KR20010030629A - 카르복스아미도티아졸 유도체, 그의 제조방법 및 그를함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 콜레시스토키닌(CCK)의 티아졸 유도체 작용제, 이를 함유하는 약학적 조성물의 제조방법 및 약제제조를 위한 방법에 관한 것이다.
(화학식 I)
(상기 화학식 I에서, R1은 치환된 페닐기이고, R2는 CH2-R7, (CH2)2-R7, S-CH2-R7, CH2-S-R7및 (C5-C8)알킬에서 선택된 그룹이고, R7은 (C5-C7) 시클로알킬기이고, R3은 하기와 같고,
(여기서 R8은 (CH2)nR15또는이다) 또는
(여기서 R15은 COOH 또는 COO(C1-C4)알킬이다))

Description

카르복스아미도티아졸 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물{CARBOXAMIDOTHIAZOLE DERIVATIVES, PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 콜레시스토키닌(CCK)-작용제 치환 티아졸, 특히 콜레시스토키닌 타입 A(CCK-A) 수용체의 작용제, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약제에 관한 것이다.
CCK는 음식물의 섭취에 반응하여 말초성으로 분비되며, 많은 소화 과정의 조절에 관여하는 펩티드이다(크롤리 제이.엔.(Crawley J.N.)외 다수, Peptides, 1994, 15(4), 731-735).
CCK는 뇌에서도 확인되는데, 이는 CCK-B 타입 수용체의 자극에 의한 대뇌작용의 신경조절인자로 작용하는 가장 많은 신경펩티드이다(크롤리 제이.엔. 외 다수, Peptides, 1994, 15(4), 731-735). 중추신경계에서, CCK는 도파민-매개 신경전달과 상호작용한다(크롤리 제이.엔. 외 다수, ISIS Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90). CCK는 또한 아세틸콜린, GABA(γ-아미노부티르산), 세로토닌, 오피오이드(opioids), 소마토스타틴 및 물질 P를 포함하는 기작과 이온 채널에서 역할을 한다.
CCK의 투여는 생리적인 변화: 안검하수증, 저체온증, 과혈당증, 강경증; 및 행동변화: 저운동, 탐색력 감소, 진통, 학습기능에 있어서의 변화 및 성적 행동 및 포만에 있어서의 변화를 야기한다.
CCK는 적어도 두가지 타입의 수용체를 통해 생물학적 활성을 발휘한다: 주로 말초에 위치하는 CCK-A 수용체 및 대뇌피질에 필수적으로 존재하는 CCK-B 수용체. 말초 타입 CCK-A 수용체는 포스트레마(postrema) 영역, 고립속핵(tractus solitarius nucleus) 및 각간핵(interpedoncular nucleus)을 포함하는 중추신경계 중 특정 구역에도 존재한다(모런 티.에이치(Moran T.H.)외 다수, Brain Research, 1986, 362, 175-179; 힐 디.알.(Hill D.R.) 외 다수, J. Neurosci., 1990, 10, 1070-1081; 특히 중요하기로는 (힐 디.알. 외 다수, J. Neurosci., 1990, 10, 1070-1081); 메일룩스 피.(Mailleux P.) 외 다수, Neurosci. Lett., 1990, 117, 243-247; 버렛 알.더블유.(Barrett R.W.) 외 다수, Mol. Pharmacol., 1989, 36, 285-290; 머서 제이.지(Mercer J.G.) 외 다수, Neurosci Lett., 1992, 137, 229-231; 모런 티.에이치 외 다수, Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-236).
말초 수준에서, CCK-A 수용체를 통해(모런 티.에이치 외 다수, Brain Research, 1986, 362, 175-179), CCK는 위배액(gastric drainage)을 지연시키고, 장운동을 조절하며, 소포 농도를 자극하고, 쓸개즙 분비를 조절하며, 췌장액 분비를 조절한다(맥휴그 피.알.(McHugh P.R.) 외 다수, Fed. Proc., 1986, 45, 1384-1390; 펜들레톤 알.지.(Pendleton R.G.) 외 다수, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110-116).
포만 신호에 있어서 CCK의 역할은 음식물 조성(고농도의 단백질 또는 지질)에 따른 CCK의 플라즈마 농도는 식사전에 측정된 농도보다 식사후에 더 높다는 사실에 의해 뒷받침된다(이조 알.에스.(Izzo R.S.) 외 다수, Regul. Pept., 1984, 9, 21-34; 파이퍼 에이.(Pfeiffer A.) 외 다수, Eur. J. Clin. Invest., 1993, 23, 57-62; 리버스 알.제이.(Lieverse R.J.), Gut, 1994, 35, 501). 이상식욕항진증 환자는 음식물에 의해 유도되는 CCK 분비가 감소되고(제라치오티 티.디. 쥬니어(Geraciotti T.D. Jr.) 외 다수, N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688; 데블린 엠.제이.(Devlin M.J.) 외 다수, Am. J. Clin. Nutr., 1997, 65, 114-120), 그리고 뇌척수액의 CCK 농도가 낮아진다(리디어드 알.비.(Lydiard R.B.) 외 다수, Am. J. Psychiatry, 1993, 150, 1099-1101). 중추신경계 분비를 유발하는 세포 소실인 T 임파구에 있어서, 기저 CCK 농도는 충추신경분비 너보사(nervosa) 환자에서 매우 낮다(브람빌라 에프.(Brambilla F.) 외 다수, Psychiatry Research, 1995, 37, 51-56). 내인성 CCK 분비를 증가시키는 처치(예를 들면, L-페닐알라닌, 트립신 억제제를 사용함)는 사람을 포함한 몇몇 종에 있어서 음식물 섭취의 감소를 발생시킨다(힐 에이.제이.(Hill A.J.) 외 다수, Physiol. Behav., 1990, 48, 241-246; 밸링거 에이.비.(Ballinger A.B.) 외 다수, Metabolism, 1994, 43, 735-738). 유사하게, 외인성 CCK의 투여는 사람을 포함한 많은 종에 있어서 음식물 섭취를 감소시킨다(크롤리 제이.엔. 외 다수, Peptides, 1994, 15, 731-755).
CCK에 의해 음식물 섭취를 억제하는 것은 CCK-A 수용체에 의해 매개된다. CCK-A 수용체에 대해 선택적인 길항제, 데바제피드(devazepide)는 CCK의 식욕억제 효과를 억제하는 반면, 상기 수용체의 선택적인 작용제는 음식물 섭취를 억제한다(아신 케이.이.(Asin K.E.) 외 다수, Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699-704; 엘리엇 알.엘.(Elliott R.L.) 외 다수, J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313; 엘리엇 알.엘. 외 다수, J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568). 또한, CCK-A 수용체를 발현하지 않는 OLEFT 쥐는 CCK의 식욕억제 효과에 영향받지 않는다(미야사카 케이(Miyasaka K.) 외 다수, 1994, 180, 143-146).
말초성 포만신호에 있어서, CCK의 중요한 역할에 관한 이러한 일련의 증거를 바탕으로 특정 식사행동의 장애(eating behaviour disorders), 비만 및 당뇨병 치료에 있어 약제로서 CCK 작용제 및 길항제의 사용은 논란의 여지가 없다. 또한, CCK-수용체 작용제는 감정적 및 성적 행동의 장애, 및 기억 장애(이토 에스.(Itoh S.) 외 다수, Drug. Develop. Res., 1990, 21, 257-276), 정신분열증(schizophrenia), 정신병(psychosis)(크롤리 제이.엔 외 다수, Isis Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90 및 크롤리 제이.엔, Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-265), 파킨슨병(베드나 아이.(Bednar I.) 외 다수, Biogenic amine, 1996, 12 (4), 275-284), 만발성 운동장해(니시카와 티.(Nishikawa T.) 외 다수, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych., 1988, 12, 803-812; 캄펜 제이.브이.(Kampen J.V.) 외 다수, Eur. J. Pharmacol, 1996, 298, 7-15) 및 여러 가지 위장구장애(Drugs of the Future, 1992, 17 (3), 197-206)의 치료에 사용될 수 있다.
CCK의 CCK-A 수용체 작용제는 문헌에 개시되어 있다. 예를 들면, 상기 특성을 갖는 특정 생성물은 EP 383,690 및 WO 90/06937, WO 95/28419, WO 96/11701, WO 96/11940에 개시되어 있다.
지금가지 개시되어 있는 CCK-A 수용체 작용제의 대부분은 펩티드성이다. 예를 들면, CCK-7로부터 유도된 FPL 14294는 강력하며, CCK-B 수용체에 대해 비선택적인 CCK-A 수용체 작용제이다. 이는 비강내 투여후 쥐 및 개의 음식물 섭취에 대해 강력한 억제 활성을 갖는다(시몬스 알.디.(Simmons R.D.) 외 다수, Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47 (3), 701-708; 카이저 이.에프.(Kaiser E.F.) 외 다수, Faseb, 1991, 5, A864). 유사하게, CCK-A 수용체에 대해 선택적인 테트라펩티드 작용제인 A 71623은 식욕감퇴의 모델에 있어서 11일에 걸쳐 효과적이며, 그리고 설치류 및 게잡이 원숭이류에서의 대조군과 비교할때 체중증가를 상당히 감소시키는 것이 밝혀져 있다(아신 케이.이.(Asin K.E.) 외 다수, Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699-704). 유사하게, CCK-A 수용체에 대해 우수한 선택성 및 효능을 갖는 A 71623의 구조적 유사체는 쥐에 있어서 강력한 식욕억제 활성을 갖는다(엘리엇 알.엘 외 다수, J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313; 엘리엇 알.엘. 외 다수, J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568). GW 7823(헨케 비.알(Henke B.R.) 외 다수, J. Med. Chem., 1996, 39, 2655-2658; 헨케 비.알 외 다수, J. Med. Chem., 1997, 40, 2706-2725), 1,5-벤조디아제핀은 생체외 CCK-A 수용체 작용제이다. 또한, 이 분자는 쥐의 담즙 소포 농도에 대해서 그리고 쥐의 음식물 섭취에 대해서 경구적인 활성을 갖는다.
콜레시스토키닌-길항제 치환 티아졸은 유럽특허 EP 432,040 및 유럽 특허출원 EP 518,731에 개시되어 있다.
유럽 특허출원 EP 518,731은 가스트린 및 하기의 화학물(1)의 콜레시스토키닌 수용체와 상호작용하는 화합물을 개시한다:
(상기 화학물(1)에서, Z1은 특히 하기 일반식의 인돌일기이다:
(상기 일반식에서, Xi는 여러가지 의미를 가지고, Rz는 수소; (C1-C4)알킬기; 선택적으로, 일반식 Z2COOR의 에스테르화 카르복시-알킬렌기이며(여기서, Z2는 (C1-C4)알킬렌이고, R은 H, 벤질, (C1-C6)알킬이다); 일반식 Z2CONRIVRV의 카르바모일알킬렌기(여기서, RIV및 RV는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬이다), 또는 질소와 포화 헤테로고리를 형성하고; 일반식 CORVI의 아실기(여기서, RVI는 (C1-C4)알킬 또는 페닐이다); 일반식 COORVII의 알콕시카르보닐기(여기서, RVII는 tert-부틸 또는 벤질이다)이다).
그러나, 상기 출원에 개시되어 있는 화학물(1) 중 어떤 것도 수소 외에 Xi및 Rz를 동시에 포함하는 인돌일기를 포함하지 않는다. 화합물(1) 및 그의 염은 이들 수용체에 콜레시스토키닌이 결합되는 것을 억제한다고 EP 518,731에서 개시하고 있다. 이들은 타입 A 및 B 수용체 및 강력한 가스트린 길항제에 대해 다소 선택적이다.
대표적인 이들 화합물로는 특히 2-[4-(2-클로로페닐)티아즈-2-일카르바모일]인돌-1-아세트산의 칼륨염 또는 강력한 CCK-A 수용체 길항제로 알려진 SR 27897 B(Eur. J. Pharmacol., 1993, 1, 13-19)를 들 수 있다.
유럽 특허출원 EP 611,766은 췌장 아밀라제 시험에 대한 콜레시스토킨 수용체 작용제를 개시하고 있다. 이들 화합물은 하기 화학물(2) 및 약학적으로 허용가능한 그의 염에 해당된다:
(상기 화학물(2)에서, RVIII은 4-클로로-2,6-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시-4-메틸페닐, 2,4,5-트리메톡시페닐, 4-메틸-2,3,6-트리메톡시페닐, 2,6-디메톡시-4-에틸페닐, 2,4,6-트리메톡시-5-클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시-3-피리디닐, 2,4-디메톡시-6-메틸-3-피리디닐, 6-클로로-2,4-디메톡시-5-피리미디닐, 2,4,6-트리메톡시-5-피리미디닐, 5-클로로-2,4-디메톡시페닐, 5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐, 2,5-디메톡시-4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸-2,6-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시-5-메틸페닐, 5-에틸-2,4-디메톡시페닐 및 2,4-디메톡시페닐 기로부터 선택된 (헤테로)아릴 라디칼이고;
RIX는 수소, (C1-C4)알킬 또는 벤질이며; RVIII이 2 위치 및 6 위치에 동시에 페닐로 치환되는 경우, RVIII이 2 위치 및 4 위치에 동시에 3-피리딜 라디칼로 치환되는 경우 또는 RVIII이 4 위치 및 6 위치에 동시에 5-피리미디닐 라디칼로 치환되는 경우에는 RIX는 반드시 수소이어야 하며;
Z3은 하기 일반식의 2-인돌일기 또는 3-퀴놀일기이고:
(상기 일반식에서, R은 수소, 아세틸기 또는 CH2COOR'기이고, R'는 수소 또는 (C1-C4)알킬이다))
본 발명의 목적은 보다 정확하게 CCK-A 수용체 작용제 활성에 대해 특히 유익한 치환 티아졸 계통군을 제공하는 것이다.
- [125I]-CCK를 쥐의 췌장 막(CCK-A 수용체) 또는 사람 CCK-A 재조합 수용체를 발현하는 3T3 세포상에 존재하는 그의 결합자리로부터 대체하는 능력;
- 사람 CCK-A 수용체를 발현하는 3T3 세포에서 세포내 칼슘의 가동화(mobilization)를 생체외에서 유도하는 능력을 통한 CCK-A 수용체 작용제 성질을 특징짓기 위해서 본 발명의 화합물에 대해 체계적인 연구를 실시하였다.
유익하게, 본 발명에 따른 치환 티아졸은 CCK-A 수용체에 결합하는 능력, 및 CCK와 같이 사람 CCK-A 재조합 수용체를 발현하는 세포계에서 세포내 칼슘의 가동화를 촉진하는 능력을 나타낸다. 이들은 CCK-A 수용체 작용제로 판명되었다.
또한, 본 발명의 화합물은 쥐의 위배액을 차단하는 능력을 평가함으로써 생체내에서 연구되었다. 이들 화합물은 CCK와 함께 쥐의 위배액을 차단하고, 따라서 생체내에서 CCK-A 수용체 작용제로 작용한다.
놀랍게도, 이들은 특허출원 EP 611,766에 개시되어 있는 치환 티아졸보다 더 강력한 작용제로 판명되었다. 이와 같이 향상된 성능 수준은 한편으로는 세포내 칼슘의 가동화에 대해 생체외에서 평가되고, 한편으로는 쥐의 위배액을 차단하는 능력에 의해서 복강내 투여를 통해 생체내에서 평가되었다.
결과적으로, 본 발명의 첫번째 목적은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물이다:
(상기 화학식 I에서,
-R1은 하기 일반식의 치환 페닐기이고;
-R2는 CH2-R7, (CH2)2-R7, S-CH2-R7, CH2-S-R7및 (C5-C8)알킬에서 선택된 그룹이고;
-R3은
i) 하기 일반식의 2-인돌일: 또는
ii) 하기 일반식의 피롤로피리딜이고;
(상기 일반식에서, X1, X2, X3및 X4중 하나는 N이고, 다른 것들은 CR14이다)
-R4는 수소 또는 메톡시기이고;
-R5는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시기 또는 할로겐이고;
-R6은 수소, 메틸, 에틸 또는 메톡시기 또는 할로겐이고;
-또는 R5및 R6은 함께 메틸렌-디옥시기이고;
치환기 R4, R5및 R6이 동시에 수소가 아니라는 조건하에서,
-R7은 하나 또는 두개의 메틸기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 (C5-C7) 시클로알킬기이고;
-R8은 (CH2)nR15또는기이고:
-R9는 수소 또는 메틸기이고;
-R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 히드록실, 아세틸옥시, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸 또는 아미노기 또는 할로겐이고;
-R14는 수소 또는 메톡시기이고;
-R15는 COOH기 또는 COOR16이고;
-R16은 (C1-C4)알킬이고;
-n = 1, 2, 3, 4 또는 5;
-m = 0 또는 1)
용어 (C1-C4)알킬은 선형 또는 가지형 알킬기, 더 구체적으로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 및 tert-부틸 기를 나타내는 것으로 이해될 수 있다.
용어 (C5-C8)알킬은 선형 또는 가지형 알킬, 더 구체적으로는 n-펜틸, n-헥실, n-옥틸 및 5,5-디메틸헥실 기를 나타내는 것으로 이해될 수 있다.
용어 할로겐은 염소, 불소 또는 브롬 원자를 나타내는 것으로 이해될 수 있으며, 바람직한 것은 염소이다.
이들 화합물의 부가적인 염은 무기 또는 유기 염기를 사용하여 얻어지는 염이며, 약학적으로 허용가능한 비독성 염이 바람직하지만, 그러나 화학식 I의 화합물을 분리하거나 정제하는데 사용될 수 있는 다른 염도 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물의 염에는 유기 또는 무기 염기를 갖는 염, 가령 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염, 바람직하게는 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리금속 염 또는 알칼리토금속 염, 또는 트로메타몰과 같은 아민을 갖는 염, 또는 선택적으로 아르기닌, 라이신, N-메틸-D-글루카민 또는 생리학적으로 허용가능한 아민 염이 포함된다.
본 발명에는 물, 무기산 또는 유기산, 가령 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산, 황산, 설폰산, 인산, 2-나프탈렌설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 화학식 I의 화합물에 의해 형성되는 용매화합물도 포함된다.
가장 구체적으로 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물에 관한 것이다:
-R1은 하기 일반식의 치환된 페닐기이고;
-R3은
i) 하기 일반식의 2-인돌일: 또는
ii) 하기 일반식의 피롤로피리딜이고;
(상기 일반식에서, X1, X2, X3및 X4는 상기에서 정의된 것과 같다)
-R4는 수소 또는 메톡시기이고;
-R5는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시기 또는 할로겐이고;
-R6은 수소, 메틸, 에틸 또는 메톡시기 또는 할로겐이고;
-또는 R5및 R6은 함께 메틸렌-디옥시기이고;
치환기 R4, R5및 R6이 동시에 수소가 아니라는 조건하에서,
-R10, R11, R12및 R13은 서로 각각 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸 또는 아미노기 또는 할로겐이고;
-R2, R8및 R9는 상기에서 정의된 바와 같다.
