CN101351446B - 稠合吡咯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的稠合吡咯衍生物及其生理学上可接受的盐，其中A，Ar，R1，R2，R2’和R2”以及n如说明书和权利要求中定义。这些化合物抑制糜蛋白酶，并且可以用作药物。

Description

稠合吡咯衍生物
本发明涉及新的式(I)的稠合吡咯衍生物，
Figure S2006800471484D00011
其中
A是苯环或杂芳环，其为具有1个、2个或3个环杂原子并且余下的环原子是C的5至6个环原子的单环芳族环，所述环杂原子选自N、O和S；
Ar是萘基，或杂芳基，所述杂芳基为8至10个环原子的二环芳族基团，该二环芳族基团具有至少一个含有1个、2个或3个选自N、O和S的环杂原子并且余下的环原子是C的芳族环，所述萘基和杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：C1-6 烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，卤素，杂烷基，杂烷氧基，硝基，氰基，氨基和一-或二-C1-6烷基取代的氨基；
R1是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羧基，硝基，氰基，氨基，一-或二-C1-6烷基取代的氨基，杂烷基，杂烷氧基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，任选地取代的杂环基-C1-6烷基，任选地取代的杂环基羰基-C1-6烷基，任选地取代的苯基-C1-6烷基，任选地取代的苯基羰基-C1-6烷基，任选地取代的杂芳基-C1-6烷基，任选地取代的杂芳基羰基-C1-6烷基或杂烷氧基-C1-6烷基，或
R1是N(R’)(R”)，N(R’)(R”)-C1-6烷基-或N(R’)(R”)-羰基-C1-6烷基-，其中R’和R”独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-6烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，杂烷基，任选地取代的苯基C1-6 烷基，任选地取代的杂芳基C1-6烷基，任选地取代的杂环基C1-6烷基，任选地取代的苯基羰基，任选地取代的杂芳基羰基和任选地取代的杂环基羰基；或
R1是R’-CO-N(R”)-C1-6烷基-，R’-O-CO-N(R”)-C1-6烷基-，R’-SO2-N(R”)-C1-6烷基-或(R’)(R”)N-SO2-N(R”’)-C1-6烷基-，其中R’，R”和R”’独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，杂烷基，任选地取代的苯基，任选地取代的杂芳基，任选地取代的杂环基，任选地取代的苯基C1-6烷基，任选地取代的杂芳基C1-6烷基和任选地取代的杂环基C1-6烷基；
R2，R2’和R2”独立地是氢，卤素，氰基，硝基，氨基，一-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基，C1-6烷氧基或杂烷氧基；
n是0至4的整数；
及其前药和药用盐。
R1优选地是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羧基，硝基，氰基，氨基，一-或二-C1-6烷基取代的氨基，杂烷基，杂烷氧基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，任选地取代的杂环基-C1-6 烷基，任选地取代的杂环基羰基-C1-6烷基，任选地取代的苯基-C1-6烷基，任选地取代的苯基羰基-C1-6烷基，任选地取代的杂芳基-C1-6烷基，任选地取代的杂芳基羰基-C1-6烷基或杂烷氧基-C1-6烷基，或
R1是N(R’)(R”)，N(R’)(R”)-C1-6烷基-或N(R’)(R”)-羰基-C1-6烷基-，其中R’和R”独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，杂烷基，任选地取代的苯基C1-6烷基，任选地取代的杂芳基C1-6烷基，任选地取代的杂环基C1-6烷基，任选地取代的苯基羰基，任选地取代的杂芳基羰基和任选地取代的杂环基羰基；或
R1是R’-O-CO-N(R”)-C1-6烷基-，R’-SO2-N(R”)-C1-6烷基-或(R’)(R”)N-SO2-N(R”’)-C1-6烷基-，其中R’，R”和R”’独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6 炔基，杂烷基，任选地取代的苯基，任选地取代的杂芳基，任选地取代的杂环基，任选地取代的苯基C1-6烷基，任选地取代的杂芳基C1-6烷基和任选地取代的杂环基C1-6烷基。
另外，本发明涉及用于制备上述化合物的方法和中间体，含有这些化合物的药物制剂，这些化合物用于生产药物制剂的应用以及用于制备所述中间体的方法。
式(I)的化合物抑制糜蛋白酶。糜蛋白酶是丝氨酸蛋白酶，其表达图式严格局限于肥大细胞的亚群(MCT肥大细胞)。只有在肥大细胞活化和脱粒时糜蛋白酶才被活化，这将该酶的活性限制于MCT阳性组织。糜蛋白酶特异地切割许多病理学上相关的底物(Raymond，W.W.，S.W.Ruggles，等；JBC 2003 278(36)：34517-34524)，由此它可以活化血管紧张素II，内皮缩血管肽，TGFb，Il1，SCF，胶原酶和降解蛋白质如凝血酶，FN，APO A1，2。该模式使得糜蛋白酶成为关于变应性、炎性和纤维变性疾病的有吸引力的靶标。实际上，使用糜蛋白酶抑制剂的许多成功的动物研究已经证明在特应性动物、血管损伤和动脉粥样硬化中显示功效(Doggrell SA，Wanstall JC加拿大生理药学杂志(Can J Physiol Pharmacol.)2005年2月；83(2)：123-30；Lindstedt KA，Kovanen PT.当代脂醇评论(Curr Opin Lipidol.)2004年10月；15(5)：567-73；Reed CE，Kita H.J变态临床免疫学(Allergy Clin Immunol.)2004年11月；114(5)：997-1008；Takai S，等，欧洲药学杂志(Eur J Pharmacol.)2004年10月6；501(1-3)：1-8；Takai S，等，药物科学趋势(Trends PharmacolSci.)2004年10月；25(10)：518-22；Takai S，Miyazaki M.当代血管药学(CurrVasc Pharmacol.)2003年6月；1(2)：217-24)。
因此，糜蛋白酶的抑制在以下疾病中显示出有效的治疗方式：变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病性肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，伤口愈合(在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡)。
本发明提供新的式(I)化合物，其为糜蛋白酶抑制剂。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和氟。
术语“C1-6烷基”，单独或与其它基团组合，是指具有1至6个碳原子支链或直链单价烷基。该术语进一步例举为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团。更优选C1-4烷基。
术语“杂烷基”是指被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C1-6 烷基：硝基，羟基，卤素，氰基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基甲酰基，氨基和一-或二-C1-6烷基取代的氨基。该术语进一步例举为诸如2-羟基乙基，全氟甲基的基团。优选被一个羟基，一个羧基，一个氨基甲酰基，一个C1-6烷氧基或1至3个相同或不同卤素原子取代的C1-6烷基。
术语“杂烷氧基“指杂烷基-O-。
术语“羟基C1-6烷基”指被一个或多个、优选地一个羟基取代的C1-6烷基。
术语“氢化C1-6烷基”指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-6烷基。
术语“C3-7环烷基”，单独或与其它基团组合，是指3至7个环碳的饱和单价环状烃基，例如环丙基，环丁基，环己基。
术语“C1-6烷氧基”，单独或与其它基团组合，是指基团R’-O-，其中R’是C1-6烷基。
术语“C2-6烯基”，单独或与其它基团组合，是指具有2至6个碳原子的包含烯键的直链或支链烃基，如例如乙烯基，2-丙烯基。
术语“C2-6-炔基”，单独或与其它基团组合，是指具有2至6个碳原子的包含三键的直链或支链烃基，如例如乙炔基，2-丙炔基。
术语“杂环基”，单独或与其它基团组合，是指3至8个环原子的非芳族单环基团，其中一个或两个环原子是选自N，O，或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。
术语″杂芳基″，单独或与其它基团组合，指5至8个环原子的单环芳族基团，含有1、2或3个选自N，O，和S的环杂原子，余下的环原子是C。
术语“任选地取代的苯基”，“任选地取代的杂芳基”和“任选地取代的杂 环基”，单独的或与其它基团组合，分别指苯基，杂芳基和杂环基，其被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，一-或二-C1-6烷基取代的氨基，杂烷基和杂烷氧基。
术语“二环芳族基团”指具有两个彼此稠合的芳族环的基团。
以上给出定义的这些化学基团的优选基团是在实施例中具体例举的那些。
式(I)化合物可以形成药用酸加成盐。该药用盐的实例有式(I)化合物与生理学上相容的无机酸或与有机酸的盐，所述无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语″药用盐″是指这些盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物可以进一步与碱形成盐。这些盐的实例有碱金属盐，碱土金属盐和铵盐，如例如Na-，K-，Ca-和三甲铵盐。术语“药用盐”还指这些盐。优选上述酸加成盐。
″任选的″或″任选地″是指随后描述的事件或情况可能但不必须发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形及其中不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的芳基”是指烷基可以但不必须存在，并且该描述包括其中芳基被烷基取代的情形及其中芳基没有被烷基取代的情况。
“药用赋形剂”是指用于制备药物组合物的、通常安全的、非毒性的和在生物学及其它方面都不是不合需要的赋形剂，并且包括对于兽医应用合人类药用可接受的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的“药用赋形剂”包括一种和超过一种该赋形剂。
具有相同分子式但是在它们原子的键合性质和顺序上或在它们原子的空间排列上不同的化合物被称为“异构体”。差异在于它们的原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而非可重叠的镜像立体异构体被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子与四个不同基团键合，一对对映体是可能的。对映体可以通过它的不对称中心的绝对构型来表征并且通过Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-排序法则描述，或者通过其中分子使偏振光平面旋转的方式描述并且命名为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手 性化合物可以作为单独的对映体或作为其混合物存在。含有相等比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另外指出，说明书和权利要求书中的具体化合物的描述或命名意欲包括其两种单独的对映体和混合物，外消旋的或其它，以及单独的差向异构体及其混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域公知(参见″高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)″的第4章中的讨论，第4版J.March，JohnWiley&Sons，纽约，1992)。
尽管以上描述了本发明的最广泛定义，优选某些式(I)的化合物。
i)本发明的优选的化合物是式(I)的化合物，其中A是苯环或吡啶环，优选地是苯环。
ii)本发明的另一个优选的化合物是式(I)的化合物，其中Ar是萘基或杂芳基，该杂芳基为8-10个环原子的二环芳族基团，包含1至3个选自O，N和S的环杂原子，余下的环原子是C，所述萘基和杂芳基被1至3个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自由C1-6烷基，C1-6烷氧基和卤素组成的组。优选的杂芳基是9个环原子的二环芳族基团，包含一个选自O，N和S的环杂原子，余下的环原子是C，其被1至3个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自由C1-6烷基，C1-6烷氧基和卤素组成的组。
iii)本发明的另一个优选的化合物是式(I)的化合物，其中n是1至4的整数，更优选地是1。
iv)本发明的另一个优选的化合物是式(I)的化合物，其中R1是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羧基，任选地取代的杂环基-C1-6烷基，任选地取代的杂环基羰基-C1-6烷基或杂烷基，或
R1是N(R’)(R”)-(C1-6亚烷基)-或N(R’)(R”)-羰基-C1-6烷基-，其中R’和R”独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-6烷基，杂烷基，任选地取代的苯基C1-6烷基和任选地取代的苯基羰基，更优选地R1是氢，C1-6烷基，羧基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羧基，或N(R’)(R”)-羰基-C1-6烷基-，其中R’和R”独立地选自由下列各项组成的组：氢和C1-6 烷基。R1特别是氢，甲基，羧甲基，二甲基氨基羰基甲基或2-甲氧基乙基。v)本发明的另一个优选化合物是式(I)的化合物，其中R1是 R’-O-CO-N(R”)-C1-6烷基-，R’-SO2-N(R”)-C1-6烷基-或(R’)(R”)N-SO2-N(R”’)-C1-6烷基-，其中R’，R”和R”’独立地选自由下列各项组成的组：氢和C1-6烷基。
vi)本发明的另一个优选化合物是式(I)的化合物，其中R2，R2’和R2”之一是氢并且其它两个独立地是氢，卤素，C1-6烷基，氢化C1-6烷基或C1-6烷氧基，更优选地R2，R2’和R2”中的两个是氢并且其它的是氢或卤素。氟是优选的卤素。
vii)本发明的另一个优选化合物是式(I)的化合物，其为
Figure S2006800471484D00071
