JP4955012B2

JP4955012B2 - 新規な縮合ピロール誘導体

Info

Publication number: JP4955012B2
Application number: JP2008544957A
Authority: JP
Inventors: バナー，デービッド; ヒルペルト，ハンス; クーン，ベルント; マウザー，ハーラルト
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-12-15
Filing date: 2006-12-05
Publication date: 2012-06-20
Anticipated expiration: 2026-12-05
Also published as: NZ568594A; BRPI0619963A2; AU2006326136B2; NO20082561L; CN101351446A; MY146491A; CR10027A; HK1127058A1; AR058338A1; UA95788C2; TWI363755B; RU2008128347A; EP1966134B1; EP1966134A1; IL191768A0; MA30162B1; AU2006326136A1; RU2434853C2; US20070142452A1; ECSP088549A

Description

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、ベンゼン環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を１、２もしくは３個有し、残りの環原子がＣである、環原子５〜６個の単環式芳香族環であるヘテロアリール環であり；
Ａｒは、ナフタレニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を１、２もしくは３個含み、残りの環原子がＣである芳香族環を少なくとも１個有する、環原子８〜１０個の二環式芳香族基であるヘテロアリールであり、前記ナフタレニルおよびヘテロアリールは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されており；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたフェニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたフェニルカルボニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル−Ｃ_１〜６アルキルまたはヘテロアルコキシ−Ｃ_１〜６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^１は、Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）、Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−またはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）−カルボニル−Ｃ_１〜６アルキル−（式中、Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、場合により置換されたフェニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたフェニルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニルおよび場合により置換されたヘテロシクリルカルボニルからなる群から独立して選択される）であるか、あるいは
Ｒ^１は、Ｒ’−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｒ’−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−または（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｎ−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ_１〜６アルキル−（式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ_１〜６アルキルおよび場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される）であり；
Ｒ^２、Ｒ^２’およびＲ^２’’は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシまたはヘテロアルコキシであり；
ｎは、０〜４の整数である］で示される新規な縮合ピロール誘導体、ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容され得る塩に関する。

Ｒ^１は、好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたフェニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたフェニルカルボニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル−Ｃ_１〜６アルキルまたはヘテロアルコキシ−Ｃ_１〜６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^１は、Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）、Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−またはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）−カルボニル−Ｃ_１〜６アルキル−（式中、Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、場合により置換されたフェニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたフェニルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニルおよび場合により置換されたヘテロシクリルカルボニルからなる群から独立して選択される）であるか、あるいは
Ｒ^１は、Ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｒ’−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−または（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｎ−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ_１〜６アルキル−（式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ_１〜６アルキルおよび場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される）である。

更に本発明は、上記化合物を製造するための方法および中間体、そのような化合物を含む医薬製剤、該医薬製剤を製造するためのこれらの化合物の使用、ならびに該中間体を製造する方法に関する。

式（Ｉ）で示される化合物は、キマーゼを阻害する。キマーゼは、肥満細胞（Ｍ_ＣＴ肥満細胞）の亜集団に厳密に限定された発現パターンを有するセリンプロテイナーゼである。キマーゼは、肥満細胞の活性化および脱顆粒の時だけに活性化し、その酵素活性をＭ_ＣＴ陽性組織に限定する。キマーゼは、多数の病理学的関連基質を特異的に開裂し（Raymond, W. W., S. W. Ruggles et al.; JBC 2003 278(36):34517-34524）、それによりアンギオテンシンII、エンドセリン、ＴＧＦｂ、Ｉｌ１、ＳＣＦ、コラゲナーゼを活性化し、トロンビン、ＦＮ、ＡＰＯＡ１、２などの蛋白質を変性させる可能性がある。このパターンのために、キマーゼは、アレルギー疾患、炎症性疾患、および線維症の格好のターゲットとされる。事実、キマーゼ阻害剤を用いた動物試験での数多くの成功により、アトピー性動物、血管傷害および動脈硬化における有効性が実証された（Doggrell SA, Wanstall JC Can J Physiol. Pharmacol. 2005 Feb; 83(2):123-30; Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidol. 2004 Oct;15(5):567-73; Reed CE, Kita H. J Allergy Clin Immunol. 2004 Nov; 114(5): 997-1008; Takai S, et al., Eur. J Pharmacol. 2004 Oct 6;501(1-3): 1-8; Takai S, et al, Trends Pharmacol Sci. 2004 Oct; 25(10):518-22; Takai S, Miyazaki M. Curr Vasc Pharmacol. 2003 Jun; 1(2): 217-24）。

つまりキマーゼの阻害は、アレルギー、ぜん息、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、脆弱性動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、心筋症、再狭窄、慢性関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、創傷治癒（糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍）における有用な療法であると思われる。

本発明は、キマーゼ阻害剤である式（Ｉ）で示される新規な化合物を提供する。

他に断りがなければ、以下の定義は、本明細書の発明を記載するために用いられる様々な用語の意義および範囲を例示および定義するために示される。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、塩素が、そしてフッ素が好ましい。

単独で、または他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ_１〜６アルキル」は、炭素原子を１〜６個有する分枝鎖または直鎖一価アルキル基を意味する。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基を例とする。Ｃ_１〜４アルキルが、より好ましい。

用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノからなる群から独立して選択される置換基１個以上により置換されたＣ_１〜６アルキルを意味する。この用語は、更に、２−ヒドロキシエチル、ペルフルオロメチルなどの基を例とする。ヒドロキシ基１個、カルボキシル基１個、カルバモイル基１個、Ｃ_１〜６アルコキシ基１個、または同一もしくは異なるハロゲン原子１〜３個により置換されたＣ_１〜６アルキルが、好ましい。

用語「ヘテロアルコキシ」は、ヘテロアルキル−Ｏ−を意味する。

用語「ヒドロキシＣ_１〜６アルキル」は、ヒドロキシ基１個以上、好ましくは１個により置換されたＣ_１〜６アルキルを意味する。

用語「ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル」は、同一または異なるハロゲン原子１個以上により置換されたＣ_１〜６アルキルを意味する。

単独で、または他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ_３〜７シクロアルキル」は、環炭素が３〜７個の飽和一価環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。

単独で、または他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ_１〜６アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、Ｃ_１〜６アルキルである）を意味する。

単独で、または他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ_２〜６アルケニル」は、オレフィン結合を含み、炭素原子を２〜６個有する直鎖状または分枝状炭化水素残基、例えば、エテニル、２−プロペニルを意味する。

単独で、または他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ_２〜６アルキニル」は、三重結合を含み、炭素原子を２〜６個有する直鎖状または分枝状炭化水素残基、例えば、エチニル、２−プロピニルを意味する。

単独で、または他の基と一緒に用いられる用語「ヘテロシクリル」は、環原子１または２個がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｎ（式中、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環原子３〜８個の非芳香族単環基を意味する。

単独で、または他の基と一緒に用いられる用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を１、２または３個含み、残りの環原子がＣである、環原子５〜８個の単環式芳香族基を意味する。

