EA003093B1 - Производные карбоксамидотиазолов, их получение, содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Производные карбоксамидотиазолов, их получение, содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA003093B1
EA003093B1 EA200000334A EA200000334A EA003093B1 EA 003093 B1 EA003093 B1 EA 003093B1 EA 200000334 A EA200000334 A EA 200000334A EA 200000334 A EA200000334 A EA 200000334A EA 003093 B1 EA003093 B1 EA 003093B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
dimethoxyphenyl
ylcarbamoyl
thiazol
acetic acid
Prior art date
Application number
EA200000334A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000334A1 (ru
Inventor
Роже Броден
Робер Буажегрэн
Эрик Биньон
Жан-Шарль Молимар
Доминик Олльеро
Original Assignee
Санофи-Сентелабо
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9711718A external-priority patent/FR2768737B1/fr
Priority claimed from FR9805106A external-priority patent/FR2777887B3/fr
Application filed by Санофи-Сентелабо filed Critical Санофи-Сентелабо
Publication of EA200000334A1 publication Critical patent/EA200000334A1/ru
Publication of EA003093B1 publication Critical patent/EA003093B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным тиазола - агонистам холецистокинина (ССК) формулы (I)bв которойRозначает хлор или метил;R, R, Rозначают, каждый независимо друг от друга, водород, метил, этил, гидроксил, ацетилоксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, метилтиогруппу, трифторметил, аминогруппу или галоген; при условии, что один или два из заместителей R, R, Rотличаются от водорода; их солям или сольватам; способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям, а также к их применению для получения лекарственных средств.

Description

Предметом настоящего изобретения являются производные тиазола - агонисты холецистокинина (ССК) и в особенности агонисты рецепторов типа А холецистокинина (ССК-А), способ их получения и содержащие их лекарственные средства.
Предшествующий уровень техники
ССК представляет собой пептид, который в ответ на прием пищи выделяется на периферическом уровне и способствует регуляции многочисленных пищеварительных процессов (Сга\у1еу ΤΝ. и др., Рерббек, 15 (4), 731-735 [1994]).
ССК идентифицирован также в головном мозге и может быть нейропептидом, в высшей степени эффективным в качестве нейромодулятора церебральных функций за счет стимуляции рецепторов типа ССК-В (Сга\\1еу ΤΝ. и др., Рерббек, 15 (4), 731-735 [1994]). В центральной нервной системе ССК взаимодействует с нейронной трансмиссией, опосредуемой допамином (Сга\\1еу ΤΝ. и др., 1818 Абак о£ 8ск, Рбагтас, 84-90 [1988]). Он принимает участие также в механизмах, включающих ацетилхолин, САВА (д-аминобутановая кислота), серотонин, подобные опиатам синтетические наркотические препараты, соматостатин, вещество Р, и в ионных каналах.
Его введение вызывает физиологические модификации: пальпебральное опущение, гипотермия, гипогликемия, каталепсия, и изменения в поведении: гиполокомоторика, уменьшение эксплорации, аналгезия, изменение способности к обучению, изменение полового поведения и состояния насыщения.
ССК проявляет свою биологическую активность через посредство, по крайней мере, двух типов рецепторов: рецепторы ССК-А, локализованные главным образом на периферии, и рецепторы ССК-В, присутствующие в основном в коре головного мозга. Рецепторы ССК-А периферического типа также имеются в некоторых областях центральной нервной системы, включающих посттремальную область, ядро одиночного пути и межножковое ядро (Могап Т.Н. и др., Вгаш Векеагсб, 362, 175-179 [1986]; НШ Ό.Β. и др., 1. №игокск, 10, 1070-1081 [1990]), однако, с видовыми различиями (Н111 Ό.Β. и др., 1. №игокск, 10, 1070-1081 [1990]; МаШеих Р. и др., №игокс1. Ьеб., 117, 243-247 [1990]; Ваггей В.ЭД. и др., Мо1. Рбагтасо1., 36, 285-290 [1989]; Мегсег Ю. и др., №игокск Ьей., 137, 229-231 [1992]; Могап Τ.Ν. и др., Тгепбк ίη Рбагтасо1. 8сь, 12, 232-236 [1991]).
На периферии, через посредство рецепторов ССК-А (Могап Τ.Ν. и др.. Вгаш Векеагсб, 362, 175-179 [1986]), ССК замедляет опорожнение желудка, модулирует интестинальную моторику, стимулирует везикулярное сокращение, повышает желчеотделение и контролирует пан креатическую секрецию (МсНидб Р.В. и др., Реб. Ргос., 45, 1384-1390 [1986]; Репб1е!оп В.С. и др., 1. Рбагтасо1. Ехр. Тбег., 241, 110-116 [1987]).
Роль ССК в сигнале насыщения заключается фактически в том, что плазматические концентрации ССК, зависящие от состава еды (высокие концентрации протеинов или липидов), после приема пищи превосходят таковые, наблюдаемые до приема пищи (Ιζ/о В. 8. и др., Веди1. Рер!., 9, 21-34 [1984]; РГеШег А. и др., Еиг. 1. С11п. 1пуек1.. 23, 57-62 [1993]; Ыеуегке В.Т, Си!, 35, 501 [1994]). У пациентов с булимией происходит уменьшение выделения ССК, индуцированное приемом пищи (Оегасюб1 Τ.Ό. 1г. и др., Ν. Епд1. 1. Меб., 319, 683-688 [1988]; Иеубп М.1. и др., Ат. 1. С1т. Уи1г., 65, 114-120 [1997]), и снижение концентраций ССК в спинно-мозговой жидкости (Ьуб1агб В.В. и др., Ат.
1. РкусЫабу, 150, 1099-1101 [1993]). В Тлимфоцитах, причем клеточный компартмент может отражать центральные нейронные секреции, базальные концентрации ССК значительно ниже у пациентов, больных Вибт1а пегуока (ВгатЬШа Р. и др., РкусЫабу Векеагсб., 37, 5156 [1995]). Обработки (например, Ь-фенилаланином или ингибиторами трипсина), которые повышают секрецию эндогенного ССК, провоцируют уменьшение приема пищи у некоторых видов, в том числе у человека (НШ Лб. и др., Рбукю1. Вебау., 48, 241-246 [1990]; ВаШпдег
A. В. и др., Ме1аЬобкт, 43, 735-738 [1994]). Точно также, введение экзогенного ССК способствует уменьшению приема пищи у многочисленных видов, в том числе у человека (СгаМеу Ι.Ν. и др., Рерббек, 15, 731-755 [1994]).
Ингибирование в отношении приема пищи за счет ССК опосредуется рецептором ССК-А. В самом деле, девазепид, селективный антагонист рецепторов ССК-А, ингибирует вызывающее потерю аппетита действие ССК, тогда как селективные агонисты этих рецепторов ингибируют прием пищи (Акт К.Е. и др., Рбагтасо1. Вюсбет. Вебау., 42, 699-704 [1992]; Е1боб В.Ь. и др., 1. Меб. Сбет., 37, 309-313 [1994]; Е1бой
B. Ь. и др., 1. Меб. Сбет., 37, 1562-1568 [1994]). Кроме того, крысы ОЬЕРТ, не выражающие рецептор ССК-А, не чувствительны к вызывающему потерю аппетита действию ССК (М1уакака К. и др., 180, 143-146 [1994]).
Базирующаяся на этой очевидности ключевой роли ССК в сигнале периферического насыщения является бесспорной пригодность агонистов и антагонистов ССК в качестве лекарственных средств при лечении некоторых нарушений отношения к пище, ожирения и диабета. Агонист рецепторов ССК также может быть использован в терапии при лечении нарушений эмоционального, полового и относящегося к памяти поведения (боб 8. и др., Игид. Иеуе1ор. Век., 21, 257-276 [1990]), шизофрении, психозов (Сга\\1еу Ι.Ν. и др., 1кгк А!1ак о£ 8ск,
Рйагтас, 84-90 [1988]; и Сга^1еу Ι.Ν., Тгепбз ΐπ Рйагтасо1. 8сг, 12, 232-265 [1991]), болезни Паркинсона (Вебпаг I. и др., Вюдешс. аште, 12 (4), 275-284 [1996]), замедленных дискинезий (ΝϊχΚϊΚη^η Т. и др., Ргод. №игор§усйорйагтасо1. В1о1. Рзусй., 12, 803-812 [1988]; Катреп 1.У. и др., Еиг. I. Рйагтасой, 298, 7-15 [1996]) и различных нарушений желудочно-кишечной сферы (1)гид> оГ Ри1иге, 17 (3), 197-206 [1992]).
Агонисты рецепторов ССК-А холецистокинина описаны в литературе. Например, некоторые продукты, обладающие такими свойствами, описаны в европейском патенте № 383690 и международных заявках 90/06937, 95/28419, 96/11701 или еще в международной заявке 96/11940.
Большинство агонистов рецепторов ССКА, описанных на сегодняшний день, имеют пептидную природу. Так, РРБ 14294, происходящий от ССК-7, представляет собой эффективный агонист рецепторов ССК-А, неселективный по отношению к рецепторам ССК-В. Он обладает сильной ингибирующей активностью в отношении приема пищи в случае крысы и собаки после введения через нос (81ттоп§ Κ.Ό. и др., Рйагтасо1. Вюсйет. Вейау., 47 (3), 701-708 [1994]; КаПег Е.Р. и др., РазеЬ., 5, А864 [1991]). Точно также показано, что А-71623, тетрапептидный селективный агонист рецепторов ССК-
A, является эффективным в моделях анорексии в течение периода 11 дней и вызывает значительное снижение прибавки в весе по отношению к контролю у грызунов и собакоподобных обезьян (Аып К.Е. и др., Рйагтасо1. Вюсйет. Вейау., 42, 699-704 [1992]). Таким же образом структурные аналоги А-71623, обладающие хорошей эффективностью и селективностью в отношении рецепторов ССК-А, проявляют сильную, вызывающую потерю аппетита активность у крысы (Е11юй КБ. и др., I. Меб. Сйет., 37, 309-313 [1994]; Е11юй КЬ. и др., I. Меб. Сйет., 37, 1562-1568 [1994]). (АЕ 5823 (Непке В.К и др., I. Меб. Сйет., 39, 2655-2658 [1996]; Непке
B. К. и др., I. Меб. Сйет., 40, 2706-2725 [1997]); бензо-1,5-диазепин является агонистом рецепторов ССК-А т уйго. Эта молекула также активна при введении перорально в отношении сокращения желчного пузыря у мыши и в отношении приема пищи в случае крысы.
Производные тиазола - антагонисты холецистокинина описываются в европейском патенте № 432040 и заявке на европейский патент № 518731.
В заявке на европейский патент № 518731 описываются соединения, которые взаимодействуют с рецепторами гастрина и холецистокинина формулы 1
в которой
Ζ1 особенно может означать индолильную группу формулы
I в которой X) имеет различные значения и Κζ может означать водород; (С1-С4)алкил; возможно этерифицированную карбоксиалкиленовую группу формулы Ζ2ΕΧΧ')Κ в которой Ζ2 означает (С1-С4)алкилен и К означает водород, бензил, (С1-С6)-алкил; карбамоилалкиленовую группу формулы Ζ2ΕΧ')ΝΙ<ινΙ<ν, в которой Κιν и Κν, каждый независимо, означают водород, (С1-С6) алкил или с азотом образуют насыщенный гетероциклил; ацильную группу формулы СОК^, в которой Κνι означает (С1-С4)алкил или фенил; алкоксикарбонильную группу формулы СООВмь в которой ΚνιΙ означает трет.-бутил или бензил.
Однако среди соединений формулы 1, описанных в этой заявке, ни одно не включает индолильной группы, содержащей одновременно группы X) и Κζ, отличные от водорода. Соединения формулы 1 и их соли описываются в европейском патенте № 518731 как ингибирующие фиксацию холецистокинина с его рецепторами. Они являются более или менее селективными в отношении рецепторов типа А и В и более или менее эффективными антагонистами гастрина.
В качестве характерного из этих соединений можно особенно назвать калиевую соль 2[4-(2-хлорфенил)тиаз-2-илкарбамоил]индол-1уксусной кислоты или 8К 27897 В, известную в качестве эффективного антагониста рецепторов ССК-А (Еиг. I. Рйагтасо1., 1, 13-19 [1993]).
В заявке на европейский патент № 611766 описываются агонисты рецепторов холецистокинина в тесте панкреатической амилазы. Эти соединения отвечают формуле 2
в которой
ΚνιΙΙ означает (гетеро)арильный радикал, выбираемый среди 4-хлор-2,6-диметоксифенила, 2,6-диметокси-4-метилфенила, 2,4,5-триметоксифенила, 4-метил-2,3,6-триметоксифенила, 2,6-диметокси-4-этилфенила, 2,4,6-триметокси5-хлорфенила, 2,4,6-триметокси-3-пиридинила,
2.4- диметокси-6-метил-3-пиридинила, 6-хлор-
2.4- диметокси-5-пиримидинила, 2,4,6-триметокси-5-пиримидинила, 5-хлор-2,4-диметоксифенила, 5-хлор-2-метокси-4-метилфенила, 2,5диметокси-4-метилфенила, 4-трифторметил-2,6диметоксифенила, 2,4-диметокси-5-метилфенила, 5-этил-2,4-диметоксифенила, 2,4-диметоксифенила;
К1Х означает водород, (С1-С4)алкил или бензил, с тем ограничением, что К1Х обязательно означает водород, когда Куш представляет собой фенил, замещенный одновременно в положениях 2 и 6, или когда Куш представляет собой 3-пиридинил, замещенный одновременно в положениях 2 и 4, или Куш представляет собой 5пиримидинил, замещенный одновременно в положениях 4 и 6;
Ζ3 означает 3-хинолинил или 2-индолил формулы
К в которой К означает водород, ацетил или группу СН2СООК', причем К' представляет собой водород или (С1-С4)алкил;
также как их фармацевтически приемлемые соли.
Сущность изобретения
Предметом настоящего изобретения конкретно является получение нового семейства производных тиазола, особенно представляющих интерес из-за их агонистической активности в отношении рецепторов ССК-А.
Соединения согласно изобретению составили объект систематических исследований в целях охарактеризовывания их возможности вытеснять [1251]-ССК из его сайтов связывания, имеющихся в панкреатических мембранах крысы (рецепторы ССК-А), или клеток ЗТЗ, выражающих человеческий рекомбинантный рецептор ССК-А;
их агонистического свойства в отношении рецепторов ССК-А по их способности индуцировать ίη νίίτο мобилизацию внутриклеточного кальция в клетках ЗТЗ, выражающих человеческий рецептор ССК-А.
Предпочтительно производные тиазола согласно настоящему изобретению обладают способностью связываться с рецепторами ССК-А и стимулировать как ССК мобилизацию внутриклеточного кальция в клеточной линии, выражающей человеческий рекомбинантный рецептор ССК-А. Оказывается, что они являются агонистами рецепторов ССК-А.
Соединения согласно настоящему изобретению, кроме того, были исследованы ίη νίνο, оценивая их способность блокировать опорожнение желудка у мыши. Как и ССК, эти соединения блокируют у мыши опорожнение желудка и ведут себя, следовательно, ίη νίνο как агонисты рецепторов ССК-А.
Неожиданно они оказываются более эффективными агонистами, чем производные тиазола, описанные в заявке на европейский патент № 611766. Эти лучшие характеристики определены, с одной стороны, ίη νίίτο, по мобилизации внутриклеточного кальция и, с другой стороны, ίη νίνο, при их введении интраперитонеально, по их способности блокировать опорожнение желудка у мыши.
Следовательно, одним из объектов настоящего изобретения являются соединения формулы (1)Ь
в которой
К6а означает хлор или метил;
К10, К11, К13 означают, каждый независимо друг от друга, водород, метил, этил, гидроксил, ацетилоксигруппу, трифторметил, аминогруппу или галоген;
К9 и К12 означают водород; при условии, что один или два из заместителей К10, К11, К13 отличаются от водорода; или их соли или сольваты.
Солями присоединения этих соединений являются таковые, получаемые с неорганическими или органическими основаниями; предпочтительными являются нетоксичные фармацевтически приемлемые соли, однако, предметом изобретения являются также другие соли, используемые для выделения или очистки соединений формулы (1)Ь.
Соли соединений формулы (1)Ь включают соли с органическими или неорганическими основаниями, например, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, как соли натрия, калия, кальция, причем предпочтительными являются соли натрия и калия, или с амином, таким как трометамол, или еще соли аргинина, лизина, Ν-метил-О-глюкамина или любого физиологически приемлемого амина.
Настоящее изобретение относится также к сольватам, образуемым соединениями формулы (1)Ь с водой или неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, трифторуксусная кислота, серная кислота, сульфокислота, фосфорная кислота, нафталин-2-сульфокислота, птолуолсульфокислота.
Наиболее предпочтительную группу соединений согласно изобретению составляют соединения формулы (1)с
в которой один или два из заместителей К10а, К11а, К13а означают метил, метоксигруппу, хлор, фтор или трифторметил, причем другие или другой из заместителей означает водород, или их соли или сольваты.
Особенно предпочтительны следующие соединения:
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5метилиндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5,7диметилиндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4метоксииндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4метилиндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4,5диметилиндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5метоксииндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5хлориндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4,5дихлориндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4,7диметилиндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4,5диметоксииндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-7метоксииндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-7метилиндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5,7дихлориндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4,7диметоксииндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5метокси-7-метилиндол-1 -уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5метил-7-хлориндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5хлор-7-метилиндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5хлор-7-фториндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4метил-7-хлориндол-1 -уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4метил-5-хлориндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5хлор-7-трифторметилиндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4метокси-7-метилиндол-1-уксусная кислота;
или их соли или сольваты.
В высшей степени предпочтительными являются
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5метилиндол-1-уксусная кислота;
2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5,7диметилиндол-1-уксусная кислота;
или их соли или сольваты, особенно соли натрия и калия, или их сольваты.
Вторым объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (1)Ь согласно изобретению. Этот способ характеризуется тем, что он включает следующие стадии:
а) конденсация 2-аминотиазольного производного формулы (II)
в которой К1 означает замещенный фенил формулы
где Кб означает хлор или метил; и К2 означает (сн2)2 -( н / с кислотой формулы К'зСООН (III), в которой К'3 означает функциональное производное кислоты
в котором кислотная группа защищена;
К10, К11 и К13 указанные выше для формулы (ЦЬ;
б) при необходимости, превращение полученного соединения в соединение формулы (ЦЬ путем удаления защитной группы от защищенной кислотной функциональной группы заместителя К'3; и
в) таким образом, полученное соединение формулы ШЬ выделяют таким, какое есть, или в форме одной из его солей или одного из его сольватов.
Стадию а) способа обычно осуществляют в основной среде. В качестве функционального производного кислоты формулы (III) можно использовать реакционноспособную кислоту, ангидрид, смешанный ангидрид или реакционноспособный эфир вышеуказанной карбоновой кислоты.
В качестве защитной для кислотной функции группы используют сложный эфир, такой как, например, (С1-С4)алкиловый сложный эфир.
Смешанные ангидриды могут быть получены путем воздействия алкилхлорформиата на кислоту в присутствии основания, обычно третичного амина, такого как триэтиламин, причем эту реакцию чаще всего осуществляют в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ.
Конденсацию аминотиазола формулы (II) с кислотой формулы (III) в форме активированного сложного эфира, получаемого, например, путем воздействия 1-гидроксибензотриазола на кислоту в присутствии дициклогексилкарбодиимида согласно методике, описанной в I. Ат. Сйет. 8ос., 93, 6318-6319 [1971], или путем воздействия 1-бензотриазолилокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (ВОР) согласно методике, описанной в 8уШйе818, 751-752 [1976], можно осуществлять в растворителе, природу которого выбирают в зависимости от растворимости соединений и типа активации кислотной функциональной группы, предпочтительно в присутствии основания, например, третичного амина, такого как триэтиламин; реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 30°С.
Соединения формулы (рЬ. в которых один (или несколько) заместитель (заместителей) из К10, Иц, К.13 означает гидроксил, получают из соединений формулы Ц)Ь, в которых один заместитель (или заместители) означает ацетилок сигруппу, причем другие заместители являются идентичными, получают путем гидролиза в основной среде.