其中A，Ar，R1，R2，R2’和R2”和n在本发明最广泛的定义上如前所述。A，Ar，R1，R2，R2’和R2”和n优选地如在上述i)-iv)中所述。Ar更优选地是萘基。R1更优选地是氢，羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基。R2，R2’和R2”更优选地是氢。
viii)本发明的另一个优选化合物是式(I)的化合物，其为
其中A，Ar，R1，R2，R2’和R2”和n在本发明最广泛的定义上如前所述。A，Ar，R1，R2，R2’和R2”和n优选地如在上述i)-iv)中所述。R1更优选地是氢，C1-6 烷基，羧基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羧基，或N(R’)(R”)-羰基-C1-6烷基-，其中R’和R”独立地选自由下列各项组成的组：氢和C1-6烷基。
ix)本发明的另一个优选化合物是式(I)的化合物，其为
3-甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
3-羧甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
3-二甲基氨基甲酰基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(8-甲基-萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
3-羧甲基-5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-5-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸或
1-(2-甲氧基-乙基)-3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸。
x)本发明的另一个优选的化合物是式(I)的化合物，其为
5-氟-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
3-[(乙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-3-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
3-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
3-乙氧基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
3-二甲基氨基甲酰基甲基-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氯-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸，
3-二甲基氨基甲酰基甲基-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸，
3-[(乙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸，
3-[(乙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸，
3-二甲基氨基甲酰基甲基-5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，或
5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸。
例如，通过下述一般合成方法可以制备本发明的化合物。
一般合成方法
按照下列反应路线1可以制备式(I′)化合物：
Figure S2006800471484D00101
Ar，R1，R2，R2’和R2’和n如前所定义。Ra是甲基或乙基。X是氯，溴或碘。
可以用碱，例如LiH，KH或优选地NaH在溶剂如四氢呋喃或优选地二甲基甲酰胺中，在0℃-100℃，优选地20℃-60℃进行吲哚(V)和卤素-甲基衍生物(IV)的偶联，以得到吲哚酯(VI)。酯(VI)的水解可以用LiOH，KOH或优选地NaOH在溶剂如H2O，MeOH或四氢呋喃，优选地在H2O，和MeOH的混合物中进行以得到式(I’)的化合物。
卤素-甲基衍生物(IV)，其中Ar是萘基，如果不能商购，可以由本领域技术人员基于其公知常识进行制备。此外，衍生物(IV)可以根据下列文献进行制备：
11)Bailey，Denis M.等，U.S.(1982)，U.S.4,169,108。
12)Andrieux，Jean等，欧洲专利申请(1996)，EP709371A1。
13)Karlsson，Olle等，PCT国际申请(1998)，WO9857932A1。
14)Bonnier，Jane Marie等，Bulletin de la Societe Chimique de France(1967)，(11)，067-9。
15)Mukerjee，Y.N.等，Indian Journal of Chemistry，Section B：OrganicChemistry Including Medicinal Chemistry(印度化学杂志：部分B：宝库偶医药化学的有机化学)(1985)，24B(9)，985-7。
16)Cui，Dong-Mei等，Tetrahedron Letters(四面体通讯)(2003)，44(21)，4007-4010。
17)Chapman，Norman B.等，Journal of the Chemical Society[Section]C：Organic(化学协会杂志[部分]C：有机)(1968)，(22)，2747-51。
18)Chapman，Norman Bellamy等，Journal of the Chemical Society[Section]C：Organic(化学协会杂志[部分]C：有机)(1968)，(5)，518-22。
19)Saitou，Hirosi等，PCT国际申请(2002)，WO2002066457A1。
20)Cugnon de Sevricourt等，Bulletin de la Societe Chimique de France(1977)，(1-2，Pt.2)，139-41。
例如，式(IV’)的原材料可以根据下面的反应路线2进行制备：
Figure S2006800471484D00111
Rb和Rc独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-6烷基，C2-6 烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，卤素，杂烷基，杂烷氧基，硝基，氰基，氨基或一-或-C1-6烷基取代的氨基。X是氯，溴或碘。
四氢萘酮(VII)可以被甲基化并且被脱水以得到二氢萘衍生物(II)。化合物(II)的芳构化可以用3，4，5，6-四氯-1，2-苯醌进行以得到甲基萘基衍生物(III)，其可以分别使用N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺进行氯化或溴化，以得到氯-或溴-萘基衍生物(IV’)。在G.A.Potter等，PCT国际申请(1999)，WO9940944中描述所述方法。
式V的原材料可商购或可以通过本领域技术人员，基于其公知常识进行制备。此外，式V的原材料可以根据下列文献进行制备：
1)Galun，Arjeh等，Journal of Heterocyclic Chemistry(杂环化学)(1979)，16(2)，221-4。
2)Collot，Valerie等，Heterocycles(杂环)(1999)，51(12)，2823-2847。
3)Gray，Nancy M.eta l.，Journal of Medicinal Chemistry(医药化学杂志)(1991)，34(4)，1283-92。
4)Brehm，Warren J.eta l.，Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志) (1950)，15，685-7。
5)El-Gendy，Adel A.等，Archives of Pharmacal Research(药物研究进展)(2001)，24(1)，21-26。
6)Tani，Masanobu等，Synlett(1996)，(9)，931-932。
7)La Colla，Paolo等，PCT国际申请(2002)，WO2002083126。
8)Bentley，Jonathan Mark等，PCT国际申请(2002)，WO2002010169。
9)Bos，M.等，European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲医药化学杂志)(1997)，2(3)，253-261。
10)Evanno，Yannick等，PCT国际申请(1998)，WO9815552。
如上所述，式(I)化合物是活性化合物并且抑制糜蛋白酶。这些化合物因此抑制血管紧张素II，内皮缩血管肽，TGFb，Il1，SCF，胶原酶的活化和蛋白质如凝血酶，FN，APO A1，2的降解。它们因此可以用于治疗和/或预防变应性、炎性和/或纤维变性疾病，如变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血(critical limb ischemia)，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，卒中，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病性肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，动脉粥样化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡。
预防和/或治疗变应性、炎性或纤维变性疾病，特别是动脉粥样化血栓形成或哮喘，是优选的适应症。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用赋形剂。
本发明同样包括如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防变应性、炎性和/或纤维变性疾病的治疗活性物质，具体地作为用于治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质：变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，卒中，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病性肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，动脉粥样化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡。
本发明还涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗变应性、炎性和/或纤维变性疾病，特别是用于治 疗性和/或预防性治疗变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，卒中，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病性肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，动脉粥样化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡。该药物包含如上所述的化合物。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法和中间体以及用于制备该中间体的方法。
本发明化合物对糜蛋白酶的抑制可以通过下文所述的肽底物测定来证明。
对于糜蛋白酶的底物，选择含有4氨基酸肽AAPF作为胰凝乳蛋白酶样化合物的标准底物(琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-[7-氨基-4-甲基香豆素]；Lockhart BE，等，“重组人肥大细胞糜蛋白酶：一种在毕赤酵母(Pichiapastoris)中表达和纯化高活性酶的改进方法.”生物技术应用生物化学(Biotechnol Appl Biochem)。作为中间出版物，2004年5月26日作为原稿BA20040074出版))。由Bachem，Bubendorf，瑞士以95％的纯度合成该肽)。从Calbiochem(Merck生物科学，圣地亚哥，加利福尼亚，USA)获得从人皮肤肥大细胞纯化的糜蛋白酶。该测定缓冲液是0.15M NaCl，0.05M，TrisHCl，0.05％CHAPS(3-[(3-胆(Chol)酰氨基丙基)-二甲胺基]-1-丙烷磺酸盐)，0.1mg/ml肝素(肝素钠，Sigma，猪肠粘膜)，0.02mM AAPF-底物，1nM糜蛋白酶，pH 7.4。该测定在96-孔板(Packard Optiplate)中进行，室温下使用0.05ml体积。通过来自从底物释放的游离7-氨基-4-甲基香豆素的在340/440nm(激发/发射)下荧光增加的初始速率来指示糜蛋白酶活性。在与糜蛋白酶在室温下在没有AAPF-底物的测定缓冲液中预温育30分钟后读取抑制性化合物的抑制活性。然后通过加入指示浓度的AAPF-底物来开始测定。本发明活性化合物的IC50值优选地总计约1000至0.1nM，特别是约40至0.1nM。
  实施例   IC50(nM)
  实施例5   37
  实施例10   38
  实施例49   17
  实施例55   30
  实施例105   0.8
  实施例106   0.2
  实施例117   1
式(I)化合物和/或它们的药用盐可以用作药物，例如以用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。它们可以例如如下施用：例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口施用，例如以栓剂的形式直肠施用，例如以注射液或混悬剂或输注液形式肠胃外施用，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的生产可以以本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述的式I化合物和/或它们的药用盐、任选地与其它治疗上有价值的物质组合，与适当的非毒性的、惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质和常用药物辅剂(如果需要)一起制成盖仑制剂给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体物质，也有有机载体物质。因此，例如，可以将乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。软明胶胶囊的适当的载体物质有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可能不需要载体)。用于制备溶液和糖浆的适当的载体物质例如有水，多元醇，蔗糖，转化糖。用于注射液的适当的载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。用于栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成和合成甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