単独で、または他の基と一緒に用いられる用語「場合により置換されたフェニル」、「場合により置換されたヘテロアリール」および「場合により置換されたヘテロシクリル」は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノ、ヘテロアルキルおよびヘテロアルコキシからなる群から独立して選択される置換基１個以上により場合により置換された、それぞれフェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルを意味する。

用語「二環式芳香族基」は、互いに縮合した２個の芳香族環を有する基を意味する。

定義を先に示した化学基について好ましい基は、実施例に具体的に示されたものである。

式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容され得る塩の例は、式（Ｉ）で示される化合物の、生理学的適合性のある鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸またはリン酸）、または有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸）との塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩を指す。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）で示される化合物は、更に、塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−、およびトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩も指す。上記の酸付加塩が、好ましい。

「任意の」または「場合により」は、続いて記載される事象または状況が必ずしも起こらなくてもよいこと、その記述が、事象または状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されたアリール基」は、アルキルが必ずしも存在しなくてもよいこと、その記述が、アリール基がアルキル基で置換された状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。

「薬学的に許容され得る賦形剤」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも他に関しても不適切でなく、医薬組成物を製造するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用に加え、ヒトの薬学的使用にも許容され得る賦形剤を包含する。明細書および特許請求の範囲で用いられる「薬学的に許容され得る賦形剤」は、そのような賦形剤１種以上を包含する。

同じ分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、または空間における原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間における原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることのできない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合していれば、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、Cahn、IngoldおよびPrelogのＲ−およびＳ−順位則で、または分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性（それぞれ（＋）または（−）−異性体）と呼ばれる方法で記載される。キラル化合物は、単独の鏡像異性体またはその混合物のいずれかとして存在することができる。同じ割合の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

式（Ｉ）で示される化合物は、不斉中心を１個以上有することができる。他に断りがなければ、明細書および特許請求の範囲内の個々の化合物の説明または命名は、単独の鏡像異性体およびその混合物、またはそのラセミ体など、ならびにその個々のエピマーおよび混合物を包含するものとする。立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992のChapter 4の考察を参照）。

本発明の最も広い定義を先に記載したが、式（Ｉ）で示される特定の化合物が、好ましい。

ｉ）本発明の好ましい化合物は、Ａが、ベンゼン環またはピリジン環、好ましくはベンゼン環である、式（Ｉ）で示される化合物である。

ii）本発明の別の好ましい化合物は、Ａｒがナフタレニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を１〜３個含み、残りの環原子がＣである、環原子８〜１０個の二環式芳香族基であるヘテロアリールであり、前記ナフタレニルおよびヘテロアリールが、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されている、式（Ｉ）で示される化合物である。好ましいヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を１個含み、残りの環原子がＣである、環原子９個の二環式芳香族基であり、それは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されている。

iii）本発明の別の好ましい化合物は、ｎが、１〜４の整数、より好ましくは１である、式（Ｉ）で示される化合物である。

iv) 本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ^１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシル、場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル−Ｃ_１〜６アルキルもしくはヘテロアルキルであるか、または
Ｒ^１が、Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）−（Ｃ_１〜６アルキレン）−もしくはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）−カルボニル−Ｃ_１〜６アルキル−（式中、Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたフェニル−Ｃ_１〜６アルキル、および場合により置換されたフェニルカルボニルからなる群から独立して選択される）であり、より好ましくはＲ^１が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシル、もしくはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）−カルボニル−Ｃ_１〜６アルキル−（式中、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される）である、式（Ｉ）で示される化合物である。Ｒ^１は、特に水素、メチル、カルボキシルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチルまたは２−メトキシエチルである。

ｖ）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ^１が、Ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｒ’−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−または（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｎ−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ_１〜６アルキル−（式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される）である、式（Ｉ）で示される化合物である。

vi）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ^２、Ｒ^２’およびＲ^２’’の１つが、水素であり、他の２つが、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、水素化Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシであり、より好ましくはＲ^２、Ｒ^２’およびＲ^２’’の２つが、水素であり、他が、水素またはハロゲンである、式（Ｉ）で示される化合物である。フッ素が、ハロゲンとして好ましい。

vii）本発明の別の好ましい化合物は、

（式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^２’’およびｎは、本発明の最も広い定義において先に記載されたとおりである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。Ａ、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^２’’およびｎは、好ましくは先のｉ）〜iv）に記載されたとおりである。Ａｒは、より好ましくはナフタレニルである。Ｒ^１は、より好ましくは、水素、カルボキシルＣ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキルである。Ｒ^２、Ｒ^２’およびＲ^２’’は、より好ましくは水素である。

viii）本発明の別の好ましい化合物は、

（式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^２’’およびｎは、本発明の最も広い定義において先に記載されたとおりである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。Ａ、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^２’’およびｎは、好ましくは先のｉ）〜iv）に記載されたとおりである。Ｒ^１は、より好ましくは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、カルボキシル、またはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）−カルボニル−Ｃ_１〜６アルキル−（式中、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される）である。

ix）本発明の別の好ましい化合物は、
３−メチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−カルボキシメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−ジメチルカルバモイルメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−カルボキシメチル−５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、または
１−（２−メトキシ−エチル）−３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
である、式（Ｉ）で示される化合物である。

ｘ）本発明の別の好ましい化合物は、
５−フルオロ−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−［（エトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−３−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−［（エチル−メトキシカルボニル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−エトキシメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−ジメチルカルバモイルメチル−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−クロロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−ジメチルカルバモイルメチル−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−［（エトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−［（エトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−ジメチルカルバモイルメチル−５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、または
５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
である、式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明の化合物は、例えば、以下に記載される一般的な合成手順により製造することができる。

一般合成手順
式（Ｉ’）で示される化合物は、スキーム１に示されるとおり製造することができる。

Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^２’’およびｎは、先に定義されたとおりである。Ｒ^ａは、メチルまたはエチルである。Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。

インドール（Ｖ）とハロゲン−メチル誘導体（IV）とのカップリングを、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜６０℃で、テトラヒドロフランまたは好ましくはジメチルホルムアミドのような溶媒中、塩基（例えば、ＬｉＨ、ＫＨまたは好ましくはＮａＨ）を用いて実行して、インドールエステル（VI）を得ることができる。Ｈ_２Ｏ、ＭｅＯＨまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくはＨ_２ＯとＭｅＯＨとの混合物中で、ＬｉＯＨ、ＫＯＨまたは好ましくはＮａＯＨを用いてエステル（VI）の加水分解を実行して、式（Ｉ’）で示される化合物を得ることができる。

ハロゲン−メチル誘導体（IV）（式中、Ａｒは、ナフタレニルである）は、市販されていなければ、一般的な知識を基にして当業者が製造することができる。加えて誘導体（IV）は、以下の文献に従って製造することができる。

例えば、式（IV’）で示される出発原料は、以下のスキーム２に従って製造することができる。

Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノである。Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。

