DK170840B1 - Tricycliske lactamer indeholdende en benzazepingruppe, lægemiddel indeholdende sådanne lactamer samt anvendelse deraf til fremstilling af et lægemiddel til behandling af hypertension - Google Patents

Description

DK 170840 Bl

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte tricycliske lactamer indeholdende en benzazepingruppe, et lægemiddel med angiotensin-omdannende enzym inhiberende og antihypertensiv virkning samt anvendelse af lactamerne til 5 fremstilling af et lægemiddel til behandling af hypertension.

De tricycliske lactamer ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at de har formlen R6 R5 10 \-==^/h ( Jm ,x (III>

R'°°f N

Jr

R2 H o COOR

i hvilken 15 R og hver for sig betyder hydrogen eller C^-Cg-alkyl, R2 betyder Cg- eller C^ø-aryl-Ci-C^alkyl, X betyder CH2, 0 eller S, og R5 og Rg hver for sig betyder hydrogen, hydroxy eller C^ Cg-alkyl, eller er farmaceutisk acceptable salte deraf.

20 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en række reaktionstrin, der for så vidt er analogt kendte . I reglen foretrækkes det at indlede sekvensen ved anvendeis af en passende N-beskyttet arylalanin, som, når den er omdannet til sit syrechlorid, kobles med en passende amin 25 ifølge de kendte principper i Schotten-Baumann-reaktionen. Afhængigt af, om de ønskede slutprodukter indeholder en kondenseret ring med benzazepin-2-on-molekyldelen, vil der blive anvendte forskellige mellemprodukter og fremgangsmåder hertil. Imidlertid vil, før nitrogenatomet, der er bundet 30 til benzazepin-2-on-molekyldelens 3-stilling, underkastes koblingsprocedurer, de egnede mellemprodukter blive underkastet en Friedel-Kraft-cycliseringsreaktion. Efter cycli-seringen fjernes den N-beskyttende gruppe (f.eks. phthalimi-do-molekyldelen), og nitrogenatomet underkastes standard-35 koblingsmetoder til fremstilling af de ønskede R1-R2-bærende forbindelser.

2 DK 170840 B1

Reaktionsskema A Re --, Rs \ _ / 1) Na2C03/Acetone

5 / H2N ^ V

C C, + 2)H30©

/^r COzH

PgN

O

XIIA IV

10 Re rs Re>A^rR5 v=_/ + r3cho TsQH^ V*-' 1 „ -Vx ../ S H«.

v vi R6 _ Rs R6 R5 VI ~ Hr- 3 ry3 )---N ^ R4 N ^ R4

PgN-' » T PgN' II I

0 co2h o c02R'

VII VIII

25 - - hvor Pg er en N-beskyttende gruppe (fortrinsvis phthalimido),

TsOH er p-toluensulfonsyre,

PhH er phenylhydrid, R5 og Rg er som defineret for formlen I, og R1 er 30 som defineret for R, med undtagelse af, at det ikke kan være H.

For at få slutprodukterne med formlen III foretrækkes det ofte at fremstille estere.

Når man ønsker at fremstille forbindelserne III, 35 kobles syrechlorid-derivaterne af den N-beskyttede arylalanin (IIIA) ved behandling med et aminovinylchlorid (IXa) eller DK 170840 B1 3 en -OH-beskyttet vinylaminosyre (Xb) ifølge den ovenfor beskrevne Schotten-Baumann-reaktion til fremstilling af mellemprodukter (hhv. Xa og Xb). Disse mellemprodukter behandles med ozon i methylenchlorid indeholdende en alkohol 5 ved -78°C, reaktionen afbrydes med dimethylsulfid og pyridin, og de isolerede produkter behandles med trifluoreddikesyre-/methylenchlorid ved tilbagesvalingstemperaturer, hvorved fås acylenaminer (Xla) og (Xlb), som derpå behandles med CF3SO3H ifølge Friedel-Kraft-cycliseringsmetoden, hvorved 10 fås forbindelser med formlerne Xlla og Xllb. Ved udførelse af Friedel-Kraft-cycliseringen foretrækkes det at anvende en Lewis-syre, fortrinsvis valgt blandt perfluoralkyl-sul-fonsyrer, som f.eks. trifluormethan-sulfonsyre, pentafluor-ethan-sulfonsyre og heptafluorpropan-sulfonsyre. Disse reak- 15 tioner vises i reaktionsskema B.

Reaktionsskema B

20 111A + kobling H2N J -► ΝΗ_[^

Cl PgN* ” T

U Cl !2<i Xa

Rfi RS

25 (Ch2)„ kobling | 111A+ o Sx—" NH (CH2)n

h2n c°2r PgN * o I

IXb COjR

Xb 3° R6^>R’

Xa D03.ROH + el.

Xb 3)H© PgN ^ O yiCH2,n-1 PgN^ « \.(CH2)n-i co2r co2r 35 Xla Xlb DK 170840 Bl 4 ^ Lewis-syre ^ Lewi$_Syre R6 ,—_ Rs r6 N (CH2)n-1 N (CH2)n-l

PoM'iT Y / " Y

o 1 P8N o -

co2r c°2R

X11 a XII b 10 hvor R, R5 og Rg er som defineret for formlen I,

Pg er en N-beskyttende gruppe (der fortrinsvis danner en phthalimido, og n er 3, 4 eller 5.

Når man ønsker at fremstille forbindelser, der 15 bærer et svovl- eller oxygenatom i ringen, fremstilles de ifølge reaktionsskema C.

Reaktionsskema C

r6n__ rs

20 R«; \ V

R6 ν' ^,°2° base

Et3N / ► YL/ -► \ H HXCH2CH(OEt)2 / T T^OH co2R “

Pg-N 9 11 I

25 ° C02R

xm X!v

R6 S.V-R$ o, RS

/K * viT—y Lewis -syre 30 CH(0Et)2 * 30 < X ^ /V^x ^ h© \ 1 1

iv« ^ —- ArV

0 co2r Rg-N o 1 co2r

XVI XVII

35 DK 170840 B1 5 R6 r5

5 /VV

pg-N l0 ^ co2r

XVIII

hvor Pg er en N-beskyttende gruppe, fortrinsvis en ^ phthalimido, R, R^ og Rg er som defineret for formlen I, og X er S eller 0.

I ovenstående reaktionsskema C omdannes den N-beskyttede phenylalanylserinester (XIII) in situ til ^ sit mesylat og elimineres derpå, hvilket giver dehydro-alaninen (XIV) ved behandling med methansulfonylchlorid i triethylamin i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan. Konjugat-addition af HXCH^CH(OEt)2 (XV) med dehydroalanin-mellemprodukterne (XIV) giver et Mi-chael-addukt (XVI), som cycliseres til acylenaminer (XVII) ved indvirkning af trifluoreddikesyre i dichlormethan. Endelig cyclisering til forbindelsen med formlen XVIII sker ved hjælp af den ovennævnte Friedel-Kraft--reaktion.

25 Alternativt kan man i de særlige tilfælde, hvor hvor X i den kondenserede ringstruktur er svovl, fremstille mellemprodukter med formlen XVIa ved alkylering af L-cystein-ethylester (XIX) med bromacetaldehyd-diethylacetal og na-triumiodid, i DMF og katalyseret med en egnet base, såsom 30 triethylamin eller natriumhydrid. Den opnåede frie amin (XX) kobles med en N-beskyttet (fortrinsvis phthaloyl) L-phenylalanin (XXI) ved indvirkning af standard-koblingsreagenser, såsom N-carbethoxy-2-ethoxy-1,2-dihydroquinolin (EEDQ), hvilket giver mellemprodukterne med formlen XVIa, 35 som cycliseres ifølge Lewis-syre-Friedel-Kraft-standardcycli-seringsmetoder.

6 DK 170840 B1

Reaktionsskema D ^ CH(OEt)2 SH 8rCH2CH(OEt)2 ?

H2N Nal, Base ^ H2N

C02R C°2R

5

XIX XX

Re R6 ^ r5 CH(OEt)2

Rs^n^ I

v / EEDQ \ - / /

10 pr=-f -► } S

xx+ >^0H

PgN W PgN i o o co2r

XXI

15 XVla hvor R, R5, Rg og Pg er som tidligere defineret.

I de reaktioner i reaktionsskemaerne A, B, C og D, hvor en kondenseret lactam fremstilles ved en Friedel-Kraft-cycliseringsmetode, foretrækkes det naturligvis at 20 anvende en perfluoralkyl-sulfonsyre.

Når de kondenserede lactamer (dvs. VIII, Xlla,

Xllb og XVIII) er fremstillet, fjernes den N-beskyttende gruppe, så at den rigtige sidekæde kan blive koblet med den frie amin. Denne beskyttelsesfjernelse kan foregå ved hjælp 25 af kendte standardmetoder. Når den beskyttende gruppe er phthaloyl, er det bekvemt at fjerne phthalimido-molekyldelen ved omsætning med hydrazin-hydrat ved kendte metoder. Selv om alle de kondenserede lactamers diastereomere former indgår, har de foretrukne afbeskyttede kondenserede lactamer 30 følgende formel

Re RS

35 V^.N , J

h/T T .

co2R

XXII

DK 170840 B1 7 hvor R' er som defineret for R med undtagelse af, at det ikke er H.

Selv om en hvilken som helst af de almindeligt anvendte metoder til sådanne koblinver kan benyttes, ses de 5 foretrukne fremgangsmåder for sådanne koblinger i reaktions-skema E.

