸塩化物VIIを得ることができる。酸塩化物を、塩基、例えば、アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下、エーテル、好ましくはジエチルエーテルのような溶媒中、０℃〜４０℃、好ましくは４０℃で、エトキシアセチレンと反応させて、エチルエステルVIIIを得ることができる。エーテル、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜６０℃、好ましくは２２℃にて、強鉱酸、好ましくは塩酸を用いて、エステルVIIIの加水分解を実施して、ジケトンIIを得ることができる。

式IIの出発物質は、以下の参考文献に従って調製することができる：
1) Brand, Stephen et al., Organic Letters (2003), 5(13), 2343-2346.

ＩＶ）式IIIの出発物質は全て市販されている。

Ｖ）式IVの芳香族化合物の大部分は市販されているか、又は当業者がその通常の一般知識を用いることにより調製することができる。式IVの化合物もまた、以下の参考文献に従って調製することができる：
2) Kreighbaum, William E. et al., J. Med. Chem. (1980), 23(3), 285-9.
3) Yang, Shyh-Chyun et al., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1999), 38B(8), 897-904.
4) Tsuchiya, Michihiro et al., international patent application, WO8200032 (1982).
5) Hengartner, Urs et al., Journal of Organic Chemistry (1979), 44(22), 3741-7.
6) Somei, Masanori et al., Heterocycles (1992), 33(1), 77-80.

ＶＩ）式VIの出発物質は全て市販されている。

上記の通り、式（Ｉ）の化合物は活性な化合物であり、キマーゼを阻害する。それゆえ、これらの化合物は、アンジオテンシンII、エンドセリン、ＴＧＦｂ、Ｉｌ１、ＳＣＦ、コラゲナーゼの活性化、及びトロンビン、ＦＮ、ＡＰＯＡ１、２などのタンパク質の分解を阻害する。したがって、それらは、アレルギー、喘息、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、脆弱なアテロームプラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、発作、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、アテローム血栓症及び／又は火傷／糖尿病性潰瘍／ＣＬＩなどのアレルギー性、炎症性及び／又は繊維性疾患の治療及び／又は予防のために使用することができる。

アレルギー性、炎症性又は繊維性疾患、特にアテローム血栓症又は喘息の予防及び／又は治療が、好ましい適応症である。

したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物にも関する。

本発明は、同様に、治療上活性な物質として、特にアレルギー性、炎症性及び／又は繊維性疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として、特にアレルギー、喘息、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、脆弱なアテロームプラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、発作、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、アテローム血栓症及び／又は火傷／糖尿病性潰瘍／ＣＬＩの治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための、上記と同義の化合物を包含する。

本発明はまた、アレルギー性、炎症性及び／又は繊維性疾患の治療的及び／又は予防的処置、特にアレルギー、喘息、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、脆弱なアテロームプラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、発作、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、アテローム血栓症及び／又は火傷／糖尿病性潰瘍／ＣＬＩの治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための上記の化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記の化合物を含む。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法及び中間体、ならびに中間体を製造するための方法に関する。

本発明の化合物によるキマーゼの阻害は、以下に記載するペプチド基質アッセイにより実証される。

キマーゼに対して、キモトリプシン様化合物の標準基質である４アミノ酸ペプチドＡＡＰＦを含む基質を選択した（スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［７−アミノ−４−メチルクマリン］；Lockhart BE et al., "Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme." Bitechnol Appl Biochem. 原稿ＢＡ２００４００７４として２００４年５月２６日に即時公表されたもの）。ペプチドは、Bachem（Bubendorf, Switzerland）により純度９５％で合成された。ヒト皮膚マスト細胞から精製されたキマーゼを、Calbiochem（Merck Biosciences、San Diego、California、USA）から入手した。アッセイ緩衝液は、０．１５M ＮａＣｌ、０．０５M トリス−ＨＣｌ、０．０５％ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コールアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート）、０．１mg/mlヘパリン（ヘパリンナトリウム、Sigma、ブタ腸粘膜）、０．０２mM ＡＡＰＦ基質、１nMキマーゼ（ｐＨ７．４）とした。アッセイは、９６ウェルプレート（Packard Optiplate）にて、０．０５ml容量を用いて室温で実施した。キマーゼ活性は、基質から放出された遊離７−アミノ−４−メチルクマリンによる３４０／４４０nm（励起／発光）における蛍光の初期増加度によって示した。阻害化合物による活性の阻害を、ＡＡＰＦ基質を含まないアッセイ緩衝液中でキマーゼと共に室温で３０分間プレインキュベーションした後に読み取った。次に、表示した濃度のＡＡＰＦ基質を加えることにより、アッセイを開始した。