Аминотиазолы формулы (II) получают известными способами, такими как способы, описанные в европейском патенте № 518731 и заявке на европейский патент № 611766.
В общем, тиомочевину вводят во взаимодействие с галогенированным кетоном формулы (IV) согласно следующей реакционной схеме: Схема 1
Заместители Κι, К2 соединения формулы (IV) имеют такие же значения, что и указанные для соединения формулы (II). На1 представляет собой галоген, предпочтительно бром или хлор.
Галогенированные кетоны формулы (IV) могут быть получены общеизвестными способами, принципы которых описываются в общих руководствах. Например, бромкетоны могут быть получены путем воздействия брома в кислой среде, бромида двухвалентной меди или фенилтриметиламмонийтрибромида (РТТ) на соединение формулы (V)
К2СН2СОК! (V) в которой К!, К2 имеют значения, указанные выше для формулы (II), в органическом растворителе, таком как этилацетат, хлорсодержащий растворитель или их смесь.
Кетоны формулы (V) обычно получают по реакции Фриделя-Крафтса в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, А1С13 или Т1С14. Галогенкетоны формулы (IV) также можно получать по реакции Фриделя-Крафтса при использовании соответствующего галоидангидрида кислоты На1СОСННа1К2 (VI) и надлежащим образом замещенного бензола (К!Н=С6Н3 (ОМе)2К6), например, согласно Сйет. Рйатт. Ви11., 39 (9), 2400-2407 [1991].
Аминотиазол формулы (II) также может быть получен в одну стадию, исходя из замещенного ацетофенона формулы (V) путем воздействия на него последовательно брома или фенилтриметиламмонийтрибромида в растворителе, таком как дихлорметан или тетрахлорид углерода, затем тиомочевины в спирте, таком как, например, этанол или метанол.
Аминотиазолы формулы (II) также можно получать при использовании реакции Ноезсй (согласно БиЬо18, Отдашс Кеасйоиз, 5, 387 [1945], или согласно 8а1с11е11 и др., ТНе Сйетд1ту о! 111е СагЬопу1 Стоир, изд. 8. Ра1а1, !п!ег8с1еисе, 1 (5), 233-302 [1966]) с последующей конденсацией с тиомочевиной.
Галоидангидриды кислоты формулы (VI) получают из соответствующей кислоты формулы К2СН2СООН (VII) обычными способами, например, путем воздействия тионилхлорида или оксалилхлорида.
Кислоты формулы (VII) известны или их получают известными способами.
Особенно можно использовать триэтилфосфонокротонат и поступать согласно нижеприводимой реакционной схеме для получения соединений формулы К'2-(СН2)3-СО2Н, в которой К'2 представляет собой (С5-С7)циклоалкил.
Схема 2
где р = 1, 2 или 3.
Кислоту формулы К'2-8-(СН2)2-СООН, в которой К'2 представляет собой (С5-С7)циклоалкил, можно получать из соединения формулы К'28Н путем воздействия на него гидроксидом цезия, затем эфиром галогеналкановой кислоты, согласно нижеприводимой реакционной схеме.
Схема 3 к, зн 0 Г50?---► к^сн^со^ 2 гунаксн^о^в.
ОН& ---► ВД5(СНЭ2СО2Н где К = (С1-С4)алкил.
Соединения формулы (III) 1
в которой К9, К10, К.ц, К12 и К13 имеют значения, указанные выше для формулы (1)Ь, и К'8 означает СН2СООН или его предшественник, в котором карбоксильная группа этерифицирована до сложного эфира, известны или их получают согласно способам, описанным в европейском патенте № 518731 или европейском патенте № 611766 согласно нижеприводимой схеме.
Схема 4
где На1 означает галоген.
В последней стадии дебензилирования используют либо каталитическое гидрирование, когда ни один из заместителей К10, К11, К12, К13 не означает водород, либо насыщенный раствор бромоводорода в уксусной кислоте, когда К'8 защищен алкилом другим, чем трет.-бутил.
Исходные индолы имеются в продаже или их получают соответственно с адаптацей способов, описанных в литературе, например, согласно Ь. Непп и др., 1. СЬет. 8ос. Регкт Тгапз., 1, 2189 [1984], по нижеприводимой схеме 5.
или еще, например, согласно синтезу Фишера (V. Рге1од и др., Нек. СЫт. Ас1а, 31, 1178 [1948]), по нижеприводимой схеме 6.
где К'9 = СН3, когда К9 = Н;
или еще согласно синтезу 1арр-К1т§етапп (Н. Ιδήίί и др., 1. СЬет. 8ос. Регкт. Тгапз., 1, 2407 [1989] по нижеприводимой схеме 7.
Согласно настоящему изобретению найден новый способ, пригодный для получения индол2-карбоновых кислот.
Хотя способ синтеза соединений формулы (XVIII)
Ϊ] 0 (χνπΓ) н
в которой Х'1, Х'2, Х'3 и Х'4 означают возможно замещенную метилом группу СН или один из Х'1, Х'2, Х'3 и Х'4 означает Ν, а другие означают СК14, где К14 представляет собой водород или метоксигруппу, не является предметом настоящего изобретения, но поскольку в частности данные соединения могут быть пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы Д)Ь, ниже приводится описание данного способа.
Этот способ включает стадии, заключающиеся в
а) защите аминогруппы соединения формулы (XIX)
путем обработки с помощью ди-трет.-бутилдикарбоната ((Вос)2О);
б) обработке таким образом полученного соединения формулы (XX)
алкиллитием, таким как н-ВиЫ или втор.-ВиЫ;
в) конденсации таким образом полученного литийсодержащего производного с эфиром щавелевой кислоты, таким как этилоксалат или бензилоксалат;
г) циклизации в кислой среде;
д) омылении таким образом полученного сложного эфира формулы (XXI)
в которой А означает этил, или гидрогенолизе таким образом полученного сложного эфира формулы (XXI), в которой А означает бензил.
В стадии б) введение лития осуществляют согласно Ό. Напбз и др.. 8уп1йеы8, 877-882 [1996], или Β.Ό. С1агк и др., 8уп1йеы8, 871-878 [1991].
В варианте, заключающемся в использовании на стадии в) бензилоксалата вместо этилоксалата, избегают промежуточных стадий омыления и этерификации до образования сложного эфира.
Стадия г) может быть осуществлена в присутствии трифторуксусной кислоты или путем нагревания в присутствии 6н. НС1.
Указанный выше способ может быть эффективно использован для получения индол-2карбоновых кислот формулы (Х)ь
в которой К10ь, К11ь, К-12ь, К13ь, каждый независимо друг от друга, означают водород или метил, из ортометиланилина.
В этом частном случае способ включает стадии, заключающиеся в
а) защите аминогруппы ортометиланилина
путем обработки с помощью ди-трет.бутилдикарбоната (Вос)2О;
б) обработке таким образом полученного соединения формулы (Х11)ь
алкиллитием, таким как н-ВиЫ или втор.-ВиЫ;
в) конденсации таким образом полученного литийсодержащего производного с эфиром щавелевой кислоты, таким как этилоксалат или бензилоксалат;
г) циклизации в кислой среде;
д) омылении таким образом полученного сложного эфира формулы (ΚΙΗ),
в которой А означает этил, или гидрогенолизе таким образом полученного сложного эфира формулы (Х111)ь, в которой А означает бензил.
В этих частных случаях, где либо К1зь = К12ь = СН3 и Вюь = Янь = Н, либо К1зь = Кюь = СН3 и Кць = К12ь = Н, на стадии д) получают 2 сложных эфира формул
Эти соединения могут быть разделены известными из органической химии методами, например, путем хроматографии.
Производное 1 Н-пирроло [3,2-ь]пиридин-2карбоновой кислоты можно получать, например, согласно нижеприводимой реакционной схеме.
Схема 8 1}п-ВиЬ1 2)(СООЕО.
1)ЯаОН
2)С6Н,СН,Вг
Схема 9
Когда исходные пиридины имеют один или несколько метокси-заместителей, описанных в схемах 8 и 9 реакции позволяют получать соединения формулы (111)3, замещенные в пиридиновом кольце одной или несколькими метоксигруппами.
Производные пирролопиридинкарбоновых кислот формулы (111)3
в которой один из Χ1, Х2, Х3, Х4 означает Ν, другие означают СК14, где К14 означает Н или метоксигруппу и К'8 означает СН2СООН или его предшественник, в котором карбоксильная группа этерифицирована, также могут быть получены известными способами.
Производные 1 Н-пирроло [2,3-с]пиридин2-карбоновых кислот и 1Н-пирроло-[3,2-с] пиридин-2-карбоновых кислот могут быть получены из соответствующих метилпиридинов, нитрованных в орто-положении к метилу, согласно модификации способа КеЕзег!, как описывается, например, у В. РгуОтап и др., I. Огд. СЬет., 3762-3766 [1968] или М.Н. ИзЬег и др., I. Не!. СЬет., 775-776 [1969].
Производное 1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридин-2карбоновой кислоты может быть получено, например, следуя нижеприводимой реакционной схеме 10.
Схема 10
Согласно изобретению соединения формулы (1)Ъ включают также такие, в которых один или несколько атомов водорода, углерода или галогена, особенно хлора или фтора, заменены их радиоактивным изотопом, например, тритием или углеродом-14. Такие меченые соединения пригодны для поисковых работ, в области метаболизма или фармакокинетики, в биохими ческих опытах в качестве меченых лигандов рецепторов.
Соединения формулы (1)Ъ являлись предметом исследований в отношении связывания ίη νίΐΓΟ рецепторов ССК-А и ССК-В при использовании метода, описанного в Еиг. I. РЬагтасо1., 232, 13-19 [1993].
Они обладают сильным сродством к рецепторам ССК-А (ингибирующая концентрация ИК50 порядка 10-9 моль) и отчетливо более слабым сродством к рецепторам ССК-В, иногда с соотношением, по крайней мере, равным 100 между этими двумя сродствами. В качестве примера, соединение примера 5 связывается с человеческим рецептором ССК-А с сильным сродством (ИК50 = 0,56 нмоль), выше такового ССК (ИК50 = 1,17 нмоль), и сродство этого со единения к человеческому рецептору ССК-В является слабым (ИК50 = 162 нмоль).
Агонистическую активность соединений по отношению к рецепторам ССК-А оценивали ΐη νίΐΓΟ в ЗТЗ-клетках, выражающих человеческий рецептор ССК-А, путем определения мобилизации внутриклеточного кальция ([Са++]1), по методике, представленной Ρί§ηοη М.Р. и др., Еиг. I. РЬагтасо1., 245, 241-245 [1993]. Концентрацию кальция [Са++]1 оценивали с помощью Рига-2 в качестве флуоресцентного зонда по методу двойной длины волны возбуждения. Соотношение излучаемой флуоресценции при двух длинах волн после калибровки дает концентрацию [Са++]1 (О. С.1гупк1е\\'1с/ и др., I. Вю1. СЬет., 260, 3440-3450 [1985]).
Как и ССК, соединения согласно изобретению повышают концентрацию внутриклеточного кальция ([Са++]1) при ЭК50 (эффективная концентрация, индуцирующая 50% эффекта ССК), ниже или равной 100 нмоль. Следовательно, они действуют как агонисты рецепторов ССК-А. На этом основании они более эффективны, чем соединения, описанные в европейском патенте № 611766, которые не проявляют никакого агонистического свойства по отношению к [Са++]1 при концентрации 100 нмоль. В качестве примера соединение примера 5 стимулирует повышение концентрации внутриклеточного кальция до того же самого уровня, как и сам ССК, следовательно, оно действует как тотальный агонист. Его действие проявляется при очень слабой дозе (ЭК50 = 1,27 нмоль), как в случае самого ССК (ЭК50 = 1,28 нмоль).
Изучение агонистического действия соединений на опорожнение желудка осуществляли следующим образом. Самок мышей а1Ъто СВ1 (20-25 г) доводили до состояния сильного голода в течение 18 ч. В день эксперимента, интраперитонеально вводили продукты (в виде суспензии в 1%-м растворе карбоксиметилцеллюлозы или 0,6%-м растворе метилцеллюлозы) или соответствующий эксципиент, за 30 мин до введения содержащей уголь еды (0,3 мл на мышь суспензии в воде 10% порошкообразного угля, 5% гуммиарабика и 1% карбоксиметилцеллюлозы или 0,6% метилцеллюлозы). Мышей умерщвляли спустя 5 мин путем свертывания шеи и опорожнение желудка оценивали по наличию угля в кишечнике за сфинктором привратника (Еиг. I. РЬагтасо1., 232, 1319 [1993]).
Соединения формулы (1)Ъ блокируют опорожнение желудка как и сам ССК и, следовательно, действуют как агонисты рецепторов ССК-А. Соединения согласно изобретению имеют ЭД50 (эффективная доза, индуцирующая 50% эффекта ССК), ниже или равные 0,1 мг/кг при введении интраперитонеально.
В тех же самых условиях соединения, описанные в европейском патенте № 611766, не проявляют агонистического свойства по отно шению к опорожнению желудка в дозе 0,1 мг/кг и имеют ЭД. выше 1 мг/кг при введении интраперитонеально. В качестве примера соединение примера 5 очень активно ίη νίίτο, и оно полностью ингибирует опорожнение желудка с ЭД50, составляющей 1,9 мкг/кг, при введении интраперитонеально.
Следовательно, соединения формулы (1)Ь особенно эффективны, в качестве агонистов рецепторов ССК-А и ССК, для получения лекарственных средств, предназначенных для борьбы с заболеваниями, лечение которых требует стимуляции рецепторов ССК-А холецистокинина.
В особенности соединения формулы (1)Ь используются для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения некоторых нарушений желудочно-кишечной сферы (профилактика желчных конкрементов, синдрома раздражения толстой кишки), отношения к пище, ожирения или ассоциированных патологий, таких как диабет и гипертония. Соединения формулы (1)Ь индуцируют состояние насыщения и, таким образом, могут быть использованы для уменьшения приема пищи, лечения булимии, ожирения и вызывать потерю в весе.
Соединения формулы (1)Ь также пригодны для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений центральной нервной системы, особенно нарушений эмоционального, полового и относящегося к памяти поведения, психозов и, в частности, шизофрении, болезни Паркинсона, дискинезии, как замедленная дискинезия или лицевая дискинезия, после длительного лечения нейролептическими средствами. Они могут быть также использованы для лечения нарушений инстинктивной потребности, т.е. для регуляции желаний потребления, в особенности, потребления сахаров, жира, алкоголя или лекарств и обычно аппетитных ингредиентов.
Никакого симптома токсичности не наблюдается при использовании этих соединений в фармакологически активных дозах, и их безвредность, следовательно, совместима с их использованием в качестве лекарственных средств для лечения вышеуказанных нарушений и заболеваний.
Предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие эффективную дозу, по крайней мере, одного соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и, в желательном случае, в смеси с приемлемыми эксципиентами.
Вышеуказанные эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и желательного способа введения.
В фармацевтических композициях настоящего изобретения для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, локального, внутритрахеального, внут риносового, чрескожного, ректального или внутриглазного введения действующие начала вышеприведенной формулы (1)Ь, или их возможные соли, могут быть введены, в унитарных формах введения, в смеси с обычными фармацевтическими носителями, животным и людям для профилактики или лечения вышеуказанных нарушений или заболеваний. Соответствующие унитарные формы введения включают формы для перорального приема, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для подъязычного, трансбуккального, внутритрахеального, внутриносового введения, формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения и формы для ректального введения. Для локального применения можно использовать соединения согласно изобретению в кремах, помадах, лосьонах или примочках для глаз.
Для того чтобы достичь желательного профилактического или терапевтического эффекта, доза действующего начала может изменяться от 0,01 до 50 мг на кг массы тела в день.
Каждая разовая доза может содержать 0,51000 мг, предпочтительно 1-500 мг активных ингредиентов в комбинации с фармацевтическим носителем. Эту разовую дозу можно вводить 1-5 раз в день для введения суточной дозировки 0,5-5000 мг, предпочтительно 1-2500 мг.
Когда приготовляют твердую композицию в форме таблеток, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или аналогичные вещества. Таблетки можно покрывать сахарозой, производным целлюлозы или другими соответствующими веществами или еще их можно обрабатывать таким образом, чтобы они обладали пролонгированной или замедленной активностью и чтобы они высвобождали непрерывно предопределенные количества действующего начала.
Лекарственную форму в виде желатиновых капсул получают путем смешения активного ингредиента с разбавителем и выливания полученной смеси в мягкие или твердые желатиновые капсулы.
Композиция в форме сиропа или эликсира или для введения в форме капель может содержать активный ингредиент вместе с подсластителем, предпочтительно некалорийным, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептика, также как с вкусовой добавкой и соответствующим красителем.
Порошки или гранулы, диспергирующиеся в воде, могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергаторами или смачивателями, или суспендирующими компонентами, как поливинилпирролидон, также как с подсластителями или вкусовыми добавками.
Для ректального введения используют суппозитории, которые получают со связующи ми, плавящимися при ректальной температуре, как, например, масло какао или полиэтиленгликоли.
Для парентерального введения используют водные суспензии, солевые изотонические растворы или стерильные и вводимые путем инъекции растворы, которые содержат фармакологически приемлемые диспергаторы и/или смачиватели, как, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Действующее начало может быть также использовано для получения лекарственной формы в виде микрокапсул, в случае необходимости вместе с одним или несколькими носителями или добавками, или же с матрицами, такими как полимер или циклодекстрин (лоскут, формы с пролонгированным высвобождением).
Композиции согласно изобретению могут быть использованы при лечении или профилактике различных болезненных состояний, где ССК представляет терапевтический интерес.
Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать, кроме продуктов вышеприведенной формулы (1)Ь или их фармацевтически приемлемых солей, другие действующие начала, которые могут быть пригодны для лечения вышеуказанных нарушений или заболеваний.
Предпочтительно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат в качестве действующего начала, по крайней мере, одно соединение вышеприведенной формулы (1)Ь или одну (один) из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Нижеследующие примеры даны в качестве иллюстрации и не ограничивают объема охраны настоящего изобретения.
А. Получение производных 2-аминотиазолов
Препаративный пример 1.1. 2-Амино-5циклогексилэтил-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол.
А). 4-Циклогексилбутирилхлорид.
В течение 4 ч кипятят с обратным холодильником 50 г 4-циклогексанбутановой кислоты в 160 мл тионилхлорида. После выпаривания избыточного количества тионилхлорида, целевой продукт перегоняют. Т кип. = 70-80°С при давлении 400 Па.
Б). 4-Циклогексил-1-(2,5-диметокси-4метилфенил)бутан-1-он.
Смешивают 9,4 г полученного на предыдущей стадии соединения с 6,66 г А1С13 в 150 мл СС14 и при температуре 4°С добавляют по каплям 7,6 г 2,5-диметокси-4-метилбензола, затем температуру поддерживают в диапазоне 5-10°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гидролизуют с помощью разбавленного и охлажденного раствора НС1, затем органическую фазу декантируют и сушат над сульфатом магния. Раствори тель выпаривают, получая целевой продукт. Т пл. = 53,5-54,5°С.
В). 2 - Амино -5 -циклогексилэтил-4-(2,5 диметокси-4-метилфенил)тиазол.
Все количество полученного на предыдущей стадии соединения бромируют с помощью
2,5 мл брома в СС14 при комнатной температуре. Промывают водой, сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают, затем обрабатывают с помощью 100 мл этанола и 8 г тиомочевины. После кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч, выпаривают, затем реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором карбоната натрия. Экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают, затем остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом (объемное соотношение 70/30); получают 9,3 г целевого соединения. Т пл. = 112°С.
Препаративный пример 1.2. 2-Амино-4-(5хлор-2,4-диметоксифенил)-5-циклогексилэтилтиазол.
А). 4-Циклогексил-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)бутан-1-он.
Смешивают 10 г 2,4-диметоксихлорбензола и 10,93 г полученного на стадии А препаративного примера 1.1 хлорангидрида 4циклогексанбутановой кислоты в 100 мл СС14 при температуре 0°С и добавляют 6,35 мл Т1С14. После перемешивания в течение 2 ч при температуре 0°С, выливают в охлажденный 1н. раствор НС1, затем органическую фазу отделяют путем декантации и промывают 0,5н. раствором ΝαΟΗ. После высушивания над сульфатом магния и выпаривания растворителя получают 20 г целевого продукта.