Reaktionsskema E Re .Rs co2R'i <C y (R) | R'i02c \ — Aj

10 r2.c.h ,5, JmH

A: nn, -S02CF3 /\νΧγν r2 η 11 i XXIII ° C°2R'

XXVI

15 C02R'i R2 I \) Mol. sigte

o. vvtt + -► XXVI

B. XXII + u 2) NaBH3CN

20 ™IY

O base // \\ C: xxii + .. _^ (/ \\

Or^co*·. v , “ = ° C02R'

XXVII

30 hvor R' og R1^ er som tidligere defineret med undtagelse af, at de ikke kan være H, og R2i R5 og Rg er som tidligere defineret.

Det skal også bemærkes, at selv om de foretrukne diastereomere former af de kondenserede lactamer er vist i 35 formlerne XXII, XXVI og XXVII, er det klart, at alle andre diastereomere former kan fremstilles ved analoge metoder.

8 DK 170840 B1

Metode A i reaktionsskema E indebærer en ombytningsreaktion med et (R) triflat (XXIII), hvor de kondenserede lactamer bringer i kontakt med triflatet i nærvær af en base, f.eks. triethylamin, men fortrinsvis i nærvær af 5 en ’’protonsvamp", dvs. 1,8-bis-(dimethylamino)-naphthalen, hvorved fås forbindelser med formlen XXVI.

Metode B indebærer anvendelse af en keto-ester (XXIV) i ethanol (eller et andet alkoholisk opløsningsmiddel) med en molekylesigte til dannelse af en Schiff'sk base, 10 som reduceres til forbindelse XXVI, fortrinsvis ved hjælp af natriumcyanborhydrid.

Metode C indebærer en l,4-Michael-additionsreaktion med et ethyl-4-oxo-4-arylcrotonat (f.eks. XXV). Ketonoxygenet i mellemproduktet med formlen XXVII (dvs. Y er oxygen) redu-15 ceres ved katalytisk hydrogenering, fortrinsvis ved brug af en palladium-katalysator i nærvær af små mængder svovlsyre, hvilket giver XXVI.

Eftersom de foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne forbindelser med formlen III, hvor R er 20 H, og R^_ ikke er H (fortrinsvis ethyl) , fremføres visse bemærkninger angående de ovennævnte koblingsmetoder i reaktionsskema E, især når de angår den selektive hydrolyse af R-ester-grupperne. Således foretrækkes det i reglen til den selektive hydrolyse af forbindelser med formlen XXVI at 25 fremstille estere, hvor R indgår i gruppen diphenylmethyl, triphenylmethyl eller benzyl, fordi disse grupper kan hydrolyseres selektivt med svage syrer, f.eks. ved omsætning med etherisk saltsyre eller med trifluoreddikesyre, eller de kan underkastes katalytisk hydrogenolyse. På lignende måde 30 som reduktionen af det ketoniske oxygen (Y er 0 i formlen XXVII) vil afhydrolysere R-gruppen i ester-molekyldelen til den tilsvarende syre, foretrækkes det ligeledes, at forbindelser med formlen XXVII har en ester-gruppe, hvor R er valgt som ovenfor. Det er ligeledes særegent for enhver 35 forbindelse, at enhver R-gruppe (der ikke er H) kan hydrolyseres selektivt til sin tilsvarende syre ved behandling DK 170840 B1 9 med en perfluoralkyl-sulfonsyre. Egnede perfluoralkyl-sul-fonsyrer er trifluormethan-sulfonsyre, pentafluorethan-sul-fonsyre og heptafluor-propan-sulfonsyre.

Lægemidlet ifølge opfindelsen er ejendommeligt 5 ved det i krav 9's kendetegnende del angivne, og den her omhandlede anvendelse af de tricycliske lactamer er angivet i krav 10.

Det fremgår af de i det følgende refererede resultater af sammenligningsforsøg, at en typisk forbindelse 10 ifølge opfindelsen udviser en ACE-inhiberende virkning, der er overraskende højere end virkningen af en nærtbeslægtet forbindelse, der er kendt fra US patentskrift nr. 4.584.294.

Opfindelsen vil i det følgende blive forklaret ved hjælp af eksempler, der belyser de metoder og be-15 tingelser, ved hvilke forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles. De foretrukne diastereomere ifølge disse eksempler kan isoleres ved gængse metoder.

Eksempel 1 20 [2-(S)]N-(2-Chlor-2-cyclohexen-l-yl) -1,3-dihydro-l,3-di- oxo-2H-isoindol-2-(S)-(phenylmethyl-2-acetamid (Xa)

Trin A. 2-(2-Chlor-2-chlor-2-cyclohexen-l-yl)-lH-iso- indol-1,3(2H)-dion

En opløsning af 11,0 g (72,8 mmol) 1,6-dichlor-25 cyclohexan, 20,0 g (108 mmol) kaliumphthalimid og 1,0 g (6,0 mmol) kaliumiodid i 50 ml tørt dimethylformamid (DMF) omrøres i 24 timer ved 110°C under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen får lov at køle af og hældes derpå i 30 ml diethylether. Den mørke blanding filtreres, hvorpå ether og 30 DMF fjernes i vakuum. Den mørke krystallinske remanens opløses i ethylacetat og lynchromatograferes på 500 g silica, idet der elueres med 1020% ethylacetat/hexan. Inddampning af de pågældende fraktioner efterfulgt af omkrystallisation fra ethylacetat/hexan giver 14,0 g (73,5%) af det ønskede 35 phthalimid, smeltepunkt 100-103°C.

10 DK 170840 B1 o

Trin B. En opløsning af 6,0 g (120 mmol) hydrazin-hydrat og 26,1 g (100 mmol) N-phthalimido-6-amino-l-chlorcyclo-hexen i 150 ml MeOH tilbagesvales under ^ i tre timer, afkøles til 25°C og omrøres i 3 timer. Blandingen fil-5 treres, inddampes, hældes i 300 ml IN HC1 og vaskes med 200 ml Ci^C^· Det vandige lag gøres basisk og ekstrahe-res med tre 500 ml-portioner CHjC^· De organiske stoffer tørres med MgSO^, filtreres og inddampes, hvilket giver 9,25 g (70 mmol) rå amin. Den neutrale ekstrakt ind-10 dampes, hvilket giver 6,0 g uomsat udgangsphthalimid.

Til en omrørt opløsning af 21 g (71 mmol) phthalimido-L--phenylalanin og 18,5 g (75 mmol) EEDQ i 200 ml ved 25°C under nitrogen sættes 9,25 g (70 mmol) af 6-ami-no-l-chlorcyclohexenen i 20 ml CI^C^ i løbet af 30 mi-15 nutter. Efter omrøring i 18 timer vaskes reaktionsblandingen med to 200 ml-portioner 10%’s HCl-opløsning, 200 ml mættet NaHCO^-opløsning og saltvandsopløsning. De organiske stoffer tørres med MgSO^, filtreres og inddampes,' hvilket giver et fast stof. Omkrystallisation fra 20 Cl^C^/hexan giver 26,1 g af en blanding af de ønskede 2-(S)-diastereomere amider (Xa), som ikke adskilles på dette tidspunkt. (64% totalt udbytte): IR (KBr): 3400, 1775, 1715, 1650, 1530 og 1380 cm 25 NMR<X): 1,60 (m, 2H) , 1,82 (m, 2K), 2.95 (m, 2H), 3,49 (s, IH), 3,59 (s, IH), 30 4,60 (m, IH), 5,05 (dd, 1/2 H, Ja = 10 Hz, = 2 Hz), 5,17 (dd, 1/2 H, Ja = 10 Hz, Jb = 2 Hz), 5.95 (t, IH, J = 7 Hz) , 6,45 (m, IH), 35 7,10 (s, 5H) og 7,70 (m, 4H).

11 DK 170840 B1 o

Analyse: Beregnet for £23^21^^2^35 C 67,56, H 5,18, N 6,85.

Fundet: C 67,40, H 5,30, N 6,80.

5 Eksempel 2 [S(R*,R*)]-1-[2-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)--1-oxo-3-phenylpropyI]-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyridin-carb-oxylsyre-methylester (Xla)

En opløsning af 12,3 g (30 minol) vinylchlorider 10 (Xa) fra eksempel 1 i 300 ml CHjC^ indeholdende 20 ml absolut MeOH afkøles til -70°C og omrøres, medens en ozonstrøm i oxygen (dannet af en Welsbach-Ozonator) ledes via en glasfritte ind i opløsningen. Når opløsningen bliver blå, fjernes overskydende ozon ved at lede tør N2 ind i 15 opløsningen. Reaktionsblandingen behandles med 20 ml Me?S og 4 ml pyridin, får derefter lov gradvis at varme op til 25°C og omrøres i 20 timer. Opløsningen hældes i 200 ml 10%'s HCl-opløsning, og de organiske stoffer skilles fra, vaskes godt med vand, tørres med MgSO^ og inddampes, hvil-20 ket giver 13,0 g ravfarvet olie. Det rå ozonolyse-pro-dukt opløses i 200 ml CH2C12 indeholdende 0,5 ml triflu-oreddikesyre (TFA) og tilbagesvales under nitrogen i 3 timer. Den afkølede opløsning vaskes med mættet NaHCO^--opløsning, tørres med tlgS04 og inddampes, hvilket giver 25 12,2 g ravfarvet olie. Præparativ HPLC-adskillelse ved hjælp af 50% EtOAc/hexan ("Waters Prep-500" én recyklus) giver 4,3 g (10,1 mmol) af hver af de diastereomere acylenaminer Xla og Xlb (n * 2, (68% totaludbytte. Isomer Xla omkrystal liseres fra CHl2Cl2/hexan, hvilket giver et fint hvidt kry-30 stallinsk pulver, smeltepunkt 146-147°C, = -320,1° (c = 1,1, CHCI3)· IR (KBr): 1770, 1740, 1720, 1670, 1650, 1390, 1220 og 722 cm-1.