本発明の活性な化合物のＩＣ５０値は、好ましくは約１０００〜１nM、特に約５０〜１nMになる。

式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤もしくは懸濁剤又は注入用液剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。

医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒に調製し、当業者に周知であろう方法により実施することができる。

適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。

通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。

式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１又は幾つかの単位の１日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。

医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を、約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有することができる。

以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものである。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。

一般手順Ａ：ジケトンIIの調製例
Ａ１．
トルエン（１０ml）中の酸VI（３０mmole）の混合物を、塩化チオニル（９０mmole）で処理し、ガスの発生が停止するまで、約１時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、酸塩化物VIIを得て、それを更に精製しないで使用した。

Ａ２．
ジエチルエーテル（７０ml）中の酸塩化物VII（３０mmole）及びエトキシアセチレン（ヘキサン中４０％、６０mmole）の撹拌した溶液に、２２℃でトリエチルアミン（５０mmole）を加え、撹拌を還流温度で２０時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をシリカのクロマトグラフィーに付して、エチルエステルVIIIを得た。

Ａ３．
テトラヒドロフラン（２ml）中のエチルエステルVIII（２mmole）及び塩酸水溶液（２５％、１．５ml）の混合物を、２２℃で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液(１N)と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、シリカのクロマトグラフィーに付して、ジケトンIIを得た。

一般手順Ｂ：アルコールＶの調製例
テトラヒドロフラン（１５０ml）中の２−ブロモナフタレン誘導体（１０mmole）又はベンゾチオフェン誘導体（１０mmole）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−へキサン中１.６M、１１mmole）を−７８℃で加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた(ベンゾチオフェン誘導体の場合、撹拌を２２℃で続け、続いて−７８℃に冷却した）。混合物をテトラヒドロフラン（２０ml）中のアルデヒドIII（１０mmole）の溶液で処理し、撹拌を３０分間続けた。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカのクロマトグラフィーに付して、アルコールＶを得た。

一般手順Ｃ：ジケトンII、アルデヒドIII及び芳香族化合物、例えばインドールIVのカップリング
酢酸（４ml）中のジケトンII（１mmole）、アルデヒドIII（１.３mmole）及びインドールIV（１mmole）の溶液を、２２℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残留物をペンタンで洗浄した。沈殿が起こらなければ、溶液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、勾配)で精製して、ビニル酸Ｉを得た。

一般手順Ｄ：ジケトンII及びアルコールＶのカップリング
ジクロロメタン（２ml）中のジケトンII（０.２mmole）及びアルコールＶ（０.２mmole）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０.４mmole)を加え、撹拌を２２℃で６時間続けた。懸濁液を蒸発させ、残留物をｎ−ペンタンで洗浄した。沈殿が起こらなければ、溶液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、勾配)で精製して、ビニル酸Ｉを得た。

実施例１
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−イソブチル−３−メチル−４−オキソ−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド

１．１．一般手順Ａを使用して、２，４−ジメチル−ペンタン酸を２−イソブチル−２−メチル−シクロブタン−１，３−ジオンに変換し、褐色の油状物として得た。ＭＳ：１５３．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

１．２．ジクロロメタン（３ml）中の１，１−ジメチル−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミン（２mmole、文献２に従って調製した）及び無水酢酸（２．２mmole）の溶液をトリエチルアミン（６mmole）で処理し、混合物を２２℃で１８時間撹拌した。混合物を塩酸水溶液（１N）で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドを褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ：２４３．２（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