テトラロン（VII）をメチル化および脱水して、ジヒドロナフタリン誘導体（II）を得ることができる。３，４，５，６−テトラクロロ−１，２−ベンゾキノンを用いて化合物（II）を芳香族化して、メチルナフタレニル誘導体（III）を得、それをＮ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドを用いてそれぞれ塩素化または臭素化し、クロロ−またはブロモ−ナフタレニル誘導体（IV’）を得ることができる。その方法は、G. A. Potter et al., PCT Int. Appl. (1999), WO9940944に記載されている。

式Ｖで示される出発原料は市販されているか、または一般的な知識を基にして当業者が製造することができる。加えて、式Ｖで示される出発原料は、以下の文献に従って製造することができる。
1) Galun Arjeh et al., Journal of Heterocyclic Chemistry (1979), 16(2), 221-4
2) Collot Valerie et al., Heterocycles (1999), 51(12), 2823-2847
3) Gray, Nancy M. et al., Journal of Medicinal Chemistry (1991), 34(4), 1283-92
4) Brehm, Warren J. et al., Journal of Organic Chemistry (1950), 15, 685-7
5) El-Gendy, Adel A. et al., Archives of Pharmacal Research (2001), 24(1), 21-26
6) Tani, Masanobu et al., Synlett (1996), (9), 931-932
7) La Colla, Paolo et al., PCT Int. Appl. (2002), WO2002083126
8) Bentley, Jonathan Mark et al., PCT Int. Appl. (2002), WO2002010169
9) Bos, M. et al., European Journal of Medicinal Chemistry (1997), 2(3), 253-261
10) Evanno, Yannick et al., PCT Int. Appl. (1998), WO9815552

先に記載されたとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、活性化合物であり、キマーゼを阻害する。これらの化合物は、結果として、アンギオテンシンII、エンドセリン、ＴＧＦｂ、Ｉｌ１、ＳＣＦ、コラゲナーゼの活性化、およびトロンビン、ＦＮ、ＡＰＯＡ１、２などの蛋白質の変性を妨げる。それゆえそれらは、アレルギー疾患、炎症性疾患および／または線維症、例えば、アレルギー、ぜん息、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、脆弱性動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、卒中、心筋症、再狭窄、慢性関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、アテローム血栓症、および／または糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍の治療および／または予防に用いることができる。

アレルギー疾患、炎症性疾患または線維症、特にアテローム血栓症またはぜん息の予防および／または治療が、好ましい適応である。

それゆえ本発明は、先に定義された化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物にも関する。

同じく本発明は、治療活性物質として、特にアレルギー疾患、炎症性疾患および／または線維症の治療および／または予防用の治療活性物質として、詳細には、アレルギー、ぜん息、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、脆弱性動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、卒中、心筋症、再狭窄、慢性関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、アテローム血栓症、および／または糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍の治療および／または予防用の治療活性物質として使用される、先に記載された化合物を包含する。

本発明は、アレルギー疾患、炎症性疾患および／または線維症の治療および／または予防処置用、詳細には、アレルギー、ぜん息、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、脆弱性動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、卒中、心筋症、再狭窄、慢性関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、アテローム血栓症、および／または糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、先に記載された化合物の使用にも関する。そのような医薬は、先に記載された化合物を含む。

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法および中間体、ならびにその中間体を製造する方法にも関する。

本発明の化合物によるキマーゼの阻害は、本明細書の以後に記載されるペプチド基質アッセイにより実証することができる。

キマーゼに関しては、４種のアミノ酸のペプチドであるＡＡＰＦを含む基質を、キモトリプシン類似化合物のための標準基質として選択した（スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［７−アミノ−４−メチルクマリン］；原稿：ＢＡ２００４００７４として２００４年５月２６日に即時発行（immediate publication）で発行されたLockhart BE, et al., "Recombinant human mast -cell chymase: improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme." Biotechnol Appl Biochem. ）。そのペプチドは、Bachem, Bubendorf, Switzerlandから純度９５％で合成した。ヒトの皮膚肥満細胞から精製されたキマーゼを、Calbiochem（Merck Biosciences, San Diego, California, USA）から入手した。アッセイ緩衝液は、０．１５ＭＮａＣｌ、０．０５ＭトリスＨＣｌ、０．０５％ＣＨＡＰＳ（３−[（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ]−１−プロパンスルホナート）、０．１mg/ml ヘパリン（ヘパリンナトリウム、Sigma、ブタ小腸粘膜）、０．０２mM ＡＡＰＦ基質、１nMキマーゼ pH７．４であった。９６穴プレート（Packard Optiplate）中、室温で容量０．０５mlでアッセイを実施した。基質から放出された遊離７−アミノ−４−メチルクマリンからの、３４０／４４０nm（励起／発光）での初期の蛍光量増加率により、キマーゼ活性を示した。ＡＡＰＦ基質を含まないアッセイ緩衝液中、室温で、キマーゼと共に３０分間プレインキュベートした後、阻害化合物による活性の阻害を読み取った。その後、指示濃度のＡＡＰＦ基質を添加することにより、アッセイを開始した。本発明の活性化合物のＩＣ_５０値は、好ましくは約１０００〜０．１nM、特に約４０〜０．１nMに相当する。

式（Ｉ）で示される化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩は、医薬として、例えば、経腸投与、非経口投与または局所投与用の医薬製剤の形態で、用いることができる。それらは、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で）、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射剤もしくは懸濁剤、または輸液の形態で）、または局所的に（例えば、軟膏、クリームまたはオイルの形態で）投与することができる。経口投与が好ましい。

該医薬製剤の製造は、上記の式Ｉで示される化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩を、場合により他の薬学的に有用な物質と混合して、適切な非毒性不活性の治療適合性固体または液体担体材料、および所望なら通常の医薬佐剤と共に生薬投与形態にすることにより、当業者に慣用的な手法で実行することができる。

適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料もある。つまり、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル用の担体材料として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質にもよるが、ソフトゼラチンカプセルの場合、担体が必要ない場合がある）。液剤およびシロップの製造用の適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射剤用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、および植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。

通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。

式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、管理される疾患、患者の年齢および各条件、ならびに投与様式に応じて広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させる。成人患者では、１日用量約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgが考慮される。疾患の重症度および正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物を１または複数の１日用量単位（例えば、１〜３用量単位）で投与してもよい。

該医薬製剤は、簡便には、式（Ｉ）で示される化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含む。

以下の実施例は、本発明をより詳細に例示している。しかしそれらは、発明の範囲を限定するものではない。

実施例
一般手順Ａ：出発物質（ＩＶ’）の調製

１．１．テトラヒドロフラン（７．５ml）中のテトラロン（ＶＩＩ）（１５mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＩ（７．５ml、ジエチルエーテル中３．０M）を０℃で加え、混合物を還流温度で６時間加熱した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ蒸発させた。残留物をトルエン（２０ml）に溶解し、トルエンスルホン酸（９．０ｇ）を加え、混合物を７０℃まで４時間加熱した。混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥させ蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、２０：１）に付して、ジヒドロナフタリン誘導体（ＩＩ）を得た。