NMR £ : 1,85 (m, 2H), 35 1 2,30 (m, 2H), 3,50 (d, 2H, J * 7 Hz) , 3,72 (s, 3H), 0 12 DK 170840 B1 4.71 (m, IH), 5,20 (m, IH), 5,27 (t, IH, J = 7 Hz) , 6,45 (d, IH, J = 9 Hz) , 5 7,12 (s, 5H) og 7.71 (m, 4H).

Analyse: Beregnet for C23H22N2°5: C 68,89, H 5,30, N 6,69.

Fundet: C 68,61, H 5,26, N 6,56.

10

Eksempel 3 [ 4 S— (4a , 7a , 12b(3) ] -7- (1,3-Dihydro-l, 3-dioxo-2H-isoindo-2--yl)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopryido[2,1-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre-diphenylmethylester (Xlla), 15 en forbindelse med formlen XII, hvor R er diphenylmethyl, og R^ og Rg er hydrogen, og n er 3.

Til en omrørt opløsning af 4,20 g (10,0 mmol) af den ønskede acylenamin Xla fra eksempel 2 i 20 ml CH2CI2 under ^-atmosfære sættes 6 ml CF^SO^H. Efter 20 omrøring ved 20°C i 18 timer hældes opløsningen på is og ekstraheres i 200 ml EtOAc. De organiske stoffer vaskes godt med vand, tørres med MgSO^ og inddampes. Remanensen opløses i CH2CI2 og behandles med 2,2 g diazodiphenylme-than og henstår i 12 timer. Opløsningen inddampes, og re-25 manensen lynchromatograferes på 400 ml silica ved brug af 33% EtOAc/hexan, hvilket giver 4,5 g (7,7 mmol, 77% udbytte) benzhydrylester med formlen XII (R = CHPhj) som skum. Omkrystallisation fra C^C^/hexan sker langsomt, men giver 4,3 g (75% udbytte) rene gennemsigtige plader, 30 smeltepunkt 156-157°C, [a]^» -87,6° (c = 0,6, CHC13) .

IR: 1780, 1717, 1643, 1450 og 1379 cm"1.

NMR jS : 1,8-2,1 (m, 4H) , 2,38 (m, 2H), 3,23 (dd, IH, = 18 Hz, Jfa = 16 Hz), 35 4,38 (dd, IH, J = 19 Hz, J, = 12 Hz), a p 5,30 (dd, IH, Ja = 6 Hz, = 2 Hz), 5,42 (dd, IH, = 6 Hz, = 4 Hz), 0 13 DK 170840 B1 6/05 (dd, IH, Ja = 12 Hz, Jb = 6 Hz), 6,30 (s, IH), 6,61 (d, IH, J = 7 Hz) , 6,9-7,4 (m, 13H), 5 7,75 (m, 2H) og 7,92 (m, 2H).

Analyse: Beregnet for C36H3QN205: C 75,77, H 5,30, N 4,91.

Fundet: C 75,79, H 5,46, N 4,77.

10 Eksempel 4 [4S— [4a, 72,12hM ] -7- (1,3-Dihydro-l, 3-dioxo-2H-isoindol--2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[1-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre-methylester

Alternativt kan cyliseringsproduktet behandles 15 med diazomethan, hvilket giver methylesteren med formlen XII fra eksempel 3 (R = CH3), smeltepunkt 138-149°C, [0]^= -122,4° (c = 0,97, EtOH) .

IR: 1778, 1720, 1655, 1620 og 1375 cm"1.

NMR , S : 1,7-2,2 (m, 4H) 20 2,43 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,44 (dd, IH, 3& = 17 Hz, Jb = 6 Hz), 4,42 (dd, IH, Ja = 17 Hz, Jfa = 12 Hz), 5.23 (dd, IH, 3& = 6 Hz, Jb = 2 Hz), 25 5,47 (dd, IH, Ja = 6 Hz, = 4 Hz), 6,08 (dd, IH, Ja = 12 Hz, Jb = 6 Hz), 7.23 (m, 4 H), 7,77 (m, 2H) og 7,89 (m, 2H).

30

Analyse: Beregnet for C24H22N2°5: C 68,89, H 5,30, N 6,69.

Fundet: C 68,98, H 5,83, N 6,63.

35 0 14 DK 170840 B1

Eksempel 5 [4a,7a,12bg)]-7-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl3 amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]— benzazepin-4-carboxylsyre-diphenylmethylester (Ila) 5 Til en opløsning af 1,17 g (2,0 mmol) phthal- imid med formlen XIX fra eksempel 3 (R = CHPh2) i 15 ml tørt MeOH sættes 2,3 ml IN hydrazin-hydrat-opløsning i MeOH, og opløsningen omrøres ved 25°C i 3 dage. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvilket giver en remanens, 10 der opløses i CHCl^, filtreres og inddampes, hvilket giver den rå amin som lysegul olie. Denne rå amin (ca.

20 mmol) opløses i 6 ml CH2C12 under N2 ved 25°C og behandles med 545 mg (2,5 mmol) 1,8-bis-(dimethylamino)--naphthalen efterfulgt af 850 mg (2,5 mmol) (R)-ethyl-15 -4-phenyl-2-trifluormethansulfonyloxybutanoat (XXIII).

Opløsningen omrøres ved 25°C i 18 timer, i hvilket tidsrum der dannes et bundfald. Reaktionsblandingen anbringes direkte på 100 ml silicagel og lynchromatograferes ved hjælp af 25% EtOAc/hexan, hvilket giver 1,11 g (1,76 20 mmol, 88% udbytte) ren S,S,S,R-diester (med formlen Ila) (R3,R4 = -CH2CH2CH2-, R = CHPh2) som olie.

IR (KBr): 1734, 1657, 1495, 1452, 1185 og 1155 cm"1.

NMR t b : 1,28 (t, 2H, J = 7 Hz) , 25 1,7-2,2 (m, 6H), 2,43 (m, 2H), 2,68 (dd, IH, Ja = 17 Hz, = 13 Hz), 2,80 (m, 2H), 3,25 (dd, IH, Ja * 17 Hz, Jb = 6 Hz), 30 3,46 (t, IH, J - 7 Hz) , 4,17 (g, IH, J - 7 Hz), 4,38 (dd, IH, J = 13 Hz, J. = 6 Hz),

a D

5,35 (dd, IH, J = 6 Hz, J 4 Hz),

Cl 5,40 (dd, IH, Ja = 6 Hz, Jfa = 2 Hz) og 35 6,25 (s, IH).

15 DK 170840 B1 0 Eksempel 6 [40/70(1**) ,12bg]-7-[ [1-(Ethoxycarbonyl) -3-phenylpropyl] -aminoj >-1,2,3,4,6,7,8 ,12b-octahydro-6-oxopyrido (2,1-a) (2) -benzazepin-4-carboxylsyre (II)

Til en omrørt opløsning af 900 mg (1,42 mmol) 5 (S,S,S,R)-benzhydrylester II fra eksempel 5 (R3,R4 = -CH2CH^CH2~, R - CHPh2) og 2,5 ml anisol ved 25°C ander N2 sættes 7 ml trifluoreddikesyre. Efter omrøring i 2 timer fjernes de flygtige forbindelser i højvakuum, hvilket giver en olieagtig remanens, som opløses i 4 ml 10 tør ether, omrøres kraftigt og fortyndes med hexan. 0-verfasen dekanteres fra det gummiagtige faste stof, som udrives med hexan og tørres i vakuum, hvilket giver 750 mg (1,3 mmol) af det gulbrune faste TFA-salt af (S,S,S,R) II (Ro/R4 = -CH2CH2CH2-, R = K) i et udbytte på 91%, 15 [o]^ = 25,5° (c = 0,57, CH30H) .

IR (KBr): 2300-3400, 1735, 1660, 1195 og 1140 cm”1.

NMR , 6 : (CD3CN,TFA) 1,31 (t, 3H, J = 7 Hz) , 20 1,78 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 3,26 (dd, IH, = 17 Hz, Jfa = 13 Hz), 3,68 (dd, IH, Ja = 17 Hz, Jfa = 6 Hz), 25 4,07 (t, IH, J - 6 Hz) , 4,29 (m, 2H), 5,10 (dd, IH, Ja = 6 Hz, Jfa = 2 Hz), 5,20 (dd, IH, Ja = 13 Hz, Jfa = 6 Hz), 5,35 (dd, IH, Ja = 5 Hz, = 1 Hz) og 30 7,1-7,4 (m, 9H).

Analyse: Beregnet for C2gH33F3N20^: C 60,20, H 5,75, N 4,84.

Fundet: C 60,12, H 5,72, N 4,45.

35 16 DK 170840 B1 0 Eksempel 7 [4a,7a(R*),12bft]-7-[[l-Carboxy-3-phenylpropyl]amino]-1,-2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzaze-pin-4-carboxylsyre (II)

Til en opløsning af 116 mg (0,20 mmol) ester 5 (II, R = H, R3/R4 = -CH2CR2CH2- fra eksempel 6) i 5 ml 95% EtOH under N2 ved 25°C sættes 0,50 ml IN LiOH-stam-opløsning. Efter omrøring i 18 timer tildryppes 0,50 ml IN HC1 under kraftig omrøring. Zwitterionen isoleres ved filtrering og vakuumtørres, hvilket giver 80 mg (0,17 10 mmol) hvidt fast stof i et udbytte på 85%, som er homogent ved analytisk HPLC ("Whatman Partisil 10 ODS-3"-kolonne, 0,1 molær ammoniumformiat-puffer i 50% Me0H/H20). Gentagne analytiske forløb med en del af prøven giver 8 mg fine farveløse krystaller fra elueringspufferen, smel-15 tepunkt 259-260°C (dekomponering) , [a]^*» +24° (c = 0,05,

MeOH).