１．３．一般手順Ｃを使用して、２−イソブチル−２−メチル−シクロブタン−１，３−ジオンをベンズアルデヒド及びＮ−［１，１−ジメチル−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−イソブチル−３−メチル−４−オキソ−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミドを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：４８５．６（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２
Ｎ−（２−｛２−［（３−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド

一般手順Ｃを使用して、２−ベンジル−２−メチル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンズアルデヒド及びＮ−［１，１−ジメチル−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１．２から）と反応させて、標記化合物を赤色の固体として得た。ＭＳ：５１９．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例３
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−フェニル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド

一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンズアルデヒド及びＮ−［１，１−ジメチル−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１．２から）と反応させて、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：５０５．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例４
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド

４．１．一般手順Ａを使用して、２−ｐ−トリル−プロピオン酸を２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオンに変換し、褐色の油状物として得た。ＭＳ：１８７．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

４．２．一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオンをベンズアルデヒド及びＮ−［１，１−ジメチル−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１．２から）と反応させて、Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミドを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：５１９．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例５
Ｎ−［２−（２−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−シクロブタ−１−エニル］−フェニル−メチル｝−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−アセトアミド

５．１．一般手順Ａを使用して、２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸を２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−シクロブタン−１，３−ジオンに変換し、褐色の油状物として得た。ＭＳ：２０６．９（［Ｍ−Ｈ］−）。

５．２．一般手順Ｃを使用して、２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−シクロブタン−１，３−ジオンをベンズアルデヒド及びＮ−［１，１−ジメチル−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１．２から）と反応させて、Ｎ−［２−（２−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−シクロブタ−１−エニル］−フェニル−メチル｝−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−アセトアミドを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：５３９．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例６
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン

一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンズアルデヒド及び３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：３９２．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例７
２−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン

一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンズアルデヒド及び３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール（文献３）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４０６．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例８
２−［（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン

一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンズアルデヒド及び３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール（文献４）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４０６．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例９
２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン

一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４１０．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１０
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−フェニル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド

１０．１．エタノール（３０ml）中の６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．９６ｇ、文献５）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４６ｇ）及び酢酸ナトリウム（０．５４ｇ）を２２℃で加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を水及びジクロロメタン／ｎ−ヘプタン（１：１）で粉砕し、乾燥させて、６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（０．９６ｇ）をピンク色の固体として得た。ＭＳ：１７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。

１０．２．メタノール（６０ml）中の６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（０．６６ｇ）とＮｉＣｌ_２ ^．６Ｈ_２Ｏ（０．９７ｇ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（３．０４ｇ）を２２℃で少量ずつ加えた。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＮＨ３水溶液（１％）と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗Ｃ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミンを黄色の半固体（０．６８ｇ）として得た。

１０．３．ジクロロメタン（４ml）中のＣ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン（０．２４ｇ）の溶液に無水酢酸（０．１４ml）及びピリジン（０．１３ml）を加え、撹拌を２２℃で２０分間続けた。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させて、蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（７０：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミドを無色の泡状物（０．１５ｇ）として得た。ＭＳ：２０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。

１０．４．一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンズアルデヒド及びＮ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミドと反応させて、Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−フェニル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミドを淡赤色の固体として得た。ＭＳ：４６３．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１１
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン

一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及び３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４０６．６（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１２
２−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン

一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及び３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール（文献３）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４２０．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１３
２−［（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン

一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及び３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール（文献４）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４２０．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１４
２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン

一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を赤色の固体として得た。ＭＳ：４２４．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１５
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド

一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及びＮ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミド（文献６）と反応させて、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：４６３．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１６
Ｎ−｛６−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド

一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及びＮ−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミド（実施例１．２に従ってアシル化することによりＣ−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミンから調製した）と反応させて、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：４９７．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１７
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド

一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及びＮ−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミド（実施例１０．１〜１０．３に従って７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドから調製した）と反応させて、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：４７７．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１８
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド

一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及びＮ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミド（実施例１０．３から）と反応させて、標記化合物を淡赤色の固体として得た。ＭＳ：４７７．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１９
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ホルムアミド

１９．１．メタノール（１５ml）中の６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．９６ｇ、文献５）の懸濁液に、酢酸（１．７ml）及びテトラヒドロフラン（２M、１２．０ml）中のメチルアミンの溶液を２２℃で加えた。１時間撹拌した後、シアノ水素化ほう素ナトリウム（０．７６ｇ）を５回に分けて加え、撹拌を２時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液（１N）とジクロロメタンに分配した。水酸化ナトリウム使用し、水層のｐＨを１４に調整し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗メチル−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミンを得た。

１９．２．アセトニトリル（１ml）中の粗メチル−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン（８７mg）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２５ml）及び４−ニトロフェニルホルマート（９０mg）を加え、撹拌を３時間続けた。混合物をメタノールと酢酸で希釈し、蒸発させて、残留物をｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ホルムアミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：２０２．９（［Ｍ］^＋）。

１９．３．一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及びＮ−メチル−Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ホルムアミドと反応させて、標記化合物を赤色の固体として得た。ＭＳ：４７６．６（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２０
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（ナフタレン−２−イル−フェニル−メチル）−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン

２０．１．一般手順Ｂを使用して、２−ブロモナフタレンをベンズアルデヒドと反応させて、ナフタレン−２−イル−フェニル−メタノールを無色の固体として得た。

２０．２．一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をナフタレン−２−イル−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：３８９．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２１
３−ヒドロキシ−２−［（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−フェニル−メチル］−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン

２１．１．一般手順Ｂを使用して、２−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレンをベンズアルデヒドと反応させて、（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−フェニル−メタノールを無色の固体として得た。

２１．２．一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）を（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４１９．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２２
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニル−メチル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン

２２．１．一般手順Ｂを使用して、ベンゾ［ｂ］チオフェンをベンズアルデヒドと反応させて、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニル−メタノールを無色の固体として得た。ＭＳ：２２３．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋）。

２２．２．一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：３９５．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２３
２−［（３，５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン

２３．１．一般手順Ｂを使用して、３，５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンをベンズアルデヒドと反応させて、（３，５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールを無色の油状物として得た。ＭＳ：２５１．４（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋）。

２３．２．一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）を（３，５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４２３．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２４
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メチル］−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン

２４．１．一般手順Ｂを使用して、３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンをベンズアルデヒドと反応させて、（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：２３６．８（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋）。

２４．２．一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）を（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４０９．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２５
２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン

２５．１．一般手順Ｂを使用して、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンをベンズアルデヒドと反応させて、（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：２５５．３（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋）。

２５．２．一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）を（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４２７．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２６
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メチル］−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン

２６．１．一般手順Ｂを使用して、５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンをベンズアルデヒドと反応させて、（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールを無色の固体として得た。ＭＳ：２３７．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋）。

２６．２．一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）を（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４０９．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２７
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メチル］−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン

２７．１．一般手順Ｂを使用して、６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンをベンズアルデヒドと反応させて、（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：２３６．９（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋）。

２７．２．一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）を（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４０９．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：