１．２．ジエチルエーテル（１５ml）中のジヒドロナフタリン誘導体（ＩＩ）（６．０mmol）および３，４，５，６−テトラクロロ−１，２−ベンゾキノン（６．６mmol）の混合物を、２２℃で３時間撹拌した。混合物をシリカのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン）に付して、メチルナフタリン誘導体（ＩＩＩ）を得た。

１．３．ＣＣｌ_４（１５ml）中のメチルナフタリン誘導体（ＩＩＩ）（５．０mmol）、ｎ−ブロモ−またはＮ−クロロ−スクシンイミド（５．５mmol）およびベンゾイルペルオキシド（０．３５mmol）の混合物を、還流温度で４時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾液をシリカのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン）に付して、クロロ−またはブロモ−ナフタレニル誘導体（ＩＶ’）を得た。

一般手順Ｂ：２−カルボン酸誘導体（Ｉ’）の調製
２．１．ジメチルホルムアミド（１００ml）中のインドールメチル−またはエチルエステル（Ｖ）（９．０mmol）の溶液に、ＮａＨ（油中５５〜６５％、９．６mmol）を２２℃で加え、撹拌をガス発生が停止するまで（３０分間）続けた。混合物をハロゲン−メチル誘導体（ＩＶ）（９．６mmol）で処理し、撹拌を５０℃で３時間続けた。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルに分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、４：１）に付して、インドールエステル（ＶＩ）を得た。

２．２．エタノール（３００ml）中のインドールエステル（ＶＩ）（７．８mmol）の溶液をＮａＯＨ（４N、６５ml）で処理し、撹拌を６０℃で１時間続けた。溶液を蒸発させ、残留物をＨＣｌ水溶液とＡｃＯＥｔに分配し、有機層を乾燥させ蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、インドール−２−カルボン酸誘導体（Ｉ’）を得た。

実施例１
３−メチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３１４．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２
３−クロロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３３４．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例３
３−メトキシ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（文献１）を１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３３２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例４
１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジカルボン酸

一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３４４．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例５
３−カルボキシメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（文献２）を１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３５８．９（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例６
３−（２−カルボキシ−エチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３７２．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例７
３−（３−カルボキシ−プロピル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−（３−カルボキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（文献３）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨを用いてエステル化して、３−（３−メトキシカルボニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを得た。

一般手順Ｂを用いて、３−（３−メトキシカルボニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３８６．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例８
３−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、３−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（文献４）を１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４３３．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例９
３−モルホリン−４−イルメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（文献５）を１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３９９．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１０
３−［（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、３−［（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４４７．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１１
４−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：３１８．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１２
４−メチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：３１４．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１３
４−メトキシ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：３３０．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１４
５−ブロモ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３８０．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１５
５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３１８．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１６
５−クロロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３３４．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１７
５−メチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３１４．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１８
５−tert−ブチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、５−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：３５６．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１９
５−エチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、５−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：３２８．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２０
５−イソプロピル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：３４２．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２１
５−メトキシ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３３０．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２２
６−ブロモ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３８０．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２３
１−ナフタレン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３６８．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２４
６−クロロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：３３４．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２５
６−メトキシ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３３０．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２６
６−メチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３１４．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２７
７−メトキシ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（文献６）を１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３３０．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２８
７−メチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３１４．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例２９
６−クロロ−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（文献７）を１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３５２．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例３０
７−フルオロ−４−メチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（文献８）を１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３３２．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例３１
５−クロロ−３−メトキシ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、５−クロロ−３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（文献９）を１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３６４．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例３２
５−フルオロ−３−メチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３３２．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例３３
３−カルボキシメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、３−エトキシカルボニルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（文献１０）を１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３７６．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例３４
３−ブチルカルバモイルメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３４．１塩化アセチル（６．２ml）中の３−カルボキシメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例３４より、０．５ｇ）の混合物を、５時間加熱還流した。溶液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：３７７．４（［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋）。

３４．２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ml）中の６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（１．０mmol）の溶液に、ｎ−ブチルアミン（５mmol）を加え、撹拌を反応が完了するまで６０℃で続けた。混合物を蒸発させ、残留物をＨＣｌ水溶液とＡｃＯＥｔに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、３−ブチルカルバモイルメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：４３１．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例３５
５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−３−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例３４．１．より）をピペリジンで２２℃で開環して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４４５．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例３６
５−フルオロ−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例３４．１．より）をモルホリンで２２℃で開環して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４４７．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例３７
５−フルオロ−３−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例３４．１．より）を４−ヒドロキシピペリジンで２２℃で開環して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４６１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例３８
５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例３４．１．より）をピペラジンで２２℃で開環して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４４６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例３９
５−フルオロ−３−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例３４．１．より）をエタノールアミンで２２℃で開環して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４２１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例４０
３−ジメチルカルバモイルメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例３４．１．より）をジメチルアミンで２２℃で開環して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４０３．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例４１
３−カルバモイルメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例３４．１．より）をアンモニアで２２℃で開環して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３７５．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例４２
３−［（カルバモイルメチル−カルバモイル）−メチル］−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例３４．１．より）をグリシンアミドで２２℃で開環して、標記化合物を無色のガム状物として得た。ＭＳ：４３２．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例４３
１−（６，７−ジメトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−ナフタレン（文献１１）とカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：３６０．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例４４
１−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−クロロメチル−７−メトキシ−ナフタレン（文献１２）とカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３３０．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例４５
１−（７−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

４５．１．一般手順Ａ（実施例１．１）を用いて、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（文献１３）をＭｅＭｇＩと反応させて、６−クロロ−４−メチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレンを黄色の油状物として得た。ＭＳ：１７８．０（［Ｍ］^＋）。

４５．２．一般手順Ａ（実施例１．２．）を用いて、６−クロロ−４−メチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレンを３，４，５，６−テトラクロロ−１，２−ベンゾキノンと反応させて、７−クロロ−１−メチル−ナフタレンを無色の油状物として得た。

４５．３．一般手順Ａ（実施例１．３．）を用いて、７−クロロ−１−メチル−ナフタレンをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、１−ブロモメチル−７−クロロ−ナフタレンを白色の固体として得た。ＭＳ：２５３．９（［Ｍ］^＋）。

４５．４．一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−７−クロロ−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、１−（７−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：３３４．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例４６
１−（６−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを６−クロロ−１−クロロメチル−ナフタレン（文献１４）とカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３３４．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例４７
１−（６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−６−メトキシ−ナフタレン（文献１５）とカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３３０．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例４８
１−（６−イソプロポキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

４８．１．一般手順Ａ（実施例１．１）を用いて、６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンをＭｅＭｇＩと反応させて、７−イソプロポキシ−４−メチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレンを無色の油状物として得た。ＭＳ：２０３．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