더 구체적으로, 본 발명의 목적은 R2가 (CH2)2-R7및 S-CH2-R7에서 선택된 기인 화학식 I의 화합물 및 그의 염 또는 그의 용매화합물이고, 여기서 R1, R3및 R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직하게, R7은 시클로펜틸, 시클로헥실, 4,4-디메틸시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R2가 시클로헥실에틸렌이고, 치환기 R1및 R3이 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물이다.
또한, R1이 4-메틸-2,5-디메톡시페닐 또는 4-클로로-2,5-디메톡시페닐이고, 치환기 R2및 R3이 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물도 바람직한 화합물인데, 특히 R1=4-클로로-2,5-디메톡시페닐인 것이 바람직하다.
상기 화합물 중 하나의 구체적인 그룹은 R3이 하기 일반식의 피롤로피리딜인 화학식 I의 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물로 구성된다.
(상기 일반식에서, X1, X2, X3, X4및 R8은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다)
상기 화합물의 다른 구체적인 그룹은 R3이 하기 일반식의 2-인돌일기인 화학식 I의 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물로 구성된다.
(상기 일반식에서, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.)
또한, 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1및 R2가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R3이 2-인돌일기이며, 치환기 R10, R11, R12또는 R13중 하나는 수소가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 특히, R3이 2-인돌일기인 경우, 바람직한 화합물은 R8이 일반식 (CH2)n-COOH의 카르복시알킬렌기, 더 구체적으로는 카르복시메틸렌기인 화학식 I의 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물이다. 보다 특별하게 바람직한 화학식 I의 화합물은 치환기 R10, R11및 R13중 하나 또는 두개가 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸기, 염소 또는 불소이고, R12및 R9가 수소인 화학식 I의 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물이다.
또한, 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물의 그룹은 하기 화학식 Ia로 도시되는 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물이다:
(상기 화학식 Ia에서,
-R2a는 (CH2)2R7및 S-CH2R7에서 선택된 기이고;
-R6a는 염소 또는 메틸이고;
-R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같고, 단 R10, R11, R12및 R13중 적어도 하나는 수소가 아니다.)
하기 화학식 Ib로 도시되는 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물:
(상기 화학식 Ib에서,
-R6a는 상기 화학식 Ia에서 정의한 바와 같고;
-R10, R11및 R13은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같고, 단 R10, R11및 R13중 적어도 하나 또는 둘은 수소가 아니다)
하기 화학식 Ic로 도시되는 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물이다:
(상기 화학식 Ic에서,
-치환기 R10a, R11a및 R13a중 하나 또는 두개는 메틸, 메톡시, 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이고, 나머지는 수소이다.)
가장 특별하게는, 하기 화합물 및 그의 염 및 용매화합물, 특히 그의 나트륨 및 칼륨 염 및 용매화합물이 바람직하다:
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-메틸인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5,7-디메틸인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4-메톡시인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4-메틸인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4,5-디메틸인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-메톡시인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-클로로인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4,5-디클로로인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4,7-디메틸인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4,5-디메톡시인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-7-메톡시인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-7-메틸인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5,7-디클로로인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4,7-디메톡시인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-메톡시-7-메틸인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-메틸-7-클로로인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-클로로-7-메틸인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-클로로-7-플루오로인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4-메틸-7-클로로인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4-메틸-5-클로로인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-클로로-7-트리플루오로메틸인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4-메톡시-7-메틸인돌-1-아세트산.
보다 특별하게는 하기 화합물 및 그의 염 및 용매화합물, 특히 그의 나트륨 및 칼륨 염 및 용매화합물이 바람직하다:
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-메틸인돌-1-아세트산;
·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5,7-디메틸인돌-1-아세트산.
본 발명의 두번째 목적은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다. 이 방법은 하기 단계로 구성되는 것을 특징으로 한다:
a) 하기 화학식 III의 산 또는 선택적으로 상기 산의 작용기 치환형으로 하기 화학식 II의 치환된 2-아미노티아졸을 커플링하는 단계:
(상기 화학식 II에서, R1및 R2는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.)
R'3COOH
(상기 화학식 III에서, R'3은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 R3또는 R3의 치환된 형태이고, R3의 산기능이 보호된다.)
b) 적당한 하기 화학식 I'에서, 수득된 화합물을 R'3의 치환기의 보호된 산 기능을 탈보호함에 의해서 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계:
c) 상기에서 얻어진 화학식 I의 화합물을 그의 현재 형태, 또는 그의 염 또는 용매화합물 중 하나의 형태로 분리하는 단계.
상기 방법 중 단계 (a)는 일반적으로 염기성 매질에서 실시된다. 사용가능한 화학식 III의 산의 작용기 치환형은 활성 산, 무수물, 혼합된 무수물 또는 상기 카르복실산의 활성 에스테르이다.
예를 들면, (C1-C4)알킬 에스테르와 같은 에스테르가 산기능에 대한 보호기로서 사용될 수 있다.
혼합된 무수물은 염기, 일반적으로 트리에틸아민과 같은 3차 아민 존재하에서 알킬 클로로포르메이트를 산과 반응시켜 제조될 수 있으며, 이 반응은 일반적으로 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 용매내에서 실시된다.
화학식 II의 아미노티아졸을 화학식 III의 산과 활성 에스테르 형태로 결합하는 것은 예를 들면 J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6318-6319에 개시되어 있는 방법에 따라서 디시클로헥실카보디이미드 존재하에서 1-히드록시벤조트리아졸을 상기 산과 반응시키거나, 또는 Synthesis, 1976, 751-752에 개시되어 있는 방법에 따라 1-벤조트리아졸일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)를 반응시켜 제조될 수 있으며, 이러한 결합은 용매내에서 실시될 수 있는데, 용매 특성은 화합물의 용해도 및 산기능의 활성 형태에 따라서 바람직하게 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에서 선택되며, 상기 반응은 일반적으로 0℃ 내지 30℃ 사이의 온도에서 실시된다.
하나(또는 그 이상)의 치환기 R10, R11, R12또는 R13이 히드록실인 화학식 I의 화합물은 치환기(또는 상기 치환기)가 아세틸옥시이고, 나머지 치환기는 동일한 화학식 I의 화합물을 염기성 매질에서 가수분해하여 얻어진다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에서, 하기 기호 및 약어가 사용된다.
: 시클로헥실이다.
DCM : 디클로로메탄
Et2O : 에테르: 디에틸 에테르
이소 에테르 : 디이소프로필 에테르
히드로클로르 에테르 : 염화수소 기체로 포화된 에테르
MeOH : 메탄올
EtOH : 에탄올
iPrOH : 이소프로판올 : 2-프로판올
EtOAc : 에틸 아세테이트
DMF : 디메틸포름아미드
THF : 테트라히드로푸란
DME : 디메톡시에탄
DIPEA : 디이소프로필에틸아민
DMAP : 4-디메틸아미노피리딘
DBU : 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센
PTT : 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드
TMEDA : 테트라메틸에틸렌디아민
NBS : N-브로모숙신이미드
CDI : 카르보닐디이미다졸
트리톤 B : N-벤질트리메틸암모늄 히드록시드
AcOH : 아세트산
TFA : 트리플루오로아세트산
Pd/C : 팔라듐-온-차콜
Ms : 메실
Ts : 토실
트리플산 : 트리플루오로메탄설폰산
Boc : tert-부톡시카르보닐
Me, MeO : 메틸, 메톡시
Et : 에틸
Pr, iPr : 프로필, 이소프로필
Bu, iBu, tBu : 부틸, 이소부틸, tert-부틸
Bz : 벤질
NEt3: 트리에틸아민
BOP : 1-벤조트리아졸일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DCI : 디시클로헥실카보디이미드
pH2 완충액 : 설페이트 완충액
실리카 H : 이. 메르크(E. Merck)(다름스타트(Darmstadt))제 60H 실리카겔
m.p. : 녹는점
RT : 실온
화학식 (II)의 아미노티아졸은 가령 특허 EP 518,731 및 특허 출원 EP 611,766에 개시되어 있는 방법과 같은 공지되어 있는 방법으로 제조된다.
일반적으로, 하기 반응식에 따라서 티오우레아를 하기 화학식 4의 할로 케톤과 반응시킨다:
상기 화학식 IV에서 치환기 R1및 R2는 화학식 I에서와 동일한 의미를 가지며, Hal은 수소, 바람직하게 브롬 또는 염소이다.
화학식 IV의 할로 케톤은 문헌에 개시되어 있는 원리에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 브롬 케톤은 산성 매질내 브롬, 브롬화제이구리 또는 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(PPT)를 가령 에틸 아세테이트, 염화 용매 또는 그의 혼합물과 같은 유기 용매에서 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜서 얻을 수 있다:
R2CH2COR1
(상기 화학식 V에서, R1및 R2는 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖는다.)
예를 들면, 화학식 V의 케톤은 일반적으로 AlCl3또는 TiCl4와 같은 루이스산의 존재하에서 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응에 의해 제조된다. 화학식 IV의 할로 케톤은 예를 들어 Chem. Pharm. Bull., 1991, 39 (9), 2400-2407에 따라서 적당한 치환된 벤젠(R1H=C6H2(OMe)R4R5R6)에 하기 화학식 VI의 산 할라이드를 반응시켜 제조될 수 있다.
HalCOCHHalR2
화학식 II의 아미노티아졸은 가령 디클로로메탄 또는 카본 테트라클로리드와 같은 용매내에서 PTT 또는 브롬을 반응시키고, 가령 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜내에서 티오우레아 연속적으로 반응시킴으로써 화학식 V의 치환 아세토페논으로부터 출발하는 하나의 단계로 제조될 수 있다.
화학식 II의 아미노티아졸은 호에쉬(Hoesch) 반응(듀보이스(Dubois), Organic Reactions, 1945, 5, 387 또는 샛철(Satchell) 외 다수, The Chemistry of the Carbonyl Group, ed. S. Patai, Interscience, 1966, 1 (5), 232-302)을 사용하여 티오유리아와 결합시켜 제조될 수 있다.
화학식 IV의 산 할라이드는 하기 화학식 VII에 상응하는 산으로부터 가령 티오닐 클로리드 또는 옥살일 클로리드와 반응시키는 표준 방법에 의해서 제조될 수 있다.
R2CH2COOH
화학식 VII의 산은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
특히, 트리에틸 포스포노크로토네이트가 사용가능하고, 일반식 R'2-(CH2)3-CO2H의 화합물(여기서, R'2는 (C5-C7)시클로알킬)을 제조하기 위해서 하기 반응식 2에 따른 방법이 실시가능하다:
(상기 반응식 2에서, p=1, 2 또는 3이다.)
일반식 R'2-S-(CH2)2-COOH(여기서, R'2는 (C5-C7)시클로알킬이다)의 산은 일반식 R'2SH의 화합물로부터 세슘 히드록시드와 반응시키고, 그후 하기 반응식 3에 따라서 할로알카노산 에스테르로 반응시킴에 의해서 제조될 수 있다:
(상기 반응식 3에서, R=(C1-C4)알킬이다.)
어떤 경우, 예를 들면 화학식 II의 아미노티아졸(여기서, R2는 -S-CH2R'2기)을 제조하기 위해서는 하기 반응식 4에 기술되어 있는 에스.피. 브루켈만(S.P. Bruekelman) 외 다수, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1984, 2801-2807에 인용되어 있는 방법이 사용될 수 있다:
(상기 반응식 4에서, X는 할로겐, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다.)
하기 화학식 III1은 공지되어 있거나, 또는 하기 반응식 5에 따라서 EP 518,731 또는 EP 611,766에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있다:
(상기 화학식 III1에서, R9, R10, R11, R12및 R13은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, R'8은 화학식 I에 정의되어 있는 R8또는 카르복실산 작용기가 에스테르화된 R8의 전구체이다.)
(상기 반응식 5에서, Hal은 할로겐이다.)
최종 단계에서, 탈벤질화를 위해서 치환기 R10, R11, R12또는 R13중 어느 것도 할로겐가 아닌 경우에는 촉매 수소화반응을 이용하고, 또는 R'8이 tert-부틸 외에 다른 알킬기로 보호되는 경우에는 아세트산내 히드로브롬산의 포화 용액을 사용한다.
더 구체적으로는 하기 화학식 III2의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 치환된 2-인돌카르복실산의 벤질 에스테르와 같은 에스테르로부터 얻어진다.
(상기 화학식 III2에서, m, R9, R10, R11, R12, R13및 R15는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.)
(상기 반응식 6에서, R'15는 R15또는 카르복실산 작용기가 에스테르화된 기이다.)
화학식 III'2의 화합물(여기서, m=1)을 얻기 위해서 수산화나트륨을 반응시키거나, 또는 화학식 III'2의 화합물(여기서, m=0)을 얻기 위해서 구리를 반응시키고, 그후 할로벤조산 에스테르(또는 할로메틸벤조산 에스테르)를 반응시키고, 마지막으로 촉매 수소화반응을 실시한다.
출발 인돌은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 가령 엘. 헨(L. Henn)외 다수, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 2189와 같은 문헌에 개시되어 있는 방법에 따른 하기 반응식 7, 피셔(Fischer) 합성(브이. 프리로그(V. Prelog) 외 다수, Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 1178)에 따른 하기 반응식 8, 또는 선택적으로 재프-클링거만(Japp-Klingemann) 합성(에이치. 이시이(H. Ishii)외 다수, J.Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1989, 2407)에 따른 하기 반응식 9에 따라서 제조될 수 있다:
본 발명에 의해 2-인돌카르복실산 또는 1H-피롤로피리딘-2-카르복실산을 제조하는 유용한 방법이 발견되었다.
또한, 본 발명의 목적은 하기 화학식 XVIII의 화합물을 합성하는 방법이며, 이 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체로 유용하다.
(상기 화학식 XVIII에서, X'1, X'2, X'3및 X'4는 메틸기로 선택적으로 치환된 CH기이거나, 또는 X'1, X'2, X'3또는 X'4기 중 하나는 N이고, 나머지는 CR14이며, 여기서 R14는 수소 또는 메톡시이다.)
이 방법은 하기 단계로 구성되는 것을 특징으로 한다:
(a)하기 화학식 XIX의 화합물의 아민 작용기를 디-tert-부틸 디카보네이트((Boc)2O)로 처리함으로써 상기 화합물을 보호하는 단계;
(b)상기에서 얻어진 하기 화학식 XX의 화합물을 n-BuLi 또는 sec-BuLi과 같은 알킬리튬으로 처리하는 단계;
(c)상기에서 얻어진 리튬화 유도체를 에틸 옥살레이트 또는 벤질 옥살레이트와 같은 옥살산 에스테르와 결합하는 단계;
(d)산성 매질에서 고리화하는 단계;
(e)상기에서 얻어진 하기 화학식 XXI(여기서, A는 에틸)의 에스테르를 비누화하거나, 또는 상기에서 얻어진 하기 화학식 XXI(여기서, A는 벤질)의 에스테르를 수소화분해하는 단계.
단계 (b)에서 리튬화는 디. 핸드즈(D. Hands)외 다수, Synthesis, 1996, 877-882 또는 알.디. 클라크(R.D. Clark)외 다수, Synthesis, 1991, 871-878에 따라서 실시될 수 있다.
단계 (c)에서 에틸 옥살레이트 대신 벤질 옥살레이트를 사용하는 것의 변형은 중간의 비누화 및 에스테르화 단계를 피할 수 있다는 것이다.
단계 (d)는 트리플루오로아세트산의 존재하에서 실시될 수 있고, 또는 6N HCl의 존재하에서 가열하여 실시될 수 있다.
청구된 방법은 오르토-메틸아닐린으로부터 출발하는 하기 화학식 Xb의 2-인돌카르복실산의 제조에 효과적으로 적용될 수 있다:
(상기 화학식 Xb에서, R10b, R11b, R12b및 R13b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.)
상기의 구체적인 경우에 있어서, 청구된 방법은 하기 단계로 구성된다:
(a)하기 화학식 XIb의 오르토-메틸 아닐린의 아민 작용기를 디-tert-부틸 디카보네이트((Boc)2O)로 처리함으로써 상기 화합물을 보호하는 단계;
(b)상기에서 얻어진 하기 화학식 XIIb의 화합물을 n-BuLi 또는 sec-BuLi과 같은 알킬리튬으로 처리하는 단계;
(c)상기에서 얻어진 리튬화 유도체를 에틸 옥살레이트 또는 벤질 옥살레이트와 같은 옥살산 에스테르와 결합하는 단계;
(d)산성 매질에서 고리화하는 단계;
(e)상기에서 얻어진 하기 화학식 XIIIb(여기서, A는 에틸)의 에스테르를 비누화하거나, 또는 상기에서 얻어진 하기 화학식 XIIIb(여기서, A는 벤질이다)의 에스테르를 수소화분해하는 단계.
R13b=R12b=CH3이고, R10b=R11b=H이거나, 또는 R13b=R10b=CH3이고, R11b=R12b=H인 특정의 경우에서 단계 (e) 이후에 하기 2개의 에스테르가 얻어진다.
이 화합물은 크로마토그래피와 같은 유기화학의 공지된 방법에 의해 분리가능하다.
또한, 청구된 방법은 오르토-메틸아미노피리딘으로부터 출발하는 하기 화합물 및 하기 화학식 III3의 치환 2-피롤로피리딘카르복실산을 얻기에 특히 유리하다:
(상기 화학식에서, X1, X2, X3및 X4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, R'8은 화학식 I에 정의된 R8이거나, 또는 R8의 전구체이다.)
예를 들면, 치환 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실산은 하기 반응식 10에 따라서 제조될 수 있다:
출발 피리딘이 하나 또는 그 이상의 메톡시 치환기를 갖는 경우, 반응식 10 및 11에 기술되어 있는 반응으로 피리딘 고리상에 하나 또는 그 이상의 메톡시기로 치환된 하기 화학식 III3의 화합물을 얻을 수 있다.
하기 화학식 III3의 치환 피롤로피리딘 카르복실산은 공지된 방법으로 제조될 수도 있다.
(화학식 III3)
(상기 화학식 III3에서, X1, X2, X3및 X4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, R'8은 화학식 I에 정의된 R8이거나, 또는 카르복실산 작용기가 에스테르화된 R8의 전구체이다.)
치환 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 및 치환 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산은 메틸에 대한 오르토 위치에서 질소화된 상응하는 메틸피리딘으로부터 가령 비. 프리드먼(B. Frydman)외 다수, J. Org. Chem. 1968, 3762-3766 또는 엠.에이치. 피셔(M.H. Fisher)외 다수, J. Het. Chem., 1969, 775-776에 개시되어 있는 라이서트(Reissert) 방법에 따라서 제조될 수 있다.
예를 들면, 치환 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실산은 하기 반응식 12에 따라서 제조될 수 있다:
본 발명에 의하면 화학식 I의 화합물에는 하나 또는 그 이상의 수소, 탄소 또는 할로겐, 특히 염소 또는 불소 원자가 그들의 방사선 동위원소, 예를 들면 트리튬 또는 탄소-14에 의해 치환된 화학식 I의 화합물도 포함된다. 상기 표지 화합물은 탐색, 기작 또는 약물동태학 연구에 있어 유용하고, 그리고 표지 수용체 리간드로서 생화학적 시험에 있어 유용하다.
