JPS6115875A - コレシストキニン拮抗剤として有用なベンゼン環と縮環したラクタム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コレシストキニン（ＣｈｏｌｅｃｙｓｔＯｋｉｎｉｎ　
）　（ＣＣＫ）は、３３個のアミノ酸より成る神経ペプ
チドである〔ムット（Ｍｕｔｔ）とジョーペスＤｏｒｐ
ｅｓ）、バイオケム・ジエ−（ＢｉＯｃｈｅｍ、　Ｊ、
　）　、第１２５巻、６７８（１９７１）を参照〕。カ
ルボキシ末端のオクダペプチド（ＣＣＫ−８）は天然に
生成し十分な活性を持つ。コレシストキニンは胃腸組織
と中枢神経組織との双方に存在する〔ブイ・ムット（Ｖ
、　Ｍ’ｕｔｔ　）　、ガストロインテステイナル・ホ
ルモン（ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＨｏｒｍｏ
ｎｅｓ　）　、シー・ビーージエー・グラス編（Ｇ、　
Ｂ、　Ｊ、　Ｇｌａｓｓ、　Ｅｄ、　）、シーベン出版
（ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ　）、Ｎ、Ｙ、、（１９８０）
ｐ、１６９．）。コレシストキニンは食欲調節に重要な
役割を演じておシ、また生理的満腹（５ａｔｉｅｔｙ　
）ホルモンであるかもしれないと信じられている〔ジー
・ビー・スミス（Ｇ、　Ｐ、　Ｓｍ１ｔｈ　）、食事と
その障害（Ｅａｔｉｎｇ　ａｎｄ　Ｉｔｓ　Ｄｉｓｏｒ
ｄｅｒｓ　）　、ニーｅジ工−・スツンカードとイー・
ステラ−編（Ａ。

Ｊ、　５ｔｕｎｋａｒｄ　ａｎｄ　Ｅ、　５ｔｅｌｌａ
ｒ、　Ｅｄｓ　）、シーベン出版（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅ
ｓｓ　）、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　、　１９８４゜Ｐ、６７
）。コレシストキニンの別の作用として結腸の運動性の
刺激、胆のう収縮の刺激、膵臓酵素分泌の刺激、胃の空
腹感の抑制があげられる。コレシストキニンはある種の
中脳神経のドーパミンと同時に存在することが報告され
ており、本来の神経伝達物質として働くだけでなく脳内
ドーパミンシステムの機能にもある役割を果たしている
〔ニー・ジエー・プランジ（Ａ、　Ｊ、　Ｐｒａｎｇｅ
　）ら、［中枢神経系におけるペプチドＪ　（Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｅｎｔ　−ｒａｌ　Ｎｅｒ
ｖＯｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ　）、アン−レポート０メデイ
・ケム（Ａｎｎ、　Ｒｅｐｔｓ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
、　）、第１７巻、３１．３３（１９８２）とその参考
文献；ジー・ニー・ウィリアムス（Ｊ、　Ａ、Ｗｉｌｌ
ｉａｍｓ　）　、バイオフィシ・リサー（Ｂｊｏｍｅｄ
、　Ｒｅｓ、　）　、第３巻、４７９．１０７（１９８
２）とシー・イー・モーレイ（Ｊ、　Ｅ、　Ｍｏｒｌｅ
ｙ　）、ライフ・ソシ（ＬｉｆｅｓｃＬ）、第３０巻（
１９８２）を参照〕。

コレシストキニン拮抗剤は動物、とりわけ人間の胃腸及
び中枢神経、食欲調節システムのコレシストキニンに関
連した障害の治療と予防に有効である。３群の□化学的
に明確な違いを持つコレシストキニン受容体拮抗剤が報
告されている。第１群は環状ヌクレオチド誘導体である
。詳細な構造活性相関についての研究はこの群の多くの
化合物について行なわれており、ジブチルサイクリック
ＧＭＰが最も活性が高いことがわかった〔エフ・バーロ
ス（Ｎ、　Ｂａｒｌｏｓ　）ら、エム・ジー・フイジオ
ロ（Ａｍ、　Ｊ、　ＰｈｙｓｉＯｌ、　）、第２４２巻
、Ｇ１０１（１９８２）とビー・ロベレヒト（Ｐ、　Ｒ
Ｏｂｂｅｒｅｃｈｔ）ら、モル・ファーマコロ（Ｍｏ１
．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　）、第１７巻２６８（１９８
０）　〕ｏ第２群はコレシストキニンのＣ末端断片及び
それの、アナログであるペプチド拮抗剤を含む。最近の
構造活性相関研究は、より長いコレシストキニン断片（
Ｃｂｚ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ　−Ｇｌｙ　−Ｔ
ｒｐ−Ｍｅｔ　−Ａｓｐ−ＮＲ２）だけでなくより短い
Ｃ末端断片（Ｂｏｃ−Ｍｅｔ　−Ａｓｐ　−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｒ２、Ｍｅ　ｔ　−Ａｓｐ　−Ｐｈｅ　−ＮＨｚ　）も
コレシストキニン拮抗剤として機能しうろことを明らか
にした〔アール・ティー・ジエンセン（Ｒ，Ｔ、　Ｊｅ
ｎｓｅｎ　）ら、バイオヒＡ−バイオフィシ・アクタ（
Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｆｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、）、第
７５７巻、２５０（１９８３）とエム・スパナケル（Ｍ
、　５ｐａｎａｒｋｅｌ　）ら、ジー・バイオ口・ケム
（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）　、第２５８巻、
６７４６（１９８３）参照〕。コレシストキニン受容体
拮抗剤の第３群はアミノ酸誘導体；プロゲルミド、グル
タミン酸誘導体、パラクロロベンゾイル−Ｌ−トリプト
ファン（ベンゾトリプト）を含むＮ−アシルトリプトフ
ァンを含む。

〔ダブリュー・エフ・ハーネン（Ｗ、　Ｆ、　Ｈａｈｎ
ｅ　）らブロク・ナテル・アカデ・ソシ・ニー・ニス・
ニー（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、
　Ｕ、　Ｓ、　Ａ、　）、第７８巻、６３０４（１９８
１）とアール・ティー・ジエンセン（Ｒ，Ｔ、　Ｊｅｎ
ｓｅｎ　）ら、バイオヘム・バイオフィシ・アクタ（Ｂ
ｉＯｃｈｅｍ、　Ｂ１０ｐｈ　−ｙｓ、　Ａｃｔａ、　
）、第７６１巻、２６９（１９８３）参照〕。これら化
合物はすべて、相対的に弱いコレシストキニン拮抗剤で
ある。（ＩＣｓｏ：１０　’−１０−６Ｍ） 本発明の化合物はコレシストキニン拮抗剤であることが
見出された。これらコレシストキニン拮抗剤は、動物と
シわけ人間の胃腸及び中枢神経、食欲調節システムのコ
レシストキニンに関連した障害の治療と予防に有用であ
る。

本発明は以下の構造を有するベンゼン環と縮環したラク
タム及び薬学的に許容し得るそれらの塩に関する。

に 〔式中、 Ｘは無いかもしくはカルボニルであり、Ｒは低級Ｃ１〜
Ｃ８アルキル；Ｃ６またはＣｔＯアリール低級Ｃｌ−Ｃ
８アルキル；　Ｃｔ　Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、ｃ
ｌ−ｃ４アルコキシ、もしくはＮＲ３で置換されること
ができるカルボニル基を有する低級Ｃｔ　−ｃ４アルキ
ル、ただしＲ３は水素、ｃ、ｃ４アルキル、カルボキシ
低級アルキル、カルボキシアミド低級アルキル、アリー
ルアルキル（アリールはｃｓ　　ＣＩＯであり、またア
ルキルはＣｔ　Ｃ４）であシ、 Ｒ１とＲ２は独立的に水素；低級Ｃ，−Ｃ８アルキル；
置換もしくは非置換のカルボニル（ここにおいて置換基
はアルコキシ、Ｃ１−０８アルキル、Ｃ１−０８ヒドロ
キシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、Ｃ６また
はＣｔＯ−アリール低級アルキルアミノ、カルボキシ低
級アルキルアミノ、カルボキシアミド低級アルキルアミ
ノ）　；　ＮＲ’Ｒ５（ここにおいてＲ４とＲ５とは独
立に置換もしくは非置換のカルボニル、置換もしくは非
置換のカルボキシ低級アルキル、置換もしくは非置換の
カルボキシアミド低級アルキル（ただし置換基はｃ、−
ｃ４アルキル、ｃｔ−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ６または
ＣＩＧアリール低級アルキル、Ｃ６Ｃｌ０アリール低級
アルコキシ、アミノ低級アルキル、置換アミノ低級アル
キル））；置換低級アルキル（ここで置換基はハロ、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボ
ニル、置換カルボニル（ただし置換基はＣＩ−ｃｓアル
キル−ＯＨ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級
アルコキシカルボニル、低級Ｃ６またはＣｔＯアリール
アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、
低級ジアルキルアミノ、アシルアミノ））；置換低級ア
ルキルアミノ（置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ
、シアノ）；Ｃ６捷たけＣＩＧアリール低級アルキルア
ミノ；Ｃ６またはＣｔＯアリールオキシ＋Ｃ６またはＣ
ｔＯアリールチオ；Ｃ６またはＣＩＯアリールアルキル
オキシ＋Ｃ８またはＣＩＯアリールアルキルチオ：　炭
素数８−１２１７）へ：／ゼン環と縮環したシクロアル
キルもしくはビシクロアルキル；アリールまたはへテロ
アリール（ここにおいてアリールはへテロ原子０．Ｎ、
またはＳを含むＣ６またはＣＩＯであり、低級アルキル
、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ハロ、アミノ、アシ
ルアミノ、低級アルキルチオもしくはアミノ低級アルキ
ルによってモノ、ジまたはトリ置換されることができる
）；炭素数８乃至１２個のベンゼン環と縮環したシクロ
アルキル、またはビシクロアルキル＋Ｃ６またはＣＩＯ
アリール低級アルキル＋Ｃ６まだはＣＩＯアリール低級
アルケニル；ヘテロ低級アルキル及びヘテロ低級アルケ
ニル（ここにおいてアリール環まだはへテロアリール環
はハロ、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ
、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ
、アミノ低級アルキル、アシルアミノ、カルボキシル、
ハロ低級アルキル、ニトロ、シアノ、またはスルフォン
アミドにより１，２．もしくは３置換されることができ
る）；アリールアルキル捷たはへテロアリールアルキル
（ここにおいてアリールはＯＸＮ、またはＳへテロ原子
を含み、枝分かれした低級アルキル基を有する）；置換
アリールアルキルまたは置換へテロアリールアルキル（
これらはアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシルに
より置換され得る枝分かれした低級アルキル基を含み、
アリール及びヘテロアリール基はＯ，Ｎ、まだはＳヘテ
ロ原子を含むＣ６まだはＣ１ｏであり、そしてハロ、ジ
ハロ、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、
Ｃ６またはＣＩＧアリールオキシ、Ｃ６まだはＣＩＯア
ローイル、Ｃ６捷たはＣＩＧアリールチオ、アミノ、ア
ミノ低級アルキル、低級アルカノイルアミノ、Ｃａｔだ
はＣＩＯアローイルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低
級アルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ低級アル
キル、トリハロ低級アルキル、ニトロ、シアノ、または
スルフォンアミドにより置換されうる。）；アリールま
だはヘテロアリール環が部分的にもしくは完全に水素化
されている前記アリール低級アルキルまだはアルケニル
とへテロ低級アルキルまたはアルケニルの任意のもの；
　Ｒ，（ＣＨ２）ｎ　Ｑ　（ＣＨ＋）ｍ（式中、ｎは０
−２、ｍは１−３、ＲＡはアリールまたはヘテロアリー
ル（ただしアリールば０１ＮｔたはＳヘテロ原子を含み
、場合によってアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ア
ルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ低級アルキル
、アミノ低級アルキル、トリハロ低級アルキル、シアノ
、ニトロ、スルフォンアミド、Ｃ６ＣＩＯアローイル、
低級アルキル、ハロ、ジハロ、及び低級アルコキシで置
換される）、Ｑは０、Ｓ、５Ｏ１８０２、Ｎ−ＲＨＸＣ
ＯＮＲｃ、　ＮＲ，ｃｏ、ＣＨ＝ＣＨ（だだしＲＢは水
素、低級アルキル、Ｃ６まだはＣＩＯアリール、Ｃ６ま
たはＣｔＯアリールアルキル、低級アルカノイル、まだ
はＣ６またはＣｌ０−アローイルであり、Ｒｃは水素ま
たは低級アルキル）である； Ｒ６は水素；ハロ；ヒドロキシルｒ　Ｃ１ｃ８アルキル
；低級ｃ、−ｃ８アルコキシ；ｙは１−３； ｐは０−２（ただしｐが００時Ｘがカルボニルである）
である。〕 前記の直鎖、分枝、飽和および不飽和の炭化水素とは以
下のような基、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ビニル、アリル
、ブチニル等を意味している。