IR (KBr): 1745, 1653, 1630, 1495, 1420, 1305, 1220, 752 og 695 cm-1.

NMR (CD3CN,TFA),^ : 20 1,80, m, 4H) , 2,3-2,4 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,29 (dd, IH, - 17 Hz, Jfa = 13 Hz), 3,70 (dd, IH, J = 17 Hz, J, = 6 Hz, 25 ab 4.13 (dd, IH, J = 10 Hz, J, = 5 Hz),

d D

5.13 (dd, IH, J = 6 Hz, J, = 2 Hz,

cl D

5,24 (dd, IH, J = 13 Hz, J. = 6 Hz),

a D

5,36 (dd, IH, Ja = 6 Hz, Jb = 1 Hz) og 7,2-7,4 (m, 9H).

30

Analyse: Beregnet for C25H28N2°5: C 68,79, H 6,46, N 6,42.

Fundet: C 68,49, H 6,53, N 6,50.

Eksempel 8 35 -- 2-Amino-5-heptensyre-methylester

Til en opløsning af 15,4 ml (110 mmol) diiso-propylamin i 250 ml tør THF ved -78°C sættes 39 ml (105 17 DK 170840 B1 iranol) 2,7 molær n-butyllithium i hexan. Efter omrøring i 30 minutter tilsættes 20 ml hexamethylphosphorsyretri-amid og en opløsning af 17,7 g (100 mmol) Schiff'sk base af benzaldehyd og glycin-methylester i 25 ml THF i løbet 5 af 30 minutter. Efter yderligere 15 minutter tilsættes 13,5 g (100 mmol) 5-brom-l-penten, og opløsningen får lov at varme langsomt op til 25°C. Efter 3 timer hældes reaktionsblandingen i vand og ekstraheres med ether. Ekstrakterne vaskes gentagne gange med saltvandsopløs-10 ning, derpå tørres med MgSO^, og der inddampes, hvilket giver 25 g af en ravfarvet olie. Dette materiale opløses i 400 ml ether og omrøres med 300 ml 0,5N HCl i 2 timer. Det vandige lag fraskilles, og pH justeres til 9 med IN NaOH. Ekstraktion med chloroform, tørring med MgS04 og 15 inddampning giver 4,5 g af den ønskede forbindelse som væske.

Ved i stedet for 5-brom-1-pentenen af anvende ækvivalente mængder 6-brom-l-hexen eller 7-brom-l-hepten og ved at følge fremgangsmåden i dette eksempel fremstilles methylethere af hhv. 2-amino-6-octensyre og 2-amino-7-nonen-20 syre. (Disse tre forbindelser svarer til forbindelser med formlen IXb, hvor n er hhv. 3, 4 og 5).

Eksempel 9 2-Γ Γ2-(1,3-Dihvdro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-vl)-l-oxo-3-phe-25 nvloropvllaminol-6-heptensvre-methvlester___

Til en opløsning af 6,0 g (20 mmol) phthalimido--L-phenylalanin og 6,0 g (24 mmol) EEDQ i 30 ml CH2CI2 sættes 21 mmol af produktet fra eksempel 8 i 10 ml Q^Clj· 30 Der iagttages gasudvikling, og omrøringen fortsættes i 18 timer. Opløsningen fortyndes med CHjClj» vaskes med 10%'s HCl-opløsning, mættet NaHCO^-opløsning og tørres med MgSO^. Inddampning giver 8,3 g gul olie, som lynchromatograferes ved anvendelse af 25% EtOAc/hexan, hvilket giver 6,0 g 35 diastereomere amider med formlen Xb (n * 3) som skum.

18 DK 170840 B1

Ved på lignende måde i stedet for 2-amino-5-hep-tensyre-methylester at anvende ækvivalente mængder 2-amino- 6- octensyre-methylester eller 2-amino-7-nonensyre-methylester og ved at følge fremgangsmåden i nærværende eksempel frem- 5 stilles der tilsvarende forbindelser med formlen Xb, hvor n er hhv. 4 og 5.

Eksempel 10 1,2,3,4-Tetrahydro-l-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoin-10 dol-2-yl)-l-oxo-3-phenylpropyl]pyridin-2-carboxylsyre--methylester 10 mmol olefin fra eksempel 9 opløses i 100 ml CHjC^indeholdende 10 ml absolut MeOH, og der afkøles til -78°C. En strøm af ozon i oxygen ledes ind i den om-15 rørte opløsning, indtil en blå farve er vedvarende. Efter afgasning med Nj tilsættes 10 ml dimethylsulfid og 0,5 ml pyridin, og opløsningen får lov langsomt at varme op til 25°C og omrøres i 18 timer. Opløsningen vaskes med 3 portioner 10%’s HCl-opløsning, tørres med MgS04 og inddam-20 pes, hvilket giver en olie. Dette rå materiale opløses i 150 ml trichlorethan og behandles med 0,5 ml trifluoreddi-kesyre ved tilbagesvaling i 18 timer. Inddampning og lyn-chromatografi giver diastereomere acylenaminer med formlen Xla og Xlb (n = 3), der kan adskilles chromatografisk.

25

Eksempel 11 7- (1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindo-2-yl)-1,2,3,4,6,7,-8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carb-oxylsyre-diphenylmethylester 30 1,6 mmol af den ønskede acylenamin (Xla) fra eksempel 10 opløses i 5 ml CHjC^ og behandles med 2,0 ml trifluormethan-sulfonsyre ved 25°C under N2 i 13 timer. Reaktionsblandingen fordeles mellem vand og ethylacetat.

Den organiske ekstrakt vaskes godt med vand, inddampes og 35 behandles med overskud af diazodiphenylmethan i CHjC^. Lynchromatografi giver cycliseret ester med formlen Xlla (n = 3, R = CHPh^) som skum.

19 0 DK 170840 B1

Analog kemisk behandling med den i eksempel 8-11 beskrevne giver, når den anvendes på 6-brom-l-hexen og 7-brom-l-hepten7 de homologe tricycliske mellemprodukter med formlerne hhv. Xlla (n = 4) og Xlla (n = 5).

® Som beskrevet i eksempel 5 fjernes beskyttel sen fra disse homologe tricycliske mellemprodukter med formlen XII (n = 4,5) med hydrazin og kobles med et R-triflat af typen med formlen XXIII, hvilket giver diestere hhv. med formlen II (R3/R4 = ~CE2~{CH2}2~CH2~' R = CHPh2) 10 og II (R3,R4 = -CH2-(CH2)3-CH2-, R = CHPh2). Disse diestere hydrolyseres selektivt som i eks. 6, hvilket giver de tilsvarende lægemiddelforstadie-estersvrer (II, R = H).

Eksempel 12 15 [4R-[4α,7a(S),12b&]]-7-[(-l-carboxy-3-phenylpropyl)amino]- 3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-[1,4]thiazino[3,4-a][2] -benzazepin-4-carboxylsyre

Trin A (R*,R*)-(-)-4-[2-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-iso- indol-2-yl)-l-oxo-3-phenylpropyl]-3,4-dihydro- 20 -2H-1,4-thiazin-3-carboxylsyre-ethylester (XVII) 7,75 g (191 mmol) dispersion af 59% natriumhy- drid/paraffin vaskes to gange med 10 ml tør hexan under en strøm af nitrogen. Til det rensede natriumhydrid sættes 90 ml tør DMF. Til denne blanding sættes forsigtigt i 25 løbet af 20 minutter under en nitrogenstrøm under køling med is/MeOH-bad 17,9 g (97,7 mmol) af HCl-saltet af serin- ethylester. Blandingen omrøres i 5 minutter, hvorefter der tilsættes 5,2 g (32 mmol) kaliumiodid. Til denne blanding dryppes 14,5 ml (96,7 mmol) bromacetaldehyd-di-30 ethylacetal i løbet af 5 minutter. Kølebadet fjernes derpå, idet reaktionstemperaturen får lov at stige til 30°C i løbet af de næste 10 minutter. Blandingen omrøres i 8 timer ved omgivelsernes temperatur og deles derpå i to lige store portioner, hvoraf den ene sættes til 35 en opløsning af 14,2 g (48 mmol) phthalimidophenylalanin og 11,9 g (48 mmol) EEDQ i 40 ml tør THF. Blandingen omrøres i 18 timer ved omgivelsernes temperatur under ni- 0 DK 170840 B1 20 trogen. Blandingen fordeles mellem 200 ml vand og 200 ml diethylether. Faserne adskilles, og den vandige del ekstraheres med yderligere 200 ml ether. De etheriske opløsninger kombineres, behandles først med (a) 2 x 200 5 ml IN HC1, derpå (b) 2 x 200 ml mættet NaHCO^ og endelig (c) 50 ml saltvandsopløsning. Den således ekstraherede gule etheriske opløsning tørres med MgSO^, filtreres og inddampes i vakuum, hvilket giver 27,2 g af den forventede acetal med formlen XVIa (R = C^CH^, X = S) som 10 orangefarvet olie. Til en opløsning af 16,1 g (30,3 mmol) af acetalen i 500 ml CHC13 sættes 4,5 ml trifluoreddike-syre. Den opnåede opløsning tilbagesvales i 4 timer under nitrogenatmosfære, afkøles, ekstraheres én gang med 300 ml mættet NaHCO^ og filtreres gennem vandfritMgSO^.