Б). 2-Амино-4-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-5-циклогексилэтилтиазол.
С помощью 3,15 г брома в 20 мл СС14 обрабатывают 20 г полученного на предыдущей стадии соединения в 200 мл СС14, промывают водой и отделяют органическую фазу, которую сушат над сульфатом магния, затем выпаривают. Обрабатывают этанолом, затем в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником в присутствии 7 г тиомочевины. После выпаривания растворителя обрабатывают этилацетатом, затем промывают насыщенным раствором карбоната натрия и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя и перевода в порошкообразное состояние в смеси гептана с диэтиловым эфиром (объемное соотношение 50/50) получают 12,55 г целевого продукта. Т пл. = 113°С.
Препаративный пример 1.3. 2-Амино-5циклогексилэтил-4-(2,4-диметоксифенил)тиазол.
А). 4-Циклогексил-1-(2,4-диметоксифенил) бутан-1-он.
Смешивают 3,53 г А1С13 и 5 г хлорангидрида 4-циклогексанбутановой кислоты в 100 мл
СС14 и добавляют по каплям при температуре 0°С 5 г 1,3-диметоксибензола. После перемешивания в течение 3 ч при температуре 0°С всю смесь выливают в охлажденный разбавленный раствор НС1. Органическую фазу отделяют путем декантации, затем промывают с помощью 0,5н. раствора ΝαΟΗ. После высушивания над сульфатом магния и выпаривания растворителя хроматографируют на колонке с силикагелем 60 Н (выпускаемой в продажу фирмой Е. Мегск, Дармштадт), элюируя толуолом, с получением
4,5 г целевого соединения в виде масла.
Б). 2-Амино-5-циклогексилэтил-4-(2,4диметоксифенил)тиазол.
В 50 мл тетрагидрофурана вносят 4,44 г полученного на предыдущей стадии продукта и добавляют по каплям раствор 5,75 г фенилтриметиламмонийтрибромида (РТТ) в 50 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 15 мин при температуре 0°С выливают в смесь воды с дихлорметаном, затем экстрагируют дихлорметаном. После высушивания над сульфатом магния органическую фазу выпаривают, остаток обрабатывают с помощью 100 мл этанола, затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч в присутствии 6 г тиомочевины. После выпаривания растворителя обрабатывают этилацетатом и промывают последовательно раствором карбоната натрия, затем водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток переводят в порошкообразное состояние с помощью смеси диэтилового эфира с гептаном (объемное соотношение 50/50), получая 4,18 г целевого соединения. Т пл. = 122°С.
Препаративный пример 1.4. 2-Амино-4-(4хлор-2,5-диметоксифенил)-5-циклогексилэтилтиазол.
А). 4-Циклогексил-1-(2,5-диметокси-4хлорфенил)бутан-1-он.
К суспензии 2,8 г А1С13 в 20 мл СС14 при температуре -4°С и в атмосфере азота добавляют раствор 3,77 г хлорангидрида 4-циклогексанбутановой кислоты в 10 мл СС14. Добавляют по каплям 5,2 г 2,5-диметоксихлорбензола в 10 мл СС14, затем перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гидролизуют с помощью разбавленного раствора НС1, затем декантируют и экстрагируют органическую фазу дихлорметаном. После высушивания над сульфатом магния выпаривают, затем очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью гептана с дихлорметаном (объемное соотношение 60/40), затем чистым дихлорметаном. Получают 3,37 г целевого соединения. Т пл. = 80-81°С.
Б). 2-Амино-4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-циклогексилэтилтиазол.
Все количество полученного на предыдущей стадии продукта растворяют в 50 мл дихлорметана. При комнатной температуре добавляют раствор 1,66 г брома в 10 мл дихлормета на, затем органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом магния. После выпаривания остаток обрабатывают с помощью 30 мл этанола и добавляют 1,6 г тиомочевины, затем в течение ночи кипятят с обратным холодильником. Этанол выпаривают, затем остаток обрабатывают 50%-м водным раствором карбоната натрия и дихлорметаном. После перемешивания в течение 1 ч декантируют, экстрагируют дихлорметаном, затем объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Добавляют гептан, продукт кристаллизуют путем порошкования. Отфильтровывают и высушивают, получая 3,42 г целевого соединения. Т пл. = 110-111°С.
Препаративный пример 1.5. 2-Амино-5циклогексилэтил-4-(5-этокси-2-метокси-4-метилфенил)тиазол.
A) . 4-Циклогексил-1-(2,5-диэтокси-4-метилфенил)бутан-1-он.
К суспензии 2,9 г А1С13 в 40 мл СС14 при температуре -4°С добавляют раствор 4 г хлорангидрида 4-циклогексилбутановой кислоты в 10 мл СС14. Добавляют по каплям 4,2 г 2,5диэтокситолуола в 20 мл СС14. После выдерживания в течение 4 ч при температуре +4°С, реакционную смесь выливают в разбавленный охлажденный раствор НС1. Добавляют дихлорметан, декантируют, затем органическую фазу сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя продукт очищают путем хроматографии на силикагеле 60 Н, элюируя толуолом. Получают 5,33 г целевого соединения. Т пл. = 49-50°С.
Б). 4-Циклогексил-1-(5-этокси-2-гидрокси4-метилфенил)бутан-1-он.
Раствор 5,33 г полученного на предыдущей стадии продукта в 80 мл безводного дихлорметана, охлажденный до температуры -5°С, обрабатывают с помощью 16 мл 1М раствора трихлорида бора. Перемешивают в течение 5 мин при температуре -5°С и реакционную среду выливают в охлажденный разбавленный раствор НС1. После перемешивания в течение 30 мин декантируют. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают. Продукт очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с гептаном (объемное соотношение 50/50). Получают 3,88 г целевого соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Т пл. = 48-49°С.
B) . 4-Циклогексил-1-(5-этокси-2-метокси4-метилфенил)бутан-1-он.
Смешивают 2 г полученного на предыдущей стадии продукта и 2 г 50%-го водного раствора гидроксида цезия в 50 мл метанола. После выпаривания остаток обрабатывают изопропанолом и выпаривают досуха. Полученное твердое вещество желтого цвета растворяют в 10 мл диметилформамида и добавляют 5 мл метилиодида. После нагревания в течение 2 ч при температуре 80°С дихлорметан выпаривают и оста ток обрабатывают водой. Соединение экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном; получают 2,12 г целевого продукта. Т пл. = 37-38°С.
Г). 2-Амино-5 -циклогексилэтил-4-(5 этокси-2-метокси-4-метилфенил)тиазол.
К охлажденному до температуры +4°С раствору 2,12 г полученного на предыдущей стадии продукта в 30 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 2,5 г фенилтриметиламмонийтрибромида в 20 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение четверти часа при температуре +4°С, затем реакционную массу выливают в смесь воды со льдом. Водную фазу экстрагируют 3 раза по 100 мл дихлорметаном. Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния, затем выпаривают. Остаток обрабатывают с помощью 30 мл этанола и добавляют 1,1 г тиомочевины. После кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч и охлаждения, этанол выпаривают и полученное масло обрабатывают с помощью 5%-го раствора карбоната натрия. Экстрагируют два раза дихлорметаном. Дихлорметановые фазы сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют путем перевода в порошкообразное состояние в гептане. После отфильтровывания и высушивания получают 2,19 г целевого соединения. Т пл. = 96-97°С.
Препаративный пример 1.6. 2-Амино-5циклогексилтиометил-4-(2,5-диметокси-4метилфенил)тиазол.
А). Этиловый эфир 3-циклогексилтиопропионовой кислоты.
В 200 мл метанола растворяют 25 г циклогексилмеркаптана и 64,66 г 50%-го водного раствора гидроксида цезия. После выпаривания досуха, осуществляют две азеотропные перегонки с изопропанолом, затем сухой продукт растворяют в 100 мл диметилформамида, добавляют 40 г этилового эфира 3-бромпропионовой кислоты и нагревают в течение 2 ч при температуре 80°С. После охлаждения, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, затем промывают минимальным количеством диметилформамида. Диметилформамид выпаривают, остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, промывают водой, 5%-м раствором карбоната натрия, затем водой. Сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с гептаном (объемное соотношение 50/50), с получением 38,86 г целевого соединения в виде жидкости.
Б). 3-Циклогексилтиопропионовая кислота.
Все количество продукта предыдущей стадии вносят в 200 мл метанола и добавляют раствор 17 г ΝαΟΗ в 50 мл воды. После выдерживания в течение ночи при комнатной температу ре метанол выпаривают, остаток обрабатывают водой, затем водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные фазы удаляют, водную фазу подкисляют до рН 2 путем добавления концентрированной НС1, затем экстрагируют 3 раза дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и выпаривают, получая 31,1 г целевого продукта в маслянистой форме.
В). Хлорангидрид 3-циклогексилтиопропионовой кислоты.
В 40 мл дихлорметана растворяют 4 г полученного на предыдущей стадии соединения и обрабатывают с помощью 3,5 г оксалилхлорида, добавляют 3 капли диметилформамида, затем перемешивают в течение 30 мин и выпаривают досуха. Продукт используют таким, какой есть, на следующей стадии.
Г). 2-Амино-5-циклогексилтиометил-4(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол.
Следуя вышеописанным методикам, обрабатывают 2,5-диметокситолуолом в присутствии Т1С14, затем осуществляют бромирование кетона путем воздействия фенилтриметиламмонийтрибромида и вводят во взаимодействие с тиомочевиной, получая 4,13 г целевого продукта. Т пл. = 143-144°С.
Препаративный пример 1.7. 2-Амино-5циклогексилметилтио-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол.
А). 1-(2,5-Диметокси-4-метилфенил)этан1-он.
Суспензию 17,52 г хлорида алюминия в смеси 100 мл СС14 и 100 мл дихлорметана охлаждают до температуры +4°С в атмосфере азота, добавляют по каплям 10,4 г ацетилхлорида, затем раствор 20 г 2,5-диметокситолуола в 20 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 4 ч при температуре +4°С, реакционную среду выливают на лед, к которому добавлено несколько мл концентрированной НС1, и перемешивают в течение 30 мин. Декантируют, экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водным 5%-м раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Продукт кристаллизуют, переводят в порошкообразное состояние в 150 мл гептана, отфильтровывают, затем промывают гептаном, получая 21,03 г целевого соединения. Т пл. = 75-77°С.
Б). 2-Амино-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол.
Раствор 21,03 г полученного на предыдущей стадии соединения в 300 мл дихлорметана обрабатывают путем прикапывания раствором 17,35 г брома в 70 мл дихлорметана. После декантации органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, затем выпаривают. Обрабатывают с помощью 200 мл абсолютного этанола, затем добавляют 15,2 г тиомочевины и в течение ночи кипятят с обратным холодильником. Охлаждают на бане со льдом, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, затем кристаллы обрабатывают водным 5%-м раствором карбоната натрия, после чего экстрагируют этилацетатом. Декантируют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают. Остаток переводят в порошкообразное состояние в гептане, затем отфильтровывают, получая 17,74 г целевого соединения в кристаллической форме. Т пл. = 191-192°С.
В). 4-(2,5-Диметокси-4-метилфенил)-2(2,5-диметилпиррол-1 -ил)тиазол.
В 300 мл бензола растворяют 17,74 г полученного на предыдущей стадии продукта, 20,3 г 2,5-гександиона и 8,51 г уксусной кислоты. После 24 ч азеотропной перегонки, реакционную смесь выливают в воду, затем нейтрализуют водным 5%-м раствором карбоната натрия. Декантируют, затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, с получением 19,46 г целевого соединения, которое кристаллизуют из гептана. Т пл. = 92-93°С.
Г). 5-(Циклогексилметилтио)-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-(2,5-диметилпиррол-1ил)тиазол.
Раствор 3,28 г полученного на предыдущей стадии соединения в 80 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до температуры -30°С, затем обрабатывают с помощью 8 мл 1,6М раствора н-бутиллития в гексане. После выдерживания в течение 30 мин при температуре -30°С добавляют 650 мг серного цвета. Оставляют стоять для повышения температуры до комнатной, затем добавляют 3,4 г циклогексилметанолтозилата в виде раствора в 10 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в воду, затем экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле 60 Н, элюируя толуолом. Получают 1,1 г целевого соединения. Т пл. = 117-118°С.
Д). 2 - Амино -5-циклогексилметилтио -4(2,5 -диметокси-4-метилфенил)тиазол.
В течение 36 ч кипятят с обратным холодильником смесь, содержащую 1,1 г полученного на предыдущей стадии соединения, 30 мл этанола, 4,5 мл воды и 3,7 г гидроксиламингидрохлорида. После выпаривания массу обрабатывают водным 5%-м раствором карбоната натрия, затем экстрагируют дихлорметаном, экстракт сушат над сульфатом магния и выпаривают, остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом (объемное соотношение 70/30). Получают 0,78 г целевого соединения. Т пл. = 111112°С.
Препаративный пример 1.8. 2-Амино-5циклогептилэтил-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол.
A) . Этиловый эфир 4-циклогептилиденбут2-еновой кислоты.
В 7 мл диметоксиэтана растворяют 6,7 мл этилового эфира 4-(диэтоксифосфорил)бут-2еновой кислоты, затем выливают в 40 мл диметоксиэтана, содержащего 1,3 г 60%-го гидрида натрия. После перемешивания в течение 45 мин охлаждают до температуры 10°С, затем добавляют по каплям 3,2 мл циклогептанона и оставляют стоять для повышения температуры до комнатной. После перемешивания в течение 4 ч выливают в холодную воду, затем экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном. Получают 1,9 г целевого соединения.
Б). Этиловый эфир 4-циклогептилбутановой кислоты.
Все количество полученного на предыдущей стадии соединения гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в 20 мл этанола в присутствии 190 мг 10%-го палладия-на-угле. Получают 1,9 г целевого соединения.
B) . 4-Циклогептилбутановая кислота.
В 20 мл метанола и 5 мл воды вносят 1,9 г полученного на предыдущей стадии соединения и 755 мг гидроксида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Высушивают в вакууме, получая 1,5 г целевого соединения.
Г). 4-Циклогептил-(2,5-диметокси-4-метилфенил)бутан-1-он.
Охлаждают до температуры 0°С 1,5 г полученного на предыдущей стадии соединения и одну каплю диметилформамида в 20 мл дихлорметана, добавляют 0,71 мл оксалилхлорида, затем оставляют стоять для повышения температуры до комнатной. После перемешивания в течение 3 ч добавляют 1,2 г охлажденного до температуры 4°С 2,5-диметокситолуола, после чего порциями добавляют 1,2 г А1С13. Перемешивают в течение 1,5 ч при температуре +4°С, затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в разбавленный раствор НС1, затем декантируют и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяют, промывают 1н. раствором ΝαΟΗ, затем концентрируют. Очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата с пентаном (объемное соотношение 30/70), и получают 2,19 г целевого соединения.
Д). 2-Амино-5-циклогептилэтил-4-(2,5диметокси-4-метилфенил)тиазол.
В 25 мл тетрагидрофурана растворяют 2,1 г полученного на предыдущей стадии соединения и в течение 5 мин добавляют 2,47 г фенилтриметиламмонийтрибромида. После перемешивания в течение 5 ч осадок отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном, затем органическую фазу концентрируют, остаток обрабатывают с помощью 30 мл этанола, затем добав ляют 0,5 г тиомочевины и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную среду концентрируют, обрабатывают 10%-м раствором карбоната натрия, экстрагируют диэтиловым эфиром, затем органическую фазу промывают, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата с пентаном (объемное соотношение 70/30).
Препаративный пример 1.9. 2-Амино-5[(4,4-диметилциклогексил)этил]-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол.
А). 4,4-Диметилциклогексанон.
В 65 мл этилацетата вносят 6,7 г 4,4диметилциклогекс-2-ен-1-она и 2 г 10%-го палладия-на-угле и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении вплоть до поглощения теоретически рассчитанного объема водорода. Катализатор отфильтровывают, затем фильтрат концентрируют, получая 6,3 г целевого продукта.
Б). 2-Амино-5-[(4,4-диметилциклогексил) этил]-4- (2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол.
Следуют описанной в предыдущем препаративном примере методике, осуществляя последовательно стадии А), Б), В), Г) и Д), и получают целевой продукт. Т пл. = 136-138°С.
Препаративный пример 1.10. 2-Амино-5циклопентилэтил-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол.
Следуют методике, описанной в двух предыдущих препаративных примерах, получая целевое соединение. Т пл. = 80°С.
Препаративный пример 1.11. 2-Амино-5циклогексилэтил-4-(2,5-диметокси-4-этилфенил)тиазол.
А). 1-(2,5-Диметоксифенил)этан-1-он.
При температуре +5°С и в атмосфере азота в 200 мл СС14 вводят 19,3 г А1С13 и добавляют 11,36 г ацетилхлорида, затем маленькими порциями 20 г 1,4-диметоксибензола. После перемешивания в течение 3 ч при температуре +5°С выливают в разбавленный охлажденный раствор НС1. Отделяют органическую фазу, которую сушат над сульфатом магния, выпаривают, затем хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с гептаном (объемное соотношение 50/50), с получением 24,71 г целевого продукта.
Б). 1,4-Диметокси-2-этилбензол.
Готовят смесь из 300 г цинка в виде порошка и 40 г хлорида двухвалентной ртути, которую добавляют к раствору 24 г полученного на предыдущей стадии соединения в 400 мл бензола и 100 мл концентрированной НС1 при температуре 80°С. После перемешивания в течение 2 ч при температуре 80°С отфильтровывают, затем отделяют органическую фазу, которую сушат над сульфатом магния и выпаривают, после чего хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с геп таном (объемное соотношение 50/50), с получением 8,6 г целевого продукта.
В). 2-Амино-5-циклогексилэтил-4-(2,5диметокси-4-этилфенил)тиазол.
Следуют методике, описанной в препаративном примере 1.3, получая целевой продукт. Т пл. = 88°С.
Препаративный пример 1.12. 2-Амино-5циклопентилметилтио-4-(2,5-диметокси-4метилфенил)тиазол.
А). 5-(Циклопентилметилтио)-2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол.
Приготовляют раствор 3,28 г 4-(2,5диметокси-4-метилфенил)-2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)тиазола такого, который получен на стадии В) препаративного примера 1.7, в 80 мл тетрагидрофурана и охлаждают этот раствор до температуры -30°С; добавляют по каплям 8 мл
1,6 М гексанового раствора н-бутиллития в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 30 мин до достижения температуры 0°С. Охлаждают до температуры -30°С и добавляют 0,65 г серого цвета. Оставляют стоять для повышения температуры до 0°С и добавляют 3,5 г циклопентилметил-п-толуолсульфоната в 3 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, выливают в воду со льдом, экстрагируют диэтиловым эфиром, затем экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле 60 Н, элюируя толуолом, с получением 0,47 г целевого продукта. Т пл. = 107,5-108,5°С.
Б). 2-Амино-5-циклопентилметилтио-4(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол.
Смешивают 0,47 г полученного на предыдущей стадии соединения и 2 г гидроксиламингидрохлорида в 20 мл этанола и 3 мл воды и в течение 48 ч кипятят с обратным холодильником. После выпаривания растворителя остаток обрабатывают 5%-м раствором карбоната натрия, затем экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом (объемное соотношение 80/20). Получают 0,32 г целевого соединения. Т пл. = 88-89°С.
Препаративный пример 1.13. 2-Амино-5циклогексилэтил-4-(2,6-диметокси-4-метилфенил)тиазол.
А). 5-Циклогексилэтил-2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-(2,6-диметокси-4-метилфенил)тиазол.
К 4,27 г 2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-(2,6диметокси-4-метилфенил)тиазола при температуре -30°С добавляют 10 мл 1,6 М раствора нбутиллития в гексане и перемешивают в течение 30 мин при температуре -30°С. При температуре -45°С добавляют 4,2 г циклогексилэтанолтрифторметансульфоната, затем температуру повышают до 0°С, добавляют воду, экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт сушат и выпаривают. Образовавшуюся смолу хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (объемное соотношение 1/1). Получают 0,52 г целевого соединения в виде бесцветной смолы.