低級アルコキシ置換基とは、酸素原子を介して結合した
低級アルキル基を意味する。

前記のアリールアルキル及びヘテロアリールアルキル置
換基とは、例えばベンジル、フェネチル、３，３−ジフ
ェニルプロピル、３−インドリルメチル等のような、炭
素数１から８の直鎖、あるいは枝分かれした炭化水素を
介して結合したアリールあるいはへテロアリールである
と、ここでは定義する。

ハロとは塩素、臭素、よう度あるいはふつ素を意味する
。

アリール置換基とは、フェニル、ナフチル、あるいはビ
フェニルを意味する。

前記のヘテロアリール置換基とは、たとえばピリジル、
チェニル、フリル、イミダゾリル、及びチアゾリルのよ
うな及び上記の複素環がベンゼン環と縮環した二項式化
合物たとえばインドリル、キノニリル、イミダゾリル、
ペンズイミダソリル、ベンゾチアゾリル及びベンズチェ
ニルの如き１乃至３個の０１Ｎ、またはＳへテロ原子を
含む５員ないし６員の芳香環を意味する。

アシルアミノ置換基とは、低級アルカノイルアミノ、ア
リールアルコキシカルボニル、アルキルオキシカルボニ
ル及びアローイルアミノたとえばアセチルアミノ、ベン
ジルオキシカルボニル、ベンゾイルアミノを意味する。

式１の化合物は、無機あるいは有機の酸もしくは塩基に
よる塩の形で使用されうる。酸が付加した塩は以下のも
のである。：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、ア
スパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸、カンホロン酸塩、カンホ
ロン酸スルホン酸塩、シクロペンタンスルホン酸塩、ジ
グルコン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン原塩、
フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、
ヘミサルフエイト、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒド
ロクロライド、ヒドロブロマイド、ヒドロヨーダイト、
２ヒドロキシエタンスルホン酸頃、ラフティト乳酸塩、
マレエイトマレイン識塩、メタンスルフオネイトメタン
スルホン醒塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン
酸塩、シュウ酸塩、パモエイト、ペクチン酸塩、ペルオ
キソ硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸
塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、チオシアン酸塩、トリレイト、ウンデカン酸塩。

塩基による塩はアンモニウム塩、ナトリウムや力υラム
のようなアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムの
ようなアルカリ土類金属の塩、ジシクロへキシルアミン
やＮ−メチルーＤ−グルカミンのような有機塩基の塩、
アルギニンリジンなどのアミノ酸との塩を含む。このよ
うにして水溶性もしくは脂溶性、または分散性の製品を
製造することができる。

本発明の１つの態様は、式１の化合物を哺乳類、特に人
間の食欲調整システム、胃腸及び中枢神経の障害の治療
と予防に使用することである。特に式１の化合物は胃酸
分泌、胃腸の運動性、膵臓酵素の分泌、ドーパミン機能
の障害の治療と予防に有効である。特に式１の化合物は
感応性の腸の諸症状の治療と予防に有用である。

式１の化合物は、ＣＣＫに拮抗することによってＣＣＫ
が関与し得る病気の治療と予防とに有効である。たとえ
ば、感応性の腸の諸症状、かいよう、膵液、胃液分泌の
過剰、急性膵臓炎、運動性障害のような胃腸障害、神経
弛緩性の病気、晩発性で悪性のパーキンソン病、精神病
、シルトウラトウレット（Ｇｉｌｌｅｓｄｅ　ｌａ　Ｔ
ｏｕｒｅｔｔｅ　）症候群のようなＣＣＫとドーパミン
との相互作用により発生する中枢神経障害と食欲調整シ
ステムの障害である。

式１の化合物のイン・ビトロでのＣＣＫ活性式１の化合
物の生物学的ＣＣＫ活性は、１２５■−ＣＣＫ受容体結
合アッセイとイン・ビトロでの単離された組織を用いて
評価された。

材料と方法 ］、ＣＣＫ受容体結合（膵臓） ＣＣＫ−３３はサンカラ（Ｓａｎ　Ｋａｒａ　）らによ
り示されたように１２５■−ポルトン・ハンター（Ｂｏ
ｌｔｏｎ　Ｈｕｎｔｅｒ　）試薬（２０００Ｃｉ／ｍ　
ｍｏｌｅ　）によって放射標識された〔ジエー・バイオ
口・ケム（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）第２５４
巻９３４９−９３５１　（１９７９））。受容体結合は
インニス（Ｉｎｎｆｓ　）とスニーダ−（５ｎｙｄｅｒ
　）との方法〔ブロク・ナチル・アカデ・ソシ（Ｐｒｏ
ｃ。

Ｎａｔ　１．　Ａｃａｄ、　Ｓｅ　ｔ、　）、第７７巻
６９１７−６９２１（１，９８０）　）　　に従ってフ
ェニルメタン　スルフォニル　フルオライドと０−フェ
ナントロリンのプロテアーゼ阻害剤を付加的に加えると
いう若干の変更を加えて実行された。この２つの物質は
１２５Ｉ　−ＣＣＫ　受容体結合アッセイには何の影響
も及ぼさない。

雄のスプラギュー・ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａ
ｗｌｅｙ　）ラット（２００−３５０ｇ）が斬首に供せ
られた。膵臓全体が脂肪組織を除いて取り出され、ブリ
ンクマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ　Ｐｏ１ｙｔ
Ｏｒｏｎ　）　Ｐ　Ｔ　１０を用いて２０倍量の氷冷さ
れた５　０　ｍ　Ｍ　Ｔｒｉｓ−Ｈα（ｐＨ７，７ａｔ
２５℃）にホモジエネイトされた。

ホモジエネイトは１０分４８０００ｇで遠心された。沈
殿物をＴｒｉｓ−バッファーに再懸濁し、上記条件で遠
心し、結合アッセイバッファー（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−
Ｈα、ｐＨ７，７ａｔ　２５℃、５ｍＭジチオスレイト
ール、０．１ｍＭバシトラシン、１、２　ｍ　Ｍフェニ
ルメタン　スルフォニル　フルオライド、０．５ｍＭ０
−フェナントロリン）に懸濁した。結合アッセイは、２
５μｌのバッファー（全部を結合させる時）か、終濃度
１ｍＭの無標識のコレシストキニン−８硫酸塩（非特異
的結合の時）か式１の化合物（ｌｚｓ■−コレシストキ
ニン結合阻害率の決定の時）と２５μｌの１２５　Ｉ−
ＣＣＫ−３３（３００００４００００ｃｐｍ　）を微量
遠心管に入った４５０μｌの膜サスペンション（ｍｅｍ
ｂｒａｎｅ　５ｕｓｐｅｎ　−５ｉｏｎ　）に加えた。

すべてのアッセイは２回もしくは３回行なった。反応混
合物を３０分間３７℃で保温し、ベックマン・ミクロフ
ユージ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ　）　（
４分）で１ｒｎｌの氷冷されたインキュベーション・バ
ッファーを加えたのちすばやく遠心する。上澄を吸引し
捨てた後、沈殿物をベックマン・ガンマ−（Ｂｅｃｋｍ
ａｎ　ｇａｍｍａ　）　５０００でカウントする。

ＣＣＫ受容体結合（脳） ＣＣＫ−３３の放射標識と結合実験はサイトウらにより
〔ジー・ノイロヘム（Ｊ、Ｎｅｕｒｏ−ｃｈｅｍ、）、
第３７巻、４８３−４９０（１９８１）］修正された膵
臓で用いられた方法に従って行なわれた。バール・ハー
トレイ・ギニア豚（Ｈａｌｌ　Ｈａｒｔｌｅｙ　ｇｕｉ
ｎｅａ　ｐｉｇ）（３ＱＱ　−５ＱＱｇ）が斬首され、
その脳が取り出された。脳は水冷された５　０　ｍ　Ｍ
　トリス−ＨＣＪ！と７．５８ｇ／１３　ｔ−リドマー
７、４　（ｐＨ７，４ａｔ　２５℃）との混合物中につ
けられた。大脳皮質が取シ出され、受容体供給源として
使用された。新鮮なギニア豚脳組織がブリンクマン・ポ
リトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ　ＰＯｌｙ−ｔｒｏｎ　）
　Ｐ　Ｔ　−１０を用いて１０＃＋７！のトリス／トリ
ズマバッファーにホモジエネイトされた。ホモジェネイ
トは１５分４２０００ｇで遠心された。沈殿物はトリス
・バッファーに再懸濁され、上記条件で遠心され２００
容量の結合アッセイバッファー［１０ｍＭＨＥＰＥｓ、
ｐＨ７，７ａｔ　２５℃、５　ｍＭ　ＭｇＣＪ２、ｍＭ
　ＥＧＴＡ、　０．４％ＢＳＡ　Ｃ牛血清アルブミン）
、０．２５ｍ９７ｍ１バシトラシン〕にｇ濁された。