考虑常规的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、风味改善剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
取决于待控制的疾病，患者的年龄和个体状况和给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽范围内改变，并且当然可以在每个具体病例中适合于个体要求。对于成人患者，考虑约1至1000mg、特别是约1至300mg的日剂量。取决于疾病的严重性和精确的药代动力学曲线，可以以一个或数个日剂量单位，例如以1至3个日剂量单位施用所述化合物。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选地1-100mg的式(I)化合物。
下列实施例用于更详细地举例说明本发明。然而，它们不意欲以任何方式限制其范围。
实施例
一般方法A：制备原材料(IV’)
1.1.在0℃下，向四氢萘酮(VII)(15mmol)在四氢呋喃(7.5ml)中的溶液中加入MeMgI(7.5ml，3.0摩尔，在二乙醚中)并将所述混合物在回流温度下加热6小时。用饱和的NH4Cl水溶液洗涤混合物，将有机层干燥并蒸发。将残余物溶解在甲苯(20ml)中，加入甲苯磺酸(9.0g)并将混合物加热到70℃达4小时。用水洗涤混合物，将有机层干燥并蒸发。在二氧化硅(正庚烷/AcOEt，20∶1)上对残余物进行色谱分离以得到二氢萘衍生物(II)。
1.2.将二氢萘衍生物(II)(6.0mmol)和3，4，5，6-四氯-1，2-苯醌(6.6mmol)在二乙醚(15ml)中的混合物在22℃搅拌3小时。在二氧化硅(正庚烷)上对混合物进行色谱分离以得到甲基萘衍生物(III)。
1.3.将甲基萘衍生物(III)(5.0mmol)，n-溴或N-氯-琥珀酰亚胺(5.5.mmol)和过氧苯甲酰(0.35mmol)在CCl4(15ml)中的混合物在回流温度加热4小时。过滤混悬液并且将滤液在二氧化硅(正庚烷)上进行色谱分离以得到氯-或溴-萘基衍生物(IV’)。
一般方法B：制备2-羧酸衍生物(I’)
2.1.在22℃下，向吲哚甲基-或乙基-酯(V)(9.0mmol)在二甲基甲酰胺(100 ml)中的溶液中加入NaH(55-65％，在油中，9.6mmol)并且持续搅拌直到气体逸出停止(30分钟)。用卤素-甲基衍生物(IV)(9.6mmol)处理混合物并且在50℃持续搅拌3小时。在NH4Cl水溶液和乙酸乙酯之间分配混合物，用水洗涤有机层，干燥并蒸发。在二氧化硅(正庚烷/AcOEt，4∶1)上对残余物进行色谱分离以得到吲哚酯(VI)。
2.2.用NaOH(4N，65ml)处理吲哚酯(VI)(7.8mmol)在乙醇(300ml)中的溶液，在60℃下持续搅拌1小时。蒸发溶液，并将残余物在HCl水溶液和AcOEt之间分配，将有机层干燥，蒸发并且将残余物用二乙醚研制以得到吲哚-2-羧酸衍生物(I’)。
实施例1
3-甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00161
使用一般方法B，将3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：314.1([M-H]-)。
实施例2
3-氯-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00162
使用一般方法B，将3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与1-溴甲基-萘偶联并 将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：334.3([M-H]-)。
实施例3
3-甲氧基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00171
使用一般方法B，将3-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(文献1)与1-溴甲基-萘偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：332.1([M+H]+)。
实施例4
1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2，3-二羧酸
Figure S2006800471484D00172
使用一般方法B，将1H-吲哚-2，3-二羧酸二甲酯与1-溴甲基-萘偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：344.3([M-H]-)。
实施例5
3-羧甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00181
使用一般方法B，将1H-吲哚-2，3-二羧酸二乙酯(文献2)与1-溴甲基-萘偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：358.9([M-H]-)。
实施例6
3-(2-羧基-乙基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00182
使用一般方法B，将3-(2-乙氧基羰基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：372.4([M-H]-)。
实施例7
3-(3-羧基-丙基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用HCl/MeOH将3-(3-羧基-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸(文献3)酯化以得到3-(3-甲氧基羰基-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
使用一般方法B，将3-(3-甲氧基羰基-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：386.3([M-H]-)。
实施例8
3-[(苯甲基-甲基-氨基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用一般方法B，将3-[(苯甲基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(文献4)与1-溴甲基-萘偶联并且将获得的产物水解以得到作为浅黄色固体的标题化合物。MS：433.4([M-H]-)。
实施例9
3-吗啉-4-基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00192
使用一般方法B，将3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(文献5)与1-溴甲基-萘偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：399.3([M-H]-)。
实施例10
3-[(4-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00193
使用一般方法B，将3-[(4-甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：447.3([M-H]-)。
实施例11
4-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00201
使用一般方法B，将4-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与1-溴甲基-萘偶联，并且将获得的产物水解以得到作为浅黄色固体的标题化合物。MS：318.1([M-H]-)。
实施例12
4-甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00202
使用一般方法B，将4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与1-溴甲基-萘偶联，并且将获得的产物水解以得到作为浅黄色固体的标题化合物。MS：314.1([M-H]-)。
实施例13
4-甲氧基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00203
使用一般方法B，将4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与1-溴甲基-萘偶联，并且将获得的产物水解以得到作为浅黄色固体的标题化合物。MS：330.1([M-H]-)。
实施例14
5-溴-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00211
使用一般方法B，将5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：380.1([M-H]-)。
实施例15
5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用一般方法B，将5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：318.1([M-H]-)。
实施例16
5-氯-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00213
使用一般方法B，将5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：334.0([M-H]-)。
实施例17
5-甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00221
使用一般方法B，将5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：314.1([M-H]-)。
实施例18
5-叔丁基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00222
使用一般方法B，将5-叔丁基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为浅棕色固体的标题化合物。MS：356.3([M-H]-)。
实施例19
5-乙基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00223
使用一般方法B，将5-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为浅棕色固体的标题化合物。MS：328.3([M-H]-)。
实施例20
5-异丙基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00231
使用一般方法B，将5-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为浅棕色固体的标题化合物。MS：342.0([M-H]-)。
实施例21
5-甲氧基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00232
使用一般方法B，将5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：330.0([M-H]-)。
实施例22
6-溴-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00233
使用一般方法B，将6-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：380.1([M-H]-)。
实施例23
1-萘-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00241
使用一般方法B，将6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：368.0([M-H]-)。
实施例24
6-氯-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用一般方法B，将6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-萘偶联，并且将获得的产物水解以得到作为浅黄色固体的标题化合物。MS：334.0([M-H]-)。
实施例25
6-甲氧基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用一般方法B，将6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：330.1([M-H]-)。
实施例26
6-甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00251
使用一般方法B，将6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：314.1([M-H]-)。
实施例27
7-甲氧基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00252
使用一般方法B，将7-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(文献6)与1-溴甲基-萘偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：330.3([M-H]-)。
实施例28
7-甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00253
使用一般方法B，将7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：314.3([M-H]-)。
实施例29
6-氯-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00261
使用一般方法B，将6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(文献7)与1-溴甲基-萘偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：352.0([M-H]-)。
实施例30
7-氟-4-甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00262
使用一般方法B，将7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(文献8)与1-溴甲基-萘偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：332.0([M-H]-)。
实施例31
5-氯-3-甲氧基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00263