Eur. J. Pharmacol., 1993, 232. 13-19에 개시되어 있는 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물의 CCK-A 및 CCK-B 수용체에 대한 생체외 결합을 연구하였다.
이들은 CCK-A 수용체에 대한 높은 친화성(약 10-9M의 억제농도 IC50) 및 CCK-B 수용체에 대한 현저하게 낮은 친화성을 갖는데, 때때로 2개 친화성 사이에서 상기 비율은 적어도 100으로 동일하다. 예를 들면, 실시예 5의 화합물은 높은 결합성(IC50=0.56nM)으로 사람 CCK-A 수용체에 결합하는데, 이는 CCK(IC50=1.17nM) 화합물보다 더 높고, 사람의 CCK-B 수용체에 대한 이 화합물의 친화성은 낮다(IC50+162nM).
CCK-A 수용체에 대한 화합물의 작용제 활성은 생체외에서 사람 CCK-A 수용체를 발현하는 3T3 세포에서 링논 엠에프(Lignon MF) 외 다수, Eur. J. Pharmacol., 1993, 245, 241-245로부터 유도된 기술에 따라서 세포내 칼슘([Ca++]i)의 가동화를 측정함으로써 평가된다. 칼슘 농도([Ca++]i)는 형광 프로브로 Fura-2를 사용하여 이중 여기 파장 방법(double excitation wavelength method)에 의해 평가된다. 2개의 파장에서 방출되는 형광성 비는 검정후 [Ca++]i의 농도를 제공한다(그린키에비크즈 지.(Grynkiewicz G.) 외 다수, J. Biol. Chem., 1985, 260, 3440-3450).
CCK와 함께 본 발명에 따른 화합물은 100nM와 같거나 또는 이하의 EC50(CCK의 50% 효과를 유도하는 효율적인 농도)을 갖는 세포내 칼슘 농도[Ca++]i를 증가시킨다. 또한, 이들은 CCK-A 수용체 작용제로 작용한다. 이러한 관점에서, 이들은 100nM의 농도에서 [Ca++]i에 대해 작용제 특성을 전혀 나타내지 않는 EP 611,766에 개시되어 있는 화합물보다 성능이 더 높다. 예를 들면, 실시예 5의 화합물은 세포내 칼슘 농도를 CCK 자체와 동일한 수준으로 증가시키고, 또한 완전한 작용제로서 작용한다. CCK 자체(EC50=1.28nM)와 함께 매우 낮은 투여량(EC50=1.27nM)에서도 그의 효과가 발휘된다.
위배액에 대해서 상기 화합물의 작용제 효과에 관한 조사를 하기와 같이 실시하였다. 암컷 스위스 알비노(albino) CD1 쥐(20-20g)을 18시간 동안 고체 파스트(solid fast)에 두었다. 실험 당일에 (1% 카르복시메틸 셀룰로스 용액내 또는 0.6% 메틸셀룰로스 용액내 현탁액으로서) 생성물 또는 해당되는 부형제를 차콜 식사(쥐 1마리당 10% 차콜 분말, 5% 아라비아 고무 및 1% 카르복시메틸 셀룰로스 또는 0.6% 메틸 셀룰로스의 물내 현탁액 0.3ml)를 투여하기 30분전에 복강내에 투여한다. 쥐를 5분 뒤에 목을 탈구시켜서 희생시키고, 그리고 위배액을 유문괄약근 주변 장내 차콜의 존재로 정의한다(Eur. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19).
화학식 I의 화합물은 CCK 자체처럼 위배액을 차단하고, 또한 CCK-A 수용체 작용제로서 작용한다. 본 발명에 따른 화합물 중 어떤 것은 복강내 0.1mg/kg와 같거나 또는 이하의 ED50(CCK 효과를 50% 유도하는 효과적인 투여량)의 값을 갖는다.
이와 같은 조건하에서, EP 611,766에 개시되어 있는 화합물은 0.1mg/kg의 투여량으로는 위배액에 대해 상당한 작용제 특성을 나타내지 않으며, 복강내 1mg/kg 이상의 ED50값을 갖는다. 예를 들면, 실시예 5의 화합물은 생체외에서 매우 활성적이고, 복강내 1.9㎍/kg의 ED50로서 위배액을 완전하게 억제한다.
따라서, CCK-A 수용체 작용제로서 화학식 I의 화합물은 치료시 콜레시스토키닌 CCK-A 수용체의 촉진을 필요로하는 병을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 특히 높은 성능이 있다.
더 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 특정 위장계 질병(담석, 과민성장증후군 등의 예방), 음식물 섭취 행동, 비만, 또는 당뇨병 및 고혈압과 같은 관련된 병을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 사용된다. 화학식 I의 화합물은 포만 상태를 유도하므로, 따라서 음식물 섭취를 줄이고, 대식증 및 비만을 치료하고, 그리고 체중을 줄이는데 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 신경억제제를 사용한 장기 치료후 중추신경계 장애, 특히 감정적 및 성적 행동 장애, 기억장애, 정신병, 특히 정신분열증, 파킨슨병, 만발성 이상운동증 또는 안면 이상운동증과 같은 이상운동증을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 유용하다. 이는 식욕 장애를 치료하는데 사용될 수도 있으며, 즉 섭취(consumption), 특히 당, 지방, 알콜 또는 약물의 섭취에 대한 욕구, 더 일반적으로는 식욕을 유발하는 성분를 조절하는데 사용될 수 있다.
이들 화합물은 약리학적 활성 투여량에서 독성의 징후가 전혀 관찰되지 않으며, 따라서 이러한 무해성으로 인해 상기 화합물은 상기 장애 및 질병 치료용 약제로 사용되기에 적합하다.
또한, 본 발명의 목적은 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화합물의 효과적인 투여량을 함유하는 약학적 조성물이며, 이는 적당한 부형제를 갖는 혼합물로 사용된다.
상기 부형제는 약학적 조성 및 소망하는 투여 방식에 따라서 선택된다.
경구투여, 설하투여, 피하투여, 근육내투여, 정맥내투여, 국소적투여, 기관내투여, 비장내투여, 경피투여, 직장투여 또는 안내투여를 위한 본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 I 또는 선택적인 그의 염의 유효성분은 상기에 기술한 질병 및 장애의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 사람에게 표준 약학적 지지물과 혼합하여 투여의 단위 형태로 투여될 수 있다. 적당한 단위 투여 형태는 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립, 및 경구 현탁액 및 용액과 같은 경구용 형태, 설하, 구강, 기관내 및 비장내 투여 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 및 직장 투여 형태로 이루어진다. 본 발명에 따른 화합물은 국소 투여용 크림, 연고, 로션 또는 점안제로 사용될 수 있다.
소망하는 예방 또는 치료 효과를 얻기 위한 유효성분의 투여량은 체중의 kg당 그리고 하루당 0.01 내지 50mg 사이의 범위이다.
각 단위 투여량은 0.5 내지 1000mg, 바람직하게 1 내지 500mg의 약학적 지지물이 조합된 유효성분을 함유한다. 이러한 단위 투여량은 0.5 내지 5000mg, 바람직하게 1 내지 2500mg의 1일 투여량을 투여하기 위해서 하루에 1 내지 5회 투여될 수 있다.
정제 형태의 고체 조성물을 제조하는 경우, 주된 유효성분은 젤라틴, 전분, 락토스, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 아라비아고무 등과 같은 약학적 부형제와 혼합된다. 정제는 수크로스, 셀룰로스 유도체 또는 기타 적당한 물질로 코팅될 수 있고, 또는 선택적으로 지속되거나 지연된 활성을 갖도록 처리되고, 또한 미리 결정된 양의 유효성분을 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제조는 유효성분을 희석제와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 채움으로써 얻어질 수 있다.
시럽 또는 엘릭시르 형태 또는 점착제 형태의 투여를 위한 조성물은 감미제, 바람직하게 무칼로리 감미제, 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 및 향 및 적당한 색을 제공하기 위한 제제와 함께 유효성분을 함유할 수 있다.
물에 분산가능한 분말 또는 과립은 분산제 또는 습윤제, 또는 가령 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁화제, 및 감미제 또는 향미 증강제와 혼합된 유효성분을 함유할 수 있다.
직장 투여에 있어서, 직장 온도에서 녹는 결합제, 가령 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 제조된 좌약이 사용된다.
약리학적으로 적합한 분산제 및/또는 습윤제, 가령 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장식염수 또는 주사가능한 살균 용액이 비경구 투약용으로 사용된다.
또한, 유효성분은 마이크로캡슐 형태, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 지지물 또는 첨가제를 갖는 형태, 또는 선택적으로 중합체 또는 시클로덱스트린과 같은 매트릭스를 갖는 형태(패치, 지속적-방출 형태)로 배합될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 치료에 있어서 CCK가 중요한 여러 가지 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 화학식 I의 생성물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염과 함께 상기에서 지적한 질병 또는 장애의 치료에 사용될 수 있는 다른 유효성분을 함유할 수 있다.
유리하게, 본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로 적어도 하나의 상기 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화합물 또는 수화물 중 하나를 함유할 수 있다.
제한되지 않는 하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명한다.
A - 화학식 Ⅱ의 2-아미노티아졸의 제조예
(화학식 Ⅱ)
(상기 화학식 Ⅱ에서, R1및 R2는 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같다)
제조예 1.1
2-아미노-5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
A)4-시클로헥실부티릴 클로리드
4-시클로헥산부티르산 50g을 염화티오닐 160㎖내에서 4시간동안 환류한다. 과잉의 염화 티오닐을 증발시킨후, 예상 생성물을 증류한다. 400Pa에서 b.p.= 70-80℃.
B)4-시클로헥실-1-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-부탄-1-온
상기 단계에서 얻은 화합물 9.4g, CCl4150㎖내 AlCl36.66g을 함께 혼합하고, 2,5-디메톡시-4-메틸벤젠 7.6g을 4℃에서 적상첨가하고, 그후 온도를 5℃ 내지 10℃에서 3시간동안 유지한다. 반응매질을 빙냉된 HCl 희석액으로 가수분해하고, 그후 유기상은 침강에 의해 분리하고 MgSO4위에서 건조시킨다. 용매를 증발제거하여 기대된 생성물을 얻는다: m.p.= 53.5 - 54.5℃
C)2-아미노-5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
상기 단계에서 얻은 모든 화합물을 RT에서 CCl4내 브롬 2.5㎖로 브롬화한다. 상기 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 용매를 증발시킨후 잔여물을 에탄올 100㎖ 및 티오우레아 8g에 넣었다. 3시간동안 환류시킨후, 용매를 증발제거하고, 그후 반응매질을 Na2CO3포화용액에 넣었다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4위에서 건조시키고, 용매를 증발제거한후 DCM/EtOAc(70/30; v/v)로 용출시키는 실리카 컬럼상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리하여 기대된 화합물 9.3g을 얻는다: m.p. = 112℃.
제조예 1.2
2-아미노-4-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-5-시클로헥실에틸티아졸
A)4-시클로헥실-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-부탄-1-온
CCl4100㎖내, 제조예 1.1의 단계 1에서 얻은 4-시클로헥산부티릴 클로리드 10.93g 및 2,4-디메톡시클로로벤젠 10g을 0℃에서 함께 혼합하고, TiCl46.35㎖를 첨가한다. 0℃에서 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 빙냉한 1N HCl 용액에 붓고, 그후 유기상을 침강에 의해 분리하고, 0.5N NaOH로 세척한다. MgSO4위에서 건조시켜, 용매를 증발시킨후 기대된 생성물 20g을 얻는다.
B)2-아미노-4-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-5-시클로헥실에틸티아졸
CCl4200㎖내 상기 단계에서 얻은 화합물 20g을 CCl420㎖내 브롬 3.15g으로 처리하고, 이 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 분리하여 MgSO4위에서 건조하고, 그후 증발시킨다. 잔여물을 에탄올에 넣고, 티오우레아 7g의 존재하에서 3시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨후, 잔여물을 EtOAc에 넣고, Na2CO3포화용액으로 세척하고, MgSO4위에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 헵탄/에테르 혼합물(50/50; v/v)로부터 연마한후, 기대된 화합물 12.55g을 얻는다: m.p. = 113℃.
제조예 1.3
2-아미노-5-시클로헥실에틸-4-(2,4-디메톡시페닐)-티아졸
A)4-시클로헥실-1-(2,4-디메톡시페닐)부탄-1-온
CCl4100㎖내 4-시클로헥산부티릴 클로리드 5g 및 AlCl33.53g을 함께 혼합하고, 0℃에서 1,3-디메톡시벤젠 5g을 적상첨가하였다. 0℃에서 3시간동안 교반한후, 전체 혼합물을 빙냉한 HCl 희석용액에 붓는다. 유기상을 침강에 의해 분리하고, 그후 0.5N NaOH로 세척한다. MgSO4위에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 톨루엔으로 용출시키는 실리카 H 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 분리하여 오일형태의 기대된 화합물 4.5g을 얻는다.
B)2-아미노-5-시클로헥실에틸-4-(2,4-디메톡시페닐)-티아졸
상기 단계에서 얻은 생성물 4.44g을 THF 50㎖에 넣고, THF 50㎖내 페닐트리메틸암모늄 삼붕화물(PTT) 5.75g 용액을 적상첨가한다. 0℃에서 15분동안 교반한후, 상기 혼합물을 물과 DCM의 혼합물에 붓고, DCM으로 추출한다. MgSO4위에서 건조시킨후, 유기상을 증발시키고, 잔여물을 에탄올 100㎖내에 넣고, 티오우레아 6g의 존재하에서 4시간동안 환류한다. 용매를 증발시킨후, 잔여물을 EtOAc에 넣고, Na2CO3용액과 물로 연속세척한다. 유기상을 MgSO4위에서 건조 및 증발시킨다. 잔여물을 에테르/헵탄 혼합물(50/50; v/v)로부터 연마하여 기대된 화합물 4.18g을 얻는다: m.p. = 122℃.
제조예 1.4
2-아미노-4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-시클로헥실에틸티아졸
A)4-시클로헥실-1-(2,5-디메톡시-4-클로로페닐)부탄-1-온
CCl4100㎖내에 용해된 4-시클로헥산부티릴 클로리드 3.77g을 질소하 +4℃에서 CCl420㎖내 AlCl32.8g의 현탁액에 첨가한다. CCl410㎖내 2,5-디메톡시클로로벤젠 5.2g을 적상첨가하고, 그후 상기 혼합물을 RT에서 3시간동안 교반한다. 반응매질을 HCl 희석용액으로 가수분해하고, 그후 상들을 침강에 의해 분리시키고, 유기상을 DCM으로 추출한다. MgSO4위에서 건조시킨후, 용액을 증발시키고, 그후 잔여물을 헵탄/DCM 혼합물(60/40; v/v)로 용출시키고, 그후 순수한 DCM으로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 기대된 화합물 3.37g을 얻는다: m.p. = 80-81℃.
B)2-아미노-4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-시클로헥실에틸티아졸
상기 단계에서 얻은 모든 생성물을 DCM 50㎖에 용해시킨다. DCM 10㎖내에 용해시킨 브롬 1.66g을 RT에서 첨가하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4위에서 건조시킨다. 증발시킨후, 잔여물을 에탄올 30㎖내에 넣고, 티오우레아 1.6g을 첨가하고, 그후 상기 혼합물을 밤새 환류한다. 에탄올을 증발제거하고, 잔여물을 50% Na2CO3수용액 및 DCM에 넣는다. 1시간동안 교반한후, 상들을 침강에 의해 분리하고, 수상을 DCM으로 추출하고, 그후 조합된 유기상을 Na2SO4위에서 건조시키고, 용매를 증발제거한다. 헵탄을 첨가하고, 생성물을 연마시 결정화한다. 생성물을 여과제거하고, 건조시켜 기대된 화합물 3.42g을 얻는다: m.p. = 110-111℃.
제조예 1.5
2-아미노-5-시클로헥실에틸-4-(5-에톡시-2-메톡시-4-메틸페닐)티아졸
A)4-시클로헥실-1-(2,5-디에톡시-4-메틸페닐)부탄-1-온
CCl410㎖내에 용해된 4-시클로헥실부티릴 클로리드 4g을 +4℃에서 CCl440㎖내 AlCl32.9g의 현탁액에 첨가한다. CCl420㎖내 2,5-디에톡시톨루엔 4.2g을 적상첨가한다. +4℃에서 4시간후, 반응매질을 빙냉한 HCl 희석용액에 붓는다. DCM을 첨가하고, 상들을 침강에 의해 분리시키고, 유기상을 MgSO4위에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨후 톨루엔으로 용출시키는 실리카 H상 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제한다. 기대된 화합물 5.33g을 얻는다: m.p. = 49-50℃.
B)4-시클로헥실-1-(5-에톡시-2-히드록시-4-메틸페닐)-부탄-1-온
-5℃로 냉각된 무수 DCM 80㎖내 상기 단계의 생성물 5.33g 용액을 1M 삼염화 붕소 용액 16㎖로 처리한다. 반응매질을 -5℃에서 5분간 교반하고, 빙냉한 HCl 희석용액에 붓는다. 30분간 교반한후, 상들을 침강에 의해 분리한다. 유기상을 MgSO4위에서 건조증발시킨다. DCM/헵탄(50/50; v/v)으로 용출시키는 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제한다. 연황색 고체형태의 기대된 화합물 3.88g을 얻는다: m.p. = 48-49℃.
C)4-시클로헥실-1-(5-에톡시-2-메톡시-4-메틸페닐)-부탄-1-온
상기 단계의 생성물 2g 및 50% 수산화세슘 수용액 2g을 MeOH 50㎖내에서 함께 혼합한다. 증발시킨후, 잔여물을 이소프로판올에 넣고, 증발건조시킨다. 얻어진 황색고체를 DMF 10㎖에 용해시키고, 요오드화 메틸 5㎖를 첨가한다. 80℃에서 2시간동안 가열한후, DMF를 증발제거하고, 잔여물을 물에 넣는다. 화합물을 DCM으로 추출한다. 유기상을 MgSO4위에서 건조증발시킨다. DCM으로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 기대된 화합물 2.12g을 얻는다: m.p. = 37-38℃.
D)2-아미노-5-시클로헥실에틸-4-(5-에톡시-2-메톡시-4-메틸페닐)티아졸
THF 20㎖내 PTT 2.5g의 용액을, +4℃로 냉각시킨, THF 30㎖내 상기 단계의 생성물 2.12g 용액에 적상첨가한다. 반응매질을 +4℃에서 15분간 교반하고, 그후 빙냉수에 붓는다. 수상을 DCM 100㎖으로 3회 추출한다. 유기상을 조합시키고, MgSO4위에서 건조시킨후 증발시킨다. 잔여물을 에탄올 30㎖내에 넣고, 티오우레아 1.1g을 첨가한다. 3시간동안 환류시키고, 냉각시킨후, 에탄올을 증발제거하고, 얻은 오일을 5% Na2CO3용액에 넣는다. 상기 혼합물을 DCM으로 2회 추출한다. DCM 상을 MgSO4위에서 건조 및 증발시킨다. 잔여물을 헵탄으로부터 연마에 의해 결정화한다. 여과 및 건조후, 기대된 화합물 2.19g을 얻는다: m.p. = 96-97℃.