４８．２．一般手順Ａ（実施例１．２．）を用いて、７−イソプロポキシ−４−メチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレンを３，４，５，６−テトラクロロ−１，２−ベンゾキノンと反応させて、６−イソプロポキシ−１−メチル−ナフタレンを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：２０１．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

４８．３．一般手順Ａ（実施例１．３．）を用いて、６−イソプロポキシ−１−メチル−ナフタレンをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、１−ブロモメチル−６−イソプロポキシ−ナフタレンを無色の油状物として得た。ＭＳ：２７９．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

４８．４．一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−６−イソプロポキシ−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、１−（６−イソプロポキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：３５８．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例４９
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

４９．１．一般手順Ａ（実施例１．１）を用いて、７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（文献１６）をＭｅＭｇＩと反応させて、６−フルオロ−４−メチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレンを無色の油状物として得た。

４９．２．一般手順Ａ（実施例１．２．）を用いて、６−フルオロ−４−メチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレンを３，４，５，６−テトラクロロ−１，２−ベンゾキノンと反応させて、７−フルオロ−１−メチル−ナフタレンを無色の油状物として得た。ＭＳ：１６０．１（［Ｍ］^＋）。

４９．３．一般手順Ａ（実施例１．３．）を用いて、７−フルオロ−１−メチル−ナフタレンをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、１−ブロモメチル−７−フルオロ−ナフタレンを白色の固体として得た。ＭＳ：２３８．１（［Ｍ］^＋）。

４９．４．一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−７−フルオロ−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：３１８．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例５０および５１
１−（７−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および１−（８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

５０／５１．１．一般手順Ａ（実施例１．３．）を用いて、１，７−ジメチル−ナフタレンをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、１−ブロモメチル−７−メチル−ナフタレンおよび７−ブロモメチル−１−メチル−ナフタレンの分離できない２：１混合物を得た。

５０／５１．２．一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−７−メチル−ナフタレンおよび７−ブロモメチル−１−メチル−ナフタレンの２：１混合物とカップリングし、得られたエステル類をクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ２０：１）により分離し、続いて加水分解して、１−（７−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（クロマトグラフィーから最初にエステルとして溶離）を白色の固体として、ＭＳ：３１４．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）；および１−（８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として、ＭＳ：３１４．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）で得た。

実施例５２
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを３−クロロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３０６．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例５３
１−（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを３−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（文献１７）とカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３４０．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例５４
１−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを３−ブロモメチル−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３４０．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例５５
１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを３−ブロモメチル−５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（文献１８）とカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：３２４．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例５６
５−クロロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを３−ブロモメチル−５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（文献１８）とカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３５８．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例５７
１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを３−ブロモメチル−５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（文献１８）とカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３３８．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例５８
１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを３−ブロモメチル−５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（文献１８）とカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：３５４．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例５９
３−カルボキシメチル−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（文献２）を３−ブロモメチル−５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（文献１８）とカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３８２．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例６０
３−カルボキシメチル−５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、３−エトキシカルボニルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（文献１０）を３−ブロモメチル−５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（文献１８）とカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４００．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例６１
１−ベンゾフラン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを３−ブロモメチル−ベンゾフラン（文献１９）とカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：２９０．２（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例６２および６３
１−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および１−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６２／６３．１．一般手順Ａ（実施例１．３．）を用いて、３，５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、３−ブロモメチル−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび５−ブロモメチル−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの分離できない２：１混合物を得た。

６２／６３．２．一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを３−ブロモメチル−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび５−ブロモメチル−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの２：１混合物とカップリングし、得られたエステル類をクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ２０：１）により分離し、続いて加水分解して、１−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（クロマトグラフィーから最初にエステルとして溶離）を淡黄色の固体として、ＭＳ：３２０．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）；および１−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として、ＭＳ：３２０．３で得た。

実施例６４
３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６４．１．１，２−ジクロロエタン（７ml）中のナフタレン−１−カルボニルクロリド（３．４３ｇ）およびＡｌＣｌ_３（２．４０ｇ）の溶液に、１，２−ジクロロエタン（７ml）中の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．７０ｇ）の溶液を０℃で加え、混合物を還流温度で２時間加熱した。混合物を氷冷水とＡｃＯＥｔに分配し、有機層をＮａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、５：１）に付して、３−（ナフタレン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：３４４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

６４．２．トリフルオロ酢酸（３．６ml）中の３−（ナフタレン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．８１ｇ）の溶液にトリエチルシラン（１．５ml）を加え、撹拌を２２℃で２１時間続けた。懸濁液を濾過し、残留物をｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：３２８．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

６４．３．３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：３００．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例６５
１−カルボキシメチル−３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

ジメチルホルムアミド（１．５ml）中の３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５０mg、実施例６４．２．より）の溶液にＮａＨ（１．３当量）を加え、混合物を２２℃で３０分間撹拌し、０℃まで冷却した。ブロモ酢酸エチル（３３mg）を加え、混合物を２時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とＡｃＯＥｔに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、１０：１）に付して、１−エトキシカルボニルメチル−３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３５８．２（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例６６
１−（２−メトキシ−エチル）−３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

ジメチルホルムアミド（１．０ml）中の３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１７０mg、実施例６４．２．より）の溶液にＮａＨ（１．３当量）を加え、混合物を２２℃で３０分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（９９mg）を加え、混合物を１７時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とＡｃＯＥｔに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、２０：１）に付して、１−（２−メトキシ−エチル）−３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の半固体として得た。ＭＳ：３５８．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例６７
１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Adams, David Reginald et al., PCT Int. Appl. (2000), WO2000044753）を１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングし、得られた生成物を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３０１．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例６８
３−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル）−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６８．１．塩化アセチル（６．２ml）中の３−カルボキシメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例３３より、０．５ｇ）の混合物を、５時間加熱還流した。溶液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：３７７．４（［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋）。

６８．２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ml）中の６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（１．０mmol）の溶液にアゼチジン（５mmol）を加え、撹拌を反応が完了するまで２２℃で続けた。混合物を蒸発させ、残留物をＨＣｌ水溶液とＡｃＯＥｔに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、３−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル）−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：４１７．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例６９
３−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例６８．１．より）を３，３−ジフルオロ−アゼチジン塩酸塩およびＮＥｔ_３で２２℃で開環して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４５０．９（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例７０
３−シクロプロピルカルバモイルメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例６８．１．より）をシクロプロピルアミンで２２℃で開環して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４１５．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例７１
５−フルオロ−３−メチルカルバモイルメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例６８．１．より）をメチルアミンで２２℃で開環して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３８９．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例７２
５−フルオロ−３−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例６８．１．より）をアゼチジン−３−オールおよびＮＥｔ_３で２２℃で開環して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４３１．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例７３
３−［（エチル−メチル−カルバモイル）−メチル］−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例６８．１．より）をエチルメチルアミンで２２℃で開環して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４１７．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例７４
５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例６８．１．より）をピロリジンで２２℃で開環して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４２９．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例７５
３−ジエチルカルバモイルメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６−フルオロ−９−ナフタレン−１−イルメチル−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオン（実施例６８．１．より）をジエチルアミンで２２℃で開環して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４３３．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例７６
３−アミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