使用一般方法B，将5-氯-3-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(文献9)与1-溴甲基-萘偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：364.1([M-H]-)。
实施例32
5-氟-3-甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用一般方法B，将5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-萘偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：332.1([M-H]-)。
实施例33
3-羧甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00272
使用一般方法B，将3-乙氧基羰基甲基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(文献10)与1-溴甲基-萘偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：376.4([M-H]-)。
实施例34
3-丁基氨基甲酰基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00281
34.1将3-羧甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸(来自实施例34，0.5g)在乙酰氯(6.2ml)中的混合物加热到回流5小时。将溶液蒸发并且用二乙醚研制残余物以得到作为浅黄色固体的6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮。MS：377.4([M+NH4]+)。
34.2.向6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(1.0mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液中加入正丁胺(5mmol)并在60℃持续搅拌直到反应完成。将混合物蒸发并且将残余物在HCl水溶液和AcOEt之间分配。将有机层干燥，蒸发并且将残余物用二乙醚研制以得到作为白色固体的3-丁基氨基甲酰基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸。MS：431.4([M-H]-)。
实施例35
5-氟-1-萘-1-基甲基-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00282
在22℃，将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例34.1.)与哌啶开环以得到作为白色固体的标题化合物。MS：445.4([M+H]+)。
实施例36
5-氟-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00291
将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例34.1.)在22℃与吗啉开环以得到作为白色固体的标题化合物。MS：447.0([M+H]+)。
实施例37
5-氟-3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00292
将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例34.1.)在22℃与4-羟基哌啶开环以得到作为白色固体的标题化合物。MS：461.0([M+H]+)。
实施例38
5-氟-1-萘-1-基甲基-3-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00293
将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例34.1.)在22℃与哌嗪开环以得到作为白色固体的标题化合物。MS：446.1([M+H]+)。
实施例39
5-氟-3-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00301
将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例34.1.)在22℃用乙醇胺开环以得到作为白色固体的标题化合物。
MS：421.0([M+H]+)。
实施例40
3-二甲基氨基甲酰基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例34.1.)在22℃用二甲胺开环以得到作为白色固体的化合物。MS：403.5([M-H]-)。
实施例41
3-氨基甲酰基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00303
将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例34.1.)在22℃用氨开环以得到作为白色固体的标题化合物。MS：375.1([M-H]-)。
实施例42
3-[(氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00311
将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例34.1.)在22℃用甘氨酰胺(gycinamide)开环以得到作为无色树胶的标题化合物。MS：432.3([M-H]-)。
实施例43
1-(6，7-二甲氧基-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00312
使用一般方法B，将1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-氯甲基-6，7-二甲氧基-萘(文献11)偶联并且将获得的产物水解以得到作为浅黄色固体的标题化合物。MS：360.0([M-H]-)。
实施例44
1-(7-甲氧基-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00321
使用一般方法B，将1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-氯甲基-7-甲氧基-萘(文献12)偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：330.1([M-H]-)。
实施例45
1-(7-氯-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00322
45.1.使用一般方法A(实施例1.1)，将7-氯-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(文献13)与MeMgI反应以得到作为黄色的油的6-氯-4-甲基-1，2-二氢-萘。MS：178.0([M]+)。
45.2.使用一般方法A(实施例1.2.)，使6-氯-4-甲基-1，2-二氢-萘与3，4，5，6-四氯-1，2-苯醌反应以得到作为无色油的7-氯-1-甲基-萘。
45.3.使用一般方法A(实施例1.3.)，使7-氯-1-甲基-萘与N-溴琥珀酰亚胺反应以得到作为白色固体的1-溴甲基-7-氯-萘。MS：253.9([M]+)。
45.4.使用一般方法B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-7-氯-萘偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的1-(7-氯-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸。MS：334.0([M-H]-)。
实施例46
1-(6-氯-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00331
使用一般方法B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯与6-氯-1-氯甲基-萘(文献14)偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：334.0([M-H]-)。
实施例47
1-(6-甲氧基-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00332
使用一般方法B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-6-甲氧基-萘(文献15)偶联，并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：330.1([M-H]-)。
实施例48
1-(6-异丙氧基-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00333
48.1.使用一般方法A(实施例1.1)，使6-异丙氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮与MeMgI反应以得到作为无色油的7-异丙氧基-4-甲基-1，2-二氢-萘。MS：203.4([M+H]+)。
48.2.使用一般方法A(实施例1.2.)，使7-异丙氧基-4-甲基-1，2-二氢-萘与3，4，5，6-四氯-1，2-苯醌反应以得到作为浅黄色油的6-异丙氧基-1-甲基-萘。 MS：201.3([M+H]+)。
48.3.使用一般方法A(实施例1.3.)，使6-异丙氧基-1-甲基-萘与N-溴琥珀酰亚胺反应以得到作为无色油的1-溴甲基-6-异丙氧基-萘。MS：279.1([M-H]-)。
48.4.使用一般方法B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-6-异丙氧基-萘偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的1-(6-异丙氧基-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸。MS：358.0([M-H]-)。
实施例49
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00341
49.1.使用一般方法A(实施例1.1)，使7-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(文献16)与MeMgI反应以得到作为无色的油的6-氟-4-甲基-1，2-二氢-萘。
49.2.使用一般方法A(实施例1.2.)，使6-氟-4-甲基-1，2-二氢-萘与3，4，5，6-四氯-1，2-苯醌反应以得到作为无色的油的7-氟-1-甲基-萘。MS：160.1([M]+)。
49.3.使用一般方法A(实施例1.3.)，使7-氟-1-甲基-萘与N-溴琥珀酰亚胺反应以得到作为白色固体的1-溴甲基-7-氟-萘。MS：238.1([M]+)。
49.4.使用一般方法B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-7-氟-萘偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸。MS：318.0([M-H]-)。
实施例50和51
1-(7-甲基-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸和1-(8-甲基-萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00351
50/51.1.使用一般方法A(实施例1.3.)，使1，7-二甲基-萘与N-溴琥珀酰亚胺反应以得到不可分离的1-溴甲基-7-甲基-萘和7-溴甲基-1-甲基-萘的2∶1-混合物。
50/51.2.使用一般方法B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-7-甲基-萘和7-溴甲基-1-甲基-萘的2∶1混合物偶联并且通过色谱法(环己烷/AcOEt 20∶1)分离获得的酯，随后水解以得到作为白色固体的1-(7-甲基-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(首先从色谱法中作为酯洗脱)，MS：314.1([M-H]-)；和作为白色固体的1-(8-甲基-萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，MS：314.3([M-H]-)。
实施例52
1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用一般方法B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯与3-氯甲基-苯并[b]噻吩偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：306.4([M-H]-)。
实施例53
1-(4-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00353
使用一般方法B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯与3-溴甲基-4-氯-苯并[b]噻吩(文献17)偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：340.0([M-H]-)。
实施例54
1-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00361
使用一般方法B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯与3-溴甲基-5-氯-苯并[b]噻吩偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：340.0([M-H]-)。
实施例55
1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00362
使用一般方法B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯与3-溴甲基-5-氟-苯并[b]噻吩(文献18)偶联并将获得的产物水解以得到作为浅黄色固体的标题化合物。
MS：324.0([M-H]-)。
实施例56
5-氯-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00371
使用一般方法B，使5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与3-溴甲基-5-氟-苯并[b]噻吩(文献18)偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：358.1([M-H]-)。
实施例57
1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00372