Б). 2-Амино-5-циклогексилэтил-4-(2,6диметокси-4-метилфенил)тиазол.
В течение ночи кипятят с обратным холодильником 0,4 г полученного на предыдущей стадии соединения в 5 мл этанола и 2 мл воды в присутствии 0,93 г гидроксиламингидрохлорида. Выливают в водный насыщенный раствор карбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат, затем выпаривают. Образовавшуюся смолу хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (объемное соотношение 100/3). Получают 0,25 г целевого соединения в виде светлокоричневого масла.
Препаративный пример 1.14. 2-Амино-4(2,5-диметокси-4-метилфенил)-5-(5,5-диметилгексил)тиазол.
А). (2,5-Диметокси-4-метилфенил)-7,7диметилоктан-1-он.
Растворяют 1 г 7,7-диметилоктановой кислоты в 20 мл дихлорметана, охлажденного до температуры 0°С, добавляют 0,57 мл оксалилхлорида, затем перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С и в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют 0,93 мл 2,5диметокситолуола и одну каплю диметилформамида, охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют 940 мг А1С13 и перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С и в течение ночи при комнатной температуре. Выливают в 10%ый раствор НС1, экстрагируют диэтиловым эфиром, затем объединенные органические фазы промывают 2н. раствором гидроксида натрия, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с пентаном (объемное соотношение 85/15), с получением 1,05 г целевого соединения.
Б). 2-Амино-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-5-(5,5-диметилгексил)тиазол.
В 15 мл тетрагидрофурана растворяют 1,05 г полученного на предыдущей стадии соединения, затем добавляют 1,29 г фенилтриметиламмонийтрибромида и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок удаляют и фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают с помощью 15 мл этанола, затем добавляют 260 мг тиомочевины и в течение ночи кипятят с обратным холодильником. На следующий день экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают водой, 1н. раствором
ХаО11, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата с пентаном (объемное соотношение 75/25). Получают 1,12 г целевого соединения.
Следуя методикам, описанным в препаративных примерах 1.1 и 1.2, получают соединения, указанные в нижеприводимой табл. 1.
Таблица 1 —Я (П)
1.21 .МеО Г ЧСН.)—(Т) ί 133
1.22 МеО Вг /ОМе Г ЧСН,);— 121
1.23 вА О ОМе /ОМе -(СН,)Г-<ТР) .36
1.24 А X—о ОМе -(СН^— 70
1.25 мА ά Ме ^ОМе (СН2)4-СН(СН3)2 140
1.26 У Ме .-ОМе п-Нерсу1е н-гептиц. 112
.. !·27 С ОМе -ОМе Чсн^—^н) 89
А /ОМе -5-СН,— 0 93
А
Ме у
ОМе
Препаративный пример 1.29. 2-Амино-5циклогексилэтил-4-(2,6-диметокси-4-изопропилфенил)тиазол.
A) . 1-Изопропенил-2,4-диметоксибензол.
Растворяют 10,57 г 1-(2,4-диметоксифенил)этанона в 100 мл диэтилового эфира и 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. При температуре -50°С добавляют 55 мл 1,6 М раствора метиллития в диэтиловом эфире и перемешивают в течение 2 ч при температуре от -60 до -40°С, затем в течение 30 мин при температуре от -40 до 0°С и в течение 3 ч при комнатной температуре. Охлаждают до температуры 0°С и добавляют 70 мл 2н. НС1. После декантации экстрагируют диэтиловым эфиром, затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Концентрируют, затем обрабатывают с помощью 150 мл тетрагидрофурана и добавляют 75 мл 2н. НС1. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре добавляют 100 мл воды, затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают раствором карбоната натрия, водой, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с пентаном (объемное соотношение 70/30). Получают 5 г целевого соединения в виде масла.
Б). 1-Изопропил-2,4-диметоксибензол.
Растворяют 4,96 г полученного на предыдущей стадии соединения в 100 мл метанола и добавляют 0,2 г 10%-го палладия-на-угле, затем гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают, затем концентрируют в вакууме, получая 4,2 г целевого соединения в виде масла.
B) . 2-Амино-5-циклогексилэтил-4-(2,6диметокси-4-изопропилфенил)тиазол.
Следуют вышеописанным методикам. Обрабатывают 1-изопропил-2,4-диметоксибензол с помощью 4-циклогексилбутирилхлорида в присутствии А1С13, затем осуществляют бромирование кетона путем воздействия фенилтриметиламмонийтрибромида и вводят во взаимодействие с тиомочевиной, получая целевой продукт. Т пл. = 143°С.
Б. Получение производных индол-2-карбоновой кислоты
Препаративный пример 2.1. 1-(Метоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
А). Бензиловый эфир индол-2-карбоновой кислоты.
В трехгорлую колбу, при комнатной температуре, вводят 10,32 г индол-2-карбоновой кислоты в 70 мл тетрагидрофурана и добавляют 10,38 г карбонилдиимидазола, затем, по окончании газовыделения, добавляют 7,62 г бензилового спирта. После кипячения с обратным холодильником в течение 5 ч выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном, сушат и выпаривают. Образовавшиеся кристаллы промывают изопро панолом, получая 13,62 г целевого соединения. Т пл. = 136°С.
Б). Бензиловый эфир 1-(метоксикарбонилметил)индол-2-карбоновой кислоты.
В трехгорлую колбу вводят 2,85 г гидрида натрия в виде 50%-й дисперсии в масле и 10 мл диметилформамида и пропускают путем барботирования азот. Добавляют 13,58 г полученного на предыдущей стадии соединения, растворенного в 50 мл диметилформамида, затем медленно добавляют 9,09 г метилбромацетата. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре выливают на лед, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают; остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью толуола с этилацетатом (объемное соотношение 95/5). Получают 6,84 г целевого соединения, которое кристаллизуют из смеси этанола с пентаном. Т пл. = 94°С.
В). 1-(Метоксикарбонилметил)индол-2карбоновая кислота.
Смешивают 6,84 г полученного на предыдущей стадии продукта с 80 мл диметилформамида, 80 мл этанола и 100 мг 5%-го палладияна-угле и гидрируют при интенсивном перемешивании в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха, затем продукт кристаллизуют из смеси этанола с петролейным эфиром. Таким образом, получают 4,30 г целевого соединения. Т пл. = 190°С.
Препаративный пример 2.2. 1-(трет.Бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
А). Бензиловый эфир 1-(трет.-бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновой кислоты.
Растворяют 50,25 г бензилового эфира индол-2-карбоновой кислоты (препаративный пример 2.1, стадия А) в 140 мл безводного диметилформамида, затем в токе сухого азота в течение 30 мин добавляют раствор 6,6 г гидрида натрия, в виде 80%-й дисперсии в масле, в 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре, затем ее охлаждают на бане со льдом и добавляют по каплям 42,91 мл трет.бутилбромацетата. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, диметилформамид выпаривают и остаток обрабатывают дихлорметаном, затем водой. После перемешивания декантируют, затем водную фазу экстрагируют 2 раза дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором ЫаС1, после чего сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания и выпаривания остаток обрабатывают смесью 100 мл диэтилового эфира и 100 мл гептана. После перемешивания в течение 2 ч образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, затем промывают с помощью 50 мл смеси гептана с диэтиловым эфиром (объемное соотношение 70/30) и высу шивают в сушильном шкафу. Получают 58 г целевого продукта. Т пл. = 95-96°С.
Б). 1-(трет.-Бутоксикарбонилметил)индол2-карбоновая кислота.
В 150 мл этанола и 150 мл диметилформамида растворяют 58 г полученного на предыдущей стадии сложного бензилового эфира; в токе азота добавляют 3 г 5%-го палладия-на-угле и гидрируют реакционную массу при атмосферном давлении. Фильтруют через целит®, затем растворители выпаривают и остаток обрабатывают водой. После перевода в порошкообразное состояние образовавшееся твердое вещество промывают водой, затем растворяют его в 1 л этилацетата.
Эту органическую фазу промывают 2 раза водой, затем сушат над сульфатом натрия. Отфильтровывают и выпаривают, образовавшееся твердое вещество переводят в порошкообразное состояние в присутствии 100 мл смеси гептана с диэтиловым эфиром (объемное соотношение 50/50). Снова отфильтровывают и высушивают в сушильном шкафу, получая 39,6 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета. Т пл. = 156-157°С.
Препаративный пример 2.3. 5-Метил-1(трет.-бутилоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
А). Бензиловый эфир 5-метилиндол-2карбоновой кислоты.
Растворяют 2,43 г 5-метилиндол-2-карбоновой кислоты в 15 мл диметилформамида, добавляют 2,11 г ΌΒυ (1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен), затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют по каплям 2,61 г бензилбромида, затем перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором карбоната натрия, сульфатным буфером, затем водным насыщенным раствором №С1. Сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют. Остаток кристаллизуют из пентана; получают 3,3 г целевого соединения. Т пл. = 150-152°С.
Б). Бензиловый эфир 5-метил-1-(трет.бутилоксикарбонилметил)индол-2-карбоновой кислоты.
Растворяют 3,26 г полученного на предыдущей стадии соединения в 30 мл диметилформамида и добавляют порциями в атмосфере азота 0,65 г гидрида натрия в виде 50%-й дисперсии в масле. После перемешивания в течение 2,5 ч при комнатной температуре добавляют по каплям при температуре 80°С 2,64 г трет.бутилбромацетата и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 150 мл сульфатного буфера, затем экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получают 3,53 г целевого со единения, которое кристаллизуют из пентана. Т пл. = 80-82°С.
В). 5-Метил-1-(трет.-бутилоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
В 30 мл абсолютного этанола и 15 мл диметилформамида растворяют 3,47 г полученного на предыдущей стадии соединения и в атмосфере азота добавляют 0,3 г 10%-го палладияна-угле, затем гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают, затем концентрируют в вакууме, получая 2,86 г целевого соединения, которое кристаллизуют из пентана. Т пл. = 174176°С.
Препаративный пример 2.4. 4-Метокси-1(трет.-бутилоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
A) . Бензиловый эфир 4-метоксииндол-2карбоновой кислоты.
Растворяют 2,65 г 4-метоксииндол-2карбоновой кислоты в 15 мл диметилформамида и добавляют 2,11 г ΌΒυ, затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют по каплям, при комнатной температуре, 2,61 г бензилбромида и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором карбоната натрия, сульфатным буфером, затем водным насыщенным раствором №С1. Сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получают 3,57 г целевого соединения, которое кристаллизуют из пентана. Т пл. = 162-164°С.
Б). Бензиловый эфир 4-метокси-1-(трет.бутилоксикарбонилметил)индол-2-карбоновой кислоты.
Растворяют 3,3 г полученного на предыдущей стадии соединения в 30 мл диметилформамида, добавляют порциями в атмосфере азота 0,62 г гидрида натрия в виде 50%-й дисперсии в масле и перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Добавляют по каплям при комнатной температуре 2,52 г трет.-бутилбромацетата и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 150 мл сульфатного буфера, затем экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получают 4,2 г целевого соединения, которое кристаллизуют из пентана. Т пл. = 9698°С.
B) . 4-Метокси-1 -(трет.-бутилоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
В 30 мл абсолютного этанола и 30 мл диметилформамида растворяют 4,13 г полученного на предыдущей стадии соединения и добавляют 0,4 г 10%-го палладия-на-угле, затем гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и концентрируют, получая 2,36 г целевого соединения, которое кристаллизуют из смеси дихлорметана с пентаном. Т пл. = 222-224°С.
Препаративный пример 2.5. 5-Хлор-1(этоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
A) . трет.-Бутиловый эфир 5-хлориндол-2карбоновой кислоты.
Растворяют 5,52 г 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты в 40 мл диметилформамида, при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляют 4,57 г карбонилдиимидазола, затем нагревают до температуры 40°С и добавляют 4,3 г ΌΒυ и 4,17 г трет.-бутанола. Нагревают при температуре 40°С в течение 3 ч, затем выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом, промывают 10%-м раствором карбоната натрия, насыщенным водным раствором №С1, сульфатным буфером, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, с получением 0,45 г целевого соединения. Т пл. = 140-142°С.
Б). трет.-Бутиловый эфир 5-хлор-1(этоксикарбонилметил)индол-2-карбоновой кислоты.
Растворяют 0,45 г полученного на предыдущей стадии соединения в 15 мл диметилформамида, затем при комнатной температуре и в атмосфере азота порциями добавляют 94 мг гидрида натрия в виде 50%-й дисперсии в масле. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре добавляют по каплям при комнатной температуре 0,33 г этилбромацетата и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом, промывают сульфатным буфером, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 0,6 г целевого соединения в виде масла.
B) . 5-Хлор-1-(этоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
Растворяют 0,6 г полученного на предыдущей стадии соединения в 10 мл дихлорметана, помещают на баню со льдом и добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты, затем перемешивают в течение 4 ч на бане со льдом. После выдерживания в течение ночи при температуре 4°С, концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из пентана. После высушивания получают 0,37 г целевого соединения. Т пл. = 198-200°С.
Препаративный пример 2.6. 1-(2Этоксикарбонилбензил)индол-2-карбоновая кислота.
А). Бензиловый эфир индол-2-карбоновой кислоты.
Этот сложный эфир может быть получен согласно способу, альтернативному таковому, описанному в препаративном примере 2.1.
В 500 мл диметилформамида растворяют 100 г индол-2-карбоновой кислоты, добавляют по каплям 93 мл ΌΒυ, затем 89,7 г бензилбромида. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, диметилформамид выпаривают, затем остаток выливают в воду. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, обрабатывают этилацетатом. Органическую фазу промывают 5%-м раствором карбоната натрия, сульфатным буфером, затем сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания, растворители выпаривают, остаток переводят в порошкообразное состояние в диэтиловом эфире, отфильтровывают и высушивают. Получают 133 г целевого соединения. Т пл. = 136°С.
Б). Этиловый эфир 2-бромметилбензойной кислоты.
Смесь, содержащую 8,2 г этилового эфира 2-метилбензойной кислоты, 10,7 г Νбромсукцинимида и 0,2 г бензоилпероксида, в 50 мл СС14 кипятят с обратным холодильником при облучении. Спустя 45 мин раствор охлаждают и образовавшийся сукцинимид отфильтровывают. Органическую фазу промывают 5%-м раствором гидрокарбоната натрия, затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Продукт используют таким, какой есть, на следующей стадии.
В). Бензиловый эфир 1-(2-этоксикарбонилбензил)индол-2-карбоновой кислоты.
В атмосфере азота растворяют 12,56 г полученного на стадии А соединения в 50 мл диметилформамида, маленькими порциями добавляют 1,81 г гидрида натрия в виде 80%-й дисперсии в масле, поддерживая температуру ниже 20°С с помощью бани со льдом. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре охлаждают до температуры +4°С с помощью бани со льдом и добавляют по каплям полученный на предыдущей стадии продукт в виде раствора в 20 мл диметилформамида, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Диметилформамид выпаривают, остаток обрабатывают смесью воды со льдом, экстрагируют 3 раза диэтиловым эфиром, затем органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором №С1, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Продукт растворяют в толуоле, отфильтровывают и фильтрат хроматографируют на силикагеле 60 Н, элюируя толуолом. Получают 9 г целевого соединения в виде масла.
Г). 1-(2-Этоксикарбонилбензил)индол-2карбоновая кислота.
Все количество полученного на предыдущей стадии продукта гидрируют в присутствии палладия-на-угле согласно обычному способу. Получают 6,13 г целевого соединения. Т пл. = 191-192°С.
Препаративный пример 2.7. 1-(Метоксикарбонилэтил)индол-2-карбоновая кислота.
А). Бензиловый эфир 1-(2-цианоэтил)индол-2-карбоновой кислоты.
В 40 мл диоксана смешивают 1,6 мл 40%го водного раствора Ν-бензилтриметиламмонийгидроксида и 4 мл акрилонитрила, затем при перемешивании добавляют 9,44 г бензилового эфира индол-2-карбоновой кислоты. В течение 24 ч нагревают при температуре 80°С, затем выливают в 500 мл воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, обрабатывают этилацетатом, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 10,1 г целевого соединения, которое кристаллизуется. Т пл. = 98100°С.
Б). Бензиловый эфир 1-(метоксикарбонилэтил)индол-2-карбоновой кислоты.
Растворяют 10,1 г полученного на предыдущей стадии соединения в 60 мл дихлорметана и добавляют 12 мл метанола и 120 мл насыщенного газообразным хлороводородом диэтилового эфира. После выдерживания в течение 72 ч при температуре 0°С, отфильтровывают образовавшийся имидат, затем осадок обрабатывают с помощью 30 мл воды и уксусной кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 50 мл 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 9 г целевого соединения в виде масла.
В). 1-(Метоксикарбонилэтил)индол-2-карбоновая кислота.
Гидрируют в этаноле в присутствии палладия-на-угле 9 г полученного на предыдущей стадии соединения, получая 3,95 г целевого соединения. Т пл. = 118-120°С.
Препаративный пример 2.8. 1-(трет.Бутоксикарбонилметил)-5-этилиндол-2-карбоновая кислота.
А). 2- [(4-Этилфенил)гидразоно] пропионовая кислота.
Это соединение получают согласно ν. Рге1од и др., Не1у. Сйет. Ас1а, 31, 1178 [1948].
В 150 мл концентрированной НС1 растворяют 13,2 г 4-этиланилина. Охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют при температуре ниже или равной 5°С 10,6 г №·1ΝΟ2 в виде раствора в 40 мл воды. Спустя 5 мин, при температуре 5°С добавляют раствор 8пС12(2Н2О) в 75 мл концентрированной НС1, затем выдерживают в течение 2,5 ч при температуре 0°С. Отфильтровывают, образовавшийся осадок промывают минимальным количеством воды при температуре 5°С, затем растворяют в 500 мл воды при температуре 5°С. При температуре 10°С добавляют 9,5 мл пирувиновой кислоты в 50 мл воды. После выдерживания в течение ночи в холодильнике, выпавший осадок отфильтровывают, затем обрабатывают с помощью 120 мл бензола. Сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют, получая 11 г целевого соединения.
Б). Этиловый эфир 2-[(4-этилфенил)гидразоно]пропионовой кислоты.
В течение 2 ч кипятят с обратным холодильником 11 г полученного на предыдущей стадии соединения в 100 мл абсолютного этанола и 6 мл серной кислоты. Концентрируют до трети объема, затем выливают в воду со льдом, экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Образовавшийся осадок обрабатывают пентаном, затем отфильтровывают, получая 7,9 г целевого соединения.
В). Этиловый эфир 5-этилиндол-2-карбоновой кислоты.
Нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 9,6 г п-толуолсульфокислоты в 100 мл бензола, осторожно добавляют 7,9 г полученного на предыдущей стадии соединения и кипятят с обратным холодильником в течение полутора часов. Отфильтровывают нерастворимую часть, затем бензольный раствор промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат, затем концентрируют. Остаток осаждают из пентана. Получают 5,4 г целевого продукта.
Г). 5-Этилиндол-2-карбоновая кислота.
В течение 3 ч кипятят с обратным холодильником 5,4 г полученного на предыдущей стадии соединения в 50 мл этанола и 4 мл воды, содержащей 3,4 г КОН. Среду концентрируют, остаток обрабатывают водой, промывают диэтиловым эфиром, водную фазу подкисляют путем добавления концентрированной НС1, затем отфильтровывают выпавший осадок, получая 3,95 г целевого соединения.
Д). Бензиловый эфир 5-этилиндол-2карбоновой кислоты.
В 30 мл диметилформамида смешивают 4 г полученного на предыдущей стадии соединения, 3,14 мл БВИ и 2,75 мл бензилбромида и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную массу выливают в 300 мл воды при температуре 5°С, отфильтровывают выпавший осадок, затем промывают его водой при температуре 5°С, затем пентаном. Этот осадок обрабатывают с помощью 300 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 4,93 г целевого соединения.
Е). Бензиловый эфир 5-этил-1-(трет.бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновой кислоты.