結合アッセイは２５μｌのバッファー（全部を結合させ
る時）か無標識ＣＣＫ−８硫酸塩を終濃度１ｍＭＫなる
ように加えるか（非特異的結合時）、式１の化合物（１
２５Ｉ−ＣＣＫ結合阻害率の測定）と２５　ａｌｆの’
、”　Ｉ−ＣＣＫ−３３（３０００−４００００ｃｐｍ
　）を微量遠心管の中の４５０μｌの膜サスペンション
に加える。

すべてのアッセイは２回もしくは３回行なった。反応混
合物を２５℃で２時間保温し、ベックマン・ミクロフユ
ージ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｍｉ　ｅｒａ　−ｆｕｇｅ　）
を用いて１−の水冷されたインキュベーション・バッフ
ァーを加えたのちすばやく、４分間遠心する。上澄を吸
引し捨てた後、沈殿物をベックマン・ガンマ−５０００
を用いてカウントする。

式１の化合物は”５Ｉ−ＣＣＫ−３３の特異的な結合を
１００μＭかそれ以下のＩＣ５，で濃度に依存して阻害
する。たとえば、１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
５−（Ｄ−Ｎ−アセチルトリプトファニル）−アミノホ
モジヒドロカルボスチリルＩＣ５ｏ　１．６μＭ；１−
を一ブトキシカルボニルメチルー５−（Ｌ−Ｎ−アセチ
ルトリプトファニル）−７ミノホモジヒドロカルポスチ
リル　ＩＣ５ｏ　２．８μＭ；１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−５−（Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシトリ
プトファニル）アミノホモジヒドロカルボスチリル　Ｉ
Ｃ５゜１．２μＭ；１−メチルー５−（１−カルボエト
キシ−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒド
ロカルボスチリル　ＩＣ５ｏ６０μＭ；１−カルボメト
キシメチル−５−（３−インドール　メチル）アミノホ
モジヒドロカルボスチリル　ＩＣ５ｏ　１０μＭ。

以上のようにして本発明によって、胃腸障害、中枢神経
障害、食欲調整システムの（障害）の治療の方法とその
ための薬学的組成物が提供された。そして、それは式１
の化合物を薬学的に効果的な量を、このような治療を必
要としている患者に投与することを含んでいる。

投薬時には本発明の組成物は、必要によシまたは所望に
よシ他の慣用の薬学的に容認される成分を含むこともで
きる。そのような成分は一般に担体としてかあるいは希
釈剤として用いられる。適当な投与形態を持つ該組相物
を調整するだめに従来法を使用することができる。いず
れの投与形態をとる場合でも本発明化合物の薬学的に効
果的な量を含む。当該組成物は経口的にもそれ以外の方
法でも投与されうる。すなわち非経口的にか、局所的に
か、通気法でか、肛門を通じてか、また適当な投与形で
すなわち錠剤、カプセル、懸濁液、溶液などの形で、経
口的投薬時には懸濁エマルジョンなどで、非経口的投薬
時には静脈内投与のだめの溶液で、局所投薬時には軟こ
うや湿布などで投与されうる。

経口的使用のだめの組成物は、薬学的調合技術として知
られている任意の方法に従って調整されることができ、
またそのような組成物は薬学的に快的にし、また美味に
するだめに甘味剤、発香剤、発色剤、保存剤からなる群
から選ばれた１つないしそれ以上の剤を含むことができ
る。非毒性で薬学的に認められている賦形剤と活性成分
との混合物を含む錠剤も既知の方法でつくることができ
る。使用される賦形剤は、たとえば（１）炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、
リン酸ナトリウムのような不活性の希釈剤（２）コーン
スターチやアルギン酸のような顆粒状の崩壊剤　（３）
スターチ、ゼラチン、アラビアゴムのような結合剤　（
１）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク
のような潤滑剤である。錠剤は剤皮がないか、あるいは
消化管内での崩壊と吸収を遅らせるだめの既知の方法に
よる剤皮があることができる。そして剤皮によってより
長期にわたる効果が期待される。たとえばグリセリルモ
ノステアレイトやグリセリルジステアレイトのような遅
延剤が使用される。それらは、制御されて崩壊していく
滲透性治療鋺（ｏｓｎＯｔｉｃｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
　ｔａｂｌｅｔ　）を作るために米国特許第４２５６１
０８号、第４１．６０４５２号、第４．２６５８７４号
に記されている方法で皮膜されている。ある場合には、
たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン
のように不活性な固体希釈剤と混合した活性成分を含む
固いゼラチンカプセルの形で経口的に使用される。それ
らは、水や油状のもの、たとえばビーナツツ油、流動パ
ラフィン、オリーブ油のようなものと混合された活性成
分ヲ含む軟かいゼラチンカプセルの形でも使える。

水性懸濁液は通常、水性懸濁液を作るのに適する賦形剤
と混合した形で活性成分を含む。

そのような賦形剤は、欠配のものであることができる。

（１）　　ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリトン、トラ
ガカントゴム、アラビアゴムのような懸濁剤 （２）　　（ａ）レシチンのような天然に存在するリン
脂質、（ｂ）たとえばポリオキシエチレンステアレイト
のような脂肪［設とアルキレンオキシドとの縮合物　（
ｃ）たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノールのよ
うな長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合
物　（ｄ）ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエ
イトのようなヘキシトールと脂肪酸とからの部分的エス
テルとエチレンオキシドとの縮合物　（ｅ）たとえばポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエイトのようなヘ
キシトール無水物と脂肪酸とからの部分エステルとエチ
レンオキシドとの縮合物のような分散剤、もしくは湿潤
剤である。

水性懸濁液は、１つもしくはそれ以上の防腐剤たとえば
エチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エ
ステル、１つ−またはそれ以上の着色剤、１つまたはそ
れ以上の芳香剤、１つもしくはそれ以上のスクロースか
サッカリンのような甘味剤を含むことができる。

油性懸濁液は、活性成分を植物性油たとえばビーナツツ
油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツツ油に懸濁するか流
動パラフィンのような鉱物油に懸濁することによりつく
ることができる。油性懸濁物はたとえばみつろう、固形
パラフィン、セチルアルコールのような濃厚剤を含むこ
とができる。甘味剤と芳香剤とは、美味な経口剤を提供
するだめに加えられる。これら組成物は、たとえばアス
コルビン酸のような抗酸化剤を加えることによって保存
されることができる。

分散性の粉末及び顆粒は、水性懸濁液を調整するのに適
している。それらは分散もしくは湿潤剤、懸濁剤及び１
つもしくはそれ以上の防腐剤との混合物として活性成分
を提供する。適当な分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤はす
でに前に述べられたものによって例示されている。付加
的成分、たとえば前記の甘味剤、発香剤、発色剤も存在
することができる。

本発明の薬学的組成物は水中油彩乳剤の形であることも
できる。油層はオリーブ油、ピ−ナツツ油のような植物
注油、または流動パラフィンもしくはその混合物のよう
な鉱物油であることができる。適当な乳化剤は（１）ア
カシアゴム、トラガカントゴムのような天然のゴム　（
２）大豆やレシチンのような天然リン脂質（３）たとえ
ばソルビタンモノオレエイトのような脂肪酸へヘキシト
ール無水物とのエステルもしくは部分エステル　（４）
たとえばポリオキシエチレンンルビタンモノオレエイト
のようなエチレンオキシドと既述の部分エステルとの縮
合物である。乳剤は甘味剤と発香剤を含むことができる
。

シロップとエリキシルは、たとえばグリセロール、フロ
ピレンゲリコール、ソルビトール、スクロースのような
甘味剤とで調合されることができる。そのような調剤は
、保護剤、防腐剤、芳香剤、着色剤をも含むことができ
る。

その薬学的組成物は滅菌された注射用の水性まだは油性
懸濁液の形であることができる。

懸濁液は、前記の適当な分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤
を使用する公知の方法に従って調製される。滅菌された
注射用の剤は、滅菌された注射用溶液たとえば１，３−
ブタンジオール溶液のような薬学的に無毒であると認め
られた希釈剤かまたは溶媒の懸濁液である。

使用されうる許容しうるビヒクル及び溶媒の内には、水
、リンゲル液、及び生理食塩水がある。さらに、滅菌さ
れた不揮発油も常法の如く溶媒かｊ部濁される溶媒とし
て用いられる。

この目的のために合成されたモノもしくはジグリセライ
ドを含む無刺激性の不揮発油を用いることができる。さ
らに、オレイン酸のような脂肪酸が注射用に使用される
。

本発明組成物は、肛門投薬のために座薬の形で投与する
こともできる。これらの組成物は、薬を適切な非刺激性
の常温では固体であって直腸内温度では液体であるよう
な、それゆえ直腸内で融けて薬をゆきわたらせる成分と
混合することにより調整することができる。

そのような成分としてココアバター及びポリエチレング
リコールがある。

局所的使用には、本発明組成物を含むクリーム、軟こう
、ゼリー、溶液もしくは懸濁液などが用いられる。

人間に対する投与量は必要に応じて変更しうる。一般的
には、本発明化合物の１日の投与量は約０．５■から約
１．　ＯＯＯＲ９の範囲内であり、約５　Ｒ９から約５
０（Ｈｌｌｇの範囲が好適である。

１つの剤形を作るのに必要な担体と混合され得る活性成
分の量は、治療される人と特定な投薬方法に依存して変
わるであろう。たとえば経口投与のための剤形の場合、
全組成物の約５チから約９５％丑での適当で都合のよい
担体量とまぜられた５　Ｒ９から５００　ｍｙの活性成
分を含むことができる。

単一の剤形を作るのに必要な相体と混合されることがで
きる活性成分の量は治療される人と個々の投薬方法とに
依存して変わる。

しかし、恵者個人に対する投与量は、使用される化合物
の活性、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投
薬時間、投薬経路、排せつ率、薬剤の組みあわせ、それ
までにかかったことのある病気などの多様な因子に依存
することが理解されるであろう。

本発明化合物は、抗高血圧剤、利尿剤、カルシウム吸収
阻害剤などと組みあわせても投薬されることができる。

式１の化合物は、次に述べる反応経路に示される方法で
合成される。ここにおいて特に言及しない限り、Ｒ−Ｒ
６、Ｙ、及びＰは既に定義した通りである。

当業者には明らかであシ、以下の例に示されるようにア
ミノ、カルボキシル、メルカプトのような反応には関係
しない反応性の基は、縮合反応以前にペプチド化学の常
法に従って保護され、しかる後に目的の反応物を得るだ
めに保護基がはずされることができる。