15 Den opnåede opløsning inddampes i vakuum til mørkt skum, som chromatograferes på 500 ml silicagel, idet der elue-res med 1500 ml 35% EtOAc/hexan og derpå med 55% EtOAc/ hexan. De pågældende fraktioner kombineres og inddampes derpå, hvilket giver 4,0 g (20%) acylenamin med formlen 20 XVII (R = -Cl^CH^, X = S) som hvidt skum, som krystalliseres fra methanol, hvilket giver analytisk rent produkt som hvide nåle, smeltepunkt 193°C, -375,5° (c = 0,8, chci3).

IR (KBr): 3400, 1770, 1740, 1720, 1680, 1620, 25 1380, 1180, 770 og 690 cm"1.

1H-NMR, S : (300 MHz) 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,02 (dd, IH, Ja = 13,2 Hz, = 3,1 Hz), 3,36 (dd, IH, J = 13,3 Hz, J, * 3,1 Hz, J 30 a b c = 2,4 Hz), 3,48 (d, IH, J = 2,6 Hz), 3,50 (s, IH), 4,23 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 5,19 (dd, IH, J = 8,6 Hz, J, = 2,1 Hz),

35 D

5,33 (dd, IH, Ja = 8,9 Hz, Jfa = 6,8 Hz), 5,74 (t, IH, J = 3,1 Hz), 5,57 (d, IH, J = 8,6 Hz), 0 21 DK 170840 B1 7,15 (s, 5H), 7,71 (m, 2H), 7,76 (m, 2H).

13C-NMR 6(75,4 MHz): 14,1, 26,9, 35,0, 51,0, 5 53,3, 61,9, 101,9, 119,3, 123,4, 126,7, 128,3, 129,0, 130,9, 134,1, 136,3, 166,3, 166,8, 167,2.

Analyse: Beregnet for C24H22N2<35S: 10 C 63,99, H 4,92, N 6,22.

Fundet: C 64,07, H 4,97, N 6,20.

Trin B. [4S-(4a,7a,12b8)]-7-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo--1H-[1,4]thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carb-15 oxylsyre-methylester XVIII

En opløsning af 0,50 g (1,1 mmol) af acylenami-nen fra trin A i 5 ml CH2C12 sættes til 1,5 ml CF^SC^H under nitrogenatmosfære under omrøring. Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 18 timer og hældes derpå 20 forsigtigt i en omrørt suspension af overskydende NaHCO^ i 10 ml methanol. Den opnåede blanding inddampes i vakuum og fordeles mellem CH2C12 og vand, og den vandige del eks-traheres med en yderligere portion CH2C12. De organiske portioner kombineres, tørres med vandfrit MgSO^ og inddam-25 pes i vakuum til gult skum. Skummet opløses i methanol og henstår natten over ved 0°C. De opnåede krystaller opsamles, vaskes med kold methanol og tørres derpå ved ca. 0,5 mm Hg ved 60°C, hvilket giver 0,35 g (72%) af den forventede tricycliske ester XVIII (R = CH,, X = S) som far-30 veløse nåle, smeltepunkt 130-134°C, [a] D = -71,5° (c = 0,4, CHC13).

IR (KBr): 3430, 1780, 1730, 1670, 1650, 1380, 1300, 770 og 720 cm-1.

1H-NMR 6 (300 MHz): 35 2,93 (dd, IH, Ja = 13,6 Hz, Jfa = 3,7 Hz), 3,03 (dd, IH, J = 14,2 Hz, J, = 4,0 Hz), di o 3,26 (dd, IH, Ja = 16,4 Hz, Jfa = 5,5 Hz), DK 170840 Bl 22 0 3,30 (s, 3H), 3.38 (ddd, IH, Ja = 13,8 Hz, = 6,8 Hz,

Jc * 1,1 Hz) .

3,50 (dd, IH, Ja = 14,0 Hz, = 6,7 Hz), 5 4,40 (dd, IH, J = 16,5 Hz, J, = 12,3 Hz),

3 D

5,06 (t, IH, J = 4,3 Hz), 5.39 (dd, IH, J = 6,0 Hz, J, = 4,3 Hz),

d O

5,69 (dd, IH, J =12,4 Hz) , cl 7,20-7,45 (aromatisk, 4H), 10 7,75 (m, 2H), 7,88 (m, 2H).

13C-NMR 6 (75,4 MHz, proton afkoblet): 27,3, 29,8, 33,9, 351,7, 57,0 (bred), 19,0 (bred), 123,4, 126,6, 127,1, 128,3, 130,2, 133,9, 135,9, 136,0, 167,8, 168,8 og 15 169,2.

Analyse: Beregnet for C23H20N2°5S . H2O: C 60,78, H 4,88, N 6,16, S 7,05.

Fundet: C 61,12, H 4,71, N 6,10, S 7,07.

Trin C [4R-(4a,7a,12bg)]-7-amino-3,4,6,7,8,12b-hexa- 20 hydro-6-oxo-lH-[1,4]thiazino[3,4-a][2]benzaze- pin-4-carboxylsyre-methylester

Til en opslæmning af 0,67 g (1,5 mmol) af den tricycliske ester fra trin B i 5 ml MeOH sættes 3 ml (3,0 mmol) IN hydrazin-hydrat i MeOH. Blandingen omrøres ved 25 omgivelsernes temperatur under nitrogenatmosfære i 60 timer. Blandingen filtreres derpå gennem "Celite", idet kagen vaskes grundigt med ΟΗ2012. Filtratet inddampes i vakuum, genopløses i CH2CI2/ og den organiske opløsning vaskes én gang med vand og filtreres derpå langsomt gennem 30

MgS04. Filtratet inddampes i vakuum til 419 mg af den ønskede amin som et gult krystallinsk fast stof. En analytisk prøve omkrystalliseres fra ethylacetat/hexan, hvilket giver rene gennemsigtige nåle, smeltepunkt 143°C.

IR (KBr): 3420, 2900, 1730, 1715, 1660, 1430, 1370, 1320, 1300, 1270, 890 og 760 cm”^.

35 23 0 DK 170840 B1 NMR 6(300 MHz, CDC13): 1,82 (s, 2H), 2,93 (dd, IH, JQ = 13,6 Hz, = 4,8 Hz), 2,97 (dd, IH, Ja = 16,2 Hz, Jb = 13,2 Hz), 5 3,07 (s, 3H), 3,19 (dd, IH, Ja = 14,5 Hz, Jfa = 5,0 Hz), 3,31 (ddd, IH, Ja = 14,5 Hz, Jfa = 3,8 Hz,

Jc = 2,1 Hz), 3,43 (dd, IH, = 14,5 Hz, Jb = 3,4 Hz), 10 3,44 (dd, IH, J = 17,4 Hz, J = 6,2 Hz),

a D

6,50 (dd, IH, Ja = 12,8 Hz, Jfc = 6,0 Hz), 5,56 (t, IH, J = 4,4 Hz), 5,62 (dd, IH, = 4,6 Hz, = 2,9 Hz), 7,10-7,25 (kompleks, 3H), 15 7,37 (m, IH).

Analyse: Beregnet for ci5HigN2^3S: C 58,80, H 5,92, N 9,14.

Fundet: C 58,70, H 5,97, N 9,00.

Trin D [4R- [4α, 7a (S*) , 12bf3] ] -7- [ [1- (ethoxycarbonyl) - 20 -3-phenylpropyl]amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro--6-oxo-IH[1,4]thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4--carboxylsyre-methylester

Til en opløsning af 374 mg (1,22 mmol) af aminen fra trin C og 282 mg (1,34 mmol) 1,8-bis-dimethylami-25 nonaphthalen i 9 ml methylenchlorid sættes 457 mg (1,34 mmol) af triflatet fra eksempel 5. Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur under nitrogenatmosfære i 24 timer, hvorefter den filtreres. Filtratet fortyndes med 10 ml 50%'s ethylacetat/hexan og filtreres derpå igen.

30

Det opnåede filtrat inddampes i vakuum til et mørkegrønt glas. Glasset chromatograferes på 150 ml silica, idet der elueres med 800 ml 37%'s ethylacetat/hexan. Inddamp-ning i vakuum og tørring giver 514 mg (84,8%) af den ønskede diester som hvidt skum.

35 IR (KBr): 3300, 2950, 2920, 1730, 1650, 1490, 1430, 1320, 1180, 910, 730 og 690 cm"1.

0 1 24 DK 170840 B1 H-NMR S (300 MHz): 1,22 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,02 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), g 3,18-3,47 (kompleks, 5H), 4,12 (m, 2H), 4,41 (dd, IH, Ja = 13,0 Hz, Jb = 6,0 Hz), 5,46 (t, IH, J = 3,8 Hz), 5,52 (t, IH, J = 3,2 Hz), 7,04-7,30 (aromatisk, 9H).

13 C-NMR 6(75,4 MHz, proton frakoblet): 14,4, 28.2, 28,4, 32,2, 35,0, 39,0, 50,0, 51,0, 51,9, 55.3, 60,3, 60,9, 125,3, 125,4, 125,9, 127,5, 128.3, 130,3, 134,9, 137,1, 141,1, 169,4, 174,1, 15 174,9. + MS (kemisk ionisering, methan) : MH = 4 97,3 .