Растворяют 4,93 г полученного на предыдущей стадии соединения в 40 мл диметилформамида, порциями добавляют 0,78 г гидрида натрия в виде 60%-й дисперсии в масле, затем в течение 30 мин нагревают при температуре 60°С. Оставляют охлаждаться и добавляют по каплям 3,1 мл трет.-бутилового эфира бромуксусной кислоты. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре, диметилформамид выпаривают, экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, затем остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с пентаном (объемное соотношение 60/40), с получением 5,2 г целевого соединения.
Ж). 5 -Этил-1 -(трет.-бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
При комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют 5,2 г полученного на предыдущей стадии соединения в 100 мл этанола и 120 мл этилацетата в присутствии 520 мг 10%-го палладия-на-угле. Катализатор отфильтровывают, промывают этилацетатом, затем концентрируют досуха, получая 4 г целевого соединения.
Препаративный пример 2.9. 1-(трет.Бутоксикарбонилметил)-5-трифторметилиндол2-карбоновая кислота.
А). Этиловый эфир 2-[(4трифторметил)фенилгидразоно]пропионовой кислоты.
К смеси 200 мл воды и 32 мл концентрированной НС1 добавляют по каплям 19,3 г 4трифторметиланилина, охлаждают до температуры -5°С и добавляют 8,3 г ЫаМО2 в 20 мл воды. Кроме того, приготовляют раствор 98 г гидратированного ацетата натрия СН3СО2Ыа (3 Н2О) и 29 мл этилового эфира 2-метил-3оксобутановой кислоты в 125 мл этанола и 90 г измельченного льда; охлаждают до температуры -10°С, добавляют вышеполученную реакционную смесь и выдерживают в течение 5 мин при температуре -10°С, затем оставляют стоять для повышения температуры до комнатной. Отфильтровывают осадок, который промывают водой, затем пентаном, получая 22,5 г целевого соединения.
Б). 1-(трет.-Бутоксикарбонилметил)-5-трифторметилиндол-2-карбоновая кислота.
Затем следуют методике, описанной для стадий В-Ж предыдущего препаративного примера, с целью получения целевого продукта.
Препаративный пример 2.10. 1-(трет.Бутоксикарбонилметил)-4-трифторметилиндол-
2- карбоновая кислота.
Это соединение получают из 3трифторметиланилина, используя методику, описанную в предыдущем препаративном примере.
Препаративный пример 2.11. 5-Метил-1(этоксикарбонилпропил)индол-2-карбоновая кислота.
А). Этиловый эфир 5-метилиндол-2карбоновой кислоты.
При температуре 0°С к 23,57 г птолуидина в 50 мл НС1 и 100 мл воды добавляют 15,4 г ЫаМО2 в 4 мл воды; после перемешивания в течение 20 мин добавляют 18,2 г ацетата натрия. Кроме того, приготовляют при температуре 0°С смесь 28,8 г этилового эфира 2-метил-
3- оксобутановой кислоты в 100 мл этанола, которую обрабатывают с помощью 11,22 г гидроксида калия в 20 мл воды и 200 г измельченного льда. Добавляют вышеприготовленный раствор соли диазония и перемешивают в течение 3 ч при температуре 0°С. После выдерживания в холодильнике в течение ночи выливают в на сыщенный раствор ЫаС1, затем экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток обрабатывают толуолом, добавляют 16 г п-толуолсульфокислоты и кипятят с обратным холодильником в течение ночи, удаляя воду с помощью аппарата Дина Старка. Реакционную среду хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя толуолом, с получением 12 г целевого продукта. Т пл. = 133°С.
Б). 5-Метилиндол-2-карбоновая кислота.
В 50 мл этанола вносят 12 г полученного на предыдущей стадии сложного эфира и добавляют раствор 3 г гидроксида натрия в 30 мл воды. После перемешивания в течение 30 мин растворитель выпаривают, остаток обрабатывают водой, промывают этилацетатом, затем водные фазы подкисляют до рН 2 путем добавления концентрированной НС1, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 8,83 г целевого соединения. Т пл. = 218°С.
В). Бензиловый эфир 5-метилиндол-2карбоновой кислоты.
Этот сложный эфир получают путем воздействия бензилбромида в присутствии ЭВИ согласно обычным методикам. Т пл. = 141°С.
Г). Бензиловый эфир 5-метил-1-(этоксикарбонилпропил)индол-2-карбоновой кислоты.
В атмосфере азота в 5 мл диметилформамида вносят 0,6 г гидрида натрия в виде 60%-й дисперсии в масле, добавляют 3 г полученного на предыдущей стадии соединения и перемешивают в течение 2 ч. В реакционную среду добавляют при температуре 0°С 3,8 г этилового эфира иодбутановой кислоты в 10 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 30 мин растворитель выпаривают, затем остаток обрабатывают этилацетатом. Промывают раствором карбоната натрия, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 2,75 г целевого соединения в виде масла.
Д). 5-Метил-1-(этоксикарбонилпропил) индол-2-карбоновая кислота.
Все количество полученного на предыдущей стадии соединения гидрируют в течение 2 ч при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 1 г 10%-го палладия-наугле в 80 мл метанола и 20 мл диметилформамида. Катализатор отфильтровывают на целите. После выпаривания растворителей полученный продукт переводят в порошкообразное состояние в гептане и получают 1,54 г целевого соединения. Т пл. = 142°С.
Препаративный пример 2.12. 1-(Этоксикарбонилпентил)индол-2-карбоновая кислота.
А). Бензиловый эфир 1-(Этоксикарбонилпентил)индол-2-карбоновой кислоты.
Перемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота смесь, содержащую 3 г бензилового эфира индол-2-карбоновой кислоты в 30 мл безводного диметилформамида и 500 мг гидрида натрия в виде 60%-й дисперсии в масле. При темпера туре 0°С добавляют 3 г этилового эфира 6бромгексановой кислоты в 10 мл диметилформамида и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают, остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем 60 Н, элюируя смесью гептана с толуолом (объемное соотношение 50/50); получают 4,17 г целевого соединения.
Б). 1-(Этоксикарбонилпентил)индол-2карбоновая кислота.
Все количество полученного на предыдущей стадии соединения гидрируют в течение 2 ч при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 1 г 5%-го палладия-наугле. Катализатор отфильтровывают на целите, затем хроматографируют на силикагеле 60 Н, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (объемное соотношение 100/3). Получают 2,14 г целевого соединения. Т пл. = 62°С.
Препаративный пример 2.13. 5,7-Диметил1-(трет.-бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
А). Этиловый эфир 5,7-диметилиндол-2карбоновой кислоты.
Этот сложный эфир может быть получен тремя разными способами.
Способ 1.
а) . Этиловый эфир 2-[(2,4-диметилфенил) гидразоно] пропионовой кислоты.
Растворяют 17,11 г 2,4-диметиланилина в 36 мл концентрированной НС1, разбавленной с помощью 280 мл воды. При температуре 0°С добавляют раствор 10,13 г нитрита натрия в 30 мл воды. Перемешивают в течение 15 мин при температуре 0°С, затем при температуре 0°С полученный раствор выливают в раствор 20,5 г этилового эфира 2-метил-3-оксобутановой кислоты в 150 мл этанола. В то же самое время добавляют 31,7 г гидроксида калия в виде раствора в 32 мл воды, затем перемешивают в течение 15 мин при температуре 0°С. Среду нейтрализуют с помощью 70,6 мл 2н. НС1. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают его водой, затем осадок растворяют в этилацетате. Сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Кристаллический остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром, затем отфильтровывают, получая 25,49 г целевого соединения. Т пл. = 146°С.
б) . Этиловый эфир 5,7-диметилиндол-2карбоновой кислоты.
В течение 3 ч нагревают при температуре 75°С 19 г полученного на предыдущей стадии продукта в 190 мл муравьиной кислоты. Реакционную среду выливают в 2,5 л холодной воды, выпавший осадок отфильтровывают и промывают его водой. Осадок растворяют в этилацетате, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Кристаллический остаток промывают гептаном, затем полученный продукт перекри сталлизовывают из диизопропилового эфира, получая 8,9 г целевого соединения. Т пл. = 141143°С.
Способ 2.
а) . Этиловый эфир 3-(3,5-диметилфенил)2-азидопроп-2-еновой кислоты.
При температуре -10°С и в атмосфере сухого азота к смеси 25 мл этанола и 50 мл 21%-го раствора этилата натрия в этаноле добавляют смесь 5 г 3,5-диметилбензальдегида и 19,3 г этилазидоацетата. Перемешивают в течение 1 ч при температуре -10°С и в течение 14,5 ч при температуре +5°С. Выливают в 100 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают и промывают его водой. Осадок растворяют в диэтиловом эфире, сушат над сульфатом магния, затем выпаривают, используя продукт таким, какой есть, на следующей стадии.
б) . Этиловый эфир 5,7-диметилиндол-2карбоновой кислоты.
К 100 мл ксилола при температуре кипения с обратным холодильником добавляют по каплям раствор полученного на предыдущей стадии продукта в 100 мл ксилола. Спустя 2 ч реакционную среду выпаривают и кристаллический остаток промывают пентаном, получая 4,2 г целевого соединения. Т пл. = 146°С.
Способ 3.
а) . №(Вос)-2,4,6-триметиланилин.
Нагревают до температуры кипения с обратным холодильником раствор 36 г Вос2О в 60 мл гептана. Добавляют по каплям 20,28 г 2,4,6триметиланилина и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлаждают и фильтруют через диоксид кремния, элюируя дихлорметаном. Выпаривают, получая 33,5 г целевого соединения в виде кристаллического продукта белого цвета. Т пл. = 73-73,5°С.
б) . Этиловый эфир 5,7-диметилиндол-2карбоновой кислоты.
В атмосфере сухого азота охлаждают до температуры -40°С раствор 4,7 г полученного на предыдущей стадии продукта в 70 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляют по каплям 34 мл 1,3М раствора втор.-ВиЫ в циклогексане. Оставляют стоять в течение 30 мин для повышения температуры до -20°С. Охлаждают до -40°С и быстро добавляют этот раствор желтого цвета к раствору 5,9 г этилоксалата в 70 мл безводного тетрагидрофурана, затем оставляют стоять в атмосфере азота для повышения температуры до комнатной. Спустя 2 ч охлаждают до температуры +4°С и медленно добавляют 200 мл сульфатного буфера. Экстрагируют два раза диэтиловым эфиром, экстракт сушат над сульфатом магния и выпаривают. Маслянистый остаток обрабатывают 100 мл тетрагидрофурана и 160 мл 6н. НС1. Нагревают при температуре 60°С в течение 1,5 ч, затем охлаждают. Экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Продукт фильтруют через диоксид кремния, элюируя толуолом, с получением 1,6 г целевого соединения. Т пл. = 140-141°С.
Б). 5,7-Диметилиндол-2-карбоновая кислота.
В течение 6 дней перемешивают 8,7 г полученного на предыдущей стадии продукта в 100 мл абсолютного этанола вместе со 100 мл 2н. раствора гидроксида натрия, затем в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют 20 мл концентрированной НС1. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают его водой. Осадок растворяют в этилацетате, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 7,15 г целевого соединения. Т пл. = 254-256°С.
В). Бензиловый эфир 5,7-диметилиндол-2карбоновой кислоты.
Этот сложный эфир может быть получен двумя разными способами.
Способ 1.
Растворяют 8,3 г полученного на предыдущей стадии продукта в 60 мл диметилформамида. Добавляют 6,68 г ЭВЬ и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, затем добавляют 8,25 г бензилбромида и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, затем остаток обрабатывают с помощью 500 мл воды. Отфильтровывают выпавший осадок, растворяют его в этилацетате, затем органический раствор промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия, сульфатным буфером, насыщенным водным раствором ЫаС1. Сушат над сульфатом натрия, концентрируют, затем промывают остаток, который кристаллизуют из гептана. Получают 11,15 г целевого соединения. Т пл. = 130-131°С.
Способ 2.
В атмосфере азота охлаждают до температуры -40°С раствор 4,7 г Ы-Вос-2,4,6-триметиланилина, полученного на стадии а) указанного выше способа 3, в 70 мл тетрагидрофурана. Добавляют по каплям 34 мл 1,3М раствора втор.ВиЫ в циклогексане и оставляют стоять в течение 30 мин для повышения температуры до -20°С. Охлаждают до температуры -40°С и быстро добавляют этот раствор желтого цвета к раствору 9,53 г бензилоксалата в 70 мл безводного тетрагидрофурана. Оставляют стоять в атмосфере азота для повышения температуры до комнатной. Спустя 2 ч охлаждают до температуры +4°С и добавляют 200 мл сульфатного буфера. Экстрагируют 2 раза диэтиловым эфиром, экстракт сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток охлаждают до температуры +4°С и добавляют смесь 5 мл анизола, 20 мл дихлорметана и 20 мл трифторуксусной кислоты. Оставляют стоять для повышения температуры до комнатной. Спустя 3 ч выпаривают и остаток обрабатывают водой. Экстрагируют этилацетатом, декантируют и органическую фазу промывают 5%-м раствором карбоната натрия. Сушат над сульфатом магния, выпаривают, затем фильтруют через диоксид кремния, элюируя толуолом. Получают 1,24 г целевого соединения. Т пл. = 132,5-133,5°С.
Г). Бензиловый эфир 5,7-диметил-1-(трет.бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновой кислоты.
В атмосфере азота 167 мг гидрида натрия в виде 60%-й дисперсии в масле вносят в 10 мл диметилформамида и порциями добавляют 1 г полученного на предыдущей стадии соединения. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре, добавляют 0,7 мл трет.бутилбромацетата в виде раствора в 1 мл диметилформамида и перемешивают в течение 12 ч. Избыточное количество гидрида натрия гидролизуют, затем реакционную среду концентрируют, обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем раствором карбоната натрия. Выпаривают, затем сушат над сульфатом натрия и остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью пентана с дихлорметаном (объемное соотношение 60/40). Получают 940 мг целевого соединения. Т пл. = 115°С.
Д). 5,7-Диметил-1-(трет.-бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
Все количество полученного на предыдущей стадии соединения гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 5%-го палладия-на-угле в 5 мл этанола и 20 мл этилацетата. Катализатор отфильт® ровывают на целите , затем выпаривают, получая 596 мг целевого соединения. Т пл. = 210°С.
Препаративный пример 2.13-бис. 5,7Диметил-1-(метоксикарбонилметил)индол-2карбоновая кислота.
А). Бензиловый эфир 5,7-диметил-1(метоксикарбонилметил)индол-2-карбоновой кислоты.
Растворяют 11,03 г продукта, полученного на стадии В препаративного примера 2.13, в 50 мл СН3СЫ. Добавляют 1,35 г бензилтриэтиламмонийхлорида, 12,39 г карбоната калия и 7,55 г метилбромацетата. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем добавляют еще 1,64 г карбоната калия и 1,81 г метилбромацетата. Снова кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем неорганические вещества отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, затем остаток хроматографируют на силикагеле 60 Н, элюируя толуолом. Получают 9,7 г целевого соединения. Т пл. = 91-93°С.
Б). 5,7-Диметил-1-(метоксикарбонилметил) индол-2-карбоновая кислота.
Растворяют 9,6 г полученного на предыдущей стадии продукта в 100 мл диметилформамида и 100 мл абсолютного этанола. Добавляют 900 мг 10%-го палладия-на-угле и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Фильтруют через 11уПо. концентрируют в вакууме, затем остаток обрабатывают с помощью 300 мл воды. Осадок отфильтровы45 вают, затем его растворяют в этилацетате, раствор сушат над сульфатом натрия, концентрируют, затем промывают остаток, который кристаллизуют из диизопропилового эфира. Получают 6,11 г целевого соединения. Т пл. = 221223°С.
Препаративный пример 2.14. 5,6-Диметил1-(трет.-бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
A) . 2,4,5-Триметиланилин.
Растворяют 19,70 г 2,4,5-триметилнитробензола в 500 мл этанола, затем гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 1 г 5%-го палладия-на-угле. Катализатор отфильтровывают на целите®, затем среду выпаривают, получая 15,67 г целевого соединения.
Б). (Ы-Вос)-2,4,5-триметиланилин.
Доводят до температуры кипения с обратным холодильником раствор 41 г (Вос)2О в 60 мл гептана, затем добавляют по каплям раствор
15.67 г полученного на предыдущей стадии соединения в 20 мл этилацетата и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения продукт кристаллизуется, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, получая
13.68 г целевого соединения. Фильтрат выпаривают, обрабатывают гептаном и перемешивают, снова отфильтровывают 8,35 г кристаллов целевого продукта. Таким образом получают 22,03 г. Т пл. = 109-110°С.
B) . Этиловый эфир 5,6-диметилиндол-2карбоновой кислоты.
В атмосфере азота охлаждают до температуры -40°С раствор 4,70 г полученного на предыдущей стадии соединения в 70 мл тетрагидрофурана и добавляют по каплям 34 мл 1,3М раствора втор.-бутиллития в циклогексане, затем перемешивают в течение 30 мин при температуре -40°С. Реакционную среду выливают в перемешиваемый при температуре -40°С раствор 5,9 г этилоксалата в 70 мл тетрагидрофурана и оставляют стоять для повышения температуры до комнатной. Охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют 100 мл воды. Экстрагируют 3 раза диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, затем хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном. Полученное твердое вещество обрабатывают смесью 60 мл воды, 60 мл 12н. НС1 и 60 мл тетрагидрофурана, затем нагревают при температуре 60°С в течение 3 ч. После охлаждения экстрагируют 3 раза диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, затем остаток хроматографируют на силикагеле 60 Н, элюируя толуолом. Получают 1,37 г целевого соединения. Т пл. = 163,5-164,5°С.
Г). 5,6-Диметилиндол-2-карбоновая кислота.
Полученный на предыдущей стадии сложный эфир гидролизуют путем воздействия гидроксида натрия в метаноле, затем подкисления с помощью концентрированной НС1. Т пл. = 266266,5°С.
Д). Бензиловый эфир 5,6-диметилиндол-2карбоновой кислоты.
Этот сложный эфир получают путем воздействия бензилбромида в присутствии ΌΒυ согласно обычным способам. Т пл. = 172,5173,5°С.
Е). Бензиловый эфир 5,6-диметил-1-(трет.бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновой кислоты.
В атмосфере азота охлаждают до температуры -4°С 1,67 г полученного на предыдущей стадии соединения и порциями добавляют 150 мг гидрида натрия в виде 60%-й дисперсии в масле. После перемешивания в течение 30 мин при температуре -4°С добавляют по каплям раствор 0,7 г трет.-бутилбромацетата в 5 мл диметилформамида. Оставляют повышаться температуру до комнатной и, спустя ночь, диметилформамид выпаривают, остаток обрабатывают водой, отфильтровывают твердое вещество, промывают водой, затем обрабатывают этилацетатом. Органическую фазу промывают 2 раза водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, затем переводят в порошкообразное состояние в 70 мл смеси гептана с диэтиловым эфиром (объемное соотношение 50/20), отфильтровывают и высушивают, получая 2 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета. Т пл. = 133-134°С.
Ж). 5,6-Диметил-1-(трет.-бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
Целевой продукт получают путем каталитического гидрирования в присутствии 5%-го палладия-на-угле. Т пл. = 240-241°С.
Препаративный пример 2.15. 4,5-Диметокси-1-(трет.-бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
А). Этиловый эфир 2-азидо-3-(2,3-диметоксифенил)акриловой кислоты.
В атмосфере азота охлаждают до температуры -30°С раствор этилата натрия, приготовленный из 80 мл абсолютного этанола и 2,76 г натрия. Добавляют 4,99 г 2,3-диметоксибензальдегида и 15,5 г этилазидоацетата, затем перемешивают при температуре от -20 до -10°С в течение 2 ч. Реакционную среду выливают в 250 мл воды, содержащей 25 мл концентрированной НС1. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают его водой, затем растворяют этот осадок в диэтиловом эфире. Сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 5,86 г целевого соединения. Т пл. <50°С.
Б). Этиловый эфир 4,5-диметоксииндол-2карбоновой кислоты.