反応概略図 方法Ａ ■ 量 ｂ 方法Ｂ Ｃ）ｙ ＲＯＭ Ｃ 方法人 ベンゼン環と縮環したラクタム（２）、（６−８員環）
はブリック（Ｂｌｉｃｋｅ）らの方法（ジエー、アム、
チム、ツク（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）
７６巻、２３１７頁（１９５４年））に従ってケトン前
駆体から合成され、ＰＸ５　（Ｘ＝Ｂｒもしくはα）に
よシ（３）に導かれた（ナガサワ（Ｎａｇａｓａｗａ　
）ら〔ジエー、メト、チム（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　１４巻、５０１頁（１９７
１年））〕。

ＤＭＦ　、エタノールのような適当な溶媒中でのソデイ
ウムーもしくはリチウムアジドとの（３）の反応（たと
えばブレナー（Ｂｒｅｎｎｅｒ　）ら、ヘルプ、ケム、
アクタ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｅｍ、　ＡｃｔＬ　）　４１
巻、１８１頁（１９５８年）を見よ）は（４）を与える
。（３）は水素化ナトリウムのような強塩基の存在下Ｄ
ＭＦまたはＴＨＦのような溶媒中アルキルハライドまた
はヨウ素エステルでアルキル化されて（５）を与える。

の存在下でハロゲン化アルキルもしくはヨードエステル
によジアルキル化されうる０）を与える。適当な触媒、
たとえば活性炭パラジウムと水素による（５）接触還元
は（６）を与える。

別法として（３）は水素化ナトリウムのような強塩基の
存在下でアルキル化される、また中間生成物（６）は上
記のアジド塩との反応で（７）に導かれる。中間生成物
（７）は活性炭パラジウムのような触媒を用いてエタノ
ールのような溶媒中でアルデヒド、ケトン、ケト酸また
はケトエステルと還元的に結合して１ａ（Ｘはなし）を
与える。ムは還元を達成するため水素化シアノホウ素ナ
トリウムを使用しても合成される。

別法として中間生成物（７）はジシクロへ主ジルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）のようなカップリング剤１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のような活性化剤
を用いてクロロルムまだはＴＨＦのような非プロトン性
のを与える。

化合物１ｂはクロロホルムまたはＴＨＦのような非プロ
トン性の溶媒中で酸クロリドとトリエチルアミンのよう
な三級アミンとを（７）と反応させることによっても製
造される。酸クロリドはカルボン酸と塩化チオニルもし
くはＰ　Ｃ１３とからクロロホルムのような非プロトン
性の溶媒中で合成される。

方法Ｂ 化合物１ａ　（Ｙ−ＣＯ２Ｈ）を以下にさらに詳しく説
明する。酸島をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような
非プロトン性の溶媒中でアルコキシクロロホルメート（
たとえばエチルクロロホルメート）および３級アミン（
たとえばトリエチルアミン）と反応させて、Ｅ過しだ後
中間生成物の無水物混合体を与える。

このものはエーテル中で過剰のジアゾメタンと反応して
ジアゾメチルケトン（８）となる、（８）をトリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させ、引き続いてメタノールか
エタノール中で撹拌することによりヒドロキシメチルケ
トン立以上の製造中でケト酸またはケトエステルオ牛ソ
ー４−フェニル−酪酸である。他ノケト酸またはケトエ
ステルは、ＲとＲ１とがいろいろに変化した曲の本発明
化合物を合成するのに使用される。そのよりなα−ケト
酸は容易に入手可能だし、よく知られた技術にようなシ
ントン（５ｙｎｔｈＯｎｓ　）は文献に述べられている
ようにアルキル化およびそれに続く加水分解を含む方法
でα−ケト酸またはケトエステルに変換することができ
る。すぐれた方法としてＣｅＣ０Ｃ０２ＹまたはＹＯ２
ＣＣ０２Ｙとグリニヤール試薬ＲＩＡ４Ｘとの反応があ
る。もう一つの方法は酸性条件下で置換酢酸エステルと
ジエチルオキサレートとを縮合させ、続いて加水分解的
に脱炭酸してアルファケト酸を得る方法である。酸クロ
リドと塩化第一銅とから合成されたアシルシアニドの注
意深く制御されたアルコール中での酸加水分解もアルフ
ァケトエステルを得る有用な合成経路である。

クロロ１だはブロモピルビン酸（エステル）に対する求
核置換反応も種々の興味あるアルファケト酸（エステル
）を合成するのに使うことができる。これらの式におい
てＹは低級アルキルもしくはベンジルのような基であシ
、保護基はもし妨害する官能価があればＲ１基に必要な
ものとして導入される。

第１式に付加する化合物は次の表■にかかげるケト酸と
ケトエステルを用いて合成できる。

表Ｉ 式Ｒ−Ｃ−Ｃ−０−Ｒ’で表わされるケト酸およびケト
エステル１］１１ ００−−−一−−−−−−−−−−−−−−−−−一（
ａ） （ｋ） Ｉ （当該アミノ化合物の前駆物質） ６→ （当該アミノ化合物の前駆物質） （ｎ） （ｐ） ＣＨ３Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＯＯＨ （ｑ） （ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＯＯＨ（ｒ） ＣＢＺ−ＨＮ（ＣＨ２）４−ＣＯＣＯＯＨ（当該アミノ
化合物の前駆物質） （、） 以下に述べる例は本発明化合物を合成する現在知られて
いる最もよい方法を明らかにするものであり、本発明を
制限するものではなく例示するものである。特に言及が
ない限り温度はすべて摂氏で示される。

実施例Ｉ 旦 ］　５９　（０，０９３ｍａｌ）のホモジヒドロカルボ
スチリル溶’Ｄ　Ｃ２００ｍｅクロロフォルム中）〔エ
ル、エッチ、ブリックス、ジエー、シー。

ニス（Ｌ、　Ｈ，Ｂｒ１ｇｇ５．　Ｊ、　Ｃ，Ｓ、　）
　４５６頁（１９３７年）〕に１９ｇのＰα５を１時間
にわたって徐々に加え、１４０ｍｇのヨードを加える。

その後９〇−の１Ｍ臭素クロロホルム溶液をゆっくり滴
下する。反応液は室温で更に１時間撹拌した。

粗反応液を減圧上濃縮し、氷水とクロロホルムに分配し
た。水層を塩化メチレンで２回抽出した。合わした有機
層を硫酸マグネシウムで濾過後減圧下濃縮した。粗臭化
物ｐはシリカゲルクロマトグラフィー（２：１エーテル
：ヘキサン）で精製され６．５　ｇｍの純粋な２臭化物
を与える。

ＴＬＣ（シリカ、２：１エーテル−ヘキサン）Ｒｆ＝Ｏ
５６５ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｌ’３、ＴＭＳ）　２．４−３
．０　（ｍ、　４Ｈ）　：４．４−４．７　（ｔ、　Ｉ
Ｈ）　；７．２　（ｓ、　４Ｈ）　：９．２（ｂｓ、Ｉ
Ｈ）ＩＲ１６５０儂−１ マススペクトル　Ｍ　　２３９．ｍｅｅ　：２４］　（
Ｍ　　。

＋２）；１６０ＣＭ　　　−Ｂｒ）；１３２（−Ｃ＝Ｏ
）２００　ｍｅ　Ｄ　Ｍ　Ｆ中の９．９８　ｇ（０，０
４１７ｍ０１）の３−ブロモホモジヒドロカルボスチリ
ルに１０．８．！ｉ’ｍのアジ化ナトリウムを加え６０
℃１２時間撹拌し減圧下ＤＭＦを留去した。その粗反応
物に５０ｒｎｌの水を加え３回５０　ｍｌのクロロホル
ムで抽出した。有機層を合わせ２５ｒｎｌの飽和食塩水
で洗浄した。それを硫酸マグネシウムを通じて濾過し、
減圧上濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（エー
テル−へ主サン２：１）によって７．９２ｇ、のアジド
Ｅの純品を得だ。

ｍ、ｐ、　　１５０−１５１℃ ＴＬＣ（シリカ　エーテル−ヘキサン２　：　１　）　
Ｒｆ＝０．７１元素分析計算値Ｃｌ０ＨＩＯＮ４０　：
　Ｎ　２７．７１　；Ｃ５９，３９；Ｈ４，９８実測値
　　　　　　　Ｎ　２７．２７　；Ｃ５９，２５；Ｈ４
，９８ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣｌ　３、ＴＭＳ　）　２．２−
２．８　（ｍ、　４　Ｈ）、３．６−４．０（ｄｄ、　
ＩＨ）、７．２　（ｂｓ、　４Ｈ）、９．２（ｂａ、　
ＩＨ）ＩＲＮ３２１３０　　Ｃｏ　１６７８ マススペクトル　Ｍ　　２０２．ｍｅｅ　１７４（Ｍ”
　　Ｎ２　；１４６　（Ｃ＝Ｏ）　’） Ｃ，３−アジド−１−メチルホモジヒドロカルボスチリ
ル０℃、３ｄＴ）（Ｆ中の］　５　］、　ｍ９の水素化
ナトリウム（ヘキサンで３回洗浄したオイル中５０％分
散物）の懸濁液に３ｒｄＴＨＦ中０．６ｇｒｎの３−ア
ジドホモジヒドロカルボスチリルと０．３７　ｍｌのヨ
ウ化メチルとの溶液を滴下した。反応終了まで反応をシ
リカゲルＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル７：３）で追跡
し、終了したら１〇−飽和ＮＨ４ＬＪ、で停止させ１〇
−の水で希釈し１０−の酢酸エチルで２回抽出した。有
機層を合わせそれを硫酸マグネシウムを通して濾過し、
減圧上濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン−酢酸エチル７：３）により０．４５ｇ、の生成物
を得だ。

ＮＭＲ（Ｃ［１α３　、　ＴＭＳ）２．０−３゜１　（
ｍ、　４Ｈ）　；３．４（ｓ、　３Ｈ）　；　３．５−
３．８　（重なったｄ、　　］、　ＩＨ）　：　７．２
（ｓ、４Ｈ）Ｄ、３−アミノ−１−メチルホモジヒドロ
カルボスチリルＩ Ｈ３ １８−の無水エタノール中の２．７９ｍの３−アジド−
１−メチルホモジヒドロカルボスチリル溶液に０．２７
ｇｍの１０％Ｐｄ／Ｃを混ぜ室温で１２時間２．８１　
Ａ１ｉ／ｃｒ！　（４０１ｂｓ　）の水素を通じ水素添
加した。反応物を沖過の後減圧下エタノールを留去し２
．６ｇｍのアミンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　ＴＭＳ）　１．８−３．０　（
ｍ、　４Ｈ）　；３．４　（ｓ。