使用一般方法B，使5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与3-溴甲基-5-氟-苯并[b]噻吩(文献18)偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：338.1([M-H]-)。
实施例58
1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00373
使用一般方法B，使4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与3-溴甲基-5-氟-苯并[b]噻吩(文献18)偶联并将获得的产物水解以得到作为黄色固体的标题化合物。MS：354.0([M-H]-)。
实施例59
3-羧甲基-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00381
使用一般方法B，使1H-吲哚-2，3-二羧酸二乙酯(文献2)与3-溴甲基-5-氟-苯并[b]噻吩(文献18)偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：382.3([M-H]-)。
实施例60
3-羧甲基-5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
使用一般方法B，使3-乙氧基羰基甲基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(文献10)与3-溴甲基-5-氟-苯并[b]噻吩(文献18)偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：400.3([M-H]-)。
实施例61
1-苯并呋喃-3-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00383
使用一般方法B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯与3-溴甲基-苯并呋喃(文献19)偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：290.2([M-H]-)。
实施例62和63
1-(5-甲基-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸和1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-5-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00391
62/63.1.使用一般方法A(实施例1.3.)，使3，5-二甲基-苯并[b]噻吩与N-溴琥珀酰亚胺反应以得到3-溴甲基-5-甲基-苯并[b]噻吩和5-溴甲基-3-甲基-苯并[b]噻吩的不可分离的2∶1混合物。
62/63.2.使用一般方法B，使1H-吲哚-2-羧酸乙酯与3-溴甲基-5-甲基-苯并[b]噻吩和5-溴甲基-3-甲基-苯并[b]噻吩的2∶1-混合物偶联并且通过色谱法(正庚烷/AcOEt 20∶1)分离获得的酯，随后水解以得到作为浅黄色固体的1-(5-甲基-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(首先从色谱法中作为酯洗脱)，MS：320.1([M-H]-)；和作为白色固体的1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-5-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，MS：320.3。
实施例64
3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00392
64.1.在0℃，向萘-1-碳酰氯(3.43g)和AlCl3(2.40g)在1，2-二氯乙烷(7ml)中的溶液中加入1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.70g)在1，2-二氯乙烷(7ml)中的溶液，并在回流温度加热所述混合物达2小时。将混合物在冰冷的水和AcOEt中分配，将有机层用Na2CO3水溶液洗涤，干燥并蒸发。在二氧化硅(正庚烷/AcOEt，5∶1)上对残余物进行色谱分离以得到作为浅黄色固体的3-(萘-1-羰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。MS：344.1([M+H]+)。
64.2.向3-(萘-1-羰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.81g)在三氟乙酸(3.6ml)中 的溶液中加入三乙基硅烷(1.5ml)并且在22℃持续搅拌21小时。过滤混悬液并且用正庚烷洗涤残余物，干燥以得到作为白色固体的3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。MS：328.1([M-H]-)。
64.3如在一般方法B(实施例2.2)中所述水解3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯以得到作为白色固体的3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸。MS：300.4([M-H]-)。
实施例65
1-羧甲基-3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
向3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(50mg，来自实施例64.2.)在二甲基甲酰胺(1.5ml)中的溶液加入NaH(1.3eq.)，将混合物在22℃搅拌30分钟并冷却到0℃。加入溴乙酸乙酯(33mg)，搅拌混合物2小时并在NH4Cl水溶液和AcOEt之间分配。干燥有机层，蒸发并且将残余物在二氧化硅(正庚烷/AcOEt，10∶1)上进行色谱分离以得到1-乙氧基羰基甲基-3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，其如在一般方法B中(实施例2.2)所述水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：358.2([M-H]-)。
实施例66
1-(2-甲氧基-乙基)-3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00402
向3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(170mg，来自实施例64.2.)在 二甲基甲酰胺(1.0ml)中的溶液中加入NaH(1.3eq.)，将混合物在22℃搅拌30分钟。加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(99mg)，将混合物搅拌17小时并在NH4Cl水溶液和AcOEt之间分配。干燥有机层，蒸发并且将残余物在二氧化硅(正庚烷/AcOEt，20∶1)上进行色谱分离以得到1-(2-甲氧基-乙基)-3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到作为白色半固体的标题化合物。MS：358.1([M-H]-)。
实施例67
1-萘-1-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸
使用一般方法B，使1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(Adams，DavidReginald等，PCT国际申请(2000)，WO2000044753)与1-溴甲基-萘偶联并将获得的产物水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：301.3([M-H]-)
实施例68
3-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00412
68.1.将3-羧甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸(来自实施例33，0.5 g)在乙酰氯(6.2ml)中的混合物加热到回流5小时。将溶液蒸发并用二乙醚研制残余物以得到作为浅黄色固体的6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮。MS：377.4([M+NH4]+)。
68.2.向6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(1.0mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液中加入氮杂环丁烷(5mmol)并在22℃持续搅拌直到反应完成。蒸发混合物并将残余物在HCl水溶液和AcOEt之间分配。干燥有机层，蒸发并且用二乙醚研制残余物以得到作为白色固体的3-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸。MS：417.4([M+H]+)。
实施例69
3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00421
将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例68.1.)用3，3-二氟-氮杂环丁烷盐酸盐和NEt3在22℃开环以得到作为白色固体的标题化合物。MS：450.9([M-H]-)。
实施例70
3-环丙基氨基甲酰基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00431
将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例68.1.)用环丙胺在22℃开环以得到作为白色固体的标题化合物。MS：415.0([M-H]-)。
实施例71
5-氟-3-甲基氨基甲酰基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00432
将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例68.1.)用甲胺在22℃开环以得到作为白色固体的标题化合物。MS：389.1([M-H]-)。
实施例72
5-氟-3-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例68.1.)用氮杂环丁烷-3-醇和NEt3在22℃开环以得到作为白色固体的标题化合物。MS：431.3([M-H]-)。
实施例73
3-[(乙基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00442
将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例68.1.)用乙基甲胺在22℃开环以得到作为白色固体的标题化合物。MS：417.3([M-H]-)。
实施例74
5-氟-1-萘-1-基甲基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00443
将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例68.1.)用吡咯烷在22℃开环以得到作为白色固体的标题化合物。MS：429.3([M-H]-)。
实施例75
3-二乙基氨基甲酰基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00451
将6-氟-9-萘-1-基甲基-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(来自实施例68.1.)用二乙胺在22℃开环以得到作为白色固体的标题化合物。MS：433.2([M+H]+)。
实施例76
3-氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00452
76.1.将POCl3(0.79ml)和N-甲基N-甲酰苯胺(1.07ml)的混合物在22℃搅拌10分钟。向形成的固体中，加入5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.00g，来自实施例15)在1，2-二氯乙烷(25ml)中的溶液中，并且将所述溶液在回流温度搅拌5小时。将溶液倾入包含乙酸钠(4.6g)的冰冷水(40ml)溶液中，并在22℃持续搅拌2小时。分离各层，用二氯甲烷提取水层，干燥合并的提取物，蒸发并且使用正庚烷/AcOEt(10∶1)在二氧化硅上将残余物进行色谱分离以得到作为无色固体的5-氟-3-甲酰基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。MS：376.4([M+H]+)。
76.2.在22℃，向5-氟-3-甲酰基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.16g)在EtOH(35ml)中的混悬液加入吡啶(8.0ml)和盐酸羟胺(0.54g)并将所述混合物加热到回流温度2小时。将混合物蒸发并且将残余物在1N HCl和叔丁基甲醚之间分配。干燥有机层并且蒸发以得到作为无色泡沫的5-氟-3-(羟基亚氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。MS：391.1([M+H]+)。
76.3.在22℃，向5-氟-3-(羟基亚氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.17g)在AcOH(75ml)中的溶液中加入乙酸钠(4.9g)，随后逐份加入锌粉(0.78g)并在22℃持续搅拌3小时。蒸发混合物并且将残余物在冰冷的2N NaOH水溶液和叔丁基甲醚之间分配。将水层提取数次；干燥合并的有机层并蒸发。将残余物溶解在用HCl(10ml)饱和的EtOH中，将溶液在22℃搅拌16小时并再次蒸发。将残余物悬浮在叔丁基甲醚中并且过滤混悬液以得到3-氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；作为黄色固体的与盐酸形成的盐。MS：377.3([M+H]+)。
76.4.3-氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；如在一般方法B中所述(实施例2.2)水解与盐酸形成的盐以得到作为灰白色固体的3-氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐。MS：347.4([M-H]-)。
实施例77
5-氟-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00461