Растворяют 5,85 г полученного на предыдущей стадии соединения в 200 мл толуола и в течение 7 ч кипятят с обратным холодильником. Выдерживают в течение 2 дней при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле 60 Н, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (объемное соотношение 100/0,6). После кристаллизации из пентана получают 2,32 г целевого соединения. Т пл. = 129-131°С.
Затем осуществляют обычные стадии для получения следующих соединений.
В). 4,5-Диметоксииндол-2-карбоновая кислота.
Т пл.=258-260°С.
Г). Бензиловый эфир 4,5-диметоксииндол-
2- карбоновой кислоты.
Т пл. = 109-111°С.
Д). Бензиловый эфир 4,5-диметокси-1(трет.-бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновой кислоты.
Т пл. = 70-72°С.
Е). 4,5-диметокси-1-(трет.-бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
Т пл. = 206-208°С.
Препаративный пример 2.16. 4,5-Дихлор1-(этоксикарбонилметил)индол-2-уксусная кислота.
Это соединение получают из 2,3дихлорбензальдегида, следуя методике вышеописанного препаративного примера. Т пл. = 205-207°С.
Препаративный пример 2.17. 3,5-Диметил1-(метоксикарбонилэтил)индол-2-карбоновая кислота.
А). Этиловый эфир 3,5-диметилиндол-2карбоновой кислоты.
В смесь 120 мл воды и 50 мл концентрированной НС1 вводят 23,57 г п-толуидина, затем добавляют по каплям, при температуре 0°С, раствор 15,4 г NаNО2 в 40 мл воды и перемешивают в течение 20 мин при температуре 0°С. К таким образом полученному раствору птолуолдиазонийхлорида при температуре -10°С добавляют раствор 32 г этилового эфира 2-этил-
3- оксобутановой кислоты в 150 мл этанола и 150 мл 20%-го раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 30 мин при температуре -5°С подкисляют до рН 4 путем добавления разбавленной НС1 и 1 л воды. За счет порошкования образуется твердое вещество красного цвета, которое отфильтровывают, затем высушивают в сушильном шкафу при температуре 40°С. Это твердое вещество обрабатывают 200 мл абсолютного этанола и 20 мл концентрированной серной кислоты, затем в течение 45 мин кипятят с обратным холодильником. Реакционную среду выливают в смесь воды со льдом, отфильтровывают, затем осадок обрабатывают этилацетатом, промывают водой и сушат над сульфатом магния. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с гептаном. Т пл. = 118°С.
Б). 3,5-Диметилиндол-2-карбоновая кислота.
Это соединение получают путем гидролиза полученного на предыдущей стадии сложного эфира. Т пл. = 177°С.
В). Бензиловый эфир 3,5-диметилиндол-2карбоновой кислоты.
Это соединение получают из полученной на предыдущей стадии кислоты путем воздействия бензилбромида в присутствии ΌΒυ. Т пл. = 91°С.
Г). Бензиловый эфир 3,5-диметил-1-(2цианоэтил)индол-2-карбоновой кислоты.
Реакцию осуществляют согласно методике, аналогичной таковой, описанной в 1. СЬет. 8ос. (С), 2599-2601 [1967] для Ν-цианоэтилирования индолов.
В 20 мл диоксана вводят 0,5 мл водного 40%-го раствора Ν-бензилтриметиламмонийгидроксида и 2,2 мл акрилонитрила, затем добавляют шпателем 3 г полученного на предыдущей стадии соединения и после полного растворения нагревают при температуре 80°С в течение 24 ч. Реакционную среду выпаривают, обрабатывают этилацетатом, затем промывают раствором карбоната натрия и сушат над сульфатом магния. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью гептана с толуолом (объемное соотношение 50/50). Получают 3,2 г целевого соединения. Т пл. = 71°С.
Д) Бензиловый эфир 3,5-диметил-1(метоксикарбонилэтил)индол-2-карбоновой кислоты.
В 30 мл дихлорметана и 3,8 мл метанола вносят 3,2 г полученного на предыдущей стадии соединения и добавляют 45 мл насыщенного газообразным хлороводородом диэтилового эфира. После выдерживания в течение 2 дней при температуре -4°С, отфильтровывают образовавшееся твердое вещество белого цвета, промывают его смесью диэтилового эфира с гептаном (объемное соотношение 50/50), затем обрабатывают с помощью 15 мл воды и 15 мл уксусной кислоты и в течение 30 мин нагревают при температуре 100°С. Добавляют 50 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, затем сушат над сульфатом магния, получая 1,72 г целевого соединения в виде масла.
Е). 3,5-Диметил-1 -(метоксикарбонилэтил) индол-2-карбоновая кислота.
Все количество полученного на предыдущей стадии соединения гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в 200 мл 90%-го этанола в присутствии 300 мг 5%-го палладия-на-угле. Катализатор отфильтровывают на целите®, затем фильтрат переводят в порошкообразное состояние с гептаном, содержащим небольшое количество диэтилового эфира. Получают 0,8 г целевого соединения. Т пл. = 169°С.
Препаративный пример 2.18. 5-(№трет.Бутоксикарбониламино)-1-(трет.-бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
А). 5-Нитроиндол-2-карбоновая кислота.
В 200 мл этанола вносят 13 г этилового эфира 5-нитроиндол-2-карбоновой кислоты и обрабатывают в течение 12 ч с помощью 15 г
30%-го раствора ΝαΟΗ. После выпаривания растворителя подкисляют концентрированной НС1, затем отфильтровывают, получая 10,8 г целевого соединения.
Б). Бензиловый эфир 5-нитроиндол-2карбоновой кислоты.
Это соединение получают путем воздействия бензилбромида в присутствии ΌΒυ. Т пл. = 192°С.
Β). Бензиловый эфир 5-нитро-1-(трет.бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают путем воздействия гидрида натрия, затем трет.-бутилбромацетата. Т пл. = 112°С.
Г). 5-Амино-1-(трет.-бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
Гидрируют 16 г полученного на предыдущей стадии соединения в 200 мл диметилформамида при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 200 мг 5%-го палладия-на-угле. Катализатор отфильтровывают на целите, растворитель выпаривают, затем переводят в порошкообразное состояние в минимальном количестве дихлорметана, получая 10,1 г целевого соединения. Т пл. = 128°С.
Д). 5-(Ц-трет.-Бутоксикарбониламино)-1(трет.-бутоксикарбонилметил)индол-2-карбоновая кислота.
В раствор, содержащий 30 мл диоксана, 30 мл воды и 1 мл триэтиламина, вносят 2 г полученного на предыдущей стадии соединения и добавляют по каплям при температуре 80°С раствор 2 г Вос2О в 10 мл диоксана. По окончании выделения диоксида углерода растворитель выпаривают, затем остаток обрабатывают этилацетатом. Промывают сульфатным буфером, затем сушат над сульфатом магния. Получают 2,44 г целевого соединения. Т пл. >300°С.
Следуя вышеописанным методикам, получают производные индол-2-карбоновой кислоты, указанные в нижеследующей таблице.
Таблица 2
Препаративные примеры кю К12 к13 к. К'8 Т пл. °С
2.19 н н -ОМе н н -СН2С0О1Ви 203
2.20 н н Н н н -сн^ гВиОСО 172
2.21 н н Н н н -(СН2)зСООЕ£ 152
2.22 н н н н н О / ОСОМе 162
2.23 н н н н н О ЕгОСО 206
2.24 н С! н н н -«.-р СО2Е1 199-200
2.25 н Ме н н н СО2гВи 203-204
-2.26 -ОМе Н -ОМе н н -СН?СО?сВи 210
2.27 Ме н н н н -(СН2)4СО2Ес 108
2.28 Ме н н н н -СН2СО2£Ви 178-180
2.29 Н ОМе ОМе н н -СН2СО21Ви 209-211
2.30 ' Н ί . н н н Н -(СШЦСОтЕс 79
2.31 ί ме н н н Н -(СНзБСОэЕг 85
2.32 : Ме Ме 1 н 1 н 1 н 1 · -СНэСОоЕВи- ! 198
233 ' Н С1 1 н н 1 н 1 .(СГЬЬСО^.Ме 1 171
2 34 ' н С1 н н 1 и 1 .(СНМ-.СОэЕ: 152
2.35 ! н ' С1 н н н 1 -(СНЛСО^Ег 99
2 36 ί н ! Ме н н н ί ЧСН-ЩСО^Ме 166
2 37 ' ОМе Ме ОМе н н -СНтСО,|Ви 223
2 38 ' Н ОМе н н н -СН2СО2гВи 170
2 39 : И ОМе н н н -(СН-эЪСОэ.Ме 157 -
2 40 ’ Ме н н н н -(СНтЪСО-'Ме 131
2.41 1 н н н н -(СН2)зСО2Ес 132
2.42 ι Н ! Ме н н н -(СН2)4С02Ес 96
2 43 ! Ме Н Ме н н -СНэСО-нВи 189
2.44 н Вг н н н -СН2СО2Е: 190
2.45 н ОМе ОМе ом н -СНтСОчсВи 170
2.46 Н Н Ме н -СЖСОщБи 191
2.47 α н Н Н н -СН2СО2(Ви 165
2.48 н Ме н Н н -(СН2)5СО2Ес 88
2.49 ОМе Н н Н н (СН^СОэМе 172
2.50 Н Е н Ме н -СН2СО21Ви 251
231 н н | н Р н -СН2СО2гВи 186
2.52 Н С1 н Ме н -СН2СО2Е! 215
2.53 Н Ме н С1 н -СН2СО2Ес 191
2 54 н ОМе н Ме н -СНтСО-нВц 192
2.55 ОМе Н н ОМ н •СН2СО2сВи 207
2 56 Н н н Ме н -СН2СО2[Ви 176
2.57 Е н н Н н -СН2СО2:Ви 172
2.58 Н Ме н Н Ме -СН2СО21Ви 190
2.59 н Ме н н Ме (СН2)зСО2Е[ 159
2 60 н Η I -8Ме н Н -СН<О+Ес готгпе
2.61 н с' ! Н С1 н -СНоСОчЕг 181
2.62 н | σι 1 1 Н н Ме -СН2СО2Ме 216
! Η I Η I -(СНтХО^Ег I еопипе
-(СН-ЩССНЕс
-СНгСО-яВи
115
-СН2СО2Ег
•СН2СО2!Ви
В. Получение производных пирролопиридинкарбоновой кислоты
Препаративный пример 3.1. 1-трет.Бутоксикарбонилметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоновая кислота.
А). Бензиловый эфир 1Н-пирроло[3,2-с] пиридин-2-карбоновой кислоты.
В атмосфере азота и при температуре -40°С к 5 г 4-Щ-Вос-амино)-3-метилпиридина добавляют 40 мл 1,7М раствора трет.бутиллития в пентане. После перемешивания в течение 1 ч при температуре -40°С таким образом полученное литийсодержащее производное добавляют к раствору 12,9 г бензилового эфира щавелевой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана при температуре -40°С. Перемешивают в течение 2 ч при повышении температуры до 0°С, затем добавляют 25 мл 6н. НС1 и нагревают в течение 1,5 ч при температуре 50°С. Доводят до рН 9 путем добавления 1н. раствора №ОН, затем экстрагируют этилацетатом, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (объемное соотношение 100/3), получая 2,7 г целевого соединения.
Б). Бензиловый эфир 1-трет.-бутоксикарбонилметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты.
В атмосфере азота в 20 мл диметилформамида вносят 0,29 г гидрида натрия в виде 60%-й дисперсии в масле, затем при температуре 10°С добавляют 1,7 г полученного на предыдущей стадии соединения. После перемешивания в течение 45 мин добавляют 1,43 г трет.бутилового эфира бромуксусной кислоты. Оставляют стоять для повышения температуры до комнатной, перемешивают в течение 5 ч, затем реакционную массу выливают в воду, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат, затем выпаривают. Полученное желтое масло хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (объемное соотношение 100/3), затем содержащие продукт фракции объединяют и хроматографируют повторно на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (объемное соотношение 1/1). Получают 1 г кристаллов желтого цвета. Т пл. = 94°С.
В). 1 -трет.-Бутоксикарбонилметил-1Нпирроло [3,2-с] пиридин-2-карбоновая кислота.
Осуществляют каталитическое гидрирование 1 г полученного на предыдущей стадии соединения в присутствии 170 мг 10%-го палладия-на-угле при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 4 ч. Образовавшийся осадок растворяют в диметилформамиде, затем отфильтровывают палладий-на-угле на целите®, фильтрат выпаривают досуха, затем кристаллы промывают диэтиловым эфиром, получая 0,39 г целевого соединения. Т пл. = 265°С.
Препаративный пример 3.2. 1-трет.Бутоксикарбонилметил-5-метокси-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-карбоновая кислота.
А). 5-(Ы-Вос-амино)-2-метокси-4-метилпиридин.
К 5 г 5-Щ-Вос-амино)-2-метоксипиридина в атмосфере азота и при температуре -60°С добавляют 41,7 мл 1,6М раствора н-бутиллития в гексане и 7,7 г тетраметилэтилендиамина. Среда окрашивается в желтый цвет. Перемешивают в течение 4 ч до достижения температуры -10°С; выпадает осадок светло-желтого цвета. Охлаждают до температуры -40°С, затем добавляют 4,7 г метилиодида. Оставляют стоять для повышения температуры до комнатной, затем реакционную массу выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (объемное соотношение 85/15).
Б). Бензиловый эфир 5-метокси-1Нпирроло [2,3 -с] пиридин-2-карбоновой кислоты.
При температуре -60°С и в атмосфере азота, 13,8 мл 1М раствора н-бутиллития в гексане добавляют к 2,4 г полученного на предыдущей стадии соединения. Оставляют температуру повышаться до -20°С и перемешивают в течение 30 мин. Таким образом полученное литийсодержащее производное добавляют к 5,4 г бензи локсалата и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, сушат, затем выпаривают. Обрабатывают с помощью 100 мл тетрагидрофурана, затем добавляют 30 мл 6н. НС1 и нагревают при температуре 50°С в течение 1,5 ч. Доводят до рН 6 путем добавления 1н. НС1, экстрагируют дихлорметаном, сушат, затем выпаривают. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (объемное соотношение 100/2,5). Получают 0,9 г целевого соединения. Т пл. = 182°С.
В). Бензиловый эфир 1-трет.-бутоксикарбонилметил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоновой кислоты.
К 0,14 г гидрида натрия, в виде 60%-й дисперсии в масле, в 10 мл диметилформамида при температуре 5°С добавляют 0,9 г полученного на предыдущей стадии соединения, перемешивают в течение 15 мин, затем при комнатной температуре добавляют 0,68 г трет.-бутилового эфира бромуксусной кислоты. После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре выливают в воду, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом (объемное соотношение 100/1). Получают 1,2 г целевого соединения. Т пл. = 110°С.
Г). 1 -трет.-Бутоксикарбонилметил-5метокси-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-карбоновая кислота.
В течение 3 ч при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 120 мг 10%-го палладия-на-угле гидрируют 1,2 г полученного на предыдущей стадии соединения, растворенного в смеси этанола с диметилформамидом. Палладий-на-угле отфильтровывают на целите®, фильтрат выпаривают досуха, затем остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (объемное соотношение 100/3). Получают 0,41 г целевого соединения в виде белой пены.
Препаративный пример 3.3. 1-трет.Бутоксикарбонилметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-карбоновая кислота.
А). Этиловый эфир 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-карбоновой кислоты.
При температуре ниже 5°С и в атмосфере азота к 5 г 2-Щ-Вос)амино-3-метилпиридина в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 30 мл нбутиллития. После перемешивания в течение 1 ч при температуре 0°С таким образом полученное литийсодержащее производное при температуре -3°С добавляют к раствору 7 г этилоксалата в 50 мл тетрагидрофурана. Оставляют стоять для повышения температуры до комнатной, затем реакционную массу медленно выливают в 25 мл 6н. НС1 при температуре 0°С, поддерживая температуру ниже 10°С. Нагревают в течение 2 ч при температуре 50°С, затем доводят до рН 3 путем добавления 1н. раствора №ЮН. Экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу обрабатывают раствором карбоната калия, затем сушат и выпаривают, получая 1,8 г целевого соединения в виде кристаллов белого цвета. Т пл. = 162°С.
Б). 1 Н-Пирроло [2,3-Ь] пиридин-2-карбоно вая кислота.
В течение 3 ч перемешивают смесь, содержащую 2,4 г полученного на предыдущей стадии соединения и 2,5 г гидроксида натрия в смеси этанола с водой (объемное соотношение 20/20). Выпавший осадок отфильтровывают, затем растворяют в воде. При подкислении до рН 4 с помощью уксусной кислоты выпадает осадок белого цвета, который промывают водой, затем сушат, получая 1,3 г целевого соединения. Т пл. >260°С.
В). Бензиловый эфир 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-2-карбоновой кислоты.
При комнатной температуре в течение 2 ч перемешивают смесь, содержащую 1,3 г полученного на предыдущей стадии соединения, 1,27 г БВИ и 1,37 г бензилбромида в 30 мл диметилформамида. После выпаривания растворителя остаток обрабатывают дихлорметаном и водой, затем экстрагируют сульфатным буфером. Сушат, затем выпаривают, образовавшиеся кристаллы промывают гептаном, получая 1,5 г целевого соединения. Т пл. = 176°С.
Г). Бензиловый эфир 1-трет.-бутоксикарбонилметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, описанной для стадии В предыдущего препаративного примера.
Д). 1-трет.-Бутоксикарбонилметил-1Нпирроло [2,3-Ь]пиридин-2-карбоновая кислота.
Это соединение получают путем гидрирования в присутствии палладия-на-угле. Т пл. = 104°С.
Пример 1. 2-(5-Циклогексилэтил-4-(2,5диметокси-4-метилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)-5-метилиндол-1-уксусная кислота · СР3СООН.
Ме СН.СООН
А). трет.-Бутиловый эфир 2-(5-циклогексилэтил-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)-5-метилиндол-1-уксусной кислоты.
В 2 мл диметилформамида смешивают 0,505 г соединения препаративного примера 1.1, 0,45 г соединения препаративного примера 2.3, 0,75 г ВОР (бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат) и 0,17 г триэтиламина. После перемешивания в течение 11 дней при комнатной температуре выливают в 150 мл сульфатного буфера. Выпавший осадок отфильтровывают, затем промывают водой, по сле чего его растворяют в дихлорметане, раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле 60 Н, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом (объемное соотношение 100/1), получая 0,41 г целевого соединения.
Б). 2-(5-Циклогексилэтил-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)-5метилиндол-1 -уксусная кислота-СЕ3СООН.
Растворяют 0,41 г полученного на предыдущей стадии соединения в 15 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 4 ч при температуре 10°С концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью 250 мл воды, затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок белого цвета отфильтровывают, затем сушат, получая 0,37 г целевого продукта. Т пл. = 140°С.
Пример 1-бис. Натриевая соль 2-(5циклогексилэтил-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)-5-метилиндол-1уксусной кислоты-СЕ3СООЫа.
Суспензию 0,47 г полученного в примере 1 соединения в 200 мл абсолютного этанола нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, добавляют 0,68 мл 2н. раствора ΝαΟΗ и перемешивают в течение 10 мин при кипячении с обратным холодильником. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывают под вакуумом и промывают его диэтиловым эфиром. Получают 0,36 г целевого продукта. Т пл. = 170°С.
Пример 2. 2-(5-Циклогексилэтил-4-(2,5диметокси-4-метилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)-4-метоксииндол-1-уксусная кислота-НС1.
А). трет.-Бутиловый эфир 2-(5-циклогексилэтил-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)-4-метоксииндол-1-уксусной кислоты.
В 2 мл диметилформамида смешивают 0,505 г соединения препаративного примера 1.1, 0,47 г соединения препаративного примера 2.4, 0,75 г ВОР и 0,17 г триэтиламина. После перемешивания в течение 5 дней при комнатной температуре добавляют 50 мл сульфатного буфера. Выпавший осадок растворяют в дихлорметане, затем раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом (объемное соотношение 100/2); получают 0,8 г целевого соединения в виде масла.
Б). 2-(5-Циклогексилэтил-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)-4метоксииндол-1 -уксусная кислота-НС1.