７６．１．ＰＯＣｌ_３（０．７９ml）およびＮ−メチルホルムアニリド（１．０７ml）の混合物を、２２℃で１０分間撹拌した。形成した固体に、１，２−ジクロロエタン（２５ml）中の５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１５より２．００ｇ）の溶液を加え、溶液を還流温度で５時間撹拌した。溶液を酢酸ナトリウム（４．６ｇ）を含む氷冷水（４０ml）の溶液に注ぎ、撹拌を２２℃で２時間続けた。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残留物をｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１０：１）を用いるシリカのクロマトグラフィーに付して、５−フルオロ−３−ホルミル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを無色の固体として得た。ＭＳ：３７６．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

７６．２．ＥｔＯＨ（３５ml）中の５−フルオロ−３−ホルミル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．１６ｇ）の懸濁液に、ピリジン（８．０ml）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５４ｇ）を２２℃で加え、混合物を還流温度で２時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を１N ＨＣｌとｔ−ブチルメチルエーテルに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、５−フルオロ−３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：３９１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

７６．３．ＡｃＯＨ（７５ml）中の５−フルオロ−３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．１７ｇ）の溶液に、酢酸ナトリウム（４．９ｇ）を２２℃で加え、続いて亜鉛末（０．７８ｇ）を少量ずつ加え、撹拌を２２℃で３時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を氷冷２N ＮａＯＨ水溶液とｔ−ブチルメチルエーテルに分配した。水層を数回抽出し；合わせた有機層を乾燥させ蒸発させた。残留物を、ＨＣｌ（１０ml）で飽和させたＥｔＯＨに溶解し、溶液を２２℃で１６時間撹拌し、再度蒸発させた。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルに懸濁し、懸濁液を濾過して、３−アミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩を黄色の固体として得た。ＭＳ：３７７．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

７６．４．３−アミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩を、一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、３−アミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：３４７．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例７７
５−フルオロ−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

７７．１．ジクロロメタン（２．０ml）中の３−アミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩（実施例７６．３．より、０．２mmol）の懸濁液に、クロロギ酸メチル（０．２２mmol）を２２℃で加え、撹拌を２２℃で１６時間続けた。混合物を１N ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物をｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔを用いるシリカのクロマトグラフィーに付して、５−フルオロ−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを無色の固体として得た。ＭＳ：４３５．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

７７．２．５−フルオロ−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、５−フルオロ−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を無色の固体として得た。ＭＳ：４０５．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例７８
３−（エトキシカルボニルアミノ−メチル）−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩（実施例７６．３．より）をクロロギ酸エチルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、３−（エトキシカルボニルアミノ−メチル）−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４１９．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例７９
５−フルオロ−３−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩（実施例７６．３．より）をクロロギ酸イソプロピルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、５−フルオロ−３−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４３３．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例８０
５−フルオロ−３−ホルミルアミノメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩（実施例７６．３．より）を４−ニトロフェニルホルマートと実施例７７．１．に記載のように反応させて、５−フルオロ−３−ホルミルアミノメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：３７５．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例８１
３−（アセチルアミノ−メチル）−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩（実施例７６．３．より）を塩化アセチルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、３−（アセチルアミノ−メチル）−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：３８９．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例８２
５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−３−（プロピオニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩（実施例７６．３．より）を塩化プロピオニルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−３−（プロピオニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４０３．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例８３
５−フルオロ−３−（イソブチリルアミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩（実施例７６．３．より）をｉ−ブチリルクロリドと実施例７７．１．に記載のように反応させて、５−フルオロ−３−（イソブチリルアミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４１７．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例８４
５−フルオロ−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩（実施例７６．３．より）を塩化メタンスルホニルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、５−フルオロ−３−（イソブチリルアミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４２５．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例８５
３−（エタンスルホニルアミノ−メチル）−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩（実施例７６．３．より）をエタンスルホニルクロリドと実施例７７．１．に記載のように反応させて、３−（エタンスルホニルアミノ−メチル）−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４３９．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例８６
５−フルオロ−３−メチルアミノメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

８６．１．ＭｅＯＨ（５．０ml）、ＡｃＯＨ（０．９２ml）、テトラヒドロフラン（２．０ml）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２M、３．２ml）中の５−フルオロ−３−ホルミル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例７６．１．より、０．６０ｇ）の溶液にＮａ（ＣＮ）ＢＨ_３（２０２mg）を少量ずつ加え、撹拌を２２℃で３時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を１N ＨＣｌ水溶液とジクロロメタンに分配した。水層のpHをＮａＯＨを用いて１１に調整し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ蒸発させて、５−フルオロ−３−メチルアミノメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：３９１．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

８６．２．５−フルオロ−３−メチルアミノメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、５−フルオロ−３−メチルアミノメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を無色の固体として得た。ＭＳ：３６１．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例８７
３−ジメチルアミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

５−フルオロ−３−ホルミル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例７６．１．より）をジメチルアミンと実施例８６．１．に記載のように反応させて、３−ジメチルアミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：３７５．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例８８
５−フルオロ−３−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

５−フルオロ−３−ホルミル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例７６．１．より）をｉ−プロピルメチルアミンと実施例８６．１．に記載のように反応させて、５−フルオロ−３−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４０３．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例８９
５−フルオロ−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

５−フルオロ−３−メチルアミノメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例８６．１．より）をクロロギ酸メチルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、５−フルオロ−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ：４１９．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例９０
３−［（エトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

５−フルオロ−３−メチルアミノメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例８６．１．より）をクロロギ酸エチルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、３−［（エトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４３３．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例９１
５−フルオロ−３−［（ホルミル−メチル−アミノ）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

５−フルオロ−３−メチルアミノメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例８６．１．より）を４−ニトロフェニルホルマートと実施例７７．１．に記載のように反応させて、５−フルオロ−３−［（ホルミル−メチル−アミノ）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：３８９．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例９２
３−［（アセチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

５−フルオロ−３−メチルアミノメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例８６．１．より）を塩化アセチルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、３−［（アセチル−メチル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４０３．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例９３
５−フルオロ−３−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

５−フルオロ−３−メチルアミノメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例８６．１．より）を塩化メタンスルホニルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、５−フルオロ−３−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４３９．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例９４
３−［（エチル−メトキシカルボニル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

５−フルオロ−３−ホルミル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例７６．１．より）をエチルアミンと実施例８６．１．に記載のように反応させて、３−エチルアミノメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それをクロロギ酸メチルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、３−［（エチル−メトキシカルボニル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、３−［（エチル−メトキシカルボニル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４３３．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例９５
５−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