제조예 1.6
2-아미노-5-시클로헥실티오메틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
A)에틸 3-시클로헥실티오프로피오네이트
시클로헥실 메르캅탄 25g 및 50% 수성 수산화세슘 64.66g을 메탄올 200㎖내에 용해시킨다. 증발건조시킨후, iPrOH로 2회 공비증류를 실행하고, 그후 건조한 생성물을 DMF 100㎖에 넣고, 에틸 3-브로모-프로피오네이트 40g을 첨가하고, 그 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열한다. 냉각시킨후, 형성된 고체를 여과제거하고, 그후 최소량의 DMF로 세척한다. DMF는 증발제거하고, 잔여물을 에테르에 넣고, 물, 5% Na2CO3용액 및 물로 세척한다. 상기 용액을 Na2SO4위에서 건조증발시킨다. DCM/헵탄 혼합물(50/50; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리하여 액체형태의 기대된 화합물 38.86g을 얻는다.
B)3-시클로헥실티오프로피온산
상기 단계의 모든 생성물을 메탄올 200㎖에 넣고, 물 50㎖내 NaOH 17g의 용액을 첨가한다. RT에서 밤새 둔후에, 메탄올을 증발제거하고, 잔여물을 물에 넣고, 그후 수상을 에테르로 추출한다. 에테르상을 폐기하고, 수상은 진한 HCl을 첨가하여 pH 2로 산성화하고, 그후 DCM으로 3회 추출하고, 그 추출물을 MgSO4위에서 건조증발시켜, 오일형태의 기대된 화합물 31.1g을 얻는다.
C)3-시클로헥실티오프로피오닐 클로리드
상기 단계의 화합물 4g을 DCM 40㎖에 용해하고, 옥살일 클로리드 3.5g으로 처리하고; DMF 3방울을 첨가하고, 그 혼합물을 30분동안 교반하고, 건조증발시킨다. 생성물은 하기 단계에서 추가의 정제없이 사용된다.
D)2-아미노-5-시클로헥실티오메틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
상기 방법에 따른 방법을 실시하고; 생성물을 TiCl4의 존재하에서 2,5-디메톡시톨루엔으로 처리하고, 그후 PTT와의 반응에 의해 케톤의 브롬화를 실시하고, 결과 생성물을 티오우레아와 반응시켜 기대된 생성물 4.13g을 얻는다: m.p. = 143-144℃.
제조예 1.7
2-아미노-5-시클로헥실메틸티오-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
A)1-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)에탄-1-온
CCl4100㎖과 DCM 100㎖의 혼합물내 염화알루미늄 17.52g의 현탁액을 질소하에서 +4℃로 냉각시키고, 염화 아세틸 10.4g을 적상첨가한후, DCM 20㎖내 2,5-디메톡시톨루엔 20g의 용액을 첨가한다. +4℃에서 4시간동안 교반한후, 몇 ㎖의 진한 HCl이 첨가되어 있는 얼음에 반응매질을 붓고, 그 혼합물을 30분동안 교반한다. 침강에 의해 상분리하고, 수상은 DCM으로 추출하고, 조합된 유기상은 5% NaCO3수용액으로 세척하고, MgSO4위에서 건조증발시킨다. 생성물을 결정화하고, 헵탄 150㎖으로부터 연마하고, 여과제거하고 헵탄으로 세척하여 기대된 화합물 21.03g을 얻는다: m.p. = 75-77℃.
B)2-아미노-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
DCM 300㎖내 상기 단계의 화합물 21.03g의 용액에 DCM 70㎖내 브롬 17.35g의 용액을 적상하여 처리한다. 침강에 의해 상분리한후, 유기상은 물로 세척하고, MgSO4위에서 건조증발시킨다. 잔여물을 무수 에탄올 200㎖에 넣고, 티오우레아 15.2g을 첨가하고, 그 혼합물을 밤새 환류한다. 결과 혼합물을 얼음 배쓰위에서 냉각시키고, 형성된 결정은 여과제거하고, 그후 이들을 5% Na2CO3수용액에 넣고 EtOAc로 추출한다. 침강에 의해 상분리하고, 유기상은 Na2SO4위에서 건조증발시킨다. 잔여물을 헵탄으로부터 연마하고, 여과하여 결정형태의 기대된 화합물 17.74g을 얻는다: m.p. = 191-192℃.
C)4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(2,5-디메틸-피롤-1-일)티아졸
상기 단계의 화합물 17.74g, 2,5-헥산디온 20.3g 및 아세트산 8.51g을 벤젠 300㎖에 용해한다. 24시간동안 공비증류한후, 반응매질을 물에 붓고, 5% Na2CO3수용액으로 중화한다. 침강에 의해 상분리를 하고, 수상을 EtOAc로 추출한다. 조합된 유기상을 Na2SO4위에서 건조증발시킨다. DCM으로 용출시키는 실리카 상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리하여 기대된 화합물 19.46g을 얻고, 헵탄으로 결정화한다: m.p. = 92-93℃.
D)5-(시클로헥실메틸티오)-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(2,5-디메틸피롤-1-일)티아졸
무수 THF 80㎖내 상기 단계의 화합물 3.28g의 용액을 -30℃까지 냉각하고, 헥산내 1.6M n-부틸리튬 8㎖로 처리한다. -30℃에서 30분후, 황 플라워(sulfur flower) 650㎎을 첨가한다. 그 혼합물을 RT로 데우고, 무수 THF 10㎖내에 용해된 시클로헥실메탄올 토실레이트 3.4g을 첨가하고, 그 혼합물을 RT에서 2시간동안 교반한다. 반응매질을 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 추출물을 Na2SO4위에서 건조증발시킨다. 톨루엔으로 용출시키는 실리카 H상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리한다. 기대된 화합물 1.1g을 얻는다: m.p. = 117-118℃.
E)2-아미노-5-시클로헥실메틸티오-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
상기 단계의 화합물 1.1g, 에탄올 30㎖, 물 4.5㎖ 및 히드록실아민 히드로클로리드 3.7g을 함유하는 혼합물을 36시간동안 환류한다. 증발시킨후, 매질을 5% Na2CO3수용액에 넣고, DCM으로 추출하고, 그 추출물을 MgSO4위에서 건조증발시키고, DCM/EtOAc(70/30; v/v)로 용출시키는 실리카 상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리한다. 기대된 화합물 0.78g을 얻는다: m.p. = 111-112℃.
제조예 1.8
2-아미노-5-시클로헵틸에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
A)에틸 4-시클로헵틸리덴-2-부테노에이트
에틸 4-(디에톡시포스포릴)-2-부테노에이트 6.7㎖를 디메톡시에탄 7㎖에 용해하고, 그 용액을 디메톡시에탄 40㎖내 60% 수소화나트륨 1.3g위에 붓는다. 45분동안 교반한후, 그 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 시클로헵타논 3.2㎖를 적상첨가하고, 혼합물을 RT로 회복시킨다. 4시간동안 교반한후, 혼합물을 냉수에 붓고, 에테르로 추출하고, 그 추출물을 건조증발시킨다. DCM으로 용출시키는 실리카상에서 잔여물을 크로마토그래피 분석한다. 기대된 화합물 1.9g을 얻는다.
B)에틸-4-시클로헵틸부타노에이트
상기 단계의 모든 화합물을 10% Pd/C 190㎎의 존재하 EtOH 20㎖내에서 대기압 및 실온에서 수소화한다. 기대된 화합물 1.9g을 얻는다.
C)4-시클로헵틸부타노산
상기 단계의 화합물 1.9g 및 수산화나트륨 755㎎을 MeOH 20㎖ 및 물 5㎖에 넣고, 그 혼합물을 RT에서 24시간동안 교반한다. 진공하에서 이를 건조시켜 기대된 화합물 1.5g을 얻는다.
D)4-시클로헵틸-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)부탄-1-온
상기 단계의 화합물 1.5g과 DCM 20㎖내 DMF 1방울을 0℃로 냉각하고, 옥살일 클로리드 0.71㎖을 첨가하고 그 혼합물을 RT로 회복시킨다. 3시간동안 교반한후, 4℃로 냉각된 2,5-디메톡시톨루엔 1.2g을 첨가한후 AlCl31.2g을 일부첨가한다. 혼합물을 +4℃에서 1시간 반동안 교반하고, RT에서 2시간동안 교반한다. 반응매질을 HCl 희석용액에 붓고, 침강에 의해 상분리하고, 수상은 에테르로 추출한다. 유기상을 결합시키고, 1N NaOH로 세척하고, 농축시킨다. EtOAc/펜탄(30/70; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 정제하고, 기대된 화합물 2.19g을 얻는다.
E)2-아미노-5-시클로헵틸에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
상기 단계의 화합물 2.1g을 THF 25㎖내에 용해하고, PTT 2.47g을 5분동안 첨가한다. 5시간동안 교반한후, 침전물을 여과제거하고, THF로 세척하고, 유기상을 농축시키고, 잔여물을 EtOH 30㎖에 넣고, 티오우레아 0.5g을 첨가하고, 이 혼합물을 48시간동안 환류한다. 반응매질을 농축시키고, 잔여물을 10% Na2CO3용액에 넣고, 에테르로 추출하고, 유기상을 세척한후 건조농축시킨다. EtOAc/펜탄(70/30; v/v)로 용출시키는 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리한다.
제조예 1.9
2-아미노-5-((4,4-디메틸시클로헥실)에틸)-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
A)4,4-디메틸시클로헥사논
4,4-디메틸-2-시클로헥센-1-온 6.7g 및 10% Pd/C 2g을 EtOAc 65㎖에 첨가하고, 이론적 부피의 수소가 흡수될때까지 상기 혼합물을 대기압하 RT에서 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 농축시켜 기대된 생성물 6.3g을 얻는다.
B)2-아미노-5-[(4,4-디메틸시클로헥실)에틸]-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
상기 제조예에 기술되어 있는 과정에 따른 방법을 실시하고, 계속해서 단계 A), B), C), D) 및 E)를 실시하여 기대된 생성물을 얻는다: m.p. = 136-138℃.
제조예 1.10
2-아미노-5-시클로펜틸에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
상기 두 제조예에 기술되어 있는 과정에 따른 방법을 실시하여 기대된 화합물을 얻는다: m.p. = 80℃.
제조예 1.11
2-아미노-5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-에틸페닐)티아졸
A)1-(2,5-디메톡시페닐)에탄-1-온
질소하 +5℃에서 AlCl319.3g을 CCl4200㎖에 넣고, 아세틸 클로리드 11.36g을 첨가한후, 1,4-디메톡시벤젠 20g을 일부첨가한다. +5℃에서 3시간동안 교반한후, 상기 혼합물을 빙냉한 HCl 희석용액에 붓는다. 유기상을 분리해내고, MgSO4위에서 건조증발시키고, 그후 DCM/헵탄 혼합물(50/50; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리하여 기대된 생성물 24.71g을 얻는다.
B)1,4-디메톡시-2-에틸벤젠
아연 분말 300g과 염화수은 40g의 혼합물을 제조하고, 80℃에서 벤젠 400㎖ 및 진한 HCl 100㎖내 상기 단계의 화합물 24g 용액에 상기를 첨가한다. 80℃에서 2시간동안 교반한후, 상기 혼합물을 여과하고, 유기상을 분리해내고, MgSO4위에서 건조증발시키고, DCM/헵탄 혼합물(50/50; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리하여 기대된 생성물 8.6g을 얻는다.
C)2-아미노-5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-에틸페닐)티아졸
제조예 1.3에 기술되어 있는 방법을 실시하여 기대된 생성물을 얻는다: m.p. = 88℃
제조예 1.12
2-아미노-5-시클로펜틸메틸티오-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
A)5-(시클로펜틸메틸티오)-2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
THF 80㎖내, 제조예 1.7의 단계 C에서 얻은 4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-2,5-디메틸피롤-1-일)티아졸 3.28g의 용액을 제조하고, 이 용액을 -30℃로 냉각한다. THF 10㎖내, 헥산내 1.6M n-부틸리튬 8㎖를 적상첨가하고, 30분동안 혼합물을 교반하여, 온도를 0℃로 회복시킨다. 상기 혼합물을 -30℃로 냉각하고, 황 플라워 0.65g을 첨가한다. 온도를 0℃로 회복시키고, THF 3㎖내 시클로펜틸메틸 p-톨루엔설포네이트 3.5g을 첨가한다. RT에서 2시간동안 교반한후, 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에테르로 추출하고, 그 추출물을 Na2SO4위에서 건조증발시킨다. 톨루엔으로 용출시키는 실리카 H상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리하여 기대된 생성물 0.47g을 얻는다: m.p. = 107.5-108.5℃.
B)2-아미노-5-시클로펜틸메틸티오-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
상기 단계의 화합물 0.47g 및 히드록실아민 히드로클로리드 2g을 에탄올 20㎖ 및 물 3㎖내에서 함께 혼합하고, 48시간동안 환류한다. 용매를 증발시킨후, 잔여물을 5% Na2CO3용액에 넣고, DCM으로 추출한후, 추출물을 MgSO4위에서 건조증발시킨다. DCM/EtOAc(80/20; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 상기 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리하여 기대된 화합물 0.32g을 얻는다: m.p. = 88-89℃.
제조예 1.13
2-아미노-5-시클로헥실에틸-4-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
A)5-시클로헥실에틸-2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-4-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
-30℃에서 헥산내 1.6M n-부틸리튬 10㎖를 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-4-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸 4.27g에 첨가하고, 이 혼합물을 -30℃에서 30분동안 교반한다. 시클로헥실에탄올 트리플레이트 4.2g을 -45℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 데우고, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 Et2O로 추출하고, 추출물을 건조증발시킨다. 시클로헥산/EtOAc(1/1; v/v)으로 용출시키는 실라카상에서 상기 형성된 검을 크로마토그래피에 의해 분리한다. 무색 검 형태의 기대된 화합물 0.52g을 얻는다.
B)2-아미노-5-시클로헥실에틸-4-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)티아졸
상기 단계의 화합물 0.4g을 히드록실아민 히드로클로리드 0.93g의 존재하에서 물 2㎖ 및 EtOH 5㎖내에서 밤새 환류한다. 상기 혼합물을 Na2CO3포화 수용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 그 추출물을 건조증발시킨다. DCM/MeOH(100/3; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 상기 형성된 검을 크로마토그래피에 의해 분리한다. 밝은 갈색 오일형태의 기대된 화합물 0.25g을 얻는다.
제조예 1.14
2-아미노-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-5-(5,5-디메틸헥실)티아졸
A)(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-7,7-디메틸옥탄-1-온
0℃로 냉각된 DCM 20㎖내에 7,7-디메틸옥타노산 1g을 용해하고, 옥살일 클로리드 0.57㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간동안, RT에서 2시간동안 교반한다. 2,5-디메톡시톨루엔 0.93㎖ 및 DMF 1방울을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, AlCl3940㎎을 첨가한후, 이 혼합물을 0℃에서 1시간동안, RT에서 밤새 교반한다. 이를 10% HCl 용액에 붓고, 에테르로 추출한후 조합된 유기상을 2N 수산화나트륨으로 세척하고, 건조농축시킨다. DCM/펜탄(85/15; v/v)으로 용출시키는 실리카상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리하여 기대된 화합물 1.05g을 얻는다.
B)2-아미노-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-5-(5,5-디메틸헥실)티아졸
상기 단계의 화합물 1.05g을 THF 15㎖내에 용해하고, PTT 1.29g을 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 4시간동안 교반한다. 형성된 침전물을 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 잔여물을 에탄올 15㎖내에 넣고, 티오우레아 260㎎을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 환류한다. 다음날, 상기 혼합물을 에테르로 추출하고, 추출물을 물, 1N NaOH로 세척하고, Na2SO4위에서 건조농축시킨다. EtOAc/펜탄(75/25; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리한다. 기대된 화합물 1.12g을 얻는다.
제조예 1.1 및 1.2에 기술되어 있는 방법에 따라 작업하여 하기 표 1의 화합물들이 제조된다.
제조예 1.29
2-아미노-5-시클로헥실에틸-4-(2,6-디메톡시-4-이소프로필페닐)티아졸
A)1-이소프로페닐-2,4-디메톡시벤젠
1-(2,4-디메톡시페닐)에탄온 10.57g을 에테르 100㎖ 및 THF 50㎖내에 질소하에서 용해한다. 에테르내 1.6M 메틸리튬 55㎖을 -50℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 -60 내지 -40℃에서 2시간동안, -40℃ 내지 0℃에서 30분동안, 및 RT에서 3시간동안 교반한다. 이를 0℃로 냉각하고, 2N HCl 70㎖를 첨가한다. 침강에 의해 상분리한후, 수상을 에테르로 추출하고, 유기상을 Na2SO4위에서 건조시킨다. 상기 용액을 농축시키고, 잔여물을 THF 150㎖내에 넣고, 2N HCl 75㎖를 첨가한다. RT에서 4시간동안 교반한후, 물 100㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기상을 Na2CO3, 물로 세척하고, Na2SO4위에서 건조농축시킨다. DCM/펜탄 혼합물(70/30 및, 그후 60/40)로 용출시키는 실리카상에서 상기 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리한다. 오일형태의 기대된 화합물 5g을 얻는다.
B)1-이소프로필-2,4-디메톡시벤젠
상기 단계의 화합물 4.96g을 메탄올 100㎖내에 용해하고, 10% Pd/C 0.2g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온 및 압력하에서 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축시켜, 오일형태의 기대된 화합물 4.2g을 얻는다.
C)2-아미노-5-시클로헥실에틸-4-(2,6-디메톡시-4-이소프로필페닐)티아졸
상기 과정에 따른 방법을 실시한다. 1-이소프로필-2,4-디메톡시벤젠을 AlCl3의 존재하에서 4-시클로헥실부티릴 클로리드로 처리하고, 그후 이를 PTT와 반응시킴으로써 케톤의 브롬화를 실시하고, 상기 생성물을 티오우레아와 반응시켜 기대된 화합물을 얻는다: m.p. = 143℃.
B - 화학식 Ⅲ의 치환된 2-인돌-카르복실산의 제조예
(화학식 Ⅲ)
R'3COOH ()
(상기 화학식 Ⅲ에서, R'8은 R8의 전구체이며, R9, R10, R11, R12및 R13은 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같다)
제조예 2.1
1-(메톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
A)벤질 2-인돌카르복실레이트
THF 70㎖내 2-인돌카르복실산 10.32g을 RT에서 가지 세개 달린 플라스크에 넣고, 카르보닐디이미다졸 10.38g을 첨가하고, 기체를 방출시키는 것을 중지한후, 벤질 알콜 7.62g을 첨가한다. 5시간동안 환류한후, 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고, 추출물을 건조증발시킨다. 형성된 결정을 iPrOH로 세척하여 기대된 화합물 13.62g을 얻는다: m.p. = 136℃.