３Ｈ）　：　３．４−３．８　（ｍ、　ｌ　Ｈ）　：　
７．２　（ｍ、　４Ｈ）。

２．６１ｍの１−メチル−３−アミノホモジヒドロカル
ボスチリル、８．６５９ｍのエチル−４−フェニル−２
−オキソブチレイトおよび０，７２ｇｍの酢酸との１．
５　ｍｌ無水エタノール中の溶液を１時間室温で撹拌し
た。撹拌後の溶液に１６時間にわだり１２−エタノール
中の１．９ｇｍＮａＣＮＢＨ３溶液を滴下した。さらに
撹拌を８時間続けたのち、反応液を濃縮し水と酢酸エチ
ルに分配し、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を合
わせそれを硫酸マグネシウムを通して沖過し、減圧上濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル７：３）で２つのジアステレオマーの関係にあろ
うセミ体を得だ。

ラセミ体Ａ　４４０■ ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン−酢酸エチル７　：３　）　
Ｒｆ＝０．２１ＮＭＲ（ＣＤα３．ＴＭＳ）１．２（ｔ
、３Ｈ）；１．６−３．２（ｍ。

１１Ｈ）　；３．４　（ｓ、　３Ｈ）　；４．１５　（
ｑ、　２Ｈ）　；７．１−７．３　（重なった単一線、
９Ｈ） 元素分析Ｃ２３Ｈ２８０３Ｎ２−４Ｈ２Ｏ：計算ｉ＊　
　Ｎ、　７．２８　；Ｃ，７１，７５；Ｈ，７，３３実
測直　Ｎ、　７．２２　；Ｃ，７２，０６；Ｈ，７，４
４ラセミ体８　５２０ｍ９ ＴＬＣ（シυ力、ヘキサンー酢酸エチル７：３）　Ｒｆ
＝０．１５ＮＭＲ（ＣＤＣ１，３，ＴＭＳ　）　］−，
１（ｔ、　３Ｈ）　；　１．６−３．５　（ｍ。

１１Ｈ）；３．３（ｓ、３Ｈ）；４．０（Ｑ、２Ｈ）；
７．１５（ｓ、９Ｈ）元素分析　Ｃ２３Ｈ２８０３Ｎ２
うＮ２０：計算１直　Ｎ、　７．１９　；Ｃ，７０，９
３；Ｈ，７，２５実測値　Ｎ、　７．１５　；Ｃ，７］
、３３　；Ｈ，７，３５実施例２ ０℃２０ｄＴＨＦ中の水素化ナトリウム（油に５０％濃
度で分散したものを３回へキサンで洗った）懸濁液に２
０ｍＪＴＨＦ中の４．２．！９７７１（０，０２ｍｏｌ
　）の３−アジドホモジヒドロカルボスチリル（例１の
Ｂ化合物）と３ｒｎｌのｔ−ブチルヨードアセテートの
溶液を滴下した。

反応終了まで反応をＴＬＣ（シリカゲル、エーテル−ヘ
キサン２：１）で追跡し、終了後３０−の飽和ＮＨ４Ｑ
！で停止させ、２０−の水で希釈し５０ｔｎｌの塩化メ
チレンで３回抽出した。有機層を合わせ、それを濾過し
、減圧上濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（エー
テル−ヘキサン２：１）で４５ｇｍの生成物Ｆの純品を
得だ。

ｍ、ｐ、　　１０３−１０４℃ ＴＬＣ（シリカ、エーテル−ヘキサン２：　１）Ｒｆ＝
０．７４元素分析　（Ｃ１６Ｈ２ＯＮ４０３　）計算値
　Ｎ、　１７．７１　；Ｃ，６０，７４；Ｈ，６，３７
実測値　Ｎ、　１７．３９　；Ｃ，６０，５４；Ｈ，６
，６１ＮＭＲ（ＣＤＱ！ａ　、　ＴＭＳ）　１．５　（
ｓ、　９Ｈ）　；２．２−３．４　（ｍ。

４Ｈ）　；　３．５−４．０　（重なったｄ　、　ＬＨ
）　；　４．２−４．８　（ＡＢ　ｑ２Ｈ）　：　７．
２　（ｓ、　４Ｈ）。

マス・スペクトル：　Ｍ”　３１６　：　ｍ／ｅ　２８
８　（Ｍ”　Ｎ２）　；２６０　（Ｍ＋−Ｃ４Ｈ９） Ｂ、１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−アミノ夏 Ｇ　　　ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ（ＣＨ３）３１５０　ｍｌ無
水アルコール中の８．０１ｇｍの１−ｔ−フ゛トキシカ
ルボ、ニルメチル−３−アジドホモジヒドロカルボスチ
リルの溶液にｏ、　ｓ　ｇｍの１０％Ｐｄ／Ｃを加え室
温で１２時間２．８１に’ｊ／ｃｍ　（４０１ｂｓ　）
の水素を通じ水素添加した。反応液を沢過後減圧下エタ
ノールを留去し７．０５．！９ｍのアミンＧの純品を得
た。

ｍ、ｐ、　　　１０７　１０９℃ 元素分析　（Ｃｌ６Ｈ２２Ｎ２０３　、Ｈ２０）計算ｉ
ｉ　　Ｎ　　９．３６；Ｃ６４，１９；Ｈ７，４１実測
値　Ｎ　　９．１８；Ｃ６４，１７；Ｈ７，５３ＮＭＲ
（Ｄ２０．　ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ　）　１．．４　（
ｓ、　９Ｈ）　：　２．２３．８（ｍ、　５Ｈ）　；４
．１−４．７　（ＡＢｑ、　２Ｈ）　；７．０５　（ｂ
ｓ、　４Ｈ）ＩＲＣ＝０　１７３５　１６６０ マス・スペクトル　Ｍ　　２９０．ｍ／ｅ　　２６２（
Ｍ　　−Ｃ２０）；２３４　（Ｍ　　−Ｃ４Ｈ８）：２
１７ＣＭ　−Ｃ４Ｈ９０）。

１９ｍの１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−アミ
ノホモジヒドロカルボスチリルの２０１ｎ１．メタノー
ル溶液をＨαで飽和させ、容器を密封し、室温で５時間
撹拌し反応させた。

反応混合物を減圧上濃縮し、希ＮａＨＣＯ３と酢酸エチ
ルに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し有機層を
合わせ、それを硫酸マグネシウムを通して沖過し減圧上
濃縮して８５０ｍ９の生成物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３．　ＴＭＳ　）　１．８３．６　（ｍ
、　７Ｈ）　；３．６５　（ｓ。

２Ｈ）　；４．５　（ＡＢｑ、　２Ｈ）　；７．１　（
ｓ、　４Ｈ）。

Ｄ、ｌ−カルボメトキシメチル−５−（３−インドール
　メチル）アミノホモジヒドロカルボスチリル０、５９
ｍの１−カルボメトキシメチル−３−アミノホモジヒド
ロカルボスチリル、０．８７．！ｉ１ｍのインドール−
３−カルボキシアルデヒド、０．１２ｍ１の酢酸との６
ｍメタノール溶液を室温で１時間撹拌した。その溶液に
６時間にわたって０．３２ｇｍのＨａＣＨＢＨ３６−メ
タノール溶液を加えた。さらに８時間撹拌した後、反応
液を減圧上濃縮し、水と酢酸エチルに分配した。有機層
を硫酸マグネシウムに通して沖過し、濃縮後シリカゲル
クロマトグラフィー（酢酸エチル：アセトニトリル：メ
タノール、９：］　：１）により０．１６ｇｍの当該生
成物を得た。

ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル−アセトニトリル　メタノ
ール）Ｒｆ＝０．３６ ＮＭＲ（ＣＤαａ　　ＴＭＳ　）　　１．８−３．６　
（ｍ、　６Ｈ）　：　３．７　（ａ、３Ｈ）　：３．８
　（ＡＢｑ、　　２Ｈ）　：４．６　（ｓ、　２Ｈ）　
；６．９　（ｍ、　　ＩＨ）　；７．１（ｂｓ、７Ｈ）
；７．５−７．７（ｍ、ＩＨ）；８．４（ｂｓ、ＩＨ）
実施例３ １ｇｍの１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−アミ
ノホモジヒドロカルボスチリル（例２のＢ化合物）の２
０ｍ１メタノール溶液を塩化水素で飽和し、容器を密封
し、室温で６時間撹拌しながら反応させた。反応混合物
を減圧上濃縮し、希ＮａＨＣＯａと酢酸エチルに分配し
た。水層を２回酢酸エチルで抽出して有機層を合わせそ
れを硫酸マグネシウムを通して沖過し、減圧上濃縮し生
成物８５０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＋　、　ＴＭＳ）　１．８−３．６
　（ｍ、　７Ｈ）　；３．６５　（ｓ。

２Ｈ）；４．５（ＡＢＱ、２Ｈ）；７．１　（ｓ、４Ｈ
）１１−カルボメトキシメチル−５−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル；−３−フェニル−１−プロピル）−アミ
ノホモジヒドロカルボスチリル４、３　、！；Ｉｍの１
−カルボメトキシメチル−３−アミノホモジヒドロカル
ボスチリル、８ｇｍのｔ−ブチル−４−フェニル−２−
オキソブチレートおよび１ｇｍの酢酸との３５−エタノ
ール溶液を室温で１時間撹拌した。その撹拌されている
溶液に１０時間にわたって２．６７ｐ、のＮａＣＮＢＨ
３ノ３５　ｍｅエタノール溶液を滴下した。

さらに撹拌を９時間続けた後、反応液を減圧上濃縮し水
と酢酸エチルに外配置−だ。（水層を）２回酢酸エチル
で抽出した後、有機層を合わせそれを硫ｅマグネシウム
を通して沖過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ヘキサン１：１）によって２つのジ
アステレオマーの関係にあろうセミ体を得だ。そのうち
のラセミ体Ｂは維持されていた。

ラセミ体Ｂ　　３ｇｍ ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサンｌ：１）Ｒ
ｆ＝０．６４ ＮＭＲ（ＣＤα３　、　’ｌ’Ｍｓ）　　１．２　（ｓ
、　９Ｈ）　；１．５　３．２　（ｍ。

１１Ｈ）　；３．５（ｓ、　３Ｈ）　；３．４（ＡＢｑ
、　２Ｈ）　；７，０（ｓ、９Ｈ）元素分析　Ｃ２７）
（３４Ｎ２０５ 計算１直　　Ｎ、　　６．００　　；　Ｃ，６９，５０
；Ｈ，７，３５実測値　Ｎ、　５．８４　；Ｃ，６９，
５２；Ｈ，７，２７Ｃ，１−カルボメトキシメチル−５
−（１−力ルボキシ−３−フェニル−１−プロピル）−
アミノ２．５９ｍのラセミ体Ｂ、１−カルボ′メトキシ
メチル−５−（］−］ｔ−ブトキシカルボニルー３−フ
ェニル１−プロピル）アミノホモジヒドロカルボスチリ
ルの２０づトリフルオロ酢酸溶、夜を室温で１２時間撹
拌し減圧上濃縮して１．６９ｇｍの本化作物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　ＴＭＳ）　２．０−３．２（ｍ
、　８Ｈ）　：３．６（ｓ。