５−フルオロ−３−ホルミル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例７６．１．より）を実施例８６．１．に記載のように、ただしアミンを加えずに還元し、５−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３４８．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例９６
３−エトキシメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

ジクロロメタン（０．５ml）中の５−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５１mg、実施例９５より）の溶液に、イソシアン酸エチル１０mgを加え、撹拌を２２℃で１６時間続けた。４−ジメチルアミノピリジン（１７mg）を加え、撹拌を２２℃で４日間続けた。混合物をｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：１）を用いるシリカのクロマトグラフィーに付して、３−エチルカルバモイルオキシメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを無色の固体として得た。ＭＳ：４７１．３（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）。生成物をＥｔＯＨ（１ml）に溶解し、１N ＮａＯＨ水溶液（０．１８７ml）で希釈し、混合物を４５℃まで１時間加熱した。混合物をＡｃＯＨで酸性化し、ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ_３ＣＨ／Ｈ_２Ｏ、勾配）により精製して、３−エトキシメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：３７６．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例９７
３−カルボキシメチル−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、３−エトキシカルボニルメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（文献１０）を１−ブロモメチル−７−フルオロ−ナフタレン（実施例４９．３．より）とカップリングして、３−エトキシカルボニルメチル−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、３−カルボキシメチル−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：３９４．１（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例９８
３−ジメチルカルバモイルメチル−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−カルボキシメチル−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例９７より）を、６−フルオロ−９−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオンに実施例６８．１．に記載のように変換し、それを実施例６８．２．に従って、ただしジメチルアミンを用いて変換し、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４２１．０（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例９９
５−クロロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−７−フルオロ−ナフタレン（実施例４９．３．より）とカップリングして、５−クロロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３５２．２（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１００
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−７−フルオロ−ナフタレン（実施例４９．３．より）とカップリングして、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３３２．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１０１
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを１−ブロモメチル−７−フルオロ−ナフタレン（実施例４９．３．より）とカップリングして、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３４８．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１０２
３−カルボキシメチル−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、３−メトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（文献２に従って調製）を１−ブロモメチル−７−フルオロ−ナフタレン（実施例４９．３．より）とカップリングして、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−メトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３７５．９（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１０３
３−ジメチルカルバモイルメチル−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−カルボキシメチル−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１０２より）を、９−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオンに実施例６８．１．に記載のように変換し、それを実施例６８．２．に従って、ただしジメチルアミンを用いて変換し、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４０３．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１０４
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

１０４．１．１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４９．４．より）を、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに実施例７６．１．に記載のように変換した。

１０４．２．１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、３−アミノメチル−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；ＨＣｌとの塩に実施例７６．２．および７６．３．に記載のように変換した。

１０４．３．３−アミノメチル−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；ＨＣｌとの塩を、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに実施例７７．１．に記載のように変換し、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：４０５．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１０５
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；ＨＣｌとの塩（実施例１０４．２．より）を塩化メタンスルホニルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４２５．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１０６
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

１０６．１．１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１０４．１．より）を、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；ＨＣｌとの塩に実施例８６．１．に記載のように変換した。

１０６．２．１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；ＨＣｌとの塩をクロロギ酸メチルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：４１９．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１０７３−［（エトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；ＨＣｌとの塩をクロロギ酸エチルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、３−［（エトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：４３３．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１０８
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；ＨＣｌとの塩を、塩化メタンスルホニルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４３９．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１０９
５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；ＨＣｌとの塩（実施例１０４．２．に従って調製）を５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに実施例７７．１．に記載のように変換し、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４２３．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１１０
５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；ＨＣｌとの塩（実施例１０４．２．に従って調製）を５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに実施例７７．１．に記載のように変換し、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４４３．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１１１
５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；ＨＣｌとの塩（実施例１０４．２．に従って調製）を、５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに実施例７７．１．に記載のように変換し、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４３７．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１１２
３−［（エトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；ＨＣｌとの塩（実施例１０４．２．に従って調製）を、３−［（エトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに実施例７７．１．に記載のように変換し、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４５１．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１１３
５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；ＨＣｌとの塩（実施例１０４．２．に従って調製）を、５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに実施例７７．１．に記載のように変換し、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４５７．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１１４
３−ジメチルカルバモイルメチル−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−カルボキシメチル−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例５９より）を、９−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオンに実施例６８．１．に記載のように変換し、それを実施例６８．２．に従って、ただしジメチルアミンを用いて変換し、３−ジメチルカルバモイルメチル−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：４０９．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１１５
１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

１１５．１．一般手順Ｂを用いて、３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを３−ブロモメチル−５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（文献１８）とカップリングして、１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：３８２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

１１５．２．実施例７６．２および７６．３に従って、１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、３−アミノメチル−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩に変換して、淡黄色の固体として得た。

１１５．３．３−アミノメチル−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩を、１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに実施例７７．１．に記載のように変換し、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を無色の固体として得た。ＭＳ：４３１．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１１６
１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１１５．１．より）を、１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに実施例７７．１．に記載のように変換し、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４１１．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１１７
１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

１１７．１．１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１１５．１．より）を１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに実施例８６．１．に記載のように変換した。

１１７．２．１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに実施例７７．１．に記載のように変換し、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：４２５．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１１８
３−ジメチルカルバモイルメチル−５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−カルボキシメチル−５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例６０より）を６−フルオロ−９−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−４，９−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１，３−ジオンに実施例６８．１．に記載のように変換し、それをジメチルアミンと実施例６８．２．に記載のように反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４２７．２（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１１９
５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

１１９．１．一般手順Ｂを用いて、５−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを３−ブロモメチル−５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（文献１８）とカップリングして、５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：４００．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

１１９．２．実施例７６．２および７６．３に従って、５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、３−アミノメチル−５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩に変換し、淡黄色の固体として得た。

１１９．３．３−アミノメチル−５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩を塩化メタンスルホニルと実施例７７．１．に記載のように反応させて、５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を無色の固体として得た。ＭＳ：４４９．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１２０
５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

３−アミノメチル−５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩（実施例１１９．２．より）を、５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに実施例７７．１．に記載のように変換し、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４２９．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１２１
５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

１２１．１．５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１１９．１より）をメチルアミンと実施例８６に記載のように反応させて、５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩を得た。

１２１．２．５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；塩化水素との塩を、５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに実施例７７．１．に記載のように変換し、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：４４３．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１２２
１−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

一般手順Ａ（実施例１．３．）を用いて、１，８−ジメチル−ナフタレンをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、１−ブロモメチル−８−メチル−ナフタレンを白色の固体として得た。ＭＳ：２３４．１（［Ｍ］^＋）。一般手順Ｂを用いて、２−インドールカルボン酸エチルを１−ブロモメチル−８−メチル−ナフタレンとカップリングして、１−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３１４．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１２３
４−ナフタレン−１−イルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングして、４−ナフタレン−１−イルメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３０６．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１２４
６−ナフタレン−１−イルメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングして、６−ナフタレン−１−イルメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３０６．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１２５
４−ナフタレン−１−イルメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルを１−ブロモメチル−ナフタレンとカップリングして、４−ナフタレン−１−イルメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：２９０．３（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１２６
４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルを１−ブロモメチル−７−フルオロ−ナフタレン（実施例４９．３．より）とカップリングして、４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３２４．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１２７
６−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸

一般手順Ｂを用いて、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルを１−ブロモメチル−７−フルオロ−ナフタレン（実施例４９．３．より）とカップリングして、６−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルエステルを得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３２４．５（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例１２８
１−ジメチルカルバモイルメチル−３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

ジメチルホルムアミド（１ml）中の３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（４６mg、実施例６４．２．より）の溶液に、ＮａＨ（油中５５％）８mgを加え、撹拌を２２℃で１時間続けた。混合物をジメチルホルムアミド（０．５ml）中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８mg）の溶液で処理し、撹拌を１６時間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、３：２）に付して、１−ジメチルカルバモイルメチル−３−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを無色の固体として、ＭＳ：４１５．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）で得て、それを一般手順Ｂ（実施例２．２）に記載のように加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：３８５．４（［Ｍ−Ｈ］⁻）。

実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分１錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物１０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０１２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム１２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム１．５mg ４．５mg
（核重量）１２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコーティング剤：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６００００．８mg １．６mg
タルク１．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色）０．８mg １．６mg
二酸化チタン０．８mg １．６mg

活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０または３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。

実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分１カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物２５．０mg
乳糖１５０．０mg
トウモロコシデンプン２０．０mg
タルク５．０mg

成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物３．０mg
ポリエチレングリコール４００１５０．０mg
酢酸 pH５．０にするのに十分な量
注射剤用水１．０mlになる量

活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射剤用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりpHを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物５．０mg
黄色のロウ８．０mg
硬化大豆油８．０mg
部分硬化植物油３４．０mg
大豆油１１０．０mg
カプセル剤内容物の重量１６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン７５．０mg
グリセロール８５％３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン０．４mg
酸化鉄（黄色）１．１mg

活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。

実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物５０．０mg
乳糖、微粉末１０１５．０mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム１４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０１０．０mg
ステアリン酸マグネシウム１０．０mg
風味添加剤１．０mg

活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims

式（Ｉｂ）：

［式中、
Ａは、ベンゼン環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を１、２もしくは３個有し、残りの環原子がＣである、環原子５〜６個の単環式芳香族環であるヘテロアリール環であり；
Ａｒは、ナフタレニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を１、２もしくは３個含み、残りの環原子がＣである芳香族環を少なくとも１個有する、環原子８〜１０個の二環式芳香族基であるヘテロアリールであり、前記ナフタレニルおよびヘテロアリールは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されており；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたフェニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたフェニルカルボニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル−Ｃ_１〜６アルキルまたはヘテロアルコキシ−Ｃ_１〜６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^１は、Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）、Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−またはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）−カルボニル−Ｃ_１〜６アルキル−（式中、Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、場合により置換されたフェニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたフェニルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニルおよび場合により置換されたヘテロシクリルカルボニルからなる群から独立して選択される）であるか、あるいは
Ｒ^１は、Ｒ’−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｒ’−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−または（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｎ−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ_１〜６アルキル−（式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ_１〜６アルキルおよび場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される）であり；
Ｒ^２、Ｒ^２’およびＲ^２’’は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシまたはヘテロアルコキシであり；
ｎは、１であり、
ここで、他に定義されていなければ、
用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノからなる群から独立して選択される置換基１個以上により置換されたＣ_１〜６アルキルを意味し；
用語「ヘテロアルコキシ」は、ヘテロアルキル−Ｏ−を意味し；
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を１、２または３個含み、残りの環原子がＣである、環原子５〜８個の単環式芳香族基を意味し；
用語「ヘテロシクリル」は、環原子１または２個がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｎ（式中、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環原子３〜８個の非芳香族単環基を意味し；
用語「場合により置換されたフェニル」、「場合により置換されたヘテロアリール」および「場合により置換されたヘテロシクリル」は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノ、ヘテロアルキルおよびヘテロアルコキシからなる群から独立して選択される置換基１個以上により場合により置換された、それぞれフェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルを意味し；
用語「二環式芳香族基」は、互いに縮合した２個の芳香族環を有する基を意味する］で示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたフェニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたフェニルカルボニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル−Ｃ_１〜６アルキルまたはヘテロアルコキシ−Ｃ_１〜６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^１が、Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）、Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−またはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）−カルボニル−Ｃ_１〜６アルキル−（式中、Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、場合により置換されたフェニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたフェニルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニルおよび場合により置換されたヘテロシクリルカルボニルからなる群から独立して選択される）であるか、あるいは
Ｒ^１が、Ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｒ’−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ_１〜６アルキル−または（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｎ−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ_１〜６アルキル−（式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ_１〜６アルキルおよび場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される）である、請求項１記載の化合物。
Ａが、ベンゼン環またはピリジン環である、請求項１および２のいずれか１項記載の化合物。
Ａが、ベンゼン環である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
Ａｒが、ナフタレニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を１〜３個含み、残りの環原子がＣである、環原子８〜１０個の二環式芳香族基であるヘテロアリールであり、前記ナフタレニルおよびヘテロアリールが、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されている、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシル、場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_１〜６アルキル、場合により置換されたヘテロシクリルカルボニル−Ｃ_１〜６アルキルもしくはヘテロアルキルであるか、または
Ｒ^１が、Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）−（Ｃ_１〜６アルキレン）−もしくはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）−カルボニル−Ｃ_１〜６アルキル−（式中、Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたフェニル−Ｃ_１〜６アルキル、および場合により置換されたフェニルカルボニルからなる群から独立して選択される）である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシル、またはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）−カルボニル−Ｃ_１〜６アルキル−（式中、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される）である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^２’およびＲ^２’’の１つが、水素であり、他の２つが、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６アルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^２’およびＲ^２’’の２つが、水素であり、他が、水素またはハロゲンである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
３−メチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−カルボキシメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−ジメチルカルバモイルメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−カルボキシメチル−５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、または
１−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
である、請求項１または２記載の化合物。
５−フルオロ−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−［（エトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−３−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−［（エチル−メトキシカルボニル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−エトキシメチル−５−フルオロ−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−ジメチルカルバモイルメチル−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−クロロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−ジメチルカルバモイルメチル−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−［（エトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−［（エトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−ジメチルカルバモイルメチル−５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、または
５−フルオロ−１−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−［（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
である、請求項１または２記載の化合物。
請求項１〜１１のいずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
治療活性物質として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
アレルギー疾患、炎症性疾患または線維症の治療および／または予防用の治療活性物質として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
アレルギー疾患、炎症性疾患または線維症の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
アレルギー、ぜん息、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、脆弱性動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、卒中、心筋症、再狭窄、慢性関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、アテローム血栓症、或いは糖尿病または重症下肢虚血における熱傷または潰瘍の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。