B)벤질 1-(메톡시카르보닐메틸)-2-인돌-카르복실레이트
오일내 50%인 수소화나트륨 2.85g 및 DMF 10㎖을 가지 세개 달린 플라스크에 넣고, 질소를 통과시킨다. DMF 50㎖내에 용해된 상기 단계의 화합물 13.58g을 첨가하고, 메틸 브로모아세테이트 9.09g을 천천히 첨가한다. RT에서 밤새 교반한후, 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하고, 그 추출물을 Na2SO4위에서 건조증발시키고, 톨루엔/EtOAc 혼합물(95/5; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리한다. 기대된 화합물 6.84g을 얻고, 이 생성물은 EtOH/펜탄 혼합물로부터 결정화한다: m.p. = 94℃.
C)1-(메톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
상기 단계의 생성물 6.84g을 DMF 80㎖, EtOH 80㎖ 및 5% Pd/C 100㎎과 혼합하고, 이 혼합물을 8시간동안 격렬하게 교반하면서 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 증발건조시키고, 생성물을 EtOH/석유 에테르 혼합물로부터 결정화한다. 기대된 화합물 4.30g을 얻는다: m.p. = 190℃.
제조예 2.2
1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
A)벤질 1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실레이트
벤질 2-인돌카르복실레이트(제조예 2.1, 단계 A) 50.25g을 무수 DMF 140㎖에 용해하고, 건조질소의 스트림하에서 30분동안 오일내 80%의 NaH 6.6g 용액을 DMF 100㎖에 첨가한다. 반응매질을 RT에서 90분동안 교반하고, 얼음 배쓰에서 냉각하고, tert-부틸 브로모아세테이트 42.91㎖를 적상첨가한다. RT에서 밤새 교반한후, DMF를 증발제거하고, 잔여물을 DCM에 넣고, 그후 물에 넣는다. 교반한후, 침강에 의해 상분리하고, 수상은 DCM으로 2회 추출하고; 조합된 유기상은 NaCl 포화용액으로 세척하고, MgSO4위에서 건조한다. 여과 및 증발후, 잔여물을 에틸 에테르 100㎖와 헵탄 100㎖의 혼합물에 넣는다. 2시간동안 교반한후, 형성된 결정을 여과제거하고, 헵탄/에틸 에테르 혼합물(70/30; v/v) 50㎖로 세척하고, 오븐안에서 건조시킨다. 기대된 생성물 58g을 얻는다: m.p. = 95-96℃.
B)1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
상기 단계의 벤질 에스테르 58g을 에탄올 150㎖와 DMF 150㎖내에 용해하고, 5% Pd/C 3g을 질소 스트림하에 첨가하고, 반응매질을 대기압에서 수소화한다. 혼합물을 셀라이트(Celite, 상표명)를 통해 여과하고, 용매를 증발제거하고, 잔여물을 물에 넣는다. 연마후, 형성된 고체를 물로 세척하고, EtOAc 1ℓ에 용해한다. 상기 유기상을 물로 2회 세척하고, Na2SO4위에서 건조한다. 상기 용액을 여과하고, 증발시키고; 형성된 고체를 헵탄/에틸 에테르 혼합물(50/50; v/v) 100㎖의 존재하에서 연마한다. 생성물을 다시 여과제거하고, 오븐안에서 건조시켜, 백색 고체형태의 기대된 화합물 39.6g을 얻는다: m.p. = 156-157℃.
제조예 2.3
5-메틸-1-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
A)벤질 5-메틸-2-인돌카르복실레이트
5-메틸-2-인돌카르복실산 2.43g을 DMF 15㎖내에 용해하고, DBU 2.11g을 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반한다. 벤질 브롬화물 2.61g을 적상첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 6시간동안 교반한다. 상기 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc에 넣고, 물, Na2CO3포화용액, 설페이트 완충액, 포화 수성 NaCl으로 세척한다. Na2SO4위에서 건조농축시킨다. 잔여물을 펜탄으로부터 결정화하여 기대된 화합물 3.3g을 얻는다: m.p. = 150-152℃.
B)벤질 5-메틸-1-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실레이트
상기 단계의 화합물 3.26g을 DMF 30㎖에 용해하고, 오일내 50%인 NaH 0.65g를 질소하에서 일부첨가한다. RT에서 2시간 반동안 교반한후, 80℃에서 tert-부틸 브로모아세테이트 2.64g을 적상첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 4시간동안 교반한다. 상기 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 설페이트 완충액 150㎖에 넣고, EtOAc로 추출하고, 추출물을 Na2SO4위에서 건조농축시킨다. 기대된 화합물 3.53g을 얻으며, 상기 생성물은 펜탄으로부터 결정화한다: m.p. = 80-82℃.
C)5-메틸-1-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
상기 단계의 화합물 3.47g을 무수 에탄올 30㎖ 및 DMF 15㎖내에 용해하고, 10% Pd/C 0.3g을 질소하에서 첨가하고, 이 혼합물을 대기압하 RT에서 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 그 여과물을 진공하에서 농축시켜, 기대된 화합물 2.86g을 얻고, 이는 펜탄으로부터 결정화한다: m.p. = 174-176℃.
제조예 2.4
4-메톡시-1-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
A)벤질 4-메톡시인돌-2-카르복실레이트
4-메톡시인돌-2-카르복실산 2.65g을 DMF 15㎖에 용해하고, DBU 2.11g을 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반한다. 벤질 브롬화물 2.61g을 RT에서 적상첨가하고, 상기 혼합물을 RT에서 5시간동안 교반한다. 이 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc에 넣고, 물, Na2CO3포화용액, 설페이트 완충액, 포화 수성 NaCl으로 세척한다. 상기 용액을 Na2SO4위에서 건조농축시킨다. 기대된 화합물 3.57g을 얻으며, 상기 생성물을 펜탄으로부터 결정화한다: m.p. = 162-164℃.
B)벤질-4-메톡시-1-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실레이트
상기 단계의 화합물 3.3g을 DMF 30㎖내에 용해하고, 오일내 50%인 NaH 0.62g을 질소하에서 일부첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 2시간 반동안 교반한다. tert-부틸 브로모아세테이트 2.52g을 RT에서 적상첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 5시간동안 교반한다. 상기 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔여물을 설페이트 완충액 150㎖에 넣고, EtOAc로 추출하고, 그 추출물을 Na2SO4위에서 건조농축시킨다. 기대된 화합물 4.2g을 얻으며, 이 생성물은 펜탄으로부터 결정화한다: m.p. = 96-98℃.
C)4-메톡시-1-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
상기 단계의 화합물 4.13g을 무수 에탄올 30㎖ 및 DMF 30㎖내에 용해하고, 10% Pd/C 0.4g을 첨가하고, 이 혼합물을 대기압력하 RT에서 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 이 여과물을 농축하여 기대된 화합물 2.36g을 얻으며, 이를 DCM/펜탄 혼합물로부터 결정화한다: m.p. = 222-224℃.
제조예 2.5
5-클로로-1-(에톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
A)tert-부틸 5-클로로-2-인돌카르복실레이트
5-클로로-2-인돌카르복실산 5.52g을 DMF 40㎖내에 용해하고, 카르보닐디이미다졸 4.57g을 질소하 RT에서 첨가하고, 이 혼합물을 40℃로 가열하고, DBU 4.3g 및 tert-부탄올 4.17g을 첨가한다. 40℃에서 3시간동안 가열을 계속하고, 형성된 침전물을 여과제거하고, 여과물을 진공하에서 농축한다. 잔여물을 EtOAc에 넣고, 10% Na2CO3, 포화 수성 NaCl, 설페이트 완충액으로 세척하고, Na2SO4위에서 건조농축한다. DCM으로 용출시키는 실리카상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리하여, 기대된 화합물 0.45g을 얻는다: m.p. = 140-142℃.
B)tert-부틸 5-클로로-1-(에톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실레이트
상기 단계의 화합물 0.45g을 DMF 15㎖내에 용해하고, 오일내 50%인 NaH 94㎎를 질소하 RT에서 일부첨가한다. RT에서 4시간동안 교반한후, 에틸 브로모아세테이트 0.33g을 RT에서 적상첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 4시간동안 교반한다. 이 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔여물을 EtOAc에 넣고, 설페이트 완충액으로 세척하고, Na2SO4위에서 건조농축하여 오일형태의 기대된 화합물 0.6g을 얻는다.
C)5-클로로-1-(에톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
상기 단계의 화합물 0.6g을 DCM 10㎖내에 용해하고, 상기 용액을 얼음배쓰위에 놓고, TFA 10㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 얼음배쓰 위에서 4시간동안 교반한다. 4℃에서 밤새 둔후, 이 혼합물을 진공하에서 농축한다. 잔여물을 펜탄으로부터 결정화한다. 건조후, 기대된 화합물 0.37g을 얻는다: m.p. = 198-200℃.
제조예 2.6
1-(2-에톡시카르보닐벤질)-2-인돌카르복실산
A)벤질-2-인돌카르복실레이트
상기 에스테르는 제조예 2.1에 기술되어 있는 선택적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
2-인돌카르복실산 100g을 DMF 500㎖내에 용해하고, DBU 93㎖를 적상첨가한후 벤질 브롬화물 89.7㎖를 첨가한다. RT에서 밤새 교반한후, DMF를 증발제거하고, 이 혼합물을 물에 붓는다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, EtOAc에 넣는다. 유기상을 5% Na2CO3용액, 설페이트 완충액으로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시킨다. 여과후, 용매를 증발제거하고, 생성물을 에테르로부터 연마하고, 여과제거하고 건조시킨다. 기대된 화합물 133g을 얻는다: m.p. = 136℃.
B)에틸-2-브로모메틸벤조에이트
에틸 2-메틸-벤조에이트 8.2g, NBS 10.7g 및 벤조일 퍼옥시드 0.2g을 함유하는 혼합물을 조사하면서 CCl450㎖내에서 환류한다. 45분후, 용액을 냉각하고, 형성된 숙신이미드를 여과제거한다. 유기상을 5% NaHCO3용액으로 세척하고, MgSO4위에서 건조증발시킨다. 상기 생성물은 하기 단계에서 추가의 정제없이 사용된다.
C)벤질 1-(2-에톡시카르보닐벤질)-2-인돌카르복실레이트
단계 A에서 제조된 화합물 12.56g을 질소하에서 DMF 50㎖에 용해한다. 얼음배쓰로 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 오일내 80%인 NaH 1.81g을 일부첨가한다. RT에서 1시간동안 교반한후, 상기 혼합물을 얼음배쓰로 +4℃로 냉각하고, DMF 20㎖내에 용해된 상기 단계에서 얻은 생성물을 적상첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. DMF를 증발제거하고, 잔여물을 물/얼음 혼합물에 넣고, 에테르로 3회 추출하고, 유기상을 결합시키고, NaCl 포화용액으로 세척하고, Na2SO4위에서 건조증발시킨다. 생성물을 톨루엔에 용해하고, 여과하고, 톨루엔으로 용출시키는 실리카 H상에서 이 여과물을 크로마토그래피에 의해 분리한다. 오일 형태의 기대된 화합물 9g을 얻는다.
D)1-(2-에톡시카르보닐벤질)-2-인돌카르복실산
상기 단계에서 얻은 모든 생성물을 통상의 방법에 다른 Pd/C의 존재하에서 수소화한다. 기대된 화합물 6.13g을 얻는다: m.p. = 191-192℃.
제조예 2.7
1-(메톡시카르보닐에틸)-2-인돌카르복실산
A)벤질 1-(2-시아노에틸)-2-인돌카르복실레이트
물내 40%인 트리톤(Triton) B 1.6㎖ 및 아크릴로니트릴 4㎖를 디옥산 40㎖내에 혼합하고, 벤질 2-인돌카르복실레이트 9.44g을 교반하면서 첨가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 24시간동안 가열하고, 빙냉수 500㎖에 붓는다. 형성된 침전물을 여과제거하고, EtOAc를 넣고, 이 용액을 Na2SO4위에서 건조농축하여 기대된 화합물 10.1g을 제공하고, 이를 결정화한다: m.p. = 98-100℃.
B) 벤질 1-(메톡시카르보닐에틸)-2-인돌카르복실레이트
상기 단계의 화합물 10.1g을 DCM 60㎖ 및 MeOH 12㎖에 용해하고, 염산에테르 120㎖를 첨가한다. 0℃에서 72시간후, 형성된 이미드화물을 여과제거하고, 침전물을 물 30㎖에 넣고, 아세트산을 넣는다. 형성된 용액을 RT에서 2시간동안 교반하고, 1N HCl 50㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 이 추출물을 Na2SO4위에서 건조농축하여 오일형태의 기대된 화합물 9g을 얻는다.
C)1-(메톡시카르보닐에틸)-2-인돌카르복실산
상기 단계의 화합물 9g을 Pd/C의 존재하에서 에탄올내에서 수소화하여 기대된 화합물 3.95g을 얻는다: m.p. = 118-120℃.
제조예 2.8
1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-5-에틸-2-인돌카르복실산
A)2-[(4-에틸페닐)히드라조노]프로피온산
이 화합물은 V. Prelog 외 다수의 Helv. Chem. Acta, 1948, 31, 1178에 따라 제조된다.
4-에틸아닐린 13.2g을 진한 HCl 150㎖에 용해한다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고, 물 40㎖내에 용해된 NaNO210.6g을 5℃ 또는 그 이하의 온도에서 첨가한다. 5분후, 진한 HCl 75㎖내 SnCl2·2H2O 용액을 5℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 반동안 교반한다. 이를 여과하고, 형성된 침전물을 5℃에서 최소량의 물로 세척하고, 5℃에서 물 500㎖내에 용해한다. 물 50㎖내 피루브산 9.5㎖을 10℃에서 첨가한다. 냉장고에 밤새 둔후, 형성된 침전물을 여과제거하고, 벤젠 120㎖에 넣는다. 이 용액을 Na2SO4위에서 건조농축하여 기대된 화합물 11g을 얻는다.
B)에틸 2-[(4-에틸페닐)히드라조노]프로피오네이트
상기 단계의 화합물 11g을 무수 에탄올 100㎖ 및 H2SO46㎖내에서 2시간동안 환류한다. 이 혼합물을 1/3으로 농축하고, 빙냉수에 붓고, 에테르로 추출하고, 에테르 추출물을 Na2CO3으로 세척하고, Na2SO4위에서 건조농축한다. 형성된 침전물을 펜탄에 넣고, 여과하여 기대된 화합물 7.9g을 얻는다.
C)에틸 5-에틸-2-인돌카르복실레이트
p-톨루엔설폰산 9.6g을 벤젠 100㎖내에서 환류하고, 상기 단계의 화합물 7.9g을 조심스럽게 첨가하고, 결과 혼합물을 1시간 반동안 환류한다. 불용성 물질을 여과제거하고, 벤젠용액을 NaHCO3포화용액으로 세척하고, 건조농축시킨다. 잔여물을 펜탄으로부터 침전시킨다. 기대된 화합물 5.4g을 얻는다.
D)5-에틸-2-인돌카르복실산
상기 단계의 화합물 5.4g을 KOH 3.4g을 함유하는 물 4㎖ 및 에탄올 50㎖내에서 3시간동안 환류한다. 매질을 농축시키고, 잔여물을 물에 넣고, 에테르로 세척하고, 진한 HCl을 첨가하여 수상을 산성화하고, 형성된 침전물을 여과제거하여 기대된 화합물 3.95g을 얻는다.
E)벤질 5-에틸-2-인돌카르복실레이트
상기 단계의 화합물 4g, DBU 3.14㎖ 및 벤질 브롬화물 2.75㎖를 DMF 30㎖내에 혼합하고, 이 혼합물을 RT에서 48시간동안 교반한다. 매질을 5℃에서 물 300㎖에 붓고, 형성된 침전물을 여과제거하고, 5℃에서 물로 세척하고, 펜탄으로 세척한다. 이 침전물을 에틸 아세테이트 300㎖내에 넣고, Na2SO4위에서 건조농축하여 기대된 화합물 4.93g을 얻는다.
F)벤질 5-에틸-1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실레이트
상기 단계의 화합물 4.93g을 DMF 40㎖내에 용해하고, 오일내 60%인 수소화나트륨 0.78g을 일부첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 30분간 가열한다. 이를 냉각시키고, tert-부틸 브로모아세테이트 3.1㎖를 적상첨가한다. RT에서 밤새 둔후, DMF를 증발제거하고, 잔여물을 에테르로 추출하고, 에테르 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, DCM/펜탄(60/40; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리하여 기대된 화합물 5.2g을 얻는다.
G)5-에틸-1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
상기 단계의 화합물 5.2g을 10% Pd/C 520㎎의 존재하에서 에탄올 100㎖ 및 에틸 아세테이트 120㎖내 압력 및 실온에서 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 건조농축시켜 기대된 화합물 4g을 얻는다.
제조예 2.9
1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-5-트리플루오로메틸-2-인돌카르복실산
A)에틸 2-[(4-트리플루오로메틸)페닐히드라조노]-프로피오네이트
4-트리플루오로메틸아닐린 19.3g을 물 200㎖와 진한 HCl 32㎖의 혼합물에 적상첨가하고, 이 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 물 20㎖내 NaNO28.3g을 첨가한다. 각각, 소듐아세테이트 수화물(CH3CO2Na·3H2O) 98g의 용액 및 에탄올 125㎖내 에틸 2-메틸-3-옥소부티레이트 29㎖ 및 으깬 얼음 90g을 제조하고; 이를 -10℃로 냉각시키고, 상기 제조된 반응혼합물을 첨가하고, 온도를 5분동안 -10℃에서 유지하고, RT로 회복시킨다. 침전물을 여과제거하고, 물과 펜탄으로 세척하여, 기대된 화합물 22.5g을 얻는다.
B)1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-5-트리플루오로메틸-2-인돌카르복실산
상기 제조예의 단계 C 내지 G에 기술되어 있는 방법에 따라 실험을 실시하여 기대된 생성물을 얻는다.
제조예 2.10
1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-트리플루오로메틸-2-인돌카르복실산
상기 화합물은 상기 제조예에 기술되어 있는 방법을 사용하여 3-트리플루오로메틸아닐린으로부터 제조된다.
제조예 2.11
5-메틸-1-(에톡시카르보닐프로필)-2-인돌카르복실산
A)에틸 5-메틸-2-인돌카르복실레이트
0℃에서 물 4㎖내 NaNO215.4g을 HCl 50㎖ 및 물 100㎖내 p-톨루이딘 23.57g에 첨가하고; 20분동안 교반한후 아세트산 나트륨 18.2g을 첨가한다. 각각, 에탄올 100㎖내 에틸 2-메틸-3-옥소부티레이트 28.8g의 혼합물을 0℃에서 제조하고, 물 20㎖내 수산화칼륨 11.22g 및 으깬 얼음 200g으로 처리한다. 상기 제조된 디아조늄 염용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반한다. 냉장고에 밤새 둔후, 이를 NaCl 포화용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, MgSO4위에서 건조농축시킨다. 잔여물을 톨루엔에 넣고, 파라-톨루엔설폰산 16g을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시키고, 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 물을 제거한다. 톨루엔으로 용출시키는 실리카상에서 반응매질을 크로마토그래피에 의해 분리하여 기대된 생성물 12g을 얻는다: m.p. = 133℃.