３Ｈ）　；３．６−４．１　（ｍ、　２Ｈ）　；３．６
（ｓ、　２Ｈ）　；７．１−７．４（重なったｓ、９Ｈ
） Ｄ、　　］−］カルボメトキシメチルー５−１−アジド
メチルカルボニル−３−フェニル−１−プロピ１−カル
ボメトキシメチル−５−（１−カルボキシ−３−フェニ
ル−１−プロピル）アミノホモジヒドロカルボスチリル
１．５４ｇ、の０℃１５ｍＪＴＨＦ溶液に撹拌しながら
０．５６　ｍｅのトリエチルアミン続いて０．３２−の
メチルクロロホルメイトを加えた。１５分間０℃で撹拌
を続は沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を除くために窒
素雰囲気下でｐ過しだ。０℃でそのＦ液にジアゾメタン
のエーテル溶液を加えた。反応の進行はＴＬＣ（シリカ
ゲル、酢酸エチル−ヘキサン１：１）で追跡し、ジアゾ
メタン溶液を必要量加えた。反応が終わった時（１０時
間後）溶液を沖過し減圧上溶媒を留去した。粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル
１：１）で精製し１．２５ｇｍのジアゾケトンを得た。

ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル１　：１）
　Ｒｆ＝０．５ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ　）　　
１．７　３．１　（ｍ、　８Ｈ）　；　３．６　（ｓ、
３Ｈ）　；３．９−４．１　（ｍ、　２Ｈ）　；４．５
　（ＡＢｑ　、　２Ｈ）　；５．５　（ｓ、　　ＩＨ）
　ニア、１．−７．３　（重なったシングレット、９Ｈ
）Ｅ、　　１−カルボメトキシメチル−１−（ｌ−（２
−ヒドロキシ−１−オキソエチル）−３−フェニル−１
−プロピル〕アミノホモジヒドロカルボ０．３ｇｍの１
−カルボメトキシメチル−５−（１−（アジドメチルカ
ルボニル）−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモ
ジヒドロカルボスチリルのトリフルオロ酢ｅ５　ｍｅ浴
溶液、室温で３時間撹拌し、その後減圧下で酸を留去し
た。粗反応混合物を５ｒｄメタノールに溶かし室温で６
時間撹拌し、メタノールを減圧上留去し粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：
１）でＮ製し本化合物を得た。

ＴＬＣ（シリカゲルヘキサン：酢酸エチル１：Ｉ）Ｒｆ
＝０．４４ＮＭＲ（ＣＤα３．　ＴＭＳ　）　１．７−
３．２（ｍ、　　ｌ　ＩＨ）　；　３．６　（ｓ。

３Ｈ）　：４．０−５．０　（ｍ、　　５Ｈ）　；７．
２　（ｂｓ、　９Ｈ）マス・スペクトル：Ｍ　　４２４
．ｍ／ｅ：４２３（Ｍ　　−１）。

３６５　（Ｍ　　−ＣＯ２ＣＨ３） 実施例４ ｌ−ｔ−フ゛トキシカルボニルメチル−５−（Ｄ−Ｎ−
アセチルトリプトファニル）−アミノホモジヒド０、３
９ｍの］−１−ブトキシカルボニルメチル−３−アミノ
ホモジヒドロカルボスチリルＣ例２の化合物Ｂ）と０．
２５．９ｍのＮ−アセチル−Ｄ−トリプトファンとの５
−クロロホルム溶液に室温で０．１５ｇ、の１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールと０．２４９ｍのジシクロヘキ
シルカルボジイミドとを連続的に加えた。室温で１２時
間撹拌した後、反応液を沖過し、その涙液を水で洗い、
硫酸マグネシウムを通して沖過し、減圧上濃縮した。そ
の生成物を精製し２つのジアステレオマーの関係にある
ラセミ体を得た。

ラセミ体Ａ　１５０ヤ ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：アセトニトリル９：
］）　］Ｒｆ−’ｏ４１６ＮＭＲＣＣＤＣＩ３ＴＭＳ）
１．４　（ｓ、９Ｈ）；１．９　（ｓ、３Ｈ）：２．３
−３．３　（ｍ、　６Ｈ）　：３．９−４．７　（ｍ、
　　２）（）　；４．３　（ＡＢｑ。

２Ｈ）　；　６．４−６．６　（重なっだｄ、　２Ｈ）
　；６．９−７．５　（ｍ、９Ｈ）　；８．６（ｂｓ、
ＩＨ） ラセミ体Ｂ２００ｍ９ ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：アセトニトリル９：
１）Ｒｆ＝０．４１６ ＮＭＲ（ＣＤＣ／！３．ＴＭＳ）　　１．３５（ｓ、９
Ｈ）；１．８　（８，３Ｈ）；２．１−３．３　（ｍ、
　６Ｈ）　；４．３　（ＡＢｑ　、　２Ｈ）　：４．０
−４．８　（ｍ。

２Ｈ）　；　６．３−６．７　Ｃ重なつｉ’ｃ　ｄ、　
２Ｈ’）　：　６．８−７．５　（ｍ、　９Ｈ）　；８
．５（ｂｓ、ＩＨ） 実施例５ ］、−１−ブトキシカルボニルメチル−５−（Ｌ−Ｎ−
アセチルトリプトファニル）−アミノホモジヒド旦 ０．３ｇｍの１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３〜
アミノホモジヒドロカルボスチリル（例２の化合物Ｂ）
と０．２５９ｍのＮ−アセチル−Ｉ）−トリプトファン
との５ｒｎｌクロロホルム溶液に室温で０．１．５９ｍ
の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと０．２４．．９
ｍのジシクロへキシルカルボジイミドとを連続的に加え
た。１２時間撹拌した後反応液を濾過しだ。そのろ液を
水で洗い硫酸マグネシウムを通して沢過し、減圧上濃縮
し精製すると２つのジアステレオマーの関係にあるラセ
ミ体を得た。

ラセミ体Ａ　　ＴＬＣ（シリカゲル　酢原エチル：アセ
トニトリル　９：１）Ｒｆ＝０．２６ ＮＭＲ（ＣＤαｓ　、　ＴＭＳ）　１．４　Ｃ８，９１
Ｆ（）　；１．８（ｓ、　３Ｈ’）　；２．３−３．３
　（ｍ、　６Ｈ）　；３．９−３．７　（ｍ、　２Ｈ）
　；４．３　（ＡＢｑ。

２Ｈ）　；　６．４−６．７　（重なったｄ、　２Ｈ）
　：　６．８−７．４　（ｍ、　９Ｈ）　：８．６（ｂ
ｓ、ＩＨ）。

ラセミ体Ｂ　　ＴＬＣ（シリカゲル　酢肩エチル：アセ
トニトリル９　：　］　）　　Ｒｆ＝０．２６ＮＭＲ（
ＣＤα３．ＴＭＳ）１．３（ｓ、９Ｈ）；１．７（８，
３Ｈ）：２．１−３．２　（ｍ、　６Ｈ）　；４．３　
（ＡＢｑ　、　２Ｈ）　；４．１−４．８　（ｍ。

２Ｈ）；６．６−７．７（ｍ、ＩＩＨ）。

実施例６ ｌ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−（Ｌ−Ｎ−カ
ルボペンシルオキシトリプトファニル）アミノ０．３ｇ
ｍの１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−アミノホ
モジヒドロカルボスチリルＣ例２の化合物Ｂ）と０．３
６．！９ｍのＮ−カルボペンシルオキシ−し−トリプト
ファンとの５−クロロホルム溶液に０．１５９ｍの１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールと０．２４ｇｍのジシク
ロへキシルカルボジイミドとを連続的に室温で加えた。

４時間撹拌した後、反応液を濾過し、減圧上濃縮しクロ
マトグラフィーにより精製すると２つのジアステレオマ
ーであろうセミ体を得た。

ラセミ体Ａ　１００〜　ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル：ヘキサン１　：　１　）　　Ｒｆ＝０．２７ＮＭＲ
（ＣＤαａ　、　ＴＭＳ）　１．６５　（ｓ、　９Ｈ）
　；１．８−３．４　（ｍ。

６Ｈ）　；４．３５　（ＡＢｑ　、　２Ｈ）　；４．１
．−４．６　（ｍ、　２Ｈ）　；５．１（ｓ、　２Ｈ）
　；５．５　（ｄ、　ＩＨ）　；６．６　（ｄ、　ＩＨ
）　；６．８−７．６（ｍ、１４Ｈ）；８．３（ｓ、Ｉ
Ｈ）。

ラセミ体Ｂ　１３０■　ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル：ヘキサン］：１）Ｒｆ＝Ｑ、２７ＮＭＲ（ＣＤα３
．ＴＭＳ）１．４（ｓ、９Ｈ）；１．７−３．３（ｍ。

６Ｈ）　：　４．３５　（ＡＢｑ、　２Ｈ）　；４．２
−４．６　（ｍ、　２Ｈ）　；５．０（ｓ、　２Ｈ）　
；５．４（ｄ、　ＩＨ）　；６．７（ｄ、　ＩＨ）　；
６．８−７．４（ｍ、１４Ｈ）　；８．４　（ｂｓ、Ｉ
Ｈ）実施例７ ｌ−ｔ−フ゛トキシカルポニルメチル−５−（（Ｄ）−
Ｎ−カルボベンジルオキシ−トリプトファニル）ア０．
３．！９ｍの１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−
アミノホモジヒドロカルボスチリル（例２の化合物Ｂ）
と０．３６ｈのＮ−カルボベンジルオキシ−〇−トリプ
トファンとの５ｍｌクロロホルム溶液に室温で０．１５
９ｍ１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと０．２４＆の
ジシクロへキシルカルボジイミドとを連続的に加えた。

室温で１２時間撹拌した後、反応液を濾過し水とクロロ
ホルムに分配した。クロロホルム層を硫酸マグネシウム
に通して沖過し減圧上濃縮しクロマトグラフィーにより
精製すると２つのジアステレオマーの関係にあるラセミ
体を得た。

ラセミ体Ａ　１５０〜　ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン
ニ酢酸エチル］：１）Ｒｆ＝０．２７ＮＭＲ（ＣＤα３
．　ＴＭＳ　）　１．４　（ｓ、　９Ｈ）　：　１．８
−３．４　（ｍ。