活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。

実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：

成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：

活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：

活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。

実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：

活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、フェニル環であるか、又は
Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５もしくは６個の環原子の単環式芳香族環である、ヘテロアリール環であるか、又は
Ｎ及びＳ（Ｏ）_ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）より選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣであり、ヘテロシクリル環の環炭素原子の１つが場合によりカルボニル基で置き換えられている、５もしくは６個の環原子の非芳香族単環式環であるヘテロシクリル環であり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、
−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ_０−６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキルスルホニル、場合により置換されているアリールスルホニル、場合により置換されているヘテロアリールスルホニル及び場合により置換されているヘテロシクリルスルホニルからなる群より独立して選択される）であるか、又は
−（Ｃ_０−６アルキレン）−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は水素、Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミル又はＣ_１−６アルキルカルボニルである）であり；
Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^２”は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ_１−６アルキル置換アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ_１−６アルキル置換アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、場合により置換されているアリールＣ_１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールＣ_１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ_１−６アルキル置換アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、場合により置換されているアリールＣ_１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールＣ_１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ^４とＲ^５は、それらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキル環又は場合により置換されているヘテロシクリル環を形成する］で示される化合物、及びプロドラッグ及び薬学的に許容しうるその塩
［ここで、他の定義のない限り、
用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アミノ及びモノ−もしくはジＣ_１−６アルキルアミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により置換されているＣ_１−６アルキルを意味し；
用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味し；
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式環を意味し（ここで、ヘテロアリールラジカルの結合点は、芳香族環上にある）；
用語「ヘテロシクリル」は、１もしくは２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族単環式又は二環式ラジカルを意味し；
用語「場合により置換されているアリール」、「場合により置換されているヘテロアリール」、「場合により置換されているヘテロシクリル」及び「場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキル」は、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ_１−６アルキル置換アミノ及びヘテロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びＣ_３−７シクロアルキルを意味する］。
下記式：

が、下記式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：

で示される、請求項１記載の化合物。
下記式：

が、下記式（ａ）、（ｅ）又は（ｆ）：

で示される、請求項１及び２のいずれか一項記載の化合物。
下記式：

が、下記式（ａ）：

で示される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリールＣ_１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロアリールＣ_１−６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子により置換されているフェニル、場合により１〜３個のフッ素原子により置換されているヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素原子を含む５もしくは６個の環原子の単環式芳香族ラジカルである）又はフェニルＣ_１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３が、フェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（Ｃ_０−６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、水素、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、場合により置換されているアリールスルホニル及び場合により置換されているヘテロアリールスルホニルからなる群より独立して選択される）又は−（Ｃ_０−６アルキレン）−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は、水素又はＣ_１−６アルキルカルボニルである）である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、−（Ｃ_２−６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”［ここで、Ｒ’及びＲ”は、水素、ホルミル、アセチル、アリールカルボニル（ここで、アリールは、場合により１又は２個のペルフルオロメチルにより置換されている）及びアリールスルホニルからなる群より独立して選択される］又は−（Ｃ_２−６アルキレン）−ＯＲ’［ここで、Ｒ’は、水素又はアセチルである］である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^１が、２−アミノエチル、２−アセチルアミノエチル、２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−アセチルアミノ−２，２−ジメチルエチル、メチル、イソプロピル又は２−ヒドロキシエチルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^１が、メチル、２−アセチルアミノエチル、２−アセチルアミノ−２，２−ジメチルエチル又は２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^２”が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^２”のうちの二つが、水素であり、もう一方が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^２”のうちの二つが、水素であり、もう一方が、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル又はメトキシである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^２”のうちの二つが、水素であり、もう一方が、水素、フルオロ又はメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−６アルキル、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル又は場合により置換されているアリールＣ_１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ^４とＲ^５が、それらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されているＣ_３−７シクロアルキル環を形成する、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^４が、Ｃ_１−６アルキル、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているアリールＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^５が、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^４が、フェニル又は４−メチルフェニルであり、
Ｒ^５が、メチルである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
下記：
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−フェニル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド、
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−フェニル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド、
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド又は
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ホルムアミドである、請求項１記載の化合物。
下記式：

が、下記式（ａ）：

で示される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：

で示される化合物、式（III）：

で示される化合物、及び式（IV）：

で示される化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^２”、Ｒ^３、Ｒ^４ならびにＲ^５は、請求項１と同義である］をカップリングする工程を含む方法。
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
アテローム血栓症又は喘息の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
キマーゼに関連する疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための請求項１〜１９のいずれか記載の化合物の使用。
疾患がアテローム血栓症又は喘息である、請求項２３記載の使用。
特に、新規な化合物、中間体、医薬、使用及び方法に関して、上記で定義された本発明。