Растворяют 0,9 г полученного на предыдущей стадии соединения в 10 мл дихлормета на, затем при температуре 10°С добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 4 ч при температуре 10°С. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 100 мл диэтилового эфира, затем экстрагируют 2 раза по 25 мл 2н. раствором ΝαΟΗ. Водную фазу подкисляют с помощью 55 мл 2н. НС1, затем выпавший осадок отфильтровывают. Его промывают водой, затем сушат, получая 0,68 г целевого соединения. Т пл. = 150°С.
Пример 3. Натриевая соль 2-((5циклогексилэтил)-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)индол-1-уксусной кислоты.
А). Метиловый эфир 2-((5-циклогексилэтил)-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)индол-1-уксусной кислоты.
В 30 мл дихлорметана смешивают 0,976 г соединения препаративного примера 1.1, 0,7 г 1метоксикарбонилметилиндол-2-карбоновой кислоты (препаративный пример 2.1), 1,44 г ВОР и 0,33 г триэтиламина. После перемешивания в течение 3 дней при комнатной температуре добавляют 30 мл сульфатного буфера, декантируют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (объемное соотношение 100/0,2). Получают 1,52 г целевого соединения. Т пл. = 144-146°С.
Б). Натриевая соль 2-((5-циклогексилэтил)4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)индол-1-уксусной кислоты.
Растворяют 0,5 г полученного на предыдущей стадии соединения в 30 мл диоксана и добавляют 10 мл пропан-2-ола и 0,9 г 30%-го раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают изопропанолом, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают изопропанолом, диэтиловым эфиром, затем высушивают в сушильном шкафу. Получают 0,46 г целевого соединения. Т пл. >350°С. Натриевая соль кристаллизуется с одной молекулой ΝαΟΗ.
Пример 4. 2-((5-Циклогексилэтил)-4-(2,5диметокси-4-метилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)индол-1-уксусная кислота.
В 3 мл диметилформамида смешивают 0,7 г соединения препаративного примера 1.1, 0,53 г 1-трет.-бутоксикарбонилметилиндол-2-карбоновой кислоты (препаративный пример 2.2), 0,85 г ВОР и 0,25 мл триэтиламина. После перемешивания в течение ночи при комнатной температу ре добавляют сульфатный буфер. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, обрабатывают дихлорметаном. Органическую фазу промывают сульфатным буфером, затем раствором карбоната натрия и высушивают над сульфатом магния. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом (объемное соотношение 100/1). Полученный чистый продукт обрабатывают с помощью 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 3 ч. После выпаривания обрабатывают водой, раствором карбоната натрия, затем добавляют концентрированную соляную кислоту вплоть до рН 5. Экстрагируют дихлорметаном, затем сушат над сульфатом магния; получают 0,42 г целевого соединения. Т пл. = 198°С.
Пример 5. 2-(4-(4-Хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5,7-диметилиндол-1 -уксусная кислота·
СЕэСООН.
А). трет.-Бутиловый эфир 2-(4- (4-хлор-2,5диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол2-илкарбамоил)-5,7-диметилиндол-1-уксусной кислоты.
Смешивают 250 мг соединения препаративного примера 2.13, 314 мг соединения препаративного примера 1.4, 0,34 мг триэтиламина и 365 мг ВОР в 10 мл дихлорметана и перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают водой, насыщенным раствором гидросульфата калия, затем сушат над сульфатом натрия и растворители выпаривают. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом (объемное соотношение 30/20). Получают 218 мг целевого соединения.
Б). 2-(4-(4-Хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5,7диметилиндол-1 -уксусная кислота^СЕ3СООН.
Смешивают 218 мг полученного на предыдущей стадии соединения с 2,5 мл трифторуксусной кислоты в 6 мл дихлорметана и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, обрабатывают диэтиловым эфиром и выпавший осадок отфильтровывают. Получают 160 мг целевого соединения. Т пл. = 173°С.
Пример 5-2. Калиевая соль 2-(4-(4-хлор2,5-диметоксифенил)-5-циклогексилэтилтиазол2-илкарбамоил)-5,7-диметилиндол-1-уксусной кислотьи3 Н2О.
А). Метиловый эфир 2-(4-(4-хлор-2,5диметоксифенил)-5-циклогексилэтилтиазол-2илкарбамоил)-5,7-диметилиндол-1-уксусной кислоты.
Смешивают 5,9 г соединения препаративного примера 2.13-бис, 7,82 г соединения препаративного примера 1.4, 2,5 г триэтиламина и 10,9 г ВОР в 35 мл диметилформамида и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Выливают в 2 л сульфатного буфера, выпавший осадок отфильтровывают, промывают его водой. Осадок растворяют в 400 мл этилацетата, промывают последовательно 2 раза с помощью 250 мл насыщенного раствора карбоната натрия, 150 мл раствора сульфатного буфера и 150 мл насыщенного раствора №1С1. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом (объемное соотношение 98/2). Полученные кристаллы промывают диизопропиловым эфиром. Получают 11,6 г целевого продукта. Т пл. = 202°С.
Б). Калиевая соль 2-(4-(4-хлор-2,5диметоксифенил)-5-циклогексилэтилтиазол-2илкарбамоил)-5,7-диметилиндол-1-уксусной кислоты^ Н2О.
Смесь 2 г полученного на стадии А продукта, 1,33 г карбоната калия в 4,6 мл воды и 8 мл н-бутанола нагревают при температуре 90°С в течение 9 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и выпавший осадок отфильтровывают, промывают 3 раза по 50 мл водой, затем 3 раза по 20 мл диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Получают 1,2 г целевого продукта. Т пл. = 250°С.
Пример 5-3. 2-(4-(4-Хлор-2,5-диметоксифенил)-5-циклогексилэтилтиазол-2-илкарбамоил)-5,7-диметилиндол-1 -уксусная кислота.
Смесь 4 г полученного на стадии А примера 5-2 соединения, 2,65 г карбоната калия в 9,2 мл воды и 16 мл н-бутанола нагревают при температуре 90°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 19,2 мл 2н. НС1. Выпавший осадок белого цвета промывают 3 раза 200 мл воды, затем 3 раза 200 мл диэтилового эфира. Получают 3,1 г целевого продукта. Т пл. = 241°С.
Пример 5-4. Натриевая соль 2-(4-(4-хлор2,5-диметоксифенил)-5-циклогексилэтилтиазол2-илкарбамоил)-5,7-диметилиндол-1-уксусной кислоты4,5 Н2О. Т пл. = 200°С.
Примеры 6 и 7. Натриевая соль 2-(4-(4хлор-2,5-диметоксифенил)-5-циклогексилэтилтиазол-2-илкарбамоил)индол-1-уксусной кислоты и 2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-циклогексилэтилтиазол-2-илкарбамоил)индол-1-уксусная кислота.
Следуют методике, описанной в примере 3, стадия А, исходя из соединений препаративных примеров 1.4 и 2.1, с целью получения метилового эфира 2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)индол-1-уксусной кислоты. Т пл. = 145°С (стадия А). Следуя методике, описанной для стадии Б, получают натриевую соль целевого соединения (пример 6), которая кристаллизуется с одной молекулой ΝαΟΗ. Т пл. = 252°С.
К суспензии 0,7 г полученного на стадии А сложного эфира в 30 мл метанола добавляют 2 мл 2н. раствора ΝαΟΗ. Полученный раствор оставляют стоять в течение 18 ч, затем метанол выпаривают. Остаток обрабатывают водой, затем подкисляют путем добавления концентрированной НС1 до рН 2. После перемешивания в течение 1 ч выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу. Получают 0,63 г целевой кислоты (пример 7). Т пл. = 213°С.
Пример 8. 2-(5-Циклогексилэтил-4-(2,5диметокси-4-хлорфенил)тиазол-2-илкарбамоил) индол-1-гексановая кислота.
В течение ночи перемешивают 0,88 г соединения препаративного примера 1.4, 0,7 г соединения препаративного примера 2.12, 1,2 г ВОР и 0,32 мл триэтиламина в 3 мл диметилформамида. Добавляют сульфатный буфер, выпавший осадок отфильтровывают и обрабатывают этилацетатом. Промывают сульфатным буфером, раствором карбоната натрия, затем сушат над сульфатом магния. Хроматографируют на силикагеле 60 Н, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом (объемное соотношение 100/2). Полученный продукт омыляют в 10 мл этанола и 2 мл 4н. раствора ΝαΟΗ. Растворитель выпаривают, остаток обрабатывают водой, затем подкисляют до рН 2 путем добавления концентрированной НС1. Выпавший осадок отфильтровывают; получают 1,21 г целевого соединения. Т пл. = 121°С.
мамида. Добавляют сульфатный буфер и отфильтровывают выпавший осадок. Его обрабатывают этилацетатом, полученный раствор промывают сульфатным буфером, раствором карбоната натрия, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Хроматографируют на силикагеле 60 Н, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом (объемное соотношение 100/1). Полученный продукт омыляют в 10 мл этанола и 2 мл 4н. раствора ΝαΟΗ. Растворитель выпаривают, затем остаток переводят в порошкообразное состояние в воде с несколькими каплями концентрированной НС1, полученный осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 0,82 г целевого соединения. Т пл. = 223°С.
Следуя методикам, описанным в вышеприведенных примерах, получают соединения согласно изобретению, и соединения сравнения, исходя из соединений, полученных в препаративных примерах. Сведения о полученных соединениях приведены в табл. 3.
Таблица 3
Приме ры •ч «2 Кд. К10, КИ. а12.Ки Тил.*С сольват
10 . ά εΗ2_ζΞ) СН2СО2Н н 223
и ОМе -СН2СО2Н н 210
12 Μβ 45 н 190
13 МеО γ Ме ЧСН2)2СО2Н н 150
14 Με ЧСНЛ-^Н^ СО.Н 4Ζ) н 170
Пример 9. 2-(5-Циклогексилэтил-4-(2,5диметокси-4-метилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)индол-1-бутановая кислота.
В течение 4 ч перемешивают смесь 0,6 г соединения препаративного примера 2.21, 0,75 г соединения препаративного примера 1.1, 1 г ВОР и 0,3 г триэтиламина в 3 мл диметилфор61
! 13 лЛ^0Ме МеО | - Ме . СООНа чэ н 180
16 Дх^“м- ЧСН.Т.-ζΤ) -СН2СО2Н н 184
17 ^^'οме ОМе •<сн,>.у7) сн2со2н н 170
18 ,Лч/0Мв 1 1 Меб^У^ Вг •сн2со2н к 215
19 о * -(СН2)5СНз СН2СО2Н н 242
20 ЧСН,),-^] •сн2со2н н 250
21 гД^0Ме оу о .(сщ.-ЛР) -СН2СО2Н н 180 ΐ
29 ^<\ХОМе МеО^'Т'^ Ме ЧСИРд-уГ) сн2со2н •6-ОМе 140
30 Уу0«е МеОТ Ме -СН2СО2Н н 216
31 Эх-ОМе Ч Т Меб]^ Ме ЧСН2)4СН(СН3)2 -СН2СО2иа н 210.
32 А” МеО [ Ме ««ΟΪ -сн2со2н н 160
33 гк 1 ?У“ 1 0 1 ЧСН2)бСН3 <Н2СО2Н н 206 НС1
34 бг МеО Т Ме -СН.-5—(ЧР) -СН2СО2Н н 213
35 Х^ОМе ХУ МеО Т С1 лснл.уТ) ЧСН2)4СО2Н н 232
ί ^л^,оме .МеО^5^ Ме . чснл-θ - <η2οο2ν» н 242
^Лхи-'О!4е Ме <снА-О -сн2со2н н 236
24 А,ОМе МеО^Т^ Е< чсн;):-^7> -СН2СО2Н н 234
25 ^χχ^-ОМе Ч '1 Е;С'^уХ Ме .<сн,>,-уГ) -СН2СО2Н н 197
26 и^°ме м«М С1 -(СН,>,— ЧСН2)2СО2Н н 283
27 .(СНг),уТ> ЧСН2)3СО2Н н 160
28 МеО^х^ОМе Ме чсю.^й) <Н2СО2Н н 228
36 7^ом= Меб^Ч .Ме ЧСНЛ-<Т) -сн2со2н 4-СН3 140 СГ3СО2Н
37 Агоме МеО^Т^* Ме -СН2СО2№ 4-СН3 240
38 Д~уО!Л МеО^Ч Ме -(СН-|--уГ) ЧСН2)5СО2Н н 118
39 ^γ^οΜβ С1 -<снАуТ> -СН2СО2Н 4-СР3 200
40 '5=уЛ'ОМе Ме чснл/й) -СН2СО2Н 4,6-диМе 210
41 Л“ МеО Т С1 -(СН-),-<ДГ) •СН2СО2Н 5-Εΐ 220 СК3СО2Н
42 о ЧСН.>.у~Н~) -сн2со2н 5,6-диОМе 180 СК3СО2Н
ί · ζ/ΧΧ 1 | - I ί 14 ЧСН.).-<Хн~^ -СН2СО2№ 5-Ме | 220 СК3СО2На
44 I , А^ОМе !С!| ΜβοΎ** С1 ЧСН.1.-^Н~) •СН2СО2№ . 4-ОМе 160 СГ3СО2Ца
45 /х^ОМе ' 1 ΜβοΎ’’' Ме -(СН.)--(~Н~) -СН2СО2Н 4-СЕ3 210 0.75 СР3СО2Н
46 ^к/ОМе хт МеО ; Ме -(СН.).-<7Г) -СН2СО2Н 5-СЕ3 150 ЗСЕ3СО2Н
47 Д^ОМе \ Меб^Х** Ме -.СНд/7) •сн2со2н 5-Ес 200 СР3СО2Н
48 гД^ОМе хХ МеО Т С1 ЧСН.).-(Т)> -СН2СО2Н 5,6-диОМе 180 СЕ3СО2Н
49 <Е о .г <СН,),-^Н^ ЧСН2)3СО2Н 5-Ме 207
150 ΧγϋΜ” X/ МеО Т С1 <снл^5) •сн2со2н - 4-Ме 185 . СЕ3СО2Н
51 ,жхме ΜβοΎ^ Ме ЧСН:):-{7) (СН2)4СО2Н н 226 НС1
52 ^Х^,ОМе С1 +сн:>нф сн2со2н 5-СЕ3 190 2СЕ3СО2Н
53 к '' МеОТ Ме -ЗСН-Х/Г) -СН2СО2Н н 213
54 -ОМе хх МеО Т Ме -сн2со2н 5-С1 170
55 Х“ МеО Т Ме -сн2со2н 4,6-диОМе 5-Ме (60 СЕ3СО2Н
56 Х^ом® XI МеО Т Ме чснл--^н> 4СН2)зСО2Н 5-С1 193 на
. 57 МеО С1 ^ОМе -|СН.).-(~Н~)> •(СН2)3СО2Н 3-С1 188 НС1
58 МеО | С1 .ОМе -(СН.).-(Х) ЧСН2)3СО2Н 4-Ме 163
59 МеО^Т^ Ме хОМе 4СН2)2СО2Н 5-С1 275
60 ί ι] МеС17 С1 ОМе -(сн.).-(Т7) -(СН2)2СО2Н 4-Ме 298
61 X X МеО ί Ме хОМе -(СНл/7) -СН2СО2Н 4,3-диМе 185 се3со2н
62 I МеО Т С1 „ОМе -(ςΗ.ί.-χΤΓ) -сн2со2н 4,5-даМе 195 СГ3СО2Н
63 Ί МеО Т С1 ОМе +СН.>.-(Т7) -сн2со2н 5-ОМе 160 СГ3СО2Н
1 64 X МеО | Ме -гснр-ХХ •СН2СО2Н 5.7-диМе 160 се3со2н
65 ι Π МеО^'У'' ' С1 -5СН.-Ц) -(СН2)3СО2Н 4-Ме 140 НС1
66 Х-°№ ! И Меб^Т^ Ме ЧСНЛ-<7> чСН2)2СО2Н 3,5-диМс 223 НС1
67 Ι^^,ΟΜβ X МеО : С1 +СН.).-Х~) -СН2СО214а 5-С1 250 2 Ν*ΟΗ
68 Дч^ОМе X МеО С1 -ГСН-).—(~ΪΓ) -СН2СО2Н 4.6-диМе 200
69 Х^ОМе XI МеО Т Ме -СН2СО2Иа 4,5-диС! 185 ЫаОН
70 X МеО | С1 -дау.-ζΧ) <Н2СО2Ма 4,5-диС1 190 №ОН
! 71 ί Α^0Μ= МеО^^ С1 ί -СН2СО2Н 4.7-диМе 190 (сг3со2н
72 1 .МеоЧ^ Ме (СН;)--(~Н~) •сн2со2н 4,7-диМе 184 СК3СО2Н
ί 73 Х*ЧХОМв II Мео'''''' Ме <СНЭ;/7> •СН2СО2Н 5,6-диМе 201 НС1
74 Ч>>оМе Меб'''Т^ Ме чсн.).-^й) (СН2)3СО2Н Н 168
75 А^ОМ« -А МеО , С1 -<сн:,-0 •СН2СО2Н 4.5-диОМе 145 СГ3СО2Н
76 о , £ ЧСН2)4сВи -СН2СО2Иа Н 228
77 ^1-ОМе Г Т МеО\ С1 4СН.1,—(77) -СРЬСС^Н 4,6-диОМе 175 СР3СО2Н
78 ί ζί^4^ϋΜβ МеО^Г^ Ме -(СН;);Д77) •СН2СО2Н 4-С1 178 СР3СО2Н
79 Ч\^ОМв МеОТ С1 чсн:):Н^> -сн2со2н 4-С1 180 СР3СО2Н
80 А_,ом, ί 11 Меб^Т^ С1 .(СНД-(С?> -сн2со2н 4,6-диОМе ЗЧМе 165 СР3СО2Н
81 о , £ -<сн;>;/77) -СН2СО2Н З-Ме 164 СР3СО2Н НС1
82 ^к^ОМе ] β МеО Ме <сн.).-)77) -(снгиссьн 5-Ме 248 НС1
83 =¼ о -(СН,;:—(77) ЧСН2)4СО2Н 5-Ме 245
84 Х^ОМе ХУ МеО Т Ме ЧСН2)5СО2Н 5«Ме 139 НС1Г
85 гА<0Ме МеО^Т^ С1 . 1Сн;>.-)77) ЧСН2)5СО2Н 5-Ме 135
86 ^Дч^ОМе Меб] С1 -<СН.;;—(77) -сн2со2н ' 6-0Ме 170 СР3СО2Н
87 4 О 7~и Ч 2 -(сн:>-%77) -(СН2)4СО2Н 5-С! 213 НС1
88 Ломг Меб^| Ме -(СН.;.-/~н) -(СНз^согН 5-С1 215 НС1
89 Дч_ОМе Ме^Ч''Г^ ОМе (СН-)-ДдТ) -(СН2)3СО2Н Н 130
90 4^ о чсн,).-)~н) -(СНДзСОоН н 131 НС1
91 1' о .<сиА/7) ЧСН2)3со2н 4-Ме 270
92 α ЧСН;);нА) -(СН?)5СО2Н 4-Ме 120
93 ОМе чСН:>:Н^> -ссн2)2со2н н 155
94 ,Αγ°№ Мгб~Х^Х” С1 .(сн->.-(77) -(СН2)2СО2Н 5-С1 278
95 лен.).—ζΊΡ) -(СН2)2СО2Н 5-Ме 270
96 Л^оме МеО : С! -<сн2)2со2н 5-Ме 273
97 МеО Т Ме чсна-О -(СН2)4СО2Н 4-Ме 265
98 о Зсн.).ч/н) -<СН2)4СО2Н 4-Ме 260
99 ^А^ОМе μ·'ζ 4Υ',ζ' ОМе. -<СН:>:^) ЧСН2)4СО2Н н 140
100 Χγ“Μ= ΜβΟ^Ύ^ Ме .(СН.).-<б7) •(СН2)2СО2Н 4-Ме 285
ΙΟΙ Α^ΟΜ= МеО Ме .<СН:)^> -СН2СО2Н 5-Е 178 СЕ3СО2Н
102 2 О _θ_ΰ * (СН.).-</н) -СН2СО2Н 5-Е 189 СЕ3СО2Н
103 Ь\... 2Д=Д о ί чсн,>.-^н^ -(СН2)2СО2Н 5-ОМе 270
104 £Г МеО | С1 чсю./Т) ЧСН2)2СО2Н 4-ОМе 298
105 Л“ МеО Т С! чсн^-ф -СН2СО2Н 5,6,7-триОМе 165
106 Д^ОМ» Мгб^Т^ Ме -(СНЛ-УГ) I -СН2СО2Н 7-ОМе 176 СР3СО2К, н2о
107 ΉχΟΜ' Меб^'Т^ С1 (СНД-СБ -СН2СО2Н 7-ОМе 182 СЕ3СО2Н
108 Агом' ΜβΟ^ν^ Ме ЧСН.У-^Й~^ -СН2СО2Н 6-5Ме 181
109 МеО Т С1 -(СН,|-У~Н~) -СН2С02Н 6-5Ме 190
ПО о * (СН.).- -СН2СО2Н 5-Вг 220
111 *-о- о ? (СН:);ЧТ) -СН2СО2Н З-Вг 215
112 рг МеО 1 Ме чсн.),н(н^ -СН2СО2Н 7-Ме 150 НС1
ИЗ. ^Д^ОМе МеО С1 4СН.).-^Н^ сн2со2н 7-Ме 147 НС1
114 Х^ом· 1 МебД^ Ме -(СН.).-(Т) СН2СО2Н 4-Е 197 НС!