Trin E [4R-[4a,7a(S*),12b&]]-7-[[1-(ethoxycarbonyl)- -3-phenylpropyl]amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro--6-oxo-IH [1,4] thiazino [3,4—at3 [2] benzazepin-4-20 -carboxylsyre

Til 766 mg (1,54 mmol) af diesteren fra trin D sættes 2,7 ml (31 mmol) trifluormethan-sulfonsyre ved 15°C. Diesteren opløses under køling til 0°C. Den mørke opløsning omrøres ved 0-5°C under argonatmosfære i 24 timer og 25 hældes derpå forsigtigt i en opløsning af 4,03 g (46 mmol) i 60 ml vand. Den opnåede blanding ekstraheres med to 30 ml-portioner ethylacetat. De organiske portioner kasseres. Den tilbageværende vandige opløsning syrnes til pH 5 med vandigt hydrogenchlorid. Den opnåede uklare blan-3Q ding ekstraheres med tre 60 ml-portioner ethylacetat. De organiske portioner kombineres og vaskes derpå med to 30 ml-portioner saltvandsopløsning. Den organiske opløsning tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes derpå i vakuum, hvorved fås 288 mg (38%) gult glas, smeltepunkt 35 138°C. Analytiske data viser, at materialet er sammen sat af ca. 80% af den ønskede syreester II (R3,R4 = -CH2SCH2~, R = H), idet den overvejende forurening er natriumsaltet af trifluormethan-sulfonsyre.

25 DK 170840 B1 IR (KBr) : 3420, 1730, 1650, 1500 , 1430, 1250, 1160, 1030, 750, 690 og 630 cm"1.

1H-NMR b (300 MHz, CDCN): 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 5 2,0 (m, 2H, fra CDC13), 2,70 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,86 (dd, IH, Ja = 17,5 Hz, Jb = 12,2 Hz), 2,95 (dd, IH, J = 13,7 Hz, J, = 4,7 Hz),

Gi D

3,7 (dd, IH, Ja « 14,7 Hz, Jb = 4,9 Hz), 10 3 ,22-3,43 (kompleks, 4H), 4,12 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,54 (dd, IH, J = 12,9 Hz, J. = 5,7 Hz),

o D

5,45 (dd, IH, J = 4,6 Hz, J, = 2,8 Hz),

å D

5,60 (t, IH, J = 4,0 Hz) , 25 7,01-7,36 (aromatisk, 9H).

Trin F T4R- Ua. 7 α (S*) . 12bS1 1 -7- Γ (l-Carboxv-3-phenvloro- pvl)aminol-3.4.6.7.8.12b-hexahvdro-6-oxo-lH-Γ1.41 -thiazino Γ3.4-al Γ21-benzazepin-4-carboxylsyre Til en opløsning af 100 mg (0,2 mmol) af di-esteren 20 fra trin D i 2,27 ml methanol sættes 0,5 ml (0,5 mmol) IN lithiumhydroxid. Opløsningen bliver momentant uklar, men bliver hurtig homogen under omrøring. Opløsningen omrøres i 60 timer ved omgivelsernes temperatur under nitrogenatmosfære. Opløsningen inddampes i vakuum, hvorved fås en hvid 25 remanens. Den ene halvdel af remanensen renses ved HPLC på en 25 cm x 22 mm "ID Parisil 10-ODS3"-kolonne med en mobil fase af 0,1 molær ammoniumformiat, pH 6,2 i 40% methanol-/vand. Den første større spids opsamles. De pågældende fraktioner kombineres og inddampes derpå i vakuum. Resterende 30 ammoniumformiat fjernes ved Kugelrohr-destillation ved 90°C/1 mm Hg, hvilket giver 13 mg (26%) af den ønskede disyre, smeltepunkt 232-235°C (dekomponering).

IR (KBr): 3420, bred 3100-2200, 1720, 1650, 1630, 1490, 1400, 1200, 750 og 690 cm-1.

35 0 DK 170840 B1 26 1H-NMR b (300 MHz, D20-TFA) : 2,35 (m, 2H), 2,89 (td, 2H, Jz = 10,3 Hz, Jfa = 6,7 Hz), 3,01 (dd, IH, J = 14,0 Hz, J, = 4,7 Hz),

3 D

5 3,23 (dd, IH, J = 15,0 Hz, J, = 4,8 Jz) ,

a D

3,33 (d, IH, J = 2,6 Hz), 3,39 (d, IH, J = 2,6 Hz), 3,42 (dd, IH, J = 15,0 Hz, J. = 5,8 Hz),

3 JD

3,71 (dd, IH, Ja = 16,1 Hz, Jfa = 6,3 Hz), 10 4,10 (bred s, IH), 5,31 (bred, IH), 5,48 (d, IH, J = 4,2 Hz).

5,52 (d, IH, J = 4,2 Hz), 7,16-7,38 (aromatisk, 8H), 15 7,49 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,88 (bred d, 2H, J = 27,0 Hz).

Forbindelserne ifølge opfindelsen danner salte med forskellige uorganiske og organiske syrer og ba-20 ser, og disse er også omfattet af opfindelsen. Sådanne salte omfatter ammoniumsalte, alkalimetalsalte, såsom natrium- og kaliumsalte, jordalkalimetalsalte, såsom calcium- og magnesiumsalte, salte med organiske baser, f.eks. dicyclohexylaminsalte, N-methyl-D-glucamin, sal-25 te med aminosyrer, såsom arginin, lysin og lignende. Også salte med organiske og uorganiske syrer kan fremstilles, f.eks. HC1, HBr, H2C03' H^PO^, methansulfonsyre, to-luensulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre og kamfersulfonsy-re. De ikke-toksiske, fysiologisk acceptable salte fo-' 30 retrækkes, men også andre salte kan anvendes, f.eks. ved isolering og rensning af produktet.

Saltene kan fremstilles ved gængse metoder, såsom ved at omsætte de fri syre- eller fri baseformer af produktet med én eller flere ækvivalenter af en passende base eller syre i et opløsningsmiddel eller medium, hvor-i saltet er uopløseligt, eller i et opløsningsmiddel, så- 27 DK 170840 B1 som vand, som derpå fjernes i vakuum eller ved frysetørring eller ombytning af kationen i et eksisterende salt med en anden kation på en passende ionbytterharpiks.

Forbindelserne ifølge opfindelsen inhiberer an-5 giotensin-omdannende enzym (ACE) og blokerer således omdannelsen af decapeptidet angiotensin I til angiotensin II. Antiotensin II er et kraftigt pressorstof. Således kan blodtrykssænkning opstå ved inhibering af dettes biosyntese, især hos dyr og mennesker, hvis hypertension er angiotensin 10 Il-betinget. Endvidere kan det omdannende enzym sænke blodtrykket også ved en potentiering af bradykinin. Selv om den relative betydning af disse og andre mulige mekanismer endnu ikke er fastslået, er inhibitorer af angiotensin-omdannende enzym effektive antihypertensive midler i en række forskel-15 lige dyremodeller og er klinisk anvendelige, f.eks. til mange humane patienter med renovaskulær, malign og essentiel hypertension. Jf. f.eks. D.W. Cusman m.fl., Biochemistry 16, 5484 (1977) .

Bedømmelsen af omdannende enzym-inhibitorer sker 20 in vitro ved enzyminhiberingsprøver. En anvendelig metode er f.eks. beskrevet af Y. Piquilloud, A. Reinharz og M.

Roth, Biochem. Biophys. Acta. 206 N36 (1970), hvor hydrolysen af crbobenzyloxyphenylalanylhistidinyl-leucin måles. In vivo-vurderinger kan f.eks. foretages på normotensive rotter, 25 der udsættes for angiotensin I som anført af J.R. Weeks og J.A. Jones i Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 104, 646 (1960) eller forsøgsmodellen med rotter med højt renin, f.eks. som beskrevet af S. Koletsky m.fl., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.

125, 96 (1967).

30 Den fra US patentskrift nr. 4.584.294 kendte forbindelse (A) , [3a, 6a (R*) , llbS] -6-[ [l-carboxy-3-phenylpro- pyl]-amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oxo-pyrrolo[2,1-a] [2]benzazepin-3-carboxylsyre med formlen 35 28 DK 170840 B1

N J—COOH

5 I

NH

CH—COOH

ch2 ch2 ό (A) sammenlignes med forbindelsen (B) ifølge opfindelsen, [4α,7a-15 (R*),12bS]-7-[ [l-carboxy-3-phenylpropyl]-amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin--4-carboxylsyre med formlen

J—COOH

20 & Y tr

NH

CH—COOH

25 jH2 δ 30 (B)

Inhibering af kaninlunge-ACE med forsøgsforbindelserne undersøges in vitro under anvendelse af den radiometriske bestemmelse, der tidligere er beskrevet, "Interaction of angiotensin I-converting enzyme with two potent tricyclic 35 inhibitors", E. Giroux, D.W. Beight, R.C. Dage og G.A. Flynn, Journal of Enzyme Inhibition 2, 269-277 (1982). Ved tre 29 DK 170840 B1 enzymkoncentrationer bestemmes den koncentration af inhibitor, der er nødvendig til at formindske enzymaktiviteten til halvdelen af den normale værdi. Resultaterne for 10 sådanne bestemmelser er vist nedenfor: 5

Enzymkoncentration IC50A IC50B

10

0,125 μΐ 1,125 nM 0,174 nM

0,125 μΐ 0,632 nM 0,170 nM

15 0,025 μΐ 0,241 nMO 0,242 nM

0,025 μΐ 1,510 nM 0,274 nM

0,025 μΐ 2,272 nM 0,567 nM

20 0,05 μΐ 1,364 nM ------ 0,05 μΐ 1,4 nM ------

25 0,05 μΐ 1,734 nM 0,658 nM

0,05 μΐ 0,416 nM 0,556 nM

0,05 μΐ 0,759 nM 0,398 nM

3 0 ---

Det ses, at forbindelsen (B) ved 6 ud af 8 forsøg er mere potent (kræver lavere koncentration til opnåelse af 50% inhibering) end forbindelse (A). Ved 1 forsøg er ak-35 tiviteten den samme, og ved 1 forsøg er (A) mere potent end (B) .