６Ｈ）　；４．３５　（ＡＢｑ、　２Ｈ）　；４．１−
４．６　（ｍ、　２Ｈ）　；５．１（ａ、　２Ｈ）　；
５．５５　（ｄ、　ＩＨ）　；６．６（ｄ、　ＩＨ）　
；６．８−７．４（ｍ、１４Ｈ）；８．４（ｂｓ、ＩＨ
）ラセミ体Ｂ　２００■　ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサ
ン−酢酸エチル１：１）Ｒｆ＝０．２７ＮＭＲ（ＣＤα
ａ　　ＴＭＳ）　１．４（ｓ、　９Ｈ）　；２．０−３
．４（ｍ。

６Ｈ）　；４．４　（ＡＢｑ、　２Ｈ）　；４．２−４
．６　（ｍ、　２Ｈ）　；５．Ｉ　Ｃｔｚ。

２Ｈ）　；５．５５（ｄ、ＩＨ）；６．８（ｄ、ＩＨ）
；６．８−７．５（ｍ。

１４Ｈ）；７．６（ｂｓ、］、ＩＨ 実施例８ １−カルポーｔ−ブトキシメチル−５−（カルボニル−
２−インドリル）アミノホモジヒドロカルインドール−
２−カルボン酸０．１６５９ｍ　（０，００１ｍ０１）
の３−クロロホルム溶液に室温で０．２５−の塩化チオ
ニルを加えた。溶液を８時間室温で撹拌し、真空下蒸発
させた。生成した酸クロリドの３−クロロホルム溶液に
１−ｔ−ブトキシカルボ゛ニルメチルー３−アミノホモ
ジヒドロカルボスチリル（０，３，！ｉ’ｍ、　　０．
００１ｍｏｌ）と０．１．４ｒｎｌのトリエチルアミン
とを室温で加えた。反応をＴＬ’Ｃで追跡した（シリカ
ゲル　ヘキサン−酢酸エチル１：１）。３時間後出発物
質は非極性生成物に変換された。

その反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。

水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせそれを
硫酸ナトリウムで脱水し、硫酸マグネシウムを通して沢
過し、減圧上濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（
ヘキサン−酢酸エチル２：１）で０．３＆の生成物を得
だ。

ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサ：／２　：　
１　）　Ｒｆ＝０．７７ＮＭＲ（ＣＤα３．　ＴＭＳ　
）　１．５　（ｓ、　９Ｈ）　；１．９−３．５　（ｍ
、５Ｈ）　；４．５　（ＡＢｑ、　ｍ、　３Ｈ）　；６
．８−７．６　（ｍ、　９Ｈ）マススペクトル：Ｍ　　
４３３．ｍ／ｅ　３７７（Ｍ　　−Ｃ４Ｈ８）。

３６０　（Ｍ　　Ｃ４ＨｓＯ） 実施例９ １−カルボキシメチル−５−（カルボニル−２−イ１−
カルポーｔ−ブトキシメチル−５−Ｃカルボニル−２−
インドリル）アミノホモジヒドロカルボスチリル（０，
２ｇｍ）の２−クロロホルム溶液に室温で２−のトリフ
ルオロ酢酸を加えた。反応液を３時間撹拌し真空下蒸発
させると０．１３９ｍの生成物を得た。

マススペクトル：Ｍ”３７７ 実施例１０ １−カルポーｔ−ブトキシメチル−５−（］−］ｐ−ク
ロロベンゾイルアミノホモジヒドロ力ルボスチ１−ｔ−
ブトキシカルボニルメチル−３−７ミノホモジヒドロカ
ルボスチリル（０，５，！ｉＴｍ。

０．００１７ｍｏｌ）の１２ｒｎｌ塩化メチレン溶液に
０．２９７ｇｍの４−クロロ安息香酸を加え、続いて０
．２５９．の１−ヒドロキシベンゾトリアソールと０．
３９９ｍのジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。

反応液を１２時間室温で撹拌しその後濾過し、５％炭酸
ナトリウム、５チクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムで
洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムに通して沖過し、減
圧上蒸発してシリカゲルクロマドグラフイー（ヘキサン
：酢酸エチル７：３）によって０．３’　５９．の生成
物を得だ。

ＴＬＣ（シリカゲルヘキサン：酢酸エチ）Ｌ　　７　：
　３　）　Ｒｆ＝０．５元素分析　Ｃ２３Ｈ２５Ｎ２０
４α 計算）ｉｉｉ　　Ｎ、　６．５３　；Ｃ，６４，４１；
Ｈ，５，８７実測値　Ｎ、　６．０７　；Ｃ，６４，１
４；Ｈ，５，８６ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３．　ＴＭＳ　）
　１．５　（ｓ、　９Ｈ）　；２．０−３．５　（ｍ。

４Ｈ）　；４．４　（ＡＢｑ　、　２Ｈ）　：　４．４
−４．９　（ｍ、　ＩＨ）　；７．１−７．８（ｍ、８
Ｈ） マススペクトル：Ｍ　　４２９ 実施例１１ ■−カルボキシメチルー５−（１−ｐ−クロロペンｌ−
カルポーｔ−ブトキシメチル−５−（］−］ｐ−クロロ
ベンゾイル−７ミノホモジヒドロカルボスチリルの５−
トリフルオロ酢酸溶液を室温で１２時間撹拌しその後減
圧下蒸発させると０．１７ｇｍの本化合物を得だ。

ＮＭＲ（ＣＤα３　、　ＣＤ３０Ｄ　、　ＴＭＳ　）　
　２．０−３．６　（ｍ、　４Ｈ）　；４．５　（ＡＢ
ｑ、　２Ｈ）　；４．６−４．９　（ｍ、　ＩＨ）　：
　７．１−７．８　（ｍ。

８Ｈ） マススペクトル　Ｍ　３７５ 実施例１２ １−カルポーｔ−ブトキシメチル−３−〇ベンブイ本化
合物（０，５９０ｇｍ）は０．４ｇｍの１−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−３−アミノホモジヒドロカルボス
チリル（例２の化合物Ｂ）、０．１８５ｇｍの安息香酸
、０．２０５ｇｍの１−ヒドロキシベンゾトリアソール
、０．３１３．！ｉ’ｍのジシクロへキシルカルボジイ
ミドとから例１０の方法にならって合成された。

ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル７　：３）
　Ｒｆ＝０．３元素分析　Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２０４・１Ｈ
２０計算値　Ｎ、　　７，０２　；Ｃ，６９，２４；Ｈ
，６，５７実測値　Ｎ、　　６．６３　；Ｃ，６９，６
８；Ｈ，６，６７ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３．ＴＭＳ）１．５
（ｓ、９Ｈ）　；２．ｏ−３，５（ｍ。

４Ｈ）　；４．４　（ＡＢｑ、　２Ｈ）　：４．５−４
．９　（ｍ、　ＩＨ）　；７．１−８．２（ｍ、９Ｈ） マススペクトル：Ｍ３９４ 実施例１３ １−カルポーｔ−ブトキシメチル−５−（３，４゜−ジ
クロロベンゾイル）アミノホモジヒドロカルボ表題化合
物（０，２７，！ｉ’ｍ）は０．３＆の１−を−ブトキ
シカルボニルメチル−３−アミノホモジヒドロカルボス
チリル（例２の化合物Ｂ）、０．２１７ｇｍの３，４−
ジクロロ安息香酸、０．１５９ｍの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、０２３ｇｍのジシクロへキシルカルボ
ジイミドとから例１０にならって合成された。

ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル７：３）Ｒ
ｆ＝０．４９ ＮＭＲ（ＣＤα３ＴＭＳ　）　１．５　（ｓ、　９Ｈ）
　：　１．７−３．５　（ｍ。

４Ｈ）　；４．４　（ＡＢｑ、　２Ｈ）　；４．５−４
．９　（ｍ、　ＩＨ）　；７．１　＝８．２（ｍ、７Ｈ
） 実施例１４ １−カルボ−ｔ−ブトキシメチル−５−（４−ニド表題
化合物（０，２９，９ｍ）は０．３．ｂの１−を−ブト
キシカルボニルメチル−３−アミノホモジヒドロカルボ
スチリル（例２の化合物Ｂ）、０．１９．！ｉ１ｍの４
−二トロ安息香酸、０．１５ｇｍの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、Ｏ，２，ａｇｍのジシクロへキシルカ
ルボジイミドとからｆＩｌｌｏの方法にならって合成さ
れた。

ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル７　：３　
）　Ｒｆ＝０．３５ＮＭＲ（ＣＤＱ！３　、　ＴＭＳ　
）　１．５　（ｓ、　９Ｈ）　；　１．８−３．４　（
ｍ、　４Ｈ）　：実施例１５ １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−（４−フルオ
ロベンゾイル）アミノホモジヒドロカルボメチ表題化合
物（０，３８ｇｍ）は０．３ｇｍの１−を−ブトキシカ
ルボニルメチル−３−アミノホモジヒドロカルボスチリ
ルＣ例２の化合物Ｂ）、０．１６ｇ、の４−フルオロ安
息香酸、０．１５９ｍの１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、０．２３９ｍのジシクロへキシルカルボジイミド
とから例１０の方法にならって合成された。

ＴＬＣ（シリカゲ′ル　ヘキサン：酢酸エチル７：３）
Ｒｆ＝０．４３ ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３　　ＴＭＳ　）　１．５　（ｓ、　
９Ｈ）　：　１．８　３．４　（ｍ、４Ｈ）　：４．５
　（ＡＢｑ　、　２Ｈ）　：４．４−４．８　（ｍ、　
Ｉ　Ｈ）；６．７−８．２（ｍ、　８Ｈ）マススペクト
ル；Ｍ　　４１２ 実施例１６ １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−（４−ジメチ
ルアミノベンゾイル）アミノホモジヒドロカルボスチリ
ル 表題化合物（０，２ｇｍ）は０．３９ｍの１−ｔ−ブト
キシカルボニルメチル−３−アミノホモジヒドロカルボ
スチリル（例２の化合物Ｂ）、Ｏ５１，９！９ｍの４−
ジメチルアミノ安息香酸、０．１５ｇｍの１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、０．２Ｌ９ｍのジシクロヘキシ
ルカルボジイミドとから例１０の方法にならって合成さ
れた。

ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：酢散エチル１：１）Ｒ
ｆ＝０．５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤα３　ＴＭＳ）１．４（ｓ、９Ｈ）；１．
８　３．４（ｍ、４Ｈ）；２．８　（ｓ、　６Ｈ）　；
４．４　（ＡＢｑ、　２Ｈ）　；４．４−４．８　（ｍ
、　ＩＨ）　；６．８−７．４　（ｍ、　８Ｈ） マススペクトル：Ｍ　　４３７ 出願人　メルク　エンド　カムパニー インコーポレーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、以下の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは無いかもしくはカルボニルであり、 Ｒは低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル； Ｃ＿６またはＣ＿１＿０アリール低級Ｃ＿１−Ｃ＿８ア
   ルキル； Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ、もしくはＮＲ＾３で置換されることがで
   きるカルボニル基を有する低級Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   、ただしＲ＾３は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、カル
   ボキシ低級アルキル、カルボキ サミド低級アルキル、アリールアルキル （アリールはＣ＿５−Ｃ＿１＿０であり、またアルキル
   はＣ＿１−Ｃ＿４である。）のいずれかであり；Ｒ＾１
   とＲ＾２は独立的に水素； 低級Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル； 置換もしくは非置換のカルボニル（ここに おいて置換基はアルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、
   Ｃ＿１−Ｃ＿８ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アル
   キルアミノ、Ｃ＿６またはＣ＿１＿０−アリール低級ア
   ルキルアミノ、カルボキシ 低級アルキルアミノ、カルボキサミド低級 アルキルアミノ）； ＮＲ＾４Ｒ＾５｛ここにおいてＲ＾４とＲ＾５が独立的
   に置換もしくは非置換のカルボニル、置換 もしくは非置換のカルボキシ低級アルキル、置換もしく
   は非置換のカルボキサミド低級 アルキルであり（ただし置換基はＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルオキシ、Ｃ＿６またはＣ＿
   １＿０アリール低級アルキル、Ｃ＿６−Ｃ＿１＿０アリ
   ール低級アルコキシ、アミノ低級アルキ ル、置換アミノ低級アルキルである。）｝；置換低級ア
   ルキル｛ここで置換基はハロ、 ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキサ ミド、カルボニル、置換カルボニル（ただ し置換基はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル−ＯＨ、低級アルキ
   ルチオ、低級アルコキシ、低級アルコキ シカルボニル、低級Ｃ＿６またはＣ＿１＿０アリールア
   ルコキシカルボニル、アミノ、低級ア ルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ア シルアミノである。）である。｝ 置換低級アルキルアミノ（置換基がハロ、 ヒドロキシ、アルコキシ、シアノである）；Ｃ＿６また
   はＣ＿１＿０アリール低級アルキルアミノ； Ｃ＿６またはＣ＿１＿０アリールオキシ； Ｃ＿６またはＣ＿１＿０アリールチオ； Ｃ＿６またはＣ＿１＿０アリールアルキルオキシ；Ｃ＿
   ６またはＣ＿１＿０アリールアルキルチオ；ベンゼン環
   と縮環した炭素数８−１２のシ クロアルキルもしくはビシクロアルキル； アリールまたはヘテロアリール（ここでア リールはＯ、ＮまたはＳ異原子を含むＣ＿６またはＣ＿
   １＿０である。）および低級アルキル、ヒドロキシル、
   低級アルコキシ、ハロ、ア ミノ、アシルアミノ、低級アルキルチオま たはアミノ低級アルキルによりモノ−、ジ −またはトリ−置換されたアリールまたは ヘテロアリール； ベンゼン環と縮環した炭素数８−１２のシ クロアルキルまたはビシクロアルキル； Ｃ＿６またはＣ＿１＿０アリール低級アルキル；Ｃ＿６
   またはＣ＿１＿０アリール低級アルケニル；ハロ、低級
   アルキル、ヒドロキシ、低級ア ルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、 ジ低級アルキルアミノ、アミノ低級アルキ ル、アシルアミノ、カルボキシ、ハロ低級 アルキル、ニトロ、シアノ、もしくはスル フォンアミドにより１、２、もしくは３置 換されることのできるヘテロアリール環ま たはアリール環を有するヘテロ低級アルキ ル、またはヘテロ低級アルケニル； アリールがＯ、ＮまたはＳ異原子を含むＣ＿６またはＣ
   ＿１＿０であるアリールアルキルまたはヘテロアリール
   アルキルおよび分枝低級ア ルキル基を含むアリールアルキルまたはヘ テロアリールアルキル； 分枝低級アルキル基を含む置換アリールア ルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル （ここで、低級アルキル基はアミノ、アシ ルアミノ又はヒドロキシにより置換するこ とができ、アリールおよびヘテロアリール 基はＯ、ＮまたはＳ異原子を含むＣ＿６またはＣ＿１＿
   ０であり、そしてハロ、ジハロ、低級アルキル、ヒドロ
   キシ、低級アルコキシ、 Ｃ＿６またはＣ＿１＿０−アリールオキシ、Ｃ＿６また
   はＣ＿１＿０−アロイル、Ｃ＿６またはＣ＿１＿０−ア
   リールチオ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルカ
   ノイルアミノ、Ｃ＿６またはＣ＿１＿０−アロイルアミ
   ノ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ヒド
   ロキシ、ヒドロ キシ低級アルキル、トリハロ低級アルキル、ニトロ、シ
   アノ、またはスルホンアミドに より置換することができる）であり； アリールもしくはヘテロアリール環が部分 的にもしくは完全に水素化されている上記 のアリール低級アルキルもしくはアリール 低級アルケニルとヘテロ低級アルキルもし くはヘテロ低級アルケニルの任意のもの； 式Ｒ＾１＿Ａ（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑ−（ＣＨ＿２）＿ｍ
   を有する置換低級アルキル（ここで、ｎは０−２であり
   、ｍ は１−３であり、Ｒ＾１＿Ａはアリールまたはヘテロア
   リール（ここで、アリールはＯ、Ｎ またはＳ異原子を含むＣ＿６またはＣ＿１＿０であり、
   所望によりアミノ、低級ジアルキルア ミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、 ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アル キル、トリハロ低級アルキル、シアノ、ニ トロ、スルホンアミド、Ｃ＿６−Ｃ＿１＿０−アロイル
   、低級アルキル、ハロ、ジハロおよび低 級アルコキシにより置換することができる。）であり、
   ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｎ−Ｒ＾１＿Ｂ、ＣＯＮ
   Ｒ＾１＿Ｃ、ＮＲ＾１＿ＣＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ（ここで、
   Ｒ＾１＿Ｂは水素、低級アルキル、Ｃ＿６またはＣ＿１
   ＿０−アリール、Ｃ＿６またはＣ＿１＿０−アリールア
   ルキル、低級アルカノイル、またはＣ＿６またはＣ＿１
   ＿０−アロイルであり、Ｒ＾１＿Ｃは水素または低級ア
   ルキルである。）であり； Ｒ＾６は水素； ハロ； ヒドロキシ； Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル； 低級Ｃ＿１−Ｃ＿８アルコキシであり； ｙは１−３であり； ｐは０−２であり、但しＲがＯの場合Ｘは カルボニルである。〕で表わされる化合物 およびその薬学的に許容できる塩。 ２、下記の群： １−メチル−３−（１−カルボエトキシ− ３−フェニル−１−プロピル）アミノホモ ジヒドロカルボスチリル； １−カルボメトキシメチル−３−（３−イ ンドールメチル）アミノホモジヒドロカル ボスチリル； １−カルボメトキシメチル−３−〔１− （２−ヒドロキシ−１−オキソエチル）− ３−フェニル−１−プロピル）アミノホモ ジヒドロカルボスチリル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３− （Ｄ−Ｎ−アセチルトリプトフアニル）ア ミノホモジヒドロカルボスチリル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３− （Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトフアニル）ア ミノホモジヒドロカルボスチリル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３− （Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシトリプト フアニル）アミノホモジヒドロカルボスチ リル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３− （Ｄ−Ｎ−カルボベンジルオキシトリプト フアニル）アミノホモジヒドロカルボスチ リル； １−カルボ−５−ブトキシメチル−３− （カルボニル−２−インドリル）アミノホ モジヒドロカルボスチリル； １−カルボキシメチル−３−（カルボニル −２−インドリル）アミノホモジヒドロカ ルボスチリル；および １−カルボ−ｔ−ブトキシメチル−３− （３，４−ジクロロベンゾイル）アミノホ モジヒドロカルボスチリル；の一員である 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、薬学的に有効な量の第１項記載の化合物と薬学的に
   許容される担体とを含み胃腸障 害、中枢神経障害を治療すること、または 食欲調節に有用な薬学的組成物。 ４、特許請求の範囲第３項に記載の組成物において、該
   化合物が下記の群： １−メチル−３−（１−カルボエトキシ− ３−フェニル−１−プロピル）アミノホモ ジヒドロカルボスチリル； １−カルボメトキシメチル−３−（３−イ ンドールメチル）アミノホモジヒドロカル ボスチリル； １−カルボメトキシメチル−３−〔１− （２−ヒドロキシ−１−オキソエチル）− ３−フェニル−１−プロピル）アミノホモ ジヒドロカルボスチリル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３− （Ｄ−Ｎ−アセチルトリプトフアニル）− アミノホモジヒドロカルボスチリル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３− （Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトフアニル）ア ミノホモジヒドロカルボスチリル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３− （Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシトリプト フアニル）アミノホモジヒドロカルボスチ リル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３− （Ｄ−Ｎ−カルボベンジルオキシトリプト フアニル）アミノホモジヒドロカルボスチ リル； １−カルボ−５−ブトキシメチル−３− （カルボニル−２−インドリル）アミノホ モジヒドロカルボスチリル； １−カルボキシメチル−３−（カルボニル −２−インドリル）アミノホモジヒドロカ ルボスチリル；および、 １−カルボ−ｔ−ブトキシメチル−３− （３，４−ジクロロベンゾイル）アミノホ モジヒドロカルボスチリル；の一員である 組成物。 ５、胃腸障害、中枢神経障害を治療すること、または食
   欲調節の方法であつて、そのよう な治療を必要とする患者に第１項記載の化 合物を薬学的に効果的な量投薬することを 含んでなる方法。 ６、特許請求の範囲第５項に記載の方法において、該化
   合物が下記の群： １−メチル−３−（１−カルボエトキシ− ３−フェニル−１−プロピル）アミノホモ ジヒドロカルボスチリル； １−カルボメトキシメチル−３−（３−イ ンドールメチル）アミノホモジヒドロカル ボスチリル； １−カルボメトキシメチル−３−〔１− （２−ヒドロキシ−１−オキソエチル）− ３−フェニル−１−プロピル）アミノホモ ジヒドロカルボスチリル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３− （Ｄ−Ｎ−アセチルトリプトフアニル）− アミノホモジヒドロカルボスチリル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３− （Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトフアニル）ア ミノホモジヒドロカルボスチリル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３− （Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシトリプト フアニル）アミノホモジヒドロカルボスチ リル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３− （Ｄ−Ｎ−カルボベンジルオキシトリプト フアニル）アミノホモジヒドロカルボスチ リル； １−カルボ−５−ブトキシメチル−３− （カルボニル−２−インドリル）アミノホ モジヒドロカルボスチリル； １−カルボキシメチル−３−（カルボニル −２−インドリル）アミノホモジヒドロカ ルボスチリル； １−カルボ−ｔ−ブトキシメチル−３− （３，４−ジクロロベンゾイル）アミノホ モジヒドロカルボスチリル；の一員である 方法。