77.1.在22℃，向3-氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐(来自实施例76.3.，0.2mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的混悬液加入氯甲酸甲酯(0.22mmol)并且在22℃持续搅拌16小时。将所述混合物用1N HCl水溶液洗涤，干燥有机层，蒸发并且将残余物在二氧化硅上使用正庚烷/AcOEt进行色谱分离以得到作为无色固体的5-氟-3-(甲氧基羰 基氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。MS：435.4([M+H]+)。
77.2.如在一般方法B(实施例2.2)中所述，将5-氟-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯水解以得到5-氟-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，为无色固体。MS：405.5([M-H]-)。
实施例78
3-(乙氧基羰基氨基-甲基)-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00471
将3-氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐(来自实施例76.3.)如在实施例77.1中所述与氯甲酸乙酯反应以得到3-(乙氧基羰基氨基-甲基)-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述水解以得到标题化合物，其为浅黄色固体。MS：419.5([M-H]-)。
实施例79
5-氟-3-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00472
将3-氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐(来自实施例76.3.)如在实施例77.1中所述与氯甲酸异丙酯反应以得到5-氟-3-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述水解，以得到标题化合物，其为浅黄色固体。MS：433.3([M-H]-)。
实施例80
5-氟-3-甲酰基氨基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
将3-氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐(来自实施例76.3.)如在实施例77.1中所述与甲酸4-硝基苯酯反应以得到5-氟-3-甲酰基氨基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B中(实施例2.2)所述进行水解以得到标题化合物，其为无色固体。MS：375.5([M-H]-)。
实施例81
3-(乙酰基氨基-甲基)-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00482
将3-氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐(来自实施例76.3.)如在实施例77.1中所述与乙酰氯反应以得到3-(乙酰基氨基-甲基)-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到标题化合物，其为无色固体。MS：389.5([M-H]-)。
实施例82
5-氟-1-萘-1-基甲基-3-(丙酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00491
将3-氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐(来自实施例76.3.)如在实施例77.1中所述与丙酰氯反应，以得到5-氟-1-萘-1-基甲基-3-(丙酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到标题化合物，其为无色固体。MS：403.5([M-H]-)。
实施例83
5-氟-3-(异丁酰氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00492
将3-氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐(来自实施例76.3.)如在实施例77.1中所述与异丁酰氯反应以得到5-氟-3-(异丁酰氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到标题化合物，其为无色固体。MS：417.5([M-H]-)。
实施例84
5-氟-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00501
将3-氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐(来自实施例76.3.)如在实施例77.1中所述与甲磺酰氯反应以得到5-氟-3-(异丁酰氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到标题化合物，其为浅黄色固体。MS：425.4([M-H]-)。
实施例85
3-(乙磺酰基氨基-甲基)-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00502
将3-氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐(来自实施例76.3.)如在实施例77.1中所述与乙磺酰氯反应以得到3-(乙磺酰基氨基-甲基)-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到标题化合物，其为无色固体。MS：439.4([M-H]-)。
实施例86
5-氟-3-甲基氨基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00503
86.1.向5-氟-3-甲酰基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例76.1.，0.60g)在MeOH(5.0ml)，AcOH(0.92ml)，四氢呋喃(2.0ml)和甲胺(2M，在THF中，3.2ml)中的溶液中逐份加入Na(CN)BH3(202mg)并且在22℃持续搅拌3小时。将混合物蒸发并且将残余物在1N HCl水溶液和二氯甲烷之间分配。使用NaOH将水层的pH调节到11，用二氯甲烷提取，干燥并蒸发以得到5-氟-3-甲基氨基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，其为无色的油。MS：391.3([M+H]+)。
86.2.将5-氟-3-甲基氨基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯如在一般方法B(实施例2.2)中所述水解以得到5-氟-3-甲基氨基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，其为无色固体。MS：361.4([M-H]-)。
实施例87
3-二甲基氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
将5-氟-3-甲酰基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例76.1.)如在实施例86.1中所述与二甲胺反应以得到3-二甲基氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到标题化合物，其为无色固体。MS：375.5([M-H]-)。
实施例88
5-氟-3-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00512
将5-氟-3-甲酰基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例 76.1.)如在实施例86.1中所述与异丙基甲胺反应以得到5-氟-3-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到标题化合物，其为无色固体。MS：403.5([M-H]-)。
实施例89
5-氟-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00521
将5-氟-3-甲基氨基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例86.1.)如在实施例77.1中所述与氯甲酸甲酯反应以得到5-氟-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到标题化合物，其为无色泡沫。MS：419.5([M-H]-)。
实施例90
3-[(乙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00522
将5-氟-3-甲基氨基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例86.1.)如在实施例77.1中所述与氯甲酸乙酯反应以得到3-[(乙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到标题化合物，其为无色固体。 MS：433.5([M-H]-)。
实施例91
5-氟-3-[(甲酰基-甲基-氨基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00531
将5-氟-3-甲基氨基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例86.1.)如在实施例77.1中所述与甲酸4-硝基苯酯反应以得到5-氟-3-[(甲酰基-甲基-氨基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到标题化合物，其为无色固体。MS：389.5([M-H]-)。
实施例92
3-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00532
将5-氟-3-甲基氨基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例86.1.)如在实施例77.1中所述与乙酰氯反应以得到3-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到标题化合物，其为浅黄色固体.MS：403.5([M-H]-)。
实施例93
5-氟-3-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00541
将5-氟-3-甲基氨基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例86.1.)如在实施例77.1中所述与甲磺酰氯反应以得到5-氟-3-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到标题化合物，其为无色固体。MS：439.4([M-H]-)。
实施例94
3-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00542
将5-氟-3-甲酰基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例76.1.)如在实施例86.1中所述与乙胺反应以得到3-乙基氨基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其与氯甲酸甲酯如在实施例77.1中所述反应以得到3-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到3-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，其为米黄色固体。MS：433.5([M-H]-)。
实施例95
5-氟-3-羟基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00551
将5-氟-3-甲酰基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例76.1.)如在实施例86.1中所述还原，但是没有加入胺以得到5-氟-3-羟基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到作为白色固体的标题化合物。MS：348.3([M-H]-)。
实施例96
3-乙氧基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
向5-氟-3-羟基甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(51mg，来自实施例95)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中加入10mg的异氰酸乙酯，并且在22℃持续搅拌16小时。加入4-二甲基氨基吡啶(17mg)并且在22℃持续搅拌4天。使用正庚烷/AcOEt(1∶1)在二氧化硅上对混合物进行色谱分离以得到3-乙基氨基甲酰基氧基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，其为无色固体。MS：471.3([M+Na]+)。将产物溶解在EtOH(1ml)中，用1N NaOH水溶液(0.187ml)稀释，并且将混合物加热到45℃1小时。将混合物用AcOH酸化并且通过HPLC(RP-18，CH3CH/H2O，梯度)纯化以得到3-乙氧基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，其为白色固体。MS：376.5([M-H]-)。
实施例97
3-羧甲基-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
使用一般方法B，使3-乙氧基羰基甲基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(文献10)与1-溴甲基-7-氟-萘(来自实施例49.3.)偶联，以得到3-乙氧基羰基甲基-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到3-羧甲基-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，其为白色固体。MS：394.1([M-H]-)。
实施例98
3-二甲基氨基甲酰基甲基-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00562
如在实施例68.1中所述，将3-羧甲基-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(来自实施例97)转化为6-氟-9-(7-氟-萘-1-基甲基)-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮，将其根据实施例68.2转化，但是使用二甲胺以得到作为白色固体的标题化合物。MS：421.0([M-H]-)。
实施例99
5-氯-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00563