Når dataene afsættes grafisk, giver ordinat-skæringen for (A) en K^-værdi på 0,94 nM, medens ordinat-skæringen for (B) giver en K^-værdi på 0,004 nM. Styrken af 40 (B) ifølge opfindelsen er således mere end 200 gange styrken af (A), beregnet på basis af -værdierne. Signifikansen ligger på 5%'s niveauet.

Aktiviteterne af en række forbindelser ifølge opfindelsen fremgår af de følgende resultater: 45 30 DK 170840 B1 > σ> σι --0) σ>

o E E

u1 ") M O' o" ♦ » ________ _______ ,^_____

S O

3 cf O 10 ! °

N . <rt- dl -H

O > ffl

^ H

k w · * C Di

<U X

4J w -- o ε · r^. m o u ^ oo 0 , , <^j oo _1 c w . · i · oo cn to · α ιλ oo o u W <μ· <n Λ o

M ri H M

" Ji ft _______________________ — “ r- u 3 (- 4J ·

“g US _ _ __ __ -N Ό H

">\0 CC -1- -t X CniOrt

m “= \ O CdiH

CX \ ) U ________ -H V0 J2 4J

>V^*v W -j- -r X X Λ - « «

I Vo “ 1 1 x 1 2"'t»iS

ly 1 /_____c ci c o --; :---g .s t3 S \ f X 5 £ £ &43 ϋ« ί£ / 51-? -P Χ Η. Ϊ-ΗΛ c o / o x S °ί* K* λ e -η

X / y. Vi fS fS di® G Ή M

8_ PC r^T X Χ X ΟΗβ

Y KS 5 »-> U ΙΛ Λ» O

\ Vi 1 ’ O O 4J

" τ'ycrcrcrilil CC IN IN 7n γν Ό II £ li x x x x · «} . 5

U u U U

IN IN IN IN H (LI

X X X X OJ.-r-l o υ vj u c-comj y y y y oi-ioc·* ——- 1 — —'1 — —' " ' Ή 11 Ή A 10 in -U -u Λ *- _ _ te # J Λ Ϊ > or X S X * U Hl U Λ A·

CN r , 4J J-l O

u u c x c m ' 1 " — — — . I— i. . CJ 3 OJ d) o o o jj · _ _ _ __ c m c j-> Ό IX X X X X O -H o 0 d ϋ O ϋ ^ Σ

Jj .

” m o 0» 00 o oo o ,·Η > CM© IN IN O) ^

O C In in in in C C

μ IN IN IN IN H H

0 * _________ _________ ________ * * 0 DK 170840 B1 31

Forbindelserne ifølge opfindelsen er således anvendelige som antihypertensive midler til behandling af hypertensive pattedyr, herunder mennesker, og de kan anvendes til at opnå en blodtryksnedsættelse ved, at de tilberedes 5 som passende midler til indgift. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives patienter, der har behov for en sådan behandling, i et dosisinterval på 0,5-100 mg pr. patient, i reglen givet flere gange daglig, hvilket således giver en samlet dagsdosis på fra 0,5 til 400 mg. Dosis varierer af-10 hængigt af lidelsens sværhedsgrad, patientens vægt og andre faktorer, som er fagmanden bekendt.

Opfindelsen kan således anvendes til at fremstille en farmaceutisk sammensætning til inhibering af angiotensin-omdannende enzym eller til behandling af 15 hypertension, hvilken sammensætning omfatter en farmaceutisk acceptabel bærer og en farmaceutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen III.

Til indgift kan sådanne sammensætninger også indeholde andre gængse farmaceutisk acceptable blan-20 dingsbestanddele efter behov eller ønske. Sådanne be standdele omtales i reglen som bærestoffer eller fortyndingsmidler. Gængse fremgangsmåder til fremstilling af sådanne sammensætninger i passende doseringsformer kan benyttes. Uanset doseringsformen skal denne indeholde 25 en farmaceutisk effektiv mængde af forbindelsen ifølge opfindelsen.

De foreliggende sammensætninger kan indgives oralt eller ikke-oralt, f.eks. parenteralt, ved sufflation, topisk, rektalt etc., ved anvendelse af passende doseringsformer, 30 f.eks. tabletter, kapsler, suspensioner, opløsninger og lignende, til oral indgift; suspensionsemulsioner og lignende til parenteral indgift; opløsninger til intravenøs indgift; salver, transdermale plastre og lignende til topisk indgift.

Sammensætninger, der er beregnet til oral anven-35 delse, kan fremstilles ifølge en hvilken som helst kendt metode til produktion af farmaceutiske sammensætninger, og sådanne sammensætninger kan indeholde ét eller flere midler valgt blandt sødemidler, smagsstoffer, farvestoffer og kon- 32 DK 170840 B1 serveringsmidler til frembringelse af et farmaceutisk elegant og velsmagende præparat. Tabletter, der indeholder det aktive stof blandet med ikke-toksiske farmaceutisk acceptable eks-cipienter, kan f.eks. være (1) indifferente fortyndingsmid-5 ler, såsom calciumcarbonat, natriumcarbonat, lactose, cal-ciumphosphat eller natriumphosphat, (2) granulerings- og disintegreringsmidler, såsom majsstivelse eller alginsyre, (3) bindemidler, såsom stivelse eller gelatine eller acacie, og (4) smøremidler, såsom magnesiumstearat, stearinsyre 10 eller talkum. Tabletter kan være uovertrukne, eller de kan være overtrukket ved hjælp af kendte metoder for at forhale disintegrering og absorption i mave-tarmkanalen og derved give en forlænget virkning over et længere tidsrum. Således kan der anvendes et tidsforhalende materiale, såsom glyceryl-15 monostearat eller glyceryl-distearat. De kan også overtrækkes ved hjælp af de metoder, der er beskrevet i USA patentskrifterne nr. 4.256.108, 4.160.452 og 4.265.874, så at der fås osmotiske terapeutiske tabletter med reguleret afgivelse.

I nogle tilfælde kan tilberedninger til oral an-20 vendelse foreligge i form af hårde gelatinekapsler, hvori det aktive stof er blandet med et indifferent fast fortyndingsmiddel, f.eks. calciumcarbonat, calciumphosphat eller kaolin. De kan også foreligge i form af bløde gelatinekapsler, hvori det aktive stof er blandet med vand eller et 25 oliemedium, f.eks. jordnøddeolie, flydende paraffin eller olivenolie.

Vandige suspensioner indeholder i reglen de aktive materialer blandet med ekscipienter, der er egnet til fremstilling af vandige suspensioner. Sådanne ekscipienter kan 3 0 være: (1) suspenderingsmidler, såsom natriumcarboxymethyl-cellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummitragant og acacie-gummi, 35 (2) dispergerings- eller fugtemidler, som kan være 0 DK 170840 B1 33 (a) et naturligt forekommende phosphatid, såsom lecithin, (b) et kondensationsprodukt af et alkylenoxid med en fedtsyre, f.eks; polyoxyethylenste- 5 arat, (c) et kondensationsprodukt af ethylenoxid med en langkædet aliphatisk alkohol, f.eks. hep-tadecaethylenoxycetanol, (d) et kondensationsprodukt af ethylenoxid med 10 en partiel ester afledt fra en fedtsyre og en hexitol, såsom polyoxyethylensorbitol-monooleat, eller (e) et kondensationsprodukt af et ethylenoxid med en partiel ester afledt fra en fedtsy- 15 re og et hexitolanhydrid, f.eks. poly- oxyethylensorbitan-monooleat.

De vandige suspensioner kan også indeholde ét eller flere konserveringsmidler, f.eks. ethyl- eller n--propyl-p-hydroxybenzoat, ét eller flere farvestoffer, ét 20 eller flere smagsstoffer og ét eller flere sødemidler, såsom saccharose eller saccharin.

Oliesuspensioner kan tilberedes ved at suspendere det aktive stof i en vegetabilsk olie, f.eks. ara-chisolie, olivenolie, sesamolie eller kokosolie, eller i 25 en mineralsk olie, såsom flydende paraffin. Oliesuspensionerne kan indeholde et fortykkelsesmiddel, f.eks. bivoks, hård paraffin eller cetylalkohol. Sødemidlerne og smagsstofferne kan tilsættes for at få et velsmagende o-ralt præparat. Disse sammensætninger kan konserveres ved 30 tilsætning af en antioxidant, såsom ascorbinsyre.

Dispergerbare pulvere og granulater er egnet til fremstilling af en vandig suspension. De tilvejebringer det aktive stof blandet med et dispergerings- eller fugtemiddel, et suspenderingsmiddel og ét eller flere 35 konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fugte-midler og suspenderingsmidler er eksemplificeret af de 0 34 DK 170840 B1 allerede ovennævnte. Yderligere ekscipienter, f.eks. de ovenfor beskrevne sødemidler, smags- og farvestoffer, kan også forekomme.