115 Уу°м Мео''?'''' С1 (СН.1--/7Г) -СН2СО2Н 4-Е 194
116 Дч^ОМе V (I МебД^ С1 4СНЛ-0 -<СН2)3СО2Н 7-ОМе 172
117 Д. ,ОМе МебД^ Ме <СН·).-О -(СН2)3СО2Н 7-ОМе 175
118 Д^.ом® А МеО! Ме -(СН.).-(Т) СН2СО2Н 3.5-даМс 122 СЕ3СО2Н
119 А· МеО | С1 чсн,),-(А> -СН2СО2Н 3,5-дяМе 128 СТ3СО2Н
120 = 1! Μβ6'^*/ Ме -(СН2)3СО2Н 5.5-диМ. 138 НС1
121 Дч^ОМе Меб^7^ Ме чсн;>;-<7> ’ъ-ф СО2Н 5-Ме 200 СГзССЬН
122 ^Д^ОМе Меб*4^ С1 -(СН-л/7) снДД со2н 5-Ме 217 СЕ3СО2Н
123 хЛ^ОМв ; ч МесГ'Т’^ Ме -(СН.).-(~Н~) -снг£) СО2Н 5-С! 187 НС1
124 МеО , С1 -<СН,;<7) со2н 5-С! 197 НС1
125 Л°м‘ Меб^Т С! ченл-ф -<СН2)2СО2Н 3,5 -диМе 142 НС!
126 Рг МеО Т С! ЧСН,).-(Т> ЧСВДзСОгН 3,5-даМе 134 НС!
127 ^Ах^,ОМе МеО*4!^ .Ме (СН.>.-<Л) -СН2СО2Н 4.6-диМе 160
128 .А-™' МеО Т С1 чснл-О -(СН2)зСО2Н 4,6 -диМе 170
129 ^ν0Μι Меб^А Ме (СН;).-(Л) -(СН2)3СО2Н 4,6-диМе 160
130 ^ΛγΟΜ,= МеО*''Т”Х Ме чсн.).~у+) -сн2со2н З-Ме. 5-С1 157 НС1
13 1 ^^Дх^-ОМе МеО*^^ С1 -(СН->--(~Э> -СН2СО2Н З-Ме. 5-С1 172 НС1
132 Дх^ОМе Меб^^Т С1 .(СН.).уЛ> -СН2СО2Н 5-МН2 177 СР3СО2Н
133 Ло№ МеО^, С! •<СН.).-<6Р> -СН2СО2Н 5,6-диМе 212
134 ^Л^,ОМе ί Ме (СНЛ.-бЭ -СН2СО2Н 5.7 -диС1 204
135 Μ<θΆ С1 ЧСИА-УЭ -СН2СО2Н 5,7-даС! 174 на
136 1 Μβο'Ά' С1 .(СН;>.у7Э> •СН2СО2Н 4,7-диОМе 205 §отте СР3СО2Н
-СН2СО2Н 5-Р, 7-Ме 181 СР3СО2Н
137 _^х^,0Ме МеО%^ С1 ЧСН.).-<Л)
138 ^/х^ОМе . ' И Меб^7^ С1 .(СНЛ-4Э -СН2СО2Н 5-ОМе, 7-Ме 194 СР3СО2Н
.(снл-иСр) -СН2СО2Н Н 164 СГ3СО2Н
139 А ОМе
140 4+ МеО ] С1 ЧСН.л-4^) -СН2СО2Н 5-Ме, 7-С1 170-172
| 141 I I 4у°м' м/ν С1 .<сн.>,-/+) -сн2со2н 5-С1 7-Ме 222
142 ,Агом* Μί6~Ά С1 ЧСН.).-<Л) -сн2со2н 7-Е 163 СР3СО2Н
143 Ах^0Ме (' Ме'А’”' ОМе .(СН.).уу> сн2со2н 4.7-диМе 206 СЕ3СО2Н
144 ^Ιχ^ΟΜβ МгО^'Т'^ ОМе -!СН.).-уР> -сн2со2н 5-Ме 204 НС1
145 2λ Ο-ΖΛ— ? +=/ о ЧСН.>.-(71~) -СН2СО2Н 5С1 201 НС1
146 I Г ЧСН.) Ан~) -сн2со2н 4,7-лкМе 162 СР3СО2Н
147 Х^ОМе А ОМе чснд-^Э -СН2СО2Н 5-Ме 167 НС1
148 4хх°м= м ОМе -сн2со2н 5-С1 188 НС1
149 ^χΧχ^ΟΜβ -О МеО -сн2со2н 5-Ме 216
150 Ах^оМе / ΪΙ Меб^— Г 4СН.).-^Н~^ -сн2со2н 5-Ме 252
151 Λχ^-ΟΜβ Ме , ОМе -(СНЛ.-ζΤ) -СН2СО2Н 5-Ме 185 .
152 Αγ0Μβ ОМе .(СЮ.уТГ) -СН2СО2Н Н 181
153 Аг0Ме Меб^А Ме .<сн.>.-ЛГ) сА) СО2Н Н 175
154 ΛοΜ= Меб’^Т Ме чсн,>,-4Э со,н Н 174
155 1 ! ОМ« *' X—/ -СН3СО2Н 1 5-С1 180
156 ί С! -СН2СО2Н 5-С1 7-СГз 161 1Л НС1
157 С1 ЧСН?:-<Г> -СН2СО2Н 5-ОСОСНз 211 сн3согн
158 ί 1 о чсн.):—(~н~^ -сн2со2н □•ОН 186
159 А 11 . С[ ЧСН-).-<РР) -СН2СО2Н 4-Ме . 3-С1 175 1/3 НС1
160 ; МсОр С1 чау.- -СН2СО2Н 4-Ме 7-а 165
161 Ιχ О -СН2СО2Н 4-ОН ш
| 162 ΐ ί ά •'сю-аСГ) -сн2со2н . 5-С1 7-Г 203
163 ОМе -5СНН^Н^> СН2СО2Н 5в7гдиМе 130
164 ОМе ОМе БСНгРну -сн2со2н 5-Мс 227
165 ! [1 ιΡΓ*^ί ОМе ЧСН.).-(7Г) -СН2СО2Н Я 250 Уа 2НаОН
156 ОмГ| С1 чснл/Р) -сн2со2н 4-ОМе 7-Ме 150 !/г СЕ3СО2Н
167 Л“ МсО^Т С1 -СН2СО2Н 5-Ме 7-Г 173
163 МеО | С1 -ЗСНг^Н^ -СН2СО2Н 5-Мс 155 % НС1
ί 169 ί С! -ЗСНг-^Н^ -СН2СО2Н 5.7-41 Ме г 140 1/3 НС!
£ 170 ί С1 -СНзССЪН 4-ОСОСН3 196 се;со2н
В 2 мл диметилформамида смешивают 0,6 г соединения препаративного примера 2.18 с 0,6 г соединения препаративного примера 1.1, 0,7 г ВОР и 0,21 мл триэтиламина и перемешивают в течение ночи. Добавляют 5 мл сульфатного буфера, отфильтровывают, затем осадок обрабатывают этилацетатом. Органическую фазу промывают сульфатным буфером, раствором карбоната натрия, затем сушат над сульфатом магния. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом: (объемное соотношение 100/3). Содержащие продукт фракции объединяют, затем обрабатывают 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 2 ч. Растворители выпаривают, затем остаток переводят в порошкообразное состояние в воде при рН 4, получая 740 мг целевого соединения. Т пл. = 183°С.
Следуя обычным способам, из соединений препаративных примеров 3.1, 3.2 и 3.3 и соединения препаративного примера 1.4 получают соединения, указанные в нижеприводимой табл. 4, которые приводятся для сравнения с заявленными соединениями.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    Пример 171. 5-Амино-2-(5-циклогексилэтил-4-(2,5-диметокси-4-метилфенил)тиазол-2илкарбамоил)индол-1-карбоновая кислота · СР3СООН.
    в которой
    К6а означает хлор или метил;
    К10, К11, К13 означают, каждый независимо друг от друга, водород, метил, этил, гидроксил, ацетилоксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, метилтиогруппу, трифторметил, аминогруппу или галоген; при условии, что один или два из заместителей К10, К11, К13 отличаются от водорода;
    или его соли или сольваты.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы ^10» в которой один или два из заместителей К10а, К11а, К13а означают метил, метоксигруппу, хлор, фтор, трифторметил, причем другие или другой из заместителей означает водород, или его соли или сольваты.
  3. 3. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из
    2-(4-(4 -хлор-2,5 -диметоксифенил )-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5метилиндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4 -хлор-2,5 -диметоксифенил )-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5,7диметилиндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4 -хлор-2,5 -диметоксифенил )-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4метоксииндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4 -хлор-2,5 -диметоксифенил )-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4метилиндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4 -хлор-2,5 -диметоксифенил )-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4,5диметилиндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4 -хлор-2,5 -диметоксифенил )-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5метоксииндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5хлориндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4,5дихлориндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4,7диметилиндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4,5диметоксииндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-7метоксииндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-7метилиндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5,7дихлориндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4,7диметоксииндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5метокси-7-метилиндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5метил-7-хлориндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5хлор-7-метилиндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5хлор-7-фториндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4метил-7-хлориндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4метил-5-хлориндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5хлор-7-трифторметилиндол-1-уксусной кислоты;
    2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-4метокси-7-метилиндол-1-уксусной кислоты; или его соли или сольваты.
  4. 4. Соединение по п.3, представляющее собой 2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2- циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5метилиндол-1-уксусную кислоту, или ее соли или сольваты.
  5. 5. Соединение по п.3, представляющее собой 2-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2- циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил)-5,7диметилиндол-1-уксусную кислоту, или ее соли или сольваты.
  6. 6. Способ получения соединения формулы (ЗЬ) по п.1, или его солей или сольватов, характеризующийся тем, что он включает следующие стадии:
    а) конденсация 2-аминотиазола формулы
    Κι означает замещенный фенил формулы где К6 означает хлор или метил; и К2 означает с кислотой формулы
    К'3СООН, в которой К'3 означает функциональное производное кислоты в котором кислотная группа защищена; причем К.10, Иц и К.13, имеют указанные в п.1 значения;
    б) превращение полученного таким образом соединения в соединение формулы (1Ь) путем удаления защитной группы от защищенной кислотной группы; и
    в) выделение таким образом полученного соединения формулы (1Ь) таким, какое есть, или в форме одной из его солей или одного из его сольватов.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективную дозу, по крайней мере, одного соединения формулы (1Ь) по любому из пп.1-5 или одной (одного) из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственных средств, предназначенных для борьбы с заболеваниями, лечение которых требует стимуляции рецепторов ССК-А холецистокинина.
  9. 9. Применение по п.8 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений желудочно-кишечной сферы.
  10. 10. Применение по п.8 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений центральной нервной системы.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственных средств, пригодных при лечении ожирения.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственных средств, пригодных при лечении синдрома раздражения толстой кишки.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственных средств, пригодных при лечении дискинезии.
EA200000334A 1997-09-19 1998-09-18 Производные карбоксамидотиазолов, их получение, содержащие их фармацевтические композиции EA003093B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9711718A FR2768737B1 (fr) 1997-09-19 1997-09-19 Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR9805106A FR2777887B3 (fr) 1998-04-23 1998-04-23 Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR1998/002007 WO1999015525A1 (fr) 1997-09-19 1998-09-18 Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000334A1 EA200000334A1 (ru) 2000-10-30
EA003093B1 true EA003093B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=26233812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000334A EA003093B1 (ru) 1997-09-19 1998-09-18 Производные карбоксамидотиазолов, их получение, содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6380230B1 (ru)
EP (1) EP1017693A1 (ru)
JP (1) JP3456970B2 (ru)
KR (1) KR20010030629A (ru)
CN (1) CN1276790A (ru)
AR (1) AR013494A1 (ru)
AU (1) AU746707B2 (ru)
BG (1) BG104254A (ru)
BR (1) BR9812653A (ru)
CA (1) CA2304397A1 (ru)
CO (1) CO4970713A1 (ru)
EA (1) EA003093B1 (ru)
EE (1) EE200000168A (ru)
HR (1) HRP20000153A2 (ru)
HU (1) HUP0100225A3 (ru)
ID (1) ID25528A (ru)
IL (1) IL134961A (ru)
IS (1) IS5409A (ru)
MY (1) MY141444A (ru)
NO (1) NO314455B1 (ru)
NZ (1) NZ503339A (ru)
PL (1) PL339292A1 (ru)
SK (1) SK4052000A3 (ru)
TR (1) TR200001218T2 (ru)
TW (1) TW430664B (ru)
UY (1) UY25180A1 (ru)
WO (1) WO1999015525A1 (ru)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399648B1 (en) * 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
HUP0001417A2 (hu) * 2000-04-07 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo Gyógyászatilag alkalmazható új sók, eljárás előállításukra és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
HUP0004741A2 (hu) * 2000-11-28 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo Kémiai eljárás tiazolszármazékok előállítására és új intermedier
HUP0401318A3 (en) * 2001-08-22 2008-03-28 Sanofi Aventis Deutschland Combined preparations containing 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof
US7399777B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
CA2458210C (en) 2001-08-31 2011-09-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diaryl cycloalkyl derivatives, method for producing the same and the use thereof as ppar-activators
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
EP1523475B1 (de) 2002-07-12 2009-12-23 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US20040242583A1 (en) * 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
FR2872813B1 (fr) 2004-07-09 2007-01-19 Sanofi Synthelabo Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CN100387577C (zh) * 2004-07-15 2008-05-14 上海化学试剂研究所 4-溴-7-甲基吲哚-2-羧酸的制备方法
CN1709921B (zh) * 2005-04-18 2011-09-28 中国海洋大学 含吲哚官能团的丙烯酸锌或铜的树脂及其制备方法和应用
WO2006130493A2 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocycles useful as modulators of ion channels
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
BRPI0619989A2 (pt) * 2005-12-15 2011-10-25 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associados com a modulação de receptores de h3, de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal e usos dos compostos
PL2383271T3 (pl) 2006-03-13 2013-12-31 Kyorin Seiyaku Kk Aminochinolony jako inhibitory GSK-3
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
BRPI0810365A2 (pt) * 2007-04-16 2014-10-29 Abbott Lab Inibidores de mlc-1 de indol 7-substituído
MX2010002667A (es) 2007-09-11 2010-04-01 Activx Biosciences Inc Cianoaminoquinolonas y tetrazoloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3.
BRPI0816814B1 (pt) 2007-09-12 2021-08-31 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
US8247438B2 (en) * 2008-02-27 2012-08-21 Neuropill, Inc. Methods for treating schizophrenia
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
KR20120091174A (ko) 2009-10-02 2012-08-17 사노피 골질환 치료제의 제조를 위한 ｓｇｌｔ-1/ｓｇｌｔ-2 억제제 활성을 갖는 화합물의 용도
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR101761682B1 (ko) 2015-10-07 2017-07-31 한국화학연구원 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
US10973812B2 (en) 2016-03-03 2021-04-13 Regents Of The University Of Minnesota Ataxia therapeutic compositions and methods
CN117599029A (zh) 2016-03-17 2024-02-27 硫创治疗公司 用于控制释放半胱胺和系统治疗半胱胺敏感性病症的组合物
JP7208982B2 (ja) 2017-09-20 2023-01-19 チオジェネシス セラピューティクス， インコーポレイテッド システアミン感受性障害の治療方法
BR112022006546A2 (pt) 2019-10-07 2022-08-30 Kallyope Inc Agonistas de gpr119
KR20220151860A (ko) 2021-05-07 2022-11-15 이민규 조립식 간이 의자팔걸이

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060626A (en) * 1972-01-26 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Indole-carboxylic carbon compounds and pharmaceutical compositions containing them
IE68593B1 (en) 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2677356B1 (fr) * 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2701708B1 (fr) 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.

Also Published As

Publication number Publication date
MY141444A (en) 2010-04-30
HUP0100225A2 (hu) 2001-09-28
SK4052000A3 (en) 2001-03-12
TW430664B (en) 2001-04-21
IS5409A (is) 2000-03-16
CO4970713A1 (es) 2000-11-07
AR013494A1 (es) 2000-12-27
NO314455B1 (no) 2003-03-24
BG104254A (en) 2001-08-31
EP1017693A1 (fr) 2000-07-12
NO20001409D0 (no) 2000-03-17
IL134961A0 (en) 2001-05-20
KR20010030629A (ko) 2001-04-16
EE200000168A (et) 2001-04-16
CN1276790A (zh) 2000-12-13
EA200000334A1 (ru) 2000-10-30
US6380230B1 (en) 2002-04-30
AU9170598A (en) 1999-04-12
WO1999015525A1 (fr) 1999-04-01
PL339292A1 (en) 2000-12-04
JP3456970B2 (ja) 2003-10-14
UY25180A1 (es) 2001-06-29
NO20001409L (no) 2000-05-16
ID25528A (id) 2000-10-12
BR9812653A (pt) 2000-08-22
AU746707B2 (en) 2002-05-02
HRP20000153A2 (en) 2001-04-30
CA2304397A1 (fr) 1999-04-01
HUP0100225A3 (en) 2003-05-28
IL134961A (en) 2002-07-25
JP2001517667A (ja) 2001-10-09
TR200001218T2 (tr) 2001-05-21
NZ503339A (en) 2002-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003093B1 (ru) Производные карбоксамидотиазолов, их получение, содержащие их фармацевтические композиции
KR101355754B1 (ko) 신규 융합 피롤 유도체
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
KR100748294B1 (ko) 프로판-1,3-디온 유도체
US6358992B1 (en) Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
AU745772B2 (en) Chemical compounds
EP1725555B1 (en) Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides as inhibitors of glycogen phosphorylase
US6878734B2 (en) Gastrin and cholecystokinin receptor ligands(II)
NZ214480A (en) Indole derivatives and pharmaceutical compositions
SK94096A3 (en) Tetracyclic derivatives, process of preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
RU2125569C1 (ru) Производные полизамещенных 2-амидо-4-фенилтиазолов, способ их получения, промежуточные соединения синтеза и фармацевтическая композиция на их основе
WO2005085245A9 (en) Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides
US7034048B2 (en) Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
JP3847711B2 (ja) Ｎ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体
JP2709530B2 (ja) 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類
JP2000514078A (ja) 骨吸収阻害剤として有用なヘテロ芳香族ペンタジエン酸誘導体
JPH0827130A (ja) 新規な５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体
CZ2000977A3 (cs) Karboxamidothiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JPS6115875A (ja) コレシストキニン拮抗剤として有用なベンゼン環と縮環したラクタム化合物
FR2777887A1 (fr) Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
MXPA00002767A (en) Carboxamidothiazole derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them
JP2000513013A (ja) ピロロピロロン誘導体
FR2768737A1 (fr) Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2012043900A1 (ko) 퀴놀린 유도체 화합물을 포함하는 약학 조성물
NO885771L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske oksoftalazinyl-eddiksyrer.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU