JPS62298591A - 抗高血圧剤として有用な新規化合物とその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 （産業上の利用分野〕 本発明は縮合三環式ラクタムの誘導体、その中間体、及
びその製造に有用な方法、及びアンギオテンシン転換酵
素を阻害するそれらの薬理学的な効果、及び高血圧の治
療に於けるそれらの最終用途に間する。

の縮合三環式ラクタム類及びその製薬上受入れられる塩
に関する。式中Ｒ及びＲ１は夫々（ａ）水素、 （ｂ）Ｃｌ〜Ｃ６アルキル、 （Ｃ）置換基が、ヒドロキシ、０１〜Ｃ４アルコキシ及
びジ（Ｃ１〜Ｃ４）フルキルアミノである、置換０１〜
Ｃ６アルキル、 （ｄ）Ｃｏ〜Ｃ１２７リール （ｅ）置換基がｃ、〜ｃ６アルキル、ハロ（Ｆ、ＣＩ、
Ｂｒ、■）及びＣ１〜Ｃ４アルキロキシである、置換Ｃ
６〜Ｃ１２アリール、 （ｆ）ヘテロ原子がＯ，Ｎ又はＳの−っであり得る、ヘ
テロ（Ｃ４〜Ｃ９）アリール、 （ｇ）ヘテロ原子がＯ，Ｎ又はＳの−っであり得、置換
基がＣ１〜Ｃｓアルキル、ハロ（Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、■）
及びＣ１〜Ｃ４アルコキシである、置換ヘテロ（Ｃ４〜
Ｃ９）アリール又は置換ヘテロ（Ｃ４〜Ｃ９）アリーロ
キシ、 （ｈ）ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又はベン
ジルであり、 Ｒ２は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルキル、（Ｃ）Ｃ２
〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルケニル、（ｄ）Ｃｐ〜Ｃ８直
鎖又は分枝鎖アルキニル、（ｅ）Ｃ３〜ＣＩｎシクロア
ルキル、 （ｆ）Ｃｓ又はＣ１ｏアリール（０１〜ｃ４）アルキル
（８）置換ＣＩ−ｃ８アルキルであって、任意付加的に
ｏ、ｓ％　ｓ＝ｏ、０＝Ｓ＝Ｏ１Ｃ＝Ｏ、Ｃ０ＮＲ２、
ＮＲＣＯＯＲ又は−ＮＲ２基（式中Ｒは上に定義の通り
）を含有してもよく、またハロ（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、り、
カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、メ
ルカプト、アミノ及びＲ（Ｒは上に定義された通り）か
ら選ばれるの１〜３個の置換基が存在し得るものであり
、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、フェニル又はベン
ジルであり、 Ｒ４は８％Ｃ１〜ＣＩ２アルキル、フェニル又はベンジ
ル、又は天然のアミノ酸の残基であり、Ｒ３とＲ４はそ
れらが結合している炭素原子と共に６〜８員環の縮合環
部分を形成し、任意付加的に硫黄又は酸素原子を環の中
に有することも出来、Ｒ５及びＲ６は夫々 （ａ）水素、ヒト゛ロキシ、 （ｂ）ハロ（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、■）、 （ｃ）０１〜Ｃ１１アルキル、又は （ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシである。

アルキル基は例えばメチル、エチル、ビニル、プロパギ
ル、ブテニル、イソブチルなどの基によって表される。

シクロアルキル基には例えばシクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等が含まれる。Ｃ６〜ＣＩ２アリ
ール基にはフェニル、ナフチル、インデニル、ビフェニ
ル及びベンゾ縮合シクロアルキル基、例えばインダニル
、及び１゜２．３．４−テトラヒドロナフチルが含まれ
るａｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール基には例えばピリジル、
チェニル、フリル及びイミダゾリル及びチアゾリル等の
化合物並びに上記複素環式の環の任意のものが別の芳香
族又はヘテロ環に縮合している任意の二環式基、例えば
インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミ
ダゾリル、ｌ、５−ナフチリジル及びキノオキサリニル
が含まれる。

好ましい化合物はＲが水素、Ｒ１が水素又は好ましくは
アルキル基、好ましくはエチル、Ｒ２がＣ６アリール０
１〜Ｃ４アルキルであって、最も好ましくはフェネチル
、Ｒ５とＲ６は両方とも水素、０１〜ＣＢアルコキシ、
又はベンゼノイド部分上のモノヒドロキシ又は時ヒドロ
キシ置換基を表し、Ｒ３とＲ４はこれらが結合している
炭素原子と一緒に６．７又は８員環を形成しする。即ち
６員環形成にはＲ３とＲ４は一緒に、−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ２−１−ＣＨ２−Ｓ　−ＣＨ２−１又バーＣＨ２
−０−ＣＨ２−テアリ、７員環を形成するには、Ｒ３と
Ｒ４は一緒になって−ＣＨｚ−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−
であり、８員環形成にはＲ３とＲ４は一緒に−ＣＨ２−
（ＣＨ２）３−ＣＨ２−である。

最も好ましい化合物は次の構造で表されるジアステレオ
マー立体配置を有するものである。

もっとも全てのエナンシオマー異性体及びジアステレオ
マー異性体及びこれらの混合物はここに包含される。そ
のような異性体の分離は当技術で知られた標準の技術で
実施できる。（勿論Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
、Ｒ６置換基は式１に定義された通りである。

本発明の化合物はそれ自体はこの技術で類似方法で知ら
れている一連の反応段階によって製造できる。一般にこ
の反応の順序を適当なＮ保護アリールアラニンを用いて
開始するのが好ましく、このアラニンはその酸塩化物に
転換された時に適当な（Ｒ３及び／又はＲ４＠換基）ア
ミンとショット−バウマン反応の良く知られた原理に従
って結合される。所望の最終生成物が追加の縮合環をベ
ンズアゼピン−２−オン部分とともに有するかどうかに
依存して、即ちＲ３とＲ４がそれらが結合している原子
と共に例えばピリドベンズアゼピン−２−オン部分を形
成するかどうかによって異なる中間体、従って異なる方
法が使用される。しかし何れの場合に置いてもベンズア
ゼピン−２−オン部分の３位に結合している窒素原子が
結合手順に供される前に適当なＲ３及びＲ４を有する中
間体がフリーデルクラフト環化反応に供される。環化に
続いてＮ保護基（例えばナフチルイミド部分）が除去さ
れ、窒素原子は式Ｉの所望のＲ１，Ｒ２を持つ化合物を
製造する為に標準の結合手順にかけられる。

Ｒ３とＲ４置換基がベンズアゼピン−２−オン部分と追
加の縮合環を形成しない場合に於てはＮ−保護Ｌ−アリ
ールアラニン（ｍ）の酸塩化物誘導体はショット−バウ
マン反応に従って適当にＲ４置換されたアミノ１ａ（Ｉ
Ｖ、）と結合されここで反応体は炭酸ナトリウム／アセ
トン及び水の存在下で、好ましくは室温に於て結合され
る。好ましくはＮ−保護基はフタルイミドである０反応
生成物（ｒＶ）は最終酸性化段階を受ける。それここよ
って得られた生成物（Ｖ）は反応体をｐ−）ルエンスル
ホン酸の存在下で共沸促進溶媒（例えばベンゼン、トル
エン、クロロホルムなど）中に於て還流させることによ
ってＲ３を有するアルデヒドと反応させられ、中間体の
オキサシリノン（Ｖｌ）を生成し、これはリュイス酸く
例えばポリ燐酸、ＣＦ　３Ｓ　Ｏ３Ｈ又はそのトリメチ
ルシリルエステル（ＴＭＳＯＴｆ）　）で処理された時
にそのカルボニルをプロトン化してアシルイミニウムイ
オン中間体を形成して、これはその場でフリーデルクラ
フト反応にかけられる。アシルイミニウムイオン中間体
はフリーデルクラフト環化されて化合物■を生成し、こ
れは適当なアルキルエステル（■）に変換され、これら
の反応は標準的なものであって良く知られた技術である
。

工　　　　　　　肛 ＶＸＸ　　　　　　　　　　亙■ ここでＰｇはＮ−保護基（好ましくはフタルイミド）、
ＴｓＯＨはＰ−）ルエンスルホン酸、Ｐｈ）（はフェニ
ルハイドライド、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は式Ｉに於て
定義された通りであり、Ｒ゛は水素であり得ないことを
除いてＲに対して定義された通りである。

式！の好ましい最終生成物を得る為にＲ基が（ｈ）群か
ら選ばれるものであるエステルを製造するのが好ましい
場合が多い。

Ｒ３とＲ４がアゼピン−２−オン環と追加的な縮合環を
形成する化合物を造ることが望まれろ場合にはＮ−保護
アリールアラニン（ｍ）の酸塩化物誘導体をアミノビニ
ルクロライド（ＩＸａ）又はＯＨ保護されたビニルアミ
ノ酸（ｔｘｂ）と上記のシヨ、ントーバウマン反応に従
って処理することによりて結合させ、中間体を生成する
（夫々Ｘａ及びＸｂ）。

これらの中間体はアルコールを含有する塩化メチレン中
で一７８℃に於てオゾンで処理され、ジメチルスルフィ
ド及びピリジンで停止され、単離された生成物は還流温
度に於てトリフルオロ酢酸／塩化メチレンで処理され、
　アシシンアミン類（Ｘ　Ｉ　ａ）　　及び　（Ｘｌｂ
）　　を生成し、　これらは次にフリーデルクラフト環
化手順に従フてＣＦ　３Ｓ　Ｏ３Ｈで処理され、化合物
ＸＩ［ａ及びｘｎｂを生成する。フリーデルクラフト環
化を実施するに当っては好ましくはパーフルオロアルキ
ルスルホン酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、
ペンタフルオロエタンスルホン酸及びヘプタフルオロプ
ロパンスルホン酸等から選ばれるリュイス酸を用いるの
が好ましい、これらの反応は反応経路Ｂに示されている
。

胞　　　　　　　　　　　進 ↓ル４ス酸　　　　　　　　　↓　ルイス爵安式中Ｒ，
Ｒｓ、Ｒ６、Ｐｇは■て定義された通りであり、Ｐｇは
Ｎｆｆ１謹基（好ましくはふたフタルイミドを形成）で
あり、ｎは３．４又は５である。

Ｒ３とＲ４が環中に硫黄又は酸素を有する縮合環を製造
する化合物を造ることが墾まれる場合にはそのような化
合物は反応経路Ｃに従って製造される。

次１　　　　　　　　　　　　　　　　藻但（０２Ｒ 造世 式中ＰｇはＮ−保護基であり、好ましくはフタルイミド
、Ｒ，Ｒｓ、Ｒ６は式■に定義された通りであり、Ｘは
Ｓ又はＯである。

前記の反応経路ＣにおいてＮ−保護されたフェニルアラ
ニルセリンエステル（Ｘｍ）は（その場で）そのメシレ
ートに転換され、次に不活性溶媒、例えばジクロロメタ
ン中で、トリエチルアミン中のメタンスルホニルクロラ
イドで処理することによって除去され、デヒドロアラニ
ン（ＸＩＶ）を与える。ＨＸＣＨ２ＣＨ（ＯＥｔ）２（
ＸＶ）（７）デヒ）ロアラニン中間体（ＸＩＶ）との共
役付加はミカエルアダクト（ＸＶＩ）を与え、これはジ
クロロメタン中のトリフルオロ酢酸の作用によフてアシ
シンアミン類（Ｘｍ）に環化される。（Ｘｍ）への最終
環化は上記のフリーデルクラフト反応によって実施され
る。

別の方法としてＲ３及びＲ４に対する縮合環構造のＸが
硫黄である特定の場合に於ては、中間体ＸＶ［ａはし一
システィンエチルエステル（ＸＩＸ）のボロアセトアル
デヒドジエチルアセタール及びヨウ化ナトリウムとのＤ
ＭＦ中、適当な塩基例えばトリエチルアミン又は水素化
ナトリウムで触媒されたアルキル化によって製造され得
る。生じる遊離アミン（ＸＸ）は標準のカップリング試
薬、例えばＮ−カルボエトキシ−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）の作用によってＮ−保
護（好ましくはフタロイル）Ｌ−フェニルアラニン、（
ＸＸＩ）に結合されて中間体（ＸＶＩａ）を与え、これ
は標準のリュイス酸−フリーデルクラフト環化手順に従
って環化される。

反応経路り 次 ９頂 式中Ｒ，Ｒｓ、Ｒ８、及びＰｇは前に定義された通りで
ある。

縮合ラクタムがフリーデルクラフト環化手順によって製
造される反応経路Ａ、ＢＳＣ及びＤの反応に於て、勿論
パーフルオロアルキルスルホン酸を使用するのが好まし
い。

一旦縮合ラクタム（例えば、■、ＸＩＩａ、ＸｌＩｂ、
及びＸ■）が製造されたならば、Ｎ−保護基は除去され
、従って適当な側鎖が遊離アミンに結合できる。この保
護は標準の良く知られた手順によって実施できる。保護
基がフタロイルである場合には、フタルイミド部分をこ
の分野でよく知られた技術によってヒドラジン水和物と
の反応によりフタルイミド部分を除去するのが都合がよ
い、縮合ラクタムのジアステレオマー形の全てが範囲に
含まれると考えるが、好ましい脱保護された縮合ラクタ
ムは以下の構造式によって示される。

式中Ｒ’はＨ以外であることを除けばＲに対して上に定
義の通りである。

そのような結合に対して一般的に使用される既知の手順
の任意のものを使用できるが、そのような結合に好まし
い方法は反応経路Ｅに示されてい贋友・射麟路Ｅ に（ｙ ＾ 汐εα玉 式中Ｒ’及びＲ１，は前に定義された通りであるが、但
しこれらはＨであり得ない。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及
びＲ６は前に定義された通りである。縮合ラクタムの好
ましいジアステレオマー形態は式ｘＸ■、ＸＸＶＩ及び
ｘｘ■に描かれているものであるが、全ての他のジアス
テレオマー形態も類似の技術によって製造できることが
認められる。

反応経路Ｅの方法Ａは縮合ラクタムが塩基、例えばトリ
エチルアミンの存在下で、より好ましくは「プロトンス
ポンジ」、即ち１．８−ビス−（ジメチルアミノ）ナフ
タレンの存在下でトリフレートと接触される（Ｒ）のト
リフレート（ＸＸｍ）との置換反応を示し、化合物ＸＸ
ＶＩを製造する。

方法Ｂはエタノール（又は他のアルコール溶媒）中で分
子篩と共にケトエステル（ＸＸｒＶ）を使用してシッフ
塩基を形成し、これを、好ましくはナトリウムシアノボ
ロハイドライドを用いて、化合物ＸＸＶＩに還元するこ
とを含む。

方法Ｃはエチル−４−オキソ−４−アリールクロトネー
ト（例えばＸＸＶ）との１．４−ミカエル付加反応を含
んでいる。中間体ｘｘ■（即ちＹが酸素）のケトン酸素
は接触水素添加、好ましくは少量の硫酸の存在下でパラ
ジウム触媒を使用することによって還元してＸｘ■を与
える。

本発明の好ましい具体例の化合物はＲがＨｌそしてＲ１
がＨ以外（好ましくはエチル）である式■の化合物に関
するが、特にＲエステル基の選択的加水分解に関するも
のである時は、反応経路Ｅの前記結合手順に関するある
種の注釈が注目されるべきである。例えば一般に化合物
ＸＸＶＩの選択的加水分解についてはＲが（ｈ）群の一
員であるエステル（即ち、ジフェニルメチル、トリフェ
ニルメチル又はベンジル）を製造するのが好ましい。

なぜならばこれらの基は選択的に温和な酸、例えばエー
テル性塩化水素との反応、又はトリフルオロ酢酸との反
応によって加水分解出来、又はそうでなければ、これら
は接触水素添加させることが出来るからである。同様に
ケトン酸素（式ｘＸ■中でＹが０）の還元は又エステル
部分のＲ基を加水分解して除いてその対応する酸にする
ので化合物ｘｘ■がＲが（ｈ）群から選ばれるエステル
基を有することが好ましい、又Ｒ３とＲ４がこれらが結
合している原子と一緒に６員環を形成する任意の化合物
に独特のものとして、パーフルオロアルキルスルホン酸
との処理によって、任意のＲ基（Ｈ以外）は選択的にそ
の対応する酸に加水分解出来る。適当なパーフルオロア
ルキルスルホン酸はト′　　リフルオロメタンスルホン
酸、ペンタフルオロエタンスルホン酸、及びヘプタフル
オロプロパンスルホン酸である。

次の実施例は本発明の化合物が製造することが出来る技
術及び条件を説明する。好ましいこれらの実施例のジア
ステレオマーは慣用の手段で単離される。

〔実施例〕

実施例１ ［２（Ｓ）コＮ−（２−クロロ−２−シクロヘキセン−
１−イル）−１゜３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
１１−イソインドール−２−（Ｓｌ（フェニルメチル−
２−アセタミド（Ｘａ）段階Ａ　　　２−（２−クロロ
−２−クロロ−２−シクロヘキセン−１−イル）−１１
＋−イソインドール−１，３−（２＋１）−ジオン ５０１の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の１１
．０ｇ　（７２，８ｍモル）の１．６−シクロロシクロ
ヘキサン、２０．０ｇ　（１０８ｍモル）のフタルイミ
ドカリ及びＬ−Ｏｇ　（６，０ｍモル）のヨウ化カリウ
ムの溶液を２４時間１１０℃で窒素雰囲気下で攪拌した
。反応混合物を冷却させ、次に３０１のジエチルエーテ
ル中に注いだ。暗い色の混合物を濾過し、次にエーテル
及びＤＭＦを真空で除いた。暗色の結晶残渣を酢酸エチ
ル中に溶解し、次に５００ｇのフラッシュシリカ上で１
０％〜２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶離してクロマ
トグラフにかけた。適当なフラクションを濃縮し、続い
て酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると１４．０ｇ　
（７３，５％）の所望のフタルイミド、融点９９〜１０
３℃が得られた。

段階Ｂ １５０ｍ１のＭｅＯ）Ｉ中の６．０ｇ　（１２０ｍモル
）のヒドラジン水和物及び２６．１ｇ　（１００ｎモル
）のＮ−フタルイミド−６−アミノ−１−クロロシクロ
ヘキセンの溶液をＮ２下で３時間還流し、２５°Ｃに冷
却し、３時間攪拌した。混合物を濾過し、ａ縮し、３０
０ｍ　ｌのＩＮＨ（ｌ中に注ぎ、２００ｍ１　　ＣＨ２
Ｃ１２で洗浄した。

水性相を塩基性にし、５００ｍ　１部のＣＨ２Ｃ１２で
三回抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
濃縮して９．２５ｇ　（７０ｍモル）の粗製アミンを与
えた。

中性の抽出物を濃縮して６．０ｇの未反応出発フタルイ
ミドを得た。２００ｍ　ｌのＣＨ２Ｃ１２中の２１ｇ（
Ｔｉｎモル）のフタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン及
び１８．５ｇ（７５ｍモル）のＥＥＤＱの攪はん溶液に
２５℃で窒素下で、２０１０ＣＨ２Ｃ１２中の９．２５
ｇ（７０１１１モル）の６−アミノ−１−クロロシクロ
ヘキセンを３０分かけて加えた。１８時間攪拌後、反応
混合物をｌＯ％ＭＣＩ溶液２００１部分で２回、２００
ｍ　ｌの飽和ＮａＨＣＯａ溶液及び塩水で洗浄した。有
機物をＭ３ＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮し、固体襲
得た。ＣＨ２Ｃ１２／ヘキサンからの再結晶は２８．１
ｇの所望２−（Ｓ）−ジアステレオマーアミド類（Ｘａ
）の混合物を与え、これはこの時点では分離しなかった
く６４％総括収率）。　Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）　３４００１
７７５１７１５１６５０１５３０１３８０ｃｎｒ　ｌ、 ＮＭＲδ　１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ
）、２．０５（ｍ、２８）、３．４９（Ｓ、ＩＨ）、３
．５９（Ｓ、ＩＨ）、４．６０（ｍ、１）１）、５．０
５（ｄｄ、Ｉ／２８　　Ｊａ：１０Ｈｚ　　Ｊｂ＝２）
１ｚ）、５．１５（ｄｄ、Ｉ／２）Ｉ　　Ｊａ＝ｌＯ１
１ｚ　　Ｊｂ＝２Ｈｚ）、５．９５（ｔ、ＩＨＪ＝７１
１２）、０．４５（ｍ、Ｉｔｌ）、７．１０（ｓ、５Ｈ
）、７．７０（ｍ、４Ｈ）分析：　Ｃ２３Ｈ２１ＣＩＮ
２０３に対する計算値　　Ｃ６７，５６、Ｈ５，１８、
Ｎ　　６．８５実測値　　Ｃ６７，４０１Ｈ５，３０，
Ｎ　　６．８０実施例２ ［Ｓ（Ｒ本、Ｒす］−１−［２−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエス
テル（Ｘｌａ） ２０１の無水メタノールを含有する３００ｎ　ＩのＣＨ
２Ｃ１２中の１２．２ｇ（３０ｍモル）の実施例１から
の塩化ビニル（Ｘａ）の溶液を一７０℃に冷却し、？ａ
濠へガラスフリットを経由しての酸素中のオゾン流（ウ
エルスバッハオゾネーターによって発生）を通過させな
がら攪拌した。溶液が青色に変化した時に過剰のオゾン
を乾燥Ｎ２を溶液に通じることによって除去した。２０
１のＭｅ２Ｓと４１のとリジンで反応混合物を処理し、
次に２５℃に徐々に温め、２０時間攪拌した。溶ｉαを
２００１の１０％ＨＣＩ溶液に注ぎ、有機物を分離し、
Ｉ２０で十分に洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮してＩ３
．０ｇのこはく色の油を得た。粗製のオゾン分解生成物
を０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有して
いる２００１のＨ２ＣＩ２中に溶解し、Ｎ２下で３時間
還流した。冷却した溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄
し、Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥し、濃縮して１２．２ｇのこは
く色の油を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる
分離用ＨＰＬＣの分離（ウォーターブレツブ（Ｗａｔｅ
ｒＰｒｅｐ）−５００−リサイクル）は各々のジアステ
レオマーアシレンアミンＸｌａ及びＸ　Ｉｂ（口＝２）
（総括収率６８％）の４．３ｇ（１０，１ミリモル）を
与えた。異性体ＸＩａをＣＨ２Ｃ１２／ヘギサンから再
結晶させて、細かい白色の結晶粉末を得た。融点１４６
〜１４７℃。　［α］ロ＾ｌ１ｂ＝−３２０．１’　　
　（ｃ＝１．Ｌ　　ＣｌＩＣｌ５）、　＋Ｒ（ＫＢｒ）
１７７０１７４０１７２０１６７０１６５０１３９０１
２２０７２２ｃｍ１、ＮＭＲδ１．８５（ｍ、２１１）
、２．３０（ｍ、］Ｉ）、３．５０（ｄ、２）Ｉ　　Ｊ
＝７　Ｉｔ　ｚ　）、３．７２（Ｓ、３１１）、４．７
１（ｍ、ＩＨ’）、５．２０（ｍ、ＩＩＩ）、５．２７
（ｔ、ＩＨＪ＝７Ｈｚ）、６．４５（ｄ、ＩＨＪ＝９Ｈ
ｚ）、７．１２（ｓ。

５Ｈ）、 ７．７１（１，４Ｈ）、 Ｃ２３Ｈ２２Ｎ　２０　ｓに対する 計算値　Ｃ６８，８９Ｈ５，３０Ｎ　６．６９実測値　
Ｃ６８，６１Ｈ５，２６Ｎ　６．５６実施例３ ［４Ｓ−（４α、７α、　１２ｂβ）］−７−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−２
−イル）−１，２，３，４，６，７，８゜１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［２，Ｉ−ａｌ［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
喧ＸＩＩａ） ２０１のＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２からの４．２０ｇ（
ＩＯ，０ｍモル）の所望アシレンアミンＸｌａのＮ２窒
素雰囲気下で攪拌した溶液に６ｍｌのＣＦ３５Ｏ３Ｈを
加えた。２０℃で１８時間攪拌後、溶液を氷上に注ぎ、
２００１のＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機物を水で十分
に洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ）４で乾燥し濃縮した。残留物
をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、２．２ｇのジアゾジフェニ
ルメタンで処理し、１２時間放置した。溶液な濃縮し、
残留物を４００１のシリカ上で３３ＸＥ　ｔｏ　Ａ　ｃ
／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ
４．５．ｇ（７，７ｉ＋モル、７７χ収率）のベンズヒ
ドリルエステルＸｌｌ　（Ｒ＝ＣＨＰｈ２）を泡として
得た。

ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶はゆっくりであっ
たが、４．３ｇの純粋な透明な板状物（７５ｚ収率）を
与えた。融点１５６〜１５７℃。［α］ロ＾１ｌｂ＝−
８７．６°　（ｃ＝０．６、ＣＨＣＮ３）　、ＩＲ１７
８０１７１７１６４３１４５０１３７９ｃｍ−’、ＮＭ
Ｒδ　１．８〜２．１（ｍ、４４１）、２．３８（ｍ、
２Ｎ）、３．２３（ｄｄ、ＩＨＪａ＝１８Ｈｚ　Ｊｂ：
１Ｈｚ）、４．３８（ｄｄ、　１）Ｉ　Ｊａ＝１９ｔｌ
ｚ　Ｊｂ＝１２Ｈｚ）、５．３０（ｄｄ、　ＩＨＪａ＝
６Ｈｚ　Ｊｂ＝２Ｈｚ）、５．４２（ｄｄ、　ｌ）Ｉ　
Ｊａ＝６ｔｌｚ　Ｊｂ＝４Ｈｚ）、６．０５（ｄｄ、　
ｌ）Ｉ　Ｊａ＝１２１１ｚ　Ｊｂ＝６１１ｚ）、６．３
０（ｓ、　ＩＮ）、６．６１（ｄ、Ｉ）Ｉ　Ｊ＝７１１
ｚ）、６．９−７．４（ｍ、　１３）１）、７．７５（
ｍ、］Ｉ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）。

分析　ＣａｓＨ３１１Ｎ　２０　ｓに対する計算値　　
Ｃ７５，７７Ｈ５，３０Ｎ　４．９１実測値　　Ｃ７５
，７９Ｈ５，４６Ｎ　４．７７ネ（Ｒがジフェニルメチ
ルでＲ５とＲ６が水素、そしてｎが３である式ｘｎの化
合物） 実施例４ ［４Ｓ−（４α、７α、１２ｂβ）］−７−（１，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２１１−イソインドール
−２−イル）−１，２，３，４，６，？。

８．１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリド［１−ａ
コ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステ
ル別の方法として、結晶化生成物をジアゾメタンで処理
し、実施例３からのメチルエステルｘ■（Ｒ＝　ＣＨａ
）を得た。融点１３８〜１４９℃。［ａｌ、Ａｍｂ＝−
１２２，４’　　（ｃ＝０．９７、Ｅ　ｔｏ　Ｈ）、Ｉ
Ｒ１７７８１？２０１６５５１６２０１３７５　ｃ「１
、ＮＭＲδ　１．７−２．２（ｍ、４１１）、２．４３
（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｄｄ
、ＩＨ，Ｊａ＝１７ＨｚＪｂ＝６Ｈｚ）、４．４２（ｄ
ｄ、　ＩＨＪａ＝１７Ｈｚ　Ｊｂ＝１２１１ｚ）、５．
２３（ｄｄ、　　ＩＨＪａ＝６１１ｚ　　Ｊｂ＝２Ｈｚ
）、　５．４７（ｄｄ、　　Ｉ）Ｉ　　Ｊａ＝６ＨｚＪ
ｂ＝４Ｈｚ）、６．０８（ｄｄ、　ＩＨＪａ＝１２Ｈｚ
　Ｊｂ＝６Ｈｚ）、７．２３（ｍ。

４Ｈ）、？、７７（ｗ、２）１）、７．８９（ａ＋、２
Ｈ）。

分析　Ｃ２４Ｈ２２Ｎ　２０５に対する計算値　　Ｃ６
８，８９Ｈ５，３０Ｎ　８．６９実測値　　Ｃ６８，９
８Ｈ５，８３Ｎ　８．６３実施例５ ［４α、７α、　１２ｂβコー７−［［１（エトキシカ
ルボニル）−３−フエニルブロピル］アミノコ−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キツビリド［２，１−ａｌ［２コベンズアゼピン−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｉｌａ） １５ｍｌの乾燥ＭｅＯＨ中の実施例３からの１．１７ｇ
（２゜０ｍ′！−ル）のフタルイミドＸ　Ｉ［（Ｒ＝　
ＣＨＰ　ｈ２）の溶液に、ＭｅＯＨ中の２．３ｍｌのＩ
Ｎヒドラジン水和物溶液を加え、溶液を２５°Ｃで３日
間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を与え、こ
れをＣＨＣｌ３中に溶解し、濾過して濃縮し、明るい黄
色の油として粗製アミンを与えた。この粗製アミン　（
約２．０ミリモル）を６１のＣＨ２Ｃ１２中にＮ２下で
２５℃で溶解し、５４５ｍｇ（２，５ｍモル）の１，８
−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンで処理し、続いて
８５０ｍｇ　（２，５ｍモル）の（Ｒ）−エチル−４−
フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブ
タノエート（ＸＸＩＩＩ）で処理した。溶液を２５℃で
１８時間攪拌し、この間沈殿が形成した。反応混合物を
直接１００ｍ１のシリカゲル上に入れ、２５％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィにか
けて、１．ｌＩｇ（１，７６ｍ％ル、８８１収率）の純
粋なＳ、Ｓ、Ｓ、Ｒ−ジエステル（Ｉｌａ） （Ｒ３、Ｒ４＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ２−１Ｒ＝　ＣＨＰ
　ｈ２）を油として得た。ＩＲ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　　１７
３４１６５７１４９５１４５２　　＋１８５　１１５５
　ｃ「１、ＮＭＲδ　　１．２８（ｔ、２）Ｉ　　Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．７−２．２Ｃ＋＋＋、６）１）、２．４
３（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｈｌ、Ｊａ＝１７Ｈ
ｚ　　Ｊｂ＝１３Ｈｚ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．
２５（ｄｄ、ＩＨＪａ＝１７１１ｚ　　Ｊｂ＝６Ｈｚ）
、３．４６（ｔ、ＩＨＪ＝７）１ｚ）、４．１７（ｑ、
ｌＨＪニア）１ｚ）、４．３８（ｄｄ、ＩＩＩ　　Ｊａ
＝Ｉ３Ｈｚ　　Ｊｂ：６Ｈｚ）、５．３５（ｄｄ、ＩＨ
Ｊａ＝６Ｈｚ　　Ｊ＝４Ｈｚ）、５．４０（ｄｄ、ＩＨ
Ｊａ＝６Ｈｚ　　Ｊｂ＝２Ｈｚ）、６．２５（ｓ、ｌ１
ｌ）。

実施例６ ［４α、７α（Ｒす、　１２ｂβ］−７−［［１（エト
キシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−アミノコ
−１，２，３，４，６，７゜１２ｂ−オクタヒドロ−６
−オキツビリド［２，１−ａｌ［２］−ベンズアゼピン
−４−カルボンＩＩ（［［）実施例５から（Ｄ　９００
ｍｇ（１，４２ｍモル）（７）　（Ｓ、Ｓ、Ｓ、　Ｒ１
ベンズヒドリルエステルＩＩ（Ｒ３、Ｒ４＝−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＮ２−１Ｒ＝　ＣＨＰ　ｈ２）及び２．５ｍｌの
７ニソールの２５℃窒素下の攪はん溶液に７ｍｌのトリ
フルオロ酢酸を加えた。２時間攪拌後、揮発物を高真空
で除去し、油状残渣を与え、これは４１の乾燥エーテル
中に溶解し、激しく攪拌し、ヘキサンで希釈した。上澄
み液をゴム状固体から傾斜させ、ゴム状固体をヘキサン
とともに擦り砕いて真空乾燥し、７５０ｍｇ（１，３ｍ
モル）の褐色の固体である（Ｓ、Ｓ、Ｓ、Ｒ）　（ＩＩ
　）のＴＦＡ塩　（Ｒ３、Ｒ４＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ２
−１Ｒ＝Ｈ）を９１％収率で得た。

［α］＾−ｂ＝２５．５’　　（ｃ＝０．５７、ＣＨａ
ＯＨ）、　　ＩＲ（ＫＢｒ）　　２３００　−３４００
　１７３５　１６６０１１９５１１４０Ｃ「１、ＮＭＲ
δ（ＣＤ３ＣＮ、　ＴＦＡ）　１．３１　（ｔ、３ＨＪ
＝７Ｈｚ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、　２．３−２．５
（ａ、４Ｈ）、　２．８４（ｍ、２Ｈ）、　３．２６（
ｄｄ、　ＩＨ，Ｊａ＝１７Ｈｚ　Ｊｂ１３Ｈｚ）、３．
６８（ｄｄ、　ＩＮ　　Ｊａ＝１７Ｈｚ　Ｊｂ＝６Ｈｚ
）、４．０７（ｔ、ＩＨＪ＝６８２）、４．２９（ｍ、
２Ｈ）、５．１０（ｄｄ、　ＩＨＪａ＝６Ｈｚ　Ｊｂ＝
２Ｈｚ）、５．２０（ｄｄ、　ＩＨＪａ＝１３ｆｌｚ　
　Ｊｂ＝６Ｈｚ）、　５．３５（ｄｄ、　　ＩＨＪａ＝
５　　Ｈｚ　　Ｊｂ＝１）１ｚ）、７．１−７．４（ｍ
、９Ｈ）。

分析　Ｃ２９Ｈ３３Ｆ　ｓＮ　２０　ｔに対する計算値
　　Ｃ６０，２０Ｈ５，７５Ｎ　４．８４実測値　　Ｃ
６０，１２Ｈ５，７２Ｎ　４．４５実施例７ ［４α、７α（Ｒす、　１２ｂβコー７−［［１−カル
ボキシ−３−フェニルプロピル］−７ミノ］−１，２，
３，４，６，７，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビ
リド［２，１−ａｌ［２コーベンズアゼビン−４−カル
ボン酸（Ｉｆ） ５１の９５％ＥｔＯＨ中の１１６１３（０，２０＋モル
）のエステル（■実施例６から、Ｒ＝Ｈ，Ｒ３、Ｒ４＝
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ２−）の溶液に窒素下で２５℃で０
．５０１の１）Ｉ　　ＬｉＯＨ原液を加えた。１８時間
攪拌後、０．５０ｍ１のＩＮＭＣＩを激しく攪拌しなが
ら滴下した。両性イオンを濾過によって単離し、真空乾
燥Ｌｔ　Ｔ　８０ｍｇ（０，１７ｍ％　ル）　８５Ｘ収
率の白色固体を与え、これは分析用ＨＰＬＣ（ワットマ
ン−パーティシル！０００５−３カラム、０．１Ｍ蟻酸
アンモニウム緩衝液の５０ｍＭｅＯＨ／Ｈ２０中のもの
）で均質であった。

繰返しの分析実験を試料の一部に対して行うと、８ｍｇ
の細かい無色の結晶が溶離緩衝液から得られた。融点２
５９−２６０℃（分解）、［αコ、Ａａｂ＝４２４’　
　（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）　、ＩＲ（Ｋ　Ｂｒ）　
　１７４５１６５３１６３０１４９５１４２０１３０５
１２２０７５２６９５ｃｍ−１、ＮＭＲ（Ｃ［１ａｃＮ
　。

ＴＦＡ）δ　１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．３−２．４（
ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、２）１）、３．２９（ｄｄ、
ＩＨ，Ｊａ＝１７Ｈｚ　　Ｊｂ＝１３）１ｚ）、３．７
０（ｄｄ、１）Ｉ　　Ｊａ＝１７Ｈｚ　Ｊｂ＝６）１ｚ
）、　４．１３（ｄｄ、ＩＨＪａ＝１０Ｈｚ　Ｊｂ＝５
Ｈｚ）、５．１３（ｄｄ、ＩＩ　　Ｊａ＝６Ｈｚ　　Ｊ
ｂ＝２Ｈｚ）、５．２４（ｄｄ、ＩＨＪａ＝１：Ｈｌｚ
　　Ｊｂ＝６Ｈｚ）、　５．３６（ｄｄ、ＩＨＪａ＝６
）１ｚ　　Ｊｂ＝ＩＨｚ）、７．２−７．４（ｍ、９Ｈ
）。

分析　Ｃ２５Ｈ２８Ｎ　２０５に対する計算値　　Ｃ６
８，７９Ｈ６，４６Ｎ　６．４２実測値　　Ｃ６８，４
９Ｈ６，５３Ｎ　６．５０実施例８ ２−アミノ−５−へブタン酸メチルエステル２５０ｍ　
ｌの乾燥ＴＨＦ中の１５．４ｍｌ　（１１０ｍモル）の
ジイソプロピルアミンの　−７８℃の溶液に、３９１（
１０５ｍモル）のヘキサン中の２．７ＭのＮ−ブチルリ
チウムを加えた。３０分攪拌後、２０１のヘキサメチル
ホスホリックトリアミド及び２５ｍ　ｌのＴＨＦ中の１
７．７ｇ　（１００ｍモル）のベンズアルデヒド及びグ
リシンメチルエステルのシッフ塩基の溶液を３０分かけ
て加えた。更に１５分後、１３．５８（１００ｍモル）
の５−ブロモ−１−ペンテンを加え、溶液をゆっくりと
２５℃に温めた。３時間後、反応混合物を水に注いでエ
ーテルで抽出した。抽出物を塩水で繰り返し洗浄し、次
にＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して２５ｇのこはく色の
油を得た。この物質を４００１のエーテル中に溶解し、
３００１の０．５Ｎ　　Ｍ　ＣＩと２時間攪拌した。

水相を分離し、ｐＨをＩＮ　　ＮａＯＨで９に調節し６
た。

クロロホルムで抽出しＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する
と４．５ｇの所望化合物を液体として得た。

５・ブロモ−１−ペンテンを当量の６−ブロモ−１−ヘ
キセン又は７−ブロモ−１−へブテンと置き換え、この
実施例の手順に従って夫々２−アミノ−６−オクテン酸
及び２−アミノ−７−ノネン酸のメチルエステルが夫々
得られた。（これらの三つの化合物はｎが３．４、又は
５である式■ｂの化合物に夫々相当する）実施例９ ２−［［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
２１１−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３
−フェニルプロピルコアミノ］−６−ヘブテン酸メチル
エステル３０１０ＣＨ２ＣＩ２中の６．０ｇ（２０ｍモ
ル）のフタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン及び６．０
ｇ　＜２４ｍモル）のＥＥＤＱの溶液に１０ｍ１のＣＨ
２Ｃｌ２中の実施例８からの生成物（２１ミリモル）を
加えた。ガス発生が観測され、攪拌を１８時間続けた。

溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０＄１−Ｉ　ＣＩ溶液
、飽和ＮａＨＣＯａ溶液で洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥し
た。濃縮すると８．３ｇの黄色い油が得られ、これを２
５ＸＥ　ｔｏ　Ａ　ｃ／ヘキサンを用いるフラッシュク
ロマトグラフィにかけ、６．０ｇのジアステレオマーア
ミドＸ　ｂ　（ｎ＝３）を泡として得た。

同様に２−アミノ−５−ヘプテン酸メチルエステルを当
量の２−アミノ−６−オクテン酸メチルエステル又は２
−アミノ−７−ノネン酸メチルエステルと置き換えこの
実施例の手順に従うことによってｎが夫々４及び５の式
ｘｂに対応する化合物を生成した。

実施例１０ １．２，３．４−テトラヒドロ−１−［２−（１，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２日−イソインドール−
２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−ピ
リジン−２−カルボン酸メチルエステル 実施例９からのオレフィン（１０ミリモル）を１０１の
無水ＭｅＯＨを含有している１００ａｌのＣＨ２Ｃｌ２
中に溶解し、−７８℃に冷却した。酸素中のオゾン流を
青い色が続くまで攪拌溶液を通過させた。

Ｎ２で脱ガス化後、１０１のジメチルスルフィド及び０
．５１のピリジンを加え、溶液をゆっくりと２５℃に温
め、１８時間攪拌した。溶液を１０％ＨＣＩ溶液で３回
洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃縮して油を与えた
。この粗製物質を１５０ｍ１のトリクロロエタン中に溶
解し、０．５ａ＋ｌ　）リフルオロ酢酸で還流で１８時
間処理した。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィによ
ってクロマトグラフィ的に分離可能なジアステレオマー
アシレンアミンＸｌａ及びＸ１ｂ（ｎ＝３）を与えた。

実施例１１ ？−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２■−イ
ソインド−２−イル）−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリド［２，１−ａ
］［２１ベンズアゼピン−２−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル 実施例１０からの所望のアシレンアミン（１，６ｍモル
）（Ｘｌａ）を５１のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し２．０ｍ
ｌのトリフルオロメタンスルホン酸で２５℃でＮ２下で
１８時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルの間に
分配した。有機抽出物を水でよく洗フて濃縮し、ＣＨ２
Ｃ１２中の過剰のジアゾジフェニルメタンで処理した。

フラッシュクロマトグラフィにより環状エステルＸＩＩ
ａ（ｎ＝３、Ｒ＝　ＣＨＰ　ｈ２）を泡として与えた。

実施例８〜１１に記載のものと類似の化学方法を６−ブ
ロモ−１−ヘキセン及び７−ブロモ−１−へブテンに適
用すると同族の三環式中間体（Ｘ　ｌ１ａ）　　（ｎ＝
４）及びＸＩＩａ（ｎ＝５）を夫々与えた。

実施例５に記載の様にこれらの同族二環中間体Ｘ　ＩＩ
　（ｎ＝４．５）はヒドラジンで脱保護され、Ｘｍ型の
Ｒ−）リフレートに結合され、所望のＩＩ　（Ｒ３、Ｒ
＜＝　−ＣＦｌ　２（ＣＨ２）２ＣＨ２−１Ｒ＝ＣＨＰ
ｔ＋２）及びＩＩ　（Ｒａ、Ｒ＜＝　−ＣＨ２（ＣＨ２
）３ＣＨ２−１Ｒ＝ＣＨＰｈ２）を夫々与えた。これら
のジエステル類は選択的に実施例６のように加水分解さ
れて対応するプロドラッグエステル酸（ＩＩ）（Ｒ＝Ｈ
）を与えた。

実施例１２ ［４Ｒ−［４α、７α（Ｓ）、　＋２ｂβ１１−７−［
（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−
３，４，８，７，８，＋２ｂ−へキサヒドロ−６−オキ
ソ−Ｉｌｌ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａコ［２
コーベンズアゼビン−４−カルボン酸 段階Ａ　　　（Ｒネ、Ｒネ）−（−）−４−［２−（１
，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド
ール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル
］−３，４−ジヒドロ−２８−１，４−チアジン−３−
カルボン酸エチルエステル（Ｘ■）７．７５ｇ（１９１
−モル）の５９Ｘ水素化ナトリウム／パラフインの分散
液をｌ０ｍ１の乾燥へキサンて窒素流下で二回洗浄した
。精製した水素化ナトリウムに９０１の乾燥ＤＭＦを加
えた。この混合物に２０分かけてＮ２流下で氷／ＭｅＯ
Ｈ浴で冷却しながら注意深＜　１７．９ｇ（９６，７ｍ
モル）のセリンエチルエステルのＨＣｌ塩を加えた。混
合物を５分間攪拌し、５．２ｇ（３２ｍモル）のヨウ化
カリウムを加えた。この混合物に１４．５ｍ１（９６，
７ｍモル）のブロモアセトアルデヒドジエチルアセター
ルを５分間かけて滴下した。冷却浴を次に除いて、反応
温度を３０℃に次の１０分間をかけて上昇させた。混合
物を８時間環境温度で攪拌し、次に等しい２部分に分割
し、一方は４０ｍ１の乾燥ＴＨＦ中の１４．２ｇ（４８
ミリモル）のフタルイミドフェニルアラニン及び１１．
９ｇ（４８ｍモル）のＥＥＤＱの溶液に加えた。混合物
を１８時間環境温度でＮ２下で攪拌した。混合物を２０
０ｍ　ｌのＮ２０及び２００１のジエチルエーテルの間
に分配した。これらの相を分離し、水性部分を追加の２
００１のエーテルで抽出した。エーテル性溶液を一緒に
し、連続して（ａ）２　ｘ　２００１のｌＮＨＣｌ、（
ｂ）２　ｘ　２０Ｏｎ＋ｌの飽和ＮａＨｃＯ３、及び（
ｃ）５０ｉ＋１の塩水で連続して処理した。そのように
抽出した黄色のエーテル性溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し
、濾過し真空で濃縮して２７．２ｇ（Ｄｕ待した７セタ
ー）ＬＸＶＩａ（Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ３、Ｘ＝Ｓ）をオレン
ジ色の油として生成した＊　５００１１１のＣＨＣ１３
中の１６．１ｇ（３０，３ｍモル）のアセタールの溶液
に４．５１のトリフルオロ酢酸を加えた。生じる溶液を
４時間Ｎ２雰囲気下で還流し、冷却し、３００１の飽和
ＮａＨＣＯａで一度抽出し、そして無水Ｍｇ５Ｏａで濾
過した。生じる溶液を真空で暗い泡に濃縮し、これを５
００１シリカゲル上で１５００ｍｌ（Ｄ　３５ＸＥ　ｔ
ｏ　Ａ　Ｃ／ヘキサン、続イテ５５％（７）　Ｅ　ｔｏ
　Ａ　ｃ／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィにかけ
た。

適当なフラクションを一緒にし、次に濃縮して４、Ｏｇ
（２９１）（Ｄ７シレ：、ｉ７ミンＸＶＩ　（Ｒ＝−Ｃ
Ｈ２ＣＮ３、ｘ＝Ｓ）を白色の泡として得、これをメタ
ノールから結晶化して分析的に純粋な生成物を白色針状
物として得た。融点１９３℃。［α１ｏＡＩｌｂ＝−３
７５，５゜（ｃ＝０．８、ＣＨＣＩａ）　、ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　　３４００１７？０１７４０１７２０１６８０１
６２０１３８０１１８０７７０６９０　ｃａｌ、ＩＨＮ
ＭＲδ　（３００旧ｚ）１．２８（ｔ、３）Ｉ　Ｊ＝７
．２Ｈｚ）、３．０１（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊａ＝１３．２Ｈｚ　Ｊｂ＝３．１Ｈｚ）、３．
３６（ｄｄｄ、　Ｉｌｌ　Ｊａ＝１３．３Ｈｚ　Ｊｂ＝
３．１）１ｚ　Ｊｃ＝２．４）１ｚ）、３．４８（ｄ、
ＩＨＪ＝２．６８２）、３゜５０（ｓ、ＩＨ）、４．２
３　（Ｑ、　２ＨＪ＝７．３Ｈｚ）、５．１９（ｄｄ、
　＋１Ｊａ＝８．６Ｈｚ　　Ｊｂ＝２．１Ｈｚ）、　５
．３３（ｄｄ、　　＋８　　Ｊａ：８．９）１ｚ　　Ｊ
ｂ＝６．８Ｈｚ）、５．７４（ｔ、ＩＨＪ＝３．１Ｈｚ
）、５．５７（ｄ、ＩＨＪ＝８．６Ｈ２）、７．１５（
ｓ、５Ｈ）、７．７１（ＩＩ、２Ｈ）、７．７６（ｎ、
２Ｈ）、Ｈ（ＮＭＲδ（７５，４ＭＨ２）　１４．１２
６．９３５．０５１．０５３．３６１．９１０１．９１
１９．３１２３．４１２６．７１２８．３１２９．０１
３０゜９１３４．１１３Ｂ、３１６６．３１６６．８１
６７．２゜分析　Ｃ２４Ｈ２２Ｎ　２０５Ｓに対する計
算値　　Ｃ６３，９９Ｘ　　Ｈ４，９２１Ｎ　８．２２
に実測値　　Ｃ６４，０７Ｘ　　Ｈ４，９７Ｘ　　Ｎ　
６．２０！比且上 ［４Ｓ−（４α、７α、１２ｂβ）］−７−（１，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２■−イソインドール−
２−イル）−３，４，６，７，８，１２ｂ−へキサヒド
ロ−６−オキソ−ＩＨ−［１，４］−チアジノ［３゜４
−ａｌ［２］−ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチル
エステル（Ｘ■） ５ｍｌのＣＨ２Ｃ１２中の０．５０ｇ（１，１ｍモル）
の段階へのアシルエナミンのｍＷを１．５１のＣＦ３５
Ｏ３ＨにＮ２の雰囲気下で攪拌しながら加えた。混合物
を環境温度で１８時間攪拌し、次に注意深く１０１のメ
タノール中の過剰のＮａＨＣＯａの攪拌懸濁液中に注い
だ。生じる混合物を真空濃縮しＣＨ２Ｃｌ２及びＮ２０
の間で分配し、そして水性部分を追加のＣＨ２ＣＩ２部
分て抽出した。有機部分を一緒にし、無水ＭｇＳＯ４上
で乾燥し、真空中で濃縮し、黄色の泡を生じた。泡をメ
タノール中に溶解し、０℃で一夜放置した。生じる結晶
を集め、冷たいメタノールで洗い、次におよそ０．５ｍ
ｍ）Ｉｇで６０℃で乾燥し、０．３５ｇ（７２χ）の期
待される三環式エステルＸ■（Ｒ＝　ＣＨａ、Ｘ＝Ｓ）
を無色の針状物として与えた。融点＋３０−１３４℃。

［α］１１＾”ｂ＝−７１，５°　（Ｃ＝０．４、ＣＨ
Ｃｌ３）　、ＩＲ（ＫＢｒ）　　３４５０１７８０１７
３０１６７０　＋６５０１３８０１３００７７０　？２
０　ｃｍｌ、ＩＨＮＭＲδ（３００ＭＨｚ）２．９３（
ｄｄ、ＩＨ，Ｊａ＝１３．６Ｈｚ　Ｊｂ＝３．７Ｈｚ）
、３．０３（ｄｄ、　ＩＩＩ　Ｊａ＝１４．２）１ｚ　
Ｊｂ＝４．０ｌｌｚ）、３．２６（ｄｄ、Ｉｌｌ　　Ｊ
ａ＝１６．４Ｈｚ　Ｊｂ＝５．５Ｈｚ）、３．３０（ｓ
、３）１）、３．３８　（ｄｄｄ、　ＩＩＩＪａ＝１３
．８Ｈｚ　Ｊｂ＝５．８Ｈｚ　Ｊｃ＝１．Ｉ）Ｉｚ）、
３．５０（ｄｄ、　１１（Ｊａ＝１４．ＯＨｚ　Ｊｂ＝
６．７Ｈｚ）、４．４０（ｄｄ、　０１　Ｊａ＝１６．
５Ｈｚ　Ｊｂ：１２．３８２）、５．０６（ｔ、１）１
　ｊ：４．３＋１ｚ）、５．３９（ｄｄ、１）１　　ｊ
ａ：６、ＯＨｚ　Ｊｂ＝４．３）１ｚ）、５．６９（ｄ
ｄ、ＩＨＪａ＝１２．４Ｈｚ）、７．２０−７．４５（
芳香族、４Ｈ）、７．７５（巾、２■）、７．８８（ｍ
、２Ｈ）。

＋３ＣＮＭＲδ（７５，４Ｍ）Ｉｚプロトンデカップル
）　２７．３．２９．８．３３．９．３５１．７．５７
．０（幅広）、５９’、Ｏ（幅広）、１２３．４，１２
６．６、＋２７．Ｌ　１２８．３、＋３０．２，１３３
．９、＋３５．９、１３６．０％　１Ｇ？、８、１６８
．８、１６９．２分析　Ｃ２３Ｈ２［ＩＮ　２０５Ｓ　
−Ｈ２０に対する計算＋ｔｌ！　　Ｃ６０，７８％　　
Ｈ４，８８Ｘ　　Ｎ　６．１６Ｘ　　Ｓ　？、０５Ｘ実
測値　Ｃ６１，１２Ｘ　　Ｈ４，？ｌＸ　　Ｎ　６．Ｉ
ＯＸ　　３７．０７Ｘ段」［旦 ［４Ｒ−（４α、７α、１２ｂβ）］−］７−アミノー
３，４，６，７，８１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ
−ＩＨ−［１，４］・チアジノ［３，４−ａｌ［２１−
ベンズアゼピン・４−カルボン酸メチルエステル ５１のＭｅＯＨ中の０．６７ｇ（１，５１１１モル）の
段階Ｂの三環式エステルのスラリーに３ｍ１（３，０ｍ
モル）のＭｅＯＨ中のＩＮヒドラジン水和物を加えた。

混合物を環境温度で窒素雰囲気下で６０時間攪拌した。

混合物を次にセライトを通して濾過し、ケーキは十分に
ＣＨ２Ｃ１２で洗った。濾液を真空中で濃縮し、ＣＨ２
Ｃ１２中に再溶解し、有機溶液を一度Ｈ２０て洗い、次
にゆっくりとＭｇＳＯ４を通して濾過した。

！１液を真空で４１９ａ＋ｇの所望のアミンの黄色の結
晶性固体として濃縮した。分析試料を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して、純粋な透明な針秋物、融点１４３
℃。を得た。　ＩＲ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　　３４２０２９０
０＋７３０１７１５１６６０１４３０１３７０１３２０
１３００１２７０８９０７６０ＣＩｍ−１，ＮＭＲδ　
（３００Ｍ１１２　　ＣＤＣｌ５）８１．８２（ｓ、２
Ｈ）、２．９３（ｄｄ、ｌ）Ｉ、Ｊａ＝１３．Ｈｚ　　
Ｊｂ＝４．８Ｈｚ）、２．９７（ｄｄ、ＩＨＪａ＝１６
．２Ｈｚ　　Ｊｂ＝１３．２１１ｚ）、３．０７（ｓ、
３）１）、３．１９（ｄｄ　、　ｌ１ｌＪａ：１４．５
Ｈｚ　　Ｊｂ＝５．０Ｈｚ）、３．３１（ｄｄｄ、１）
Ｉ　　Ｊａ１４．５）１ｚＪｂ＝３．８Ｈｚ　　Ｊｃ＝
２．１）ｌｚ）、３．４３（ｄｄ、ＩＨＪａ＝１４．５
８ｚＪｂ＝３．４１１２）、３．４４（ｄｄ、ＩＨＪａ
＝１７．４）１ｚ　　Ｊｂ＝６．２Ｈｚ）、６．５０（
ｄｄ、ＩＨＪａ＝１２．８Ｈｚ　　Ｊｂ＝８．０Ｈｚ）
、５．５６（ｔ、ＩＨＪ＝４．４Ｈｚ）、５．６２（ｄ
ｄ、ＩＨＪａ＝４．６）Ｉｚ　　Ｊｂ＝２．９Ｈｚ）、
７．１０−７．２５（複合、３Ｈ）、７．３７（ｍ、Ｉ
Ｈ）分析　Ｃ＋ｓＨ＋ａＮ　２ｏ　３Ｓに対する計算値
　Ｃ５８，８０＄　　Ｈ５，９２＄　　Ｎ　９．１４に
実測値　Ｃ５８，７０Ｘ　　Ｈ５，９７Ｘ　　Ｎ　９．
００χｆｆｌ ［４Ｒ−［４α、７α（Ｓす、　１２ｂβ］］−７−［
［１（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピルコ
アミノ−３，４，６，７，８゜１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１）１−［１，４］−チアジノ［３，４−
ａｌ［２］−ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエ
ステル ９１の塩化メチレン中の３７４ｍｇ（１，２２ｍモル）
の段階Ｃのアミン及び２８２ｍｇ（１，３４＋ｗモル）
の１，８−ビスジメチルアミノナフタレンの溶液にＩＦ
７１ｇ（１，３４ｍモル）の実施例５のトリフレートを
加えた。混合物を環境温度で窒素雰囲気下で２４時間攪
拌しその後、濾過した。濾液をｌ０ｍ１の５０％酢酸エ
チル／ヘキサンで希釈し、次に再度濾過した。生じる濾
液を真空で濃縮し、暗い緑色のガラス状物にした。この
ガラス状物を１５０ｍ１のシリカゲル上で８００１の３
７ｚ酢酸エチル／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィ
にかけた。真空濃縮、そして乾燥により５１４Ｂ（８４
，８Ｘ）の所望ジエステルを白いフオームとして生成し
た。ＩＲ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　　３３００２９５０２９２０
　Ｎ？３０１６５０１４９０１４３０１３２０１１８０
９１０７３０６９０ｃｍ−１、Ｉ）Ｉ　ＮＭＲδ　（３
００ＭＨ２）：１．２２（ｔ、３ＨＪ＝７．ＯＨｚ、　
２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３１（）、３．
１８−３．４７（複合、５Ｈ）、４．１２（ｍ、２８）
、４．４１（ｄｄ、　ｌ）Ｉ　Ｊａ＝１３．ＯＨｚ　Ｊ
ｂ＝６．０）Ｉｚ）、５．４６　（ｔ、１ｌｌＪａ＝３
．８１１２）、５．５２（ｔ、　ＩＨＪａ＝３．２１１
ｚ）、７．０７−７．３０（芳香族９Ｈ）。１３ＣＮＭ
Ｒδ（７５，４ＭＩＩｚ、プロトン脱カップル） ＋４．４２８．２２８．４３２．２３５．０３９．０５
０．０５＋、０５＋、９５５．３６０．３６０．９１２
５．３１２５．４１２５．９１２７．５１２８゜３　１
３０．３　１３４．９　１３７．１　１４１．１　１６
９．４　１７４．１　１７４．９Ｍ５（化学イオン化、
メタン）　：　ＭＨ音＝４９７．３皮旧玉 ［４Ｒ−［４α、７α（Ｓす、１２ｂβ］］−７−［［
１（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピルコア
ミノ］−３，４，６，７，８゜１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１）１−［１，４１−チアジノ［３，４−
ａコ［２］−ベンズアゼピン−４−カルボン酸段階りの
ジエステル７６６ｍｇ（１，５４ｍモル）に２．７１（
３１ｍモル）のトリフルオロメタンスルホン酸を１５℃
で加えた。ジエステルは０℃に冷却している間に溶解し
た。暗いｍ液を０〜５℃でアルゴン雰囲気下で２４時間
攪拌し、次に注意深く６０１の水中の４．０３ｇ（４ｅ
＋ａモル）のＮａ２ＣＯ３の溶液中に注いだ。

生じる混合物を３０ｍ　１部分の酢酸エチルで二回抽出
した。有機部分を捨てた。残りの水性溶液をｐｌ　５に
水性塩化水素で酸性にした。生じる濁った混合物を８０
ｍ　１部分の酢酸エチルで三回抽出した。有機部分を一
緒にし、塩水３０１部分て二回洗浄した。

有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に真空
で濃縮して２８８ｍｇ（３８χ）の黄色のガラス状物、
融点１３８℃を得た０分析データはこのものが約８０％
の所望の酸エステル（ＩＩ）　　　（Ｒ３、Ｒ４＝−Ｃ
Ｈ２Ｓ　ＣＲ２−１Ｒ＝Ｈ）で構成され、主要な汚染物
はトリフルオロメタンスルホン酸のナトリウム塩であっ
た。ＩＲ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　　：　　３４２０１７３０１
６５０１５００１４３０１２５０１１６０１０３０７５
０６９０６３０ｃｍ１゜１）Ｉ　ＮＭＲδ　（３００Ｍ
Ｈｚ　ＣＤ３ＣＮ）：１．２３（ｔ、３８　Ｊ＝７．１
ｌＩｚ）、２．０（ｍ、２ＨＣＤＣｌ３から）、　２．
７０（ｔ、２ＨＪ＝７．９１１ｚ）、２．８６（ｄｄ、
　ＩＨＪａ＝＋７．５Ｈｚ　Ｊｂ＝１２．２Ｈｚ）、２
．９５（ｄｄ、０１Ｊａ＝１３．７Ｈｚ　Ｊｂ＝４．７
）１ｚ）、３．１７（ｄｄ、Ｉｌｌ　Ｊａ＝１４．７１
１ｚＪｂ＝４．９）１ｚ）、３．２２−３．４３（複合
、４Ｈ）、４．１２（ｑ、］ＩＩ　Ｊ＝７．１Ｈｚ、　
４．５４（ｄｄ、ＩＨＪａ＝１２．９Ｈｚ　Ｊｂ＝５．
７Ｈｚ）、５．４５（ｄｄ、ＨＩ　Ｊａ＝４．６Ｈｚ　
Ｊｂ＝２．８Ｈｚ）、５．６０（ｔ、Ｉ）Ｉ　Ｊ＝４．
０Ｈ２）、７．０１−７．３６（芳香族、　９　ＩＩ　
）。

乱ｌヱ ［４Ｒ−［４α、７α（Ｓす、＋２ｂβ１１−７−［（
＋−カルホキシー３−フェニルブロビル）アミノコ−３
，４，６，？、８，１２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ
−１）１−［＋、４コーチアジノ［３，４−ａｌ［２］
−ベンズアゼピン−４−カルボン酸 ２．２７ｍ１のメタノール中の１００ｍｇ（０，２ｍモ
ル）の段階りのジエステルの溶液に０．５ｍ１（０，５
ｍモル）のＩＮ水酸化リチウムを加えた。この溶液は一
時的に曇ったが、すぐに攪拌で均一となった。溶液を６
０時間環境温度で窒素雰囲気下で攪拌した。溶液を真空
濃縮し、白い残留物を得た。残留物の半分を、移動相が
４０２メタノール−水中のアンモニウムホルメート０．
１肛ｐＨ＝６．２であるＨＰＬＣによって２５ｃｍ　ｘ
　２２ｍｍ　ＩＤパーティシル１０−００５３カラム上
で精製した。最初の主要なピークを集めた。適当なフラ
クションを一緒にし、次に真空濃縮した。残留アンモニ
ウムホルメートをクーゲルロア蒸留で９０’Ｃ／ｌｍｍ
Ｈｇで除去し、１３ｍ３（２６驚）の所望ジ酸、融点２
３２〜２３５℃（分解）を生成した。ＩＲ（ＫＢｒ）：
３４２０巾広３１００−２２００１７２０１６５０１６
３０１４９０１４００１２００７５０６９０ｃｍ−１、
Ｉ）Ｉ　ＮＭＲδ　（３００ＭＲ２０２０−ＴＦＡ）：
２．３５（ｆｆｉ、２Ｈ）、２．８９（ｔｄ、　２ＨＪ
ａ＝１０．３ｔｌｚ　Ｊｂ＝６．７）１ｚ）、３．０１
（ｄｄ、Ｉｌｌ　Ｊａ＝１４．ＯＨｚ　Ｊｂ＝４．７Ｈ
ｚ）、３．２３（ｄｄ、　ＩＩＩＪａ＝１５．０）１２
Ｊｂ＝４．８）１ｚ）、３．３３　（ｄ、ｌ）Ｉ　Ｊ＝
２．６Ｈ２）、３．３９（ｄ、ＩＨＪ＝２．６１１２）
、３．４２（ｄｄ、ＩＨＪａ：１５．ＯＨｚ　Ｊｂ＝５
．８Ｈｚ）、３．７１（ｄｄ、ＩＨＪａ＝１６．ｌＨｚ
　Ｊｂ＝６．８Ｈｚ）、４．１０（＠広ｓ、　１Ｎ）、
５．３１（幅広、８１）、５．４８（ｄ、ＩＩＩ、　Ｊ
＝４．２Ｈ２）、５．５２（ｄ、ＩＨＪ：４．２ｔｌｚ
）、７．１６〜？、３８（芳香族。

８Ｈ）、？、４９（ｄ、ＨＩ　Ｊ＝８．３）１２）、７
．８８　（幅広　ｄ、　２）Ｉ　Ｊ＝２７．０）１ｚ）
。

本発明の化合物は種々の無機及び有機酸、及び塩基と塩
を形成し、これらは本発明の範囲内である。そのような
塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリ
ウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカル
シウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−〇−グルカミン
、アミノ酸、例えばアルギニン、リジン等との塩が含ま
れる。

また有機及び無機酸との塩は例えばＨＣＩ、ＨＢｒ、Ｈ
２ＣＯ３、Ｈ３ＰＯ４、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、マレイン酸、フマール酸、カンファースルホ
ン酸等と共に製造することが出来る。

無毒性の生理的に受入れられる塩が好ましいが、他の塩
も、例えば生成物の単離又は生成に有用である。

塩は慣用の手段によって出来、例えば遊離酸又は遊離塩
基形の生成物を１又はそれ以上の当量の適当な塩基又は
酸と、塩が不溶な溶媒又は媒体中で反応させるか、又は
後で真空で除去できるか又は凍結乾燥できる水の様な溶
媒中で反応させるか、又はイオン交換樹脂上で別の陽イ
オンに対し存在している塩の陽イオンを交換することに
よって生成することが出来る。

本発明の化合物はアンギオテンシン転換酵素を阻害し、
従ってデカペプチドのアンギオテンシン■をアンギオテ
ンシンＨに転換することを封じる。

アンギオテンシン■は有力な昇圧物質である。従ってそ
の生合成を阻害することによって血圧降下が生じ、高血
圧がアンギオテンシン■と関係している動物及び人に於
て特に血圧降下が生じる。更に転換酵素はブラジキニン
との相乗によっても血圧を下げる。これら及び他の可能
な機構の相対的な重要性はこれから確立されるべきもの
ではあるが、アンギオテンシン転１ｆＡ酵素の阻害剤は
種々の動物モデル中で有効な抗高血圧剤であり、臨床的
に有用であり、例えば腎血管、悪性、及び本態性高血圧
を有する多くの人の患者に有用である。例えばディー、
ダブリュ、クツシュマン等、８　ｉ　ｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　１６５４８４（１９７７）を参照。

転換酵素阻害の評価はインビトロの阻害検定によって導
くことが出来る。例えば有用な方法はワイ、ビクイラウ
ド、ニー、レニハーズ及びエム。

ロス、８ｉｏｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　
２０６　Ｎ３６（１９７０）に於ける方法であり、ここ
ではカルボベンジロキシフェニルアラニルヒスチジニル
−ロイシンの加水分解が測定される。生体内（インビボ
）の評価は例えばジェイ、アール、ウィーク及びジェイ
、ニー、ジョーンズ、Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、
　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　１０４６４６（１９６０）の
技術によるアンギオテンシン１で挑戦されられた正常血
圧のラット中で、又は高す−ニンのラットのモデルで、
例えばニス、コレブスキー等、Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　
Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　１２５．９６（１９
６７）等の方法によって行うことが出来る。

従って本発明の化合物は人を含めた高血圧処置用を処置
する抗高血圧剤として有用であり、それらは投与される
べき適当な組成物中にこれらを処方することによって血
圧の減少を達成するのに使用することが出来ろ。本発明
の化合物はそのような処置が必要な患者に一日一般に数
回与えられる患者当り０．５〜ｌｏｏｍｇの範囲の投与
量で投与され、従って一日当り０．５〜４００ｍｇの合
計毎日投与量を与えられる。この投与量は病気のひどさ
、患者の体重、及び当業者が認識するであろう他の要因
に依存して変化する。

従って本発明に従いアンギオテンシン転換酵素阻害用の
、又は高血圧処置用の製薬上受入れられる担体及び製薬
上有効量の式Ｉの化合物を含む薬剤組成物が提供される
。

投与に対し本発明の組成物は他の慣用の製薬上受入れら
れる配合成分を必要に応じて又は所望により含むことが
出来る。そのような成分は一般に担体又は希釈剤と呼ば
れる。適当な投与形に於けるそのような組成物を調整す
る慣用手順が用いられる。投与形が何であれ、これは製
薬上有効量の本発明の化合物を含む。

この組成物は経口、又は経口以外、例えば非経口（注射
）、吸引、局所、直腸内などにより適当な投与形態、例
えば経口投与には錠剤、カプセル、！３眉液、溶液など
、非経口投与には！！濁液、乳化液など、静脈内投与の
為の溶液、局所投与には軟膏、経皮膚膏薬などを用いて
投与される。

経口使用に意図される組成物は製薬組成物を製造する為
にこの技術で知られた任意の方法に従って製造できる。

そのような組成物は、製薬上の見た目の良さ及び口当た
りの良い調製剤のため、１又はそれ以上の甘味剤、香味
剤、着色剤、及び保存剤から選ばれる試薬を含有するこ
とが出来る。

活性成分を無毒性の製薬学的に受入れられる賦形薬と混
合して含有している錠剤も既知の方法に従って製造でき
る。使用できる賦形薬は（＋）不活性希釈剤、例えば炭
酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウム
、又は燐酸ナトリウム、（２）顆粒化及び崩壊剤、例え
ばコーンスターチ又はアルギン酸、（３）結合剤、例え
は澱粉、ゼラチン、又はアラビアゴム、（４）潤滑剤、
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又は
滑石であり得る。錠剤はコーティング無しであるか、又
は長い期間にわたって持続作用を提供する為に胃腸管中
で崩壊及び吸収を遅らせる為の既知の技術によって被覆
することが出来る。例えば時間を遅らせる物質、例えば
グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレ
ートを使用することが出来る。これらは米国特許４，２
５６，１０８．４．１６０，４５２及び４，２６５，８
７４に記載される技術によって被覆して、抑制された放
出の為の治療用浸透錠剤を形成することも出来る。

ある場合には経口使用の為の処方剤は活性成分が不活性
固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、
又はカオリン等と混合されている硬質ゼラチンカプセル
形であり得る。これらは又活性成分が水又は油性媒体、
例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブオイルと
混合されている軟質ゼラチンカプセルであってもよい。

水性懸濁液は通常活性成分を水性懸Ａ１αの製造に適し
た賦形薬と混合して含有している。そのような賦形薬は （１）懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロ
リドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴム、 （２）以下のものであり得る分散又は湿潤剤、（ａ）天
然のホスファチド、例えばレシチン、（ｂ）アルキレン
オキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチ
レンステアレート、（Ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪
酸アルコールの縮合生成物、例えばヘブタデ力エチレン
オキシセタノール、（ｄ）エチレンオキシドと、脂肪酸
及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合
生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エート、又は（ｅ）エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘ
キシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合
生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートでありうる。

水性懸濁液も１又はそれ以上の深存剤、例えばエチル又
はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ｌ又はそ
れ以上の着色剤、１又はそれ以上の香味剤、及びｌ又は
それ以上の甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリンを含有し
得る。

油状懸濁液は活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油
、胡麻油又はココナツ油などの植物油、又は液体パラフ
ィン等の鉱油中に懸濁することによって処方される。油
状懸濁液は濃化剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又は七
チルアルコールを含有し得る。甘味剤及び香味剤も口当
たりの良い経口調製剤を提供する為に加えられ得る。

これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加
によって保存することが出来る。

分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁液の調製に適してい
る。これらは活性成分を分散又は湿潤剤、懸濁剤及びｌ
又はそれ以上の保存剤と混合しているものを提供する。

適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は既に上に述べたもの
によって例示される。

追加的な賦形薬例えば上に述べた甘味剤、香味剤及び着
色剤も存在し得る。

本発明の製薬組成物は又水中油の形態のエマルジョンで
あり得る。油相は植物油例えば液体パラフィン又はその
混合物であり得る。適当な乳化剤は（１）天然のゴム、
例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然
の燐脂質類、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸と
へキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エ
ステル、例えばソルビタンモノオレエート、（４）上記
部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例え
ばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり
うる。乳化剤はまた甘味剤及び香味剤を含み得る。

シロップ及びエルキシルは甘味剤、例えばグリセロール
、プロピレングリコール、ソルビトール又はシュークロ
ース等と処方できる。このような処方はまた刺激緩和剤
、保存剤、香味剤及び着色剤を含有することが出来る。

製薬組成物は無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の
形態であり得る。この懸濁液は上に述べた適当な分散又
は湿潤剤及び！！！、濁剤て既知の方法に従って処方で
きる。

無菌注射可能な製剤も、無毒性の非径口的に受入れられ
る希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射可能な溶液又は懸濁
液であり得、例えば使用できるビヒクル及び溶媒は水、
リンガ−溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に
無菌の不揮発油は溶媒又は懸濁媒体として慣用的に用い
られている。

この目的の為には合成のモノ又はジグリセライドを含め
た任意のブランドの不揮発油を使用できる。

更にオレイン酸などの脂肪酸も注射可能物の調製に用途
が見出されている。

本発明の組成物は又薬物の直腸内投与の為の座薬の形態
で投与できる。これらの組成物は薬物を適当な非刺激性
の賦形薬とともに混合することによって調製でき、その
賦形薬は常温に於て固体、直腸温度では液体となり、従
って直腸で解けて薬物を放出する。そのような物質はコ
コアバター及びポリエチレングリコールである。

局所用途には、本発明の組成物を含有しているクリーム
、軟膏、シェリー、溶液又は懸濁液などが使用される。

担体物質と組合される活性成分の量は単−投与形を造る
為には処置される宿主及び特定の投与形に依存して変化
するであろう。

しかし任意の特定の患者に投与する特定の投与水準は使
用される特定化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康
状態、性、食事、投与回数、投与経路、排出の速度、薬
物の組合せ、及び治療を受けている特定の病気のひどさ
を含む種々の要因に依存するであろう。

本発明の化合物は又他の抗高血圧剤及び／又は利尿剤及
び／又はカルシウムの侵入封鎖剤と組合せて投与するこ
とが出来る。例えば本発明の化合物はアセタゾラミド、
ベンズチアジド、ブメタニド、クロロサリドン、クロロ
チアジド、クロニジン、クリブチナミドアセテート類及
びクリブテナミンタンネーツ、シクロチアジド、デセル
ビジン、ジアゾキシド、シリチアゼム、（Ｓ）−１−［
［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコアミノ
］−３−［４−（２−チェニル）−１８−イミダゾール
−２−イル］フエノキシコー２−プロパツール、サクリ
ニックアシッド、フルメチアジド、フロセミド、グアネ
チデンサルフエート、ヒドララジン塩酸塩、ヒドロクロ
ロチアジド、ヒドロフルメチアジド、（＋）−４−［３
−［−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル
コー４−オキソー２−チアゾリニルコプロビル］−安息
香酸、インダクリノン及び種々の比率のそのエナンチオ
マー類、メレトキシリンブロ力イン、メチルクロチアジ
ド、メチルドーパ、メチルドベート塩酸塩、メトラゾン
、メトロブロロールタータレート、ミノキシジル、ナル
トロール、ニフェジピン、バルギリン塩酸塩、ピンドロ
ール、ポリチアジド、プラゾシン、プロパノロール、キ
ネサゾン、 ラウウォルフィアセルペンチナ、レスシナミン、レセル
ピン、ナトリウムエタクリネート、ナトリウムニトロプ
ルシド、スピロノラクトン、ティクリナフェン、チモロ
ール、トリアムテレン、トリクロロメチアジド、トリメ
トファンカムシレート、ベブリジル、ジルチアジム、エ
タフエノン、ファリバミル、フエロジビン、フルナリジ
ン、ガロパミル、インダバミド、リドフラジン、ニカル
ジピン、ニフェジピン、ニモピジン、ニトレンジピン、
パーへキシリン、プレニラミン、チアパミル、ベラパミ
ル等の化合物、並びにこれらの混合物及び組合せと一緒
に与えられる。

典型的にはこれらの組合せに刻する個々の毎日の投与量
は、最小の推奨される臨床投与量の１１５から単一で与
えられる時のこのものの最大推奨水準までであり得る。

これらの組合せを説明すると、本発明の有効な１日当り
０．５〜ｉｏ００ｍｇの範囲の抗高血圧剤の一つは、次
に示される一日当りの投与範囲の次の化合物と効果的に
組合せることが出来る。

ヒドロクロロチアジド（１０〜＋００ｍｇ）　、クロロ
チアジド（１２５〜２０００ｍｇ）　、マニビュレテッ
ド　インダクリノンエナンシオマー比率（２５〜１５０
ｍｇ）、エタクリニックアシッド（１５〜２０００ｍｇ
）　、アミロライド（５〜２０ｍｇ）、フロセミド（５
〜８０ｍｇ）　、プロプラノロール（２０〜４８０ｍｇ
）　、ティモロール（５〜６０＋ｎｇ）　、及びメチル
ドーパ（６５〜２０００ｍｇ）、及びメチルドーパのビ
バロイロキシエチルエステル（３０〜１０００層ｇ）。

更にヒドロクロロチアジド（１０〜１００ｍ、ｇ）＋ア
ミロリド（５〜２（Ｌｏｇ）手本発明の変換酵素阻害剤
（０，５〜１０１００Ｏｓ　、又はマニイビュレーテツ
ド　インダクリノンエナンシオマー比率（２５〜１５０
ｍｇ）＋アミロライド（５０〜２０ｍｇ）手本発明の変
換酵素阻害剤（０，５〜１００１００Ｏの三者薬物組合
せは抗高血圧患者の血圧を抑制をするのに有効な絹合せ
である。当然これらの投与範囲は分割された毎日の投与
量を可能とする為に必要に応じて単位当りに調節するこ
とが出来、そして上に述べたように投与量は病気の性質
及びひどさ、患者の体重、特定の食事及び他の因子に依
存して変化するであろう。

好ましい本発明のサブジェネリック群は以下の式中Ｒ２
はフェネチル、Ｒ５はＨ又はヒドロキシ、Ｒ８はＨ又は
ヒドロキシ、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１はエチル、
ＲはＨ，ＸはＣＨ２、そしてｘはＳである。

好ましい種（スピーシーズ）は前の式の化合物であって
Ｒ，Ｒ＋、Ｒ２、Ｘ、Ｒ５、Ｒｅ（Ｄ特定の価が次の表
に従うものである。

ＨＥｔ　　フェネチル　ＣＨ２ＨＨ ＨＥｔ　　フェネチル　ＣＨ２０ＨＨ ＨＥｔ　　フェネチル　ＣＨ２０ＨＯＨＨＥｔ　　フェ
ネチル　Ｓ　　　　ＨＨＨ？　　フェネチル　ＯＨＨ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ及びＲ＿１は独立に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、 （ｃ）置換基が、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキ
   シ及びジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルアミノである、置
   換Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、 （ｄ）Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２アリール （ｅ）置換基がＣ＿２〜Ｃ＿６アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｉ）及びＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシである、
   置換Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２アリール、 （ｆ）ヘテロ原子がＯ、Ｎ又はＳの一つであり得る、ヘ
   テロ（Ｃ＿４〜Ｃ＿９）アリール、 （ｇ）ヘテロ原子がＯ、Ｎ又はＳの一つであり得、置換
   基がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
   Ｉ）及びＣ＿１〜Ｃ＿４アルキロキシである、置換ヘテ
   ロ（Ｃ＿４〜Ｃ＿９）アリーロキシであり、Ｒ＿２は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿８直鎖又は分枝鎖アルキル、（ｃ）
   Ｃ＿２〜Ｃ＿８直鎖又は分枝鎖アルケニル、（ｄ）Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿８直鎖又は分枝鎖アルキニル、（ｅ）Ｃ＿３〜
   Ｃ＿１＿０シクロアルキル、（ｆ）Ｃ＿６又はＣ＿１＿
   ０アリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル（ｇ）置換Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８アルキルであって、任意付加的にＯ、Ｓ、Ｓ
   ＝Ｏ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、 ＣＯＮＲ＿２、ＳＯ＿２ＮＲ＿２、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ
   ＮＲ＿２、ＯＣＯＮＲ＿２、ＮＲＣＯＯＲ又は−ＮＲ＿
   ２基（式中Ｒは上に定義の通り）を含有してもよく、ま
   たハロ（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、カルボキサミド、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル、メルカプト、アミノ
   及びＲ（Ｒは上に定義された通り）から選ばれるの１〜
   ３個の置換基が存在し得るものであり、 Ｒ＿３はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル、フェニル及
   びベンジルであり、 Ｒ＿４はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル、フェニル又
   はベンジルを含めた天然のアミノ酸の残基であり、Ｒ＿
   ３とＲ＿４はそれらが結合している炭素原子と共に６〜
   ８員環の縮合環部分を形成し、任意付加的に硫黄又は酸
   素原子を環のなかに有することも出来、 Ｒ＿５及びＲ＿６は夫々独立に （ａ）水素、ヒドロキシ、 （ｂ）ハロ（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、 （ｃ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、又は （ｄ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシである］ の化合物および製薬上受入れられるその塩。 ２、ジアステレオマー立体配置が次の通りである特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＸはＣＨ＿２、Ｏ又はＳである］を有する特許請
   求の範囲第２項に記載の化合物。 ４、Ｒ＿５とＲ＿６が水素である特許請求の範囲第３項
   に記載の化合物。 ５、Ｒ＿５がヒドロキシでＲ＿６が水素である特許請求
   の範囲第３項に記載の化合物。 ６、ＲがＨである特許請求の範囲第３項に記載の化合物
   。 ７、Ｒ＿２がフェネチルである特許請求の範囲第６項に
   記載の化合物。 ８、ＸがＣＨ＿２である特許請求の範囲第７項に記載の
   化合物。 ９、Ｒ＿１がエチルである特許請求の範囲第８項に記載
   の化合物。 １０、ＸがＳである特許請求の範囲第９項に記載の化合
   物。 １１、ＸがＯである特許請求の範囲第９項に記載の化合
   物。 １２、ＲがＨであり、Ｒ＿１がエチルであり、ＸがＣＨ
   ＿２であり、Ｒ＿２がフェネチルであり、Ｒ＿５とＲ＿
   ６がＨである特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 １３、ＲがＨであり、Ｒ＿１がエチルであり、ＸがＳで
   あり、Ｒ＿２がフェネチルであり、Ｒ＿５とＲ＿６がＨ
   である特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 １４、ＲとＲ＿１がＨ、ＸがＣＨ＿２であり、Ｒ＿５と
   Ｒ＿６がＨであり、Ｒ＿２がフェネチルである特許請求
   の範囲第３項に記載の化合物。 １５、ＲとＲ＿１がエチル、ＸがＣＨ＿２であり、Ｒ＿
   ５とＲ＿６がＨであり、Ｒ＿２がフェネチルである特許
   請求の範囲第３項に記載の化合物。 １６、ＲとＲ＿１がＨであり、ＸがＳであり、Ｒ＿５と
   Ｒ＿６がＨであり、Ｒ＿２がフェネチルである特許請求
   の範囲第３項に記載の化合物。 １７、ＲとＲ＿１がエチル、ＸがＳであり、Ｒ＿５とＲ
   ＿６がＨであり、Ｒ＿２がフェネチルである特許請求の
   範囲第３項に記載の化合物。 １８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ及びＲ＿１は独立に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、 （ｃ）置換基が、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキ
   シ及びジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルアミノである、置
   換Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、 （ｄ）Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２アリール （ｅ）置換基がＣ＿２〜Ｃ＿６アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃ
   ｌ）Ｂｒ、Ｉ）及びＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルオキシであ
   る、置換Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２アリール、 （ｆ）ヘテロ原子がＯ、Ｎ又はＳの一つであり得る、ヘ
   テロ（Ｃ＿４〜Ｃ＿９）アリール、又は （ｇ）ヘテロ原子がＯ、Ｎ又はＳの一つであり得、置換
   基がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
   Ｉ）及びＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルオキシである、置換ヘ
   テロ（Ｃ＿４〜Ｃ＿９）アリーロキシであり、Ｒ＿２は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿８直鎖又は分枝鎖アルキル、（ｃ）
   Ｃ＿２〜Ｃ＿８直鎖又は分枝鎖アルケニル、（ｄ）Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿８直鎖又は分枝鎖アルキニル、（ｅ）Ｃ＿３〜
   Ｃ＿１＿０シクロアルキル、（ｆ）Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０
   アリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル（ｇ）置換Ｃ＿１
   〜Ｃ＿８アルキルであって、任意付加的にＯ、Ｓ、Ｓ＝
   Ｏ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝０、 ＣＯＮＲ＿２、ＳＯ＿２ＮＲ＿２、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ
   ＮＲ＿２、ＯＣＯＮＲ＿２、ＮＲＣＯＯＲ又は−ＮＲ＿
   ２基（式中Ｒは上に定義の通り）を含有してもよく、ま
   たハロ（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、カルボキサミド、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル、メルカプト、アミノ
   及びＲ（Ｒは上に定義された通り）から選ばれるの１〜
   ３個の置換基が存在し得るものであり、 Ｒ＿３はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル、フェニル及
   びベンジルであり、 Ｒ＿４はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル、フェニル又
   はベンジルを含めた天然のアミノ酸の残基であり、Ｒ＿
   ３とＲ＿４はそれらが結合している炭素原子と共に６〜
   ８員環の縮合環部分を形成し、任意付加的に硫黄又は酸
   素原子を環のなかに有することも出来、 Ｒ＿５及びＲ＿６は夫々独立に （ａ）水素、ヒドロキシ、 （ｂ）ハロ（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、 （ｃ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、又は （ｄ）Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルコキシである］ の化合物および製薬上受入れられるその塩を製造するに
   当って、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の縮合ラクタムを式 ▲数式、化学式、表等があります▼￥Ａ￥▲数式、化学
   式、表等があります▼￥Ｂ￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥Ｃ￥ ［式中Ｒ′とＲ′＿１は水素以外であって、Ｙは酸素で
   ある］の化合物と結合させるが、上記結合に続いて任意
   付加的に一方又は両方のＲ′及びＲ′＿１エステル基を
   除去してもよく、 式Ａとの結合は反応体を塩基の存在下で接触させること
   によって実施させ、 式Ｂとの化合物との結合は反応体を分子篩の存在下で接
   触してシッフ塩基を生成し、上記シッフ塩基を好ましく
   はナトリウムシアノボロハイドライドで還元し、 式Ｃとの化合物の結合は１，４−ミカエル付加反応に従
   って実施し、続いてＹを接触水素添加技術を用いて還元
   することからなる方法。 １９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を製造するに当って、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の縮合ラクタムを式 ▲数式、化学式、表等があります▼￥Ａ￥▲数式、化学
   式、表等があります▼￥Ｂ￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥Ｃ￥ の化合物と結合させ、任意付加的にＲ′＿２がフェニル
   、ＸがＣＨ＿２、Ｏ、又はＳであり、Ｒ＿５とＲ＿６が
   特許請求の範囲第１６項に記載の通りであり、Ｒ′＿１
   とＲ′＿２が水素以外である時の上記結合が実施された
   ならば、任意付加的にＲ′＿１とＲ′エステル官能基を
   加水分解除去し、 式Ｂの化合物との結合は反応体を分子篩の存在下で一緒
   に接触してシッフ塩基を生成し、上記シッフ塩基を好ま
   しくはナトリウムシアノボロハイドライドで還元し、 式Ｃの化合物の結合は１，４−ミカエル付加反応に従っ
   て実施し、続いてＹを接触水素添加技術を用いて還元す
   ることからなる、特許請求の範囲第１８項に記載の方法
   。 ２０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をフリーデルクラフト環化にかけ、任意付加的
   に任意のＮ保護基を除去し、上記環化をリュイス酸で実
   施することからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｑは（Ｈ、Ｈ）又はＮ−保護基であり、ＲはＨで
   あり得ないことを除いて特許請求の範囲第１７項に定義
   の通りであり、ＸはＣＨ＿２、Ｓ又はＯである］の化合
   物の製法。 ２１、リュイス酸がパーフルオロアルキルスルホン酸で
   ある特許請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２２、Ｑがフタルイミドである特許請求の範囲第１８項
   に記載の方法。 ２３、フタルイミド保護基がヒドラジン水和物との反応
   によって除去される特許請求の範囲第２０項に記載の方
   法。