De farmaceutiske sammensætninger kan også 5 foreligge i form af olie-i-vand-emulsioner. Oliefasen kan være vegetabilsk olie, såsom flydende paraffin eller en blanding dermed. Egnede emulgeringsmidler kan være (1) naturligt forekommende gummisorter, såsom acaciegummi og tragantgummi, (2) naturligt forekommende phosphatider, 10 såsom sojabønne og lecithin, (3) estere eller partielle estere afledt fra fedtsyrer og hexitolanhydrider, f.eks. sorbitan-monooleat, (4) kondensationsprodukter af disse partielle estere med ethylenoxid, f.eks. polyoxyethylen-sorbitan-monooleat. Emulsionerne kan også indeholde 15 sødemidler og smagsstoffer.

Sirupper og eliksirer kan tilberedes med sødemidler, f.eks. glycerol, propylenglycol, sorbitol eller saccharose. Sådanne tilberedninger kan også indeholde et demulgeringsmiddel, et konserveringsmiddel og smags-20 og farvestoffer.

De farmaceutiske sammensætninger kan foreligge i form af en steril injicerbar vandig eller olieagtig suspension. Denne suspension kan tilberedes ved hjælp af kendte metoder ved brug af passende dispergerings- eller 25 fugtemidler og suspenderingsmidler, som er blevet nævnt ovenfor. Det sterile injicerbare præparat kan også være en steril injicerbar opløsning eller suspension i et ikke-toksisk, parenteralt acceptabelt fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, f.eks. kan der anvendes bærestof-30 fer og opløsningsmidler, såsom vand, Ringer's opløsning og isotonisk natriumchloridopløsning. Desuden anvendes sterile fikserede olier almindeligvis som opløsningsmiddel eller suspenderingsmedium. Hertil kan der anvendes en hvilken som helst mild fikseret olie, herunder synte-35 tiske mono- eller diglycerider. Desuden finder fedtsyrer, såsom oliesyre, anvendelse ved fremstillingen af injicerbare sammensætninger.

35 DK 170840 B1 o

En sammensætning kan også indgives i form af suppositorier til rektal indgift af medikamentet. Disse sammensætninger kan fremstilles ved at blande medikamentet med en passende ikke-irriterende ekscipient, som er 5 fast ved almindelige temperaturer, men flydende ved rektal temperatur, og som derfor vil smelte i rectum, så at medikamentet frigives. Sådanne materialer er kakaosmør og polyethylenglycoler.

Til topisk brug anvendes cremer, salver, gelé-10 er, opløsninger eller suspensioner etc., indeholdende sammensætningerne.

Den mængde aktivt stof, som kan kombineres med bærermaterialerne til fremstilling af en enkelt doseringsform, varierer afhængigt af den vært, der behand-15 les, og den særlige indgiftsmåde.

Det skal imidlertid bemærkes, at det særlige dosisniveau for enhver bestemt patient afhænger af en række forskellige faktorer, herunder den særlige anvendte forbindelses aktivitet, patientens alder, krops-20 vægt, almene sundhedstilstand, køn, kost, indgiftstidspunkt, indgiftsvej, udskillelseshastighed, medikamentkombination og sværhedsgraden af den bestemte sygdom, der behandles.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også 25 indgives kombineret med andre anti-hypertensive midler og/eller diuretica og/eller calciumoptagelsesblokkere.

Således kan forbindelserne ifølge opfindelsen gives kombineret med sådanne forbindelser som "Acetazolamid", "Benzthiazid", "Bumetanid", "Chlorthalidon", "Chlorthia-30 zid", "Clonidin”, "Cryptenamin-acetater" og "Crypten- amin-tannater", "Cyclothiazid", "Deserpidin", "Diazoxid", "Diltiazem", (S)-1-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]- 3-[4-(2-thienyl)-lH-imidazol-2-yl]phenoxy]- -propanol, "Thacrynsyre", "Flumethiazid”, "Furosemid", "Guanethiden-35 sulfat”, "Hydralazin-hydrochlorid", "Hydrochlorthiazid", "Hydroflumethiazid", (+)-4-[3-[-[2-(1-hydroxycyclohexyl)- 36 DK 170840 B1 o ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propyl]benzoesyre, "Indacri-non" og variable forhold af dens enantiomere, "Merethox-yllin-procain", "Methylclothiacid", "Methyldopa", "Me-thyldopat-hydrochlorid", "Metolazon", "Metroprolol-tar-5 trat", "Minoxidil", "Naldolol", "Nifedipin", "Pargylin-hydrochlorid", "Pindolol", "Polythiazid", "Prazosin", "Propanolol", "Quinethazon", "Rauwolfia serpentina", "Rescinnamin", "Reserpin", natriumethacrynat, "Natrium-nitropussid", spironolacton, "Ticrynafen", "Timolol”, 10 "Triamteren","Trichlormethiazid", "Trimethophan camsy-lat", "Bepridil", "Diltiazim", "Etafenon", "Falipamil", "Felodipin", "Flunarizin", "Gallopamil", "Indapamid", "Lidoflazin", "Nicardipin", "Nifedipin", "Nimopidin", "Nitrendipin", "Perhexilin", "Prenylamin", "Tiapamil", 15 "Verapamil" og lignende, samt blandinger og kombinationer deraf.

I reglen ligger de individuelle dagsdoser for disse kombinationer i intervallet fra ca. en femtedel af de mindste anbefalede kliniske doser til de maksimale an-20 befalede- niveauer for enhederne, når de gives enkeltvis .

For at belyse disse kombinationer kan et af de antihypertensive midler ifølge opfindelsen, der er effektivt i et interval fra 0,5 til 1000 mg pr. dag, ef-25 fektivt kombineres med følgende forbindelser i det anførte dagsdosisinterval: "Hydrochlorthiazid" (10-100 mg), "Chlorthiazid" (125-2000 mg), manipuleret "Indacrinon-enantiomer"-forhold (25-150 mg), "Ethacrynsyre" (15-2000 mg), "Amilorid" (5-20 mg), "Furosemid" (5-80 mg), 30 "Propanolol" (20-480 mg), "Timolol" (5-60 mg) og "Methyldopa" (65-2000 mg) samt pivaloyloxyethylesteren af "Methyldopa" (30-1000 mg). Desuden er tredobbelte medikamentkombinationer af "Hydrochlorthiazid" (10-100 mg) plus "Amilorid" (5-20 mg) plus omdannende enzyminhibi-35 tor ifølge opfindelsen (0,5-1000 mg) eller manipuleret "Indacrinon-enantionmer"-forhold (25-150 mg) plus "Ami- 37 0 DK 170840 B1 lorid"(5-20 mg) plus omdannende enzyminhibitor ifølge opfindelsen (0,5-1000 mg) effektive kombinationer til regulering af blodtrykket hos hypertensive patienter. Naturligvis kan dosisintervallerne justeres på enheds-5 basis efter behov, så at der fås delte daglige doser, og som anført ovenfor vil dosis variere afhængigt af lidelsens sværhedsgrad, patientens vægt, særlig kost og andre faktorer.

Foretrukne subgeneriske grupper af forbindel-•jo serne ifølge opfindelsen er dem med formlen R\,—\/Rs

RiOOC \ i T(S) R2 H i

20 w COOR

hvor 1*2 er phenethyl,

Rg er H eller hydroxy,

Rg er H eller hydroxy, 25 R er C1_6-alkyl, R^ er ethyl, R er H, X er CH2/ og X er S.

30 Foretrukne er sådanne forbindelser med oven stående formel med de særlige værdier for R, R^, R2, X, r5 og Rg, der stemmer overens med den følgende tabel.

35 0 38 DK 170840 B1 R Ri R2 X Rs Re

H Ethyl Phenethyl CH2 Η H

g H Ethyl Phenethyl CH2 OH H

H Ethyl Phenethyl CH2 OH OH

H Ethyl Phenethyl S Η H

H Ethyl Phenethyl O Η H

H Ethyl Phenethyl S OH H

10 15 20 25 30 35

Claims (10)

1. Tricycliske lactamer indeholdende en benzazepin-gruppe, kendetegnet ved, at de har formlen 5 Ra Rs

10 R,00j <s\___ n/ (I11) r2 h " ° COOR 15 i hvilken R og R;l hver for sig betyder hydrogen eller Ci~ Cg -alkyl, R2 betyder Cg- eller Ciø-aryl-Ci-C4-alkyl, X betyder CH2, O eller S, og

20 R5 og Rg hver for sig betyder hydrogen, hydroxy eller C]_--C6-alkyl, eller er farmaceutisk acceptable salte deraf.

2. Forbindelser ifølge krav l, kendetegnet 25 ved, at R5 og Rg er hydrogen.

3. Forbindelser ifølge krav l, kendetegnet ved, at R5 er hydroxy, og Rg er hydrogen.

4. Forbindelser ifølge krav l, kendetegnet ved, at R er H, og at R2 fortrinsvis er phenethyl, og især at X er CH2.

5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet 35 ved, at Ri er ethyl. 40 DK 170840 Bl

6. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved, at X er S.

7. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet 5 ved, at X er 0.

8. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er H, R-^ er ethyl, X er CH2/ R2 er phenethyl, R5 og Rg er H, eller at R er H, R]_ er ethyl, X er S, R2 er 10 phenethyl, og R5 og Rg er H, eller at R og R^ er Η, X er CH2, R5 og Rg er H, og R2 er phenethyl, eller at R og R^ er ethyl, X er CH2, R5 og Rg er H, og R2 er phenethyl, eller at R og R^ er Η, X er S, R5 og Rg er H, og R2 er phenethyl, eller at R og Ri er ethyl, X er S, R5 og Rg er H, og R2 er 15 phenethyl.

9. Lægemiddel med angiotensin-omdannende enzym in-hiberende og antihypertensiv virkning, kendetegnet ved, at det som virksom bestanddel indeholder en 20 forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-8.

10. Anvendelse af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-8 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af hypertension.