B)5-메틸-2-인돌카르복실산
상기 단계에서 얻은 에스테르 12g을 에탄올 50㎖내에 넣고, 물 30㎖내 수산화나트륨 3g의 용액을 첨가한다. 30분동안 교반한후, 상기 용매를 증발제거하고, 잔여물을 물에 넣고, EtOAc로 세척하고, 진한 HCl을 첨가함으로써 수상을 pH=2로 산성화시키고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 그 추출물을 MgSO4위에서 건조농축시켜 기대된 화합물 8.83g을 얻는다: m.p. = 218℃.
C)벤질 5-메틸-2-인돌카르복실레이트
상기 에스테르는 통상의 방법에 따라, DBU의 존재하에서 벤질 브롬화물과 반응시켜 제조한다: m.p. = 141℃.
D)벤질 5-메틸-1-(에톡시카르보닐프로필)-2-인돌카르복실레이트
오일내 60%인 수소화나트륨 0.6g을 질소하에서 DMF 5㎖에 넣고, 상기 단계의 화합물 3g을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간동안 교반한다. 0℃에서 DMF 10㎖내 에틸 이오도부티레이트 3.8g을 반응매질에 첨가한다. 30분동안 교반한후, 용매를 증발제거하고, 잔여물을 EtOAc에 넣는다. 이를 Na2CO3용액으로 세척하고, MgSO4위에서 건조농축시켜 오일형태의 기대된 화합물 2.75g을 얻는다.
E)5-메틸-1-(에톡시카르보닐프로필)-2-인돌카르복실산
상기 단계에서 얻은 모든 화합물을 MeOH 80㎖ 및 DMF 20㎖내 10% Pd/C 1g의 존재하 압력 및 실온에서 2시간동안 수소화한다. 촉매를 셀라이트상에서 여과제거한다. 용매를 증발시킨후, 얻은 생성물을 헵탄으로부터 연마하여 기대된 화합물 1.54g을 얻는다: m.p. = 142℃.
제조예 2.12
1-(에톡시카르보닐펜틸)-2-인돌카르복실산
A)벤질 1-(에톡시카르보닐펜틸)-2-인돌카르복실레이트
오일내 60%인 수소화나트륨 500㎎ 및 무수 DMF 30㎖내 벤질 2-인돌카르복실레이트 3g을 함유하는 혼합물을 1시간동안 질소대기하에서 교반한다. DMF 10㎖내 에틸 6-브로모헥사노에이트 3g을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 용매를 증발제거하고, 잔여물을 EtOAc에 넣고, 물로 세척하고, MgSO4위에서 건조농축시킨다. 헵탄/톨루엔 혼합물(50/50; v/v)으로 용출시키는 실리카 H의 컬럼상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리하여 기대된 화합물 4.17g을 얻는다.
B)1-(에톡시카르보닐펜틸)-2-인돌카르복실산
상기 단계의 모든 화합물을 5% Pd/C 1g의 존재하 실내온도 및 압력에서 2시간동안 수소화한다. 촉매를 셀라이트상에서 여과제거하고, DCM/MeOH 혼합물(100/3; v/v)로 용출시키는 실리카 H상에서 그 여과물을 크로마토그래피에 의해 분리한다. 기대된 화합물 2.14g을 얻는다: m.p. = 62℃.
제조예 2.13
5,7-디메틸-1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
A)에틸 5,7-디메틸-2-인돌카르복실레이트
상기 에스테르는 3개의 다른 경로를 통해 제조될 수 있다.
·경로 1
a)에틸 2-[(2,4-디메틸페닐)히드라조노]프로피오네이트
물 280㎖로 희석된 진한 HCl 36㎖내에 2,4-디메틸아닐린 17.11g을 용해시킨다. 물 30㎖내 질산나트륨 10.13g의 용액을 0℃에서 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하고, 얻은 용액을 0℃에서 에탄올 150㎖내 에틸 2-메틸-3-옥소부티레이트 20.5g의 용액에 붓는다. 동시에, 물 32㎖내에 용해된 수산화칼륨 31.7g을 첨가하고, 0℃에서 이 혼합물을 15분동안 교반한다. 매질을 2N HCl 70.6㎖로 중화한다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 그후 EtOAc에 용해한다. 상기 용액을 Na2SO4위에서 건조농축시킨다. 결정질의 잔여물을 이소프로필 에테르에 넣고, 여과하여 기대된 화합물 25.49g을 얻는다: m.p. = 146℃.
b)에틸 5,7-디메틸-2-인돌카르복실레이트
상기 단계의 생성물 19g을 포름산 190㎖내에서 3시간동안 75℃에서 가열한다. 반응매질을 냉수 2.5ℓ에 붓고, 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척한다. 침전물을 EtOAc에 용해하고, 이 용액을 Na2SO4위에서 건조농축시킨다. 결정질의 잔여물을 헵탄으로 세척하고, 얻은 생성물을 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 기대된 화합물 8.9g을 얻는다: m.p. = 141-143℃.
·경로 2
a)에틸 3-(3,5-디메틸페닐)-2-아지도-2-프로페노에이트
3,5-디메틸벤즈알데히드 5g과 에틸 아지도아세테이트 19.3g의 혼합물을 -10℃에서 건조질소하에 에탄올 25㎖ 및 에탄올내 에톡시화나트륨 21% 용액 50㎖의 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 -10℃에서 1시간동안, +5℃에서 14시간 반동안 교반한다. 이를 물 100㎖에 붓고, 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척한다. 침전물을 에테르에 용해하고, 이 용액을 MgSO4위에서 건조증발시켜, 그 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용되는 생성물을 얻는다.
b)에틸 5,7-디메틸-2-인돌카르복실레이트
크실렌 100㎖내 상기 단계의 생성물 용액을 환류하는 크실렌 100㎖에 적상첨가한다. 2시간후, 반응매질을 증발시키고, 결정질의 잔여물을 펜탄으로 세척하여 기대된 화합물 4.2g을 얻는다: m.p. = 146℃.
·경로 3
a)N-(Boc)-2,4,6-트리메틸아닐린
헵탄 60㎖내 Boc2O 36g의 용액을 환류한다. 2,4,6-트리메틸아닐린 20.28g을 적상첨가하고, 그 혼합물을 3시간동안 환류한다. 이를 냉각시키고, DCM으로 용출시키는 실리카를 통해 여과한다. 이 용액을 증발시켜, 백색 결정질의 생성물 형태의 기대된 화합물 33.5g을 얻는다: m.p. = 73-73.5℃.
b)에틸 5,7-디메틸-2-인돌카르복실레이트
무수 THF 70㎖내 상기 단계의 생성물 4.7g의 용액을 건조질소하에서 -40℃로 냉각한다. 시클로헥산내 sec-BuLi의 1.3M 용액 34㎖를 적상첨가한다. 이 혼합물을 30분동안 -20℃로 회복시킨다. 이를 -40℃로 냉각시키고, 상기 황색용액을 무수 THF 70㎖내 에틸 옥살레이트 5.9g의 용액에 신속하게 첨가하고, 이를 질소하에서 RT로 회복시킨다. 2시간후, 이를 +4℃로 냉각하고, pH 2 완충액 200㎖를 천천히 첨가한다. 이 혼합물을 에테르로 2회 추출하고, 그 추출물을 MgSO4위에서 건조증발시킨다. 오일성 잔여물을 THF 100㎖ 및 6N HCl 160㎖에 넣는다. 상기 혼합물을 1시간 반동안 60℃에서 가열하고, 냉각시킨다. 이를 에테르로 추출하고, 그 추출물을 MgSO4위에서 건조증발시킨다. 톨루엔으로 용출시키는 실리카를 통해 상기 생성물을 여과하여 기대된 화합물 1.6g을 얻는다: m.p. = 140-141℃.
B)5,7-디메틸-2-인돌카르복실산
무수 에탄올 100㎖내 상기 단계의 생성물 8.7g을 2N 수산화나트륨 100㎖와 함께 6일동안 교반하고, 이 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 이를 RT로 냉각시키고, 진한 HCl 20㎖를 첨가한다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척한다. 침전물을 EtOAc에 용해하고, 이 용액을 Na2SO4위에서 건조농축시켜 기대된 화합물 7.15g을 얻는다: m.p. = 254-256℃.
C)벤질 5,7-디메틸-2-인돌카르복실레이트
상기 에스테르는 2개의 다른 경로를 통해 제조될 수 있다.
·경로 1
상기 단계의 생성물 8.3g을 DMF 60㎖내에 용해시킨다. DBU 6.68g을 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 15분동안 교반하고, 그후 벤질 브롬화물 8.25g을 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 48시간동안 교반한다. 이를 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 물 500㎖에 넣는다. 형성된 침전물을 여과제거하고, EtOAc에 용해하고, 유기용액을 포화 수성 Na2CO3, 설페이트 완충액 및 포화 수성 NaCl로 세척한다. 결과 용액을 Na2SO4위에서 건조농축하고, 잔여물을 세척하고, 헵탄으로부터 결정화한다. 기대된 화합물 11.15g을 얻는다: m.p. = 130-131℃.
·경로 2
THF 70㎖내 상기 경로 3의 단계 a)에서 얻은 N-Boc-2,4,6-트리메틸-아닐린 4.7g의 용액을 건조질소하에서 -40℃로 냉각한다. 시클로헥산내 sec-BuLi 1.3M 용액 34㎖를 적상첨가하고, 이 혼합물을 30분동안 -20℃로 회복시킨다. 이를 -40℃로 냉각하고, 상기 황색용액을 무수 THF 70㎖내 벤질 옥살레이트 9.53g의 용액에 신속하게 첨가한다. 이 혼합물을 질소하에서 RT로 회복시킨다. 2시간후에, 이를 +4℃로 냉각하고, pH 2 완충액 200㎖를 첨가한다. 이 혼합물을 에테르로 2회 추출하고, 그 추출물을 MgSO4위에서 건조증발시킨다. 잔여물을 +4℃로 냉각시키고, 아니솔 5㎖, DCM 20㎖ 및 TFA 20㎖의 혼합물을 첨가한다. 이 혼합물을 RT로 회복시킨다. 3시간후, 이를 증발시키고, 잔여물을 물에 넣는다. 이를 EtOAc로 추출하고, 침강에 의해 상분리하고, 유기상을 5% Na2CO3용액으로 세척한다. 결과 용액을 MgSO4위에서 건조증발시키고, 톨루엔으로 용출시키는 실리카상에서 잔여물을 여과한다. 기대된 화합물 1.24g을 얻는다: m.p. = 132.5-133.5℃.
D)벤질 5,7-디메틸-1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실레이트
오일내 60%인 NaH 167㎎을 질소하에서 DMF 10㎖에 넣고, 상기 단계로부터의 화합물 1g을 일부첨가한다. RT에서 3시간동안 교반한후, DMF 1㎖내에 용해된 tert-부틸 브로모아세테이트 0.7㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 12시간동안 교반한다. 과잉의 수소화나트륨을 가수분해하고, 반응매질을 농축시키고, EtOAc에 넣고, 이 용액을 물과 Na2CO3용액으로 세척한다. 결과 용액을 Na2SO4위에서 건조증발시키고, 펜탄/DCM(60/40; v/v)으로 용출시키는 실리카상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리한다. 기대된 화합물 940㎎을 얻는다: m.p. = 115℃.
E)5,7-디메틸-1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
상기 단계로부터의 모든 화합물을 에탄올 5㎖ 및 EtOAc 20㎖내에서 5% Pd/C 100㎎의 존재하 실내온도 및 압력에서 수소화한다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과제거하고, 그 여과물을 증발시켜 기대된 화합물 596㎎을 얻는다: m.p. = 210℃.
제조예 2.13a
5,7-디메틸-1-(메톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
A)벤질 5,7-디메틸-1-(메톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실레이트
제조예 2.13의 단계 C로부터의 생성물 11.03g을 CH3CN 50㎖내에 용해한다. 벤질-트리에틸암모늄 클로리드 1.35g, 탄산칼륨 12.39g 및 메틸 브로모아세테이트 7.55g을 첨가한다. 이 혼합물을 3시간동안 환류하고, 탄산칼륨 1.64g 및 메틸 브로모아세테이트 1.81g을 첨가한다. 혼합물을 3시간동안 더 환류하고, 무기물질을 여과제거한다. 여과물을 농축시키고, 톨루엔으로 용출시키는 실리카 H상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리한다. 기대된 화합물 9.7g을 얻는다: m.p. = 91-93℃.
B)5,7-디메틸-1-(메톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
상기 단계로부터의 생성물 9.6g을 DMF 100㎖ 및 무수 에탄올 100㎖에 용해한다. 10% Pd/C 900㎎ 및 수소를 실온 및 대기압하에서 첨가한다. 이 혼합물을 하이플로(Hyflo)를 통해 여과하고, 이 여과물을 진공하에서 농축하고, 잔여물을 물 300㎖에 넣는다. 침전물을 여과제거하고, EtOAc에 용해시킨다. 이 용액을 Na2SO4위에서 건조농축시키고, 잔여물을 세척하고, 이소프로필 에테르로부터 결정화한다. 기대된 화합물 6.11g을 얻는다: m.p. = 221-223℃.
제조예 2.14
5,6-디메틸-1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
A)2,4,5-트리메틸아닐린
2,4,5-트리메틸니트로벤젠 19.70g을 에탄올 500㎖에 용해하고, 이 용액을 5% Pd/C 1g의 존재하 압력 및 실온에서 수소화한다. 촉매를 셀라이트상에서 여과제거하고, 매질을 증발시켜 기대된 화합물 15.67g을 얻는다.
B)(N-Boc)-2,4,5-트리메틸아닐린
헵탄 60㎖내에 용해된 (Boc)2O 41g을 환류하고, EtOAc 20㎖내 상기 단계에서 얻은 화합물 15.67g을 적상첨가하고, 3시간동안 환류를 계속한다. 냉각후, 상기 생성물을 결정화하고, 형성된 결정을 여과제거하여, 기대된 화합물 13.68g을 얻는다. 여과물을 증발제거하고, 잔여물을 헵탄내에 넣고 교반하고; 기대된 화합물의 결정 8.35g을 추가로 더 여과제거한다. 생성물 22.03g을 얻는다: m.p. = 109-110℃.
C)에틸 5,6-디메틸-2-인돌카르복실레이트
THF 70㎖내에 용해된 상기 단계로부터의 화합물 4.70g을 질소하에서 -40℃로 냉각하고, 시클로헥산내 1.3M sec-부틸리튬 34㎖를 적상첨가한후, 이 혼합물을 -40℃에서 30분동안 교반한다. 반응매질을 THF 70㎖내 에틸 옥살레이트 5.9g을 -40℃에서 교반한 용액에 붓고, 이 혼합물을 RT로 회복시킨다. 이를 0℃로 냉각시키고, 물 100㎖을 첨가한다. 상기 혼합물을 Et2O로 추출(3회)하고, 추출물을 Na2SO4위에서 건조증발시키고, DCM으로 용출시키는 실리카상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리한다. 얻은 고체를 물 60㎖, 12N HCl 60㎖ 및 THF 60㎖의 혼합물에 넣고, 60℃에서 3시간동안 가열한다. 냉각후, 이를 Et2O로 추출하고(3회), 추출물을 Na2SO4위에서 건조증발시키고, 톨루엔으로 용출시키는 실리카 H상에서 잔여물을 크로마토그래피에 의해 분리한다. 기대된 화합물 1.37g을 얻는다: m.p. = 163.5-164.5℃.
D)5,6-디메틸-2-인돌카르복실산
상기 단계에서 얻은 에스테르를 메탄올내 수산화나트륨과 반응시킴으로써 가수분해하고, 진한 HCl로 산성화한다: m.p. = 266-266.5℃.
E)벤질 5,6-디메틸-2-인돌카르복실레이트
상기 에스테르는 통상의 방법에 따라 DBU의 존재하에서 벤질 브롬화물과의 반응에 의해 제조된다: m.p. = 172.5-173.5℃.
F)벤질 5,6-디메틸-1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실레이트
상기 단계로부터의 화합물 1.67g을 질소하에서 +4℃로 냉각하고, 오일내 60%인 NaH 150㎎을 일부첨가한다. +4℃에서 30분동안 교반한후, DMF 5㎖내에 용해된 tert-부틸 브로모아세테이트 0.7g을 적상첨가한다. 이 혼합물을 RT로 회복시키고, 밤새 둔후 DMF를 증발제거하고, 잔여물을 물에 넣고, 고체를 여과제거하고, 물로 세척하고, 그후 EtOAc에 넣는다. 유기상을 H2O로 세척하고(2회), Na2SO4위에서 건조증발시키고, 헵탄/에테르(50/20; v/v) 70㎖로부터 연마하고, 생성물을 여과제거하고 건조시켜, 백색 고체형태의 기대된 화합물 2g을 얻는다: m.p. = 133-134℃.
G)5,6-디메틸-1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산
기대된 생성물을 5% Pd/C의 존재하에서 촉매수소화에 의해 얻어진다: m.p. = 240-241℃.
제조예 2.15
4,5-디메톡시-1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산.
A) 에틸 2-아지도-3-(2,3-디메톡시페닐)아크릴레이트.
무수 에탄올 80ml와 나트륨 2.76g을 사용하여 제조된 에톡시드 나트륨 용액이 질소하에서 -30℃로 냉각된다. 4.99g의 2,3-디메톡시벤잘데히드 및 15.5g의 에틸 아지도아세테이트가 첨가되고, 상기 혼합물은 2시간동안 -20℃ 내지 -10℃ 사이에서 교반한다. 상기 반응 매질를 25ml의 진한 HCl을 함유하는 250ml의 물에 붓는다. 형성된 침전물이 여과되고, 물로 세척하여, 에테르에 용해시킨다. 상기 용액이 Na2SO4에서 건조시키고, 농축하여 5.86g의 기대된 화합물을 수득한다: m.p. 〈50℃.
B) 에틸 4,5-디메톡시-2-인돌카르복실레이트.
상기 단계에서 얻어진 5.85g의 화합물이 200ml의 톨루엔에 용해되고, 상기 용액이 7시간동안 환류된다. 2일동안 RT에서 방치하고, 진공하에서 농축한다. 상기 잔여물이 DCM/MeOH(100/0.6;v/v)로 용출시키는 실리카 H상에서 크로마토그래피한다. 펜탄으로부터 결정화한 후에, 2.32g의 기대되는 화합물이 수득된다: m.p. = 129-131℃.
그리고 하기의 화합물을 제조하기위해서 통상적인 단계에 의해서 실시된다:
C) 4,5-디메톡시-2-인돌카르복실산: m.p. = 258-260℃.
D) 벤질 4,5-디메톡시-2-인돌카르복실레이트: m.p. = 109-111℃.
E) 벤질 4,5-디메톡시-1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실레이트: m.p. = 70-72℃.
F) 4,5-디메톡시-1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산: m.p. = 206-208℃.
제조예 2.16
4,5-디클로로-1-(에톡시카르보닐메틸)-2-인돌아세트산.
상기 화합물은 2,3-디클로로벤잘데히드에서 제조되고, 상기에 기술된 제조예에 따라서 작업한다: m.p. = 205-207℃.
제조예 2.17
3,5-디메틸-1-(메톡시카르보닐에틸)-2-인돌카르복실산.
A) 에틸 3,5-디메틸-2-인돌카르복실레이트.
23.57g의 p-톨루이딘을 120ml의 물과 50ml의 진한 HCl의 혼합물에 넣고, 0℃에서 물 40ml내 NaNO215.4g을 적상으로 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반한다. 150ml의 EtOH 및 150ml의 20% NaOH 용액내 32g의 에틸-2-에틸-3-옥소부티레이트용액이 -10℃에서 상기와 같이 형성된 p-톨루엔디아조늄 클로라이드 용액으로 첨가된다. -5℃에서 30분동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 묽은 HCl 및 1리터의 물을 첨가함에 의해서 pH=4로 산성화한다. 분쇄하여, 적색 고체가 형성되고, 여과하여, 40℃ 오븐에서 건조된다. 상기 고체를 200ml의 무수 EtOH 및 20ml의 진한 H2SO4에 넣고, 상기 혼합물을 45분동안 환류시킨다. 상기 반응 매질를 얼음/물 혼합물에 붓고, 여과하여, 침전물을 EtOAc에 넣고, 상기 용액을 물로 세척하고, MgSO4위에서 건조시킨다. 잔여물을 DCM/헵탄 혼합물로 용출시키는 실리카 상에서 크로마토그래피한다: m.p. = 118℃.
B) 3,5-디메틸-2-인돌카르복실산.
상기 화합물이 상기 에스테르의 가수분해에 의해서 수득된다: m.p. = 177℃.
C) 벤질 3,5-디메틸-2-인돌카르복실레이트.
상기 화합물이 DBU 존재하에서 벤질 브로마이드로 반응시킴에 의해서 상기 산으로부터 수득된다: m.p. = 91℃.
D) 벤질 3,5-디메틸-1-(2-시아노에틸)-2-인돌-카르복실레이트.
상기 반응이 인돌의 N-시아노에틸화에 대해 J. Chem. Soc. (C), 1967, 2599-2601에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시된다.
40%의 수용액으로 0.5ml의 트리톤(Triton) B 및 2.2ml의 아크릴로니트릴이 20ml의 디옥산에 넣고, 상기 단계로부터 3g의 화합물을 첨가하고, 전체를 용해시킨후에, 상기 용액이 24시간동안 80℃에서 가열된다. 상기 반응매질이 증발되고, 상기 잔여물이 EtOAc에 넣고, 상기 용액을 Na2CO3용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨다. 잔여물을 헵탄/톨루엔(50/50; v/v)으로 용출시키는 실리카 상에서 크로마토그래피한다. 3.2g의 기대된 화합물이 수득된다: m.p. = 71℃.
E) 벤질 3,5-디메틸-1-(메톡시카르보닐에틸)-2-인돌카르복실레이트.
상기 단계로부터 3.2g의 화합물을 30ml의 DCM 및 3.8ml의 MeOH에 넣고, 45ml의 염산 에테르가 첨가된다. +4℃에서 2일후에, 형성된 백색 고체가 여과되고, Et2O/헵탄 혼합물(50/50; v/v)로 세척하고, 15ml의 물 및 15ml의 아세트산에 넣고, 30분동안 100℃에서 가열한다. 50ml의 물이 첨가되고, 상기 혼합물이 DCM으로 추출되고, 상기 추출물이 MgSO4상에서 건조되어 1.72g의 기대된 화합물이 오일의 형태로 수득된다.
F) 3,5-디메틸-1-(메톡시카르보닐에틸)-2-인돌-카르복실산.
상기 단계에서 수득된 모든 화합물이 실내온도 및 대기압에서 5% Pd/C의 300mg의 존재하에서 200ml의 90% EtOH내에서 수소화된다. 상기 촉매가 셀라이트에서 여과되고, 여과물이 소량의 Et2O를 함유하는 헵탄으로부터 분쇄된다. 0.8g의 기대된 화합물이 수득된다: m.p. = 169℃.
제조예 2.18
5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(tert-부톡시-카르보닐메틸)-2-인돌카르복실산.
A) 5-니트로-2-인돌카르복실산.
13g의 에틸 5-니트로-2-인돌카르복실레이트가 200ml의 EtOH에 넣고, 상기 용액이 12시간동안 15g의 30% NaOH 용액으로 처리된다. 용매를 증발시킨 후에, 상기 잔여물이 진한 HCl로 산성화시키고, 여과하여 10.8g의 기대된 화합물을 수득한다.
B) 벤질 5-니트로-2-인돌카르복실레이트.
상기 화합물이 DBU 존재하에서 벤질 브로마이드와 반응시킴에 의해서 제조된다: m.p. = 192℃.
C) 벤질 5-니트로-1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌카르복실레이트.
상기 화합물이 NaH, tert-부틸 브로모아세테이트와 반응시킴에 의해서 수득된다: m.p. = 112℃.
D) 5-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-인돌-카르복실산.
상기 단계에서 수득된 16g의 화합물이 200mg의 5% Pd/C의 존재하에서 주위압력 및 온도에서 200ml의 DMF에서 수소화된다. 상기 촉매가 셀라이트에서 여과되고, 용매가 증발되고, 잔여물이 DCM의 최소량으로부터 분쇄되고, 10.1g의 기대된 화합물을 제공한다: m.p. = 128℃.
E) 5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(tert-부톡시-카보닐메틸)-2-인돌카르복실산.
상기 단계에서 수득된 2g의 화합물이 30ml의 디옥산, 30ml의 물 및 1ml의 Et3N을 함유하는 용액에 넣고, 10ml의 디옥산내 2g의 Boc2O가 80℃에서 적상으로 첨가된다. 이산화탄소의 증발이 멈춘후에, 상기 용매가 증발되고, 잔여물을 EtOAc에 넣는다. 상기 용액을 pH 2에서 완충액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 2.44g의 기대된 화합물을 수득한다: m.p. 〉300℃.
상기에 기술된 절차에 따라 작업하고, 하기의 표 2에 기술된 치환된 2-인돌카르복실산이 제조된다.
C - 화학식 III의 치환된 피롤로피리딘카르복실산의 제조:
(화학식 III)
R'3COOH ()
(상기 화학식 III에서, R'8은 R8의 전구체이고, X1, X2, X3및 X4는 상기 화학식 I에서 정의되었다)
제조예 3.1
1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-피롤로[3,2-c]-피리딘-2-카르복실산.
A) 벤질 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트.
펜탄내 40ml의 1.7M tert-부틸리튬이 질소하의 -40℃에서 5g의 4-(N-Boc-아미노)-3-메틸피리딘으로 첨가된다. -40℃에서 1시간동안 교반한 후에, 이와같이 형성된 리튬 유도체가 -40℃에서 100ml의 THF내 12.9g의 벤질 옥살레이트에 첨가된다. 상기 혼합물을 0℃로 하고, 2시간동안 교반하고, 25ml의 6N HCl이 첨가되고, 상기 혼합물을 1시간30분동안 50℃에서 가열한다. 상기 pH를 1N NaOH의 첨가에 의해서 9로 하고, 상기 혼합물이 EtOAc로 추출되고, 상기 추출물이 건조되고, 증발된다. 상기 잔여물이 DCM/MeOH(100/3; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피하여 2.7g의 기대된 화합물을 수득한다.
B) 벤질 1- tert-부톡시카르보닐메틸-1H-피롤로-[3.2-c]피리딘-2-카르복실레이트.
오일내 60%에서 0.29g의 수소화나트륨이 질소하의 DMF 20ml에 첨가되고, 10℃에서 상기 단계에서 수득된 1.7g의 화합물이 첨가된다. 45분동안 교반한후에, 1.43g의 tert-부틸 브로모아세테이트가 첨가된다. 상기 혼합물을 RT로 하고, 5시간동안 교반하고, 상기 반응매질을 물로 붓고, 에테르로 추출하여, 상기 추출물이 건조되고, 증발된다. 수득된 황색 오일이 DCM/MeOH(100/3; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피하고, 생성물을 함유하는 분획을 조합하여, 다시 시클로헥산/EtOAc(1/1; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피한다. 1g의 황색 결정이 수득된다: m.p. = 94℃.
C) 1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-피롤로-[3.2-c]피리딘-2-카르복실산.
상기 단계에서 수득된 1g의 화합물상에서 4시간동안 실내온도 및 압력에서 170mg의 10% Pd/C의 존재하에서 촉매적 수소화가 실시된다. 형성된 침전물이 DMF에 용해되고, Pd/C가 셀라이트상에서 여과되고, 여과물이 증발건조되고, 상기 결정이 Et2O로 세척되어, 0.39g의 기대된 화합물을 수득한다: m.p. = 265℃.
제조예 3.2
1-tert-부톡시카르보닐메틸-5-메톡시-1H-피롤로-[2,3-c]피리딘-2-카르복실산.
A) 5-(N-Boc-아미노)-2-메톡시-4-메틸피리딘.
헥산내 41.7ml의 1.6M n-부틸리튬 및 7.7g의 TMEDA가 질소하의 -60℃에서 5g의 5-(N-Boc-아미노)-2-메톡시피리딘으로 첨가된다. 상기 매질이 황색으로 변한다. 상기 혼합물을 4시간동안 교반하고, 온도를 -10℃로 하여, 연황색 침전물이 형성된다. 상기 혼합물이 -40℃로 재냉각되고, 4.7g의 메틸 아이오다이드가 첨가된다. 매질을 다시 RT로 하고, 물에 부어서, EtOAc로 추출하고, 상기 추출물을 건조하고, 증발시킨다. 상기 잔여물이 시클로헥산/EtOAc(85/15; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피한다.
B) 벤질 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트.
헥산내 13.8ml의 1.6M n-부틸리튬이 질소하의 -60℃에서 상기의 단계로부터 2.4g의 화합물로 첨가된다. 상기 혼합물을 -20℃로 하고, 30분동안 교반한다. 이와같이 형성된 리튬 유도체가 5.4g의 벤질 옥살레이트로 첨가되고, 상기 혼합물이 RT에서 2시간동안 교반한다. 이를 물에 붓고, EtOAc로 추출되고, 상기 추출물이 건조되고, 증발된다. 상기 잔여물을 100ml의 THF에 넣고, 30ml의 6N HCl이 첨가되고, 상기 혼합물이 1시간 30분동안 50℃에서 가열된다. 1N HCl을 첨가함에 의해서 상기 pH를 6으로하고, 상기 혼합물이 DCM으로 추출되고, 상기 추출물을 건조시키고, 증발시킨다. 상기 잔여물이 DCM/MeOH(100/2.5; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피한다. 0.9g의 기대된 화합물이 수득된다: m.p. = 182℃.
C) 벤질 1-tert-부톡시카르보닐메틸-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트.
상기 단계에서 0.9g의 화합물이 5℃에서 10ml의 DMF내 오일 60%에서 0.14g의 NaH로 첨가되고, 상기 혼합물이 15분동안 교반하고, 0.68g의 tert-부틸 브로모아세테이트가 RT에서 첨가된다. RT에서 5시간동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 물에 붓고, Et2O로 추출하고, 상기 추출물이 건조되고, 증발된다. 상기 잔여물이 DCM/EtOAc(100/1; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피한다. 1.2g의 기대된 화합물이 수득된다: m.p. = 110℃.
D) 1-tert-부톡시카르보닐메틸-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산.
EtOH/DMF 혼합물에 용해된 상기 단계로부터 1.2g의 화합물이 실내온도 및 압력에서 120mg의 10% Pd/C의 존재하에서 3시간동안 수소화된다. 상기 Pd/C가 셀라이트상에서 여과되고, 상기 여과물이 증발건조되고, 상기 잔여물이 DCM/MeOH(100/3; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피한다. 0.41g의 기대된 화합물이 백색형으로 수득된다.
제조예 3.3
1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-2-카르복실산.
A) 에틸 1-H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트.
30ml의 n-부틸리튬이 질소하의 5℃ 미만의 온도에서 100ml의 THF내 2-(N-Boc)아미노-3-메틸피리딘으로 첨가된다. 0℃에서 1시간동안 교반한 후에, 이와같이 형성된 리튬 유도체가 -3℃의 50ml의 THF내 7g의 에틸 옥살레이트의 용액으로 첨가된다. 상기 반응매질을 RT로 하고, 0℃에서 25ml의 6N HCl로 천천히 붓고, 10℃미만의 온도를 유지한다. 상기 혼합물을 2시간동안 50℃로 가열하고, 1N NaOH를 첨가함에 의해서 pH를 3으로 한다. 상기 혼합물이 Et2O로 추출되고, 유기상을 K2CO3용액으로 넣고, 건조증발시키고, 백색 결정의 형태로 1.8g의 기대된 화합물을 수득한다: m.p. = 162℃.
B) 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산.
상기 단계에서 수득된 2.4g의 화합물 및 2.5g의 수산화나트륨을 함유하는 혼합물이 에탄올/물 혼합물(20/20; v/v)내 3시간동안 교반한다. 형성된 침전물이 여과되고, 물에 용해시킨다. AcOH로 pH=4로 산성화시키고, 백색 침전물이 형성되고, 물로 세척하고, 건조시켜서 1.3g의 기대된 화합물을 수득한다: m.p. 〉260℃.
C) 벤질 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트.
30ml의 DMF내 상기 단계에서 수득된 1.3g의 화합물, 1.22g의 DBU 및 1.37g의 벤질 브로마이드를 함유하는 혼합물을 2시간동안 RT에서 교반한다. 상기 용매를 증발시킨후에, 상기 잔여물을 DCM에 넣고, pH=2에서 완충용액으로 추출된다. 상기 생성된 용액이 건조되고, 증발되고, 형성된 결정이 헵탄으로 세척되어, 1.5g의 기대된 화합물을 수득한다: m.p. = 176℃.
D) 벤질 1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트.
상기 화합물이 상기 제조예의 단계 C에서와같이 작업하여 수득된다.
E)1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-2-카르복실산.
상기 화합물이 Pd/C의 존재하에서 수소화에 의해서 수득된다: m.p. = 104℃.
실시예 1
2-(5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸-페닐)-2-티아졸일카바모일)-5-메틸-1-인돌아세트산 트리플루오로아세트산.
A) tert-부틸 2-(5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-티아졸일카바모일)-5-메틸-1-인돌아세테이트.
제조예 1.1의 화합물 0.505g, 제조예 2.3의 화합물 0.45g, 0.75g의 BOP 및 0.17g의 트리에틸아민이 2ml의 DMF내 함께 혼합된다. RT에서 11일동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 150ml의 설페이트 완충액에 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, DCM에 용해시키고, 상기 용액이 Na2SO4상에 건조시키고, 농축시킨다. 상기 잔여물이 DCM/EtOAc 혼합물(100/1; v/v)로 용출시키는 실리카 H상에서 크로마토그래피하여, 0.41g의 기대된 화합물을 수득한다.
B) 2-(5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-티아졸일카바모일)-5-메틸-1-인돌아세트산 트리플루오로아세트산.
상기 단계로부터의 화합물 0.41g이 15ml의 TFA내 용해된다. 10℃에서 4시간동안 교반한 후에, 상기 혼합물이 진공하에서 농축된다. 상기 잔여물을 250ml의 물에 넣고, RT에서 1시간동안 교반한다. 형성된 백색 침전물이 여과되고, 건조되어 0.37g의 기대된 화합물을 수득한다: m.p.=140℃.
실시예 1a
소디움 2-(5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-티아졸일카바모일)-5-메틸-1-인돌-아세테이트.소디움트리플루오로아세테이트.
200ml의 무수 EtOH내 실시예 1에서 수득된 화합물 현탁액 0.47g이 환류되도록 가열되고, 0.68ml의 2N NaOH 용액이 첨가되고, 상기 혼합물이 환류에서 10분동안 교반된다. 진공하에서 농축되고, 상기 잔여물을 에테르에 넣고, 형성된 결정성 생성물이 여과되고, 에테르로 세척된다. 0.36g의 기대된 생성물이 수득된다: m.p. = 170℃.
실시예 2
2-(5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-티아졸일카바모일)-4-메톡시-1-인돌아세트산.염산.
A) tert-부틸 2-(5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-티아졸일카바모일)-4-메톡시-1-인돌아세테이트.
제조예 1.1의 화합물 0.505g, 제조예 2.4의 화합물 0.47g, 0.75g의 BOP 및 0.17g의 트리에틸아민이 2ml의 DMF내 함께 혼합한다. RT에서 5일동안 교반한 후에, 50ml의 설페이트 완충액이 첨가된다. 형성된 침전물을 DCM에 용해시키고, Na2SO4상에 건조시키고, 농축시킨다. 상기 잔여물이 DCM/EtOAc 혼합물(100/2; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피하여, 0.9g의 기대된 화합물을 오일의 형태로 수득한다.
B) 2-(5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-티아졸일카바모일)-4-메톡시-1-인돌 아세트산.염산.
상기 단계로부터의 화합물 0.9g이 10ml의 DCM에 용해시키고, 10℃에서 10ml의 TFA를 첨가하고, 상기 혼합물이 10℃에서 4시간동안 교반한다. 상기 혼합물을 진공하에서 농축하고, 상기 잔여물을 100ml의 에테르에 넣고, 생성된 용액이 25ml의 2N NaOH로 두번 추출된다. 상기 수성상이 55ml의 2N HCl로 산성화하고, 형성된 침전물이 여과된다. 물로 세척하고, 건조하여 0.68g의 기대된 화합물을 수득한다: m.p. = 150℃.
실시예 3
소디움 2-((5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-티아졸일카바모일)-1-인돌아세테이트.
A) 메틸 2-((5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-티아졸일카바모일)-1-인돌아세테이트.
제조예 1.1의 화합물 0.976g, 0.7g의 1-메톡시카보닐메틸인돌-2-카르복실산(제조예 2.1), 1.44g의 BOP 및 0.33g의 트리에틸아민이 30ml의 DCM내 함께 혼합한다. RT에서 3일동안 교반한 후에, 30ml의 설페이트 완충액이 첨가되고, 상이 침전에 의해 분리되고, 유기상이 Na2SO4상에 건조되고, 농축된다. 상기 잔여물이 DCM/MeOH (100/0.2; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피한다. 1.52g의 기대된 화합물이 수득된다: m.p. = 144-146℃
B) 소디움 2-((5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-티아졸일카바모일)-1-인돌 아세테이트.
상기 단계로부터의 화합물 0.5g이 30ml의 디옥산에 용해시키고, 10ml의 2-프로판올 및 0.9g의 30% 수산화나트륨이 첨가된다. RT에서 15시간동안 교반한 후에, 상기 용매가 증발된다. 상기 잔여물을 iPrOH에 넣고, 형성된 결정이 여과되고, iPrOH로 세척되고, 에틸에테르로 세척되고, 오븐에서 건조시킨다. 0.46g의 기대된 화합물을 수득한다: m.p. 〉 350℃. 나트륨염이 1몰의 NaOH로 결정화한다.