使用一般方法B，将5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-7-氟-萘(来 自实施例49.3.)偶联以得到5-氯-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到作为白色固体的标题化合物。MS：352.2([M-H]-)。
实施例100
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
使用一般方法B，将5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-7-氟-萘(来自实施例49.3.)偶联以得到1-(7-氟-萘-1-基甲基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到作为白色固体的标题化合物。MS：332.3([M-H]-)。
实施例101
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00572
使用一般方法B，将4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与1-溴甲基-7-氟-萘(来自实施例49.3.)偶联以得到1-(7-氟-萘-1-基甲基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到作为白色固体的标题化合物。MS：348.3([M-H]-)。
实施例102
3-羧甲基-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00581
使用一般方法B，将3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(根据文献2制备)与1-溴甲基-7-氟-萘(来自实施例49.3.)偶联以得到1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到标题化合物，其为白色固体。MS：375.9([M-H]-)。
实施例103
3-二甲基氨基甲酰基甲基-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00582
如在实施例68.1中所述，将3-羧甲基-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(来自实施例102)转化为9-(7-氟-萘-1-基甲基)-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮，将其根据实施例68.2.转化，但是使用二甲胺以得到作为白色固体的标题化合物。MS：403.5([M-H]-)。
实施例104
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00583
104.1.如在实施例76.1中所述，将1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例49.4.)转化为1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
104.2.如在实施例76.2.和76.3中所述，将1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯转化为3-氨基甲基-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与HCl形成的盐。
104.3.如在实施例77.1中所述，将3-氨基甲基-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与HCl形成的盐转化为1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，其为白色固体。MS：405.5([M-H]-)。
实施例105
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00591
将3-氨基甲基-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与HCl形成的盐(来自实施例104.2.)如在实施例77.1中所述与甲磺酰氯反应以得到1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到标题化合物，其为无色固体。MS：425.4([M-H]-)。
实施例106
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00601
106.1.如在实施例86.1中所述，将1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例104.1.)转化为1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与HCl形成的盐。
106.2.将1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与HCl形成的盐如在实施例77.1中所述与氯甲酸甲酯反应以得到1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸，其为白色固体。MS：419.5([M-H]-)。
实施例107
3-[(乙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
将1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与HCl形成的盐在实施例77.1中所述与氯甲酸乙酯反应以得到3-[(乙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到标题化合物，其为浅棕色固体。MS：433.4([M-H]-)。
实施例108
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00611
将1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与HCl形成的盐如在实施例77.1中所述与甲磺酰氯反应以得到1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到作为白色固体的标题化合物。MS：439.5([M-H]-)。
实施例109
5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00612
将3-氨基甲基-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与HCl形成的盐(根据实施例104.2.制备)如在实施例77.1中所述转化为5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到标题化合物，其为无色固体。MS：423.3([M-H]-)。
实施例110
5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00621
如在实施例77.1中所述，将3-氨基甲基-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与HCl形成的盐(根据实施例104.2制备.)转化为5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到标题化合物，其为无色固体。MS：443.5([M-H]-)。
实施例111
5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00622
如在实施例77.1中所述，将3-氨基甲基-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与HCl形成的盐(根据实施例104.2.制备)转化为5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到标题化合物，其为无色固体。MS：437.5([M-H]-)。
实施例112
3-[(乙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00631
如在实施例77.1中所述，将3-氨基甲基-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与HCl形成的盐(根据实施例104.2.制备)转化为3-[(乙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到作为白色固体的标题化合物。MS：451.5([M-H]-)。
实施例113
5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00632
如在实施例77.1中所述，将3-氨基甲基-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与HCl形成的盐(根据实施例104.2.制备)转化为5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到作为白色固体的标题化合物。MS：457.4([M-H]-)。
实施例114
3-二甲基氨基甲酰基甲基-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00641
如在实施例68.1中所述，将3-羧甲基-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(来自实施例59)转化为9-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮，将其根据实施例68.2转化，但是使用二甲胺以得到3-二甲基氨基甲酰基甲基-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，其为白色固体。MS：409.4([M-H]-)。
实施例115
1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00642
115.1.使用一般方法B，将3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与3-溴甲基-5-氟-苯并[b]噻吩(文献18)偶联以得到1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，其为白色固体。MS：382.3([M+H]+)。
115.2.根据实施例76.2和76.3，将1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯转化为3-氨基甲基-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐，其为浅黄色固体。
115.3.如在实施例77.1中所述，将3-氨基甲基-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐转化为1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(甲 磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，其为无色固体。MS：431.3([M-H]-)。
实施例116
1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00651
如在实施例77.1中所述，将1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例115.1.)转化为1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到作为白色固体的标题化合物。MS：411.3([M-H]-)。
实施例117
1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00652
117.1.如在实施例86.1中所述，将1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例115.1.)转化为1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
117.2.如在实施例77.1中所述，将1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯转化为1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。将其如在一般 方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸，其为白色固体。MS：425.5([M-H]-)。
实施例118
3-二甲基氨基甲酰基甲基-5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00661
如在实施例68.1中所述，将3-羧甲基-5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(来自实施例60)转化为6-氟-9-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4，9-二氢-吡喃并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮，如在实施例68.2.中所述将其与二甲胺反应，以得到作为白色固体的标题化合物。MS：427.2([M-H]-)。
实施例119
5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00662
119.1.使用一般方法B，将5-氟-3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与3-溴甲基-5-氟-苯并[b]噻吩(文献18)偶联以得到5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，其为白色固体。MS：400.1([M+H]+)。
119.2.根据实施例76.2和76.3，将5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3- 甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯转化为3-氨基甲基-5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐，其作为浅黄色固体获得。
119.3.如在实施例77.1中所述，将3-氨基甲基-5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐与甲磺酰氯反应以得到5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，其为无色固体。MS：449.3([M-H]-)。
实施例120
5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
如在实施例77.1中所述，将3-氨基甲基-5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐(来自实施例119.2.)转化为5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到作为白色固体的标题化合物。MS：429.3([M-H]-)。
实施例121
5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00681
121.1.如在实施例86中所述，使5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(来自实施例119.1)与甲胺反应以得到5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐。
121.2.如在实施例77.1中所述，将5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；与盐酸形成的盐转化为5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸，其为白色固体。MS：443.4([M-H]-)。
实施例122
1-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00682
使用一般方法A(实施例1.3.)，使1，8-二甲基-萘与N-溴琥珀酰亚胺反应以得到1-溴甲基-8-甲基-萘，其为白色固体。MS：234.1([M]+)。使用一般方法B，使2-吲哚羧酸乙酯与1-溴甲基-8-甲基-萘偶联以得到1-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到作为白色固体的标题化合物。MS：314.4([M-H]-)。
实施例123
4-萘-1-基甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸
Figure S2006800471484D00691
使用一般方法B，将4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯与1-溴甲基-萘偶联以得到4-萘-1-基甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到作为白色固体的标题化合物。MS：306.3([M-H]-)。
实施例124
6-萘-1-基甲基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸
使用一般方法B，将6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸甲酯与1-溴甲基-萘偶联以得到6-萘-1-基甲基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸甲酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到作为白色固体的标题化合物。MS：306.3([M-H]-)。
实施例125
4-萘-1-基甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸
使用一般方法B，将4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯与1-溴甲基-萘偶联以得到4-萘-1-基甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解，以得到作为白色固体的标题化合 物。MS：290.3([M-H]-)。
实施例126
4-(7-氟-萘-1-基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸
Figure S2006800471484D00701
使用一般方法B，将4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯与1-溴甲基-7-氟-萘(来自实施例49.3.)偶联以得到4-(7-氟-萘-1-基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸甲酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：324.4([M-H]-)。
实施例127
6-(7-氟-萘-1-基甲基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸
使用一般方法B，将6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸甲酯与1-溴甲基-7-氟-萘(来自实施例49.3.)偶联以得到6-(7-氟-萘-1-基甲基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸甲酯，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到作为白色固体的标题化合物。MS：324.5([M-H]-)。
实施例128
1-二甲基氨基甲酰基甲基-3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure S2006800471484D00711
向3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(46mg，来自实施例64.2.)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入8mg的NaH(55％，在油中)并且在22℃持续搅拌1小时。将混合物用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(18mg)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液处理，并持续搅拌16小时。用饱和的NaHCO3水溶液稀释混合物并且用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥，蒸发并且将残余物在二氧化硅(正庚烷/AcOEt，3∶2)上进行色谱分离以得到1-二甲基氨基甲酰基甲基-3-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，其为无色的固体，MS：415.4([M+H]+)，将其如在一般方法B(实施例2.2)中所述进行水解以得到标题化合物，其为无色固体。MS：385.4([M-H]-)。
实施例A
含有下列组分的薄膜包衣片剂可以以常规方式制备：
Figure S2006800471484D00712
Figure S2006800471484D00721
将活性成分筛分和与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液造粒。将该颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，并压制，获得分别为120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/混悬液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列组分的胶囊：
Figure S2006800471484D00722
将各组分筛分和混合，并装填到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)的化合物        3.0mg
聚乙二醇400          150.0mg
乙酸                 适量调节至pH5.0
注射液用水           添加至1.0ml
将活性组分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入残余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当的过量装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以以常规方式制备含有下列组分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)的化合物             5.0mg
黄蜡                      8.0mg
氢化大豆油                8.0mg
部分氢化植物油            34.0mg
大豆油                    110.0mg
胶囊内容物的重量          165.0mg
明胶胶囊
明胶                      75.0mg
甘油85％                  32.0mg
Karion 83                 8.0mg(干物质)
二氧化钛                  0.4mg
氧化铁黄                  1.1mg
将活性组分溶解在其它组分的温热熔融体中，将混合物过滤到适当大小的软明胶胶囊中。将过滤的软明胶胶囊按照通常步骤处理。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列组分的小药囊：
式(I)的化合物                    50.0mg
乳糖，细粉                       1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)        1400.0mg
羧甲基纤维素钠                   14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                10.0mg
硬脂酸镁                         10.0mg
调味添加剂                       1.0mg
将活性组分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将该颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并过滤到小药囊中。

Claims (8)

1.式(Ib)的化合物，
其中
A是苯环；
Ar是萘基，或杂芳基，所述杂芳基是8至10个环原子的二环芳族基团，该二环芳族基团具有至少一个含有1个选自O和S的环杂原子并且余下的环原子是C的芳族环，所述萘基和杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：C1-6烷基和卤素；
R1是氢，C1-6烷基，羧基-C1-6烷基，或
R1是N(R’)(R”)-羰基-C1-6烷基-，其中R’和R”独立地选自由下列各项组成的组：氢，和C1-6烷基；或
R1是R’-CO-N(R”)-C1-6烷基-，R’-O-CO-N(R”)-C1-6烷基-，R’-SO2-N(R”)-C1-6烷基-或(R’)(R”)N-SO2-N(R’”)-C1-6烷基-，其中R’，R”和R’”独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-6烷基，和任选地被C1-6烷基取代的苯基；
R2，R2’和R2”独立地是氢，或卤素；
n是1；
和其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是N(R’)(R”)-羰基-C1-6烷基-，其中R’和R”独立地选自由下列各项组成的组：氢，和C1-6烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢，C1-6烷基，或羧基C1-6烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R2，R2’和R2”中的两个是氢并且其余的是氢或卤素。
5.根据权利要求1的化合物，其为
3-甲基-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
3-羧甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
3-二甲基氨基甲酰基甲基-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(8-甲基-萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
3-羧甲基-5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，或
1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-5-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸。
6.根据权利要求1的化合物，其为
5-氟-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
3-[(乙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-3-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
3-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-5-氟-1-萘-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，
3-二甲基氨基甲酰基甲基-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氯-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
3-二甲基氨基甲酰基甲基-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸，
3-[(乙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸，
3-[(乙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-1-(7-氟-萘-1-基甲基)-3-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸，
3-二甲基氨基甲酰基甲基-5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，或
5-氟-1-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-[(甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸。
7.药物组合物，其包含根据权利要求1至6任一项的化合物和药用赋形剂。
8.根据权利要求1至6中任一项的化合物用于制备作为糜蛋白酶抑制剂的药物的用途。
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