실시예 4
2-((5-시클로헥실에틸-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-티아졸일카바모일)-1-인돌아세트산.
제조예 1.1의 화합물 0.7g, 0.53g의 1-tert-부톡시카보닐메틸-2-인돌카르복실산(제조예 2.2), 0.85g의 BOP 및 0.25ml의 트리에틸아민이 3ml의 DMF내 함께 혼합한다. RT에서 한밤동안 교반한 후에, 설페이트 완충액이 첨가된다. 형성된 결정이 여과되고, DCM에 넣는다. 상기 유기상이 설페이트 완충액으로 세척하고, Na2CO3용액으로 세척하고, MgSO4상에 건조된다. 상기 잔여물이 DCM/EtOAc 혼합물 (100/1; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피한다. 수득된 순수한 생성물이 10ml의 TFA에 넣고, 3시간동안 교반된다. 증발후에, 상기 잔여물을 물 및 Na2CO3용액에 넣고, 진한 염산이 첨가되어 pH=5로 된다. 상기 혼합물이 DCM으로 추출되고, MgSO4상에서 건조되어, 기대된 화합물 0.42g을 수득한다: m.p. = 198℃.
실시예 5
2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)-2-티아졸일카바모일)-5,7-디메틸-1-인돌아세트산.트리플루오로아세트산.
A) tert-부틸 2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-시클로헥실에틸-2-티아졸일카바모일)-5,7-디메틸-1-인돌아세테이트.
제조예 2.13의 화합물 250mg, 제조예 1.4의 화합물 314mg, 0.34mg의 트리에틸아민 및 365mg의 BOP가 10ml의 DCM내 함께 혼합되고, 상기 혼합물이 RT에서 3일동안 교반된다. 에테르로 추출하고, 상기 추출물이 물로 세척되고, 포화 KHSO4용액으로 세척되고, 상기 용매가 증발되고, Na2SO4상에 건조된다. 상기 잔여물이 DCM/EtOAc (30/20; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피한다. 218mg의 기대된 화합물이 수득된다.
B) 2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-시클로헥실에틸-2-티아졸일카바모일)-5,7-디메틸-1-인돌 아세트산.트리플루오로아세트산.
상기 단계로부터의 화합물 218mg이 6ml의 DCM내 2.5ml의 TFA와 혼합되고, 상기 혼합물이 RT에서 3시간동안 교반된다. 상기 반응매질이 농축되고, 상기 잔여물을 에테르에 넣고, 수득된 침전물이 여과되어 160mg의 기대된 화합물을 수득한다: m.p. = 173℃.
실시예 5a
포타슘 2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-시클로헥실에틸)-2-티아졸일카바모일)-5,7-디메틸-1-인돌아세테이트 트리하이드레이트.
A) 메틸 2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-시클로헥실에틸-2-티아졸일카바모일)-5,7-디메틸-1-인돌아세테이트.
제조예 2.13a의 화합물 5.9g, 제조예 1.4의 화합물 7.82g, 2.5g의 트리에틸아민 및 10.9g의 BOP가 35ml의 DMF내 함께 혼합되고, 상기 혼합물이 RT에서 48시간동안 교반된다. 2리터의 설페이트 완충액으로 붓고, 형성된 침전물이 여과되고, 물로 세척된다. 상기 침전물이 400ml의 EtOAc에 용해되고, 연속적으로 250ml의 포화 Na2CO3용액, 150ml의 설페이트 완충용액 및 150ml의 포화 NaCl용액으로 두번 세척한다. 상기 유기상이 Na2SO4상에 건조되고, 증발된다. 상기 잔여물이 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 혼합물 (98/2; v/v)로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피한다. 수득된 결정이 이소프로필 에테르로 세척된다. 11.6g의 기대된 생성물이 수득된다: m.p. = 202℃.
B) 포타슘 2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-시클로헥실에틸-2-티아졸일카바모일)-5,7-디메틸-1-인돌 아세테이트 트리하이드레이트.
상기 단계 A로부터 수득된 생성물 2g, 4.6ml의 물내 1.33g의 K2CO3및 8ml의 n-부탄올의 혼합물이 9시간동안 90℃에서 가열된다. RT로 냉각한 후에, 물이 첨가되고, 형성된 침전물이 여과되고, 물로 세척되고(3×50ml), 에틸에테르로 세척되며(3×200ml), 진공하에서 건조된다. 1.2g의 기대된 생성물이 수득된다: m.p. = 250℃.
실시예 5b
2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-시클로헥실에틸)-2-티아졸일카바모일)-5,7-디메틸-1-인돌아세트산.
실시예 5a의 단계 A에서 수득된 화합물 4g, 9.2ml의 물내 2.65g의 K2CO3및 16ml의 n-부탄올의 혼합물이 12시간동안 90℃에서 가열된다. RT로 냉각한 후에, 19.2ml의 2N HCl이 첨가된다. 형성된 백색 침전물이 200ml의 물로 세번, 200ml의 에틸 에테르로 세번 세척된다. 3.1g의 기대된 생성물이 수득된다: m.p. = 241℃.
실시예 5c
소디움 2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-시클로헥실에틸)-2-티아졸일카바모일)-5,7-디메틸-1-인돌아세테이트 세스퀴히드레이트: m.p. = 200℃.
실시예 6 및 7
소디움 2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-시클로헥실에틸)-2-티아졸일카바모일)-1-인돌아세테이트 및 2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-시클로헥실에틸-2-티아졸일카바모일)-1-인돌아세트산.
제조예 1.4 및 2.1의 화합물로 개시하여 실시예 3의 단계 A에 기술된 방법에 따라서 실시하여, 메틸 2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(시클로헥실에틸)-2-티아졸일카바모일)-1-인돌아세테이트를 제조한다: m.p. = 145℃(단계 A). 단계 B에서와 같이 작업하여, 기대된 화합물의 나트륨염이 제조되고(실시예 6), 1몰의 NaOH로 결정화한다: m.p. = 252℃.
2ml의 2N NaOH가 30ml의 메탄올내 단계 A에서 수득된 에스테르의 현탁액 0.7g으로 첨가된다. 형성된 용액이 18시간동안 방치되고, 메탄올이 증발된다. 상기 잔여물을 물에 넣고, 진한 HCl을 첨가하여 pH=2로 산성화한다. 1시간동안 교반한 후에, 형성된 침전물이 여과되고, 물로 세척되며, 오븐에서 건조된다. 0.63g의 기대된 산이 수득된다(실시예 7): m.p. = 213℃.
실시예 8
2-(5-시클로헥실에틸)-4-(2,5-디메톡시-4-클로로-페닐)-2-티아졸일카바모일)-1-인돌헥사노산.
제조예 1.4의 화합물 0.88g, 제조예 2.12의 화합물 0.7g, 1.2g의 BOP 및 0.32ml의 트리에틸아민이 3ml의 DMF내 넣고, 한밤동안 교반된다. 설페이트 완충액이 첨가되고; 형성된 침전물이 여과되고, EtOAc에 넣는다. 상기 용액이 설페이트 완충액으로 세척하고, Na2CO3용액으로 세척되며, MgSO4상에 건조된다. 상기 잔여물이 DCM/EtOAc 혼합물(100/2; v/v)로 용출시키는 실리카 H상에서 크로마토그래피한다. 수득된 생성물이 10ml의 에탄올 및 2ml의 4N NaOH에서 비누화된다. 상기 용매가 증발되고, 상기 잔여물을 물에 넣고, 진한 HCl을 첨가함에 의해서 pH=2로 산성화한다. 형성된 침전물이 여과되어, 1.21g의 기대된 화합물을 수득한다: m.p. = 121℃.
실시예 9
2-(5-시클로헥실에틸)-4-(2,5-디메톡시-4-메틸-페닐)-2-티아졸일카바모일)-1-인돌부티르산.
제조예 2.21의 화합물 0.6g, 제조예 1.1의 화합물 0.75g, 1g의 BOP 및 0.3ml의 트리에틸아민의 혼합물이 3ml의 DMF에서 4시간동안 교반한다. 설페이트 완충액이 첨가되고; 형성된 침전물이 여과된다. 상기 침전물을 EtOAc에 넣고, 상기 용액을 설페이트 완충액으로 세척하고, Na2CO3용액으로 세척하며, MgSO4상에 건조하고, 진공하에서 농축한다. 상기 잔여물이 DCM/EtOAc 혼합물(100/1; v/v)로 용출시키는 실리카 H상에 크로마토그래피한다. 수득된 생성물이 10ml의 에탄올 및 2ml의 4N NaOH에서 비누화된다. 상기 용매가 증발되고, 상기 잔여물을 물 및 몇방울의 진한 HCl에서 분쇄하고, 수득된 침전물을 여과하고, 건조한다. 0.82g의 기대된 생성물이 수득된다: m.p. = 223℃.
상기 실시예에서 기술된 방법에 따라 작업하고, 표 3에 대조된 본 발명에 따른 화합물이 제조예에서 수득된 화합물로부터 제조된다.
실시예 171
5-아미노-2-(5-시클로헥실에틸)-4-(2,5-디메톡시-4-메틸페닐)-2-티아졸일카바모일)-1-인돌카르복실산.트리플루오로아세트산.
제조예 2.18의 화합물 0.6g이 2ml의 DMF에서 제조예 1.1의 화합물 0.6g, 0.7g의 BOP 및 0.21ml의 Et3N과 혼합되고, 상기 혼합물을 한밤동안 교반한다. 5ml의 pH 2 완충용액이 첨가되고, 침전물이 여과되고, EtOAc에 넣는다. 상기 용액이 pH 2 완충용액으로 세척하고, Na2CO3용액으로 세척하며, MgSO4상에 건조한다. 상기 잔여물이 DCM/EtOAc (100/3; v/v)로 용출시키는 실리카상에 크로마토그래피한다. 상기 생성물을 포함하는 분획이 조합되고, 10ml의 TFA에 넣고, 2시간동안 교반한다. 상기 용매가 증발되고, 상기 잔여물을 pH 4의 물에서 분쇄되어, 740mg의 기대된 화합물을 수득한다: m.p. = 183℃.
제조예 3.1, 3.2 및 3.3의 화합물과 제조예 1.4의 화합물에서 개시하여, 일반적인 방법에 따라 작업하고, 하기의 표 4에 기술된 발명에 따른 화합물이 제조된다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물.
    (화학식 I)
    (상기 화학식 I에서,
    -R1은 하기 일반식의 치환된 페닐기이고;
    -R2는 CH2-R7, (CH2)2-R7, S-CH2-R7, CH2-S-R7및 (C5-C8)알킬에서 선택된 그룹이고;
    -R3은
    i) 하기 일반식의 2-인돌일: 또는
    ii) 하기 일반식의 피롤로피리딜이고;
    (상기 일반식에서, X1, X2, X3및 X4중 하나는 N이고, 다른 것들은 CR14이다)
    -R4는 수소 또는 메톡시기이고;
    -R5는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시기 또는 할로겐이고;
    -R6은 수소, 메틸, 에틸 또는 메톡시기 또는 할로겐이고;
    -또는 R5및 R6은 함께 메틸렌-디옥시기이고;
    치환체 R4, R5및 R6이 동시에 수소가 아니라는 조건하에서,
    -R7은 하나 또는 두개의 메틸기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 (C5-C7) 시클로알킬기이고;
    -R8은 (CH2)nR15또는이고:
    -R9는 수소 또는 메틸기이고;
    -R10, R11, R12및 R13은 서로 각각 수소, 메틸, 에틸, 히드록실, 아세틸옥시, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸 또는 아미노기 또는 할로겐이고;
    -R14는 수소 또는 메톡시기이고;
    -R15는 COOH기 또는 COOR16이고;
    -R16은 (C1-C4)알킬이고;
    -n = 1, 2, 3, 4 또는 5;
    -m = 0, 1)
  2. 제 1 항에 있어서,
    -R1은 하기 일반식의 치환된 페닐기이고;
    -R3은
    i) 하기 일반식의 2-인돌일: 또는
    ii) 하기 일반식의 피롤로피리딜이고;
    (상기 일반식에서, X1, X2, X3및 X4는 상기 제 1 항의 화학식 I에서 정의된 것과 같다)
    -R4는 수소 또는 메톡시기이고;
    -R5는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시기 또는 할로겐이고;
    -R6은 수소, 메틸, 에틸 또는 메톡시기 또는 할로겐이고;
    -또는 R5및 R6은 함께 메틸렌-디옥시기이고;
    치환체 R4, R5및 R6이 동시에 수소가 아니라는 조건하에서,
    -R10, R11, R12및 R13은 서로 각각 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸 또는 아미노기 또는 할로겐이고;
    -R2, R8및 R9는 제 1 항의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2는 (CH2)2-R7및 S-CH2-R7에서 선택된 그룹이고, 여기서 R7은 제 1 항의 화학식 I에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 시클로헥실에틸렌인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 4-메틸-2,5-디메톡시페닐 또는 4-클로로-2,5-디메톡시페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1은 4-클로로-2,5-디메톡시페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -R3은 하기 일반식의 피롤로피리딘인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
    (상기 일반식에서, X1, X2, X3, X4및 R8은 상기 제 1 항의 화학식 I에서 정의된 것과 같다)
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -R3은 하기 일반식의 2-인돌일인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
    (상기 일반식에서, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 상기 제 1 항의 화학식 I에서 정의된 것과 같다)
  9. 제 8 항에 있어서,
    치환체 R10, R11, R12및 R13중 하나는 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    R8은 (CH2)n-COOH의 카르복시알킬렌기인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R8은 카르복시메틸렌기인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
  12. 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치환체 R10, R11및 R13중 하나 또는 두개는 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸기, 염소 또는 불소이고, R12및 R9는 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
  13. 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
    (화학식 Ia)
    (상기 화학식 Ia에서,
    -R2a는 (CH2)2R7및 S-CH2R7에서 선택된 그룹이고;
    -R6a는 염소 또는 메틸이고;
    -R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 상기 제 1 항의 화학식 I에서 정의한 바와 같고, 단 치환체 R10, R11, R12및 R13중 적어도 하나는 수소가 아니다)
  14. 하기 화학식 Ib의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
    (화학식 Ib)
    (상기 화학식 Ib에서,
    -R6a는 제 13 항의 화학식 Ia에서의 정의와 같고;
    -R10, R11및 R13은 상기 제 1 항의 화학식 I에서 정의한 바와 같고, 단 치환체 R10, R11및 R13중 하나 또는 둘은 수소가 아니다)
  15. 하기 화학식 Ic의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
    (화학식 Ic)
    (상기 화학식 Ic에서,
    -치환체 R10a, R11a및 R13a중 하나 또는 두개는 메틸, 메톡시, 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이고, 다른 것은 수소이다)
  16. 제 1 항에 있어서,
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-메틸인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5,7-디메틸인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4-메톡시인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4-메틸인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4,5-디메틸인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-메톡시인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-클로로인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4,5-디클로로인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4,7-디메틸인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4,5-디메톡시인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-7-메톡시인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-7-메틸인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5,7-디클로로인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4,7-디메톡시인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-메톡시-7-메틸인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-메틸-7-클로로인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-클로로-7-메틸인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-클로로-7-플루오로인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4-메틸-7-클로로인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4-메틸-5-클로로인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-클로로-7-트리플루오로메틸인돌-1-아세트산;
    ·2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-4-메톡시-7-메틸인돌-1-아세트산에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기는 2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5-메틸인돌-1-아세트산인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기는 2-(4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-시클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일)-5,7-디메틸인돌-1-아세트산인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염과 용매화합물.
  19. a) 하기 화학식 III의 산 또는 선택적으로 상기 산의 작용기 치환형으로 하기 화학식 II의 2-아미노티아졸을 커플링하고:
    (화학식 II)
    (상기 화학식 II에서, R1및 R2는 제 1 항의 화학식 I의 정의와 같다)
    (화학식 III)
    R'3COOH
    (상기 화학식 III에서, R'3은 제 1 항의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 R3또는 R3의 치환된 형태이고, R3의 산작용기가 보호된다)
    b) 적당하게 하기 화학식 I'에서의 수득된 화합물을 R'3의 치환기의 보호된 산 작용기를 탈보호함에 의해서 화학식 I의 화합물로 전환하고:
    (화학식 I')
    c) 이와같이 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 현재의 형태 또는 그의 염 또는 용매화합물 형태로 분리하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물의 제조방법.
  20. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는데 중간체로서 유용한 화학식 XVIII의 제조방법에 있어서,
    (화학식 XVIII)
    (상기 화학식 XVIII에서, X'1, X'2, X'3및 X'4는 메틸기로 선택적으로 치환된 CH기이거나, 또는 X'1, X'2, X'3및 X'4중 하나는 N이고, 다른 것들은 CR14이고, 여기서 R14는 수소 또는 메톡시기이다)
    a) 디-tert-부틸 디카보네이트((Boc)2O)로 처리함에 의해서 화학식 XIX의 화합물의 아민기를 보호하고:
    (화학식 XIX)
    b) 이와같이 얻어진 화학식 XX의 화합물을 n-BuLi 또는 sec-BuLi와 같은 알킬리튬으로 처리하고;
    (화학식 XX)
    c) 이와같이 형성된 리튬 유도체와 에틸옥살레이트 또는 벤질 옥살레이트와 같은 옥살산 에스테르와 커플링하고;
    d) 산성 매질에서 고리화하고;
    e) 이와같이 수득된 화학식 XXI의 에스테르를 비누화하거나(여기서 A는 에틸이다) 또는 이와같이 수득된 화학식 XXI의 에스테르를 수소화분해하는(여기서 A는 벤질이다) 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 화학식 XVIII의 제조방법.
    (화학식 XXI)
  21. 제 20 항에 있어서,
    오르토-메틸아미노피리딘에서 개시하여 하기 일반식의 2-피롤로피리딘카르복실산을 제조하는 방법
    (상기에서, X1, X2, X3및 X4는 제 1 항에 따른 화학식 I에서의 정의와 같고, R'18은 제 1 항에 따른 화학식 I에서 정의된 것과 같은 R8또는 R8의 전구체이다)
  22. 제 20 항에 있어서,
    오르토-메틸아닐린에서 개시하여 하기 화학식 Xb의 2-인돌카르복실산을 제조하는 방법
    (화학식 Xb)
    (상기 화학식 Xb에서, R10b, R11b, R12b및 R13b는 서로 각각 수소 또는 메틸이다)
  23. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물의 유효량을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 치료에서 콜레시스토키닌 CCK-A 수용체의 자극을 요구하는 질병에 대한 약제의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서,
    위장계 질병의 치료에 대한 약제의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  26. 제 24 항에 있어서,
    중추신경계 질병의 치료에 대한 약제의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  27. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 비만의 치료에 유용한 약제의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  28. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 자극 장 증후군의 치료에 유용한 약제의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  29. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 운동장애의 치료에 유용한 약제의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
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